JPH07504893A - 光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製発明の分野 本発明は光学的に活性なカルボン酸およびそれらのエステルの調製に関する。よ り詳細には本発明は、初めにそのような物質のジアステレオマー塩を形成し、次 にジアステレオマー塩を分離することによる、脂肪族カルボン酸およびそれらエ ステルの調製に関するものである。

発明の背景 ラセミ　アリール−置換脂肪族カルボン酸の分割は文献に記載されている。　Ｋ ａｉｓｅｒらＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、第６５巻、第２号、２６９−２７３ （１９７６年２月）は、Ｓ（＋）−イブプロフェンの５（−）α−メチルベンジ ルアミン塩を形成し、それを反応混合物から濾過により分取し、イソプロパツー ルおよび次にメタノールから再結晶して取り出した。３Ｎの硫酸水溶液で酸性化 し、ならびにエーテルで抽出した後、Ｓ（＋）−イブプロフェン、融点５０−５ ２’、［α］０＋５７が、ＧＬＣ分析の測定で９５％の光学純度で得られた。Ｃ ｏｘらＪ、　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、第２３２巻、第３号、 ６３６−６４３（１９８５年、３月）は、Ｋａｉｓｅｒらの方法を利用して、９ ９％のＳ異性体および１％のＲ異性体（Ｗ／ｖ）であるＳ（＋）−イブプロフェ ン調製物を得ることができた。

ラセミ体の鏡像異性体を分離する他の方法は、酸とアルカロイドとの塩を調製す るか、またはジンコニジンのような同様な分割剤により行うことができ、次に生 成物を溶解度が最も低い右旋性異性体の塩が含まれな鏡像異性体を生成すること ができる。例えば１９８０年６月２４日に発効された米国特許第４．２０９．６ ３８号明細書、および１９７２年１月２５日に発行された米国特許第３．６３７ ．７６７号明細書（これらはナプロキセンおよびその関連化合物の分割に関する ものである）を参照にされたい。

米国特許第５．０１５．７６４号明細書は、特定の脂肪族カルボン酸のジアステ レオマーの分離法に関し、それは始めにそのようなカルボン酸の溶液を塩基で処 理し、次に前記の有機または無機塩基よりも塩基強度が強くなＧ（キラルな含窒 素有機塩基を加えることによって行われる。反応から生成するひとつの鏡像異性 体の塩は、反応溶液中で他よりも溶解性が低い。それは沈殿し、そして分離され る。

すべての上記の例は、反応を容易にするために不活性溶媒が添加されている。

本発明の方法は、さらに溶媒を加えること無り、Ｃ＋−Ｃｓの直鎖または分岐脂 肪族カルボン酸またはそれらのエステルのラセミ混合物から所望する鏡像異性体 の量を増加させる方法を促洪する。本方法は：ｉ）上記脂肪族カルボン酸または それらのエステルの固体ラセミ混合物を、第−均質溶融液を生成するに十分な時 間加熱し：ｉｉ）該第−均質溶融液に有機または無機塩基を添加し、これによっ て第二均質溶融液を生成し： ｉｉ）第二均質溶融液をキラルな含窒素有機塩基で処理し：ｉｖ）工程１ｉｉ） で形成した反応混合物から、キラルな含窒素有機塩基と脂肪族カルボン酸または それらのエステルの該ラセミ混合物のひとつのジことを含んで成る。

本発明の方法に有効なＣ，−Ｃ，直鎖または分岐脂肪族カルボン酸およびそれら のエステルは式 を有し、式中Ｒ５は水素、またはＣ，−Ｃ，の直鎖または分岐アルキルであり、 Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は異なり、水素、あるいは例えばメチルまたはエチルのよ うなＣ，−Ｃ，直鎖または分岐アルキル：例えばベンジルのようなアラルキル、 例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのよう なシクロアルキル：例えばメチルシクロヘキシルのようなアルキル置換シクロア ルキル：例えばメチル、ジメチル、ブチル、特にイソブチルで置換された、また はされていないフェニル、あるいはＣｒＣ４アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルコキ シ、シアノ、または例えばフルオロかクロロのようなハロで置換されたフェニル のようなＣ６−ｃｏｏアリール；例えばフェノキシ、または例えばメチル、ジメ チル、ブチルかイソブチルで置換されたフェノキシ、あるいはＣ，−Ｃ４アルキ ルチオ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはハロて置換されたフェノキシのよ うなＣ，−Ｃ６直鎮または分岐アルコキシ、例えばメチルチオのようなＣ，−Ｃ ６アルキルチオ：Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，。アリールチオ： 例えばベンゾイルのようなＣ，−Ｃ，。

アリールカルボニル；例えばシクロへキセニルのようなＣ，−Ｃ，シクロアルケ ニル、トリフルオロメチル、例えばフルオロまたはクロロのようなハ置換された ナフチルのようなＣ９゜−ＣＩ４アリール、例えばエトキシ、ハロのようなＣ， −Ｃ４アルコキシ、あるいはメチルまたはハロ、特にフルオロて置換された、ま たはされていないビフェニルである。

好ましい式Ｉの化合物は、式 のようなものであり、式中Ｒ，，Ｒ，およびＲ２はすでに定義したものであり、 ならびにＲ６およびＲ６はＣ，−Ｃ１の直鎖または分岐アルキル、Ｃ，−Ｃ４の 直鎖または分岐アルコキシ、または／％口である。

本発明の方法は、特に２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、および特 に主要なＳ（＋）異性体を得ることに応用できる。

本発明は、ラセミ混合物［（＋）および（−）、または右旋性体および左旋性体 の両方の混合物］、あるいはこれらカルボン酸の主要な鏡像異性体のひとつを含 有する混合物を使用することにより行われる。（本明細書で使用する“ラセミ混 合物”という用語は、１．１から９．９：ｏ−１のジアステレオマーの混合物の 範囲を含むことを意図する。）ラセミ混合物を使用することが好ましい。しかし 、この段階では本方法それ自体は立体異性体のひとつを他の形に転換するのでは なく、そのような形を分離するだけであることを理解すべきである。さらに異性 体の分離はひとつの鏡像異性体を大量に含有する沈殿生成物ミおよび他の鏡像異 性体を主に含有本発明の方法から得られる精製された塩は、従来の任意の手段に よりさらに処理されてそれらの遊離脂肪族カルボン酸を生じつる。例えば、希釈 した鉱酸での塩の加水分解、および適当な有機溶媒での抽出により、精製された 脂肪族カルボン酸を生成する。さらに適当な溶媒で抽出および再結晶することに より、より純度を増すことができる。

本発明の連続的反応の第一段階は、脂肪族カルボン酸（またはそれらのエステル ）の固体ラセミ混合物を、実質的に完全に溶融するために加熱することである。

そのような溶融（第一均質溶融液）のための温度は、脂肪族カルボン酸それ自体 によって変化する。典型的な第一均質溶融の温度は、２５℃から１７５℃、好ま しくは５０℃から１００℃である。

第−均質溶°融液を有機または無機塩基に、典型的にはカルボン酸またはエステ ルに基づき等モル量で加えるが、これに限定するわけではない。

塩基が有機塩基であるとき、金属性、または水酸化アンモニルム、炭酸塩または 重炭酸塩が好ま゛しく、金属は元素周期律表の■ΔまたはＩＩＡ群が好ましい。

最も好ましくは無機塩基が水酸化カリウムである。

分離工程の第一段階に使用される塩基が有機塩基であるとき、それは脂肪族、芳 香族、または脂肪族と芳香族と混合アミンが好ましい。そのような有機塩基に対 する唯一の基準は、それが塩を形成するということ以外に脂肪族カルボン酸と他 の反応を起こさないということ、かつ脂肪族カルボン酸との反応で形成した塩は 、本発明の第一段階で使用された溶融液に可溶性であるべきということである。

好ましい有機塩基は例えばトリエチルアミン、フェニルジエチルアミン等のよう な三−置換Ｃドそのような塩基の第一均質溶融液への添加は、本質的にカルボン 酸塩のラセミ混合溶融液である第二均質溶融液を生成する。連続反応のこの段階 で、すなわち有機または無機塩基を添加した時点で、第二均質溶融液を、例えば ２５℃から１００℃、好ましくは５０℃から７５℃の温度で加熱することができ る。そのような温度に加熱することは、キラルな含窒素有機塩基を添加した後に 行うこともできる。加熱は典型的には１から１６時間行なわれるが、これに制限 されるわけではない。好ましくは２から８時間である。キラルな含窒素有機塩基 は、第二均質溶融液中に存在するカルボン酸塩の量に基づき、約半モル等量で加 えられる。

キラルな含窒素有機塩基は脂肪族カルボン酸の異性体とより安定な塩を形成し、 前記無機または有機塩基を置換する。さらに無機または有機塩基の存在により、 キラルな含窒素有機塩基による無機または有機塩基の連続的な置換から形成され たひとつのジアステレオマー塩は、反応溶融混合物中（キラルな塩基が第二均質 溶融液に加えられた時に形成された混合物）でより可溶性であり、もちろん他方 は沈殿する。固体結晶沈殿物は、反応溶融混合液から従来の技術によって（すな わち遠心、濾過等）すぐに分離される。

一般的にキラルな含窒素有機塩基は、Ｃ，−Ｃ６アルキル、自−０６アルコキシ またはハロで置換された、またはされていないＣ，−Ｃ，。了り−ル基で置換さ れた、またはされていないＣ，−Ｃ，直鎖または分枝脂肪族アミンである。好ま しくはそのようなキラルな含窒素有機塩基は、ａ−モノ置換アルキルアミン、お よび好ましくはｉ＋−’モノ置換エチルアミン、特にフエ例えばＣ１−１の、具 体的にはメトキシのようなアルコキシで置換されたα−フェニルエチルアミンで ある。特に好ましい塩基は、（−）−α−メチルベンジルアミンおよび（−）− α−（２−メトキシフェニル）エチルアミンである。その他の適当な塩基には、 （−）−α−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、（−）−α−（２−フル オロフェニル）エチルアミン、（−）−α−（２−クロロフェニル）エチル−ア ミン、（＋）−α−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−α−（２ ，６−シメトキシーフエニル）エチルアミンおよびまた（リーα−シクロへキシ ルエチルアミンである。

本発明の方法は特に、ラセミ混合物をジアステレオマーのＳ−１または（÷）− 成分に経済的に転換することに適応することに注目すべきである。

（もちろんＲ−成分は最も溶解し難いかもしれないので、そのような場合には以 下の考察を逆に応用すべきである。）本発明の方法は本質的に、Ｓ−鏡像異性体 が豊富な固体沈殿物、およびＲ−または（＝）−鏡像異性体が豊富な水性相を提 供する。沈殿塩から所望するＳ−鏡像異性体の遊離は、その塩を例えば希釈した 鉱酸、またはこの種の塩を水解すると周知である任意の池の無機または有機酸で 酸性化することにより直ちに達成される。この方法は副産物として水性相を生じ るが、これをさらに酸または塩基で処理して、Ｒ−が豊富な濾液からラセミ混合 物に転換するか、あるいはＲ−が豊富な副産物を回収できる。この混合物は上記 転換工程から回収されたキラルな有機塩基を使用して本発明の方法で再利用でき る。このように本発明の方法は、それ自体、直ちに本方法を再利用−型の手順に マー成分に転換する、特に経済的方法に対応することに注目すべきである。溶媒 の排除は高価で繁雑な回収および再結晶の必要性を排除する。

また、溶媒または同様な不活性液体の排除により、反応器中の反応物、または生 成物を最大にし、すなわち反応器の容量あたりの生成物の量が最大になることに 注目されたい。

寒應男 本発明は以下の実施例で説明される。

実施例１ フラスコに、イブプロフェン（２０６グラム：１モル）およびトリエチルアミン （１０１グラム）を入れ、激しく撹拌しながら９５℃に加熱した。この加熱溶液 に、（Ｓ）−メチルベンジルアミン（６０，５グラム＝０．５モル）を２時間に わたって加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、加熱溶液を濾過した。固体 をブフナー上で吸引乾燥し、固体が９０−９５℃に維持されるよう６ご注意した 。乾燥固体（１４０グラム：メチルベンジルアミンに基づき８５．６％の収量） を酸性化し、遊離したイブプロフェンは７４％Ｓ−鏡像異性体を含有した。

実施例２ 実施例１の方法を使用して、しかしくＳ）−メチルベンジルアミンを４０グラム （０，３３モル）に減少させて添加して、沈殿した固体（９３グラム；８６．０ ％収量）を酸性化したところ、遊離したイブプロフェンは８２％Ｓ−鏡像異性体 を含有した。

悶ｓｔＭ審報告 フロントページの続き （７２）発明者　バチイル、ディーバク・アールアメリカ合衆国サウスカロライ ナ州２９１１５オレンジバーグ・ハンプトンドライブ３１８

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ１は水素、あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキルであり；Ｒ２、Ｒ ３およびＲ４は異なり、水素、あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキル；シ クロアルキル；アルキル置換シクロアルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール；Ｃ１−Ｃ ６アルキルチオ；Ｃ２−Ｃ８シクロアルキルチオ；Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ； Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル；Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル；トリフルオロ メチル；ハロ；あるいはＣ４−Ｃ５ヘテロアリールである、を有するカルボン酸 またはそれらのエステルのラセミ混合物を分離する方法であって；ｉ）該脂肪族 カルボン酸またはそれらのエステルの固体ラセミ混合物を、第一均質溶融液を生 成するために十分な温度まで加熱し；ｉｉ）該第一均質溶融液に無機または有機 塩基を加えて、これによって第二均質溶融液を生成し； ｉｉｉ）該第二均質溶融液をキラルな含窒素有機塩基で処理し；ｉｖ）工程ｉｉ ｉ）で形成した反応溶融混合液から、キラルな含窒素有機塩基と脂肪族カルボン 酸またはそれらのエステルの該ラセミ混合物中のひとつのジアステレオマーとの 反応生成物である固体の塩を沈殿させ：そして ｖ）沈殿した塩を分離する工程、 を含んで成る上記分離法。
2. ２．その上記脂肪族カルボン酸またはそのエステルがその２−アリールプロピオ ン酸誘導体である、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．上記エステルがＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝エステルである、請求の範囲第 ２項記載の方法。
4. ４．上記塩基が無機塩基である、請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．上記無機塩基が金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩であり、該金属は元素 周期律表のＩＡまたはＩＩＡ群からのものである、請求の範囲第４項記載の方法 。
6. ６．上記金属が水酸化カリウムである請求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．上記キラルな含窒素有機塩基がＣ１−Ｃ６直鎖または分枝脂肪族アミン、あ るいはさらにＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロ、またはＣ １−Ｃ６直鎖または分枝アルコキシで置換されているか、またはされていないＣ ６−Ｃ１０アリール基でさらに置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分枝脂肪族アミ ンである、請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．上記キラルな含窒素有機塩基が、α−モノ置換アルキルアミンである、請求 の範囲第５項記載の方法。
9. ９．上記キラルな含窒素有機塩基が、（−）アルファーメチルベンジルアミンで ある、請求の範囲第６項記載の方法。
10. １０．上記第一均質溶融液を生成するために十分な温度が、２５℃から１７５℃ である、請求の範囲第７項記載の方法。
11. １１．上記温度が５０℃から１００℃である請求の範囲第１０項記載の方法。
12. １２．上記第二均質溶融液がキラルな含窒素有機塩基で、２５℃から１００℃の 温度で処理される請求の範囲第１１項記載の方法。
13. １３．上記処理が１時間から１６時間にわたって行われる、請求の範囲第１２項 記載の方法。
14. １４．上記脂肪族カルボン酸が２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン 酸、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、または２−（２−フルオロ −４−ビフェニル）プロピオン酸である、請求の範囲第１３項記載の方法。
15. １５．上記脂肪族カルボン酸が、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 である、請求の範囲第１４項記載の方法。
16. １６．キラルな含窒素有機塩基に対する脂肪族カルボン酸のモル比が１対０．１ から０．１対１である、請求の範囲第１４項記載の方法。
17. １７．反応混合物が、５０％から１００％のもう一方のジアステレオマー塩を含 んで成る水性相を有する、請求の範囲第１５項記載の方法。
18. １８．キラルな含窒素有機塩基に対する脂肪族カルボン酸のモル比が１対０．５ から１対１である、請求の範囲第１６項記載の方法。
19. １９．上記脂肪族カルボン酸またはそれらのエステルが式：▲数式、化学式、表 等があります▼ 式中Ｒ１は水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３ およびＲ４はメチルまたはエチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、メチル、ジメチル、 ブチル、イソブチルで置換された、またはされていないフェニルあるいはＣ１− Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはフルオロまたはクロ ロで置換されたフェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ ４アルコキシ、シアノまたはハロで置換されたフェノキシ、メチルチオ、ベンゾ イル、シクロヘキセニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ベンジル、 ピロリル、チエニル、ナフチルまたはメチルで置換されたナフチル、エトキシ、 あるいはメチルまたはフルオロで置換された、またはされていないビフェニルで ある、請求の範囲第１項記載の方法。
20. ２０．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸のラセミ混合物中ジアステ レオマーを分離する方法であって： ｉ）固体の、ラセミ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を第一均質溶 融液を生成するために十分な温度まで加熱し；ｉｉ）該第一均質溶融液に有機ま たは無機塩基を加えて、これによって第二均質溶融液を生成し； ｉｉｉ）該第二均質溶融液をキラルな含窒素有機塩基で処理し；ｉｖ）工程ｉｉ ｉ）で形成した反応溶融液から、キラルな含窒素有機塩基と２−（４−イソブチ ルフェニル）プロピオン酸のひとつのジアステレオマーとの反応生成物である固 体の塩を沈殿させ：そしてｖ）沈殿した塩を分離する工程、 を含んで成る上記方法。
21. ２１．上記分離した塩が水解され、遊離の光学的に活性な２−（４−イソブチル フェニル）プロピオン酸およびキラルなアミンが回収される、請求の範囲第２０ 項記載の方法。
22. ２２．上記光学的に活性な２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸がＳ（ ＋）配置である、請求の範囲第２１項記載の方法。
23. ２３．水性相がＲ−鏡像異性体を含有する沈殿塩の分離後に得られ、ならびに再 使用のために該水性相を処理して該Ｒ−鏡像異性体の塩をラセミ（Ｒ，Ｓ）混合 物にラセミ化する請求の範囲第２０項記載の方法。