JPH07504894A - 光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製 - Google Patents
光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製Info
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- JPH07504894A JPH07504894A JP5513243A JP51324393A JPH07504894A JP H07504894 A JPH07504894 A JP H07504894A JP 5513243 A JP5513243 A JP 5513243A JP 51324393 A JP51324393 A JP 51324393A JP H07504894 A JPH07504894 A JP H07504894A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製発明の分野
本発明は光学的に活性なカルボン酸およびそれらのエステルの調製法における改
良に関する。より詳細には本発明は、脂肪族カルボン酸およびそれらのエステル
のような物質のジアステレオマー塩の混合物中に、有機または無機塩を加え、該
脂肪族カルボン酸およびそれらのエステルを調製する方法の改良法に関するもの
である。
発明の背景
ラセミ アリール−置換脂肪族カルボン酸の分割は文献に記載されている。Ka
iserらJ、Pharm、Sci、、第65巻、第2号、269−273 (
1976年2月)は、S(+)−イブプロフェンの5(−)α−メチルベンジル
アミン塩を形成し、それを反応混合物から濾過により分取し、イソプロパツール
および次にメタノールから再結晶して取り出した。3Nの硫酸水溶液で酸性化し
、ならびにエーテルで抽出した後、S(+)−イブプロフェン、融点50−52
″、[α]。+57が、GLC分析の測定で95%の光学純度で得られた。Co
xらLPharmcol、Exp、Ther、、第232巻、第3号、636−
643 (19853月)は、Kaiserらの方法を利用して、99%のS異
性体および1%のR異性体(W/W)であるS(+)−イブラセミ体の鏡像異性
体を分離する他の方法は、酸とアルカロイドとの塩を調製するか、またはノンコ
ニジンのような同様な分割剤により行うことができ、次に生成物を溶解度がより
低い右旋性異性体の塩が含まれる溶媒から分別的に結晶化することにより分離す
る。(+)−塩は次に酸開裂し、純粋な鏡像異性体を生成することができる。例
えば1980年6月24日に発効された米国特許第4.209.638号明細書
、および1972年1月25日に発効された米国特許第3.637.767号明
細書(これらはナプロキセンおよびその関連化合物の分割に関するものである)
を参照にされたい。
米国特許第5.015.764号明細書は、c、−C,直鎖または分枝状の脂肪
族カルボン酸またはそれらのエステルのラセミ混合物から得た所望の鏡像異性体
の量を増加する方法を開示、および請求する。その方法は (i)CI Ca直
鎖または分枝脂肪族カルボン酸またはそれらのエステルのラセミ混合物、および
有機または無機塩基を含んで成る塩溶液を形成し; (ii)該塩溶液を、該有
機塩基、無機塩基あるいは有機塩基及び無機塩基との混合物よりも強くない塩基
強度を有するキラルな含窒素有機塩基で処理し: (iii)処理工程(ii)
で生成した反応溶液から、より溶解性の低いジアステレオマー塩を沈殿させ、そ
して(iv)該ジアステレオマー塩を分離する、ことを含んで成る。
反応工程(1)、(u)および(伍)が開示されたように行われる時、本質的に
固体のジアステレオマー塩、および残りの反応液である二相混合物が生成する。
固体は液体中でほぼ乳濁形態に近い状態で分散している。
これは典型的に濾過によって分離され、母液の濾液、および固体の#過は多くの
工程を生む。
改良された結晶生成物が工程(iii)の混合物から、工程(1)の塩溶液に可
溶な有機または無機塩を加えることにより得られることが見いだされた。無機お
よび有機塩は工程(1)で形成された反応体中への溶解性に加えて、反応物に対
して不活性であるく反応性ではない)ことが要求される。工程(迅)の段階で起
こる分離を効果的に促進させために、有機または無機塩基のモルに基づき01か
ら10,0モルのそのような有機または無機塩を加えなければならないことが見
いだされた。有機または無機塩基のモルに基づき、好ましくは0,5から5.0
モル、最も好ましくは等モル量が加えられる。
溶性の不活性有機または無機塩は、好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属
またはアンモニウム塩であり、最も好ましくはハロゲン化物(フルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨード)のナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩である
。硝酸塩または酢酸塩も本発明の方法に有用である。特に好ましいのは塩化ナト
リウムである。上記可溶性の不活性塩を工程(1)に添加することは最も好まし
いが、そのような塩を後の工程で[工程(ム)または(ml)]加えることもで
き、溶解性のより低いジアステレオマー塩の改良された分離がなされることに注
目すべきである。
本発明の改良法に有用なC,−C6直餉または分枝脂肪族カルボン酸およびエス
テルは、式
す:R2、R3およびR4は独立して異なり、水素あるいは例えばメチルまたは
エチルのようなCI Csの直鎖または分枝アルキル:例えばベンジルのような
アラルキル:例えばジクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのようなシクロアルキル;例えばメチルシクロヘキシルのようなアルキル
置換シクロアルキル:例えばメチル、ジメチル、ブチル、特にイソブチルで置換
された、またはされていないフェニル、あるいはCI C4アルキルチオ、CT
C4アルコキシ、シアノ、または例えばフルオロかクロロのような71口で置換
されたフェニルのようなCo CI。アリール;例えばフェノキン、あるいは例
えばメチル、ジメチル、ブチルまたはイソブチルで置換されたフェノキシ、ある
いはC+ −C4アルキルチオ、CI C4アルコキシ、シアノまたは71口で
置換されたフェノキシのようなC1Cs直鎖または分枝アルコキシ:例えばメチ
ルチオのようなCI Csアルキルチオ;CzC@シクロアルキルチオ; Ca
−CI。アリールチオ:例えばベンゾイルのようなCr、CI。
アリールカルボニル;例えばシクロへキセニルのようなC4−c、シクロアルケ
ニル、トリフルオロメチル;例えばフルオロまたはクロロのようなハロ、例えば
フリル、ピロリル、チェニルのようなC4Csヘテロアリール:あるいは例えば
ナフチルまたは例えばメチルのようなCI C4アルキルで置換されたナフチル
のようなC1゜−C,4アリール:例えばエトキシ、ハロのようなCI C4ア
ルコキシ、あるいはメチルまたはノ10、特にフルオロで置換された、またはさ
れていないビフェニルである。
好ましい式Iの化合物は、式
のようなものであり、式中R0、R2およびR3はすでに定義しIこものであり
、ならびにR5およびR6はCI C4の直鎖または分枝アルキル、C,−C,
の@鎖または分校アルコキシ、またはノ)口である。
本改良法は、特に2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸、および特に主
要なS(+)異性体を得ることに応用できる。
本方法は、ラセミ混合物[(+)および(−)、また(は右旋性および左旋性旋
光体の両方の混合物]、あるいはこれらカルボン酸のひとつの主要な鏡像異性体
を含有する混合物を使用することにより行われる。ラセミ混合物の使用が好まし
い。しかしこの工程にお(、zでは、方法そのものは立体異性体のひとつの形を
他の形に転換するもので(まなく、そのような形を分離するだけであることを理
解すべきである。さら審こ、異性体の分離はひとつの鏡像異性体を大量に含有す
る可溶性生成物、および他の鏡像異性体を大量に含有する不溶性生成物を生じる
ので、最少口の結氷発明の方法から得られる精製された塩は、従来の手段1こよ
りさら番;処理されてそれらの遊離脂肪族カルボン酸を生成する。例え1f、塩
を希釈した鉱酸で加水分解し、そして適当な有機溶媒で抽出して精製されたカル
ボン酸を生成する。さらに適当な溶媒で抽出および再結晶することにより、より
純度を増すことができる。
本発明で使用するラセミ混合物の分離のための一連の工程の第一段階は、脂肪族
カルボン酸と、有機または無機塩基との塩溶液を形成し、そのような反応体に上
記に開示された有機または無機塩(該塩溶液には可溶性であるが反応性ではない
)を加える。この第一段階でそのような有機塩基が使用される場合、塩溶液を形
成するために使用する溶媒は、好ましくは液体で不活性な有機溶媒である。最も
好ましくは、そのような溶媒には脂肪族炭化水素溶媒、すなわちCs C14炭
化水素である。特に好ましい溶媒としてはヘキサン、オクタン、アルコールまた
は水である。
キラルな含窒素有機塩基を次に加える。これは脂肪族カルボン酸の異性体とより
安定な塩を形成し、無機または有機塩基を置換する。引き続きキラルな含窒素有
機塩基による無機または有機塩基の置換から形成したひとつのジアステレオマー
塩は、反応溶液中でより可溶性であり(この溶液はキラルな塩基が塩溶液に添加
された時に形成した)、もちろん他方は沈殿する。固体沈殿物は、溶液から従来
の技術によって(すなわち遠心、濾過等)分離される。
本発明の方法は特に、ラセミ混合物をジアステレオマーS−1または場合には以
下の考察を逆に応用すべきである。)本発明の方法は本質的に、S−鏡像異性体
が豊富な固体沈殿物、およびR−鏡像異性体が豊富な液体濾液を提供する。沈殿
塩から所望するS−鏡像異性体の遊離は、その塩を例えば希釈した鉱酸、または
この種の塩を水解すると周知である任意の無機または有機酸で酸性化することに
より直ちに達成される。
この方法は副産物として濾液を生じるが、これは酸または塩基でR−が豊富な濾
液をラセミ混合物に転換できる。この混合物は上記転換工程から回収されたキラ
ルな有機塩基に使用して本発明の方法で再利用できる。
このように本発明の方法は、それ自体、直ちに本方法を再利用−型の手順に導く
ものである。
実施例
本発明は以下の実施例で説明される。
実施例1
撹拌機、さらに漏斗、温度計、および還流濃縮器を装備した3−リットルの反応
器に、200グラム(0,971モル)のラセミイブプロフェン、21グラム(
0,359モル)の塩化ナトリウム、63グラム(0,624モル)のトリエチ
ルアミン、および570グラム(31,7モル)の水を入れた。反応器中の物質
を激しく撹拌しながら70℃に加熱した。43グラム(0,355モル)の(S
)−メチルベンジルアミンを2時間にわたって反応器に供給した。イブプロフェ
ン(S)−メチルベンジルアミン塩の結晶が反応過程で沈殿した。反応器の内容
物をさらに2時間撹拌したし、20−25℃に冷却し、濾過した。固体を水で学
的に活性な濃縮イブプロフェン−60%eeまたは80%S−異性体を遊離した
。
実施例2
実施例1に記載された方法を使用して、しかし塩化ナトリウムの量を63グラム
(01,08モル)に増加し、115.8グラムの固体を回収した。これらの固
体は(S)−メチルベンジルアミンに基づいた定量的回収量を表した。この塩か
ら遊離したイブプロフェンの光学純度は実施例1と同様であった。
実施例3
実施例1に記載された方法を使用して、しかし塩化ナトリウムを使用せずに、わ
ずか110グラムの乾燥固体を収量95%で回収した。この塩から遊離したイブ
プロフェンの光学純度は実施例1と同様であった。
国際調査報告 6.T/llCIl+)/11nlc7フロントベージの続き
(72)発明者 バチイル、ディーバク・アールアメリカ合衆国サウスカロライ
ナ州29115オレンジバーグ・ハンプトンドライブ318
Claims (16)
- 1.C1−C6直鎖または分枝脂肪族カルボン酸またはそれらのエステルのラセ ミ混合物の鏡像異性体を分離する方法であって、(i)該ラセミ混合物および有 機または無機塩基の塩溶液を形成し;(ii)該塩溶液を、有機または無機塩基 よりも強くない塩基強度を有する該キラルな含窒素有機塩基で処理し;そして( iii)工程(ii)で生成した反応溶液から、より溶解性の低いジアステレオ マー塩を沈殿させ;そして(iv)沈殿したより可溶性の低いジアステレオマー 塩を分離する方法において、改良点として工程(i)の塩溶液に、該塩溶液に可 溶性の有機または無機塩を加えることを含んで成る、上記方法。
- 2.有機または無機塩基のモルに基づき、0.1から10.0モルの有機または 無機塩を塩溶液に加える、請求の範囲第1項記載の方法。
- 3.0.5から5.0モルの有機または無機塩を加える、請求の範囲第2項記載 の方法。
- 4.等モル量の上記塩を加える、請求の範囲第3項記載の方法。
- 5.上記有機塩がアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアンモニウム塩であ る、請求の範囲第1項記載の方法。
- 6.上記塩がナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩である、請求の範囲 第5項記載の方法。
- 7.上記無機塩がアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアンモニウム塩であ る、請求の範囲第1項記載の方法。
- 8.上記塩がナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩である、請求の範囲 第7項記載の方法。
- 9.C1−C6直鎖または分枝脂肪族カルボン酸またはそれらのエステルのラセ ミ混合物の鏡像異性体を分離する方法であって、(i)該ラセミ混合物および有 機または無機塩基の塩溶液を形成し;(ii)該塩溶液を、有機または無機塩基 よりも強くない塩基強度を有する該キラルな含窒素有機塩基で処理し;そして( iii)工程(ii)で生成した反応溶液から、より溶解性の低いジアステレオ マー塩を沈殿させ;そして(iv)沈殿したより可溶性の低いジアステレオマー 塩を分離する方法であって、改良点として工程(ii)で形成された該反応混合 液に、該反応混合溶液の水性相に可溶性の有機または無機塩を加えることを含ん で成る、上記方法。
- 10.有機または無機塩基のモルに基づき、0.1から10.0モルの有機また は無機塩を塩溶液に加える、請求の範囲第9項記載の方法。
- 11.0.5から5.0モルの有機または無機塩を加える、請求の範囲第10項 記載の方法。
- 12.等モル量の上記塩量を加える、請求の範囲第11項記載の方法。
- 13.上記有機塩がアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアンモニウム塩で ある、請求の範囲第9項記載の方法。
- 14.上記塩が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩である、請求の 範囲第13項記載の方法。
- 15.上記無機塩がアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアンモニウム塩で ある、請求の範囲第9項記載の方法。
- 16.上記塩がナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩である、請求の範 囲第15項記載的方法。
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