JPH07504184A - コレストシストキニン抑制剤としてのビシクロ［２，２，２］オクタン誘導体 - Google Patents

コレストシストキニン抑制剤としてのビシクロ［２，２，２］オクタン誘導体

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JPH07504184A
JPH07504184A JP5514633A JP51463393A JPH07504184A JP H07504184 A JPH07504184 A JP H07504184A JP 5514633 A JP5514633 A JP 5514633A JP 51463393 A JP51463393 A JP 51463393A JP H07504184 A JPH07504184 A JP H07504184A
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ロウ，キャロリン・ミンリ・ラチェル
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ハル，ロバート・アントニー・デイビッド
シャンクリー，ナイジェル・ポール
バック，イルディコ・マリア
スティール，キャサリーン・イソベル・マリー
デイビース，ジョナサン・マイケル・リチャード
ダンストーン，デイビッド・ジョン
ハーパー，エライン・アニー
ペザー，マイケル・ジョン
バドキン，マイケル・ジェイムズ
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ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレス］〜シストキニン抑制剤としてのビシクロ［２，２，２］オクタン誘導体 本発明はビシクロ［２，２，２］オクタン誘導体、さらに詳しくはコレシ又）− キニンおよび／またはガストリン受容体と結合するビシクロ［２，２，２］オク タン誘導体に関する。本発明はまた、このようなビシクロ［２，２，２］オクタ ン誘導体の製造法、およびこのような方法において中間体として使用される化合 物に関する。
ガストリンおよびＣＣＫは胃腸組織およびＣＮＳに存在する構造的に関連のある 神経ペプチドである（マットｆＭｕｔｔ　Ｖ、ｌのＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉ ｎａｌＨｏｒｍｏｎｅｓ　、第１６９頁およびニソン［Ｎ１５ｓｏｎ　Ｇ、ｌの 同書、第１２７頁を参叩）。
ガストリンは胃酸分泌の３つの主要な刺激物質のうちの１つである。
文献において全薬理活性を有することが報告されているＣ−末端テトラペプチド （Ｔｒｐ　Ｍｅｔ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ−ＮＨ４Ｉである最小の活性フラグメントを 有する３４−、＋７−および１４−アミノ酸種を含む幾つかの形態のガストリン が存在する（トレーシー（Ｔｒａｃｅｙ　Ｈｌ、ｌおよびグレゴリ−（Ｇｒｅｇ 。
ｒｙＲ，Ａ、ｌのネイチャーｆＮａｔｕｒｅｌ　、　２０４．９３５　（１９６ ４年）を参照）。構造と活性の関係を明らかにするため、このテトラペプチド（ およびＮ−保護誘導体Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　Ｍｅｔ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ−Ｎ）１．　） の類似体の合成に多くの努力が向けられている。
天然のコレシストキニンは３３＠のアミノ酸からなるペプチド（ＣＣＫ−３３） であり、そのＣ−末端の５＠のアミノ酸はガストリンのものと同一である。ＣＣ Ｋ−３３のＣ−末端オクタペプチド（ＣＣＫ−８）ちまた天然に存在する。
コレシストキニンは食欲の調整において重要であることが報告されている。これ らは腸の運動性、胆のうの収縮、膵酵素分泌を刺激し、そして膵臓における栄養 作用を有することが知られている。これらはまた、胃かからになるのを抑制し、 ＣＮＳにおける種々の効果を有する。
コレシストキニンおよび／またはガストリン受容体と結合する化合物は、これら が天然ペプチドのアンタゴニストとしての潜在的な医薬用途を有するため重要で ある。
数多くのガストリンアンクゴニストが胃に関連のある疾患、胃腸の潰瘍、シーリ ンガ−・エリソン症候群、洞のＧ細胞過形成、およびガストリン活性の低下がｔ ましい他の症状の予防などの種々の治療的用途のために提案されている６ホルモ ンもまた胃の中の細胞における栄養作用を有することがわかっており、そのため アンタゴニストはガン、特に胃ガンの治療において有用であることが期待される 。
コレシストキニンアンタゴニストについて可能な治療的用途の例としては、神経 性食欲不振のような食欲異常の調整、並びに膵臓の炎症、胆道の疾患および種々 の精神病の治療が挙げられる。他には、阿片剤（例えばモルヒネ）無痛法の増強 、およびガン、特に膵臓ガンの治療に使用できる。さらに、脳中のコレシストキ ニン受容体（いわゆるＣＣＫ、受容体）のためのりガントは不安解消活性を有す ることが要求されている本発明によれば、治療に使用するための（特に、ガスト リンおよび／またはＣＣＫアンタゴニス１−として使用するための）化合物が提 供される。このような化合物は式 ［式中、Ｗはカルボニル、スルホニルまたはスルフィニル基であり；Ｘはカルボ ニル、スルホニルまたはスルフィニル基、あるいは−Ｃ（０）−ＣＨ，−（ここ で、カルボニル基はＹと結合される）であり（ただし、ＷおよびＸの少なくとも 一方はカルボニルを含有する）；ＹはＲ７−０−またはＲ，−Ｎ　（Ｒ，）−（ ここで、Ｒ？はＨまたはＣ２〜Ｃｔｓ−ヒドロカルビルであり、Ｙが一〇−〇− 基を含有しない場合、ヒドロカルビル部分の２個以下の炭素原子は場合によって は窒素、酸素または硫黄原子と置換されており、そしてＲｓはＨ，Ｃ，〜Ｃ３− アルキル、カルボキシメチルまたはエステル化カルボキシメチルである）であり ； Ｚは Ｉ）　−０−Ｒ。
（ここで、Ｒ９はＨ，Ｃ，−Ｃｓ−アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジ ルまたは置換ベンジルである）、ＩＩ）　−Ｎ　（Ｑ）　−Ｈ （ここで、ＱはＨ，Ｃ，−Ｃ，−ヒドロカルビルまたは−Ｒ１゜−Ｕであり、Ｒ ７゜は結合または０１〜Ｃ３−アルキレンであり、そしてＵはアリール、置換ア リール、複素環または置換複素環である）、ＩＩ＋　） （ここで、ａは０または工であり；ｂは０〜３であり；　Ｒ＋１はＨまたはメチ ルであり：Ｒ＋ｚはＨまたはメチルであり、Ｑ′が存在しない場合、Ｒ１２はＣ Ｈ，＝であり、あるいはＲ１１およびＲ＋ａは結合して３−〜７−員環を形成し ；Ｒ＋ｓは結合またはＣ３〜Ｃ３−ヒドロカルビレンであり；Ｇは結合、−ＣＨ ｏＨ−または−Ｃ（０）−であり；Ｑ′は。について上記で定義された通りであ るが、または−Ｒ＋ｏ−（Ｃ（０））、　−Ｌ−（Ｃ（０））、−Ｒ，（ここで 、Ｒ９およびＲＩｎ２は上記で定義された通りであり、ＬはＯ，Ｓまたは−Ｎ　 （Ｒ，４）−であり＊Ｒ１ａはＲ８について上記で定義された通りであり、そし てｄおよびｅは０または１である。ただし、ｄ＋ｅ＜２である。）であり、ある いはＱ′およびＲ＋ｍはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−〜７ −員環を形成し：Ｑは上記で定義された通りであり、またはＱおよび８品よ一緒 になッテ式−（ＣＨＩ　）ｔ　−Ｖ−（ＣＨＩ　）ｇ　−（式中、Ｖは−５−１ −８（０）−、−３（０）、−１−ＣＨ，−１−ＣＨＯＨ−まタハーｃ（。
）であり、ｆはＯ〜２であり、そしてｇは０〜３である）の基を形成し、あるい はＱ′が−Ｒ０゜−Ｕであり、Ｕが芳香族基である場合、ＱはさらにＵとのメチ レン結合を示し、その結合はＵとのＲＩＯ結合に対してオルト位にあり　そして ＴはＨ、シア八０１〜ｃ４−アルキル、−ＣＨ２０Ｉ］、カルボキシ、エステル 化カルボキシまたはアミド化カルボキシである）、または （ここで、ＡおよびＢは独立して結合またはＣ，−Ｃ３−アルキレンであるが、 ただし、ＡおよびＢは一緒になって環中の２〜４個の炭素原子を与え、Ｒ，およ びＲｔｏは上記で定義された通りであり、そしてＲ４はＲ，について上記で定義 された通りである）から選択されるか、またはＷがＨである場合、Ｚは存在せず 。
Ｒ１はＨ、メチル、ハロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボ キシ、カルボキシメチル、エステル化カルボキシメチルまたはアミド化カルボキ シメチルであり； Ｒ２はＲ３について上記で定義された基から選択され、またはＺが存在せず、Ｗ がＨである場合、Ｒ２はさらに−Ｃ（０）−Ｚ′（ここで、Ｚ′はＺについて上 記で定義された基から選択される）を示し、あるいはＲ１およびＲ６は一緒にな ってそれらが結合している炭素原子の間に第２の結合を形成し； Ｒ３およびＲ，（ｍまたはｎが２以上である場合、それぞれのＲ８およびＲ４基 ）は独立してハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ０〜Ｃ１−ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシおよびア ミド化カルボキシから選択され；Ｒ６およびＲ６は独立してＨｌおよびＲ３につ いて上記で定義された基から選択され。
ｍは０〜４であるが、ただし、Ｒ８が排他的にハロでない場合５ｍは２以下であ り：そして、 ｎは０〜４であるが、ただし、Ｒ４が排他的にハロでない場合、ｎは２以下であ る］の化合物またはその薬学的に許容しつる塩である。
上記の定義に従う化合物はそれ自体新規であると考えられるが、ただし、Ｒ１お よびＲ２の一方（しかし一方だけ）がメチルである場合、ｍおよびｎは共にＯで はな（；Ｙがメトキシである場合、２はメトキシではなく；ＺがＲｏ−〇−であ り、ＹがＲ，−０−である場合、ＺおよびＹは互いにトランス位になく；そして ２が存在せず、Ｒ１およびＲ２が共にＨである場合、ＹはＲ７−０−ではない。
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」なる用語は炭素と水素からなる一価の 基を意味する。ヒドロカルビル基にはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基 （直鎖状および分枝鎖状）；シクロアルキル（ポリシクロアルキルを含む）、シ クロアルケニルおよびアリール基、並びにこれらの組合せ、例えばアルキルアリ ール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、シクロアルキルアリールおよ びシクロアルケニルアリール基が含まれる。
本明細書で使用される「炭素環式基」なる用語は完全に炭素原子からなる１個以 上の閉鎖または閉環を意味する。このような基には脂環式基（例えばシクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチル）； アルキル部分およびシクロアルキル部分の両方を含有する基（例えばメチルアダ マンチル）、および芳香族基（例えばフェニル、ナフチル、インダニル、フルオ レニル、（１，２，３゜４）−テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインイ ンデニル）が含まれる。
本明細書で使用される「アリール」なる用語は上記のものを含む芳香族炭素環式 基を意味する。
［複素環式基Ｊなる用語は閉鎖または閉環に炭素以外の原子を少なくとも１個有 する１＠以上の閉鎖またけ閉環を意味する。その例としでは、チェニル、フラニ ル、ビ℃コリル、イミダゾリル、ピラゾリル、デアゾリル、イソチアゾリル、オ キサシリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピ ラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジ ニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル 、ベンゾフラニル５イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソイ ンドリル、イミダゾリル、インドリニル、ワーアザインドリル、イソインドリル 、ベンゾピラニル、クマリニル、イックマリニル、キノリル、イソキノリル、ナ フスリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ペンゾキサジニ ル、キナゾリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニ ルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素および沃素の何 れかを意味する。しかしながら、大抵、本発明の化合物のハロゲン置換基は塩素 または弗素置換基である。
好ましくは１ｍおよびｎは共にＯである。しかしながら、ｍおよびｎが共にＯで ない場合、Ｒ３およびＲ２は好ましくはハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、スルフ ァモイル、０１〜Ｃ３−アルキルおよびＣ０〜Ｃ３−アルコキシから選択される 。上記したように、ｍまたはｎが２以上である場合、Ｒ１およびＲ４基はそれぞ れ互いに独立している。例えば、本発明の化合物は２つの異なるＲ３基を含んで もよい。
Ｒ６およびＲ６について特に好ましい基は水素、およびＲ３について定義された 基であり、特に水素、メチルおよびフルオロである。
本明細書において、「置換芳香族基」の置換基は一般に１〜３個（大抵は１また は２個）あり、Ｒ３について上記で定義された基から選択される。
本明細書で使用される「エステル化カルボキシ基」なる用語は好ましくは−ＣＯ ＯＲ１ｇを意味し、ここでＲ＋−４まＣ４〜ｃ６−アルキル、フェニル、置換フ ェニル、ベンジル、置換ベンジルまたは次式の何れかである。大抵は、Ｒ１１は Ｃ２〜ｃｌ、−アルキル、ベンジルまたは置換ベンジル、特にＣ１〜Ｃ６−アル キルである。同様に、［アミド化カルボキシ基］なる用語は好ましくは−ＣＯＮ 　Ｒ＋　７Ｒ＋　ｓを意味し、ここでＲＩ７およびＲＩＢは独立してＩ］、ＣＩ ”−Ｃｓ−アルキル、フェニル。
置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルである。
Ｔ基の場合、好ましいアミド化カルボキシ基は−ＣＯＮＲＩアＲ１８（ここで、 ＲＩ７およびＲ１８は上記で定義された通りである）または（ここで、Ｒａｔは 上記で定義された通りであり、Ｒ１９およびＲｔｏは独立してＨまたはメチルで あり、あるいはＲＩＢおよびＲ２゜は（それらが結合している炭素原子と一緒に なって）３−〜７−員環の炭素環式基を形成し、Ｊは一〇〇、ＯＲａｔまたは− ＮＨＲ＋ａ（ここで、Ｒ１６およびＲ＋ａは上記で定義された通りである）であ り、そしてＸは０〜３である）である。
Ｒ＋　＋とＲ１２が結合して環を形成する場合、このようなＥＭＩｒよ−１１９ １こ飽和であり、また通常、炭素環である。同様に、Ｑ′とＲ１２力５結合して 環を形成する場合、これもまた通常、飽和であり、炭素環である。
（ここで、Ｒｚ＋はＲ３について上記で定義された通りであり、モしてｈはＯ〜 ３である）および、 にこで、ＰはＨまたは−ＣＯＯＲ２□であり、そしてＲａＪまＲ１，＆こついて 上記で定義された通りである）が挙げられる。
Ｚは好ましくは−ＮＨ２、−０−Ｒ，または独立してＨまたはメチルであり、あ るいはＲ２３およびＲ２４は一緒になって式−（Ｃ１１，）　ｋ−Ｖ′−ＣＩ＋ ２−　（式中、Ｖ′は−ＣＨ，−１−ＣＨＯ）＋−または一〇（０）−であり、 モしてＫは０〜２である）の基を形成する）である。大抵は、ｉは０またはｌで あり、そしてｊは０〜２である。
Ｗがスルフィニルである場合、Ｙは好ましくはＲ，−Ｎ＋−１−である。
好ましくは、Ｒ７は直鎖状または分枝鎖状のＣ６〜Ｃ８−アルキル、またはＲ２ −（Ｃ）１２　）　Ｐ（ここで、Ｒ２％はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ ル、インドリル、ノルボルニル、アダマンチルまたはシクロヘキシルから選択さ れ、そしてＰは０〜３である）である。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容しつる塩には、ナトリウム、カリウム、カル シウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩 、並びに有機塩基との塩が含まれる。適当な有機塩基には、Ｎ−メチル−Ｄ〜グ ルカミンのようなアミンが含まれる。
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容しつる塩には、有機酸または無機酸から誘 導される塩が含まれる。適当な酸には、塩酸、リン酸、シュウ酸、マレイン酸、 コハク酸およびクエン酸が含まれる。
本発明の化合物はＷおよびＸが結合している不斉炭素原子のため、種々のエナン チオマーおよびジアステレオマー形態で存在する。本発明がエナンチオマーおよ びジアステレオマー混合物だけでなく、互いに分割された異なるエナンチオマー およびジアステレオマーもまた包含することは理解されよう。また、本明細書に 記載の構造式はＷ基とＸ基が互いにシス位にあるが、本発明がその対応するトラ ンス異性体を包含することは理解されよう。
Ｗがカルボニル基であり、Ｘがカルボニルまたはスルホニルであり、そしてＺが ０１（である本発明の化合物は好都合には反応スキームＡに記截の方法により製 造することができる。
このスキームにおいて、アントラセンまたはアントラセン誘導体（１）を酸無水 物（２）とディールス・アルダ−反応で反応させる。反応物を好都合には、トル エンのような適当な溶媒中で一緒に還流して付加物（３）を生成する。反応を高 圧で、そして／またはルイス酸触媒の存在下で行うことが好ましい場合もある。
次に、付加物（３）を式ＹＨの化合物（すなわち、アルコールまたはアミン）と 反応させて酸化合物（４）を生成する。ＹＩ（がアミンの場合、反応は触媒量の ＤＭＡＰの存在下、ＴＨＦのような溶媒中で好適に行われる。ＹＨがアルコール の場合。
反応は高温においてピリジン中で行うことができる。
したがって、本発明はまたＷがカルボニルであり、そしてＸがカルボニルまたは スルホニルである化合物の製造法を提供し、この方法は式の化合物を弐ＹＨの化 合物と反応させる工程を含む６等価のトランス付加物は適当に変形されたフマル 酸（例えばモノメチルモノベンジルジエステル）を使用し、アントラセンまたは アントラセン誘導体（１）への添加後、２つの側鎖を別々に形成して製造するこ とができる。
２がＯＨ以外のものである化合物はもちろん従来のエステル化またはアミド化反 応により酸化合物（４）から製造することができる。適当なアミド化の方法はク ロス（Ｇｒｏｓｓｌおよびマイネンホファ−ｆＭｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ）のＴｈ ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　第１巻（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９７９年） に詳しく記載されている。これらの方法には、カルボジイミド法（例えばｌ、３ −ジシクロへキシルカルボジイミド［ＤＣＣ］または１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩［ＥＤＣＩ］、場合によってはラ セミ化を防止するため１−ヒドロキシベンゾトリアゾール［ＨＯＢＴ］のような 添加剤を使用する）、アジド法、混合無水物法、対称無水物法、酸塩化物法、ビ ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド［ＢＯＰ−Ｃ Ｉ］の使用、ｐｙＢｏｐの使用、イソプロペニルスクシンイミドカーボネートの 使用を伴う方法、および活性エステル法（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド エステル、４−ニトロフェニルエステルまたは２，４．５−ｈリクロロフェノー ルエステルを使用する）が含まれる。
カップリング反応は−８９に不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気 下で行われる。反応物に適した溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン［ ＴＨＦ］、ジメトキシエタン［ＤＭＥ］およびジメグ・ルホルムアミド（ＤＭＦ Ｉが含まれる。
反応スキームＡに示したものと同様の手順を下記の反応スキームＢに示したよう に、Ｗがスルボニルであり、そしてＹがＲ７−０−である本発明の化合物を製造 するための基本法として使用することができる。
反応スキームＢ この場合、ディールス・アルダ−付加物（６）はベンジルアルコールのようなア ルコール（ＱＯＨと表す）で開環され、その生成物（７）は対応するスルホニル エステルである。次に、このスルホニルエステルの遊離カルボン酸基を従来の方 法によりエステル化し、その生成物（８）を水添分解して所望のスルホン酸カル ボキシエステル（９）を得る。
Ｗがスルホニルであり、そしてＹがＲ，−ＮＨ−である本発明の化合物は、水添 分解の前に化合物（７）を（エステル化ではなく）アミド化する同様の手段によ り製造することができる。別法として、反応スキームＣに示したような方法を使 用することもできる。
反応スキームＣ 反応スキームＤ このスキームにおいて、アントラセンまたはアントラセン誘導体（１）はＮ−保 護化合物（１０）と、反応スキームＡの最初の工程と同様のディールス・アルダ −反応で反応させる０次に、脱保護生成物のディールス・アルグー付加物（１１ ）を式Ｒｙ　−Ｈ，ａ　１　（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する）の化合 物と反応させて化合物（１２）を生成する。Ｎを含有する環をアルコキシド（例 えばメタノール中、ナトリウムメトキシド）で開環して標的化合物（１３）を生 成することができる。
したがって、本発明はまたＷがスルホニルであり、そしてＹがＲ，−ＮＨ−であ る化合物の製造法を提供し、この方法は式の化合物を式Ｒ？　Ｈａ、ｌの化合物 と反応させ、次にその生成物をアルコキシドと反応させる工程を含む。
ＷまたはＸがスルフィニル基である本発明の化合物は好都合には反応スキームＤ に示されるルートにより製造することができる。
・アルダ−反応で使用して付加物（１２）のスルフィニル類似体を得ることを除 けば、反応スキームＣと同様である。次に、これを一方はスルフィンアミド酸ア ルキルエステル（１７）を与え、他方はスルフィン酸アミド（］８）を与える方 法で開環することができる。遊離のスルフィンアミド酸はもちろん従来の方法に よりアルキルエステル（１２）から得ることができる。
したがって、本発明はまたＷまたはＸがスルフィニルである化合物の製造法を提 供し、この方法は式 の化合物を式Ｒ？　Ｈａｌの化合物と反応させ、次にその生成物をアルコキシド と反応させる工程を含む。
上記の反応スキームＣおよびＤは遊離のスルホン酸またはスルフィン酸化合物を もたらすが、その対応するエステルまたはアミド誘導体を従来の方法により遊離 の酸化合物から製造することができることは理解されよう。大抵は、スルホン酸 またはスルフィン酸化合物のカップリングはその対応するスルホン酸またはスル フィン酸塩化物を経る。
本発明の酸性または塩基性化合物の薬学的に許容しつる塩はもちろん従来の方法 、例えば遊離の塩基または酸を少なくとも理論量の、所望の塩を生成する酸また は塩基と反応させることにより製造することができる。
本発明の化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所的投与を含む 、経口または非経口ルートにより投与することができる。
経口投与において１本発明の化合物は一般に錠剤またはカプセル剤の形態で、あ るいは水溶液または懸濁液として提供される。
経口投与に使用される錠剤は不活性稀釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、 芳香剤、＠色剤および保存剤のような薬学的に許容しうる賦形剤と混合された活 性成分を含有する。適当な不活性稀釈剤には炭酸ナトリウムおよびカルシウム、 リン酸ナトリウムおよびカルシウム、並びにラクトースが含まれ、コーンスター チおよびアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤にはスターチおよびゼラチン が含まれる。もし存在するならば、潤滑剤は一般にステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸またはタルクである。所望ならば、錠剤は胃腸管における吸収を遅 らせるために、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの ような物質で被覆することもできる。
経口投与に使用されるカプセル剤には、その中で活性成分が固形稀釈剤と混合さ れる硬ゼラチンカプセル剤、およびその中で活性成分が水または油、例えば落花 生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤が含 まれる。
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与に使用される場合、本発明の化合物は一 般に適当なｐＨおよび張度に緩衝化された無菌水溶液または懸濁液で提供される 。適当な水性ビヒクルにはリンガ−溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。
本発明の水性懸濁液はセルロース誘導体。
アルギン酸す１−リウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴムのよう な懸濁化剤、並びにレシチンのような湿潤剤を含有してもよい。
水性懸濁液に適した保存剤にはエチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ エートが含まれる。
以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
［実施例］ ［実施例１］（±）−シス−８−（３−フェニルプロピルアミノカルボニル）− ２゜３．５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カルボン酸の 製造ａ、　２，３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン−７，８ −ジカルボン酸無水物 アントラセン（８，９ｇ＋　ｏ、　０５モル）および無水マレイン酸（４，９ｇ 、Ｇ、０５モル）をトルエン（２００ｍｌｉ中で３時間還流した。冷却して標記 化合物を白色の結晶として得、それをろ過により単離したｆｌｏ、　２ｇ、　７ ４％）。
ｂ、ｔ±）−シス−８−（３−フェニルプロピルアミノカルボニル）−２，３， ５，６−ジベンシビシクロ１２．２．２］オクタン−７−カルボン酸２．３，５ ．６−ジベンシビシクロ（２，２，２１オクタン−７，８−ジカルボン酸無水物 ｆ１０７ｍｇ、　０．３９ミリモル）および１−フェニル−３−プロピルアミン （５５ｍｇ。
０．４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌｌ　に溶解し、そしてＤＭＡＰ　ｆ２ ＋ｎｇｌを加えた。混合物を室温で一晩攪拌したところ、その間に濃い白色沈澱 物が生成した。固体をろ過し、　ＴＨＦで洗浄し、乾燥して標記化合物を得た（ １００ｍｇ、６２％）。融点１９０〜１９１’Ｃ。
元素分析値（Ｃ，、）１２５Ｎｏ、とじて）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　７８．８１　６．１２　３．３８実測値：　７８．８２　５，９９　３ ．４０［実施例２１（±）−シス−８−ｆ２−　（３−インドリル）エチルアミ ノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン− ７−カルボン酸の製造 工程すにおいて１−フェニル−３−プロピルアミンの代わりにトリプトアミンを 使用することを除いて、本質的に実施例１と同様にして化合物を製造した。収率 ８４％、融点１３７〜１３８°Ｃ０元素分析値（Ｃ２８１１１４８＋＋０３０． ７Ｈ□０・０．６７ＩＩＦとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値＋　７４．１６　６，１８　５．６９実測値：　７４．１３　Ｇ、１２　 ５．７３［実施例３］（±）−シス−８−（フェニルメチルアミノカルボニルｌ 　−２，３，５゜６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　オクタンづ−カルボン 酸の製造工程すにおいて１−フェニル−３−プロピルアミンの代わりにベンジル アミンを使用することを除いて、本質的に実施例１と同様にして化合物を製造し た。収率２７％、融点１９４〜１９５℃。
元素分析値（Ｃ２ＳＨ，、Ｎｏ、　０．５ＴＨＥとして）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７７．３０　６，１８　３．３４実測値：　７７．３５　５，９７　 ３．３６［実施例４１（±）−シス−８−（１−ナフチルメヂルアミノ力ルボニ ルｌ　−２，３゜５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　オクタン−７−カ ルボン酸の製造工程すにおいてｌ−フェニル−３−プロピルアミンの代わりに１ −ナフチルメチルアミンを使用することを除いて１本質的に実施例１と同様にし て化合物を製造した。収率３５％、融点１３５〜１３７℃。
元素分析値（Ｃ２９８２３ＮＯ−・１．０ＴｌｌＦとして〕０％　１４％　Ｎ％ 理論値＋　７８．３９　６．１８　２．７７実測値・　７８．３７　６．０？　 ２．９８し実施例５］（±）−シス−８−（２−ナフチルメヂルアミノカルボニ ル）　−２，３゜５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カル ボン酸の製造工程すにおいてｌ−フェニル−３−プロピルアミンの代わりに２− ナフチルメチルアミンを使用することを除いて、本質的に実施例１と同様にして 化合物を製造した。収率３５％、融点２４７〜２４８°Ｃ０元素分析値（Ｃｚｏ ｌ１２ａＮＯａとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　８０．４６　５．０３　３．２３実測値：　８０．４ｆｉ　５．０３ 　：Ｊ、３２［実施例６］（±）−シス−８−（２−ノルボルニルメチルアミノ カルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オククンづ− カルボン酸の製造工程すにおいて１−フェニル−３−プロピルアミンの代わりに ２−ノルボルニルメチルアミンを使用することを除いて、本質的に実施例１と同 様にして化合物を製造した。収率２４％、融点１２７〜１２９°Ｃ０元素分析値 （Ｃ１８Ｈ２，ＮＯ３０，７５Ｈ２０として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値：　７５．２４　６．９２　３．３８実測値：　７４．９３　７，０７　 ３．７Ｇ［実施例７］（±）−シス−８−（ヘキシルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カルボン酸の製造 工程すにおいて１−フェニル−３−プロピルアミンの代わりにヘキシルアミン（ ２当量）を使用し、生成物を２Ｍ　ＭＣＩで沈澱させ、その後ろ過し。
水で洗浄することを除いて、本質的に実施例１と同様にして化合物を製造した。
収率９１％、融点１７４〜１７６℃。
元素分析値（Ｃ２，Ｈ□７Ｎ０３として）０％　８％　Ｎ％ 理論（ｆｉ：　７６．３６　７．２１　３．７１実測値：　７５，５２　７，２ ４　３．９８し実施例８］（±）−シス−８−（オクチルアミノカルボニルｌ− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン−７−カルボン酸 の製造ヘキシルアミンの代わりにオクチルアミンを使用することを除いて、本質 的に実施例７と同様にして化合物を製造した。収率８９％、融点１１６〜１１８ ℃。
元素分析値（ＣｚＪＩｉ＋ＮＯｉとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値・　７７、旧　７．７１　：１．４５実測値・　７６．８３　７．７０　 ３．５８［実施例９］（±）−シス−８−（シクロへキシルメチルアミノカルボ ニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロｊ２．２．２１オクタン−７−カル ボン酸の製造ヘキシルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを使用する ことを除いて、本質的に実施例７と同様にして化合物を製造した。収率９３％、 融点１８５〜１８７°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２ＪＯ＊として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７７．０９　６．９９　３．６０実測値　７６．８８　７．０９　３ ．６９Ｅ実施例１０］ｆ±）−シス−８１３，３−ジメチルブチルアミノカルボ ニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ１２゜２．２１オクタン−７−カル ボン酸の製造ヘキシルアミンの代わりに３，３−ジメチルブチルアミンを使用す ることを除いて、本質的に実施例７と同様にして化合物を製造した。収率２５％ 、融点１２８〜１３０°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ，、＋＋２？ＮＯ３，０，２Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値＋　７５．６４　７．２５　３．６８実測値：　７５．５６　７．２２　 ３．９２［実施例１１］（±）−シス−８−（ｌ−アダマンチルアミノカルボニ ルｌ　−２，３゜５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カル ボン酸の製造２．３，５．６〜ジベンゾビシクロ（２，２，２］オクタン−７， ８−ジカルボン酸無水物（実施例１の工程ａにおいて製造した）　ｆ２７６ｍｇ 、１．０ミリモル）をＴＨＥ（５ｍｌ）に溶解し、そしてｌ−アゲマントアミン （２１５Ｈ，１，４ミリモル）、次いでトリエチルアミンｉｎ、　１６ｍ１ｌを 加えた。溶液を１．５時間縁やかに加熱還流し、そして透明な溶液を冷却して２ １４　ＨＣＩ　ｆ２０ｍｌｌ中に注ぎ込んだ。得られたゴム状の固体をジクロロ メタン（１０ｍｌｌで抽出し、そして有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残 留物をメタノール（５ｍｌｌに取り、水（５ｍｌｌ　で希釈して白色の固体を沈 澱させた。これをろ過し、乾燥した。生成物（２３０ｍｇ、　５４％）、融点２ ３４〜２３５℃。
元素分析値（Ｃａ、ｌ＋２．ＮＯ３０，７５Ｈ，０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値＋　７６．２５　６．９７　３．１７実測値　７Ｇ、＋４　６．７２　３ ．１０［実施例１２］（±）−シス−８−＋２−　ｆｌ−アダマンチル）エチル アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタ ン−７−カルボン酸の製造 ｌ−アダマンチルアミンの代わりに１−アダマンヂルエチルアミンを使用するこ とを除いて、本質的に実施例１１と同様にして化合物を製造した。収率２６％、 融点１３８〜１４０°Ｃ０元素分析値（Ｃ，。１ｌｉＪＯｉ’ｏ、ＧＩＩｚＯと して）０％　８％　Ｎ％ 理論値＋　７７．２６　７．３９　３．００実測値＋　７７．３１　７．２１　 ２．７０［実施例１３］（±）−シス−８−（ｌ−アゲマンチルメチルオキシカ ルボニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ（２，２，２１オクタン−７− カルボン酸の製造２．３，５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン− ７，８−ジカルボン酸無水物（実施例１の工程ａにおいて製造した）　ｆ２７Ｇ ｍｇ、１．０ミリモル）およびｌ−アダマンクンメタノール（１６６ｍｇ、　１ ．０ミリモル）を−緒にピリジン（２ｍｌ）中において１００°Ｃで４時間加熱 した。冷却後、溶液を２１　ＨＣｌに注ぎ込み、そしてジクロロメタン１２０ｍ １）で抽出した。溶液を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて白色の残留物を得、 さらにそれをカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤としてジクロロメタン ／酢酸エチル／メタノール＝９：１・０，５）により精製した。さらに、生成物 をヘキサンで磨砕して標記化合物を得た１１１．Ｏｍｇ、２５％）。融点１６５ °Ｃ０元素分析値（ＣａＪＬａ。０４・０．５１１２０として）０％　１４％ 理論値：　７７．１３　６．９１ 実測値　７７．１４　６．８８ ［実施例１４］（±）−シス−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル １−２．３．５．６−ジベンゾビシクロ（２，２，２］オクタンづ−カルポン酸 の製造２．３，５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７，８−ジ カルボン酸無水物（実施例１の工程ａにおいて製造した）　ｆ２７６ｍｇＪ、０ ミリモル）およびｌ−アダマンクンメチルアミン（１８２ｍｇ、　１．１ミリ千 ル）を乾ｆｉＴＨ１１５ｍｌ）にン容解し、そして１時間還流した。濃い白色の 沈澱物が生成し、これをろ過により単離し、　ＴＨＦで洗浄して標記化合物を得 たｆ３２０ｍｇ、　７２％）。融点２３７〜２３９　°Ｃ０ 元素分析値（（：、、Ｈ，、ＮＯ，とじて）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　７８．Ｒ８７，０８３，１７ 実測値・　７８．７６　７，１８　３．３３さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ− グルカミン塩として特性決定した。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０Ｂ・２．５１１□０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６３．４２　７．８３　４．１１実測値　６３．４８　７．６１　３ ．７９［実施例１５］（±）−シス−７−（メトキシ力ルポニルメチルアミノ力 ルボニルト８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）　−２，３，５， Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタンの製造実施例１４のようにして製 造した（±）−シス−８ｉ１−アクマンチルメチルアミノカルボニル＋−２，３ ，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カルボン酸を温ＤＭ Ｆ　ｆ５ｍｌ　ｌに溶解し、次に溶液をｏ′ｃまで冷却した。Ｎ−ヒドロキシス クシンイミドｆｌ１５ｍｇ、１．０　ミ’Ｊ−ｆニル）、次イテＤＣ：Ｃ１ｆ２ ０６ｍｇ、　１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、−晩攪 拌した。
白色の沈澱物をろ過により除去した。ろ液にトリエチルアミン（０，２ｍ１）、 次いでグリシンメチルエステル塩酸塩（１２５ｍｇ、　１ミリモル）を加え、そ して反応混合物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を２１　ＨＣＩおよび氷 の混合物に注ぎ込んだ。白色の沈澱物をろ過により単離し、水で良く洗浄し、そ して乾燥した。固体を酢酸エチルｆ２０ｍｌ）に取り、セライ）・を通してろ過 した。蒸発後の残留物をメタノールで磨砕して白色の結晶性固体を得た１１２５ ｍｇ、　２４％）。融点２０９〜２］１　’Ｃ。
元素分析値（Ｃａ□Ｉ＋３．Ｎ２０．とじて）０％　０％　Ｎ％ 理論値：　７４．１９　７，１２　５．４０実測値：　７４．＋６　７．１４　 ５．５３［実施例１６］（±）−シス−７−（カルボキシメチルアミンカルボニ ル）−８−（１−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジ ベンシビシクロ［２，２，２］　オクタンの製造 ａ、ｆ±）−シス−７−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル） −８−（ｌ−アクマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベン シビシクロ［２，２，２］オククン　（±）−シス−８−（１−アゲマンチルメ チルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　 オクタン−７−カルボン酸（実施例１４のようにして製造した）　（４４０ｍｇ 、１ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（５２０１ＩＩｇ、１　ミリモル）を乾燥ジク ロロメタン（１５ｍｌ）に取り、ｔｌｕｎｉｇｓベース（０、５２ｍ１　、３ミ リモル）を加えた。反応混合物を乾燥アルゴン雰囲気下１時間撹拌した。クリシ ンベンジルエステル４−トルエンスルホン酸塩（３４０ｍｇ、　１ミリモル）を 加え、そして混合物を一晩撹拌した。有機層を５％硫酸水素カリウムｆ１５ｎｌ ｌ、炭酸水素ナトリウムｆ１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌｌで洗浄し た。次に、それを乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製標記化合物を得、さらにそれ を溶離剤として８０％酢酸エチルおよび２０％ヘキサンを使用するシリカ上にお けるカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物ｆ５１０ｍｇ、８７ ％）を白色の固体として単離した。融点１３０〜１３３℃。
ｂ　（±）−シス−７−（カルボキシメチルアミノカルボニル）−１１−（１− アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，［＋−ジベンゾビシクロ ［２，２，２］オクタン 工程ａの生成物ｆ３５０ｍｇ、　０．５９ミリモル）をメタノールｆ２０ｍｌ） に溶解し、木炭上の１０％パラジウムｆｌｏＯｍｇｌ　を加えた。混合物を水素 雰囲気下３時間攪拌した。生成物をセライトを通してろ過し、蒸発させて標記化 合物を得たｆＯ，３０ｇ、　１Ｏｆ１％）。生成物をＮ−メヂルーＤ−グルカミ ン塩として特性決定し、試験した。融点１１０〜１１２℃。
元素分析値（Ｃ，、Ｉｌ、、Ｎ、Ｏ，−１，５８，０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値：　６３．４２　７．６８　５．６６実測値：　６３．４２　７，５５　 ５．６６［実施例１７］メチル（±）−シス−８−（ｌ−アダマンチルメチルア ミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン −７−カルボキシレートの製造 ２．３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン−７，８−ジカルボ ン酸無水物（実施例１の工程ａのようにして製造した）　＋２．７６ｇ、６．０ ミリモル）、メタノール（０，４１ｍ１ｌおよびＤＩＪＡＰ　＋２０ｍｇ）をピ リジンｆＳｍｌｌ中において攪拌した。溶液を４時間攪拌および還流し、２Ｍ　 ＩＩｃＩ　（５０ｍｌ）に注ぎ込み、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層 をさらに２Ｍ　ＨＣｌ、次いで水で洗浄した。溶液を乾燥し、ろ過し、そして蒸 発させて粗製モノエステル（１，７ｇ）を得た。この物’ｌ　ｆ３０８ｍｇ、　 １ミリモル）およびｌ−アダマンクンメチルアミンｉ１８］ｍｇ、　１．０ミリ モル）を乾燥ジクロロメタンｆｌＯｍｌｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミ ン（０，３５ｍ比次いでＰｙＢＯＰ　ｆ５２０ｍｇ、　１ミリモル）を加えた。
溶液を室温で７２時間攪拌した。次に、それを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに 取り、５％硫酸水素カリウム水溶液ｆ３ｘ４０ｍｌｌ　、炭酸水素ナトリウム飽 和水溶液（４０ｍｌｌおよびブライン（４０ｍｌｌで連続的に洗浄した。有機層 を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて泡状物を得、それをカラムクロマトグラフ ィー（シリカ、溶離剤として９０％ジクロロメタンおよび１０％酢酸エチル）に より精製した。さらに、メタノールからの再結晶によって精製を行なった。収率 ２００ｍｇ、４４％。融点２２７〜２３０　’Ｃ０元素分析値（（：、、＋（、 、ＮＯ３として）０％　０％　Ｎ％ 理論値＋　７９．０９　７．３０　３．０７実測値：　７９．０６　７．５４　 ２．９４［実施例１８］（±）−シス−８−（２−ナフチルメチルアミノカルボ ニル）−２゜３、５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン−７−スル ホン酸の製造ａ、　アントラセンおよび３−オキソ−２，３−ジヒドロイソチア ゾロンのディールス・アルダ−付加物 Ｎ−ｔ、−ブチル−３−才キソー２，３−ジヒドロイソチアゾロン（Ｈｅｌｖ、 　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、、　７２．１４１６（１９８９年）に記載のようにし て製造した）　（２００ｍｇ、１．１ミリモル）およびアントラセン（１７８ｍ ｇ、　１ミリモル）を乾ｆｉ＋−ルエン（２ｍｌｌ中で懸濁し、そして触媒量の 無水塩化アルミニウムを加えた。反応混合物を一晩撹拌および還流した。冷却し て白色の固体を分離し、それをろ過し、トルエンおよびベンクンで連続的に洗浄 し、そして空気乾燥した。
次に、固体を酢酸エチルに取り、希１（Ｃ１およびブラインで洗浄し、最後に乾 燥し、蒸発させて白色の固体を得たｆ１８５ｍｇ、６２％）。
ｂ、　ディールス・アルダ−付加物のアルキル化工程ａからの生成物（３１２ｍ ｇ、　１ミリモル）、無水炭酸カリウムｆ１３８ｍｇ、　１ミリモル）および２ −ブロモメチルナフタレン（２２５ｍｇ、　１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（３ｍ ｌ　ｌに溶解し、１００°Ｃで４時間加熱攪拌した。冷却後、溶液を冷水（３０ ｍｌｌに注ぎ込み、そして得られた白色の固体をろ過し、オーブンで乾燥した。
固体をヘキサン／トルエン／エタノールｆ９＋９＋２１で磨砕し、そして固体を エタノール１１７８ｍｇ、　３９％）から再結晶した。融点１８４〜１８５°Ｃ ｃ、８−（２−ナフチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシ ビシクロ［２，２，２］　オクタンづ−スルホン酸ナトリウムｆ１６ｍｇ、０． ７ミリモル）をメタノールｆ５ｍｌ）に溶解し、そして工程すからの生成物ｆ２ ２５ｍｇ、　０．５ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌および還流し た。反応混合物を冷却し、濃＋ｉｃｔで酸性にした。
次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機 層を乾燥し、蒸発させた。生成物をクロロボルムがら再結晶した。収率１５２ｍ ｇ、３２％。融点２４５〜２４７℃。
元素分析値（Ｃ，，１１２，ＮＯ，Ｓ−１，ＯＨ，０とシテ）０％　Ｉ−１％　 Ｎ％ 理論値・　６８．９７　５，１６　２．８７実測値：　６８．７４　４．８８　 ２．８３［実施例１９］（±）−シス−８−（フェニルメチルアミノカルボニル ）　−２，３゜５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン−７−スルポ ン酸の製造工程すにおいて２−ブロモメチルナフタレンの代わりに臭化ベンジル を使用し、本質的に実施例１８と同様にしてこれを製造した。融点２４５〜２４ ７℃。
元素分析値（Ｃ，、Ｉｌ２．Ｎ０４Ｓとして）０％　０％　Ｎ％ 理論値：　６８．７２　５，０５　３．３４実測値・　６８．７６４　４，８１ 　３．１９［実施例２０］（±）−シス−８−（２−ナフチルメチルアミノカル ボニル）−２゜３．５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カ ルボン酸の製造ａ、　アントラセンおよび無水β−スルホアクリル酸のディール ス・アルグー付加物 無水β−スルホアクリル酸（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　８４．６５３１１９６２年）に 記載のようにして製造した）　ｆ１８４ｍｇ、１．０ミリモル）およびアントラ セン（１７８＋ｍｇ、１ミリモル）を乾燥トルエン（６ｍｌｌ中に懸濁し、そし て乾燥窒素雰囲気下３時間還流した。反応混合物を少量のタール状残留物からデ カンｌ−１，、水中で冷却した。分離した白色の結晶をろ過し、少量のヘキサン で洗浄し、そして乾燥した。収率１６３＋ｎｇ、　５２％。
ｂ、ｔ±）−シス−８−（２−ナフチルメチルアミノスルホニルｌ−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カルボン酸工程ａからの 付加物（２０７ｍｇ、　０．６６ミリモル）および２−ナフチルメチルアミン（ ２０９ｍｇ、　１．３３　ミリモル）を乾燥ＴＩＴＦ（５ｍｌ）に溶解し、そし てＤＭＡＰ（５ｍｇｌ　を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。残 留物をメタノールおよび水に取り、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ｌＴｌ−１２０ｆｐｌ ｕｓ）樹脂と一緒に撹拌し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をエーテルで磨 砕して標記化合物を得た（２１５ｍｇ、６８％）。融点２１２〜２１５°Ｃ０２ １５°００Ｃ，，１１，、ＮＯ，Ｓ・０．７１１．０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値　６９．７５　５，１０　２．９１実測値：　６９．７８　４．９８　２ ．９８［実施例２１］（±）−シス−８−＋２−　ｆ３−インドリル）エチルア ミノスルホニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタ ン−７−カルボン酸の製造 工程すにおいて２−ナフチルメチルアミンの代わりにトリプトアミンを使用する 以外、本質的に実施例２０と同様にしてこれを製造した。融点〉２２０℃。
元素分析値（Ｃ２，１１１，Ｎ２０４Ｓとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値・　６８．６３　５．１２　５．９２実測値・　６８，８７　５．１７　 ６．０７［実施例２２］（±）−シス−８−（１−アダマンチルアミノスルホニ ルｌ−２，３゜５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カルボ ン酸の製造工程すにおいて２−ナフチルメチルアミンの代わりに１−アダマンチ ルメチルアミンを使用する以外１本質的に実施例２１と同様にしてこれを製造し た。融点１３５〜１４０℃。
元素分析値（Ｃ２ｓｌｌｓ　１ＮＯ４Ｓ・０．２１１．０として）０％　８％　 Ｎ％ 理論値：　６９．８９　６，５８　２．９１実測値：　６９．９０　６，４９　 ２．６８［実施例２３］シス−７１１−Ｒ−カルボキシ−エチルアミノカルボニ ル）−８−（ｌ−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジ ベンゾビシクロ１．２．２．２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造（ ±）−シス−８−（１−アダマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５， ［＋−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カルボン酸（実施例１４ のようにして製造した）　（４４０ｍｇ、　１ミリモル）を暖めて乾ｆｉＤＩＪ Ｆｆｌｈｌｌに溶解した。次に、イソプロペニルスクシンイミドカーボネート（ ２００ｍｇ、　１ミリモル）を室温で加えた。触媒量のＤＭＡＰを加え、そして 試薬を４時間攪拌した。トリエチルアミン（０，１６８ｍ１．１．２ミリモル） 、次いでＤ−アラニンｆ１００ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、そして反応混合 物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ　ＨＣＩに注ぎ込み、生成した 白色の沈澱物をろ過により単離した。さらに、固体をカラムクロマトグラフィー （シリカ、ジクロロメタン−９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノール）に より精製して標記化合物ｆ５０ｍｇｌを得た。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカ ミン塩として特性決定し、試験した。融点１２８〜１３０”Ｃ。
元素分析値（（：、、）１．、Ｎ、０９２．４Ｈ，Ｏとして）０％　）−１％　 Ｎ％ 理論値：　６２．３２　７，７５　５．５９実測値：　６１．９８　７，４２　 ５．８５［実施例２４］シス−（＋１−７−　（２−メトキシカルボニルエチル アミノカルボニル１−８１１−アブマンブールメチルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタンの製造Ｄ−アラニンの 代わりにβ−アラニンメチルエステルを使用し１本質的に実施例２３と同様にし てこれを製造した。融点２０７℃。
元素分析値（Ｃｓ＝Ｉｌ□Ｎ２Ｏ４として）Ｃ％Ｆ１％Ｎ％ 理論値＋　７５．２６　７．２７　５．３２実測値：　７４．９８　７．４［１ ５，２７［実施例２５］シス−７−ｆｌ−Ｓ−メトキシ力ルポニルーエチルアミ ノ力ルポニルｌ−１１−Ｎ−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３， ５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物） の製造（±）−シス−８−（ｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２ ，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カルボン酸（実 施例１４のようにして製造した）　ｉ４４０ｍ（Ｈ，１ミリモル）およびＰｙＢ ＯＰ　ｆ５２０ｍｇ、　１　ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌｌに取 り、そしてＨｕｎｉｇｓベースｔｏ、　５２ｍ１　、３ミリモル）を加えた。反 応混合物を乾燥アルゴン雰囲気下１時間攪拌した。
１４−アラニンメチルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ、　１ミリモル）を加え、そ して混合物を一晩撹拌した。有機層を５％硫酸水素カリウムｆ１５ｍｌ］、炭酸 水素ナトリウム（１５ｍｌｌおよび飽和ブライン（１５ｍｌｌで洗浄した。次に 、それを乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製標記化合物を得、さらにそれを溶離剤 として８０％酢酸エチルおよび２０％ヘキサンを使用するシリカ上におけるカラ ムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物ｆ３００ｍｇ、　５７％）を 白色の固体として単離した。融点１０７°０６元素分析値（Ｃ−３１１ｉａＮ２ ０４として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７５．２６　７，２７　５．３２実測値　７５，３３　７，２５　５ ．１６［実施例２６］シス−７−ｆｉｓ−メトキシカルボニル−ニゲ−ルアミノ カルボニル＋−８−ｔｌ−アダマンデルメチルアミノカルボニル）−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマーＡ）の製造 シリカ層カラムと、溶離剤として５０％酢酸エチルおよび５０％ヘキサンを使用 する分取用１１ＰＬ（：により、実施例２５の化合物をそのジアステレオマー成 分に分離した。標記化合物ジアステレオマーＡは１８４分の保持時間を有し、白 色の粉末として単離した。融点９５〜＋ｏｏ　’ｃ、　［α１０・−１０゜５° 　（メタノール中、ｃ：１．Ｇ６）。
元素分析値（Ｃ，３１１，、Ｎ２０．として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　７５．２６　７，２７　５．３２実測値：　７５．３２　７．１４　 ５．３３［実施例２７］シス−７−（１−３−メトキシカルボニル−エチルアミ ノカルボニルｌ−８−（１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３， ５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマーＢ）の製 造本実施例の化合物は実施例２６に記載のＩＩＰＬｃ法により単離した第２のジ アステレオマーである。標記化合物ジアステレオマー〇は２１．７分の保持時間 を有し、白色の粉末として単離した。融点７５〜８５℃。［α１０・＋３．８° （メタノール中、ｃ：１．５７）。
元素分析値（Ｃａ３１ｔ３−Ｎ２０．・０．７３１１２０として）０％　１４％ 　Ｎ％ 理論値：　７３．４２　７，３７　５．２０実測値　７３．４１　７，３７　５ ．２０［実施例２８］シス−７１１−Ｒ−メ１−キシ力ルポニルーエチルアミノ 力ルボニル）−８ｉ　１−アクマンデルメチルアミノカルボニル）−２，３，５ ，［＋−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物） の製造り一異性体の代わりにＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩を使用する以外 、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。標記化合物（３００ｍｇ、 ５７％）を白色の固体として単離した。融点１１３〜１１５℃。
元素分析値（Ｃ３３１ｆｉ−ＮｚＯ４−０，３３１１ｚＯとして）０％　１１％ 　Ｎ％ ｒ里論（直　：　７４．４１　７，３２　５．２６実測値：　７４．４］　７， ４２　５．１４［実施例２９］シス−（±１−７１２−ペンジルオキシ力ルポニ ルーエヂルアミノ力ルポニルｌ−８−ｔｌ−アゲマンデルメチルアミノカルボニ ルｌ−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタンの製造し一ア ラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにβ−アラニンのベンジルエステルを使用 する以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。収率７０％。融点 ７７〜７８°Ｃ０元素分析値（Ｃ，９１Ｌ□Ｎ２Ｏ４，０，４３１１２０として ）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　７６．７３　７，０８　４．５９実測値：　７６、［＋７　７．０４　 ４．５２［実施例３０１シス−（±ｌ−７−ｆ２−カルポキシーエヂルアミノカ ルボニル）−８ｉ１−アクマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６ −ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタンの製造 実施例２９の生成物ｆ３７ｆ１ｍｇ、　０．６ミリモル）をエタノールｆ２０ｍ ｌ）に溶解し、そして木炭上１０％パラジウムｆｌｏｏｍｇｌ　を加えた。混合 物を水素雰囲気下−晩撹拌した。生成物をセライトを通してろ過し、蒸発させて 標記化合物を得た（５６％）。生成物をＮ−メヂルーＤ−グルカミン塩として特 性決定し、試験した。融点７５〜７８°Ｃ０元素分析値（Ｇ３．ｌ＋、、Ｎ３Ｑ 、−２，４４１１，０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６２．３Ｉ　７．７Ｇ　５．５９実測値＋　６２．５４　７．９４　 ５．３１し実施例３１１シス−７−（１−３−アミノカルポニルーエチルアミノ 力ルボニル１−８−＋　１−アクマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３， ５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物） の製造ｌ、−アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにし一アラニンアミド塩酸 塩を使用する以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。収元素分 析値（Ｃ３□１ＩｓＪ３０ａ・０．７６１１２０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　７３，１６　７．３’４　８．０（＋実測値：　７３．１３　７．５３ 　７．９５［実施例３２］シス−７−ｆｌ−５−ｉヒドロキシメチル）−エチル アミノ力ルボニル）−８−＋　１−アクマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オククン（ジアステレオマー混 合物）の製造Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりに１、−アラニノール を使用する以外１本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。収率７６％ 。
融点１１５〜１２０°Ｃ６［ａｌ”＝　−４，０’　（メタノール中、ｃ＝１］ 。
元素分析値（Ｃ，２＋１．＋２０．１．５１１２０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７３．１４　７，８６　５．３：１実測値＋　７３．０９　７．８２ 　５．３２［実施例３３］シス−７−！ｕｓ−ペンジルオキシ力ルポニルーエヂ エチミノ力ルボニルｌ−８−ｉｌ−アダマンデルメチルアミノカルボニル）−２ ，３，５，６−ジベンゾビシクロ１２．２゜２）オクタン（ジアステレオマーＡ ）の製造Ｌ−アラニンメヂルエステル塩酸塩の代わりに１４−アラニンベンジル エステルを使用する以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。全 収率６２％。２つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（シリカ、＞ ｇ　ｆｉｔ剤として９３％ジクロロメタンおよび７％酢酸エチル）により分離し た。極性の低い方の異性体をジアステレオマーＡＣｔＷ記化合物）とした。ＩＩ ＰＬｃ　（シリカ、５０％ヘキサンおよび５０％酢酸エチル）での保持時間７． ９分。融点９２〜９４℃、　［ａ）’＝−５，０°　（クロロホルム中、　ｃ＝ １１゜元素分析１１ｉＩ（Ｃ３９１１４□Ｎ２０４１．ＯＨ□０として）０％　 １１％　Ｎ％ 理論値　７５．３９　７，１５　４．５１実測値　７５，４９　７，１２　４． ４０［実施例３４］シス−７−ｔｌｓ−ベンジルオキシカルポニルーエチルアミ ノ力ルポニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３ ，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマーＢ）の 製造実施例３３のクロマトグラフィー分離からの極性の高い方の異性体をジアス テレオマーＢどした。ｌＩＰ＋、、ｃ　（シリカ、５０％ヘキサンおよび５０％ 酢酸エチル）での保持時間１Ｏ１９分。融点９０〜９５℃ａ［α］０＝　−１， ０°　（クロロホルム中、ｃ−１）。
元素分析値（Ｃ３９１Ｌ□Ｎ２Ｏ４として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７７．７１　７，０２　４．６５実測値：　７７．６６　７，２４　 ４．４１［実施例３５］シス−７−［ＩＳ−カルボキシエチルアミノカルボニル ｌ−８−（１−アグマング・ルメヂルアミノヵルボニルｌ　−２，３，５，Ｇ− ジベンゾビシクロ［２，２，２）オクタン（ジアステレオマーＡ）の製造基質ど してシス−（±１−７−＋２−ペンジルオキシヵルポニルーエヂルアミノ力ルボ ニル）−８−＋１−アクマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６− 実施例３３の生成物を使用する以外１本質的に実施例３ｏに記載のようにして化 合物を製造した。収率８７％。ｌα１０・−１６，０’　（メタノール中、Ｃ・ 則。さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。融点１００〜＋０５°００元素分析値ｆｃ、、ｌｌ８３Ｎ、０．３．４１１ ２０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値・　６０．９：ｌ　７．８４　５．４７実測値：　６０．６６　７．８２ 　５．７４［実施例３６］シス−７−ｆｌ−３−カルボキシエチルアミノカルボ ニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６ −ジベンシビシク０１２．２．２１オクタン（ジアステレオマーＢ）の製造基質 としてシス−（±１−７−　＋２−ペンジルオキシ力ルポニルーエチルアミノ力 ルポニルｌ−８−１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５， ６−ジベンゾビシクロ１２．２．２）オクタン（実施例２９の生成物）の代わり に実施例３４の生成物を使用する以外、本質的に実施例３ｏに記載のようにして 化合物を製造した。収率９９％。］α］’＝　＋３．５°　（メタノール中、Ｃ ・１）、さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試 験した。融点１（１５−１１０’Ｃ。
元素分析値（Ｇ３．Ｉ＋５．Ｎ、０．２．６１１．０として）Ｃ％トＩ％Ｎ％ 理論値、６２１ロ３　７．７７　５．５７実測値・　６１．８９　７．６７　５ ．７２［実施例３７］エンド−シス−（±１−８−　（１−アゲマンデルメチル アミノカルボニルｌ−２，３−ベンゾ−５，６−＋２．５−ジメトキシベンゾ） ビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カルボン酸の製造 ａ、　１．４−ジメトキシアントラセンのディールス　アルダ−付加物無水マレ インｕ　ｉｏ、　２］已、　２．１８ミリモル）および１．４−ジメトキシアン １〜ラセンＣｏ、　５２ｇ、　２．１８ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）に溶解 し、アルゴン雰囲気下４時間加熱還流した。（８媒を蒸発させ、残留物をジクロ ロメタンで洗浄して白色の粉末を得、そしてそれをアセトンから再結晶してエキ ソ付加物（１４０ｍｇｌ　を得た（実施例３８の製造に使用される）。ジクロロ メタン溶液にヘキサンを加えて、エンド付加物を白色の固体として得た、これを ろ過し、乾燥したｆ’１４３ｍｇ１　。
ｂ、　エンド−シス−（±）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニ ル）＝２．３−ベンゾ−５，６−＋２．５−　ジメトキシベンゾ）ビシクロ［２ ，２，２］オクタン−７−カルボン酸 （工程ａからの）エンド付加物（１３２ｍｇ、　０．３９ミリモル）をＴＨ１１ ３ｍｌｌに溶解し、そしてｌ−アクマンデルメチルアミンｔ７０ｍｇ、　０．３ ９ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１５分間撹拌し た。溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに取り、ヘキサンで沈澱させた。溶液をろ 過し、乾燥し、温エーテルにＣ８解し、そして不溶性物質からデカン１−シた。
ヘキサンを加え、冷却し、そしてろ過して標記化合物を得た（９３ｍｇ、　４８ ％）。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
融点９９〜１０３°Ｃ，。
元素分析値（Ｃ１ｓＩＩ５□Ｎ２０１ｏ２３）Ｉ２０として）０％　１４％　Ｎ ％ 理論値　６１．７６　７，７３　３．７９実測値：　６１．６３　７，７３　３ ．９２［実施例３８コエキソーシス−（±）−８−（１−アゲマンデルメチルア ミノカルボニルｌ　−２，３−ベンゾ−５，６−（２，５−ジメトキシベンゾ） ビシクＯｊ２．２．２］オクタン−７−カルボン酸の製造 エンド異性体の代わりに実施例３７の工程ａがらのエキソ無水物を使用する以外 、本質的に実施例３７の工程すと同様にして化合物を製造した。収率８８％。化 合物をＮ−メヂルーＤ−グルカミン塩として特性決定し。
試験した。融点１０９〜１１２℃。
元素分析値（ｃｉｅ＋ｉｓ□Ｎ２０１゜１．５！ｌ□０として）０％　１１％　 Ｎ％ 理論値：　６３．０４　７．５６　３．８７実測値＋　６３．０７　７．７０　 ３．７１［実施例３つ］シス−（±）　−８−＋２−アダマンチルメグ“ルアミ ノカルボニルｊ−２，３−ベンゾ−５，６−＋２．５−ジメｉ・キシベンゾ）ビ シクロ（２，２，２］オクタン＝７−カルボン酸の製造 ｌ−フェニル−３−プロピルアミンの代わりに２−アダマンチルメチルアミンを 使用し、本質的に実施例１の工程すと同様にして化合物を製造した。収率８５％ 。化合物をトメチル〜Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ−６１１４−Ｎ２０ｓとして）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　６７．９０　７．［１０１１，４０実測値・　６７．７３　７，８１　 ４．４１［実施例４０］シス−７−（ｌ−３−ジメチルアミノ力ルポニルーエヂ ルアミノ力ルポニル）−８−（１−アゲマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，［＋−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー 混合物）の製造１４−アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにｌ、−アラニン −Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド［・リフルオロアセテートを使用する以外、本質的に 実施例２５と同様にして反応を行なった。収率７９％。融点１３０〜１３５°Ｃ ，［α］Ｉ］＝−１４°　（メタノール中、ｃ＝１）。
元素分析値（Ｃ３，ｌＬ　、Ｎ３０３・１．３ＬＯとして）０％　１１％　Ｎ％ 理論値・　７２，４９　７，８１　７．４６実測値　７２，５８　７，８６　７ ．３５［実施例４１］シス−７ｉ１−５−メトキシ力ルポニルーエチルアミノ力 ルポニルｌ　−８−ｆシクロへキシルメヂルアミノ力ルポニル）−２，３，５， Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）の製 造（土）−シス−８−ｆｌ−アダマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３， ５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カルボン酸の代わりに （±１−シスー８−　ｆｌ−シクロへキシルメグ−ルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，トジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン−７−カルボン酸（実施例 ９において製造した）を使用する以外１本質的に実施例２５と同様にして反応を 行なった。収率５９％。融、屯８０〜８２℃。
元素分析値（Ｃ２，Ｉ＋３　、Ｎ２Ｏ４として）０％　）１％　Ｎ％ 理論値：　７３．３９　７，２２　５．９０実渭ｌ（直　７：１．１０　７．３ １　５．７８［実施例４２］シス−７−１メトキシカルボニルメチル−（Ｎ−メ チル）−アミノカルボニル］−８−ｆ１〜アダマンチルメチルアミノカルボニル ｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタンの製造１、−ア ラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにサルコシンメチルエステル塩酸塩を使用 する以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。収率７４％。融点 １８５〜１８７°ｃ０元素分析値（Ｃ３３１１ａｅＮＪ４として）Ｃ％’　１１ ％　Ｎ％ 理論値：　１５．２Ｇ　７，２７　５．３２実測（ｆｉ：　７５．４７　７，３ ３　５．２２［実施例４３］シス−７−１エトキシカルボニルメチル−（Ｎ−メ チル）−アミノカルボニル１−８州−アゲマンデルメチルアミノカルボニルｌ− ２，３，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２３オクタンの製造ｌ、−アラニ ンメヂルエステル塩酸塩の代わりにサルコシンメチルエステル塩酸塩を使用する 以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。収率５７％。
元素分析１ａ　（ｃｉｎｕ４ｏＮ２ｏ４として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　７５，５３　７．４６　５．１８実測値：　７５．４０　７，５１　５ ．０３［実施例４４１（±）−１−ランス−８−（トアダマンチルメヂルアミノ 力ルボニル１２，３，５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７− カルボン酸の製造 ａ、（±）−トランス−８−工トキシカルボニル−２，３，５，６〜ジベンゾビ シクロ［２，２，２］オクタン−７−カルボン酸アントラセン（５ｇ、　２８ミ リモル）およびフマル酸モノエチルエステル（４０４ｇ、　２８ミリモル）をジ オキサンｆ５０ｍｌ　）に溶解し、そして溶液を３日間加熱還流した。反応混合 物を蒸発させ、得られた固体を熱トルエンがら再結晶し、そして乾燥した＋５． 　Ｉ）６ｇ、　５６％）。
ｂ、ｔ±）−トランス−エチル−８−ｆｌ−アダマンチルしメチルアミノカルボ ニル＋　−２．　３，　５．　６−ジベンゾビシクロ［２．　２．　２］　オク タン−７−カルボキシレート工程ａの生成物（０，２ｇ、　０．６２ミリモル） を無水ベンゼン（２５ミリ）中で攪拌し、そして塩化チオニル（０，２７ｍ１， ３．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空下蒸発 させてゴム状物を得た。これを乾燥ジクロロメタン（２５ｎ＋１１に取り、ｌ− アゲマンチルメチルアミン（（１，１（１３＠、０．６２ミリモル）、次いで１ −リエチルアミン（０，０９５０ｍ１．　Ｏ，ＩＪミリモル）を加え、混合物を 室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン溶液を２μ　塩酸、水および飽和ブライ ンで連続的に洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて無色の固体を得たｆｉ ｌ、　２８ｇ、　９６％）。
Ｃ，（±）−トランス−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２ ，３，５゜６−ジベンゾビシクロ（２，２，２）オクタン−７−カルボン酸工程 すの生成物（０，２）Ｓｇ、（１，６ミリモル）をエタノールｆ２０ｍｌ）に溶 解し、そして水酸化ナトリウムｆ４８ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。反応混 合物を２分間加熱還流し、その後それを２Ｎ塩酸で希釈し、室ン島まで冷却し、 ろ過した。沈澱した固体を水、エタノール１２ｍ１ｌ　、エーテル（１１）ｍｌ ）で連続的に洗浄し、そして乾燥したｔｌ！Ｊ５ｍｇ、５３％）。化合物をＮ− メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（ＣｉＪＩａｓＮａＯｅとして）０％　＋（％　Ｎ％ 理論値　６７．９０　７．５［１４，４０実測値＋　６７．７３　７．Ｉ’ｉ２ 　４．２２［実施Ｗｌ１４５］メナル　シス−（±４−８−＋１−アクマンチル メチルオキシカルボニルｉ−２，３，５，訃ジベンゾビシクロ１２．２．２］　 オクタン−７−カルボキシレートの製造 実施例１３のようにして製造したシス−（±＋−８ｉ１−アゲマンチルメチルオ キシカルボニル）−２，：ｉ、Ｓ、６−ジベンゾビシクロｉ２．２．２］オクタ ン−７−カルボンｎ　１１１５ｍｇ、０．２５　ミリモル）をエーテルｔｌｏｍ ｌ）に溶解し、そして溶液が黄色を持続するまで、エーテル中におけるジアゾメ タンの溶液を滴加した。室温で２０分後、反応混合物を酢酸の滴加により急冷し た。反応混合物をエーテルで希釈し、そして５％炭酸水素ナトリウム溶液とブラ インで連続的に洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させて無色のガラスを 得た。次に、ヘキサンで磨砕して所望の生成物を白色の固体として得た（６５ｍ ｇ、　５５％）。融点１８６〜１１１７°Ｃ。
元素分析値（Ｃ３゜Ｈ−’２０−として）０％　Ｈ％ ■里論（直、　７δ、！１１２　７．［１５実測値・　７１３．８６　７．０６ （実施例４６コシスー７−　（２−Ｒ−ペンジルオキシ力ルポニルービロリジノ 力ルボニルｌ　−８−（１−アクマンデルメチルアミノカルボニル）−２，３， ５，［１−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物 ）の製造（±）−シス−８−（１−アゲマンチルメチルアミノカルボニル１−２ ．３，５．６−ジベンゾビシクロ１２．２．２］オクタン−７−カルボン酸（実 施例１４のようにして製造した）　＋４４（１ｍｇ、１ミリモル）およびＰｙｌ ｌｏＰ　ｔ５２０ｍｇ、　１ミリモル）を乾燥ジクロロメクン１１５ｍ１）に取 り、そしてｌｌｕｎｉｇｓベース（０，５２ｍ１　、３ミリモル）を加えた。反 応混合物を乾燥アルゴン雰囲気下１時間攪拌した。
Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（２６６ｍｇ、　１．１ミリモル）を加え 、そして混合物を一晩撹拌した。有機層を５％硫酸水素カリウムｔ１５ｍｌ　） 　、炭酸水素ナトリウム（１５ミリ）および飽和ブライン（１５ミリ）で洗浄し た。次に、それを乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製標記化合物を得、さらにそれ を５０％酢酸エチルおよび５［１％ヘキサンから８０％酢酸エチルおよび２０％ ヘキサンまでのグラジェント溶離を行なうシリカ上におけるカラムクロマトグラ フィーにより精製した６標記化合物を単離したｆ５８０ｍｇ、　９２％）。融点 ８９〜９０°Ｃ０ 元素分析（ａ（Ｇｎ＋１Ｉ４ＪＪ４として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値＋　７１’１．３１　７．０５　４．４５実測（ａ：　７８．１４　７． １３　４．４１［実施例４７］シス−７−＋２−３−ペンジルオキシ力ルポニル ービロリジノ力ルボニルｌ　−１’１−（１−アゲマンチルメチルアミノカルボ ニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアス テレオマー混合物）の製造Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにＬ− プロリンベンジルエステル塩酸塩を使用し、本質的に実施例４６と同様にしてこ の化合物を製造した。融点９１〜９２°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ４，＋１４，８２０４０．６１１□０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値二　７６、！１９　７，１２　４．３８実測値・　７７．０３７．１２　 ４．２２［実施例４８］シス−７−（２−Ｒ−カルボキシービロリジノカルポニ フレｌ−８−（１−アダマンチルメチルアミノ力ルボニルｌ−２，３，５，６− ジベンゾビシクロ［２２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造実施 例４６の生成物（５２０ｍｇ、　０．８３ミリモル）をエタノール（２０ｍｌｌ 　ｉこ？８解し、そして木炭上１０％パラジウムｆ１００ｍｇｌ　を加えた。反 応混合物を水素雰囲気下−晩撹拌し、よにセライトを通してろ過し、蒸発させて 標言２化合物を得たｆ：ｌ８０ｍｇ、　８６％）。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グ ルカミンｔ＝ｔシて特性決定し、試験した。融点１２４〜１２７°Ｃ０元素分析 値（Ｃ４＋１ｌｓＪａＯｉ・１．７１１１□０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　６４．４０　７．７０　５．４５実測値：　６４．５８　７，９２　 ５．３８［実施ｔ！ｉｌｌ　４９コシスー７−　＋２−３−カルボキシ−ピロリ ジノカルボニル）　−８−ｆｌ−アクマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，６−ジベンゾビシクロ１２２．２１　オクタン（ジアステレオマー混合 物）の製造基質として実施例４６の生成物の代わりに実施例４７の生成物を使用 する以外、本質的に実施例４８と同様にしてこの化合物を製造した。収率ｂＯ％ 。化合物をＮ−メチル−１）−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融点 ９８〜ＩＯ１’Ｃ。
元素分析値（Ｃ４１１１ＳＳＮ３０９・３．８８１１□０として）０％　１１％ 　Ｎ％ 理論値＋　６１．２６　７，８７　５．２３実測値　６１．１２　８，１１　５ ．０８［実施例５０］シス−７−（２−メトキシカルボニル−ピロリジノカルボ ニル）−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６− ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造実 施例４６の化合物ｆ３２０ｍｇ、　０．５９ミリモル）をジオキサン（ｌ口ｍｌ ）に溶解し、そして色が持続するまで、エーテル中におけるジアゾメタンの溶液 を滴加した。室温で１時間攪拌した後、酢酸を加えて反応混合物を急冷し、そし て溶液を蒸発させ、酢酸エチルに取った。次に、生成物を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そ して標記化合物を溶離剤として５０％酢酸エチルおよび５０％ヘキサンを使用し てシリカ上において精製した。収率１１２０ｍｇ、　３７％）。融点１１２〜１ １５℃。
元素分析値（Ｃ３ｓＨ４ｏＮｉ０４として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７５．８６　７．２９　５．０７実測値、７５．８６　７．４３　４ ．９６［実施例５１］シス−７−＋２−５−メトキシカルボニル−ピロリジノカ ルボニルｉ　−８−＋１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー混合物） の製造基質として実施例４６の化合物の代わりに実施例４７の化合物を使用し、 本質的に実施例５０と同様にしてこの化合物を製造した。収率４３％。融点１０ ４〜１０６°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ３，Ｉｌ、ｏＮ、０．−０．６Ｈ，Ｏとして）０％　１４％　Ｎ ％ 理論値：　７４．５７　７，３７　４．９７実測値：　７４．５５　７，４３　 ４．８８［実施例５２］（±）−シス−７−（３−インドリルエチルアミノカル ボニル）−８−（１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，：１．５． ［１−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタンの製造 （±）−シス−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン−７−カルボン酸（実施例１ ４のようにして製造した）　ｆ４４０ｍｇ、１ミリモル）およびＰｙＢＯＰ　ｆ ５２０ｍｇ、　１　ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌｌに取り、そし て）ｌｕｎｉｇｓベースｆＯ，５２ｎｄ　、　３ミリモル）を加えた。反応混合 物を乾燥アルゴン雰囲気下１時間撹拌した。
トリプトアミン塩酸塩（１９７ｍｇ、　１ミリモル）を加え、そして混合物を一 晩撹拌した。有機層を５％硫酸水素カリウム（１５ｍ１．）、炭酸水素ナトリウ ム（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１，５ｍ１）で洗浄した。次に、それを乾 燥し、ろ過し、蒸発させて粗製標記化合物を得、さらにそれを溶離剤として１５ ％酢酸エチルおよび８５％ジクロロメタンを使用するシリカ上におけるカラムク ロマ［・グラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体として単離した１ ４３２ｍｇ、　７４％）。融点１３０〜１４０°Ｃ０元素分析値（Ｃ３９１１４ １Ｎ３０□として）０％　］］％　Ｎ％ 理論値　７６．２６　７，２８　６．８４実測値：　７５．９２　６．９８　７ ．１９［実施例５３］シス−７−［Ｒ−２−＋３−イン、ドリル）−１−メトキ シカルボニル一二チルアミノ力ルボニル］−１’１−（１−アクマンブールメチ ルアミノカルボニル１２．３，５．Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタ ン（ジアステレオマー混合物）の製造 ｌ−リブｌ−アミン塩酸塩の代わりにＤ−１−リブトファンメチルエステル塩酸 塩を使用し、本質的に実施例５２と同様にしてこの化合物を製造した。収率７８ ％。融点１３５〜１４０°Ｃ６元素分析値（Ｃ，、Ｈ４２Ｎ、Ｏ，口、　６５Ｈ ，Ｏとして）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７５．３５　６．８３　６．４３実測値　７５，６４　６．８１・　 ６．０９［実施例５４］シスづ−［２−５−（３−イシ茅すル１−ｉ−メトキシ 力ルポニルーエチルアミノ力ルポニル］−８−（１−アダマンチルメチルアミノ カルボニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジ アステレオマー混合物）の製造 トリジ１−アミン塩酸塩の代わりにＬ−１−リブトファンメチルエステル塩酸塩 を使用し、本質的に実施例５２と同様にしてこの化合物を製造した。収率８０％ 。融点１３５〜１４２°Ｃ０元素分析値（Ｃ，、）＋４．Ｎ３０．として）０％ 　Ｆ−１％　Ｎ％ 理論値：　７６．６３　６，７５　６．５５実測値：　７６．５５　６，９５　 ６．７７［実施例５５］シス−７−［２−Ｒ−（３−インドリル）−１−カルボ キシーエヂルアミノカルボニル］−８ｉ１−アダマンチルメチルアミノカルボニ ルｌ−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステ レオマー１）の製造ａ、　シス−７−［２−Ｒ−＋３−インドリル）−１−ベン ジルオキシカルボニル−エチルアミノカルボニル１−８−［１−アゲマンチルメ チルアミノカルボニル）−２゜３．５．６−ジベンゾビシクロｊ２．２．２］　 オクタンおよびジアステレオマーの分離 ｌ・リブトアミン塩酸塩の代わりにＤ−１−リブトファンベンジルエステルトリ フルオロアセテート塩を使用し、本質的に実施例５２と同様にしてジアステレオ マー混合物を製造した。ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（シリカ 、　１５％酢酸エチルおよび８５′ｇジクロロメタン）により分離して３５％の 収率でそれぞれの化合物を得た。
ｂ、　シスづ−１２−Ｒ−＋３−インドリル）−１−カルボキシ−ニブ−ルアミ ノ力ルポニル］−８−＋１−アブマンブールメチルアミノカルボニルｌ−２，３ ，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ１２．２．２］オクタン（ジアステレオマー１）（ 工程ａからの）ジアステレオマー１　Ｆｏ、２３ｇ、０．３２ミリモル）をメタ ノール［１０ｍ１ｌに溶解し、そして触媒量の木炭上１０％パラジウムを加えた 。混合物を水素雰囲気下−晩攪拌し、ろ過し、蒸発させて標記化合物を得た＋０ ．２１ｇ、　１００％）。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決 定し、試験した。融点１３０〜１３５℃。［ａｌ′：′ニー１８．５’　（メタ ノール中、Ｃ＝ｌ）。
元素分析値（Ｃ，ア１１５ＢＮ４０．・１１２０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　６７．０９　７．１９　６．６５実測値：　６７．１７　７，３６　 ６．４９［実施例５６１シス−７−［２−Ｒ−＋３−インドリル）−１−カルボ キシ−エチルアミノカルボニル］−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニ ルｌ　−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアス テレオマー２）の製造工程すにおいてジアステレオマー１の代わりに（実施例４ の工程ａで単離した）ジアステレオマー２を使用すること以外、本質的に実施例 ４と同様にして化合物を製造した。収率９０％。さらに、化合物をＮ−メチル− 〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融点１４０〜１４５℃。［（２ １Ｄ＝　−２２，０°（メタノール中、ｃ＝１）。
元素分析値（Ｃ４，Ｉｌ、ｌｌＮ４０．１＋２０として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値：　６７．０９　７．１９　６．６５実測値二　６７．１６　７，１８　 ６．６８［実施例５７］シスづ−［２−３ｉ３−インドリル）−１−カルボキシ ーエチルアミノ力ルボニル］−８−ｆｌ−アクマンブールメチルアミノカルボニ ルｌ−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレ オマー１）の製造工程ａにおいてＤ−異性体の代わりにＬ−トリプトファンベン ジルニステルトリフルオロアセテートを使用する以外、本質的に実施例５５と同 様にしてこれを製造した。ジアステレオマーの分離を実施例５５の工程ａのよう にしてベンジルエステル段階で行ない、工程すにおいて使用されるジアステレオ マー１はまたもより高いＲ２を有する異性体であった。出発物質のラセミ状カル ボン酸に基づいて全収率は２２％であった。
さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
融点１１９〜１２４℃。［１１２１”＝　−５，７°　（メタノール中、　ｃ： ０．７　）。
元素分析値（Ｃ４−１ｔｓ−Ｎ４０．として）Ｃ％トＩ％Ｎ％ 理論値：　６５．０３　７．３２　６．４５実測（＠：　６５．０７　７，２５ 　６．４４［実施例５８］シス−７−［２−３−（３−インドリル）−１−カル ボキシーエチルアミノカルボニル］　−８−ｆｌ−アクマンチルメチルアミノカ ルボニルｌ　−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロ　［２，２，２］オクタン（ ジアステレオマー２）の製造工程すにおいてジアステレオマー１の代わりに（実 施例５７の工程ａで単離した）ジアステレオマー２を使用する以外、本質的に実 施例５５と同様にして化合物を製造した。出発物質のラセミ状カルボン酸に基づ いて全収率は２６％であった。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特 性決定し、試験した。融点１３３〜１３８°Ｃ０［α］０・＋７．６°　（メタ ノール中、　ｃ：０．６Ｇ）。
元素分析値（Ｃ４，ｌ＋、、Ｎ４０．３Ｈ２０トＩ、で）０％　１４％　Ｎ％ 理論値＋　６４．３７　７，３５　６．３９実測値　６４，４２　７．１７　Ｇ 、４１［実施例５９］シス−（＋１−７−　＋２−フラニルメヂルアミノヵルボ ニル）−８−（ｌ−アクマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６− ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタンの製ｊ責 １、−アラニンメチルニスデル塩酸塩の代わりにフルフリルアミンを使用する以 外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。収率６５％。融点３００ °Ｃ０ ０％　１４％　Ｎ％ 理論値　７８，４３　６，９７　５．３８実測値：　７８．１５　６，９９　５ ．４２［実施例６０］シス−１±＋　−７−［２−＋５−メヂルオギシヵルポニ ル）−フラニルアミノカルボニル］　−８−＋１−アダマンチルメチルアミノカ ルボニルｌ−２，３゜５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタンの製 造Ｌ−アラニンメヂルエステル塩酸塩の代わりに５−メ［・キシカルボニル−２ −アミノフランを使用する以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なっ た。収率６５％。融点２２５℃。
元素分析値（Ｃ３，ＩＩ３．Ｎ、Ｏ８として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７４．４５　Ｇ、４３　４．９６実測値：　７４．３１　Ｇ、５４　 ４．９１［実施例６１］シス−７−＋１−５−ベンジルオキシカルボニル−２− メチルプロピルアミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アクマンチルメチルアミノカ ルボニル）＝２．３，５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジア ステレオマー混合物）の製造 Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにＬ−バリンベンジルエステルの ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用する以外、本質的に実施例４６と同様にして反 応を行なった。融点８５〜８７℃。
元素分析値（Ｃ，，１１４，Ｎ、０．０．１１１２０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値：　７７．８６　７．３６　４．４２実測値：　７７．９９　７．５２　 ４．１７［実施例６２］シスづ−ｆｌ−３−カルボキシー２−メチルプロピルア ミノカルボニルｌ−８−ｆ　ｌ−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー混 合物）の製造基質として実施例４Ｇの生成物の代わりに実施例６１の生成物を使 用する以外１本質的に実施例４８と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メ チル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融点ｌ口５〜ｌ。
８℃。
元素分析値（Ｃ４□Ｈ，、Ｎ、０．・１８１１□０として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値＋　６４．０９　７．９５　５．４６実測値　６４．００　１１．ＯＧ　 ５．３７［実施例６３〕シスづ−（１−３−メトキシカルボニル−２−メチルプ ロピルアミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アクマンチルメチルアミノカルボニル ）−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロｉ２．２．２１オクタン（ジアステレオ マー混合物）の製造 実施例６２のようにして製造したシス−７−ｆｌｓ−カルボキシ−２−メチルプ ロピルアミノカルボニルｌ−８−ｔｌ−アクマンチルメチルアミノカルボニル− −２，：１，５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオ マー混合物）　ｆｌ！ｉＤｍｇｌ　を酢酸エチル（５ｍ１．ｌ　に溶解し、そし てン容器が黄色を持続するまで、シエチルエーテル中におけるジアゾメタンの溶 液を加えた。
反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、氷酢酸を加え、有機層を飽和炭酸水素 すｌ−リウム溶液で洗浄し１、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ た。収率１３０ｍｇ、８５％。融点１０３〜１０５°００元素分析値（Ｃ，５Ｈ ４Ｊ、０４として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値・　７５．７８　７，６３　５．０５実測値：　７５，５１　７，６７　 ５．０Ｇし実施例６４］シス−７−＋１−３−２−ジカルボキシエチルアミンカ ルボニル）−８−（ｌ−アクマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５， Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）の製 造ａ、　シス−７−＋１−５−２−ジベンジルオキシカルボニルエヂルアミノカ ルボニル）−８−ｔ　ｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）Ｄ −プロリンペンシルエステル塩ｒＷｔ＝の代わりにＬ−アスパラギン酸ジベンジ ルエステルを使用する以外、本質的に実施例４６と同様にして反応を行なった。
生成物はそのまま工程すで使用した。
ｂ　シス−７−ｆｌ−５−２−ジカルボキシエチルアミンカルボニル１−８−［ １−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，：１，５．ｆ’ｉ−ジベンゾ ビシクＯ１２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物） 基質として実施例４６の生成物の代わりに工程ａの生成物を使用する以外、本質 的に実施例４８と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メチル−〇−グルカ ミン塩として特性決定し、試験した。融点１１５〜１１７℃元素分析値（Ｃ４ｏ ｌ＋、３Ｎ、０．、−０．６２１１□Ｏとシテ）０％　１１％　Ｎ％ 理論ｆａ：　６２．５４　７，０３　５．６１実測値：　６２．８４　７．０３ 　５．３５［実施例Ｇ　５］　？−（１−８−カルボキシ−２−フェニルーエチ ルアミノ力ルボニル１−８ｉ　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）　− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー 混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてフ ェニルアラニンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様に して反応を行なった。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し 、試験した。融点１０１〜１０３°０６元素分析値（Ｃ４，＋１５．Ｎ、０９・ １．９１１．０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　６６．０６　７，４９　５．１４実測値：　６６．１３　７，６４　 ５．０５［実施例６６］（＋１−シスー７−（１−メトキシカルボニル−１−メ チル−エチルアミノカルボニルｌ　−８−ＩＩ−アゲマンチルメチルアミノカル ボニル）−２゜３．５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタンの製造Ｄ −プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにアミノイソ酪酸メチｌレエステル のトリフルオロメチルアセテ−）・塩を使用する以外、本質的に実施例４６と同 様にして反応を行なった。融点１２０〜１２２℃。
元素分析値（Ｃ３，１ＬｏＮ、０．として）Ｃ％ト１％Ｎ％ 理論値・　７５，５３　７．４Ｇ　５．１８実測値：　７！１．５１　７．４： ｌ　４゜９０［実施例６７〕（±）−シス−７−（ｌ−カルボキシ士メチルーエ チルアミノカルボニル１−８ｉ　１−アゲマンチルメチルアミノカルボニル）− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ１２．２．２］オクタンの製造アスパラギン 酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてアミノイソ酪酸ベンジルエステ ルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なった。化合物な Ｎ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融点１１５〜１２ ５°Ｃ０元素分析値（Ｃ，ｏｌ１５．Ｎ３０．として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値：　６４．９３　７．７Ｇ　５．６８実測値　６４．７１　７．７４　５ ．９２［実施例６８］シス−７−（２−Ｒ−カルボキシ＋Ｒ−ヒドロキシービロ リジノカルポニルｌ　−８−＋１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混 合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにお１７−で シス−ヒドロキシ−〇−プロリンベンジルエステルを使用する以外、本質的をこ 実施例６４と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン 塩として特性決定し、試験した。融点１１８〜１２ビＣ０元素分析値ｆｃ４．＋ １５５Ｎ３０，０４．８モルｌＩ２０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　５８．８９　７．７８　５．０２実測値：　５８．５９　７，４８　 ５．１０［実施例６９］シス−７−（２−Ｒ−カルボキシ−４−１１−ヒドロキ シ−ピロリジノカルボニル１−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ −２，３，５，６−ジベンゾビシクロ１２．２．２］　オクタン（ジアステレオ マ＝１）の製造実施例６８を参考にして製造したシス−７−（２−Ｒ−ベンジル オキシカルボニル−４−Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジノ−カルボニル１−８−　（ １−アゲマンチルメチルアミノカルボニル＋−２，３，５，Ｇ−ジベンゾビシク ロ［２，２，２１オクタンのジアステレオマー混合物を酢酸エチルから繰り返し 再結晶することにより２つのジアステレオマー成分に分離した。不溶性の異性体 をジアステレオマ＝１とした。蒸発させることにより単離した可溶性の物質をジ アステレオマー２とした。ジアステレオマー１を、基質として実施例４６の生成 物の代わりにそれを使用し、本質的に実施例４８と同様にして標記化合物に変換 した。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融 点１１２〜１１４°Ｃ６元素分析値（Ｃ，、Ｎ５．Ｎ１０．。・４．４モル１１ ２０として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値：　６０．７０　７，６８　５．１８実測値：　６０．８１　７．８６　 ４．９６［実施例７０］シス−７−（２−Ｒ−カルボキシ−４−Ｒ−ヒドロキシ −ピロリジノカルボニルｌ−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニル＋　 −２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマ ー２）の製造実施例６９のようにして製造したジアステレオマー２を、基質とし て実施例４６の生成物の代わりにそれを使用し、本質的に実施例４８と同様にし て偉記化合物に変換した。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決 定し、試験した。融点１３２〜１３５°Ｃ０元素分析値（Ｃ４，ＩＩＳ、Ｎ３０ ．。・１．５モル１１２０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　６３，４０　７．５２　５．４１実測値：　６３．６９　７，５１　５ ．０４［実施例７１］シス−７−（２−Ｒ−メトキシカルボニル＋Ｒ−ヒドロキ シービロリジノ力ルポニルｌ　−８−ｆｌ−アゲマンチルメチルアミノカルボニ ル３、５．６−ジベンゾビシクロ１２．　２．　２１オクタン（ジアステレオマ ー１）の製造 基質としてシス−７−　ｔｉｓ−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボ ニル ビシクロ［２．　２．　２］　オクタン（ジアステレオマー混合物）の代わりＩ こ実施例６９の生成物を使用する以外、本質的に実施例６３と同様（こして化合 物を製造した。融点１３３〜１３５°Ｃ。
元素分析値（Ｃ，５１＋４ｏＮ．ＯＳｏ．５モル１１２０として）０％　ｌ（％ 　Ｎ％ 理論値：　７２．８１　７，１５　４．８５実測値　７２．８１　７．２１　４ ．８８［実施例７２］シス−７−　＋２−Ｒ−メトキシカルボニル−４−Ｒ−ヒ ドロキシ−ピロリジノカルボニルｌ−８１１−アゲマンチルメチルアミノカルボ ニル３、５．６−ジベンゾビシクロ１２．　２．　２］オクタン（ジアステレオ マー２）の製造 基質としてシス−７−１１−Ｓ−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボ ニルビシクロ［２．　２．　２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の４ｔわ りに実施例７０の生成物を使用する以外、本質的１こ実施例６３と同様器こして 化合物を製造した。融点１３３〜１３５°Ｃ。
元素分析値（Ｃ．ｓｌＬｏＮ２０．・１．　５モル１１２０として）０％　１１ ％　Ｎ％ 理論値：　７０．４２　７．２８　４．６９実測値・　７０，２８　７，１４　 ４．８１［実施例７３１（±）−シス−７−　＋３−　１±）−カルボキシービ ペリジノ力ルボニルｌ−８１　！ーアダマンチルメチルアミノカルボニル）−２ ，：１，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ１２．　２．　２］オククンの製造Ｄープロ リンベンジルエステル塩酸塩の代わりにラセミ状ニベコチン酸ベンジルエステル のトリフルオロメチルアセテート塩を使用する以外。
本質的に実施例４６と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メチル−Ｄーグ ルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４□１１．、Ｎ３０．４．４１１□０として）０％　０％　Ｎ％ 理論値：　６５．２４　７，８０　５．４３実測値　６５．５４　８，１２　５ ．２３［実施例７４］（±）−シス−７−　（３−　（±）−メ］・キシ力ルポ ニルービベリジノ力ルポニルｌ　−８−　（１−アダマンチルメチルアミノカル ボニル）　−２．　３，　５．　６−ジベンゾビシクロ（２．２．２］　オクタ ンの製造基質としてシス−７−　＋１−Ｓ−カルボキシ−２−メチルプロピルア ミノカルボニル）−８１１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２．３， ５．６−ジベンゾビシクロ［２．　２．　２］オククン（ジアステレオマー混合 物）の代わりに実施例７３の生成物を使用する以外、本質的に実施例６３と同様 にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ３６１１４□Ｎ２０．０．８１１２０として）０％　０％　Ｎ％ 理論値＋　７４．４０　７．５６　４．８２実測値：　７４．２４　７．３０　 ４．［１５［実施例７５］シス−７−（ｌＳ−シアノエチルアミノカルボニル） 　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベ ンシビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造実施例 ３１の化合物ｔｏ、　３３ｇ、　０．５９ミリモル）をピリジン（５ｍｌｌ　に 溶解し、乾燥アルゴン雰囲気下０°Ｃまで冷却した。塩化トシルｆｏ、１３ｇ、 ０．７０ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで加温し、−晩撹拌した。溶媒 を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｍ塩酸お よび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸 発させて粗生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０ ％ジクロロメタンおよびｌ口％酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（ ｌＦ＋０ｍｇ１゜融点１２５〜１２８°Ｃ０元素分析（ｆｉ、（Ｃ３□Ｉ＋３５ Ｎ、０２０．　Ｇ１１２０として）Ｃ％　ｌ−１％　Ｎ％ 理論値　７６．１９　７，２３　８．３２実測値　７６．３０　７，２３　８． ２１［実施例７６］シス−７−（ｉｓ−メチルカルボニル−エチルアミノカルボ ニル１−８−＋　１−アダマンデルメチルアミノカルボニル］−２，３，５，６ −ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造 実施例７５の化合物ｔｏ、　２５ｇ、　０．５ミリモル）を且Ｆ　ｆ３ｍｌｌに 溶解し、乾燥アルゴン雰囲気下０°Ｃまで冷却した。メチルマグネシウムプロミ ド溶液（１，４ｍｌの７１１Ｆ中１．４Ｍ、２．０ミリモル）を加えた。溶液を ０°Ｃで１時間攪拌した。、２Ｍ　塩酸（２ｍｌｌ　、次いで飽和塩化アンモニ ウム溶′ＲＪｉ（２０ｍｌｌを加えた。生成物を酢酸エチル（２ｘ　２０ｍ１ｌ 　で抽出し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させたｆＯ，２５ｍ１）。粗生成物を カラムクロマ）・グラフィー（シリカ、９０％ジクロロメタンおよび１０％酢酸 エチル）により精製して標記化合物を得たｆ１３０ｍｇ）　、融点１０５〜１１ ０　℃。
元素分析値（Ｃｚｚ１１ｓｓＮ２０ａ・０．４１１ｚＯとして）Ｃ％　１１％　 Ｎ％ 理論値：　７ｆ’、、５４　７．５５　５．４１実測値：　７６．６１　７．４ ０　５．２５［実施例７７１シス−７−ｆｌ−５−プロビルオキシヵルポニルー エチルアミノカルポニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル ｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレ オマー混合物）の製造Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにＬ−アラ ニンプロピルエステルのトリフルオロメチルアセテート塩（ＢＯＣ−Ｌ−アラニ ンのセシウム塩を臭化プロピルでアルキル化し、次いでトリフルオロ酢酸で処理 することにより製造した）を使用する以外１本質的に実施例４６と同様にして反 応を行なった。融点９０〜９３°Ｃ０元素分析値（Ｃ３８１１４２Ｎ２０４０． ２５Ｈ２０として）Ｃ％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　７５．３３　７．６６　５．０１実測値：　７５．３３　７，７４　 ４．８１［実施例７８］シスづ−（２−Ｒ−カルボキシ−ピロリジノカルボニル ）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジ ベンシビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー１）の製造実施例 ４８の化合物を逆相ＨＰＬＣ（シリカ、０８カラム、６０％アセトニトリル、４ ０％水および０１％酢酸改質剤）によりそのジアステレオマー成分に分離した。
溶離した第１の化合物をジアステレオマーｌ　（標記化合物）とした。化合物な Ｎ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，、ｌ＋、５Ｎ、０．。−１，８１１□０として）Ｃ％　１１％ 　Ｎ％ 理論値・　６４．２２　７．月　５，４８実測値：　６４．２３　７．８６　５ ．３８［実施例７９］シス−７−１２−ｎ−カルボキシ−ピロリジノカルボニル ｌ−８１１−アグマンヂルメチルアミノ力ルポニルｌ−２，３，５，６−ジベン シビシクロ１２２．２１オクタン（ジアステレオマー２）の製造実施例７８のＩ ＩＰＬＣ分離により？８＊ｌした第２の化合物をジアステレオマー２とした。化 合物をＮ−メヂルーＤ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，、ｌ１ｓ５Ｎ、０．、−１．８１１．０として）Ｃ％　ＩＩ％ 　Ｎ％ 理論値・　６４．２２　７，７１　５．４８実測値：　６４．２３　７．８６　 ５．３８［実施例８０］シス−７−＋２−３−メトキシカルポニルービロリジノ 力ルポニルｌ−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５ ，６−ジベンシビシクロ（２，２，２１オクタン（ジアステレオマー１）の製造 実施例５１の化合物を８０％酢酸エチルおよび２０％ヘキサンから繰り返し再結 晶することによりそのジアステレオマー成分に分離した。単離した結晶をジアス テレオマー１　（標記化合物）とした。融点２５６°ｃ０元素分析値（Ｃ３ｓｌ ＬｏＮ２０４として）Ｃ％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７６．０６　７．２９　５．０７実測値、７６、旧　７，３１　４． ９８［実施例８１１シス−７−＋２−５−メトキシ力ルポニルービロリシノ力ル ポニルト８−１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２，３，５，６ −ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー２）の製造実施 例８０に記載の再結晶からの母液を濃縮して別の純粋な異性体を得、これをジア ステレオマー２とした。融点９４〜９６℃。
元素分析値（Ｃ，，１ＬｏＮ、Ｏ，−０，５Ｈ，０として）Ｃ％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７４．９１　７．３５　４．９９実測値　７４．ｌ’１８　７．３１ 　５．０３し実施例８２］シス−７１１−８−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ ルアミノカルボニル）−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー１ ）の製造工程ａ、　シス−７−＋１−５−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド ロキシエチルアミノカルボニルｌ−８−（１−アクマンデルメチルアミノカルボ ニル）　−２，３゜５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアス テレオマーｌおよび２Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにＬ−セリ ンベンジルエステル塩酸塩を使用する以外、本質的に実施例４６と同様にして反 応を行なった。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％酢酸エチル および７５％ジクロロメタン）によりそのジアステレオマー成分に分離した。よ り低い極性の物質をジアステレオマー１とし、より高い極性の物質をジアステレ オマー２とした。
工程ｂ　シス−７−ｆｌ−Ｓ−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニル−−８−Ｎ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジ ベンシビシクロ１２．２．２］　オクタン（ジアステレオマー１）基質として実 施例４６の生成物の代わりに上記工程ａがらのジアステレオマー１を使用する以 外、本質的に実施例４８と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メヂルーＤ −グルカミン塩として特性決定し、試験したつ融点１０２〜１０５℃。
元素分析値（Ｃ，ｅ１１ｓｌＮ３０．．４．４１１ｔＯとして）０％　８％　Ｎ ％ 理論値＋　６１．０８　７．５９　５．４８実測（ｆｉ：　６１．２４　７，７ ８　５．２２［実施例８３］シス−７−ｆｌ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ エチルアミノカルボニルｌ−８−ｆ　Ｉ−アブマンブールメチルアミノカルボニ ル）−２，３，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレ オマー２）の製造基質として実施例４６の生成物の代わりに実施例８２の工程ａ からのジアステレオマー２を使用する以外、本質的に実施例４８と同様にして反 応を行なった。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験 した。融点１０７〜１１０°００元素分析値（Ｃ３，Ｉｌｓ、Ｎ、０．。・２． ３１１．０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値二　６］、１９　７．５９　５．４９実渉１（直：　６１．２７　７．６ ９　５．２９［実施例８４］シス−７ｉｌ−５−メトキシカルボニル−２−ヒド ロキシエチルアミノカルボニルｌ　−８−Ｃ１−アダマンチルメチルアミノカル ボニルｌ−２，３゜５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアス テレオマー１）の製造工程ａ、　シス−７１１Ｓ−メトキシカルボニル−２−ヒ ドロキシエチルアミノカルボニルｌ−８−ｆ　ｌ−アダマンチルメチルアミノカ ルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジア ステレオマー混合物）Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりに１４−セ リンメチルエステル塩酸塩を使用する以外、本質的に実施例４６と同様にして反 応を行なった。
工程す、　シス−７−（１−Ｓ−メ［・キシカルボニル−２−ヒドロキシエチル アミノカルボニル１−８−＋　１−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ　− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー １）工程ａにおいて製造した化合物なカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０ ％酢酸エチルおよび７０％ジクロロメタン）によりそのジアステレオマー成分に 分離した。より低い極性の物質をジアステレオマー１　ＣＩ記化合物）とした。
融点１１５〜１２０℃。
元素分析値（Ｃ３，ＩＩ−ｅＮａＯｓ’ｌ−６Ｈ２０として）０％　１４％　Ｎ ％ 理論値　６９．２６　７．２７　４．９０実測値：　６８．９４　Ｂ、９５　４ ．９１［実施例８５］シス−７−（ｕｓ−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ エチルアミノカルボニルｌ　−１’ｌ−＋１−アクマンデルメチルアミノカルボ ニルｌ−２，３゜５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステ レオマー２）の製造本実施例の化合物は実施例８４の工程すに記載のカラムクロ マトグラフィーにより単離したより高い極性のジアステレオマーであった。融点 １００〜１１０°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ，、ｌ＋３．Ｎ、Ｏ，・２．４ＤＣＭとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５６．９１　５．７８　３．７５実測値：　５６．９２　６，０３　 ３．４９［実施例８６］（±）−シス−７−（１−メトキシカルボニル−１−エ チレンアミノカルボニル１−８ｉ　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル） −２，３，５，６−ジベンゾビシクロ（２，２゜２１オクタンの製造実施例６４ の工程ａの生成物ｆ２７０ｍｇ、　０．５ミリモル）をＴ＋ＩＦｆ２ｍｌ）に溶 解し、Ｎ、Ｎ−カルボニルシイミグゾール（８０ｍｇ、０．５ミリモル）、次い でトリエチルアミン（０，０７ｍ１ｌを加えた。溶液を乾燥アルゴン雰囲気下、 室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ シリカ、１０％酢酸エチルおよび９０％ジクロロメタン）により精製して標記化 合物を固体として得た（５０ｍｇ）。融点９８〜１０８°Ｃ６元素分析値（Ｃ２ ３＋１．、Ｎ２０．０．８１１□０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値＋　７３．５５　７．０３　５．２０実測値：　７３．５９　７，０５　 ５．０６［実施例８７］シス−７−（１−３−メトキシカルボニル−２−カルボ キシエチルアミノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメグ−ルアミノカル ボニルｌ−２，３゜５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアス テレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてアスパラギンａＩ ａ−メチル　β−ベンジルジエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同 様にして反応を行なった。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決 定し、試験した。融点１０３〜１０５℃。
元素分析値（Ｃ４，ｌ＋５５Ｎ、Ｏ，、・５．９１１．０として）０％　１１％ 　Ｎ％ 理論値：　５６．４８　７，７２　４．８２実測値：　５６．５６　７，７０　 ４．７１［実施１！ｉｌｌ　８８　］シス−７−＋２−Ｒ−カルボキシピペリジ ノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３ ，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２２１オクタン（ジアステレオマー混合物） の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−ピペコ リン酸ベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして反応 を行なった。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。
元素分析値（Ｃ，，１１，、Ｎ、Ｏ，−１，５１１，０として）０％　８％　Ｎ ％ 理論値：　６５．１０　７．８１　５．４２実測値：　６５．１３　８．０７　 ５．６４［実施例８９］シス−７−（２−Ｉｔ−メ］・キシカルボニルピペリジ ノカルボニル１−８−　（１−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３ ，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー混合 物）の製造基質としてシス−７−（１−Ｓ−カルボキシ−２−メチルプロピルア ミノカルボニルｌ−８−ｆ　１−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー混 合物）の代わりに実施例８８の生成物を使用する以外、本質的に実施例６３と同 様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ＊−ＩＬＪ２０４・０．５ＣＩＩＣ１ｉとして）０％　８％　Ｎ ％ 理論値：　７０．０４　６．７８　４．４０実測値：　７０．００　７．１８　 ４．７０［実施例９０］シス−７−＋２−３−メトキシカルボニル−４−３−ヒ ドロキシ−ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アゲマンチルメチルアミノカ ルボニル）−２゜３．５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジア ステレオマー混合物）の製造 Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ ンメチルエステルのトリフルオロアセテート塩を使用する以外、本質的に実施例 ４６と同様にして反応を行なった。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ４゜Ｎ２０．０．９　トルエンとして）０％　＋（％　Ｎ ％ 理論値＋　７６．２５　７．３１　４．２６実測値・　７６．３６　７．２４　 ．４．３８［実施例９１］シス−７−１２−３−メトキシカルボニル−４−Ｒ− ヒドロキシ−ピロリジノカルボニル）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノ カルボニル）−２゜３、５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジ アステレオマー混合物）の製造 Ｄ−プロリンベンジルエステル塩ｌ！！塩の代わりにトランス−ヒドロキシ−Ｌ −プロリンメチルエステルのトリフルオロアセテート塩を使用する以外、本質的 に実施例４６と同様にして反応を行なった。
元素分析値（Ｃ□ＬｏＮｉＯｓ・０．６トルエンとして）０％　０％　Ｎ％ 理論値：　７５．４５　７．２４　４．４９実測値：　７５．１６　７．３２　 ４．１９［実施例９２］シス−７−＋１−５−メトキシカルボニル−２−ベンジ ルスルフェニルエチルアミノカルボニル１−８−　ｆｌ−アダマンチルメチルア ミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン （ジアステレオマー１）の製造 工程ａ、　シス−７−ｔｌ−３−メトキシカルボニル−２−ベンジルスルフェニ ルエチルアミノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニ ル）−２，３，５Ｊ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオ マー混合物Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の代わりにＬ−システィンメチ ルエステル塩酸塩のベンジルチオエーテルを使用する以外１本質的に実施例４６ と同様にして反応を行なった。
工程す、　シス−７１１Ｓ−メトキシカルボニル−２−ペンジルスルフェニルエ °　チルアミノカルボニル）−δ−（Ｘ−アダマンチルメチルアミノカルボニル ）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオ マ＝ｌ）工程ａにおいて製造した化合物なカラムクロマトグラフィー（シリカ、 １５％酢酸エチルおよび８５％ジクロロメタン）によりそのジアステレオマー成 分に分離した。より高い極性の物質ｆｉｔ、　０．４１をジアステレオマー＋（ ｉｆｆｆｆ金化合物した。融点８０〜８１℃。
元素分析値（Ｃ４ｏ１１４．Ｎ、Ｏ，Ｓ−０，５１１２０として）０％　０％　 Ｎ％ 理論値＋　７３．０４　６．８９　４．２５実測値：　７２．９３　６，８８　 ４．０８［実施例９３１シス−７−Ｔｌ−３−メトキシカルボニル−２−ベンジ ルスルフェニルエチルアミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンデルメチルア ミノカルボニルｌ−２，３，５，ｌ’ｉ−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オク タン（ジアステレオマー２）の製造 実施例９２の工程すに記載のクロマトグラフィーにより単離したより低い極性の 物質ｆＲ，Ｏ，ｌｌ＋１をジアステレオマー２とした。融点８５℃。
元素分析値（Ｃ４，１１，、Ｎ、０４Ｓとして）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７４．０４　６，６４　４．３２実測値：　７４．０３　７．旧　４ ．３８［実施例９４］シス−７−ｆｌ−５−カルボキシエチル−（Ｎ−メチル） −アミノカルボニルｊ　−８−ｆｌ−アゲマンチルメチルアミノカルボニル１２ ，３，５．Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オククン（ジアステレオマー混 合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＮ− メチル−１、−アラニンベンジルエステルのトリフルオロアセテート塩を使用す る以外、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メチル −〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融点１００〜１１０℃。
元素分析値（Ｃ，ｏｌｌ、５Ｎ、０．４．５１１２０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値＋　６４．２１　７．８０　５．６２実測値・　６４，１２　７．８９　 ５．７１［実施例９５］シス−７−ｆｌ−ｎ−カルボキシエチル−（Ｎ−メチル ）−アミノカルボニル）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニル） 　−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ１２．２．２］オククン（ジアステレオ マー混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおい てＮ−メチル−Ｄ−アラニンベンジルエステルのトリフルオロアセテート塩を使 用する以外、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メ チルーＤ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。融点１０５〜１１５℃。
元素分析（ｉｎ　（Ｃ４０１１ｓ５Ｎ３０１２．８１１２０として）０％　Ｉ− １％　Ｎ％ 理論値：　６２．１８　７，９１　５．４４実測値：　６２．０６　７．８１　 ５．５５［実施例９６］シス−７−（ｌ−３−メトキシカルボニルエチル−（Ｎ −メチル）−アミノカルボニル１−８−＋１−アゲマンチルメチルアミノカルボ ニルｌ　−２，３，５゜６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジア ステレオマー混合物）の製造 基質としてシス−７１１５−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル １−８−＋　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）、！、３，５．６−ジ ベンシビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）の代わりに 実施６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタ十カルボン酸の代わりに上記工 程ａの生成物を使用し、本質的に実施例４６と同様にしてこれを行なったｃ、　 ７１２−Ｒ−カルボキシ−４−Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジノカルボニル）−８− （２−アゲマンチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ（ ２，２，２７オクタン（ジアステレオマー混合物） 基質として実施例４６の生成物の代わりに上記工程すの生成物を使用し、本質的 に実施例４８と同様にしてこれを行なった。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミ ン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，Ｑｌｌ、＋、Ｎ、０１．・２．９■２０として）０％　０％　 Ｎ％ 理論値＋　６０．９７　７，５２　５．３３実測値：　６０．８６　７．４０　 ５．３１し実施例１３９］シス−７−（２−５−カルボキシピペリジノカルボニ ル）　−８−（ｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２，３，５，６ −ジベンゾビシクロ［２，２，２３オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＬ−とベコリン酸 ベンジルエステルを使用し、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なった。
さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，，１１，、Ｎ、０．２．　ＯＨ，０として）０％　０％　Ｎ％ 理論値：　６４．３５　７，８４　５．３６実測値：　６４．３９　７，９７　 ５．２８［実施例１４０］シス−７−（４−カルボキシピペリジノカルボニルｌ 　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベ ンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造アス パラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて４−カルボキシピペリ ジンベンジルエステルを使用し、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なっ た。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。
元素分析値（Ｃ４２１１，、Ｎ、Ｏ，・２．　ＯＨ，０として）０％　８％　Ｎ ％ 理論値＋　６４．３５　７．８４　５．３６実測値：　６４．２９　８．０５　 ５．１４［実施例１４１］シス−７−ｆ２−３−　（カルボキシメチル）−ピロ リジノカルボニルｌ−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合 物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて２−３ −カルボキシメチルビロリジンベンジルエステル（１０９２１００２９５に記載 のようにして製造した）を使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして反応 を行なった。１α］０・−２２，０°　（メタノール中、ｃ＝１．０）。さらに 、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（０４□１１．、Ｎ、Ｏ，・３．７Ｈ，０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６１．９１．　７．９７　５．１６実測値：　６１．７６　７，８９ 　５．３１［実施例１４２］シス−７−ｆ２−ｒｌ−１カルボキシメチル）−ピ ロリジノカルボニル）−８ｄ　ｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニル）　− ２，３，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー 混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて２ −Ｒ−カルポキシメチルビロリジンベンジルエステル（ＷＯ９２１００２９５に 記載のようにして製造した）を使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして 反応を行なった。［α］’＝　＋　１８．０°　（メタノール中、ｃ＝１．０　 ）。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。
元素分析値（Ｃ４，Ｈｓ、Ｎ３０．・５．９Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値＋　５９．０７　８．１２　４．９２実測値：　５９．０１　８．１２　 ５．４９［実施例１４３］シス−７−（２−３−（メトキシカルボニルメチル） ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ −２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマ ー混合物）の製造基質としてシス−７−（１−３−カルボキシル−２−メチルプ ロピルアミノカルボニルｌ−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ 　−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタンの代わりに実施 例１４１の生成物を使用し、本質的に実施例６３と同様にして化合物を製造した 。［α１０・−２１，０゜（ＣＩＩＣｌ、中、ｃ：２．０　）。
元素分析値（（：、、１１．Ｎ２０．・０．３１１．０として）０％　８％　Ｎ ％ 理論値：　７５．６２　７．５０　４．９０実測値・　７５．８０　７．４９　 ４．６２［実施例１４４］シス−７−（２−Ｒ−ｆメトキシカルボニルメチル） ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル） −２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマ ー混合物）の製造基質としてシス−７−ｆｌ−３−カルボキシル−２−メチルプ ロピルアミノカルボニル）−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタンの代わりに実施例１ ４２の生成物を使用し、本質的に実施例６３と同様にして化合物を製造した。［ α］ｆ′・÷１８．０゜（ＣＨＣ１ｊ中、ｃ＝２．０　）。
元素分析値（Ｃ３，Ｈ４□Ｎ２Ｏ４として）０％　８％　Ｎ％ 理論（直・　７６３０　７．４７　４．９４実測値：　７６．４８　７，４６　 ５．０５［実施例１４５１シス−７−（２Ｒ−（Ｉｓ−カルボキシエチルアミノ カルボニル）ピロリジノカルボニル１−８１１−アダマンチルメチルアミノカル ボニル１−２．３，５．６−ジベンゾビシクロ２．２．２１オクタン（ジアステ レオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−プロリル−Ｌ −アラニンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして 化合物を製造した。ジアステレオマーをベンジルエステル段階でカラムクロマト グラフィー（シリカ、６０％ジクロロメタンおよび４０％酢酸エチル）により分 離した。より高いＲｒを有する化合物を水素化により標記化合物に変換した。化 合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１４６１シス−７−（２Ｒ−（ｉｓ−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカ ルボニルｊ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジア ステレオマー２）の製造 最終の水素化段階において、ジアステレオマー分離後のより低ｕＸＲｒを有する 化合物を使用する以外、本質的に実施例１４５と同様にしてイし合物を製造した 。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１４７］シス−７−（２Ｒ−（ＩＲ−カルボキシエチルアミノカルトポ ニル）ピロリジノカルボニルｌ−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニ ル１−２．３，５．６−ジベンシビシクＯ　［２．　２．　２］オクタン（ジア ステレオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおしｘてＤ−プロリル＋ アラニンベンジルエステルを使用する以外、本質的をこ実施Ｉｆｆｉ１６４と同 様にして化合物を製造した。ジアステレオマーをベンジルエステル段階でカラム クロマトグラフィー（シリカ、６０％ジクロロメタンおよび４０％酢酸エチル） により分離した。より高いＲｔを有する化合物を水素化により標記化合物に変換 した。化合物をＮ−メチル−〇ーグルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４４Ｈ．ｏＮ．０．、−４．７１１２０として）０％　８％　Ｎ ％ 理論値：　５９．４５　７，８６　６．３０実測値：　５９．６２　８．０６　 ６．２３［実施例１４８］シス−７−　（２Ｒ−　（ＩＲ−カルボキシエチルア ミノカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ−８−（１−アダマンチルメチルアミ ノカルボニル１−２．３，５．６−ジベンゾビシクロ［２．　２．　２３オクタ ン（ジアステレオマー２）の製造 最終の水素化段階において、ジアステレオマー分離後のより低いＲｔを有する化 合物を使用する以外、本質的に実施例１４７と同様にして化合物を製造した。化 合物をＮ−メチル−〇ーグルカミン塩として試験した。
［実施例Ｉ４９］シス−７−　（２Ｒ−カルボキシ−４−Ｓ−ヒドロキシ−ピロ リジノカルボニル］−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２． ３，５．６−ジベンゾビシクロ［２．　２．　２］オクタン（ジアステレオマー 混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてト ランスヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実 施例６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチルーＤーグ ルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ−＋ＨｓｓＮａＯｌｏとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６５．６７　７．３９　５．３８実測値：　６５．６３　７．４８　 ５．３８［実施例１５０］シス−７−（３−カルボキシ−ピロリジノカルボニル ）−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベン シビシクロ（２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造アスパラ ギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて３−カルボキシピロリジン ベンジルエステル（１０９２１０（）２９５に記載のようにして製造した）を使 用する以外、本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合 物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４１ＨｓｓＮＪｓ・１．４）（＋０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６５．２７　？、６５　５．５７実測値：　６５．３３　７．６７　 ５．４８［実施例１５１］シス−７−（３−メトキシカルボニル−ピロリジノカ ルボニルｌ−８４１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６ −ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造 基質としてシス−７−（１，−５−カルボキシル−２−メチルプロピルアミノカ ルボニルｌ−８４１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｉ−２，３，５，６ −ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタンの代わりに実施例１５０の生成物を 使用し、本質的に実施例６３と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ３ｓＨ４ｏＮ２０４として）０％　８％　Ｎ％ 理論値二　７６．０６　７．２９　５．０７実測値：　７５．１３３　７．４１ 　５．０８［実施例１５２］シス−７−（３−（＋１−エトキシカルボニル−ピ ペリジノカルボニルｌ−８−１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンシビシクロ（２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー 混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて（ ＋）エチルニベコテート（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ＋ｓ、、　２６．１０２９（ １９７６年）に記載のようにして製造した）を使用する以外１本質的に実施例６ ４と同様にして化合物を製造して、その後脱保護する必要な（直接標記化合物を 得た。
元素分析値（Ｃ，アＨ４４ＮｚＣＬとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値−７６，５２７，６３４，８２ 実測値：　７６．６９　７，６４　４．８１［実施例１５３］シス−７−（３− （−１−エトキシカルポニルービベリジノ力ルボニル）−８−（１−アゲマンチ ルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２ ］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステ ルの代わりに工程ａにおいて（−）エチルニペコテートを使用する以外、本質的 に実施例６４と同様にして化合物を製造して、その後脱保護する必要なく直接標 記化合物を得た。
元素分析値（Ｃ３，Ｈ−４Ｎ２０４として〕０％　８％　Ｎ％ 理論値：　７６．５２　７．６３　４．８２実測値：　７６．２９　７，６１　 ４．６８［実施例１５４］シス−７−（３−（＋ｌ−メトキシカルポニルービベ リジノ力ルポニル）−８〜（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル１−２． ３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー１） の製造ａ、　シス−７−（３１＋１−カルボキシ−ピペリジノカルボニルｌ−８ −（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビ シクロ［２，２，２１オクタン（分離したジアステレオマー）アスパラギン酸ジ ベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて（＋）ベンジルニベコテート（（＋ ）エチルニベコテートから標準的な手段也こより製造した）を使用する以外、本 質的に実施例６４と同様にして化合物を製造して、ジアステレオマー混合物とし てカルボン酸を得た。２つのジアステレオマーをクロマトグラフィー（シリカ、 ９０％ジクロロメタンおよび１０％酢酸エチル）により分離した。
ｂ、　シス−７−（３−（＋ｌ−メトキシカルボニルーピペリジノカルボニル） −８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベン シビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー１）基質としてシス− ７−（１−３−カルボキシル−２−メチルプロピルアミノカルボニル シビシクロ［２．２．２１オクタンの代わりに上記工程ａにおし＼て単離したよ り低い極性（より高いＲｒ）の物質を使用し、本質的に実施例６３と同様にして 化合物を製造した。
し実施例１５５１シスづ−（３−ｆ＋１−メトキシカルボニルービペＩＪジノカ ルボニルｌ−８１　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２．３，５． ６−ジベンシビシクロ［２．　２．　２１オクタン（ジアステレオマー２）の製 造基質としてシス−７−（１−Ｓ−カルボキシル−２−メチルプロピルアミノカ ルボニル シビシクロ［２．　２．　２］オクタンの代わりに上記工程ａにお１７Ｘて単離 したより高い極性（より低いＲｒ）の物質を使用し、本質的に実施例６３と同様 にして化合物を製造した。
１実施例１５６］シス−７−（３−ｔ−）−メトキシカルポニルービペＩＪジノ ノＪルポニルｌ−８−（　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）　−２． 　３，　５．　６−ジベンシビシクロ［２．　２．　２１オクタン（シア又テレ オマーｌ）の製造基質として（＋）ペンジルニベコテートの代わりに工程ａ＆こ おし）で（−）ペンジルニベコテートを使用する以外、本質的に実施例１５４と 同様にして化合物を製造した。その実施例のようにして、工程すにおいてより低 い極性の物質を標記化合物に変換した。
［実施例１５７］シス−７−（３−（　−）−メトキシカルボニル−ピペリジノ カルボニル）−８１　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２．３，５ ．６−ジベンシビシクロ［２．　２．　２］オクタン（ジアステレオマー２）の 製造基質としてシス−７−（１−Ｓ−カルボキシル−２−メチルプロピルアミノ カルボニル１−８−（　１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２．３， ５．６−ジベンシビシクロ［２．　２．　２３オクタンの代わりに実施例１５６ の工程ａにおいて単離したより高い極性（より低いＲＦ）の物質を使用し，本質 的に実施例６３と同様にして化合物を製造した。
［実施例１５８］シス−７−　（２８−　ｆｌ−メチル−１−カルボキシーシク ロブロビルアミノ力ルポニル）ピロリジノカルボニル）　−８−　（１−アダマ ンチルメチルアミノカルボニルｌ−２．３，５．６−ジベンシビシクロ［２．　 ２．　２］オクタン（ジアステレオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−プロリル−シ クロプロピルアラニンベンジルエステル（標準的な手段により製造した）を使用 する以外、本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造した。ジアステレオマ ーをベンジルエステル段階でカラムクロマトグラフィー（シリカ、６０％ジクロ ロメタンおよび４０％酢酸エチル）により分離した。より高いＲｒを有する化合 物を水素化により標記化合物に変換した。［　ａＪＤ＝　＋ｉｏ．ｏ°（メタノ ール中、ｃ＝１．０　）　、さらに、化合物をＮ−メチル−〇ーグルカミン塩と して特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ．Ｊ＋ｒｔｏＮ４０１０・５．６Ｈ！０として）０％　８％　Ｎ ％ 理論値：　５８．９２　７，８１　６．１１実測値　５８．５４　７．４４　６ ．０３［実施例１５９］シスづ−ｆ２Ｒ−（１−メチル−１−カルボキシ−シク ロプロビルアミノカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマン チルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２， ２］オクタン（ジアステレオマー２）の製造 最終の水素化段階において、ジアステレオマー分離後のより低いＲ，を有する化 合物を使用する以外、本質的に実施例１５８と同様にして化合物を製造した。化 合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１６０］シスづ−（２−Ｒ−カルボキシビロリジノ力ルボニル）　−８ −ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３１２−フルオロベンゾ ）−５゜６−ベンゾビシクロ［２，２，２）オクタン（異性体混合物ｌ）の製造 ａ、　２．３−（２−フルオロベンゾｊ−５，６−ペンゾビシクＯ［２，２，２ ］オクタン−７，８−ジカルボン酸無水物 反応物としてアントラセンの代わりに２−フルオロアントラセンを使用すること を除いて、本質的に実施例１の工程ａと同様にしてこれを行なった。
ｂ、　８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２，３−（２−フ ルオロベンゾｌ　−５，６−ベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カル ボン酸２．３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン−７，８−ジ カルボン酸無水物の代わりに上記工程ａの化合物を使用する以外１本質的に実施 例１４と同様にして反応を行なった。
Ｃ１シス−７−（２−Ｒ−ペンジルオキシカルボニルビロリジノ力ルボニル）− ８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３−（２−フルオロベ ンゾ）−５，６−ベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（±）シス−８−（１ −アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ ［２，２，２］オクタン−７−カルボン酸の代わりに上記工程すして反応を行な った。
ｄ、　シス−７−＋２−Ｒ−カルボキシピロリジノカルボニルｌ−８−（１−ア ダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３−（２−フルオロベンゾ）−５， ６−ベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（異性体混合物ｌ）シス−７−［２ −Ｒ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジノ力ルボニルｌ−８−（１−アダマン チルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ］２、２． 　、？１オクタンの代わりに上記工程Ｃにおいて製造した化合物を使用する以外 、本質的に実施例４８と同様にして反応を行なった。この段階により８つの化合 物の混合物である物質をＨＰＬＣ（Ｃ８カラム；６ｏ％アセトニトリル、４０％ 水および０１％酢酸）により３成分に分離した。１５分の保持時間を有する物質 を本実施例の化合物とした。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩と して特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，Ｈ，、ＦＮ３０．として）０％　８％　Ｎ％ 理論値　６５，４９　７，２４　５．５９実測値＋　６５．２２　７．３８　５ ．４２［実施例１６１］シス−７−＋２−Ｒ−カルボキシピロリジノカルボニル ｌ　−８−ＣＩ−アダマンチルメチルアミノカルボニル１−２．３−＋２−フル オロベンゾ）−５゜６−ベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（異性体混合物 ２）の製造１６分の保持時間を有する実施例１６０の工程ｄからの混合物を本実 施例の化合物とした。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特 性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，８，４ＦＮ、Ｏ，とじて）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６５．４９　７，２４　５．５９実測値＋　６４．９９　７，２９　 ５．５９［実施例１６２］シス−７−（２−Ｒ−カルボキシピロリジノカルボニ ル１−８−＋１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２，３−＋２−フ ルオロベンゾ）−５゜６−ベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（異性体混合 物３）の製造２２分の保持時間を有する実施例１６０の工程ｄからの混合物を本 実施例の化合物とした。さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として 特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，Ｉ＋、、ＦＮ３０．とじて）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６５．４９　７，２４　５．５９実測値：　６５．２９　７，４２　 ５．６５［実施例１６３］シス−７−＋２Ｒ−ｆｌ−カルボキシ＝■−メチルー エチルアミノカルボニル）ピロリジノカルボニル）　−８−ｆｌ−アダマンチル メチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタン（ジアステレオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−プロリル−α −アミノ酪酸ベンジルエステルを使用する以外１本質的に実施例６４と同様にし て化合物を製造した。ジアステレオマーをベンジルエステル段階で酢酸エチルか らの再結晶およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％ヘキサンおよび５ ０％酢酸エチル）により分離した。より低いＲ２を有する化合物を水素化により 接金化合物に変換した。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として 特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４ｓＨｅＪ４０ｔｏとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６５．９９　７．６３　６．８４実測１ａ：　６５．９１　７．６５ 　［１，６０［実施例１６４］シスづ−（２Ｒ１ｌ−カルボキシ−１−メチル− エチルアミンカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチル メチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタン（ジアステレオマー２）の製造 最終の水素化段階において、ジアステレオマー分離後のより高いＲｅを有する化 合物を使用する以外、本質的に実施例１４７と同様にして化合物を製造した。化 合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として試験した。
［実施例１６５］シス−７−＋２−Ｒ−カルボキシピロリジノカルボニル）　− ８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−８−フルオロ−２，３，５ ，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の 製造そこに記載の試薬の代わりにアントラセンおよび無水２−フルオロマレイン 酸（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８１．２６７８（１９５９年）に記載の ようにして製造した）を用いて工程ａの反応を行なうこと以外、本質的に実施例 １６０と同様にして化合物を製造した。どの段階においてもジアステレオマー分 離を試みなかった。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性 決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４＋Ｈｓ４ＦＮ３０ｅとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値・　６５．４９　７，２４　５．５９実測値：　６５．５９　７．１８　 ５．６１［実施例１６６］シス−７−ｆ−Ｎ−（カルボキシメチルｌ　−Ｎ−（ メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメ チルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オ クタンの製造基質としてＬ−アラニンメチルエステルの代わりにメチルＮ−ｉカ ルボキシメチル）グリシン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４０．１１５１ｆ１９ ８４年）に記載のようにして製造した）を使用する以外、本質的に実施例２５と 同様にして反応を行なった。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩と して特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４１１１ｓＳＮ１０□として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６４．３０　７，２４　５．４９実測値＋　６４．２１　７．２５　 ５．２２［実施例１６７］シス−７−ｔ−Ｎ−＋４−　＋２−オキソ−Ｎｌカル ボキシメチル）ピロリジン））アミノカルボニル）　−８−（１−アダマンチル メチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタン（ジアステレオマー１および２）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりにＮ−カルボキシメチル−２−才キ ソー４−アミノピロリジン（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４．１７１ （１９９１年）に記載のようにして製造した）を使用する以外、本質的に実施例 ６４と同様にして反応を行なった。工程ａの最後に化合物をカラムクロマトグラ フィーにより２組のジアステレオマーに分離し、より高いＲ１の成分を工程すで 水素化して本実施例の標記化合物を得た。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グ ルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，□Ｈ５，Ｎ４０．。・５．５Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５７．５４　７，７１　６．３９実測値：　５７．２３　７．４１　 ６．１３［実施例１６８］シス−７−ｆ−Ｎ−（４−（２−オキソ−Ｎ−（カル ボキシメチル）ピロリジン））アミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチル メチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタン（ジアステレオマー３および４）の製造 水素化工程すにおいてより低いＲ１の成分を使用することを除いて、本質的に実 施例１６７と同様にして反応を行なった。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グ ルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４ＪｓａＮ４０＋ｏ６．５Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５６．４６　７．７８　６．２７実測値：　５６．０７　７．３９　 ６．５６［実施例１６９］シス−７−ｆ−Ｎ−＋４−　＋２−オキソ−Ｎ−（メ トキシカルボニルメチル）ピロリジン））アミノカルボニル）−８−（１−アダ マンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２， ２，２］オクタン（ジアステレオマー１および２）の製造 基質としてシス−７−ｆｌ−５−カルボキシル−２−メチルプロピルアミノカル ボニル１−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６− ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタンの代わりに実施例１６７の化合物を使 用し、本質的に実施例６３と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ３８１Ｌ　ｌＮ３０５・１．７（：ｌｉ、ＯＩＩ・０．４Ｃ１， ｆｌ：１．とじて）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６６．８９　７．２＋、　６．１５実測値＋　６６．８３　７，２１ 　６．１５［実施例１７０］シス−７−（−Ｎ−（４−（２−オキソ−Ｎ−（メ トキシカルボニルメチル）ピロリジン））アミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−ア ダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２ ，２，２］オクタン（ジアステレオマー３および４）の製造　基質としてシス− ７−（１−３−カルボキシル−２−メチルプロピルアミノカルボニル１−８１１ −アダマンチルメチルアミノカルボニル］−２，３，５，６−ジベンシビシクロ ［２，２，２］オクタンの代わりに実施例１６８の化合物を使用し、本質的に実 施例６３と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ−６Ｈ４、Ｎ−Ｏｓ・１．ＯＣＨ，０１（・１．０ＣＨｚＣｈと して）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　６４．０４　６．６５　５．９０実測値：　６４．０５　６．７１　５ ．８２［実施例１７１］シス−７−ｆｌＳ−ｆカルボキシメチルアミノカルボニ ル）−２−フェニルエチルアミノカルボニルｌ　−８−（１−アゲマンチルメチ ルアミノカルボニル＋　−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オ クタン（ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＬ−フェニルアラ ニルグリシンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にし て反応を行なった。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性 決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，ｌｉ、、Ｎ、０．。２．３Ｈ，０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値・　６３，９５　７，３８　６．３５実測値　６４，１１　７，６２　６ ．３５し実施例１７２］シスづ−（ＩＳｉｌＲ−カルボキシエチルアミノカルボ ニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）　−８−ｆｌ−アゲマンチルメ チルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オ クタン（ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＬ−フェニルアラ ニル−Ｄ−アラニンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同 様にして反応を行なった。化合物をモノ−Ｎ−メチル−〇−グルカミン塩として 試験した。
［実施例１７３１シス−７−ｆｌＲ−ｆカルボキシメチルアミンカルボニル）− ２＝フエニルエチルアミノカルボニル）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミ ノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−フェニルアラ ニルグリジンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にし て反応を行なった。さらに、化合物をモノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩とし て特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４７１（６ｏＮ、Ｏ，、−４，ＯＨ，０とシテ）０％　Ｆ１％　 Ｎ％ 理論値＋　６１．８６　７．５１　６．１４実測値：　６２．１８　７．４８　 ５．７４［実施例１７４〕シス−７−（ＩＳ−（カルボキシメチルアミノカルボ ニル）−２−（３−インドリル）フェニルエチルアミノカルボニルｌ　−１１１ −ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２，３，５，６−ジベンシ ビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物］の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＬ−トリプトファ ニルグリシンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にし て反応を行なった。さらに、化合物をモ／−Ｎ−メチルーＤ−グルカミン塩とし て特性決定し、試験した。
元素分析値（（１：４９ＨｓｌＮ、０＋ｏ−３，２Ｈ２０・１．０（：Ｈ２ＣＩ ２として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５８．７３　６，８４　６．８５実測値：　５８．８８　７．０７　 ６．６２［実施例１７５］　シス−７ｉ２’Ｒ−（１−３−カルボキシ−２−カ ルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−（１−アダ マンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２， ２，２］オクタン（ジアステレオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−ブロリルーし 一アスパラギン酸ジベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同 様にして化合物を製造した。ジアステレオマーをベンジルエステル段階でカラム クロマトグラフィー（シリカ、６０％ジクロロメタンおよび４０％酢酸エチル） により分離した。より高いＲ，を有する化合物を水素化により標記化合物に変換 した。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ４，Ｎ３０ｔ３゜０Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６４．４８　６．９７　５．６３実測（Ｉ！！＋　６４．４６　６， ９７　５．３０［実施例１７６］シス−７−（２Ｒ−（１−３−カルボキシ−２ −カルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−（１− アゲマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［ ２，２，２］オクタン（ジアステレオマー２）の製造 最終の水素化段階において、ジアステレオマー分離後のより低いＲ２を有する化 合物を使用する以外、本質的に実施例１７５と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ４３Ｎ３０．・０．５Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値＋　６８．８６　６．６９　６．３４実測値：　６９．２１　６，７３　 ５．９３［実施例１７７］（±）−シス−８−（６−ウンゾシルアミノカルボニ ルｌ−２，３゜５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン−７−カルボ ン酸の製造基質どしてｌ−アゲマンチルメチルアミンの代わりに６−ウンゾシル アミンを使用する以外、本質的に実施例１４と同様にして化合物を製造した。さ らに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩どじで特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ３６１１６４Ｎ２０．−１．Ｏｎ、Ｏとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６５．４３　８，５４　４．２３実測値＋　６５３８　８．５３　５ ．３３［実施例１７８］シス−７−（−Ｎ−（３Ｓ−ｆ２−オキソ−Ｎ−（カル ボキシメチル）ピロリジン））アミノカルボニル）　−８−（１−アダマンチル メチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタンの製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＮ −カルボキシメチル−２−オキソ−３８−アミノピロリジンベンジルエステル（ Ｊ、Ｏｒｇ、　（：ｈｅｍ、　４７．１０５　（１９８２年）に記載のようにし て製造した）を使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なった 。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例］７９］シス−７−ｆ−Ｎ−（３Ｒ−（２−オキソーＮ−ｆカルボキシ メチル）ピロリジン））アミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチル アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタ ンの製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＮ−カル ボキシメチル−２−才キソー３Ｒ−アミノピロリジンベンジルエステル（Ｊ、Ｏ ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４７．１０５　（１９８２年）に記載のようにして製造し た）を使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして反応を行なった。化合物 をＮ−メチルー〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１８０］シス−７−（２Ｒ−（カルボキシメチルアミノカルボニル）− ２３−メチルービロリジノ力ルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチルアミ ノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタンの 製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてα−メチル− Ｄ−プロリル−グリシンベンジルエステル（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ 、、　１０５、５３９０（１９８３年）に記載のようにして製造した）を使用す る以外、本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造した。化合物をＮ−メチ ル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１８１］シスづ−ｆ２Ｒｉアミノカルボニルメチルアミノカルボニル） −ピロリジノカルボニル）−８−［１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ −２，３，５，６−ジベンシビシクロＴ２．２．２］オクタンの製造アスパラギ ン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−プロリル−グリシンアミ ドを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造して標記化合 物を直接得た。明らかに水素化工程の必要がなかった。
元素分析値（Ｃ，６Ｈ４２Ｎ４０４・２．４Ｈ，０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　６７．７９　７．３９　８．７８実測値：　６７．４１　７，０１　 ８．５４［実施例１８２］シス−７−（１，Ｒｉアミノカルボニルメチルアミノ カルボニル）−フェネチルアミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチ ルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オク タンの製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−フ ェニルアラニル−グリシンアミドを使用する以外、本質的に実施例６４と同様に して化合物を製造して標記化合物を直接得た。明らかに水素化工程の必要がなか った。
元素分析値（Ｃ，Ｊ４４Ｎ、０４・１．５Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　７１．５１　７．０５　８．３３実測値：　７１．７６　７．０１　 ８．０９［実施例１８３］シス−７−ｆ２Ｒ−（カルボキシメチルアミノカルボ ニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジノカルボニル）−８−ｆｌ−アダマンチル メチルアミノカルボニルｊ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタンの製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてシ ス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリルグリシンベンジルエステルを使用する以外、 本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチ ル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，３Ｈ，、、Ｎ、０．、−６．２Ｈ，０−１，６（：Ｈ，ＣＮと して）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５［ｉ、３７　７．７０　’７．９７実測値：　５６．３９　７．６ ５　７．９６［実施例１８４］シスづ−ｆ２Ｓ−（Ｉｓ−カルボキシエチルアミ ノカルボニルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチ ルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オク タン（ジアステレオマー混合物）の製造 ａ、　シス−７−（２Ｓ−ｆｌｓ−ペンジルオキシ力ルポニルエチルアミノ力ル ポニルメチル）ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アダマンチルメチルアミ ノカルボニルｌ　−２，３，５，６〜ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン （ジアステレオマー混合物） 実施例１４１の化合物（２５０ｍｇ、　０．４５ミリモル）をジクロロメタン（ ３抛１）に溶解し、Ｌ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルボネート塩 （１６０ｎ＋ｇ、　０．４５ミリモル）、次いでＰｙＢＯＰ　（２３５＋ｏｇ、 　０．４５ミリモル）およびＨｕｎｊｇｓべ−２（２４０ｍｌ、　１．３５ミリ モル）を加えた。混合物を室温で４２時間撹拌し、次に５％硫酸水素カリウム溶 液（１５ｍｌｌ、炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌｌおよび飽和ブラインｆ１ ５ｍｌ）で洗浄した。次に、溶液を乾燥し、生成物をクロマトグラフィー（シリ カ、酢酸エチル）により精製して無色の固体を得た。
ｂ、　シスづ−ｆ２Ｓ−ｆｌｓ−カルボキシエチルアミノカルボニルメチル）ビ ロリジノカルポニルｌ−８−ｆ１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　− ２，３゜５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー 混合物）基質として実施例４６の生成物の代わりに工程ａの生成物を使用する以 外１本質的に実施例４８と同様にして反応を行なった。化合物をＮ−メチル−〇 −グルカミン塩として試験した。
［実施例１８５］シス−７−＋２３−　ｆｌＲ−カルボキシエチルアミノカルボ ニルメチル）ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アダマンチルメチルアミノ カルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクＯ［２，２，２］オクタン（ジ アステレオマー混合物）の製造 Ｌ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルボネート塩の代わりに工程ａに おいてＤ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート塩を使用する以 外、本質的に実施例１８４と同様にして反応を行なった。さらに、化合物をＮ− メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，Ｈ，ｔｉＮ、０１　、　・４．９Ｈ２０として）０％　８％ 　Ｎ％ 理論値＋　５９．５４　７，９８　６．１７実測値：　５９．２０　７，６４　 ６．１１［実施例１８６］シス−７−（２Ｓ−（ＩＲ−カルボキシエチルアミノ カルボニルメチル）ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アクマンチルメチル アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタ ン（ジアステレオマ＝１）の製造 ａ、　シス−７−＋２ｓ−カルボキシメチルビロリジノ力ルボニルｌ　−８−（ １−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ　−２，３，５，６−ジベンシビシ クロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー１） 実施例１４１の化合物をジクロロメタンから再結晶することによりそのジアステ レオマー成分に分離した。単離した結晶は標記化合物であった。さらに、母液を 濃縮することにより別のジアステレオマーを単離した。
ｂ、　シス−７−＋２Ｓ−ｆｌＲ−カルボキシエチルアミノカルボニルメチル） ピロリジノカルボニル）−８ｉ１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２ ，３゜５．６−ジベンシビシクＣ７［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー １）工程ａにおいて基質として実施例１４１の化合物の代わりに上記工程ａから の生成物を使用する以外、実施例１８５と同様にしてこれを２工程で製造した。
化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１８７］シス−７−（２ｓ−１１Ｒ−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニルｌ−８−（１−アダマンチルメチルアミノカル ボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアス テレオマー２）の製造 工程ａにおいて基質として実施例１４１の化合物の代わりに実施例１８６の工程 ａに記載のジクロロメタン可溶性ジアステレオマーを使用する以外、本質的に実 施例１８５と同様にしてこれを製造した。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン 塩として試験した。
［実施例１８８］シス−７−＋２Ｒ−［メトキシカルボニルメチルアミノカルボ ニル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボ ニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステ レオマー１）の製造 実施例１２３の化合物をクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチルおよび ７０％ジクロロメタン）により、そのジアステレオマー成分に分離した。より低 い極性の物質を本実施例の化合物とした。
元素分析値（Ｃ３７Ｈ４３Ｎ３０＠０．３ＥｔＯＡＣ−１，１（：Ｈ２Ｃ１２と して）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　Ｇ４．１０　１’ｉ、５８　５．７６実測（ｉｉ！：　６４．５９　 ６，７６　５．９４［実施例■８９］シスづ−＋２８−１メトキシカルボニルメ チルアミノカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ−８ｉ１−アクマンチルメチル アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタ ンの製造実施例１８８で単離したより高い極性の物質を本実施例の化合物とした 。
元素分析値（ｃ３７ｕ４３Ｎ３ｏｓとして）０％　Ｔ１％　Ｎ％ 理論値　６９，９７　７，２７　６．６２実測値：　７０．２７　７．７０　６ ．６３［実施例１９０］シス−７−１２１−ｔカルボキシメチル（Ｎ−メチル） −アミノカルボニル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−＋１−アダマンチルメチ ルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オク タン（ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−プロリルサル コシンベンジルエステルを使用する以外１本質的に実施例６４と同様にして化合 物を製造した。化合物なＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１９１］シス−７−ｆ−Ｎ−＋３Ｒ−＋２−オキソーＮ−ｉメトキシカ ルポニルメチル）ピロリジン））アミノカルボニルＩ　−８−ｆｌ−アゲマンデ ルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２ ］　オクタンの製造基質としてシス−７−ｆｌ−３−カルボキシル−２−メチル プロピルアミノカルボニル）−８−＋　１−アクマンチルメチルアミノカルボニ ルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　オクタンの代わりに 実施例１７９の化合物を使用し、本質的に実施例６３と同様にして反応を行なっ た。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として試験した６ ［実施例１９２］シス−７−＋２−１１−カルボキシ−ピロリジノカルボニル） −８−（ｌ−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ−１，４−ジメチル−２， ３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマーｌ） の製造９．１０−ジフルオロアントラセンの代わりに工程ａにおいて基質として ９、ｌＯ−ジメチルアン］・ラセンを使用する以外、本質的に実施例１３７と同 様にして化合物を製造した。さらに、工程Ｃの後に単離したジアステレオマー混 合物をクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチルおよび９０％ジクロロメ タン）によりその異性体成分に分離した。より低い極性の物質を標記化合物とし た。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。
元素分析１ｉ１１　（Ｃ，、Ｉｌ、、Ｎ、０．−２．０１１．０　トＬＴ）０％ 　１１％　Ｎ％ 理論値：　６４．６５　７．９６　５．２６実測値＋　６４．７１　７，８８　 ５．０６［実施例１９３］シス−７−＋２−Ｒ−カルボキシ−ピロリジノカルボ ニル）−８−（ｌ−アクマンチルメチルアミノカルボニルｌ−１，４−ジメチル −２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマ ー２）の製造実施例１９２に記載のより高い極性の化合物を水素化して本実施例 の化合物を得た。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決 定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４３１！８９’Ｎ、０９１．０１１２０として）０％　１１％　 Ｎ％ 理論値　６１，８８　８．１０　５．０４実測値：　６１．Ｃ７７，８８４，８ ２［実施例１９４］シス−７−＋２３−１カルポキシメチルアミノーカルボニル メチル）ピロリジノカルボニルｌ−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボ ニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ（２，２，２３オクタン（ジアステ レオマー混合物）の製造 Ｌ−アラニンベンジルエステルｐ−ｔ−ルエンスルホネート塩の代わりに工程ａ においてグリシンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例１８４と同 様にして反応を行なった。さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩とし て特性決定し、試験した。ｌｌｌ’ＬＣ；　ＲＴ＝１６．２分、　Ｃ８カラム、 Ｃｌ３ＣＮ　５０％、　）１．０５０％、０．１％ＣｌＩＣ０ＯＩ（。
［実施例１９５］シスづ−（２Ｒ−ｆｌＲ−＋２．２−ジメチル−１，３−ジオ キソラン−４−メト・キシカルボニル）−二チルアミノカルボニル）ピロリジノ カルボニルｌ−８−（１−アゲマンチルメチルアミノカルボニル］−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタンの製造 実施例１．４７の化合物１３０５ｍｇ、　０．５ミリモル）を乾燥ジクロロメタ ン（３−１）に溶解し、ツルケタール（６６ｍｌ、０．５ミリモル）を加えた。
ＤＭＡＰ　ｆ２ｍｇ）およびＤＣＣＩ　ｆ１０３ｍｇ、　０．５　ミリモル）を 加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ろ通接、溶液を蒸発させて泡状物を 得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５％ジクロロメタンおよび５ ％メタノール）により精製して檜記化合物を得たｆ１９５ｍｇ）　６元素分析値 （ｃａ３ｎｓ＊Ｎ５ａ７として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　７１．３５　７，３８　５．８１実測値０月４２　７．４５　５．８ ４ ［実施例１９６］シス−７−＋２８−　ｔｌ、Ｒ−（ピバロイルオキシ−メトキ シカルボニル）−エチルアミノ力ルボニル）ピロリジノカルボニルｌ−８−（１ −アゲマンチルメチルアミノカルボニル＋−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ ［２，２，２１オクタンの製造 実施例１４７の化合物ｆ３０５ｍｇ、　０．５ミリモル）をＤＭＦ　（２ｍｌｌ および塩化ピバロイルオキシメチル（７２ｍｌ、　０．５５ミリモル）に溶解し 、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。緩やかに加温した後１ 反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をブラインｆ３０ｎ＋ｌｌに注 ぎ込み、酢酸エチル（３０ｍｌｌで抽出した。有機層をブラインｆ２Ｘ３０ｍｌ ｌ　で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの１：ｌ 混合物で溶離しながらシリカパッドを通すことにより物質を完全に精製して標記 化合物を得た［１６０ｍｇ１゜ 元素分析値（Ｃ４３ＨｓＪＪｙとして）０％　１１％　Ｎ％ 理論値：　７１．３５　７．３８　５．８１実測値：　７１．２１　７．４８　 ５．６２［実施例１９７］シス−７−ｆ２ｒｌ−ｆアミノカルボニル）−ピロリ ジノカルボニルｌ−８１１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３， ５，δ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物） の製造Ｌ−アラニンメチルエステルの代わりにＤ−プロリンアミドを使用する以 外、本質的に実施例２５と同様にして化合物を製造した。
［実施例１９８］シス−７−（２ｒｌ−１カルポキシメヂルアミノ力ルポニルメ チル）ピロリジノカルボニル）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボ ニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステ レオマー１）の製造 ａ、　シス−７−１２Ｒ−カルボキシメチルピロリジノカルボニル）−８１１− アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［ ２，２，２］オクタン（ジアステレオマー分ＷＩ） 実施例１４２の化合物をジクロロメタンで処理した。ジクロロメタン不溶性物質 をジアステレオマー１とし、可溶性異性体をジアステレオマー２とした。
ｂ、　シス−７−＋２１−　ｔカルボキシメチルアミンカルボニルメチル）−ピ ロリジノカルボニルｌ−８１１−アゲマンチルメチルアミノカルボニル）−２， ３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー１） 上記工程ａからのジアステレオマーを基質として実施例１４１の化合物の代わり に使用することを除いて、本質的に実施例１９４と同様にして化合物を製造した 。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例１９９］シス−７−１２Ｒ−ｆカルボキシメチルアミンカルボニルメチ ル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アゲマンチルメチルアミノカルボニ ルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクＯ［２，２，２］オクタン（ジアステレ オマー２）の製造 実施例１９８の工程ａからのジアステレオマー２を基質として実施例１４１の化 合物の代わりに使用することを除いて、本質的に実施例１９４と同様にして化合 物を製造した。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２００］シスづ−ｆ２Ｒ−（Ｉｓ−カルボキシエチルアミノカルボニル メチル）ピロリジノカルボニル）　−８−ｔｌ−アダマンチルメチルアミツカｌ レボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクＯ［２，２，２］オクタン（ジア ステレオマー１）の製造 実施例１９８の工程ａからのジアステレオマー１を基質として実施例１４１の化 合物の代わりに使用することを除いて、本質的に実施例１８４と同様にして化合 物を製造した。化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として試験した。
［実施例２０１］シス−７−（２１（−ｆｌｓ−カルボキシエチルアミノカルボ ニルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−＋１−アダマンチルメチルアミノ カルボニル）＝２．３．５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジ アステレオマー２）の製造 実施例１９８の工程ａからのジアステレオマー２を基質として実施例１、４．１ の化合物の代わりに使用することを除いて、本質的に実施例１８４と同様にして 化合物を製造した。化合物をＮ−メチルーＤ−グルカミン塩として試験した。
［実施例２０２１シス−７−ｆ２Ｒ−＋ＩＲ−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカ ルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジア ステレオマー１）の製造 実施例１９８の工程ａからのジアステレオマー１を基質として実施例１４１の化 合物の代わりに使用することを除いて、本質的に実施例１８５と同様にして化合 物を製造した。化合物なＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２０３］シス−７−ｆ２Ｒ−ＦＩＲ−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカ ルボニル）−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジア ステレオマ＝２）の製造 実施例１９８の工程ａからのジアステレオマー２を基質として実施例１４１の化 合物の代わりに使用することを除いて、本質的に実施例１８５と同様にして化合 物を製造した。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２０４］シスづ一＋２Ｒ−ｆカルボキシエチル）ピロリジノカルボニル ｌ−８−ｔｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベ ンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造アスパ ラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてトランスー３−　ｆ２Ｒ −ピロリジノ）−ツク−２−エン酸ベンジルエステル（ベンジル（トリフェニル ホスホラニリデン）アセテートおよびＮ−１ｔ−ブトキシカルボニルＬＤ−ブロ リナルからウィティッヒ反応により製造した）を使用する以外１本質的に実施例 ６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカ ミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析１ａ　（Ｃ４ａｏｓｅＮａｏｏ２．０１１ｚｏとして）０％　１１％　 Ｎ％ 理論値：　６４．７７　７，９６　５．２７実測値：　６４．８１　７．９４　 ５．１４［実施例２０５］シス−７−１２Ｓ−ｆメトキシカルボニルエチニル） ピロリジノカルボニルｌ−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）　− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［，２，２，２］オクタン（ジアステレオマ ー混合物）の製造Ｌ−アラニンメチルエステルの代わりにトランス−３−＋２５ −ピロリジノ）−ブター２−エン酸メチルエステル（メチル（トリフェニルホス ホラニリデン）アセテートおよびＮｌｔ、−ブトキシカルボニルｉｔ、−ブロリ ナルからウィティッヒ反応により製造した）を使用する以外、本質的に実施例２ ５と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ３，ｌＬ、Ｎ２Ｏ４として）０％　）（％　Ｎ％ 理論値＋　７６．７９　７，３２　４．８４実測値　７６．６６　７，３９　４ ．７３［実施例２０６１シス−７−ｆ２ｓ畳メ１〜キシカルボニルエチル）ピロ リジノカルボニルｌ−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２， ３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー混 合物）の製造実施例２０５の化合物を水素ガス雰囲気下、木炭上１０％パラジウ ムで処理することにより、これを製造した。
元素分析値（Ｃ，、ＩＬ４Ｎ２０４として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値＋　７６．５２　７．６４　４．８２実測（ｉ：　７６．７３　７，７９ 　４．９１し実施例２０７］シス−７−（ＩＳ−１アミノカルボニルメヂルアミ ノ力ルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニルｌｌ−８−ｆｌ−アダマ ンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２ ，２１オクタン（ジアステレオマー１）の製造 基質としてＬ−アラニンメチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニルグリシ ンアミドを使用する以外、本質的に実施例２５と同様にして反応を行なった。こ の反応により生成したジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー（シ リカ、酢酸エチル）により分離した。より低い極性の物質を本実施例の標記化合 物とした。
元素分析値（Ｃ４ｏｌ＋４．Ｎ、０４４．２Ｈ，０として）０％　１１％　Ｎ％ 理論値　７＝Ｌ５０　６．８７　８．６８実測値・　７２，２４　７，０２　８ ．２１［実施例２０８］シス−７−１１３−（アミノカルポニルメチルアミノ力 ルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチ ルメチルアミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベン・ゾビシクロｆ２．２． ２１　オクタン（ジアステレオマー２）の製造 実施例２０７における分離から単離したより高い極性の物質を本実施例の化合物 とした。
元素分析値（Ｃ，ｏ１１４．Ｎ４０．４．２１１□Ｏとして）０％　）１％　Ｎ ％ 理論値　７４，５０　６，８７　８．６８実測値　７２．１２　６．９５　８． ３９［実施例２０９］　Ｉ±＋−７−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニ ルメチルｌ−２，３，５，Ｇ−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン−７− カルボン酸の製造 基質として工程ａにおいて無水アコニット酸メチルエステルの代わりに無水イタ コン酸を使用することを除いて、本質的に実施例１３１と同様にして化合物を製 造した。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試 験した。融点１１５〜１２０°Ｃ０元素分析値（Ｃ３□１１５ｏＮｚＯｓとして ）０％　８％　Ｎ％ 理論値　６８．２９　７，７４　４．３０実測値　６８．０Ｇ　７，７１　４． ３７［実施例２１０１７−ｆｌｓ−メトキシ力ルポニルエチルアミノカルポニル ）−７−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルメチルｌ−２，３，５，６ −ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造 基質として実施例１４の化合物の代わりに実施例２０９の化合物を使用すること を除いて１本質的に実施例２５と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃ３４肌。Ｎ２Ｏ４として）０％　８％　Ｎ％ 理論値　７５，５３　７，４６　５．１８実渭１（直：　７５　３６　７．５６ 　４．９９［実施例２１１　］　］７−ｔ２Ｒ−カルボキシビロリジノ力ルポニ ル１７−＋１−アダマンデルメチルアミノカルボニルメチルｌ−２，３，５，６ −ジベンゾビシクロ［２，２，２１オククン（ジアステレオマー混合物）の製造 基質として工程Ｃにおいて実施例１６０の工程すの化合物の代わりに実施例２０ ９の化合物を使用することを除いて２本質的に実施例１６０と同様にして化合物 を製造した。さらに、化合物をＮ−メチルーＤ−グルカミン塩として特性決定し 、試験した。
元素分析値（Ｃ４２１１６７Ｎ３０９として）０％　１４％　Ｎ％ 理論値＋　６７．４５　７．６８　５−６２実測値・　Ｃ７，２４７，７４５， ８１［実施例２１２Ｎ±）−シス−７−（２−カルボキシシクロペンチルアミノ カルボニル）　−８−（１−アクマンデルメグ−ルアミノカルボニルｌ−２，３ ，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オククン（ジアステレオマー混合物 １）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてシス２ −アミノ−シクロペンタン酸ベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例 ６４と同様にして化合物を製造した。工程ａの後、化合物の混合物をカラムクロ マ［・グラフィー（シリカ、８５％ジクロロメタンおよび１５％酢酸エチル）に より分離して２組のジアステレオマーを得た。より低い極性の物質を水素化して 本実施例の化合物を得た。さらに、化合物をＮ−メチルーＤ−グルカミン塩とし て特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，□Ｈ，，Ｎ３０９・１．５１１２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値　６５．１　７．８０　５．４２実測値・　６５．１２　７．７５　５． ４２［実施例２１３］ｆ±）−シス−７−（２−カルボキシシクロペンチルアミ ノカルボニル１−８１　］−アダマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２，３， ５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物２ ）の製造分離後のより高い極性の物質を水素化して本実施例の化合物を得ること を除いて、本質的に実施例２１２と同様にして化合物を製造した。さらに、化合 物をＮ−メチルーＤ−グルカミン塩として特性決定し、試験した元素分析値（Ｃ ，，１１，、Ｎ、０．・１．７ｏ＊ｏとして）０％　１４％　Ｎ％ 理論値：　６４．８　７．＋１２　５．４０実ｉ１μｍｑ：　６４．８８　７． ９１　５．２８［実施例２１４］シス−７−ｆ２Ｒ−＋ＩＲ−メトキシ力ルポニ ルーエチルアミノ力ルポニル）ピロリジノカルボニル）　−８−（１−アダマン チルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６〜ジベンゾビシクロ［２，２， ２１オクタン（単一ジアステレオマー）の製造 基質としてシスづ−（１−８−カルボキシルー２−メチルブロビルアミノ力ルボ ニル）−８１１−アブマンブールメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，［１ −ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の代わ りに実施例１４７の化合物を使用することを除いて、本質的に実施例６３と同様 にして化合物を製造した。
元素分析値（ＣｉｓｌＬ５ＮｘＯｓとして）０％　８％　Ｎ％ 理論値　７３，１７　７，２７　６．７４実測値　７２，８８　７，５１　６． ５８［実施例２１５］シス−７−（２Ｓ−ｔカルボキシエチル）−ピロリジノカ ルボニルｌ　−８−＋１−アダマンチルメチルアミノカルボニル）−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の 製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてトランス−３ −（２Ｓ−ピロリジノ）−ブタ−２−エン酸ベンジルエステル（ベンジル（１− リフェニルホスホラニリデン）アセテートおよびＮ１ｔ−ブトキシカルボニル） −１，−ブロリナルからウイテイソヒ反応により製造した）を４使用する以外、 本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチ ル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４３＋１８Ｊ、０．−０．６１１．０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値：　６６．８０　７．８５　５．４４実測値：　６６．６４　８．０２　 ５．６０［実施例２１６］シス−７−ｆｌｓ−カルボキシ−（２−ナフチル）− エチルアミノカルボニルｌ−８１１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ− ２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー 混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＬ −３−（２−ナフチル）アラニンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実 施例６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グ ルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，Ｎ５．Ｎ、Ｏ，・０．３Ｈ，０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　７０，０５　７．１６　５．００実測値＋　７０．１５　７，３３　 ５．０５［実施例２１７］シス−７１１３−カルボキシ−（１−ナフチル）−二 チルアミノカルボニル）　−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ −２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオ マー混合物）の製造アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおい てＬ−３−ｆｌ−ナフチル）アラニンベンジルエステルを使用する以外、本質的 に実施例６４と同様にして化合物をｖ！Ａ造した。さらに、化合物をＮ−メチル −Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４，ｌ＋、、Ｎ３０．０．３１１□０として）０％　１１％　Ｎ ％ 理論値＋　７０．０５　７．ｌＧ　５．００実測値　６９，９４　７．１４　５ ．２３［実施例２１８１シス−７−（１１１−（ＩＲ−カルボキシエチルアミノ カルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニルｌ−８−４１−アゲマンチ ルメグ−ルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ（２，２， ２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−フェニルアラ ニル−Ｄ−アラニンペンシルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同 様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩と して特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，８１１１１２Ｎ４０．．２．３１１□０として）０％　１（％ 　Ｎ％ 理論Ｉ［１１＋　６４．２８　７，６３　６．３６実測値：　６４．２１　７， ６３　６．３６［実施例２１９］シス−７−＋３−３−カルボキシ−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリノカルボニルｌ　−８−＋１−アダマンチルメチ ルアミノカルボニル）−２□３．５．６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オク タン（ジアステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいて１，２，３゜４− テトラヒドロイソキノリン−３−３−カルボン酸ベンジルエステルを使用する以 外、本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ− メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ，６１１，、Ｎ３０．４．７）１．０として）０％　１４％　Ｎ ％ 理論（ａ：　６６．８０　７．３７　５．０８実測値　６６．７５　７，３７　 ５．０８［実施例２２０］　７−ｔ２Ｒ−カルボキシピロリジノカルボニル＋− ８１１−アダマンヂルメチルーＮ−ｔメチル）アミノカルボニルｌ−２，３，５ ，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の 製造ａ、（±ｌ−８−ｔ１−アクマンデルメチル−Ｎｉメチル）アミノカルボニ ルメチルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ［２，２，２］才ククンー７− カルボン酸基質として１−アダマンクンメチルアミンの代わりにＮ−メチル−１ −アダマンタンメチルアミンを使用することを除いて、本質的に実施例１４と同 様にしてこれを製造した。
ｂ、　７−ｆ２Ｒ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジノ力ルボニルｊ−８−（ １−アダマンチルメチル−Ｎ−１メヂル）アミノカルボニルｌ−２，３，５，６ −ジベンゾビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステレオマー混合物）基質と して実施例１４の生成物の代わりに工程ａの生成物を使用することを除いて、本 質的に実施例４６と同様にしてこれを製造した。
ｃ、　７−（２Ｒ−カルボキシピロリジノカルボニル１−８−　ｆｌ−アゲマン チルメチル−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル１−２．３，５．６−ジベンゾビ シクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物） 基質として実施例４６の生成物の代わりに上記工程すの生成物を使用することを 除いて、本質的に実施例４８と同様にしてこれを製造した。
さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４２□１１．、Ｎ、Ｏ，・２．３１１．０として）０％　１４％ 　Ｎ％ 理論値：　６３．９１　７，８７　５．３２実測値：　Ｅ１３．５４　７，８７ 　５．３２［実施例２２１　］　］７−＋２Ｒｉカルボキシメチルアミノカルボ ニル−ピロリジノカルボニル１−８１１−アダマンチルメチル−Ｎｉメチル）ア ミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ（２，２，２］オクタン （ジアステレオマー混合物）の製造 基質として工程ａにおいて実施例１４１の化合物の代わりに実施例２２０の化合 物を使用することを除いて、本質的に実施例】９４と同様にして化合物を製造し た。化合物をＮ−メチル〜Ｄ−グルカミン塩として試験した。
［実施例２２２　］　７１２Ｒ１ｌＳ−カルボキシエチルアミノカルボニル）− ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチル−Ｎ−（メチル）ア ミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン （ジアステレオマー混合物）の製造 基質として工程ａにおいて実施例１４１の化合物の代わりに実施例２２０の化合 物を使用することを除いて、本質的に実施例１８４と同様にして化合物を製造し た。化合物なＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２２３］　？−（２Ｒ−（ＩＲ−カルボキシエチルアミノカルボニル） −ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチル−Ｎｌメチル）ア ミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　オクタ ン（ジアステレオマー混合物）の製造 基質どして工程ａにおいて実施例１４１の化合物の代わりに実施例２２０の化合 物を使用することを除いて、本質的に実施例１８５と同様にして化合物を製造し た。化合物なＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２２４１シ又−７−（２Ｓ−＋ＩＲ−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニル）　−８−ｆｌ−アダマンチルメチル−Ｎ−１ メチル）アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンゾビシクロ１２．２．２ ］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造ａ　シス−７−ｆ２Ｓ−ｊカルボ キシメチル）ピロリジノカルボニルｌ−８１１−アゲマンチルメチル−Ｎ〜（メ チル）アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロｊ２．２．２１ オクタン（ジアステレオマー混合物） 実施例１４の化合物の代わりに実施例２２０の工程ａの化合物を使用することを 除いて１本質的に実施例１４１と同様にして反応を行なった１）、シス−７−（ ２Ｓ−＋ＩＲ−カルポギシエヂエチミノ力ルポニルメチル）ピロリジノカルボニ ル）　−８−ｆｌ−アダマンデルメチル−Ｎｉメチル）アミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混 合物） 基質として工程ａにおいて実施例１４１の化合物の代わりに上記工程ａからの化 合物を使用することを除いて、本質的に実施例１８５と同様にして化合物を製造 した。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２２５］シス−７−（２Ｓ−ｆｌｓ−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチル−Ｎｌメ チル）アミノカルボニル１４．３．５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オ クタン（ジアステレオマー混合物）の製造　基質として工程ａにおいて実施例１ ４１の化合物の代わりに実施例２２４の工程ａからの化合物を使用することを除 いて、本質的に実施例１８４と同様にして化合物を製造した。化合物をＮ−メチ ル−Ｄ−グルカミン塩として試験した。
［実施例２２６］シス−７−＋２Ｒ−１１３−カルボキシエチルアミノカルボニ ルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−（１−アダマンチルメチル−Ｎ−（ メチル）アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２２，２１ オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造ａ　シス−７−＋２Ｒ−ｆカルボキ シメチル）ピロ１）ジノカルボニルｌ−８−ｔｌ−アクマンチルメチル−Ｎｉメ チル）アミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］ オクタン（ジアステレオマー混合物） 実施例１４の化合物の代わりに実施例２２０の工程ａの化合物を使用することを 除いて、本質的に実施例１４２と同様にして反応を行なったす、　シス−７−＋ ２Ｒ−（Ｉｓ−カルボキシエチルアミノカルボニルメチル）ピロリジノカルボニ ル＋−８−ｔｌ−アダマンチルメチル−Ｎ−ｔメチル）アミノカルボニル）−２ ，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］　オクタン（ジアステレオマー 混合物） 基質として工程ａにおいて実施例１４１の化合物の代わりに上記工程ａからの化 合物を使用することを除いて、本質的に実施ｉ！ＩＩＩ　１．８４と同様にして 化合物を製造した。化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として試験した。
［実施例２２７１シス−７−［２Ｓ−ｆメ１−キシカルボニルメチルアミノカル ボニル）ピロリシソカルボニル＋　−８−１１−アダマンチルメチルアミノ力ル ボニルト２，３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン（ジアステ レオマー混合物）の製造 基質としてＬ−アラニンメチルエステルの代わりにＬ−プロリルグリシンメチル エステルを使用する以外、本質的に実施例２５と同様にして化合物を製造した。
元素分析値（Ｃｓ７Ｈ４ａＮ−Ｏｓ・１．　ＩＥｔＯＡｃ・４．５Ｈ，０として ）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５３．１２　７．７８　５．３３実測値：　６２．８７　７．４７　 ５．０２し実施例２２８］シス−７−ｆ２５−　ｆｉｎ−カルボキシエチルアミ ノカルボニル）ピロリジノカルボニル）−８−（１−アダマンチルメチルアミノ カルボニル１−２．３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジ アステレオマー混合物）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりにし一プロリルーＤ−アラニンベン ジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にして化合物を製造し た。さらに、化合物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。
元素分析値（Ｃ４，１１６，Ｎ、０．ｏ・４．４１１２０として）０％　］（％ 　Ｎ％ 理論値＋　５９．８１　７．８４　６．３４実測値：　６０．１１　８．２２　 ６．２２し実施例２２９］シス−７−（２Ｒ−（カルボキシメチルアミノカルボ ニル）−５−オキソピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アゲマンチルメチル アミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタ ン（ジアステレオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−ピログルタミ ル−グリシンベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４と同様にし て化合物を製造した。工程ａの生成物をクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢 酸エチルおよび７０％ジクロロメタン）によりそのジアステレオマー成分に分離 した。より低い極性の物質を水素化して本実施例の化合物を得た。さらに、化合 物をＮ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験した。
元素分析値（Ｃ４Ｊｓ＝Ｎ＜０＋　１　’８．口Ｈ２０として）０％　１１％　 Ｎ％ 理論値：　５４．４２　７，６０　５．９０実測値　５４，２２　７，２６　５ ．５４［実施例２３０］シス−７−１２Ｒ−（カルボキシメチルアミンカルボニ ル）−５−オキソピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルア ミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン （ジアステレオマー２）の製造 クロマトグラフィー後に単離したより高い極性の物質を水素化して本実施例の化 合物を得ることを除いて、本質的に実施例２２９と同様にして化合物を製造した 。さらに、化合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した 。
元素分析値（Ｃ，３Ｈ８６Ｎ、Ｏ，、８，０Ｈ２０として）０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５４．４２　７．６０　５．９０実測値＋　５４．８８　７．２０　 ６．１１［実施例２３１］シス−７−ｆ２Ｒ−（ＩＲ−カルボキシエチルアミノ カルボニルメチル）ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチル −Ｎ−（メチル）アミノカルボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２ ，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の製造　基質として工程ａにお いて実施例１４１の化合物の代わりに実施例２２６の工程ａからの化合物を使用 することを除いて１本質的に実施例１８５と同様にして化合物を製造した。
［実施例２３２］シス−７−（２ｓ−ｆｌＲ−メトキシカルボニル）−エチルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジノカルボニルｌ−８−ｔｌ−アゲマンチルメ チルアミノカルボニル１−２．３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オ クタン（単一ジアステレオマー）の製造 基質としてシス−７−＋１−５−カルボキシル−２−メチルブロビルアミノカル ボニルｌ−８１１−アゲマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２，３，５，６− ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー混合物）の代わり に実施例１８６の化合物を使用することを除いて、本質的に実施例６３と同様に して化合物を製造した。
［実施例２３３］シス−７−（２Ｒ−ｆカルボキシメチルアミノカルボニル）− ４−チオピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカル ボニル）−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタンの製造ａ 、　シス−７−ｆ２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）− ４−チオピロリジノカルボニル）−８−（１−アダマンチルメチルアミノカルボ ニル１−２．３，５．６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン基質として ｌ、−アラニンメチルエステルの代わりに２８−　Ｆｔ−ブトキシカルボニルメ チルアミノカルボニル）−４−チオピロリジンを使用することを除いて、本質的 に実施例２５と同様にしてこの化合物を製造した。
ｂ、　シス−７−（２Ｒ−ｔカルボキシメチルアミノカルボニル）−４−チオピ ロリジノカルボニルｌ−８−（１−アゲマンデルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２１オクタン上記工程ａの化合物を トリフルオロ酢酸で処理して本実施例の標記化合物を得た。
［実施例２３４］シス−７−ｆ２Ｒ−（カルボキシメチルアミノカルボニル）− ４−オキソチオ−ピロリジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルア ミノカルボニルｌ　−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタ ンの製造実施例２３３の工程ａの化合物をオゾンで処理し、次いでトリフルオロ 酢酸で処理することによりこれを製造した。
［実施例２３５］シスづ−ｆ２Ｒ−１カルボキシメチルアミンカルボニル）−４ −ジオキソチオ−ピロリジノカルボニルｌ　−８−＋１−アダマンチルメチルア ミノカルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン の製造実施例２３３の工程ａの化合物をオゾンのテトラブチルアンモニウム塩で 処理し、次いでトリフルオロ酢酸で処理することによりこれを製造した。
し実施例２３６］シス−７−＋２８−　＋３．５−ジカルボキシフェニルアミノ カルボニル）−ピロリジノカルボニルｌ−８１１−アゲマンチルメチルアミノカ ルボニル＋−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジア ステレオマー１）の製造 アスパラギン酸ジベンジルエステルの代わりに工程ａにおいてＤ−プロリル−５ −アミノイソフタル酸ジベンジルエステルを使用する以外、本質的に実施例６４ と同様にして化合物を製造した。ジアステレオマーをベンジルエステル段階でカ ラムクロマトグラフィー（シリカ、９２％ジクロロメタンおよび８％酢酸エチル ）により分離した。より高いＲｆを有する化合物を水素化により標記化合物に変 換した。さらに、化合物をモノ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として特性決定 し７、試験した。）ＩＰＬＣ；　Ｒ，・１７．４分、　Ｃ８カラム、Ｃ１１，Ｃ Ｎ　５０％、　ＩＩ□０５０％、０．１％ＣＨ，（：００１１゜［実施例２３７ ］シスづ−ｆ２Ｒ−＋３．５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−ピロ リジノカルボニルｌ　−８−ｆｌ−アダマンチルメチルアミノカルボニルｌ−２ ，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オクタン（ジアステレオマー２ ）の製造 最終の水素化段階において、ジアステレオマー分離後のより低いＲ，を有する化 合物を使用する以外、本質的に実施例２３７と同様にして化合物を製造した。さ らに、化合物をモノ−Ｎ−メチル−〇−グルカミン塩として特性決定し、試験し た。ＨＰＬＣ，Ｒア：９．４分、０８カラム、Ｃ１，ＣＮ　６０％、　Ｈ２Ｏ４ ０％、０．１％Ｃ８３ＣＯＯ）１゜ ［実施例２３８］シス−７−ｆ２Ｓ−ｆｌ、−Ｒ−カルボキシエチルアミノカル ボニルエチル）ピロリジノカルボニル１−８−＋１−アダマンチルメチルアミノ カルボニルｌ−２，３，５，６−ジベンシビシクロ［２，２，２］オククン（ジ アステレオマー混合物）の製造 実施例１４１の化合物の代わりに実施例２１５の生成物を使用する以外１本質的 に実施例１８５と同様にして化合物を製造した。さらに、化合物をＮ−メチルー Ｄ−グルカミン塩として特性決定し、試験した。ｉｌｌ”ＬＣ。
Ｒ７・２１．７分、Ｃ８カラム、ＣＩ＋、にＮ　５０％、　ＨｚＯ５０％、０． １％ＣＨ３ＧＯｐＨ０国ＷＡ！［査報告 ＋＋＋＋＋＋＋、＋−＋＋＋＋−ＰＣＴ／Ｇ［ｌ　９３１００３４６フロントペ ージの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４２５　 ＡＣ３９４５４−４ＣＡＤＵ　９４５４−４Ｃ ＡＥＤ　９４５４−４Ｃ Ｃ０７Ｃ３１７／４４ Ｃ０７Ｄ　２０７／１６　８２１７−４Ｃ２０９／２０　８２１７−４Ｃ ２７５１０６９０５１−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９２２４６２９．７（３２）優先口　１９９２年１１ 月２４日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ 、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。
ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。
ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　Ｌ Ｋ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ。
ＳＫ、　ｔＪＡ、　ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　ロウ、キヤロリン・ミンリ・ラチェルイギリス国、シイ−アー ル０５エルニ ー、サリイ、クロイドン、リントバースト・クローズ　２ （７２）発明者　マクドナルド、イアイン・メアーイギリス国、テイーエヌ１２ ６エイイー、ケント、バトック・ウッド、メイドストーン・ロード　１１５ （７２）発明者　ハル、ロバート・アントニー・ディピッドイギリス国、テイー エヌ１１９エイピー、ケント、トンブリッジ、リー、パウダーミルズ　８ フロントページの続き （７２）発明者　シャンクリ−、ナイジエル・ボールイギリス国、ティーエラ８ ６エスデイ ー、ケント、エラアール・エデンブリッジ、ブーティンゲス、サニーミード　（ 番地なし） （７２）発明者　バック、イルディコ・マリアイギリス国、エラ１９３エツクス ニー、ロンドン、ホランド・ウオーク　９９ （７２）発明者　スティール、キャサリーン・イソベル・マリ− イギリス国、ピーアール３１キユーピ ー、ケント、ベカナム、レナード・ロード（７２）発明者　ディピース、ジョナ サン・マイケル・リチャード イギリス国、ピーアール３４エイチテイー、ケント、ベカナム、ニー・ツリー・ ロード　８ （７２）発明者　ダンストーン、ディピッド・ジョンイギリス国、イー１３９エ ルピー、ロンドン、ブレイストウ、ヘイグ・ロード・イースト　１３６ （７２）発明者　ハーバ−、エライン・アニーイギリス国、ニスイー１３７キユ ーエツクス、ロンドン、マリオンズ・ロード　１７−１９、ケシツク・コート２ ６ （７２）発明者　ベザー、マイケル・ジョンイギリス国、ニスイー２６２ニスエ フ、ロンドン、キャットフォード、コインズボロウ・クレッスント　１９９ （７２）発明者　バドキン、マイケル・ジエイムズイギリス国、ダブリュー４５ イーニー、ロンドン、チスウイツク、キングズウッド・ロード　４５、フラット ・シイ−

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. １．治療に使用される式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗはカルボニル、スルホニルまたはスルフィニル基であり；Ｘはカルボ ニル、スルホニルまたはスルフィニル基、あるいは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ここ で、カルボニル基はＹと結合される）であり（ただし、ＷおよびＸの少なくとも 一方はカルボニルを含有する）；ＹはＲ７−Ｏ−またはＲ７−Ｎ（Ｒ８）−（こ こで、Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ１５−ヒドロカルビルであり、Ｙが−Ｏ−Ｏ−基 を含有しない場合、ヒドロカルビル部分の２個以下の炭素原子は場合によっては 窒素、酸素または硫黄原子と置換されており、そしてＲ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ３−ア ルキル、カルボキシメチルまたはエステル化カルボキシメチルである〕であり； Ｚは ｉ）−Ｏ−Ｒ９ （ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジ ルまたは置換ベンジルである）、ｉｉ）−Ｎ（Ｑ）−Ｈ （ここで、ＱはＨ、Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロカルビルまたは−Ｒ１０−Ｕであり、Ｒ １０は結合またはＣ１〜Ｃ３−アルキレンであり、そしてＵはアリール、置換ア リール、複素環または置換複素環である）、ｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ａは０または１であり；ｂは０〜３であり；Ｒ１１はＨまたはメチル であり；Ｒ１２はＨまたはメチルであり、Ｑ′が存在しない場合、Ｒ１２はＣＨ ２＝であり、あるいはＲ１１およびＲ１２は結合して３−〜７−員環を形成し； Ｒ１３は結合またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロカルビレンであり；Ｇは結合、−ＣＨＯ Ｈ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｑ′はＱについて上記で定義された通りである か、または−Ｒ１０−（Ｃ（Ｏ）〕■−Ｌ−（Ｃ（Ｏ））■−Ｒ９（ここで、Ｒ ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり、ＬはＯ、Ｓまたは−Ｎ（Ｒ１４ ）−であり、Ｒ１４はＲ８について上記で定義された通りであり、そしてｄおよ びｅは０または１である。ただし、ｄ＋ｅ＜２である。）であり、ああるいはＱ ′およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−〜７−員環 を形成し；Ｑは上記で定義された通りであり、またはＱおよびＲ１２は一緒にな って式−（ＣＨ２）■−Ｖ−（ＣＨ２）９−（式中、Ｖは−Ｓ−、−Ｓ（０）− 、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−または−Ｃ（Ｏ）であり、ｆは０ 〜２であり、そしてｇは０〜３である）の基を形成し、あるいはＱ′が−Ｒ１０ −Ｕてあり、Ｕが芳香族基である場合、ＱはさらにＵとのメチレン結合を示し、 その結合はＵとのＲ１０結合に対してオルト位にあり；そしてＴはＨ、シアノ、 Ｃｌ〜Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、カルボキシ、エステル化カルボキシまた はアミド化カルボキシである）、または ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＡおよびＢは独立して結合またはＣ１〜Ｃ３−アルキレンであるが、 ただし、ＡおよびＢは一緒になって環中の２〜４個の炭素原子を与え、Ｒ９およ びＲ１０は上記で定義された通りであり、そしてＲ１５はＲ８について上記で定 義された通りてある）から選択されるか、またはＷがＨである場合、Ｚは存在せ ず； Ｒ１はＨ、メチル、ハロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボ キシ、カルボキシメチル、エステル化カルボキシメチルまたはアミド化カルボキ シメチルであり； Ｒ２はＲ１について上記で定義された基から選択され、またはＺが存在せず、Ｗ がＨである場合、Ｒ２はさらに−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′（ここで、Ｚ′はＺについて上 記で定義された基から選択される）を示し、あるいはＲ１およびＲ２は一緒にな ってそれらが結合している炭素原子の間に第２の結合を形成し； Ｒ３およびＲ４（ｍまたはｎが２以上である場合、それぞれのＲ３およびＲ４基 ）は独立してハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃｌ〜Ｃ３−ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシおよびア ミド化カルボキシから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、およびＲ３につ いて上記で定義された基から選択され； ｍは０〜４であるが、ただし、Ｒ３が排他的にハロでない場合、ｍは２以下であ り；そして、 ｎは０〜４であるが、ただし、Ｒ４が排他的にハロでない場合、ｎは２以下であ る〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗはカルボニル、スルホニルまたはスルフィニル基であり；Ｘはカルボ ニル、スルホニルまたはスルフィニル基、あるいは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ここ で、カルボニル基はＹと結合される）であり（ただし、ＷおよびＸの少なくとも 一方はカルボニルを含有する）；ＹはＲ７−Ｏ−またはＲ７−Ｎ−（Ｒ■）−（ ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ１５−ヒドロカルビルであり、Ｙが−Ｏ−Ｏ− 基を含有しない場合、ヒドロカルビル部分の２個以下の炭素原子は場合によって は窒素、酸素または硫黄原子と置換されており、そして■はＨ、Ｃ１〜Ｃ３−ア ルキル、カルボキシメチルまたはエステル化カルボキシメチルである）であり； Ｚは ｉ）−Ｏ−Ｒ９ （ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジ ルまたは置換ベンジルである）、ｉｉ）−Ｎ（Ｑ）−Ｈ （ここで、ＱはＨ、Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロカルビルまたは−Ｒ１０−Ｕであり、Ｒ １０は結合またはＣ１〜Ｃ３−アルキレンであり、そしてＵはアリール、置換ア リール、複素環または置換複素環である）、ｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ａは０または１であり；ｂは０〜３であり；Ｒ１１はＨまたはメチル であり；Ｒ１２はＨまたはメチルであり、Ｑ′が存在しない場合、Ｒ１２はＣＨ ２＝であり、あるいはＲ１１およびＲ１２は結合して３−〜７−員環を形成し； Ｒ１３は結合またはＣ１〜Ｃ５−ヒドロカルビレンであり；Ｇは結合、−ＣＨＯ Ｈ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｑ′はＱについて上記で定義された通りである か、または−Ｒ１０−（Ｃ（Ｏ））■−Ｌ−（Ｃ（Ｏ））■−Ｒ９（ここで、Ｒ ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり、ＬはＯ、Ｓまたは−Ｎ（Ｒ１４ ）−であり、Ｒ１４はＲ８について上記で定義された通りであり、そしてｄおよ びｅは０または１である。ただし、ｄ＋ｅ＜２である。）であり、あるいはＱ′ およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−〜７−員環を 形成し；Ｑは上記で定義された通りであり、またはＱおよびＲ１２は一緒になっ て式−（ＣＨ２）■−Ｖ−（ＣＨ２）９−（式中、Ｖは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、 −Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−または−Ｃ（Ｏ）であり、ｆは０〜 ２であり、そしてｇは０〜３である）の基を形成し、あるいはＱ′が−Ｒ１０− Ｕであり、Ｕが芳香族基である場合、ＱはさらにＵとのメチレン結合を示し、そ の結合はＵとのＲ１０結合に対してオルト位にあり；そしてＴはＨ、シアノ、Ｃ １〜Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、カルボキシ、エステル化カルボキシまたは アミド化カルボキシである）、または ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＡおよびＢは独立して結合またはＣ１〜Ｃ３−アルキレンであるが、 ただし、ＡおよびＢは一緒になって環中の２〜４個の炭素原子を与え、Ｒ９およ びＲ１０は上記で定義された通りであり、そしてＲ１５はＲ■について上記で定 義された通りである）から選択されるか、またはＷがＨである場合、Ｚは存在せ ず； Ｒ１はＨ、メチル、ハロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボ キシ、カルボキシメチル、エステル化カルボキシメチルまたはアミド化カルボキ シメチルであり； Ｒ２はＲ１について上記で定義された基から選択され、またはＺが存在せず、Ｗ がＨである場合、Ｒ２はさらに−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′（ここで、Ｚ′はＺについて上 記で定義された基から選択される）を示し、あるいはＲ１およびＲ２は一緒にな ってそれらが結合している炭素原子の間に第２の結合を形成し； Ｒ３およびＲ４（ｍまたはｎが２以上である場合、それぞれのＲ３およびＲ４基 ）は独立してハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜Ｃ３−ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシおよびア ミド化カルボキシから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、およびＲ３につ いて上記で定義された基から選択され； ｍは０〜４であるが、ただし、Ｒ３が排他的にハロでない場合、ｍは２以下であ り；そして、 ｎは０〜４であるが、ただし、Ｒ４が排他的にハロでない場合、ｎは２以下であ る。 ただし、Ｒ１およびＲ２の一方（しかし一方だけ）がメチルである場合、ｍおよ びｎは共に０ではなく；Ｙがメトキシである場合、Ｚはメトキシではなく；Ｚが Ｒ■−Ｏ−であり、ＹがＲ７−Ｏ−である場合、ＺおよびＹは互いにトランス位 になく；そしてＺが存在せず、Ｒ１およびＲ２、が共にＨである場合、ＹはＲ７ −Ｏ−ではない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. ３．Ｒ７は直鎖状または分枝鎖状のＣ６〜Ｃ８−アルキルまたはＲ２５−（ＣＨ ２）ｐ−（ここで、Ｒ２５はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドリ ル、ノルボルニル、アダマンチルまたはシクロヘキシルから選択され、そしてＰ は０〜３である）である請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
  4. ４．Ｗはカルボニルであり、そしてＸはスルホニルである請求の範囲第１項〜第 ３項の何れかの項記載の化合物。
  5. ５．Ｗはカルボニルであり、そしてＸはカルボニルである請求の範囲第１項〜第 ３項の何れかの項記載の化合物。
  6. ６．Ｗはスルホニルであり、そしてＸはカルボニルてある請求の範囲第１項〜第 ３項の何れかの項記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１およびＲ２は共にＨである請求の範囲第１項〜第６項の何れかの項記載 の化合物。
  8. ８．ｍおよびｎは共に０である請求の範囲第１項〜第７項の何れかの項記載の化 合物。
  9. ９．薬学的に許容しうる稀釈剤または賦形剤と一緒に、請求の範囲第１項〜第８ 項の何れかの項記載の化合物を含有する医薬組成物。
  10. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式ＹＨ（式中、Ｙは請求の範囲第２項で定義された通りてある）の化 合物と反応させる工程を包含する、Ｗがカルボニルである請求の範囲第２項記載 の化合物の製造法。
  11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｒ７−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、そしてＲ７ は請求の範囲第２項で定義された通りである）の化合物と反応させ、次にその生 成物をアルコキシドと反応させる工程を包含する、Ｗがスルホニルである請求の 範囲第２項記載の化合物の製造法。
  12. １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｒ７−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、そしてＲ７ は請求の範囲第２項で定義された通りである）の化合物と反応させ、次にその生 成物をアルコキシドと反応させる工程を包含する、ＷまたはＸがスルフィニルで ある請求の範囲第２項記載の化合物の製造法。
  13. １３．請求の範囲第１項〜第８項の何れかの項記載の化合物を薬学的に許容しう る稀釈剤または賦形剤と混合することを包含する、請求の範囲第９項記載の医薬 組成物の製造法。
JP5514633A 1992-02-20 1993-02-19 コレストシストキニン抑制剤としてのビシクロ［２，２，２］オクタン誘導体 Pending JPH07504184A (ja)

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