CZ283602B6

CZ283602B6 - Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a léčiva tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ283602B6
Application number: CZ9449A
Authority: CZ
Inventors: Marc Capet; Michel Cheve; Claude Cotrel; Marie-Christine Dubroeucq; Gilles Dutruc-Rosset; Claude Guyon; Michel Joannic; Franco Manfre; Gérard Roussel
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1991-07-10
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1998-05-13
Also published as: HU223470B1; DE69201956D1; BR1100717A; AU662345B2; DE69201956T2; EP0527069A1; WO1993001167A1; PL171094B1; EP0593639B1; CZ4994A3; FI105190B; PL171054B1; JPH06509331A; PL171095B1; NO934300D0; CA2102697A1; FI940072A0; HU9400061D0; SK1694A3; NO180166B

Abstract

Jsou popsány pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I a způsoby přípravy těchto derivátů, které jsou vhodné pro léčení a prevenci poruch sdružených s CCK a gastrinem v úrovni nervové soustavy a gastrointestinálního traktu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrolidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a léčiv, která tyto deriváty obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrrolidinu a thiazolidinu jsou popsány jako radiační protektory (Eur.-J. Med. Chem., 1986, 21, č. 6, str. 493—497; Eur.-J. Med. Chem. 1978, 13, č. 2, str. 149-151), jako antidiabetika (patent US 4499102) nebo antihypertenzní činidla (patent EP 59966).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I

I

CO-CH —NH-CO-R₇

I ³ r₄ (1), ve kterém buď R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu SO, skupinu SO₂, skupinu CHOH nebo atom síry, Ri znamená pyridylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, furylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, thienylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, chinolylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, naftylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, indolylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, monoalkyl-aminoskupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CO-NR₇Rs, skupinu -NH-CO-CH3, trifluor-methylovou skupinu a trifluormethoxy-skupinu, a R₅znamená atom vodíku, nebo R znamená methylenovou skupinu, R[ znamená atom vodíku a R₅ znamená fenylovou skupinu, nebo R znamená skupinu CHRé, Ri a R₅ každý znamená atom vodíku,

R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -CONR9R10 nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu,

- 1 CZ 283602 B6

R₃ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo fenylamino-skupinu, přičemž fenylové jádro fenylamino-skupiny je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nitroskupinu, amino-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxyimino-alkylovou skupinu, alkoxyiminoalkylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylovou skupinu, alkoxyaminokarbonylovou skupinu, tetrazol-5-yl-skupinu, tetrazol-5-yl-alkylovou skupinu, trifluormethylsulfonamidoskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, sulfoskupinu, skupinu -alk-O-CO-alk, skupinu -alk-COOX, skupinu -alk-O-alk, skupinu -alk'-COOX, skupinu -O-alk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SO₃H ve formě soli, skupinu -CH=CH-alk’, skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alk-COOX, skupinu -O-CHj-alk’-COOX, skupinu -CX=N-O-alk-COOX, skupinu -alk-N(OH)-CO-alk nebo 2,2-dimethyl-4,6-dioxol,3-dioxan-5-ylovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

Rg znamená fenylovou skupinu,

R₇ znamená atom vodíku nebo alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthioskupinu,

R₈ znamená alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, nebo R₇ a R_g tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo polycyklický heterocyklus, obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z množiny, zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, přičemž tento heterocyklus je případně substituován jednou nebo několika alkylovými skupinami,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů a alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu,

R₁₀ znamená alkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů a alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, nebo R₉ a R₁₀ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklus, obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z množiny, zahrnující atomy ky slíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklus je případně substituován jednou nebo několika alkylovými skupinami,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, a alk’ znamená hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylenovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylenovou skupinu, jakož i jejich soli.

V předcházejících definicích, jakož i v definicích, které budou následovat, a v případě, že není výslovně uvedeno jinak, obsahují alkylové, alkylenové a alkoxylové skupiny a alkylové, alky lenové a alkoxylové zbytky v přímém nebo rozvětveném řetězci 1 až 4 uhlíkové atomy,

-2CZ 283602 B6 zatímco acylové skupiny a zbytky obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy, a cykloalkylové skupiny a zbytky obsahují 3 až 6 uhlíkových atomů.

V případě, že R₇ a R₈ tvoří společně a atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, potom je tímto heterocyklem výhodně piperidinový kruh, který je případně substituován jednou nebo několika alkylovými skupinami, nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový kruh.

V případě, že R₉ a Ri₀ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, potom je tímto heterocyklem výhodně piperidinový kruh, perhydroazepin-l-ylový kruh, 1,2,3,6tetrahydropyrid-l-ylový kruh, 1,2,3,4-tetrahydrochinol-l-ylový kruh, pyrrolidin-l-ylový kruh, l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylový kruh, thiomorfolinový kruh nebo indol-l-ylový kruh, přičemž tyto kruhy mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jedno nebo několik asymetrických center, se mohou vyskytovat ve formě isomerů. Racemáty a enantiomery těchto sloučenin tvoří rovněž součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRé nebo atom síry, a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je případně substituováno, mohou být připraveny reakcí reaktivního derivátu kyseliny karbamové, získaného případně in šitu reakcí reaktivního derivátu kyseliny uhličité, zvoleného z množiny, zahrnující Ν,Ν’-karbonyldiimidazol fosgen, difosgen a p-nitrofenylchlorformiát, s derivátem obecného vzorce II

CO-CH—NH_? ^á r₄ (Π), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR6 nebo atom síry, a R_u R₂, R₄, Rs a Ré mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, s anilinem, jehož fenylové jádro je případně substituované jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluor-methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupiny, amino-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxyiminoalkylovou skupinu, alkoxyiminoalkylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylovou skupinu, alkoxyaminokarbonylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, tetrazol-5-ylalkylovou skupinu, trifluormethylsulfonamido-skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, sulfo-skupinu, skupinu -alk-O-CO-alk, skupinu -alk-COOX, skupinu -alk-O-alk, skupinu -alk’-COOX, skupinu -O-alk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SO₃H, skupinu -CH=CH-alk’, skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alkCOOX, skupinu -O-CH₂-alk’-COOX, skupinu -CX=N-O-alk-COOX nebo skupinu alkN(OH)-CO-alk, nebo 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-ylovou skupinu.

-3 CZ 283602 B6

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, dimethylformamid, chlorované rozpouštědlo (chloroform, 1,2-dichlorethan) nebo aromatické rozpouštědlo (například benzen nebo toluen), při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla.

Reaktivní derivát kyseliny karbamové může být získán za použití stejných rozpouštědle a teplot.

Deriváty obecného vzorce II mohou být získány odstraněním ochranné skupiny aminové funkce ve sloučenině obecného vzorce III

R---.— R.

r,A^Zr₂

CO-CH — NH - COOC(CH₃)₃

Ř₄ ( III ), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR nebo atom síry, a R_t, R₂, Rj, R₅ a Ré mají významy, uvedené pro obecný vzorec I.

Uvedené odstranění ochranné skupiny se provádí za použití jodtrimethylsilanu v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo 1,2-dichlorethan), při teplotě 15 až 40 °C.

Deriváty obecného vzorce III mohou být získány reakcí derivátu obecného vzorce IV

H (IV), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR nebo atom síry, a Ri, R₂, R5 a R mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, s kyselinou obecného vzorce V

HOOC-CH-NH-COOC(CH₃)₃

R₅ (V), ve kterém R4 má význam, uvedené pro obecný vzorec I.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je acetonitril, tetrahydrofuran nebo chlorované rozpouštědlo, v přítomnosti kondenzačního činidla, používaného v chemii peptidů, jakým je karbodiimid (například Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid) nebo alkylchlorformiát, při teplotě 10 až 40 °C,

-4CZ 283602 B6

Deriváty obecného vzorce V mohou být získány postupy, které se obvykle používají pro odstranění ochranných skupin aminokyselin.

Deriváty obecného vzorce IV mohou být připraveny použitím metod, popsaných v literatuře, nebo modifikacemi těchto metod anebo níže popsaných metod.

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu, mohou být získány esterifikací kyseliny obecného vzorce VI ?—Γ*⁵

R,—< >-COOH ¹ N H (VI), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRé nebo atom síry, a R_b R₅ a R^ mají významy uvedené pro obecný vzorec I.

Tato esterifikace se provádí obvykle za použití alkoholu obecného vzorce R₁₃-OH, ve kterém R]₃znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu, v kyselém prostředí při teplotě varu reakční směsi. Za účelem získání sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, se uvede v reakci isobuten s produktem obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo, v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina sírová, při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R znamená methylenovou skupinu a Rj a R₅ mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny použitím metody, popsané H. Gershonem a kol. v J. Org. Chem., 26, 2347 (1961), nebo modifikovaným provedením této metody.

Deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu CHR^ a R_b R_s a R$ mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny metodou, popsanou J. K. Thottathilem a kol. vTetrahedron Letters, 27, 151 (1986) a D. R. Kronenthalem a kol. v Tetrahedron Letters, 31, 1241 (1990), nebo modifikovaným provedením této metody.

Deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, R] znamená atom vodíku a R₅ znamená fenylovou skupinu, mohou být připraveny použitím metody, popsané Y. N. Belokonem a kol. v J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2075 (1988) a J. Rivierem a G. R. Marshallem, Peptides, Chemistry, Structure and biology, Proceedings of the Eleventh Američan Peptide Symposium, 9. až 14. červenec 1989 - La Jolla Califomia USA - ESCOM Leiden 1990.

Deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom síry, Rj má význam, uvedený pro obecný vzorec I, a R, znamená atom vodíku, mohou být získány reakcí derivátu obecného vzorce VII

HS-CH-CH-NH₂

R₅ COOH (VII) ve kterém R₅ znamená atom vodíku, s aldehydem obecného vzorce VIII

-5 CZ 283602 B6

R!-CHO (VIII), ve kterém R| má význam, uvedený pro obecný vzorec I.

Tato reakce se výhodně provádí v alkoholu při teplotě varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R znamená ethylenovou skupinu, R! má význam, uvedený pro obecný vzorec I, a R₅ znamená atom vodíku, mohou být připraveny redukcí derivátů obecného vzorce IX

R< —COOH ¹ (IX), ve kterém Ri má význam, uvedený pro obecný vzorec I.

Tato redukce se obvykle provádí za použití vodíku v inertním rozpouštědle, jakým je alkohol, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je oxid platiny, při teplotě 20 až 100 °C, případně za tlaku, nebo za použití tetrahydroboratu sodného (natriumborohydridu sodného) a uhličitanu draselného ve směsi vody a alkoholu (výhodně ve směsi vody a ethanolu) při teplotě 0 až 20 °C.

Deriváty obecného vzorce IX mohou být získány reakcí alkylacetamidomalonátu s derivátem obecného vzorce X o^^R’ ° ch₂ —ch₂—ch₂ci (X), ve kterém Ri má významy, uvedené pro obecný vzorec I, a následnou hydrolýzou, dekarboxylací a dehydratací získaného produktu zahříváním ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž reakce alkylacetamidomalonátu s produktem obecného vzorce X se provádí v alkoholu v přítomnosti báze, jakou je alkoxid alkalického kovu, při teplotě varu rozpouštědla.

Deriváty obecného vzorce X mohou být získány použitím metody, popsané Μ. T. Willsem a kol. v J. Org. Chem., 45 (12), 2495 (1980), nebo modifikovaného provedení této metody.

Deriváty obecného vzorce IV mohou být rovněž získány odstraněním ochranné skupiny v derivátu obecného vzorce XI

-6CZ 283602 B6

I cooz (XI), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR^ nebo atom síry, R_t, R₂, R₃ a Rs mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, a Z znamená alkylovou skupinu, výhodně terč.butylovou skupinu, přičemž platí, že když R₂ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, potom Z nemůže znamenat methylovou nebo ethylovou skupinu.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo, za použití jodtrimethylsilanu při teplotě 15 °C až teplotě varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce XI, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, Ri znamená fenylovou skupinu, thien-2-yIovou skupinu případně substituovanou, fiir-2-ylovou skupinu případně substituovanou nebo indol-3-ylovou skupinu případně substituovanou, R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu, a R₅ znamená atom vodíku, mohou být získány reakcí derivátu obecného vzorce XII

RiH ( XII), ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou thien-2-ylovou skupinu, případně substituovanou fur-2-ylovou skupinu nebo případně substituovanou indol—3-ylovou skupinu, s derivátem obecného vzorce XIII

I

COOZ (XIII), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, R₂ a R5 mají výše uvedené významy, R_lt znamená alkoxy-skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, a Z znamená alkylovou skupinu.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti silné kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová, nebo Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý, případně v inertním rozpouštědle, jakým je aromatické rozpouštědlo, při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce XIII mohou být připraveny použitím metody, popsané T. Shonoem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982).

-7 CZ 283602 B6

Deriváty obecného vzorce XI, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu, a Z znamená terc.butylovou skupinu, mohou být připraveny esterifikací kyseliny obecného vzorce XIV

R

*5

COOH

COOC(CH₃)₃ (XIV), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRé nebo atom síry, R_ls R₅ a R^ mají významy, uvedené pro obecný vzorec I.

Tato esterifikace se provádí za podmínek, které byly popsané výše pro esterifikací kyselin obecného vzorce VI, nebo za použití alkoholu v přítomnosti tosylchloridu a v pyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být získány reakcí diterc.butyldikarbonátu s kyselinou 15 obecného vzorce VI.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je voda, dioxan nebo směs těchto rozpouštědle, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu a při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecného vzorce XI, ve kterém R₂ znamená zbytek -CONR₉R₁₀ a Z znamená terc.butylovou skupinu, mohou být získány reakcí kyseliny obecného vzorce XIV nebo reaktivního derivátu této kyseliny s aminem obecného vzorce XV

HNR₉R₁₀ ( XV), ve kterém R₉ a R_]0 mají významy, uvedené pro obecný vzorec I.

V případě, že se použije kyselina, potom se reakce provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, používaného v chemii peptidů, jakým je karbodiimid (například N,N’-dicyklohexylkarbodiimid), 30 nebo Ν,Ν’-diimidazolkarbonyl, v inertním rozpouštědle, jakým je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (například dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform), při teplotě 0 °C až teplotě zpětného toku reakční směsi.

V případě, že se použije reaktivní derivát kyseliny, je možné uvést v reakci anhydrid, směsný anhydrid nebo ester (který může být zvolen z aktivovaného nebo neaktivovaného esteru kyseliny).

Reakce se provádí v organickém prostředí, případně v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, 40 jakým je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en nebo l,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-en), v rozpouštědle, jakým je výše uvedené rozpouštědlo, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 0 °C až teplotě zpětného toku reakční směsi, nebo ve dvoufázovém vodně-organickém prostředí v přítomnosti báze alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (hydroxid sodný, hydroxid draselný), nebo 45 uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, při teplotě 0 až 40 °C.

-8CZ 283602 B6

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, Ri má význam, uvedený pro obecný vzorec I, s výjimkou skupin nebo substituentů, které by mohly být při redukci změněny (například chinolylová skupina nebo nitro-skupina), R₂ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika skupinami, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, a R₅ znamená atom vodíku, mohou být získány použitím metod, popsaných C. G. Overbergerem a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 91, 887 (1969). nebo modifikovaného provedení těchto metod. Při této metodě se provádí redukce pyrtolů, které mohou být získány použitím metod, popsaných v Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 4407-4410 (1986), nebo modifikovaného provedení těchto metod.

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, R| znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika skupinami, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu nebo případně substituovanou naftylovou skupinu, a R₂ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika skupinami, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a hydroxy-skupinu, a R, znamená atom vodíku, mohou být získány také reakcí ethylenu s derivátem obecného vzorce XVI

R!-CH=N-CH₂-R₂ (xvi), ve kterém Ri a R₂ mají shora uvedené významy.

Ethylen může být vytvořen in sítu rozkladem tetrahydrofuranu v přítomnosti báze, jakou je butyllithium, při teplotě 0 až 25 °C. Rovněž je možné přidat ethylen k tetrahydrofuranu v přítomnosti diisopropylamidu lithného při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecného vzorce XVI mohou být získány reakcí aldehydu obecného vzorce Vlil, ve kterém R] má shora uvedené významy, s aminem obecného vzorce XVII

(XVII), ve kterém R₂ má shora uvedené významy.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jakým je uhlovodík (například benzen nebo toluen), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), případně v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové, při teplotě varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R znamená methylenovou skupinu nebo skupinu CHOH, Ri znamená pyridylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, a R₅ znamená atom vodíku, mohou být získány redukcí derivátu obecného vzorce XVIII r₂ (xvill),

-9CZ 283602 B6 ve kterém R, Ri a R₂ mají shora uvedené významy.

Tato redukce se výhodně provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je oxid platiny, v inertním rozpouštědle, jakým je ethanol, při teplotě blízké 20 °C, nebo za použití tetrahydroboratu sodného (natriumborohydridu sodného) a uhličitanu draselného ve směsi vody a alkoholu (výhodně ethanolu) při teplotě 0 až 20 °C.

Deriváty obecného vzorce XVIII mohou být získány použitím metody, popsané A. Mkairim a J. Hamelinem v Tetrahedron Letters. 28, 1397 (1987), nebo A. Vanderwerfem a R. M. Kelloggem vTetrahedron Letters, 32, 3727 (1991), nebo E-Katoem a kol. v Chem. Pharm. Bull. 33 4836 (1985), nebo J. Ackermannem a kol. v Helv. Chim. Acta 73, 122 (1990), anebo použitím modifikovaných provedení těchto metod.

Deriváty obecného vzorce XVIII mohou být rovněž získány deprotekcí (odstraněním ochranných skupin) a dehydratací derivátu obecného vzorce XIX nebo XX

nebo

COOC(CH₃)₃ (X X), ve kterých R, Ri a R₂ mají shora uvedené významy, nebo směsi těchto derivátů.

Tato deprotekce a dehydratace se obvykle provádí za použití kyseliny trifluoroctové nebo jodtrimethylsilanu v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecných vzorců XIX a XX mohou být získány reakcí derivátu obecného vzorce XXI

Ri-M (XXI), ve kterém Ri má shora uvedené významy, přičemž Ri-M znamená organohořečnatý derivát, organolithný derivát nebo kuprát, s karbonylovým derivátem obecného vzorce XXII oXK

N ²

COOC(CH₃)₃ (XXII), ve kterém R a R₂ mají shora uvedené významy.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě -78 až 20 °C.

- 10CZ 283602 B6

Deriváty obecného vzorce XXII mohou být získány použitím metody, popsané J. Ackermannem a kol. v Helv Chim. Acta, 73, 122 (1990), nebo T. Ohtaem v chem. Lett., 2091 (1987), nebo T. Ohtaem a kol. v Tetrahedron Letters 29, 329 (1988), anebo použitím modifikovaných provedení těchto metod. Výhodně se uvede v reakci diterc.butyldikarbonát s derivátem obecného vzorce

XXIII

( XXIII ), ve kterém R a R₂ maj i shora uvedené významy.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti triethylaminu a 4-dimethylaminopyridinu v chlorovaném rozpouštědle, jakým je dichlormethan, při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecného vzorce XXIII mohou být získány použitím metod, popsaných T-Kolasaou a kol. v J. Org. Chem., 55, 1711 (1990), A. L. Johnsonem a kol. v J. Med. Chem., 28, 1596 (1985), B. Rigoem a kol. v J. Het. Chem., 25, 49 (1988), R. W. Rosenmundem a P. Engelsem v Arch. Pharm. 284 16 (1951), C. F. Koelschem a C. H. Strattonem v J. Am. Chem. Soc. 66 1883 (1944),

S. Widequistem v ArK. Kemi, Minerál. Geol. 26, 1 (1948), J. Sinnreichem a S-Eladem v Tetrahedron Letters, 24 4509 (1968) a G. R. Brownem a kol. v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973 (1984), nebo použitím modifikovaných provedení těchto metod.

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, R₍ znamená případně substituovanou pyridylovou skupinu, případně substituovanou chinolylovou skupinu, případně substituovanou naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu. hydroxy-skupinu, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CO-NR₇R₈ nebo skupinu -NH-COCH₃, R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu, a R₅ znamená atom vodíku, mohou být rovněž získány redukcí derivátu obecného vzorec XXIV

( xxiv).

ve kterém Ri a R₂ mají shora uvedené významy.

Tato redukce se obvy kle provádí za použití amalganu rtuti a sodíku v přítomnosti dihydrogenfosforečnanu sodného nebo hydrogenfosforečnanu sodného v inertním rozpouštědle, jakým je alkohol (například methanol), tetrahydrofuran, voda nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě 10 až 40 °C, nebo za použití hořčíku v inertním rozpouštědle, jakým je alkanol (například methanol), při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi.

- 11 CZ 283602 B6

Deriváty obecného vzorce XXIV mohou být získány reakcí derivátu obecného vzorce XVI, ve kterém Ri a R₂ mají shora uvedené významy, s fenylvinylsulfonem.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti soli kovu, jakou je bromid lithný nebo octan stříbrný, a trialkylaminu, jakým je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jakým je acetonitril, při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R znamená atom síry, Ri má význam, uvedený pro obecný vzorec I, R₂ znamená fenylovou skupinu a R, znamená atom vodíku, mohou být získány reakcí derivátu obecného vzorce VIII s 2-amino-2-fenylethanthiolem, jehož fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu.

Tato reakce se obvy kle provádí v inertním rozpouštědle, jakým je alkohol, při teplotě varu reakční směsi.

2-Amino-2-fenylethanthioly, jejichž fenylové jádro je případně substituováno, mohou být připraveny použitím případně modifikované metody, popsané v patentu JP 57 197 447, při které se používají 2-amino-2-fenylethanoly, které se připraví případně modifikovanými metodami, popsanými Z. L. Kisem a J. Morlym v EP 258 191, J. Plessem v CH 590 820, S. Miyamotoem a kol. v EP 432 661, J. Suzukim a kol. v EP 345 775.

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, R znamená methylenovou skupinu, R, znamená atom vodíku a Rj znamená fenylovou skupinu, mohou být připraveny případně modifikovanými metodami, popsanými W. H. Pearsonem a kol. v J. Am. Chem. Soc. 114 1329 (1992) a O. Tsugem a kol. v Bull. Chem. Soc. Japan 59 2537 (1986).

Tyto deriváty mohou být rovněž připraveny redukcí odpovídajících pyrrolů a pyrrolinů za použití případně modifikovaných metod, popsaných C. G. Overbergerem a kol. v J. Am. Chem. Soc. 91 687(1969).

Tyto pyrroly a pyrroliny mohou být připraveny případně modifikovanými metodami, popsanými M. Ohnoem a kol. v Tetrahedron Letters 32 5093 (1991), S. C. Cherkofskym v US 4 267 184, S. C. Cherkofskym a G. A. Boswellem Jr. v EP 25884 a O. Tsugem a kol. v Bull. Chem. Soc. Japan 59 1809(1986).

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R znamená ethylenovou skupinu, R₂ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, R₅ znamená atom vodíku a R_t má významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny za použití případně modifikovaných metod, popsaných C. G. Overbergerem a kol. v J. Am. Chem. Soc. 79 6430 (1957), J. Thesingem a H. Meyerem v Ann. 609 46 (1957), D. Y. Jaksonem a P. G. Schultzem v J. Am. Chem. Soc. 113 2319 (1991) a C. G. Overbergerem a L. P. Herinem v J. Org. Chem. 27 2423 (1962).

Při některých z těchto metod se používají redukce piperidinů, které mohou být také získány použitím případně modifikovaných metod, popsaných H. Quastem a B. Muellerem v Chem. Ber. 116 3931 (1983) a R. Weilem a N. Collignonem vC. Rend. Acad. Sci. Ser. C 275 299 (1972) a v Bull. Soc. Chim. Fr. 258 (1974).

Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu,

- 12 CZ 283602 B6 alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, R znamená skupinu CHR$, R| a R₅ každý znamená atom vodíku a Ré znamená fenylovou skupinu, mohou být připraveny za použití případně modifikovaných metod, popsaných M. C. Kloezelem v J. Am. Chem. Soc. 69 2271 (1947), W. H. Pearsonem a kol. v J. Am. Chem. Soc. 114 1329 (1992), O. Tsugem a kol. v Bull. Soc. Japan 59 2537 (1986), M. Carriouem a kol. vCan. J. Chem. 61 2359 (1983) a E. Brewerem a D. Melumadem v J. Org. Chem. 37 3949 (1972).

Při některých z těchto metod se používá redukce pyrrolů a pyrrolinů, které mohou být také získány použitím případně modifikovaných metod, popsaných C. F. H. Allenem a C. V. Wilsonem v Org. Synth. Coll. sv. III 358 (1955), W. Daveyem a D. J. Tiveyem v J. Chem. Soc. 2276 (1958), W. Chenem a kol. v Chin. Chem. Lett. 2 439 (1991) a S. M. Bloomem a P. P. Garciaem v US 3 883 555 a US 3 691 161.

Deriváty obecného vzorce III, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo cykloalkylalkoxykarbonylovou skupinu, mohou být rovněž získány esterifikací kyseliny obecného vzorce XXV

R---r—R₅

R,—L.J-COOH

N I CO-CH-NH-COOC(CH₃)₃ r₄ (XXV), ve kterém R, R|, R4, R₅ a IU mají významy, uvedené pro obecný vzorec I.

Tato reakce se výhodně provádí za podmínek, které byly popsané v předcházejícím textu pro esterifikací sloučenin obecného vzorce V.

Kyseliny obecného vzorce XXV mohou být získány hydrolýzou odpovídajících methyl- nebo ethytesterů obecného vzorce III.

Tato hydrolýza se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jakým je voda, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel, za použití báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid sodný, hydroxid draselný), při teplotě blízké 20 °C.

Deriváty obecného vzorce III, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, Ri znamená případně substituovanou pyridylovou skupinu, případně substituovanou chinolylovou skupinu, případně substituovanou naftylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylovou skupinu jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CO-NR₇R₈ nebo skupinu -NH-COCH₃, R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu a R₅ znamená atom vodíku, mohou být získány redukcí derivátů obecného vzorce XXVI

- 13 CZ 283602 B6

(XXVI ), ve kterém Zi znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu CO-CH(R4)-NHCOOC(CH₃)₃, R.! a R₂ mají shora uvedené významy a R4 má významy, uvedené pro obecný vzorec I.

Tato reakce se provádí za stejných podmínek, jaké byly popsané v předcházející části popisu pro redukci derivátů obecného vzorce XXIV.

Deriváty obecného vzorce XXVI mohou být získány reakcí kyseliny obecného vzorce V, nebo případně diterc.butyldikarbonátu, s derivátem obecného vzorce XXIV.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je acetonitril, tetrahydrofuran nebo chlorované rozpouštědlo, v přítomnosti kondenzačního činidla, používaného v chemii peptidů, jakým je karboiimid (například Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid), nebo alkylchlorformiát, při teplotě 10 až 40 °C.

Případně substituované aniliny jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny použitím případně modifikovaných metod, popsaných R. Schróterem v Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, sv. XI/1, str. 360, G. J. Esselenem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 36, 322 (1914), G. Adriantem a kol. v Bull. Soc. Chim. FR, 1511 (1970), W. A. Jacobsem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 39, 2438 (1917) a v J. Am. Chem. Soc., 39, 1438 (1917), nebo metod, popsaných v dále zařazených příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR^ nebo atom síry a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -alk-O-alk, trifluormethylsulfonamidovou skupinu, skupinu alk-SO₃H, ve formě soli, skupinu alk-COOX nebo skupinu alk’-COOX, kde X je odlišný od atomu vodíku, mohou být rovněž připraveny reakcí derivátu obecného vzorce II s fenylisokyanátem, jehož fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -alk-O-alk, trifluormethylsulfonamidovou skupinu nebo skupinu alk-SO₃H, ve formě soli.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, dimethylformamid, chlorované rozpouštědlo (například chloroform, 1,2-dichlorethan), aromatické rozpouštědlo (například benzen nebo toluen), při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla.

- 14CZ 283602 B6

Fenylisokyanáty jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány použitím případně modifikovaných metod, popsaných R. Richterem a kol. v The Chemistry of Cyanate and their thi derivates, S. Patal, díl 2, Wiley New York (1977), nebo použitím metod, které jsou uvedeny v dále zařazených příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR^ nebo atom síry a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je substituováno karboxy-skupinou, skupinou -alk-COOH, skupinou -O-alkCOOH, skupinou -alk’-COOH, skupinou -CH=CH-COOH, skupinou -CO-COOH, skupinou io -S-alk-COOH, skupinou -C(=NOH)-COOH, skupinou OCH₂alk’COOH nebo skupinou CX=N-0-alk-COOH, a R_b R₂, R₅ a R^ mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být rovněž připraveny hydrolýzou nebo případně hydrogenolýzou odpovídajících esterů.

V případě, že se použijí alkyl- nebo feny laiky testery, potom je výhodné provést hydro lýzu za 15 použití báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, voda, nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě 20 až 40 °C. V případě, že se použije trimethylsilylethylester, potom je výhodné reakci provést v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, za použití fluoridu, jakým je tetrabutylamoniumfluorid, při teplotě 10 až 40 °C. V případě, že se použije fenylalkylester, potom může 20 být také výhodné provést hydrogenolýzu za použití vodíku nebo mravenčanu amonného v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v rozpouštědle, jakým je methanol nebo ethylacetát.

Trimethylsilylethylestery mohou být získány použitím případně modifikované metody, popsané 25 v dále zařazených příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRe nebo atom síry, a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je případně substituováno hydroxyiminoalkylovou skupinou nebo 30 alkoxyiminoalkylovou skupinu, R_b R₂, R₅ a R« mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být rovněž získány reakcí odpovídajícího acylového derivátu s derivátem obecného vzorce XXVII

H₂N-OR₁₂ ( XXVII), ve kterém R₁₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jakým je alkohol (například methanol nebo ethanol), voda, nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě varu rozpouštědla a případně 40 v přítomnosti báze, jakou je pyridin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRe nebo atom síry, a R₃ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou, případně substituovanou nafiylovou, indolylovou nebo chinolylovou 45 skupinu nebo fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylsulfonamidovou skupinu, skupinu -alk-O-alk, skupinu alk-COOX nebo skupinu alk’-COOX, 50 kde X je odlišný od atomu vodíku, a R_b R₂ R₅ a Re mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být rovněž připraveny reakcí derivátu obecného vzorce IV s kyselinou obecného vzorce XXVIII

- 15 CZ 283602 B6

HOOC-CH-NH-CO-R₃

I

R4 (XXVIII), ve kterém R₃ má výše uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž R» má význam, uvedený pro obecný vzorec I.

Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, používaného v chemii peptidů, jakým je karbodiimid, v rozpouštědle, jakým je acetonitril, tetrahydrofuran nebo chlorované rozpouštědlo, nebo za použití thionylchloridu v dichlormethanu při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla.

Kyseliny obecného vzorce XXVIII mohou být získány použitím případně modifikované metody, popsané J. R. Johnsonem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 69, 2370 (1947), nebo v případě sloučenin, ve kterých R₃ znamená případně substituovanou fenylamino-skupinu, reakcí fenylisokyanátu, jehož fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -alk-O-alk, skupinu alk-COOX nebo skupinu alk’-COOX, kde X je odlišný od atomu vodíku, nebo trifluormethylsulfonamidovou skupinu, s derivátem obecného vzorce XXIX

HOOC-CH-NH₂

R4 (XXIX), ve kterém R4 má význam, uvedený pro obecný vzorec I.

Tato reakce se obvykle provádí ve vodném roztoku v přítomnosti báze, jakou je hydrogenuhličitan alkalického kovu, nebo ve vodném roztoku dioxanu, při teplotě blízké 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu SO nebo skupinu SO₂, R_h R₂ a R₅mají významy, uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny oxidací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom síry, přičemž platí, že ostatní substituenty se zvolí tak, že nereagují za použitích reakčních podmínek.

Tato oxidace se obvykle provádí za použití oxonu (peroxymonosíran draselný), který je komerčně dostupný u firmy Aldrich, v alkoholu, jakým je methanol, nebo ve směsi methanolu a vody, při teplotě 25 °C.

Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že při provádění výše popsaných způsobů může být nezbytné zavedení ochranných skupin amino-funkce, hydroxy-funkce nebo karboxy-funkce za účelem eliminace sekundárních reakcí. Amino-funkce mohou být například blokovány ve formě terc.butyl- nebo methylkarbamátu a potom uvolněny použitím jodtrimethylsilanu, nebo ve formě benzylkarbamátů a potom uvolněny po provedení způsobu podle vynálezu hydrogenací. Hydroxy-funkce mohou být například blokovány ve formě benzoátu a potom opětovně uvolněny po provedení způsobu podle vynálezu hydrolýzou v alkalickém prostředí.

Enantiomery sloučenin obecného vzorce I, obsahujících alespoň jedno asymetrické místo, mohou být získány štěpením racemických směsí, například chromatografií na chirálním sloupci nebo syntézou, při které se vychází z chirálních prekurzorů.

- 16CZ 283602 B6

Jako chirální fáze se výhodně používá fáze, jejíž chirální selektor, kterým je výhodně 3,5dinitrobenzoyl-D-fenylglycin, je od oxidu křemičitého oddělen aminoalkanoylovým řetězcem, obsahujícím 3 až 14 uhlíkových atomů a vázaným na amino-funkce silikaaminopropylové skupiny, a jejíž volné silanolové funkce jsou blokované trialkylsilylovými skupinami.

Tato chirální fáze může být definována následující chemickou strukturou obecného vzorce XXX

(XXX), ve kterém obecné substituenty R‘, které jsou stejné nebo odlišné, a obecné substituenty R”, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylové skupiny, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, Gi znamená skupinu, přitahující elektrony (skupina s afinitou k elektronům, elektrofílní skupina), a n znamená celé číslo od 3 do 13.

Výhodně jeden z obecných substituentů R’ znamená alkylovou skupinu, obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, zatímco zbývající dva obecné substituenty R’ znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, výhodně methylovou skupinu, obecné substituenty R” jsou stejné a znamenají methylovou nebo ethylovou skupinu, Gi znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována, výhodně jednou nebo několika nitro-skupinami, jakou je 3,5— dinitrobenzoylová skupina, a n je rovno 10.

Tato nová chirální fáze podle vynálezu může být připravena reakcí aminopropyloxidu křemičitého sanhydridem kyseliny aminoalkanové, obsahující 3 až 14 uhlíkových atomů, přičemž aminofunkce uvedené aminoalkanové kyseliny je chráněna ochrannou skupinou, jakou je terc.butoxykarbonylová skupina, následným blokováním části silanolových funkcí skupinami Si(R’)₃, které byly shora definovány, a potom po odstranění ochranné skupiny amino-funkce amidací za použití D-fenylglycinu, jehož amino-funkce je chráněna elektrofílní skupinou Gj, která byla definována výše, a konečně blokováním zbývajících silanolových funkcí skupinami Si(R”)₃, které byly definovány výše.

Obvykle se reakce anhydridu kyseliny aminoalkanové, chráněné ochrannou skupinou, s aminopropyloxidem křemičitým provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě blízké 20 °C.

Blokování silanolových funkcí výše definovanými skupinami —Si(R₃) se provádí reakcí halogentrialkylsilanu s aminopropyloxidem křemičitým, roubovaným aminoalkanoylovými zbytky v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, v přítomnosti bázického činidla, jakým je pyridin.

Odstranění ochranných skupin aminoalkanoylových zbytků se obvykle provádí v případě, že ochrannou skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, působením kyseliny trifluoroctové v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid.

- 17CZ 283602 B6

Amidace D-fenylglycinem, jehož aminová funkce je chráněna, se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid.

Blokování zbývajících silanolových funkcí výše definovanými skupinami Si(R”)₃ se obvykle provádí za použití trialkylsilylimidazolu v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být čištěny obvyklými známými metodami, například krystalizací, chromatografií nebo extrakcí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující karboxy-zbytek, sulfo-zbytek nebo zbytek alk-SO₃H, mohou být rovněž převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením báze kovu (například alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin), amoniaku, aminu nebo soli organické kyseliny na sloučeninu obecného vzorce I v rozpouštědle. Vytvořená sůl se oddělí obvyklými metodami.

Tyto soli rovněž tvoří součást vynálezu.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami (jakými jsou acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, 25 oxalát, methansulfonát, isethionát, theofylinacetát, salicylát, methylen-bis-beta-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát), soli s alkalickými kovy (sodíkem, draslíkem, lithiem) nebo s kovy alkalických zemin (vápníkem, hořčíkem), amonné soli, soli dusíkatých bází (ethanolaminu, trimethylaminu, methylaminu, benzylaminu, N-benzyl-beta-fenethylaminu, cholinu, argininu, leucinu, lysinu, N-methylglukaminu).

Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají silnou afinitu k receptorům cholecystokininu (CCK) a gastrinu a jsou tudíž použitelné pro léčení a prevenci poruch, sdružených s CCK a gastrinem, v úrovni nervové soustavy a gastrointestinálního ústrojí.

V důsledku toho mohou být tyto sloučeniny použity pro léčení a prevenci psychóz, stavů úzkosti, Parkinsonovy choroby, pozdní diskineze, syndromu iritovatelného tračníku, akutní pankreatitidy, vředů, poruch intestinální motility, některých nádorů, senzibilních vůči CCK, a jako regulátory chuti k jídlu.

Tyto sloučeniny mají rovněž rovněž zesilující účinek na analgetickou účinnost narkotických a nenarkotických léčiv. Kromě toho mohou mít vlastní analgetický účinek.

Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny mají silnou afinitu k receptorům CCK, modifikují kapacitu 45 paměti. V důsledku toho mohou být tyto sloučeniny účinné při léčení poruch paměti.

Afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorům CCK byla stanovena technikou, představující modifikaci techniky, popsané A. Saito a kol. v J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981) v úrovni mozkové kůry a pankreasu.

Při těchto testech byly pro sloučeniny obecného vzorce I stanoveny hodnoty CI₅₀, které jsou obecně nižší nebo rovné 1000 nM. Výsledky těchto testů jsou pro jednotlivé konkrétní pyrrolidinové deriváty podle vynálezu, připravené v dále zařazených příkladech, uvedeny v následující tabulce.

- 18 CZ 283602 B6

	Příklad č.	Kůra mozková CIso (nM)	Pankreas CI50 (nM)
5
	1	7	36
	2	80	71
	3	13	209
	4	40	21
10	5	61	95
	6	41	66
	7	27	96
	8	311	534
	9	27	582
15	10	34	104
	11	520	207
	12	12	63
	13	46	441
	14	25	146
20	15	193	382
	16	26	124
	17	36	105
	18	6	8
	19	427	531
25	20	33	53
	21	169	335
	22	12	185
	23	34	212
	24	559	652
30	25	633	112
	26	73	500
	27	39	176
		-	282
	28	10	177
35	29	22	247
		1000	825
	30	51	22
	31	36	827
	32	166	413
40	33	-	107
	34	53	68
	35	687	291
	36	460	310
	37	25	—
45	38	320	228
	39	8	360
	40	26	87
	41	474	333
	42	20	347
50	43	55	443
	44	233	462

- 19 CZ 283602 B6

	Příklad č.	Kůra mozková CIjo (nM)	Pankreas CI50 (nM)
5
	45	10	87
	46	12	167
	47	31	644
	48	-	489
10	49	162	—
	50	16	64
	51	30	201
	52	88	185
	53	5	110
15	53	10	235
	55	-	407
	56	973	519
	57	187	173
	58	376	113
20	59	316	443
	60	9	212
	61	15	83
	62	53	110
	63	24	370
25	64	406	—
	65	15	157
	66	102	929
	67	717
	68	128	733
30	69	7	388
	70	9	238
	71	51	8
	72	789	217
	73	1,2	33
35	74	54	159
	75	579	347
	76	31	439
	77	8	197
	78	36	81
40	79	31	768
	80	36	103
	81	122	757
	82	639	—
	83	276	97
45	84	3	263
	85	7	148
	86	3	163
	87	-	215
	88	—	724
50	89	25	246
	90	23	441

-20CZ 283602 B6

Příklad č.	Kůra mozková CI50 (nM)	Pankreas CI50 (nM)
91	855	326
92	1,5	107
93	153	141
94	22	247
95	22	247
96	—	825
97	-	825
98	6	104
99	243	204
100	426	-
101	30	582
102	69	400
103	1000	-
104	1000	-
105	—	525
106	713	403
107	54	538
108	12	132
109	84	45
110	-	378
111	14	58
112	2	34
113	13	87
114	5	151
115	90	16
116	3	105
	9	313
117	26	15

Jinak je známo, že produkty, které identifikují centrální receptory CCK, jsou obdobně specifické také pro receptory gastrinu v gastrointestinálním traktu (Bock a kol., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); Reyfeld a kol., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981); Beinfeld a kol., Neuropeptides, 3, 411^127 (1983)).

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují pouze malou toxicitu. Jejich DL₅₀ je obecně vyšší než 40 mg/kg u myši při subkutánním podání.

Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, atom síry nebo skupinu SO, R[ znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, R₂ znamená fenylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, R» a R₅ znamená atom vodíku, R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je substituováno karboxyskupinou, skupinou -alk-COOH, skupinou -S-alk-COOH, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou alk’-COOH, skupinou alkSO₃- nebo hydroxyiminoalkylovou skupinou. Mimořádně zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| a R₂ se vzájemně nachází v poloze cis.

Obzvláště zajímavé jsou následující sloučeniny:

-21 CZ 283602 B6 (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-(l-hydroxy-(RS)-ethyl)fenyl)-ureido/acety 1/-5fenylprolinát, kysel ina 2-/3-/3-/2-((2 S, 5 R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-feny I pyrrolidin— 1—yl)—2—oxoethyl/ureido/fenyl/propionová (forma B), kyselina (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl pyrrolidin-l-yl)2-oxoethyl/ureido/fenylthio/octová, kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fluor-3th iazo 1 id iny l)2-oxoethy 1/ureido/feny loctová, kyselina 2-/3-/3-/2-((2R,4R)-2-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluor fenyl)thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionová (forma B), (RS)-l-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfonát draselný, směs forem A a B, (RS)-1 -/3-/3-/2-((2 S, 5 R)-2-terc .butoxykarbony 1-5-feny lpyrrol id in-

1- yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfonát draselný, (2S,5R)-l-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-

2- oxoethyl/ureido/fenyl/methansulfonát draselný, kyselina (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin1-yl)—2-oxoethyl/ureido/benzoová, kyselina (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluor fenyl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoová, kyselina cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoová, kyselina (2RS,5SR)-3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinl-yl/-2-oxoureido/fenyloctová, kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-

3- yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctová, kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin3-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoová, kyselina 2-/3-/3-/2-(( 1 RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxidthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionová (forma A), kyselina (2R,4Rý-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctová a (2RS, 5SR)-terc.buty 1—1—/2-/3-/3-( l-hydroxyiminoethyl)-(E)-fenyl/ureido/-5fenylprolinát.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

-22 CZ 283602 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K suspenzi 3,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-fenylprolinátu a 2,6 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové ve 100 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu, zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem, se pomalu přidá 0,9 cm³ sulfinylchloridu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu 50 °C a neutralizuje na pH 7-8 přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje třikrát 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Frakce s obsahem požadovaného produktu se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Po rekrystalizací z acetonitrilu se získá 1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/-3-(3methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 156 °C.

A) Kyselina 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octová může být připravena následujícím způsobem.

K roztoku 30 g glycinu a 53 g hydrogenuhličitanu sodného v 600 cm³ vody se v průběhu 15 minut přidá 53,2 g 3-methylfenylisokyanátu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se promyje 200 cm³ ethylacetátu a okyselí na pH 1 200 cm³ 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný produkt se oddělí filtrací, třikrát promyje 80 cm³vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 72 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové.

Teplota tání: 208 °C.

B) (2RS,5SR)-terc.butyl-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

Suspenze 45 g (2RS,5SR)-5-fenylprolin-hydrochloridu v 500 cm³ bezvodého chloroformu se míchá a chladí na teplotu blízkou 5 °C. Po kapkách se přidá 5,5 cm³ koncentrované kyseliny sírové, načež se reakční směs za míchání a při udržování teploty 5 °C sytí po dobu dvou hodin isobutenem. Po ohřátí na okolní teplotu 20 °C se v míchání pokračuje ještě po dobu 20 hodin. pH reakční směsi se potom nastaví 4N vodným roztokem hydroxidu sodného na 8. Organická fáze se dekantuje, promyje třikrát 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. Tímto způsobem se získá 40 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5fenylprolinátu ve formě oranžového oleje, který se jako takový použije v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-5-fenylprolin-hydrochlorid může být připraven metodou, popsanou H. Gershonem a A. Scalaou v J. Org. Chem., 26, 2347-50 (1961).

Příklad 2

K roztoku 2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve 20 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,9 cm³ 3-methoxyfenylisokyanátu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 25 °C. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C se získaný surový produkt přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po rekrystalizací z acetonitrilu se získá 1,9 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxyfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

-23 CZ 283602 B6

Teplota tání: 174 °C

A) (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 16 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve 150 cm³ chloroformu se po kapkách a při teplotě blízké 25 °C přidá 5,6 cm³jodtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 20 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatografieky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 10 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2aminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve formě bílého amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

'H-Nukleámi magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě

1,5 (s, 9H, C(CH₃)₃),

1,8 až 2,4 (šiř. m, 4H, CH₂-CH₂),

2,7, 3,25, 3,45 a 3,6 (šiř. d, 2H, AB, CH₂CO₂),

4,3 (šir. t, 1H, CHN),

5,05 (šir. m, 1H, CHN),

7,2 až 7,8 (m, 5H, aromat.).

B) (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 11,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-fenylprolinátu a 8,2 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové ve 150 cm³ bezvodého acetonitrilu, udržovaného na teplotě 0 °C, se v průběhu 30 minut přidá roztok 9,6 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací a třikrát promyje 30 cm³ dichlormethanu. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Tímto způsobem se získá po rekrystalizaci z pentanu 16 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 112 °C.

Příklad 3

K roztoku 1,8 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu v 50 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu se pomalu přidá roztok 3,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v 50 cm³bezvodého 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 25 °C, načež se přidá 1,4 g (RS)-l-(3-aminofenyl)ethanolu. Reakční směs se potom zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení se reakční směs třikrát promyje 50 cm³ vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce eluátu s obsahem požadovaného produktu se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá 1,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3((RS)l-hydroxyethyl)-fenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 160 °C.

-24CZ 283602 B6

Příklad 4

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným, v příkladu 3, avšak za použití

1,8 g N,N’-karbonyldiimidazolu, 3,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5—fenylprolinátu v roztoku ve 100 cm³ 1,2—dichlormethanu (bezvodého) a 1,3 cm³ 3—methylthioanilinu, se po rekrystalizaci z acetonitrilu získá 1,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylthiofenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 163 °C.

Příklad 5

Za použití postupu, který^-je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití

1,8 g N,N’-karbonyldiimidazolu, 3,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 100 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 1,25 g 3-aminofenylmethanolu, se po rekrystalizaci z acetonitrilu získá 1,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-hydroxymethylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 168 °C.

Příklad 6

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití

1,8 g N,N’-karbonyldimidazolu, 3,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 100 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 1,5 g 3-aminoacetofenonu, se po rekrystalizaci ze směsi cyklohexanu a methanolu v objemovém poměru 9:1 získá 1,1 (2RS,5SR)terc.butyl-l-/2-/3-(3-acetylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 122 °C.

Příklad Ί

K. roztoku (2RS,5SR)-terc.butyl-l-2-/3-(3-acetylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu ve 12 cm³ methanolu a 6 cm³ pyridinu se přidá 0,5 g hydroxylamin-hydrochloridu v roztoku v 6 cm³vody. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C se získaný zbytek vyjme 100 cm³ ethylacetátu a organická fáze se třikrát promyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatografieky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá 1,1 g (E)-(2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-/3-(l-hydroxyiminoethyl)fenyl/ureido/acetyl/-5fenylprolinátu.

Teplota tání: 118 °C.

Příklad 8

Za použití postupu, který^- je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití

12,5 g N,N’-karbonyldiimidazolu, 21,3 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl>-5-fenylprolinátu v roztoku ve 400 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 10,5 cm³ ethyl-3-aminobenzoátu, se získá 24,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu ve formě bílého napěněného produktu.

-25CZ 283602 B6 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, obecný popis, platný pro ostatní produkty série,

1,35 (t, 3H, CH₃ ethylu),

1,50 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

1,90 až 2,5 (m, 4H, H ve 3 a 4 na pyrrolidinu),

3,9 a 3,5 (ABX, 2H, CH₂N),

4,3 (q, 2H, CH₂O),

4,5 (šir. dd, 1H, H ve 2 na pyrrolidinu),

5,15 (dd, 1H, H v 5 na pyrrolidinu),

6.2 (šir. dd, ΙΗ,ΝΗ),

7.2 až 7,6 (m, 8H, aromat.), (šir. s, 1H, H ve 2na fenylu močoviny),

8,7 (šir. s, ΙΗ,ΝΗ).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3375, 3150, 3090, 3065, 3030, 2980, 2930, 2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390, 1365, 1300, 1285, 1235, 1180, 1150, 1105, 1030, 860, 840, 755,700,685.

Příklad 9

K roztoku 8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu ve 120 cm³ methanolu se přidá 0,8 g hydroxidu draselného v roztoku v 60 cm³destilované vody. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí na objem 50 cm^J za sníženého tlaku. Získaný roztok se zředí 30 cm³ vody, dvakrát promyje 50 cm³ ethylacetátu, okyselí na hodnotu pH 2 4N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát 100 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 50 cnť vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahusti k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 4,5 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 236 °C.

Příklad 10

1,8 g N,N’-karbonyldimidazolu, 3,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 100 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 1,4 g 2-(3-aminofenyl)ethanolu se po rekrystalizaci z acetonitrilu získá 1,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-/3-(2-hydroxyethyl)fenyl/ureido/acetyl/—5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 162 °C.

A) 2-(3-Aminofenyl)ethanol může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 15 g 2-(3-nitrofenyl)ethanolu ve 250 cm³ ethanolu se přidá 0,75 g 5% palladia na uhlí. Získaná suspenze se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 25 °C a pod atmosférou vodíku (130 kPa). Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací a filtrát se zahustí za

-26CZ 283602 B6 sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 12 g 2-(3-aminofenyl)ethanolu ve formě oranžového oleje, který se jako takový použije v následujících reakčních stupních.

Příklad 11

3.6 g N,N’-karbonyldimidazolu, 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 150 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 3,9 g (E)-ethyl-3-aminocinnamátu se získá 4,8 g (E)-ethyl-3-/3-/-2-((2RS,5SR)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/cinnamátu.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C,

1.3 (t,3H, CH₃),

1,5 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

4,25 (q, 2H, CH₂O),

6.4 (d, 1H, J=15, CH= trans),

7,10 až 7,70 (m, 10H, aromatic. a CH= trans).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm¹)

3375, 3150, 3090, 3065, 3030, 2980, 2930, 2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390,1365,1300, 1285, 1235, 1180, 1150, 1105, 1030, 860, 840, 755, 700, 685.

(E)-ethyl-3-amino-cinnamát může být připraven metodou, popsanou v patentové přihlášce NL 7416449 (C.A.84,58882q).

Příklad 12

Za použití postupu, který· je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití

3.7 g (E)-ethyl-3-/3-/2-((2RS,5SR)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/acetyl/cinnamátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,4 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 20 cm³ vody, se po zpracování získá 1 g kyseliny (E)-3-/3—/2-((2RS,5SR)-2terc.butoxy-karbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/skořicové.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz) rotamery při okolní teplotě, popis majoritního rotameru, obecný popis platný pro ostatní produkty dané řady,

1.5 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

1,9 a 2,2 (2m, 4H, H ve 3 a 4 na pyrrolidinu),

3,2 a 3,9 (ABX, 2H, CH₂N),

4,35 (dd, 1H, H v 2 na pyrrolidinu),

5,20 (dd, 1H, H v 5 na pyrrolidinu),

6,30 (dd, ΙΗ,ΝΗ),

6,4 (šir. d, 1H, J=15, CH= trans),

7,1 až Ί,Ί (m, 10H, aromatic. a CH= trans),

8,7 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm¹)

-27 CZ 283602 B6

3380, 3075, 3030, 3700 až 2250 s max. při 2475, 2980, 2935, 2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225, 1155, 985, 910, 890, 860, 840, 790, 760, 705, 685.

Příklad 13

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 3,6 g N,N’karbonyldiimidazolu, 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 125 cm^{l 2 3} bezvodého 1,2-dichlorethanu a 3,9 g ethyl-3-(3-aminofenyl)propionátu se po krystalizací ze směsi pentanu a isopropanolu v objemovém poměru 60:40 získá 5,3 g (2RS,5SR)ethy 1—3—/3—/2—(2—terč .butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-1 -y l)-2-oxoethyl/ureido/-3-feny 1propionátu.

Teplota tání: 96 °C.

Ethyl-3-(3-aminofenyl)propionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 10 A), avšak za použití 16,8 g (E)-ethyl-3-nitrocinnamátu v roztoku v 500 cm³ ethanolu a 0,9 g 5% palladia na uhlí. Tímto způsobem se získá 14,2 g ethyl-3-(3aminofenyl)propionátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(E)-ethyl-3-nitrocinnamát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 31 g kyseliny (E)-3-nitroskořicové ve 300 cm³ ethanolu se přidá 5 cm³ čisté kyseliny sírové. Reakční směs se míchá a zahřívá po dobu tří hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení a přidání 50 cm³ vody se roztok zahustí na objem asi 60 cm³ za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Přidá se 250 cm³ ethylacetátu, načež se organická fáze promyje postupně dvakrát 100 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 100 cm³ vody, potom se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 32 g (Ej-ethyl-3-nitrocinnamátu.

Teplota tání: 70 °C.

Kyselina (E)-3-nitroskořicová může být připravena následujícím způsobem.

Směs 30,2 g 3-nitrobenzaldehydu, 20,8 g kyseliny malonové, 15,8 g pyridinu a 0,15 cm³piperidinu se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 50 cm³ vody a nerozpustný produkt se oddělí filtrací, třikrát promyje 50 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 31 g kyseliny (E)-3-nitroskořicové.

Teplota tání: 205 °C.

Příklad 14

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9,avšak za použití 3,9 g (2RS,5SR)-ethyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/-3-fenylpropionátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,45 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 20 cm³ vody, se po zpracování získá 2,1 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/-3-fenylpropionové.

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C,

1.5 (šir. s, 9H, (CH₃)₃,

2.5 (t, 2H, CH₂),

-28 CZ 283602 B6

2.8 (t, 2H, CH₂),

6.8 až 7,60 (m, 9H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3380, 3700 až 2250 s max. u2625, 3160, 3060, 3030, 2980, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1440, 1395, 1370, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 865, 940, 790, 760, 705.

Příklad 15

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 2,9 g N,N’karbonyldiimidazolu, 5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl>-5-fenylprolinátu v roztoku ve 100 cm³ bezvodého 1,2-dichlormethanu a 3,2 g ethyl-3-aminofenoxypropionátu se získá (2RS,5SR)-ethyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenoxyacetátu.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, popis majoritního rotameru,

1,15 (šir. t, 3H, CH₃ ethylu),

1.50 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

4,2 (q, 2H, CH₂ ethylu),

4,5 (šiř. s, 2H, OCHiCO),

6,4 (šiř. d, 1H, H v 6 na fenylu močoviny),

6,8 až 7,75 (m, 8H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm’¹) 3375, 3150, 3090, 3060, 3030, 2980, 2930, 2875, 1758, 1735, 1638, 1600, 1550, 1495, 1450, 1430, 1390, 1365, 1295, 1220, 1190, 1155, 1085, 1030, 860, 840, 760, 700, 690.

Ethyl-3-aminofenoxyacetát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 10 A), avšak za použití 18 g ethyl-3-nitrofenoxyacetátu v roztoku ve 250 cm³ ethanolu a 0,2 g 5% palladia na uhlí. Tímto způsobem se získá 15 g ethyl-3-aminofenoxyacetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Ethyl-3-nitro-fenoxyacetát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 13,9 g 3-nitrofenolu v 125 cm³ bezvodého dimethylformamidu se v průběhu 20 minut přidá 4,8 g olejové suspenze (50%, hmotnostně) hydridu sodného. Získaná směs se míchá při teplotě blízké 25 °C po dobu 30 minut, načež se v průběhu 10 minut přidá 10,8 cm³ethylchloracetátu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do 400 cm³ vody a extrahuje třikrát 200 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Tímto způsobem se získá 18 g ethyl-3-nitrofenoxyacetátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 16

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 3,7 g (2RS,5SR)-ethyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenoxyacetátu v roztoku v 80 cm³ methanolu a 0,4 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 40 cm³ vody. Po zpracování a rekrystalizaci z isopropylacetátu se získá 1,4 g kyseliny (2RS,5SR)3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenoxyoctové.

-29CZ 283602 B6

Teplota tání: 192 °C.

Příklad 17

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 3,6 g N,N’karbonyldiimidazolu, 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 150 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 4,2 g ethyl-(3-aminofenylthio)acetátu se získá 4,9 g (2RS,5SR)-ethyl-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpynOlidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/acetátu.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, popis majoritního rotameru:

1.2 (t, 3H, CH₃ ethylu),

1,5 (šir. s, 9H,(CH₃)₃),

3.8 (šir. s, 2H, CH₂S),

4.2 (q, 2H, CH₂O ethylu),

6.9 až 7,7 (m, 9H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm’¹) 3365, 3130, 3085, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1700, 1635, 1585, 1545, 1480, 1498, 1425, 1450, 1395, 1365, 1305, 1295, 1275, 1220, 1150, 1030, 885, 865, 840, 780, 760, 700, 690.

Ethyl-(3-aminofenylthio)acetát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 12,5 g 3-aminothiofenolu ve 200 cm³ ethanolu se v průběhu 5 minut přidá 16,7 g ethylbromacetátu. Směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 3 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný produkt se rozpustí ve 100 cm³ethylacetátu a promyje 100 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, dvakrát promyje 50 cnť vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 70:30. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 13 g ethyl-(3-aminofenylthio)acetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 18

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 4 g (2RS,5SR)--ethyl-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/acetátu v roztoku v 80 cm³ methanolu a 0,45 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 40 cm^J vody, se po zpracování a krystalizaci ze směsi isopropyloxidu a isopropylacetátu v objemovém poměru 50:50 získají 2 g kyseliny (2RS,5SR)-/3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/octové.

Teplota tání: 136 °C.

Příklad 19

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 3,6 g N,N’karbonyldiimidazolu, 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve 150 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 3,7 g ethyl-5-aminosalicylátu se získá 3,1 g

-30CZ 283602 B6 (2RS,5SR)-ethyl-5-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpynOlidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/salicylátu.

Ethyl-5-aminosalicylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 10 A), avšak za použití 10 g ethyl-5-nitrosalicylátu ve formě roztoku ve 200 cm³ ethanolu a 0,5 g 5% palladia na uhlí. Takto se získá 8,5 g ethyl-5-aminosalicylátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Ethyl-5-nitrosalicylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 10 g kyseliny 5-nitrosalicylové ve 250 cm³ ethanolu se přidají 3 cm³ koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 70 hodin. Po ochlazení a přidání 50 cm³ vody se roztok zahustí na objem asi 60 cm³ za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Přidá se 250 cm³ ethylacetátu a organická fáze se promyje dvakrát 100 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného dichlormethanem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 10 g ethyl-5-nitrosalicylátu. Teplota tání: 97 °C.

Příklad 20

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 4,7 g (2RS,5SR)-ethyl-5-/3-/2-(2-terc.butoxy-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/salicylátu v roztoku v 80 cm³ methanolu a 1,04 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 40 cm³ vody, se po zpracování získá 2,3 g kyseliny (2RS,5SR)-5-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/salicylové.

Příklad 21

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl-5-fenylpropionátu v roztoku ve 150 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu a 4,2 g methyl-3-isokyanatofenylacetátu se získá 6 g (2RS,5SR)-methyl-3-/3/2-(2-terc-butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C,

1.5 (s, 9H, (CH₃)₃,

3.6 (s, 2H, CH₂CO),

3,65 (s, 3H, OČH₃),

6,8 až 7,7 (m, 9H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3365, 3155, 3110, 3090. 3060, 3030, 2975, 2950, 2930, 2875, 1738, 1700, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1435, 1395, 1365, 1315, 1250, 1220, 1155, 1015, 905, 890, 860, 845, 780, 760, 700.

Methyl-3-isokyanatofenylacetát se připraví následujícím způsobem.

K suspenzi 1 g uhlí a 6 cm³ difosgenu v 70 cm³ toluenu se přidá při teplotě blízké -20 °C a pod atmosférou argonu 8,25 g methyl-3-aminofenylacetátu v roztoku ve 100 cm³ toluenu. Reakční směs se míchá a udržuje na teplotě -20 °C po dobu 15 minut, načež se po ohřátí na teplotu

-31 CZ 283602 B6 blízkou 20 °C zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Směs se odplyní 30 minutovým probubláváním argonem, načež se zfiltruje přes celit, promyje 50 cm³dichlormethanu a zahustí za sníženého tlaku při teplotě blízké 50 °C. Tímto způsobem se získá

9,3 g methyl-3-isokyanatofenylacetátu ve formě žluté kapaliny, která se přechovává pod argonem a použije jako taková v následujících reakčních stupních.

Methyl-3-aminofenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 10 A), avšak za použití 37,1 g methyl-3-nitrofenylacetátu v roztoku v 550 cm³ methanolu a 2 g palladia na uhlí. Tímto způsobem se získá 28,2 g methyl-3-aminofenylacetátu ve formě tmavě žluté kapaliny, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

Methyl-3-nitrofenylacetát může být připraven metodou, popsanou Sergersem a A. Bruylantsem v Vul. Soc. Chim. Belg., 64, 87 (1955).

Příklad 22

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 4,9 g (2 RS, 5 SR)-methy l-3-/3-/2-(2-terc .butoxykarbony 1-5-feny lpyrro 1 id in-1 -y l)-2-oxoethy 1/ureido/fenylacetátu v roztoku v 80 cm³ methanolu a 0,56 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 40 cm³ vody, se po zpracování získá 1 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D_s, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C,

1.5 (šiř. s, 9H, (CH₃)₃,

3.5 (s, 2H, CH₂CO),

6,8 až 7,7 (m, 9H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 3700 až 2250 s max. u 2625, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1395, 1365, 1310, 1225, 1155,905,890, 860, 780, 760, 705.

Příklad 23

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití 2,2 g (2RS,5SR)-ethyl-5-fenylprolinátu, 2,1 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové ve formě suspenze v 50 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 0,72 cm³ sulfinylchloridu se po rekrystalizací z acetonitrilu získá 1,2 g (2RS,5SR)-ethyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 115 °C.

(2RS,5SR)-Ethyl-5-fenylprolinát může být připraven metodou, popsanou F. Leonardem v patentu GB 997097 (C. A., 62P, 9109^e (1965)/.

Příklad 24

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 4,1 g N,N’karbonyldiimidazolu, 7 g (2RS,5SR)-ethyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku ve

-32CZ 283602 B6

135 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 4,1 g ethyl-3-aminobenzoátu se získá 1,5 g (2RS,5SR)~ ethyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 136 °C.

(2RS,5SR)-Ethyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2 A), avšak za použití 11,1 g (2RS,5SR)-ethyl-l(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu a 4,3 cm³ jodtrimethylsilanu v roztoku ve 150 cm³ bezvodého chloroformu. Tímto způsobem se získá 7 g (2RS,5SR)-ethyl-l-(2aminoacetyl)-5-fenylprolinátu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-Ethyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 2 B), avšak za použití roztoku, obsahujícího 7 g (2RS,5SR)ethyl-5-fenylprolinátu, 5,6 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové a 6,6 g N,Ν’dicyklohexylkarbodiimidu v 65 cm³ bezvodého acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 11,1 g (2RS,5SR)-ethyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 25

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití 2 g (2RS,5SR)-cyklopropylmethyl-5-fenylprolinátu, 1,7 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové ve formě suspenze v 50 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 0,6 cm³ sulfinylchloridu se po rekrystalizací z acetonitrilu získá 1,1 g (2RS,5SR)-cyklopropylmethyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 130 °C.

A) (2RS,5SR)-cyklopropylmethyl-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 3,5 g (2RS,5SR)-cyklopropylmethyl-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinátu v 50 cm³ bezvodého chloroformu se po kapkách přidá 1,5 cm³ jodtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získají 2 g (2RS,5SR)-cyklopropylmethyl-5-fenylprolinátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

B) (2RS,5SR)-Cyklopropylmethyl-l-(terc.butoxykarbonyl-5-fenylpeolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 7 g (2RS,5SR)-l-terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinu a 4,6 g paratoluensulfonylchloridu ve 40 cm³ bezvodého pyridinu se po kapkách a za míchání při teplotě blízké 0 °C přidá

1,8 g cyklopropylmethanolu. Po ohřátí na teplotu 20 °C se v míchání pokračuje ještě po dobu 20 hodin, načež se reakční směs nalije do 100 cm³ vody a produkt se třikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí vodou (vždy 100 cm³), dvakrát 100 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 100 cm³ IN vodným roztokem hydroxidu sodného a potom ještě třikrát 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Tímto způsobem se získá 3,6 (2RS,5SR)-cyklopropylmethyl-l(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

-33 CZ 283602 B6

C) (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolin může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 22,8 (2RS,5SR)-5-fenylprolin-hydrochloridu a 22 g uhličitanu sodného ve 160 cm³vody se po kapkách a za míchání přidá 21,8 g diterc.butyldikarbonátu v roztoku ve 120 cm³dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Filtrát se dvakrát promyje 100 cm³ ethylacetátu a okyselí na hodnotu pH vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná fáze se třikrát extrahuje 150 cm³dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá 24 g (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinu. Teplota tání: 170 °C

Příklad 26

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití 3 g (2RS,5SR)-isopropyl-5-fenylprolinátu, 2,7 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové ve formě suspenze v 75 cm³ bezvodého 1,2-dichlorethanu a 1 cm³ sulfinylchloridu se po přečištění získá 1,2 g (2RS,5SR)-isopropyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, popis majoritního rotameru:

1,1 (d, 6H, (CH₃)₂),

1,7 až 2,5 (m, 4H, H v 3 a 4 na pyrrolidinu),

2,15 (s,3H, CH₃), a 4, 1 (2 šir. d, 2H, CH₂N),

4,4 (šir. t, 1H, H ve 2 na pyrrolidinu),

4,9 (m, 2H, CH isopropylu a H v 5 na pyrrolidinu),

6,6 až 7,5 (m, 9H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3365, 3150, 3060, 3030, 2980, 2935, 2875, 1738, 1700, 1645, 1615, 1595, 1560, 1495, 1450, 1430, 1375, 1305, 1295, 1280, 1210, 1190, 1145, 1120, 915, 890, 860, 780, 755, 705.

(2RS,5SR)-Isopropyl-5-fenylprolinát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 25 A), avšak za použití 5 g (2RS,5SR)-isopropyl-l(terc.butoxykarbonyl-5-fenylprolinátu a 2,4 cm³ jodtrimethylsilanu v roztoku v 50 cm³bezvodého chloroformu. Tímto způsobem se získají 3 g (2RS,5SR)-isopropyl-5-fenylprolinátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-Isopropyl-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenyl-prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 25 B), avšak za použití 5,85 g (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5fenylprolinu, 3,85 g paratoluensulfonylchloridu a 1,6 g 2-propanolu ve 30 cm³ bezvodého pyridinu. Po zpracování se získá 5 g (2RS,5SR)-isopropyl-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 27

Enantiomery (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu byly rozděleny vysokotlakou kapalinovou chromatografíí na chirální fázi typu Pirckle za použití 400 g (D)-N-3,5-dinitrobenzoylfenylglycerinu, roubovaného na aminopropyloxid křemičitý ve

-34CZ 283602 B6 funkci stacionární fáze, která byla umístěna do kolony o výšce 200 mm a průměru 80 mm, přičemž jako mobilní fáze je použita směs hexanu, 2-propanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 85:7,5:7,5. Z 1 g racemické směsi se získá:

0,48 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, teplota tání: 79 °C, /alfa/²⁰ _D = +33,4° ±0,9° (c = 1, methanol), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, popis majoritního rotameru:

1,5 (s, 9H, (CH₃)₃),

1,9 a 2,2 (2m, 4H, H v 3 a 4 na pyrrolidinu),

2.2 (s, 3H, CH₃),

3.2 a 3,9 (ABX, 2H, CH₂N),

4,35 (dd, 1H, H ve 2 na pyrrolidinu),

5,20 (dd, 1H, H v 5 na pyrrolidinu),

6,30 (dd, 1H, NH),

6,70 (šir. d, 1H, H v 4 na fenylu močoviny),

7,1 až 7,7 (m, 8H, aromat.),

8,7 (s, 1H, NH), a

0,48 g (2R,5S)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, teplota tání: 79 °C, /alfa/²⁰ _D = -31,6° ±0,8° (c=l, methanol).

Nosič může být připraven následujícím způsobem.

V tříhrdlé baňce o obsahu šesti litru se 600 g aminopropyloxidu křemičitého (100 Angstremů 10 pm - NH_2i Macherey-Nagel) suspenduje ve 2 litrech dimethylformamidu. Přidá se 95 g anhydridu kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanové a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací a promyje postupně dvakrát 1500 cm³ dichlormethanu a potom dvakrát 1500 cm³ dimethylformamidu. Takto promytý oxid křemičitý se opětovně suspenduje ve 2 litrech dimethylformamidu, načež se přidá 95 g anhydridu kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanové a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací, postupně promyje dvakrát 600 cm³ dichlormethanu, dvakrát 600 cm³ methanolu a dvakrát 600 cm³ diethyloxidu, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C. Tímto způsobem se získá 610 g oxidu křemičitého, označeného názvem „BOC-Cn-C₃-silika“, ve formě bílého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a elementární analýzou:

nalezeno: C(%)=9,8, H(%)=1,7, N(%)=1,2.

V tříhrdlé baňce o obsahu 6 litrů se 607 g oxidu křemičitého „BOC-Cn-C₃-silika“ suspenduje ve 2 litrech dichlormethanu a 69 cm³ pyridinu. Po kapkách se přidá 530 cm³ dimethyloktylchlorsilanu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Pevný podíl se oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát 1 1 dichlormethanu, dvakrát 1 1 methanolu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuranu, dvakrát 1 1 dichlormethanu a dvakrát 1 1 diethyloxidu a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C. Tímto způsobem se získá 712 g oxidu křemičitého, označeného názvem „BOC-Cn-C₃-silika-O-Si(CH₃)₂(CH₂)7CH₃“, ve formě bílého prášku, jehož struktura byla potvrzena infračerveným spektrem a elementární analýzou: nalezeno: C(%)= 12,1, H(%)=2,4, N(%)= 1,0.

-35 CZ 283602 B6

V tříhrdlé baňce o obsahu 6 litrů se 711 g oxidu křemičitého „B0C-Cn-C₃-silika-OSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃“ suspenduje ve 2200 cm³ 6% (obj.) roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát 1 1 dichlormethanu, dvakrát 1 1 směsi dichlormethanu a diisopropylethylaminu v objemovém poměru 70:30, 1 1 dichlormethanu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuranu, dvakrát 1 1 methanolu a dvakrát 1 1 diethyloxidu a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 50 °C. Takto promytý oxid křemičitý se vysuší a opětovně suspenduje ve 2 1 6% (obj.) roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát 1,5 1 dichlormethanu, dvakrát 1 1 směsi dichlormethanu a diisopropylethylaminu v objemovém poměru 70:30, 1,5 1 dichlormethanu, dvakrát 2 1 tetrahydrofuranu, dvakrát 2 1 methanolu a dvakrát 2 1 diethyloxidu, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 50 °C. Tímto způsobem se získá 607 g oxidu křemičitého, označeného názvem „Cn-C₃-silika-OSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃“, ve formě bílého prášku, jehož struktura byla potvrzena infračerveným spektrem a elementární analýzou: nalezeno: C(%)=8,8, H(%)=1,7, N(%)=1,3.

V tříhrdlé baňce o obsahu čtyř litrů se 400 g oxidu křemičitého „Cn-C₃-silika-OSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃“ suspenduje v 1800 cm³ dimethylformamidu. Přidá se 42 g 3,5-dinitrobenzoyl-D-fenylglycinu a 30 g 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací a promyje postupně dvakrát 1 1 dichlormethanu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuranu, dvakrát 1 1 methanolu a dvakrát 1 1 diethyloxidu. Takto promytý oxid křemičitý se opětovně suspenduje ve 2 1 dimethylformamidu, načež se přidá 30 g 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu a 42 g 3,5-dinitrobenzoyl-D-fenylglycinu a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací, postupně promyje dvakrát 1 1 dimethylformamidu, dvakrát 1 1 dichlormethanu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuranu, dvakrát 1 1 methanolu a dvakrát 1 1 diethyloxidu a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 140 °C. Tímto způsobem se získá 434 g oxidu křemičitého, označeného názvem „DNB-D-Phg-Cu-C₃-silikaOSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃“, ve formě bílého prášku, jehož struktura byla potvrzena infračerveným spektrem a elementární analýzou: nalezeno: C(%)=12,3, H(%)=1,8, N(%)=2,1.

Ve tříhrdlé baňce o obsahu čtyř litrů se 434 g oxidu křemičitého „DNB-D-Phg-Cn-C₃-silikaOSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃“ suspenduje v 1,3 1 dichlormethanu, načež se přidá 100 cm³ dimethyloktylmethoxysilanu a reakční směs se míchá po dobu 54 hodin při teplotě blízké 20 °C. Oxid křemičitý se oddělí filtrací, postupně promyje dvakrát 1 1 dichlormethanu, dvakrát 12 1 methanolu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuranu a dvakrát 1 1 dichlormethanu a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 140 °C. Tímto způsobem se získá 425 g oxidu křemičitého, označeného názvem „DNB-D-Phg-Cn-C₃-silika-OSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃reoktylovaný“, ve formě bílého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a elementární analýzou: nalezeno: C(%)=12,7, H(%)=1,9, N(%)=2,0.

Ve tříhrdlé baňce o obsahu čtyř litrů se 425 g oxidu křemičitého „DNB-D-Phg-Cu-C₃-silikaOSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃reoktylovaný“ suspenduje v 1,3 1 dichlormethanu. Po kapkách se přidá 545 cm³ trimethylsilylimidazolu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C. Získaný pevný podíl se oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát 1 1 tetrahydrofuranu, dvakrát 1 1 methanolu, dvakrát 1 1 acetonu a dvakrát 1 1 dichlormethanu, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C. Tímto způsobem se získá 431 g oxidu křemičitého, označeného názvem „DNB-D-Phg-C₁₁-C₃-silika-/O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃/-/O-Si(CH₃)₃/“, ve formě bílého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a elementární analýzou: nalezeno: C(%)=13,7, H(%)=2,2, N(%)=2,0.

Anhydrid kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanové může být připraven následujícím způsobem.

-36CZ 283602 B6

K roztoku 30,1 g kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanové ve 480 cm³ octanu ethylnatého, udržovanému na teplotě blízké 5 °C, se přidá v průběhu 10 minut roztok 10,63 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 120 cm³ ethylacetátu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě blízké 5 °C a potom po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje 30 cm³ ethylacetátu. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Získaný pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě blízké 30 °C. Tímto způsobem se získá 31 g anhydridu kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanové. Teplota tání: 58 °C.

Kyselina 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanová může být připravena metodou, popsanou

J. T. Sparrowem v J. Org. Chem., 41, 1350 (1976).

Příklad 28

K roztoku 0,08 g (2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v 10 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,05 cm³ 3-methylfenylisokyanátu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatografický na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 0,04 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, jehož analytické údaje jsou v souladu s analytickými údaji pravotočivého enantiomeru, připraveného chromatografií racemického produktu na stacionární chirální fázi.

/alfa/²⁰ _D = +35,6° ± 0,8° (c = 0,11 %, methanol).

(2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,08 g kyseliny (2S,5R)-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylpyrrolidinkarboxylové ve 20 cm³ chloroformu, ochlazeného na teplotu 5 °C, se přidá 0,1 cm³ koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se potom za míchání a udržování teploty 5 °C sytí po dobu 2 hodin isobutenem. Po opětovném zahřátí na teplotu blízkou 0 °C se v míchání pokračuje po dobu 20 hodin. pH roztoku se nastaví na hodnotu 8 přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se oddělí vodná fáze, která se extrahuje třikrát 30 cm³chloroformu. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 10 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,08 g (2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2S,5R)-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylpyrrolidinkarboxylová může být připravena následujícím způsobem.

K roztoku 0,16 g (2S,5R)-methyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu v 15 cm³ směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 70:30, ochlazené na teplotu 5 °C, se přidá 0,5 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ohřátí na teplotu blízkou 20 °C se v míchání pokračuje po dobu 12 hodin, načež se znovu přidá 0,5 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs dvakrát promyje 10 cm³etheru, načež se její pH nastaví na hodnotu blízkou 2 přidání 20 cm³ 0.1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 3 krát extrahuje 40 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Tímto způsobem se získá 0,09 g kyseliny (2S,5R)-l-(2-terc.butoxykarbonylamino

-37 CZ 283602 B6 acetyl)-5-fenyl-2-pyrrolidinkarboxylové ve formě bezbarvé pryskyřice, která se jako taková použije v následujících reakčních stupních.

(2S,5R)-methyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 0,1 g (2S,5R)-methyl-5-fenylprolinátu a 0,1 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové v 10 cm³ bezvodého acetonitrilu, udržovaného na teplotě 0 °C, se najednou přidá 0,12 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací a třikrát promyje 5 cm³dichlormethanu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,16 g (2S,5R)-methyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve formě bezbarvého oleje, který se jako takový použije v následujících reakčních stupních.

(2S,5R)-Methyl-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 0,6 g (2S,5R)-methyl-l-methoxykarbonyl-5-fenylprolinátu se po kapkách přidá 0,45 cm³ jodtrimethylsilanu při teplotě blízké 25 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 25 °C se přidá 20 cm³vody. Vodná fáze se oddělí a potom dvakrát extrahuje 20 cm³ chloroformu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Směs obou diastereoisomerů, která byla takto získána, se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,12 g (2S,5R)-methyl-5-fenylprolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2S,5R)-methyl-l-methoxykarbonyl-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 5,1 g (2S,5RS)-methyl-5-methoxy-l-methoxykarbonylprolinátu ve 400 cm³benzenu, ochlazeného na teplotu blízkou 5 °C, se přidá 3,1 g chloridu hlinitého. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě blízké 25 °C, načež se přidá 50 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Hydroxidy hlinité se oddělí filtrací a dvakrát promyjí 20 cm³methylenchloridu. Sloučené organické fáze se promyjí dvakrát 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý· zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,6 g (2S,5RS)-methyl-l-methoxykarbonyl-5-fenylprolinátu ve formě světležlutého oleje, tvořeného směsí isomerů (2S,5R) a (2S,5S) ve hmotnostním poměru 40:60.

(2S,5RS)-methyl-5-methoxy-l-methoxykarbonylprolinát může být připraven metodou, popsanou T. Shonoem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982).

Příklad 29

Enantiomery kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2oxoethyl/ureido/benzoové se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografíí na chirální fázi

-38 CZ 283602 B6 typu Pirckle, přičemž se jako stacionární fáze použije 400 g (D)-N-3,5-dinitrobenzoylfenylglycinu, roubovaného na aminopropyloxid křemičitý v koloně o výšce 220 mm a průměru 70 mm, zatímco jako mobilní fáze se použije směs heptanu, 2-propanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 80:20:0,05. Z 3,5 g racemické směsi se získá:

0,72 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové,

Teplota tání: 204 °C, /alfa/²⁰ _D = +32,3° ±0,7° (c= 1,08, methanol),

0,54 g kyseliny (5R,5S>- 3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-Oxoethyl/ureido/benzoové,

Teplota tání: 240 °C, /alfa/²⁰ _D = -33,1° ±0,8° (c = 1,03, methanol).

Příklad 30

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 2 g cis—1— (2-aminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidinu a 0,9 cm³ 3-methylfenylisokyanátu v roztoku ve 25 cm³bezvodého tetrahydrofuranu se po rekrystalizací z 2-propanolu získá (2R,5SR)-l-/2-(2,5— difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/-3(3-methylfenyl)močoviny.

Teplota tání: 168 °C.

cis-l-(2-aminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2 A), avšak za použití 6,6 g cis-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidinu a 2,5 cm³ jodtrimethylsilanu v 70 cm³ chloroformu (bezvodého). Tímto způsobem se získá 4,8 g cis-l-(2-aminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidinu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotamery při okolní teplotě,

1,8 až 2,4 (šir. m, 4H, CH₂-CH₂),

2,7 až 3,3 (šir. d, 2H, AB, CH₂CO₂),

5,0 (šir. m, 1H, CHN),

5.2 (šir. m, 1H,CHN),

7.2 až 7,5 (m, 10H, aromat.).

Hmotové spektrum:

(ionizace nárazem elektronu, 70 eV, m/z) 280 (M⁺), 263 (M⁺-NH2), 222 (M⁺-COCH2NH₂), 91 (C₆H₅CH₂ ⁺).

cis-l-(2-terc.Butoxykarbonylaminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidin může být připraven postupem, popsaným v příkladu 2 B), avšak za použití roztoku 6,6 g 2,5-difenylpyrrolidinu (směs isomerů cis-trans), 5,2 g kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylamino)octové a 6,1 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ bezvodého acetonitrilu. Takto se po chromatografickém dělení na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, získá 3,6 g cis-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidinu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-39CZ 283602 B6

2,5-Difenylpyrrolidin (směs isomerů cis a trans) může být připraven metodou, popsanou C. G. Overbergerem, M. Valentinem a J-P. Anselmem v J. Amer. Chem. Soc., 91, 687-94 (1969).

Příklad 31

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 3 g cisethyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-)2-oxoethyl/ureido/benzoátu v roztoku v 50 cm³ methanolu a 0,7 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 20 cm³ vody, se po zpracování a rekrystalizaci z ethanolu získají 2 g kyseliny cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 255 °C.

cis-Ethyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 3,4 g cis—1— (2-aminoacetyl)-2,5-difenylpyrrolidinu, 2,2 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu v roztoku v 75 cm³bezvodého 1,2-dichlorethanu a 2 g ethyl-3-aminobenzoátu. Po přečištění se získají 3 g cis-3/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě bílého nadýchaného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 32

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 1,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylátu v roztoku ve 30 cm^Jbezvodého tetrahydrofuranu a 0,7 cm³ 3-methylfenylisokyanátu se po rekrystalizaci v diisopropyloxidu získá 0,7 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-6fenyl-2-piperidinkarboxylátu.

Teplota tání: 123 °C.

(2RS,5SR)-terc.Butyl-l-(2-aminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylát může být získán postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2 A), avšak za použití 5,9 g l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylátu a 2 cm³ jodtrimethylsilanu v roztoku v 50 cm bezvodého chloroformu. Tímto způsobem se získá 1,8 g (2RS,5SR)~ terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidinokarboxylátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Hmotové spektrum:

(ionizace nárazem elektronu, 70 eV, m/z) 318 (ΝΓ), 159 (M⁺-COCH₂-NH₂) a-CO₂tBu.

(2RS,5SR)-terc.Butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 2 B, avšak za použití 5,1 g (2RS,5SR)terc.butyl-6-fenyl-2-piperidinkarboxylátu, 3,4 g kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylamino)octové a 4 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v roztoku v 90 cm³ bezvodého acetonitrilu. Získá se 5,9 g (2RS,5SR)-terc.butyI-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.Butyl-6-fenyl-2-piperidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1 B), avšak za použití 14 g hydrochloridu kyseliny (2RS,5SR)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylové ve formě suspenze ve směsi 5 cm³ koncentrované kyseliny sírové a 250 cm³ bezvodého chloroformu. Směs se potom sytí isobutenem a po zpracování se získá 5,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-6-fenyl-2-piperidinkarboxylátu.

Teplota tání: 68 °C.

-40CZ 283602 B6

Hydrochlorid kyseliny (2RS,5SR)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylové může být připraven následujícím způsobem.

g hydrochloridu kyseliny 6-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-pyridinkarboxylové a 0,7 g oxidu platičitého ve formě suspenze ve 200 cm³ ethanolu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C a pod atmosférou vodíku (130 kPa). Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Po rekrystalizací z acetonitrilu se získá 14 g hydrochloridu kyseliny (2RS,5SR)-6-fenyl-2-piperidinkarboxylové.

Teplota tání: 184 °C.

Hydrochlorid kyseliny 6-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-pyridinkarboxylové může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku ethoxidu sodného, připraveného z 4,1 g sodíku ve 180 cm³ bezvodého ethanolu, se přidá 38,3 g ethylacetamidomalonátu. Po 1 hodině míchání při teplotě blízké 20 °C se přilije 40 g

2-(3-chlorpropyl)-2-fenyl-l,3-dioxolanu a přidá 2,1 g jodidu draselného. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Pastovitý zbytek se vyjme 400 cm³ dichlormethanu, promyje třikrát 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného dichlormethanem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 25 g oranžového oleje, který se suspenduje ve 102 cm³ vody a 102 cm³ 12N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 5 hodin. Po ochlazení kyselého roztoku se roztok třikrát promyje 100 cm³ diethyloxidu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 50 °C. Po rekrystalizací z acetonitrilu se získá 14 g hydrochloridu kyseliny 6fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-piperidinkarboxylové.

Teplota tání: 146 °C.

2-(3-Chlorpropyl)-2-fenyl-l,3-dioxolan může být připraven metodou, popsanou Μ. T. Willsem, J. E. Willsem, L. Von Dollenem, B. L. Butlerem a J. Porterem v J. Org. Chem., 45 (12) 2495 (1980).

Příklad 33

K. suspenzi 0,5 g (2S,5R)-terc.butyl-5-(2-furyl)prolinátu a 0,48 g kyseliny 2-/3-(3methylfenyl)ureido/octové v 50 cm³ směsi bezvodého acetonitrilu a bezvodého 1,2-dichlorethanu v objemovém poměru 80:20, udržované na teplotě blízké 0 °C, se v průběhu 10 minut přidá roztok 0,48 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 10 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací, promyje třikrát 5 cm³ dichlormethanu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá po rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50 0,15 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/prolinátu.

Teplota tání: 144 °C, /alfa/²⁰ _D = +4,8° ±0,8° (c = 0,51 %, methanol).

-41 CZ 283602 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D_é, d v ppm) rotamery při okolní teplotě, koalescence při 120 °C, popis při 120 °

1.50 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

2,10 (šir. m, 2H, CH₂),

2,30 (šir. m, 2H, CH₂),

2,30 (s, 3H, CH₃),

3,8 a 4,0 (ABX, 2H, CH₂N),

4,45 (šir. t, 1H, NCHCOO),

5,20 (šir. dd, 1H,NCHC),

6.15 (šir. t, ΙΗ,ΝΗ),

6.40 (šir. dd, 1H, C4H4O, v poloze 4),

6.50 (šir. d, 1H, C4H4O v poloze 3),

6,70 (šir. d, 1H, N-C₆H₄-C v poloze 4),

7.15 až 7,25 (m, 3H aromat.),

7.50 (šir. s, 1H, C4H4O v poloze 5),

8.40 (šir. s, ΙΗ,ΝΗ).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3365, 2975, 2930, 2850, 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1390, 1365, 1150, 780, 745, 695.

(2S,5R)-terc.Butyl-5-(2-furyl)prolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 3,8 g (2S,5RS)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(2-furyl)prolinátu v 50 cm³chloroformu se po kapkách přidá 1,77 cm³ jodtrimethylsilanu při teplotě blízké 25 °C. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut, načež se přidá 20 cm³ vody. Vodná fáze se oddělí a potom extrahuje dvakrát 20 cm^J chloroformu. Organická fáze se sloučí, postupně promyjí 30 cm³nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 30 cm³ vody, potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaná směs obou diastereoisomerů se rozdělí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,50 g (2S,5R)-terc.butyl-5-(2-furyl)prolinátu ve formě žluto-oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2S,5RS)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(2-furyl)prolinát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 9,6 g (2S,5RS)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-methoxyprolinátu ve 100 cm³furanu se přidá 0,42 g kyseliny paratoluensulfonové. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se přidá 1 g hydrogenuhličitanu sodného. Heterogenní reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 30 °C. Získaný zbytek se vyjme 250 cm³ ethylacetátu a dvakrát promyje 50 cm³ vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 5:95. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Tímto způsobem se získá 3,8 g (2S,5RS)-terc.butyl-l-tec.butoxykarbonyl-5-(2-furyl)prolinátu.

Teplota tání: 70 °C.

Tento produkt, který je tvořen směsí isomerů (2S,5R) a (2S,5S) ve hmotnostním poměru 30:70, se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-42 CZ 283602 B6 (2S,5RS)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-methoxyprolinát může být připraven metodou, popsanou T. Shonoem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982), přičemž se však vychází z (2S)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonylprolinátu.

(2S)-terc.Butyl-l-terc.butoxykarbonylprolinát může být připraven metodou, popsanou S. Yoshifuji a kol. v Chem. Pharm. Bull., 34, 3873 (1986).

Příklad 34

K roztoku 2,0 g (2R,4R)-terc.butyl—3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylátu ve 25 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,8 cm³ 3-methylfenylisokyanátu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zředí 100 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 40 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po vytřepání s heptanem získá 0,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylátu ve formě bílého amorfního prášku.

/alfa/²⁰ _D +70,0° ±1,3° (c=l,02 %, chloroform).

'H-Nukleámi magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz,CDCh d v ppm), rotamery při okolní teplotě, popis majoritního rotameru při 25 °C

1.45 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

2.2 (s, 3H, CH₃),

3.2 (A₂X, 2H, CH₂S),

3.2 a 4,3 (ABX, 2H, CH₂N),

4.9 (t, 1H, CHN),

6.1 (šir. dd, ΙΗ,ΝΗ),

6.2 (s, 1H, SCHN),

6.8 až 7,7 (m, 9H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3375, 2975, 2930, 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1150, 780, 730, 695.

A) (2R,4R)-terc.Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylátu v 15 cm³ chloroformu se po kapkách přidá 0,9 cm³ jodtrimethylsilanu při teplotě blízké 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 25 °C, načež se přidá 15 cm³ vody. Vodná fáze se oddělí a potom extrahuje dvakrát 10 cm³ chloroformu. Organická fáze se sloučí, postupně promyjí 20 cm³ vody, 20 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získají 2 g (2R,4R)-terc.butyl-3(2aminoacetyl)-2-fenyl—1-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-43 CZ 283602 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě

1,5 (s, 9H, C(CH₃)₃),

2,9 až 4,2 (velmi šir. m, 4H, 2 CH₃),

4,8 a 5,4 (2m, 1H,NCHCO),

6.2 a 6,55 (2s, 1H,NCHS),

7.2 až 7,8 (m, 5H, aromat.),

8.3 (velmi šir. s, 1H,NH₃ ⁺).

B) (2R,5R)-terc.Butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 37,4 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-fenyl—4—thiazolidinkarboxylátu a 24,7 g kyseliny 215 terc.butoxykarbonylaminooctové ve 150 cm³ bezvodého acetonitrilu, udržovaného na teplotě blízké 0 °C, se v průběhu 30 minut přidá roztok 29,1 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 80 cm³bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací a třikrát promyje 20 cm³ acetonitrilu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 39,6 g (2R,4R)-terc.butyl-

3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl—4—thiazolidinkarboxylátu ve formě hutného žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D = +60,3° ±1,1° (c = 0,98%, chloroform).

C) (2RS,4R)-terc.Butyl-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylát může byt připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 53,7 g kyseliny (2RS,4R)-2-fenyl^l-thiazolidinkarboxylové v 590 cm³ chloroformu, ochlazeného na teplotu blízkou 5 °C, se po kapkách přidá 15 cm³ koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se potom za míchání a udržování teploty 5 °C sytí po dobu 5 hodin isobutenem. Po ohřátí na teplotu blízkou 20 °C se v míchání pokračuje ještě po dobu 20 hodin. pH roztoku se nastaví na hodnotu 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vodná fáze oddělí a extrahuje dvakrát 300 cm³ chloroformu. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 300 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80.

Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku k suchu. Tímto způsobem se získá 42,8 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-fenyl-4—thiazolidinkarboxylátu ve formě světležlutého oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) ve hmotnostním poměru 40:60 a který se jako takový použije v následujících reakčních stupních.

D) Kyselina (2RS,4R)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena následujícím způsobem.

K suspenzi 2,4 g L-cysteinu ve 35 cm³ ethanolu se po kapkách přidá při teplotě blízké 50 °C 2.3 cm³ benzaldehydu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po 50 dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 25 °C se nerozpustný produkt oddělí filtrací a postupně promyje 20 cm³ ethanolu a 20 cm³ diethyloxidu. Tímto způsobem se získá 3,7 g kyseliny (2RS,4R)-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylové.

Teplota tání: 190 °C.

-44CZ 283602 B6

Tento produkt se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 35

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 0,3 g (25.45) -tec.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,12 cm³ 3-methylfenylisokyanátu, se po vytřepání s cyklohexanem získá 0,16 g (2S,4S)-terc.butyl-3-/2-/3-(3— methylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyW-thiazolidinkarboxylátu ve formě světležlutého amorfního prášku.

/alfa/²⁰ _D = -62,0° ±1,1° (c = 1,02%, chloroform), ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, obecný popis je platný pro ostatní produkty skupiny thiazolidinů (při 120 °C)

1,50 (šiř. s, 9H, (CH₃)₃),

2.3 (s, 3H, CH₃),

3,25 a 3,5 (ABX, 2H, CH₂S),

3.7 a 4,05 (ABX, 2H, CH₂N),

5,0 (šir. d, 1H, CHN),

6,2 (šir. ds, 1H, NH),

6.4 (šir.s, 1H, SCHN),

6.7 (šir. d, 1H, N-CéH₄ v poloze 4 nebo 6),

7,05 až 7,2 (m, 3H, N-QHrC c poloze 2, 4 a 5),

7.35 (m, 3H, C₆H₅),

7,65 (šir. d, 2H, C₆H₅),

8.35 (šir. s, 1H, NH).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm'¹)

3380, 2990, 2940, 2860, 1745, 1650, 1615, 1600, 1560, 1495, 1460, 1375, 1155, 785, 735, 700.

(25.45) -terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 34 A), avšak za použití 0,53 g (2S,4S)-terc.butyI-3-(2terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,18 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získá 0,31 g (2S,4S)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4thiazolidinkarboxylátu ve formě světležlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(25.45) -terc.butyl-3-{2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl^l-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 34 B), avšak za použití 0,75 g (2RS,4S)~ terc.butyl-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu, 0,53 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové a 0,62 g N,N’—dicyklohexylkarbodiimidu. Tímto způsobem se získá 0,56 g (2S,4S)-terc.butyl-3(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě béžového amorfního prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D = -52,4° ±1,1° (c = 1,01%, chloroform).

(2RS,4S)-terc.butyl-2-fenyM-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem podle příkladu 34 C), avšak za použití 4,5 g kyseliny (2RS,4S)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylové, 1,3 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Tímto způsobem se získá 1,5 g (2RS,4S)-terc.butyl-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě světležlutého oleje, který je

-45 CZ 283602 B6 tvořen směsí isomerů (2R,4S) a (2S,4S) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4S)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D, avšak za použití 3,0 g D-cysteinu a 2,85 cm³ benzaldehydu. Tímto způsobem se získá 4,5 g kyseliny )2RS,4S)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylové.

Teplota tání: 190 °C.

Příklad 36

K roztoku 1,1 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu ve 30 cm³ chloroformu se přidá roztok 0,97 g ethyl— 3-aminobenzoátu v 10 cm³ chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se kní přidá 1,3 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4thiazolidinkarboxylátu v roztoku v 10 cm³ chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se promyje postupně 50 cm³ vody, 40 cm³ 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 cm³ vody. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 35:65. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 cm³. Tímto způsobem se po vytřepání s heptanem získá 1,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-2fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě bílého amorfního prášku.

Teplota tání: 85 °C /alfa/²°D = +61,5° ±1,2° (c = 0,97%, chloroform), ^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C l,3(s,3H,CHj),

4.3 (q, 2H, CH₂O),

7.3 až Ί,Ί (m, 8H aromat.),

8,0 (šir. s, 1H, N-C6H4-C v poloze 2).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3375, 2980, 2930, 1720, 1655, 1610, 1600, 1560, 1490, 1370, 1240, 1155, 760, 735, 700, 690.

Příklad 37

K roztoku 0,6 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu v 15 cm³ chloroformu se přidá roztok 1,0 g (2R,4R)terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu v 10 cm³ chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se k ní přidá 0,44 g 2-(3aminofenyl)ethanolu v roztoku v 5 cm³ chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po rekrystalizací z acetonitrilu získá 0,18 g (2R,4Rý-terc.butyl-3-/2-/3-(2-hydroxyethyl)-3-fenyl)-ureido/acetyl/-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylátu ve formě bílých krystalů.

-46CZ 283602 B6

Teplota tání: 164 °C, /alfa/²⁰ _D = +59,6° ±1,8° (c = 0,50%, DMF), ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C

2.7 a 3,60 (2t, 4H, CH₂CH₂O),

6.8 (šir. d, 1H, N-C₆H₄-C v poloze 4 nebo 6),

7.5 až 7,20 (m, 3H, N-C₆H₄-C v poloze 2,5 a 6),

7,3 (m, 3H, C₆H₅),

7.6 (d, 2H, C₆H₅)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm¹)

3320, 2975, 2930, 2880, 2850, 1740, 1660, 1610, 1590, 1560, 1510, 1480, 1450, 1365, 1150, 1060, 790, 730, 695.

Příklad 38

K roztoku 1,3 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se v průběhu dvou hodin přidá roztok 2,6 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem. Takto získaný roztok 2,8 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 2,7 g methyl-3-aminofenylacetátu ve 100 cm³ toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 25 °C se reakční směs postupně promyje 50 cm³ vody, 50 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 cm³ vody. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se po vytřepání s heptanem získá 1,9 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě světlebéžového prášku.

Teplota tání: 69 °C, /alfa/²⁰ _D = +59,1° ±1,2° (c = 0,55%, chloroform), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C

3.7 (2s, 5H, CH₂CO₂CH₃),

6.8 (d, 1H. N-C₆H₄-C v poloze 4 nebo 6),

7,1 až 7,7 (m, 8H aromat.)

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3370, 2980, 2950, 2930, 1740, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1370, 1240, 1155,780, 735,700.

-47CZ 283602 B6

Příklad 39

K roztoku 1,2 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyIthiazolidin-3-yl)-2oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve 25 cm³ směsi vody a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 30:70 se při teplotě blízké 5 °C přidá 0,1 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí na 5 cm³ za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný roztok se zředí 50 cm³ vody, dvakrát promyje 30 cm³ diethyletheru a potom okyselí na hodnotu pH 2 přidáním 2,8 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Nerozpuštěný produkt se oddělí filtrací, třikrát promyje 10 cm³ vody a potom vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,7 g kyseliny (2R,4R)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 140 °C, /alfa/²⁰D '= + 62,6° ±1,6° (c = 0,64%, DMF), ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D_s, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C

3,60 (šir. s, 2H, CH₂CO₂H),

6.8 (šir. d, 1H, N-C₆H₄-C v poloze 6),

7,15 až 7,80 (m, 8H aromat.)

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3385, 2985, 2945,2625,1735,1650,1615, 1600, 1560, 1500, 1375, 1240, 1155, 785, 735, 705.

Příklad 40

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 33, avšak za použití 3,5 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu, 2,3 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové a 2,3 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu se po vytřepání s heptanem získá 1,05 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/-3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě bílého pevného produktu.

Teplota tání: 107 °C, /alfa/²°D = +61,8° ±1,5° (c = 0,66%, DMF), ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

2,2 (šir. s, 3H, CH₃),

6,7 (šir. d, 1H, N-C₆H4-C v poloze 4 nebo 6).

7,1 až 7,40 (m, 6H aromat.),

7.9 (šir. m, 1H, CeHiF v poloze 3).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3370,2975,2925, 1735, 1645, 1615, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 775, 760, 690.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem podle příkladu 34 C, avšak za použití 5,7 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-fluorfenyl)-4thiazolidinkarboxylové v roztoku v 60 cm³ chloroformu, 1,5 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Tímto způsobem se získá 5,8 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlorfenyl)-4-48 CZ 283602 B6 thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxyIová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 34 D), avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 19,2 cm³ 2-fluorbenzaldehydu. Tímto způsobem se získá 28,2 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové. Teplota tání: 147 °C.

Příklad 41

K roztoku 4,2 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu v 80 cm³ tetrahydrofuranu se při teplotě blízké 25 °C přidá 13,7 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se okyselí 15 cm³ IN vodného roztoku kyseliny sírové. Po trojnásobné extrakci 50 cm³ ethylacetátu se organická fáze sloučí, promyjí 60 cm³ vody a potom dvakrát extrahují 20 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodné fáze se oddělí, dvakrát promyjí 40 cm³ diethyloxidu, okyselí na pH 4 4N vodným roztokem kyseliny sírové a třikrát extrahují 50 cm³ diethyloxidu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Získaný pevný podíl se rozpustí v 10 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se zfíltruje a okyselí 5 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Nerozpuštěný produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 1,48 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 125 °C /alfa/²⁰ _D = +74° ±2° (c=0,32%, DMF), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

3.8 (s, 3H, OCH₃),

6,85 (šir. d, 1H, O-CíHi-C v poloze 4),

7,2 až 7,6 (m, 6H, aromat.),

8.9 (šir. s, 1H, N-C₆H4~ v poloze 2).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2830, 2600, 1715, 1690, 1655, 1600, 1555, 1490, 1370, 1230, 1150, 1050, 755, 690, 680.

A) (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 3,5 g (2RS,4R)~terc.butyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 4,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové ve 20 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu blízkou 5 °C, se v průběhu 10 minut přidá roztok 2,45 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodimidu v 10 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 25 °C. Nerozpuštěný produkt se oddělí filtrací a dvakrát promyje 10 cm³ tetrahydrofuranu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a teploty 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy, tvořené směsí

-49CZ 283602 B6 ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 4,85 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě béžového amorfního prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D =+67,2° ±1,3° (c=0,52%, chloroform).

B) (2RS,4R)-terc.Butyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 14,0 g kyseliny 2-(3-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové, 3,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

C) Kyselina (2RS,4R)-2-(3-methoxyfenyl)-4-thiazolinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D, avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 23 cm³ 3-methoxybenzaldehydu. Takto se získá 38,0 g kyseliny (2RS,4R)-2-(3-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové.

Teplota tání: 171 °C.

D) Kyselina 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octová může být připravena následujícím způsobem.

K roztoku 24,7 g 2-trimethylsilylethyl-3-(3-ethoxykarbonylmethylureido)benzoátu v 500 cm³tetrahydrofuranu se přidá roztok 4,45 g hydroxidu draselného ve 160 cm³ vody. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí na objem 150 cm³ za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný roztok se zředí 200 cm³ vody, dvakrát promyje 50 cm³ethylacetátu, okyselí 68 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrahuje 100 cm³ diethyloxidu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po krystalizaci z diisopropyloxidu se získá 17,2 g kyseliny 2-/3-/3(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové.

Teplota tání: 173 °C.

E) 2-Trimethylsilylethyl-3-(3-ethoxykarbonylmethylureido)benzoát může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 29,5 g ethy 1-2-( l-imidazolylkarboxamido)acetátu a 36,2 g 2-trimethylsilylethyl-3aminobenzoátu v 1000 cm³ toluenu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 25 °C se reakční směs promyje třikrát 50 cm³vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 24,7 g 2-trimethylsilylethyl-3-(3-ethoxykarbonylmethylureido)benzoátu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

E) Ethyl-2-(l-imidazolylkarboxamido)acetát může být připraven následujícím způsobem.

-50CZ 283602 B6

K roztoku 50,0 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu a 43 cm³ triethylaminu v 800 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se přidá v průběhu dvou hodin 42,3 g ethyl-2-aminoacetát-hydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací a promyje dvakrát 50 cm³ tetrahydrofuranu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 36,7 g ethyl-2-(l-imidazolylkarboxam idojacetátu.

Teplota tání: 103 °C.

G) 2-Trimethylsilylethyl-3-aminobenzoát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 42,7 g 2-trimethylsilylethyl-3-nitrobenzoátu v 600 cm³ ethanolu se přidá 2,1 g 5% palladia na uhlí. Suspenze se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 25 °C pod atmosférou vodíku (100 kPa). Hvdrogenační katalyzátor se potom oddělí filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 36,2 g 2-trimethylsilylethyl-3aminobenzoátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

H) 2-Trimethylsilylethyl-3-nitrobenzoát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 66,0 g 3-nitrobenzoylchloridu v 1000 cm³ 1,2-dichlorethanu, ochlazeného na teplotu 5 °C, se přidá roztok 41,8 g 2-trimethylsilylethanolu ve 200 cm³ 1,2-dichlorethanu a 51 cm³triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se nerozpuštěný produkt oddělí filtrací a dvakrát promyje 50 cm³ 1,2-dichlorethanu. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použiti eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 76,9 g 2-trimethylsilylethyl-3nitrobenzoátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 42

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 2,3 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 7,6 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se po vytřepání s diisopropvloxidem získá 0,4 g kyseliny (2R,4R)—3-/2-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-/-l-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě pevného amorfního produktu.

/alfa/²⁰ _D = +68,3° ±1,8° (c=0,57%, CHClj).

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D$, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C,

7,2 až 7,6 (m, 6H, aromat.),

7,9 (šir. t, 1H, F-C₆H₄ v poloze 3, Jhf=9Hz),

8,0 (šir. s, 1Η, N-C₆H4- v poloze 2).

Infračervené spektrum (K.Br):

-51 CZ 283602 B6 (charakteristické pásy v cm’¹)

3380, 2980, 2930, 2600, 1735, 1690, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 680.

(2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být přípraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 3,35 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4thiazolidinkarboxylátu, 4,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 2,45 gN,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,4 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě béžového pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D = +50,2° ±1,6° (c=0,38%, chloroform).

Příklad 43

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 1,6 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 5,3 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se po vytřepání s diisopropyloxidem získá 0,22 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl(2-(3-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě pevného amorfního produktu.

/alfa/²⁰ _D = +79,0° ±2,0° (c=0,43%, chloroform), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, charakteristické chemické posuny při 25 °C

1,5 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

7,1 až 7,6 (m, 7H, aromat.),

8,0 (šir. s, 1H, N-C₆H₄- v poloze 2)

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2600, 1715, 1695, 1650, 1610, 1590, 1560, 1490, 1450, 1370, 1240, 1150, 780, 755,685.

(2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl-2-(3-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je popsán v příkladu 41 A), avšak za použití 1,68 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-fluorfenyI)-4-thiazolidinkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 1,23 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,6 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-fluorfenyl)

-52CZ 283602 B6 thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě béžového pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D = +45,7° ±1,5° (c=0,53%, chloroform).

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 11,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(3-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku ve 200 cm³ chloroformu, 3,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,3 g (2RS,4R)terc.butyI-2-(3-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(3-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 34 D), avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 20 cm³ 3—fluorbenzaldehydu. Takto se získá 30,2 g kyseliny (2RS,4R)-2-{3-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové. Teplota tání: 178 °C. Tento produkt se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 44

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 2,0 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 6,6 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se po vytřepání s diisopropyloxidem získá 0,74 g kyseliny 3-/2-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě isomeru (2R,4R).

Teplota tání: 154 °C, /alfa/²⁰ _D = +49,7° ±1,3° (c=0,46%, DMF), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

1,5 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

7,1 až 7,8 (m, 7H, aromat.),

8,0 (šir. s, 1H, N-CéH»- v poloze 2).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2985, 2945,2625, 1695, 1650, 1610, 1560, 1510, 1490, 1375, 1235, 1155, 80, 760, 685.

(2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,68 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-fluorfenyM-thiazolidinkarboxylátu, 2,0 kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 1,23 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující

-53 CZ 283602 B6 požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získají 2,0 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4— fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě béžového pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D = +46,6° ±1° (c=0,50%, CHC1₃).

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(4—fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 11,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(4-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové, 3,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatografický na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(4-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D), avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 20 cm³ 4-fluorbenzaldehydu. Takto se získá 34,3 g kyseliny (2RS,4R)-2-(4—fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové.

Teplota tání: 186 °C.

Tento produkt se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

Příklad 45

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 2,0 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 6,5 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatografický na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku k suchu při teplotě 40 °C. Takto se po vytřepání s diisopropyloxidem získá 0,65 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl2-(2-chlorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě pevného amorfního produktu.

/alfa/²°D = 88° ±2° (c=0,39%, chloroform), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

7,3-7,7 (m, 7H aromat.), 7,95 (šir. s, IH, N-QH4- v poloze 2).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm’¹) 3390, 2985,2940, 2600, 1735, 1660, 1610, 1595, 1560, 1375, 1240, 1155, 755, 685.

(2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 41 A, avšak za použití 1,6 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlorfenyl)-4~thiazolidinkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 1,23 g N,N’-dicyklohexylkarbo

-54CZ 283602 B6 diimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získají 2,0 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2chlorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě béžového pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/²⁰ _D = +87,0° ±2,0° (c=0,46%, chloroform).

(2RS,4R-terc.butyl-2-(2-chIorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C, avšak za použití 12,2 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chlorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové, 3,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,0 g (2RS,4R-terc.butyl—2-(2-chlorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-chlorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D, avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 25,8 g 2-chlorbenzaldehydu. Takto se získá 21,9 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chlorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové.

Teplota tání: 144 °C.

Příklad 46

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 4,0 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)thiazolidin3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 11,8 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku k suchu při teplotě 40 °C. Pevný zbytek se rozpustí v 8,0 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zfiltruje a okyselí 4,1 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-{3hydroxyfenyl)thiazolidin-3-yl/2-oxoethyl/ureido/benzoová.

Výtěžek 0,65 ,

Teplota tání: 150 °C.

/alfa/_D ²⁰ = + 62° ±2° (c=0,28%, DMF), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °, charakteristické chemické posuny 120 °C

6,8 (šir. d, 1H, O-C₆H₄-C v poloze 4),

7,0-7,6 (m, 6H aromat.), 8.0 (šir. s, 1H, N-CňFLt- v poloze 2).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹)

-55CZ 283602 B6

3380, 2975, 2930, 2625, 1700, 1650, 1590, 1560, 1490, 1370, 1235, 1150, 785, 760, 690, 680.

(2R,4R)-ethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,66 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-hydroxyfenyl)-4thizolidinkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 1,33 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Tímto způsobem se získají 4,0 g (2R,4R)~ ethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě amofmího žlutého prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc-butyl-2-(3-hydroxyfenyl)—4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 11,3 g kyseliny (2RS,4R)-2-(3-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku ve 200 cm³chloroformu, 3,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá (2RS,4R)-terc-butyl-2-(3-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát v množství 4,5 g. Tento produkt má formu žlutého oleje a je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) ve hmotnostním poměru 50:50 a použije se jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(3-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být získána postupem podle příkladu 34 D), avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 22,8 g 3-hydroxybenzaldehydu. Získá se Kyselina (2RS,4R)-2-(3-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová v množství 37,5 g. Teplota tání: 207 °C.

Příklad 47

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 1,3 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2oxoethyl/ureido/benzoátu s 4,5 cm³ jednomolámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Pevný zbytek se rozpustí ve 4,0 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zfiltruje, okyselí přidáním 2,1 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,33 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 134 °C, /alfa/_D ²⁰ = +85° ±3° (c=0,40%, chloroform), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny:

7,3-7,7 (m, 8H aromat.),

8,0 (šir. s, 1H, N-C₆H₄-C v poloze 2).

-56CZ 283602 B6

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2980, 2930, 2600, 1690, 1650, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 760, 730, 700, 680.

(RR,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/l-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 1,7 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 1,2 2-trimethylsilylethyl-3-aminobenzoátu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Tímto způsobem se získá 1,3 g (RR,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/l-(4-terc.butoxykarbonyl2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 48

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 4,0 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 4,2 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po vytřepání s diisopropyloxidem získá 0,35 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2(4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě pevného amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = + 138° ±3° (c=0,37%, chloroform), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

6,7 (šir. d, 2H, (Me)?N—C₆H4 v poloze 3 a 5),

7,3-7,6 (m, 5H aromat.),

8,0 (šir. s, 1H, N-CňFL,- v poloze 2).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm’¹) 3380, 2975, 2930, 2805, 2600, 1715, 1690, 1650, 1610, 1555, 1520, 1485, 1365, 1230, 1150, 815,760, 685.

A) (2R,4R)-ethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)thiazolidin-3-yl/-2oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,66 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-dimethylaminofenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/-octové a 1,23 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a

-57CZ 283602 B6 cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Tímto způsobem se získá 1,3 g (2R,4R)-ethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě béžového amorfního pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

/alfa/_D ²⁰ = +93° ±2° (c=0,49%, chloroform).

B) (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-dimethylaminofenyl)—4-thiazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 8,1 g (2RS,4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)-4— thiazolidinkarboxylátu ve 100 cm³ chloroformu se po kapkách přidá 2,95 cm³ jodtrimethylsilanu při teplotě blízké 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při uvedené teplotě, načež se k ní přidá 50 cm³ vody. Organická fáze se oddělí, dvakrát promyje 30 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 30 cm³ vody, načež se extrahuje třikrát 30 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se sloučí, dvakrát promyjí 20 cm³dichlormethanu, jejich pH se nastaví na hodnotu 7 4N vodným roztokem hydroxidu sodného a nakonec se třikrát extrahují 30 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného diisopropyloxidem. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2,3 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-dimethylaminofeny!)-4-thiazolidinkarboxylátu.

Teplota tání: 142 °C.

Tento produkt je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) ve hmotnostním poměru 50:50 a použije se jako takový v následujících reakčních stupních.

C) (2RS,4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylamino-fenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 14,8 g kyseliny (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)-4thiazolidinkarboxylové a 16,0 g paratoluensulfonylchloridu v 70 cm³ bezvodého anhydridu, ochlazeného na teplotu blízkou 0 °C, se přidá 3,1 g terč.butanolu. Po opětovném ohřátí na teplotu 20 °C se v míchání pokračuje po dobu 20 hodin, načež se reakční směs nalije do 200 cm³ vody a extrahuje třikrát 100 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se postupně promyjí dvakrát 100 cm³ vody, dvakrát 100 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného diisopropyloxidem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Tímto způsobem se získá 8,1 g (2RS,4R)-terc.butyl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylaminofenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

D)

Kyselina (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylamino)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena následujícím způsobem.

K roztoku 12,6 g kyseliny (2RS,4R)-2-(4-dimethylaminofenyl)-4-thiazolidinkarboxylové, 5,25 g uhličitanu sodného ve 100 cm³ vody se po kapkách a za míchání přidá 10,9 g diterc.butylu v roztoku v 50 cm³ dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C,

- 58 CZ 283602 B6 načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Filtrát se promyje dvakrát 100 cm³ ethylacetátu, okyselí na pH 4 4N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrahuje 100 cm³ethylacetátu. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po krystalizací z diisopropyloxidu získá kyselina (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimethylamino-4-thiazolidinkarboxylová.

Výtěžek: 14,8 g,

Teplota tání: 175 °C.

Kyselina (2RS,4R)-2-(4-dimethylaminofenyl}-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 34 D, avšak za použití 21,2 g L-cysteinu a 27,5 g 4dimethylaminobenzaldehydu. Tímto způsobem se získá kyselina (2RS,4R)-2-(4-dimethylaminofenyl)-4—thiazolidinkarboxylová v množství 41,5 g. Teplota tání: 184 °C.

Příklad 49

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 0,95 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-3-yl/2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 3,2 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po vytřepání s diisopropyloxidem získá 0,36 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-3-yl/-2oxoethy 1/ureido/benzoové.

Teplota tání: 147 °C.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

7,3-7,6 (m, 5H, aromat.), 8,0 (šir. s, 1H, N-C₆H₄-C v poloze 2),

8,5 (šir. s, 1H, H v poloze 2 pyridylu),

8,8 (šir. s, 1H v poloze 6 pyridylu).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3385, 2975, 2930, 2600, 2500, 1730, 1660, 1610, 1590, 1560, 1485, 1370, 1240, 1150, 760, 710, 685.

(2R,4R-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4.terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-3-yl/2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 2,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(pyrid-3-yl)-4thiazolidinkarboxylátu, 2,5 g kyseliny2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 1,8 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,0 g (2R,4R)-2trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4.terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-59CZ 283602 B6 (2RS,4R)-terc.butyl-2-(pyrid-3-yl)-4—thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 48 B, avšak za použití 3,4 g (2RS,4R)terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 1,7 cm³ jodtrimethylsilanu. Takto se získá 2,1 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 48 C), avšak za použití 9,0 g (2RS,4R)-3-terc,butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4—thiazolidinkarboxylové kyseliny, 5,7 g paratoluensulfonylchloridu a 2,2 g terc.butanolu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,25 g (2RS,4R)terc.butyl-3-terc,butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 48 D), avšak za použití 26,5 g kyseliny (2RS,4R)-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylové, 130 cm³ IN roztoku hydroxidu sodného a 28,4 g diterc.butyldikarbonátu. Tímto způsobem se získá 31,6 g kyseliny (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylové ve formě žlutého amorfního prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D), avšak za použití 25,0 g L-cysteinu a 22 cm³ nikotinaldehydu. Takto se získá kyselina (2RS,4R)-2-(pyrid-3-yl)-4-thiazolidinkarboxylová v množství 26,6 g.

Teplota tání: 149 °C.

Příklad 50

Postupem, který- je analogický s postupem, popsaným v příkladu 39, avšak za použití (2R,4R)ethyl-3-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidin-3-yl)-2-/ureido/fenyl/propionátu a 0,2 g hydroxidu lithného, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,25 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/3-/2(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové ve formě béžového amorfního pevného produktu.

/alfa/_D ²⁰ = +58,4° ±1,6° (c=0,61%, chloroform), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, charakteristické chemické posuny při 25 °C:

1.5 (šir. s, 9H, (CH₃)₃),

2.5 (šir. t, 2H, CH₂),

2.8 (šir. t, 2H, CH₂),

6.8 (šir. d, 1H, N-C₆H4_C v poloze 4),

7,1-7,5 (m, 7H aromat.),

-60CZ 283602 B6

7,7 (šiř. d, 2H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380,2975,2930,2620, 1730, 1645, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 785,730, 695.

(2R,4R)-ethyl-3-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 3,75 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 3,5 g ethyl-3-(3-aminofenyl)propionátu. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se (2R,4R)-ethyl-3-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionát ve formě oleje, který se použije v následujících reakčních stupních. Výtěžek: 2,5 g.

Příklad 51

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 39, avšak za použití (2R,4R)ethyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxy-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenoxyacetátu a 0,2 g hydroxidu lithného, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem. Frakce obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po vytřepání s diisopropyloxidem získá 1,3 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenoxyoctové ve formě pevného amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = +63,7° ±1,2° (c=0,96%, chloroform), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

4.5 (šir. s, 2H, OCH₂CO₂),

6.5 (šir. s, 2H, OCH₂CO₂),

6,9 (d, 1H aromat.),

7,1-7,7 (m, 7H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2630, 2550, 1735, 1640, 1555, 1490, 1370, 1240, 1150, 770, 730, 695.

(2R,4R)-ethyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl}-2-oxoethyl/ureido/fenoxyacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 4,4 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl—4-thiazolidinkarboxylátu a 4,1 g ethyl-3-aminofenoxyacetátu. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 35:65. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C Takto se získá 2,5 g (2R,4R)-ethyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl}-2oxoethyl/ureido/fenoxyacetátu ve formě amorfního béžového prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-61 CZ 283602 B6

Příklad 52

K roztoku 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-acetylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu v 10 cm³ methanolu a 5 cm³ pyridinu se přidá 0,4 g hydroxylamin-hydrochloridu v roztoku v 5 cm³ vody. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě 45 °C se získaný zbytek vyjme 100 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se třikrát promyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Po vytřepání s diisopropyloxidem se získá 0,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-/3-(l-hydroxyiminoethyl)(E)-fenyl/ureido/acetyl/-2fenyM—thiazolidinkarboxylát ve formě amorfního pevného produktu.

/alfa/_D ²⁰ = 54° ±1,5° (c=0,61%, chloroform), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C“

2,1 (s,3H, CH₃),

7,2-7,6 (m, 8H aromat.), Ί,Ί (šir. s, 1H, N-CůFLi-C v poloze 2), 10,8 (šir. s., IN, NOH), mezi methylem při 2,1 ppm a oximem při 10,8 ppm byl pozorován efekt NOE.

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3350, 2975, 2030, 1740, 1650, 1610, 1590, 1560, 1370, 1240, 1150, 1005, 790, 730, 695.

(2R,.4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-acetylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 3,75 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamidu)acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 1,46 g 3-aminoacetofenonu. Oiejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3(3-acetylfenyi)ureido/acetyl/-2-fenyl-4-thíazolidinkarboxylátu ve formě žlutého amorfního prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 53

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 2,3 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-thíazolidinkarboxylátu a

4,7 g tetra-n-butylamoniumbenzylsulfonátu, se získá surový produkt, který se rozpustí ve 20 cm³acetonu, načež se k získanému roztoku přidá roztok 1,86 g nonafluorbutansulfonátu draselného ve 20 cm³ acetonu. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se k ní přidá 80 cm³ diisopropyloxidu. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, dvakrát promyje 3 cm³ směsi acetonu a diisopropyloxidu v objemovém poměru 30:70. Tímto způsobem se po vytřepání s acetonitrilem získá 0,75 g (2R,4R)—3-/3—/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/benzensulfonátu draselného.

Teplota tání: 185 °C

-62 CZ 283602 B6 /alfa/_D ²⁰ = + 37,3° ±1,4 (c=0,38%, chloroform), ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

3,7 (AB, 2H, CH₂SO₃),

6,9 (šir. d, 1H, N^C₆H4-C v 6),

7.1-7,6 (m, 8H aromat.)

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3400,2980, 2945, 1740, 1660, 1615, 1600, 1560, 1500, 1375, 1220, 1200, 1160, 1050, 800, 735, 700.

Tetra-n-butylamonium-3-aminobenzylsulfonát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 G), avšak za použití 11,6 g tetra-nbutylamonium-3-nitrobenzylsulfonátu a 0,3 g 5% palladia na uhlí. Takto se získá 10,5 g tetran-butylamonium-3-aminobenzylsulfonátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Tetra-n-butylamonium-3-nitrobenzylsulfonát může být připraven následujícím způsobem.

K. 800 cm³ 0,5M vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného se přidá 6,9 g 3-nitrobenzylsulfonátu sodného a potom 9,9 g tetra-n-butylamonium-hydrogensulfonátu. Reakční směs se extrahuje 500 cm³ methylenchloridu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 13 g tetra-nbutylamonium-3-nitrobenzylsulfonátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

3-Nitrobenzylsulfonát sodný může být připraven postupem, popsaným Purgottim a Montim v Gazz. Chim. Ital., 30, II, 247.

Příklad 54

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 39, avšak za použití 1,5 g (RS)methyl-2-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl(2R,4R)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu a 0,11 g hydroxidu lithného, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po vy třepání s diisopropyloxidem získá 0,25 g kyseliny (RS )-2-/3-/3-/2((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové ve formě pevného amorfního produktu.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

1.4 (d, 3H, CH₃),

3.5 (šir. m, 1H, Ph-€H-CO₂),

6,9 (šir. d, 1H, N-C6H4-C v poloze 4),

-63 CZ 283602 B6

7,1-7,4 (m, 6H aromat.),

7,7 (šir. d, 2H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370, 1240, 1155, 785, 730, 700.

(RS)-methyl-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureidofenyl/propionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 3,75 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 3,22 g (RS)-methyl-2-(3-aminofenyl)propionátu. Olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,1 g (RS)-methyl-2-/3/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureidofenyl/propionátu ve formě béžového amorfního prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(RS)-methyl-2-(3-aminofenylpropionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 G), avšak za použití 4 g (RS)-methyl-3-(3-nitrofenyl)propionátu a 0,3 g 5%palladia na uhlí. Získá se (RS)-methyl-2-(3-aminofenylpropionát ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Výtěžek: 3,3 g.

(RS)-methyl-3-(3-nitrofenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 5 g (RS)-2-(3-nitrofenyl)propionnitrilu ve 40 cm³ methanolu se probublává po dobu 3 hodin plynným chlorovodíkem. Získaná směs se potom míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získají se 4 g (RS)-methyl-3-(3nitrofenyl)propionátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(RS)-2-(3-nitrofenyl)propionitril může být připraven postupem, popsaným E. Felderem a kol. v J. Med. Chem, 13, 559 (1970).

Příklad 55

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,7 g (2R,4R)-terc.butyl-2-(4-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu v roztoku ve 20 cm³ bezvodého acetonitrilu, 1,24 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodimidu a 1,3 g kyseliny 2-(2-indolylkarboxamido)octové ve směsi 40 cm³ bezvodého acetonitrilu a 40 cm³ dichlormethanu, se po krystalizaci z diisopropyloxidu získá 1,7 g (2R4R)-terc.butyl-2-(4-fluorfenyl)-3-/2-(2indolylkarboxamido)acetyl/—4-thiazolidinkarboxylátu.

Teplota tání: 176 °C.

Kyselina 2-(2-indolylkarboxyamido)octová může být získána metodou, popsanou J. R. Johnsonem a kol. v J. Am. Chem. Soc, 69 2370 (1947).

-64CZ 283602 B6

Příklad 56

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití 1,2 g (2RS,5SR)-N-methyl-N-fenyl-5-fenylprolinamidu, 0,94 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)5 ureido/octové ve formě suspenze ve 25 cm³ 1,2-dichlorethanu a 0,33 cm³ sulfinylchloridu, se získá po rekrystalizaci z acetonitrilu 1 g (2RS,3SR)-l-/3-(3-methylfenyl)ureidoacetyl/-Nfenyl-5-fenylprolinamidu.

Teplota tání: 210 °C.

(2RS,5SR)-N-methyl-N-fenyl-5-fenylprolinamid může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 25 A), avšak za použití 2,2 g (2RS,5SR)-1(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl-N-fenyl-5-fenylprolinamidu v 25 cm cm³ bezvodého chloroformu a 0,85 cm³ jodtrimethylsilanu. Získá se 1,2 g (2RS,5SR)-N-methyl-N-fenyl-5fenylprolinamidu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících 15 reakčních stupních.

A) (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl-N-fenyl-5-fenylprolinamid může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 2,9 g (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5—fenylprolinu a 1,1 cm³ N-methylanilinu ve 25 cm³ bezvodého acetonitrilu se po kapkách přidá při teplotě blízké 0 °C roztok 2,1 g N,N’dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 0 °C a potom ještě 20 hodin při teplotě 20 °C. Nerozpuštěný podíl se 25 potom oddělí filtrací a dvakrát promyje 20 cm³ dichlormethanu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá po krystalizaci z pentanu 2,2 g (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl-N-fenyl-5-fenylprolinamidu.

Teplota tání: 132 °C.

Příklad 57

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití 3 g (2RS,5SR)-5-fenyl-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-l-yl)-2-karbonylpyrrolidinu, 2 g kyseliny 2-/3(3-methylfenyl)ureido/octové ve formě suspenze ve 100 cm³ 1,2-dichlorethanu a 0,7 cm³sulfinylchloridu, se po rekrystalizaci z acetonitrilu získá 1,5 g (2RS,5SR)-l-/2-/3-(340 methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenyl-(l,2,3,4-chinol-l-yl)-2-karbonylpyrrolidinu. Teplota tání: 158 °C.

(2RS,5R)-5-fenyl-2-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-yl)karbonylpynOlidin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 25 A), avšak za použití 4,1 g 45 (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-2-( 1,2,3,4—tetrahydrochinol-l-yl)karbonylpyrrolidinu v 50 cm³ bezvodého chloroformu a 1,4 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získají 3 g (2RS,5SR)-5-fenyl-2-(l,2,3,4—tetrahydrochinol-yl)karbonylpyrrolidinu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenyl-2-(l,2,3,4-chinol-l-yl)karbonylpyrrolidin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 56 A), avšak za použití 8,7 g (2RS, 5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinu, 3,8 cm³ 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 75 cm³ bezvodého acetonitrilu a 6,2 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 45 cm³bezvodého acetonitrilu. Po rekrystalizaci z hexanu se takto získá 4,1 g

- 65 CZ 283602 B6 (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenyl-2-(l,2,3,4-chinol-l-yl)karbonylpyrrolidinu. Teplota tání: 132 °C.

Příklad 58

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3,3-dimethylpiperidino)karbonyl-5-fenylpynOlidinu, 1,3 g kyseliny 2-/3-(3methylfenyl)ureido/octové v 75 cm³ 1,2-dichlorethanu a 0,5 cm³ sulfmylchloridu, se po rekrystalizací z acetonitrilu získá 0,7 g (2RS,5SR)-2-(3,3-dimethylpiperidino)karbonyl-l-/2/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylpyrrolidinu.

Teplota tání: 150 °C.

(2RS,5SR)-2-(3,3-dimethylpiperidino)karbonyl-5-fenylpyrrolidin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 25 A), avšak za použití (2RS,5SR)- l-(terc.butoxykarbonyl-2-(3,3-dimethylpiperidino)karbonyl-5-fenylpyrrolidinu v 50 cm³bezvodého chloroformu a 1,9 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se po rekrystalizací z diisopropyloxidu získá (2RS,5SR)-2-(3,3-dimethylpiperidino)karbonyl-5-fenylpyrrolidin v množství 1,8 g.

Teplota tání: 163 °C.

(2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,3-dimethylpiperidino)-karbonyl-5-fenylpynOlidin může být získán postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 56 A), avšak za použití 5,8 g (2RS,5SR)-l-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinu, 2,6 cm³ 3,3-dimethylpiperidinu v 50 cm^J acetonitrilu (bezvodého) a 4,1 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 cm³bezvodého acetonitrilu. Po krystalizaci z hexanu se takto získají 4 g (2RS,5SR)-1(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,3-dimethylpiperidino)karbonyl-5-fenylpyrrolidinu.

Teplota tání: 110 °C.

Příklad 59

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 1,9 g (2RS,5SR)-l-(2-aminoacetyl)-5-fenyl-N-terc.butylprolinamidu v roztoku ve 20 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu a 0,82 cm³ 3-methylfenylisokyanátu, se po rekrystalizací z acetonitrilu získá 0,7 g (2RS,5SR)-N-terc.butyl-l-/3-(3-methylfenyl)ureidoacetyl/-5-fenylprolinamidu. Teplota tání: 169 °C.

(2RS,5SR)-l-(2-aminoacetyl)-5-fenyl-N-terc.butylprolinamid může být získán postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2 A), avšak za použití 2,7 g (2RS,5SR)-1(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-N-terc.butyl-5-fenylprolinamidu v roztoku v 50 cm³bezvodého chloroformu a 0,95 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získá 1,9 g (2RS,5SR)-l-(2-aminoacetyl)-5-fenyl-N-terc.butylprolinamidu ve formě amorfního prášku, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě,

1,35 (s, 9H, C(CH₃)₃),

1,8-2,4 (šir. m, 4H, CH₂-CH₂),

2,7, 3,25 a 3,8 (d, 2H, AB, CH₂CO₂),

4,45 (šir. m, 1H, CHN),

5,1 (šir. m, 1H, CHN),

7,2-8 (m, 6H, aromat. a NH).

-66CZ 283602 B6 l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-N-terc.butyl-5-fenylprolinamid může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2 B), avšak za použití 1,8 g (2RS,5SR)-N-terc.butyl—5-fenylprolinamidu, 1,28 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové v 50 cm³ bezvodého acetonitrilu a 1,5 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 25 cm³bezvodého acetonitrilu. Po krystalizaci z petroletheru se tímto způsobem získá 2,7 g l-(2terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-N-terc.butyl-5-fenylprolinamidu.

Teplota tání: 117°C.

(2RS,5SR)-N-terc.butyl—5-fenylprolinamid může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v přikladu 25 A), avšak za použití 3,5 g (2RS,5SR)-1(terc.butoxykarbonyl)-N-terc.butyl-5-fenylprolinamidu v 50 cm³ bezvodého chloroformu a 2,1 cm³ jodtrimethylsilanu. Získá se 1,8 g (2RS,5SR)-N-terc.butyl-5-fenylprolinamidu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-l-terc.butoxykarbonyl-N-terc.butyl-5-fenylprolinamid může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 2,9 g (2RS,5SR)-l-terc.butoxykarbonyl-5-fenylprolinu v 50 cm³ 1,2-dichlorethanu se při teplotě blízké 20 °C přidá 1,8 Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 1 cm³ terc.butylaminu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 100 cm³ dichlormethanu a postupně promyje dvakrát 50 cm³ jednonormálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom třikrát promyje 50 cm³ vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získají 3 g (2RS,5SR)-l-terc.butoxykarbonyl-N-terc.butylfenylprolinamidu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 60

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 10,6 g cismethyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku ve 150 cm^J methanolu a 1,7 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 30 cm³ vody, se po zpracování a rekrystalizaci z ethanolu získá 1,2 g kyseliny cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2oxoethy 1/ure ido/feny locto vé.

Teplota tání: 152 °C.

cis-Methyl-3—/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 4,45 g cis-2,5-difenylpyrrolidinu, 5,32 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 4,2 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 40 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získá cis-methyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních. Výtěžek: 10,6 g.

Kyselina 2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octová může být připravena postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 9,42 g glycinu, 34,69 g uhličitanu draselného ve 220 cm³ vody a 24 g methyl-3-isokyanatofenylacetátu, rozpuštěného ve 170 cm’ 1,4-dioxanu. Po zpracování a rekrystalizaci z ethylacetátu se takto získá 46,85 g kyseliny 2-/3(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové.

Teplota tání: 136 °C.

-67CZ 283602 B6

Příklad 61

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 4,8 g cisethyl-3-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu v roztoku ve 25 cm³ methanolu a 0,25 g hydroxidu draselného, rozpuštěného v 5 cm³ vody, se po zpracování získá 0,9 g kyseliny cis-3-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylpropionové.

Teplota tání: 170 °C.

cis-Ethyl-3-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,68 g cis-2,5-difenylpyrrolidinu, 0,9 g kyseliny 2-/3-/3-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/ureido/octové a 0,63 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 6 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získá 1,8 g cis-ethyl-3-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina 2-/3-/3-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/ureido/octová může být připravena postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 0,44 g glycinu, 1,63 g uhličitanu draselného v 10 cm³ vody a 1,3 g ethyl-3-(3-isokyanatofenyl)propionátu v roztoku v 8 cm³ 1,4-dioxanu. Tímto způsobem se po zpracování získá 0,9 g kyseliny 2-/3-/3-(2ethoxykarbonylethyl)fenyl/ureido/octové ve formě amorfního pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Ethyl-3-(3-isokyanatofenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 0,45 g uhlí ve 3 g ethyl-3-(3-aminofenyl)propionátu v roztoku v 60 cm³ toluenu se v průběhu 30 minut a při teplotě blízké -20°C přidá roztok 2,36 g bis-trichlormethylkarbonátu ve 20 cm³ toluenu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu blízkou 110 °C po dobu 2 hodin a 30 minut, ochladí na teplotu blízkou 20 °C, zfíltruje přes celit a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 3,5 g ethyl-3-(3-isokyanatofenyl)propionátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 62

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití (2RS,5SR)methyl-3-/3-/2-/2-(2-methoxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku ve 20 cm³ methanolu a 0,19 g hydroxidu draselného v roztoku ve 4 cm³ vody, se po zpracování a krystalizaci z diethyloxidu získá 0,6 g kyseliny (2RS,5SR}-3-/3-/2-/2-(2methoxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 140 °C.

cis-Methyl-3-/3-/2-/2-(2-methoxyfenyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,57 g (2RS,5SR)-2-(2-methoxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinu, 0,6 g kyseliny

2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 0,46 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 4,5 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získá tímto způsobem 1,2 g cis-methyl-3-/3-/2-/2-(2methoxyfenyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

A) (2RS,5SR)-2-(2-methoxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin může být získán následujícím způsobem.

-68CZ 283602 B6

K. roztoku 2,25 g N-benzyl-o-methoxybenzaldiminu ve 20 cm³ tetrahydrofuranu se za míchání a po kapkách přidá 12,8 cm³ 1,6M roztoku butyllithia v hexanu při teplotě blízké -78 °C. Po ohřátí na teplotu blízkou 20 °C se v míchání pokračuje po dobu 40 hodin, načež se reakční směs nalije do 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje 50 cm³ a potom dvakrát 25 cm³ diisopropyloxidu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 35 °C. Zbytek se rozpustí ve 25 cm³ normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 minuty. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se roztok promyje třikrát 25 cm³ diisopropyloxidu, načež se pH roztoku nastaví na hodnotu 9 pomocí IN vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje třikrát 25 cm³ diisopropyloxidu. Organické extrakty se sloučí, dvakrát promyjí 25 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 35 °C. Získaný produkt se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí petroletheru a diisopropyloxidu v objemovém poměru 50:50. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě blízké 45 °C. Získá se 0,9 g (2RS,5SR)-2-(2methoxyfenylý-5-fenylpyrrolidinu ve formě amorfního pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

B)

N-Benzyl-o-methoxybenzaldimin může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 60 cm³ orthomethoxybenzaldehydu, 55 cm³ benzylaminu a 50 mg kyseliny paratoluensulfonové ve 150 cm³ toluenu se zahřívá po dobu třech hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se pomocí Dean-Starkova aparátu odlučuje tvořící se voda. Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se organická fáze promyje 100 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po destilaci se získá N-benzyl-o-methoxybenzaldimin v množství 57,3 g. Tento produkt destiluje mezi 135 a 159 °C za tlaku 130 Pa.

Příklad 63

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 0,46 g (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku v 10 cm³ methanolu a 0,1 g hydroxidu draselného roztoku ve 2 cm³ vody, se po zpracování a rekrystalizaci z ethanolu získá 0,2 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-(3hydroxyfenyl)-5-feny lpyrrol idin-1 -y l/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 166 °C.

(2RS,5SR)-Methyl-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl}-5-fenyl-pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,48 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinu, 0,54 g kyseliny 2-/3-(3methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 0,42 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu v 5 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se tímto způsobem získá 0,73 g (2RS,5SR)-methyl-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenyl-pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě nadýchaného pevného produktu, který se jako takový použije v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 62 A), avšak za použití 4,22 g N-benzyl-mhydroxybenzaldiminu v roztoku ve 40 cm³ tetrahydrofuranu a 33,6 cm³ 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Po zpracování se získá 3,3 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-69CZ 283602 B6

N-Benzyl-m-hydroxybenzaldimin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 62 A), avšak za použití 61,1 g 3-hydroxybenzaldehydu a 55 cm³ benzylaminu ve 450 cm³ toluenu. Po zpracování se získá 100,3 g N-benzyl-mhydroxybenzaldiminu.

Teplota tání: 151 °C.

Příklad 64

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 4 g cisbenzyl^l—/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku v 65 cm³ methanolu a 0,61 g hydroxidu draselného v roztoku ve 12 cm³ vody, se po zpracování získá 1,8 g kyseliny cis-4-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yI)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 221 °C.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm),

1,4-2,4 (m, 4H, CHr-CH,),

3,3 (s, 2H, CH₂CO₂),

3.2 a 3,8 (ABX, 2H, CH₂NH),

5.1 (m, 2H, 2 CHN),

6.1 (t, 1H, CH₂CO₂),

3.2 a 3,8 (ABX, 2H, CH₂NH),

5.1 (m, 2H, 2 CHN),

6.1 (t, 1H vyměnitelný, NH),

6.9 (d, 2H, aromat. v para),

7,1-7,4 (m, 12H aromat.),

8.6 (s, 1H vyměnitelný, NH).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3375, 3095, 3070, 3035, 2980, 2880, 1735, 1700, 1630, 1610, 1515, 1450, 1560, 805, 760, 705.

cis-benzyl-4-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být získán postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,7 g cis-2,5-difenylpyrrolinu, 2,6 g kyseliny 2-/3-(4-benzyloxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 1,6 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získají 4 g cisbenzyl^L-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě nadýchaného pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina 2-/3-(4-benzyloxykarbonylmethylfenyl)ureido/octová může být připravena postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 3,68 g glycinu, 4,1 g hydrogenuhličitanu sodného ve 150 cm³ vody a 13 g benzyl-4-isokyanatofenylacetátu v roztoku v 60 cm³ 1,4-dioxanu. Získá se 5,2 g kyseliny 2-/3-(4-benzyloxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové.

Teplota tání: 192 °C.

A) Benzyl—4-isokyanatofenylacetát může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 1 g uhlí ve směsi 5,9 cm³ trichlormethylchlorformiátu a 50 cm³ toluenu se přidá v průběhu 15 minut při teplotě blízké -25 °C roztok 11,8 g benzyl-4-aminofenylacetátu ve 150 cm³ toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 25 °C po dobu dvou hodin, načež se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu blízkou 110 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou 25 °C se reakční směs odplyní probubláváním dusíkem, zfiltruje přes filtrační papír a zahustí za sníženého

-70CZ 283602 B6 tlaku při teplotě blízké 52 °C. Takto se získá 15,4 g benzyl-4-isokyanatofenylacetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

BenzyM—aminofenylacetát může být připraven metodou, popsanou E. Zurabyanem a kol., Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim., (11) 2036 (1964).

Příklad 65

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití (2RS,5SR)methyl-3-/3-/2-/2-(2-methylfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,56 g hydroxidu draselného v roztoku v 11 cm³ vody, se po zpracování produktu a rekrystalizací z ethylacetátu získá 2,2 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2(2-methylfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

(2RS,5SR)-methyl-3-/3-/2-/2-(2-methylfenyl)-5-fenylpynOlidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,6 g (2RS,5SR)-2-(2-methylfenyl)-5-fenylpyrrolidinu, 1,8 g kyseliny

2- /3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 1,4 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ acetonitrilu. Po zpracování produktu se tímto způsobem získá 3,5 g (2RS,5SR)-methyl-

3- /3-/2-/2-(2-methylfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě nadýchaného pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-2-(2-methylfenyl)-5-fenylpyrrolidin může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 62 A), avšak za použití 4,18 g N-benzyl-omethylbenzaldiminu v roztoku ve 40 cm³ tetrahydrofuranu a 25,6 cm³ 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Po zpracování produktu se získá 1,7 g (2RS,5SR)-2-(2-methylfenyl-5-fenylpyrrolidinu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

N-Benzyl-o-methylbenzaldimin může být připraven metodou, popsanou A. Padvaem a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 91 2653 (1969).

Příklad 66

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,8 g (2RS,5 SR)-ethy l-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfeny l)-5-(3-methoxyfenyl)pyrrol idin-1-y l/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,29 g hydroxidu draselného v roztoku v 6 cm³ vody, se po zpracování produktu a krystalizaci z diethyloxidu se získá 1 g kyseliny (2R,5S)-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-3-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 172 °C.

(2RS,5SR)-ethyl-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-3-methoxyfenyl)-pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,3 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu, 1,3 g kyseliny 2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 1 g Ν,Ν’dicyklohexylkarbodiimidu v 11 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získá 1,8 g (2RS,5SR)-ethyl-

3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě nadýchaného pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin může být získán postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 62 A), avšak za použití 7,2 g N-/(3

-71 CZ 283602 B6 hydroxyfenyl)methylen/-(3-methoxyfenyl)methylaminu v 60 cm³ tetrahydrofuranu a 50,4 cm³2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Po zpracování produktu se tímto způsobem získá 4,5 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

N-/(3-hydroxyfenyl)methylen/-(3-methoxyfenyl)methylamin může být získán způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 62 B), avšak za použití 13,2 g 3-hydroxybenzaldehydu a 13,7 g m-methoxybenzylaminu v 90 cm³ toluenu. Po zpracování získaného surového produktu se takto získá 20,7 g N-/(3-hydroxyfenyl)methylen/-(3-methoxy10 fenyl)methylaminu.

Teplota tání: 103 °C.

Kyselina 2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 9,85 g glycinu, 11 g hydrogenuhličitanu sodného v roztoku ve 15 150 cm³ vody a 25 g ethyl-3-isokyanatobenzoátu. Po zpracování získaného surového produktu se tímto způsobem získá 16 g kyseliny 2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové.

Teplota tání: 174 °C.

Příklad 67

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,8 g (2RS,5SR)-benzyl-4-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,27 g hydroxidu draselného v roztoku v 6 cm³25 vody se po zpracování produktu a krystalizací z diethyloxidu získá 0,5 g kyseliny (2RS,5SR)-4/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 260 °C.

(2RS,5SR)-benzyM—/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl}-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/30 fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,4 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinu, 2,0 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 1,2 g Ν,Ν’-dicykIohexylkarbodiimidu v 11 cm³ acetonitrilu. Po zpracování produktu se získá 1,8 g (2RS,5SR)-benzyl^-/3-/2-/2-(3hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě pevného 35 nadýchaného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 68

Postupem, který je analogický s postupem popsaným, v příkladu 9, avšak za použití 1,3 g cisterc.butyl-/4-3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/acetátu v roztoku ve 20 cm³ methanolu a 0,17 g hydroxidu draselného v roztoku ve 4 cm³ vody, se po zpracování produktu získá 0,5 g kyseliny cis-/4-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/octové.

Teplota tání: 200 °C.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm)

1,8-2,4 (m, 4H, CH7-CH2),

3,35 (s, 2H, CH₂S),

3,3 a 3,85 (ABX, 2H, CH₂N),

5,1 (m, 2H, 2 CHB),

6,5 (t, 1H vyměnitelný, NH),

7,1-7,4 (m, 14H, aromat.),

-72 CZ 283602 B6 (s, 1H vyměnitelný, NH).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3400, 3090, 3060, 3030, 2975, 2875, 1640, 1595, 1540, 1495, 1450, 1400, 825, 760, 700.

cis-terc.Butyl-/4-3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/acetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,46 g 2.5-difenylpyrrolidinu, 0,7 kyseliny 2-/3-(4-terc.butoxykarbonylmethylthiofenyl)ureido/octové a 0,42 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 5 cm³ acetonitrilu. Po zpracování získaného surového produktu se tímto způsobem získá 1,3 g cist-terc.butyl-/4-3-/2(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/acetátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina 2-/3-(4-terc.butoxykarbonylmethylthiofenyl)ureido/octová může být připravena postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 0,65 g glycinu, 2,4 g uhličitanu draselného v 14 cm³ vody a 2,3 g terc.butyl-(4-isokyanatofenylthio)acetátu v roztoku ve 12 cm³ 1,4-dioxanu. Po zpracování získaného produktu se získá

1,7 g kyseliny 2-(3-(4-terc.butoxykarbonylmethylthiofenyl)ureido/octové ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

terc.Butyl-(4-isokyanatofenyIthio)acetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 64 A), avšak za použití 3,1 g terc.butyl-(4-aminofenylthio)acetátu ve 117 cm³ toluenu, 0,26 g uhlí a 1,56 cm³ trichlormethylchlorformiátu ve 30 cm³toluenu. Po zpracování surového produktu se získá 2,3 g terc.butyl-(4-isokyanatofenylthio)acetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

terc.Butyl-(4-aminofenylthio)acetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 17 pro přípravu ethyl-(3-amino)fenylthio)acetátu, avšak za použití 5 g 4-aminothiofenolu a 6,4 cm³ terc.butyl-bromacetátu v 80 cm³ ethanolu. Tímto způsobem se získá 7,45 g terc.butyl-(4-aminofenylthio)acetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 69

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 0,8 g (2RS,5SR)-ethyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpynOlidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu v roztoku v 15 cm³ methanolu a 0,27 g hydroxidu draselného v roztoku ve 3 cm³ vody, se po zpracování surového produktu a krystalizaci z diisopropyloxidu získá 0,21 g kyseliny (2 RS,5 S R)-3-/3-/2-/'2-(2-hydroxyfeny 1-5-feny Ipyrrol idin-1 -y l/-2-oxoethy 1/ureido/benzoové. Teplota tání: 160 °C ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₅, d v ppm)

1,8-2,5 (2m, 4H, CHr-CH₂),

3,3 a 4 (ABX, 2H, CH₂N),

5.2 (m, 2H, 2 CHN),

6,7-7,4 (m, 13H, aromat.),

6.8 (šir. t), (s),

9.8 (šir. s),

12.8 (velmi šir. s, 4H vyměň., 10H, 1CO₂H a 2NH).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹)

-73 CZ 283602 B6

3400, 3070, 2980, 1695, 1630, 1560, 1490, 1460, 760, 700, 685.

(2RS,5SR)-ethyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido)benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinu, 0,56 g kyseliny

2- /3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 0,43 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 7,5 cm³acetonitrilu. Po zpracování surového produktu se tímto způsobem získá 0,85 g (2RS,5SR)-ethyl-

3- /3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido)benzoátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

(2RS,5SR)-2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 8,6 cm³ diisopropylaminu v 60 cm³ tetrahydrofuranu se v průběhu 10 minut přidá při teplotě -78 °C 24 cm³ 2,5M roztoku butyllithia. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou -70 °C. V průběhu 5 minut se přidá při teplotě blízké -70 °C 4,2 g N-benzyl-o-hydroxybenzaldiminu v 5 cm³ tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 10 minut pri teplotě blízké -70 °C, načež se teplota ponechá vystoupit na 20 °C. Reakční směs se potom sytí probubláváním ethylenu po dobu 40 hodin, načež se nalije do 150 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje 100 cm³ a potom dvakrát 50 cm³ diethyloxidu. Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 35 °C. Zbytek se rozpustí ve 150 cnť normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se potom zahřívá po dobu jedné minuty na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se roztok třikrát promyje 100 cm³ diethyldioxidu, načež se jeho hodnota pH nastaví na 11 přidáním 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje třikrát 75 cm³ diethyldioxidu. Organické extrakty se sloučí, dvakrát promyjí 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 35 °C. Produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného dichlormethanem, a potom eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku pri teplotě blízké 45 °C. Tímto způsobem se získá 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidinu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

N-benzyl-o-hydroxybenzaldimin může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 62 B), avšak za použití 21,2 cm³ 2-hydroxybenzaldehydu a 22 cm³ benzylaminu ve 180 cm³ toluenu. Po zpracování surového produktu se získá 38,2 g Nbenzyl-o-hydroxybenzaldiminu ve formě pevného produktu, tajícího pri teplotě nižší než 50 °C.

Příklad 70

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,4 g (2RS,5SR)-methyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpynOlidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,49 hydroxidu draselného v roztoku v 6 cm³ vody, se po zpracování surového produktu a krystalizaci z diisopropyloxidu získá 0,45 g kyseliny 3-/3/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 165 °C.

(2RS,5SR)-methyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-I-yl/-2-oxyethyl/ureido/fenylacetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použiti 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenyl-pyrrolidinu, 2 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 1,55 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 cm³ acetonitrilu. Po zpracování získaného produktu se získá 1,4 g

-74CZ 283602 B6 (2RS,5SR)-methyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 71

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 0,2 g (2S,5R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)pyrrolidin-lyl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 1,0 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu. Surový produkt se rozpustí ve 25 cm³ ethylacetátu a dvakrát extrahuje 5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxydu sodného. pH vodných fází se nastaví na hodnotu 2 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³ destilované vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,12 g kyseliny (2S,5R)—3—/3—/2—/2— terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě pevného produktu.

Teplota tání: 160 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +10,7° ±1,1° (c=0,43%, CH₃OH).

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz)

I, 8-2,5 (m, 4H,-CH2-CH₂-),

3,6 a 4,1 (2dd, J=17,5 a 5,1, 2H, N-CO-CH₂N),

4,26 (dd, J=9 a 8,1H, N-CH-COO-),

5,52 (d, J=8,5, IH, N-CH-Ar),

6,38 (t, J=5, IH, -NH-CO-), 7,0-7,7 (m, 7H, aromat.), 7,68 (s, 1H,N-CH=), 8 (šir. s, IH, v poloze 2 na NH-Ph-COO), 9,03 (masif, IH, Ph-NH-CO-),

II, 05 (masif, 1H,-NH-), mezi n-CH= indolu a protonem v poloze 5 pyrrolidinu byl pozorován efekt NOE.

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm’¹) 3380, 2980, 2935, 2700 až 2250 (široký pás, 1720 až 1695 (široký pás), 1635, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1155, 745,685.

(2S,5R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5(indol)-3-yl)pyrrolidin-l-yl/2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,5 g (2S,5SR)-2-terc.butyl-5-(indol-3-yl)-2pyrrolidinkarboxylátu, 0,59 g kyseliny 2-/3-/-3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 0,36 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Po první chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60, se frakce, obsahující požadovaný produkt (směs diastereoisomerů), zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, načež se získaný zbytek přečistí druhou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu s gradientem ethylacetátu. Frakce, obsahující každý z obou diastereoisomerů, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,20 g (2S,5R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4terc.butoxykarbonyl-5(indol-3-yl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu (první eluční produkt), a 0,26 g (2S,5S)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-5(indol-3yl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu (druhý eluční produkt).

-75 CZ 283602 B6 (2S,5RS)-terc.butyl-5-(indol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 48 B), avšak za použití 0,7 g (2S,5R)terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pynOlidinkarboxylátu a 0,25 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získá (2S,5RS)-terc.butyl—5-(indol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxylát ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních. Výtěžek: 0,50 g.

(2S,5R)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 10,0 g (2S,5RS)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-methoxy-2-pyrrolidinkarboxylátu a 0,6 g kyseliny paratoluensulfonové ve 100 cm³ bezvodého methylenchloridu, ochlazeného na teplotu blízkou 5 °C, se přidá roztok 3,5 g indolu ve 30 cm³ methylenchloridu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs ohřeje na teplotu blízkou 25 °C, míchá po dobu 2 hodin při této teplotě a potom hydrolyzuje přidáním 40 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 cm³ methylenchloridu. Organická fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Po vytřepání do diisopropyloxidu se získá 1,2 g (2S,5R)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5(indol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxylátu (první eluční produkt, tající při 214 °C), a 0,8 g (2S,5S)terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxylátu (druhý eluční produkt, tající při 194 °C).

Příklad 72

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 0,25 g (2S,5S)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)pyrroiidin-l-yl/2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 1,5 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se rozpustí ve 25 cm³ ethylacetátu a dvakrát extrahuje 10 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. pH vodných fází se nastaví na 2 přidáním 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³destilované vody a vysuší k suchu. Tímto způsobem se získá 0,09 g kyseliny (2S,5S)-3-/3-/2/2-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)pyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = -42,9° ±1,5° (c=0,503%, methanol), ^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz)

1,44 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

I, 7-2,4 (m, 4H, -CH2-CH₂-),

3,59 a 3,99 (2dd, J=18 a 6,2H, N-CO-CH₂-N),

4,55 (d, J=9Hz, 1H, N-CH-COO-),

5,53 (d, J=8, 1H, N-CH-Ar),

6,3 (t, J=6,1 Hz, 1H, -NH-CO-),

6,9-7,6 (m, 7H, aromat.),

7,15 (šiř. s, 1H, N-CH=),

7.94 (šiř. s, 1H, v poloze 2 na NH-Ph-COO),

8.95 (masif, 1H, Ph-NH-CO-),

II, 02 (masif, 1H, -NH-),

-76CZ 283602 Β6

12,75 (masif, 1H, COOH), mezi N-CH= indolu a protony v poloze 2 a 5 pyrrolidinu byly pozorovány dva efekty NOE. Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹)

3385, 2975, 2930, 2700 až 2250 (široký pás), 1730, 1690, 1640, 1560, 1490, 1460, 1395, 1370, 1155,740, 685.

Příklad 73

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 39, avšak za použití 4,84 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyM-thiazolidinkarboxylátu a

8,85 g (RS)-tetra-n-butylamonium-l-(3-aminofenyl)ethansulfonátu, se získá surový produkt ve formě tetra-n-butylamoniové soli, který se rozpustí ve 20 cm³ acetonu a k získanému roztoku se přidá roztok 2,5 g nonafluorbutansulfonátu draselného v 15 cm³ acetonu. Po 2 hodinách míchání při teplotě blízké 25 °C se přidá 220 cm³ diisopropyloxidu. Nerozpuštěný produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 3 cm³ směsi acetonu a diisopropyloxidu v objemovém poměru 30:70 a přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 85:15. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po vytřepání do acetonitrilu získá 0,40 g (RS)-l-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfonátu draselného (směs forem A a B) ve formě pevného produktu.

Teplota tání: 240 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +50,1° ±1,5° (c=0,57%, methanol), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, DMSO D_s + několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C

1,51 (m, 12H,-C(CH₃)₃ a CH₃),

3,28 a 3,45 (2dd, J=12,5 a 6,2H, S-CH₂-),

3,7 (m, 2H, -CH- a 1H od N-COCH₂-N), 4,05 (d, J=17, 1H, druhý H od N-COCH₂-N), 5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO),

6,4 (s, 1H, s-CH-N),

6,97 (šir. d, J=8, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph), 7,08 (t, J=8, 1H, v poloze 5 na CO-NH-Ph),

7,2-7,5 (m, 5H, aromat.)

7,64 (šir. d, J=8, 2H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3370,2970, 2920,2870, 1725, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490, 1365, 1205, 1150, 1025, 725,695.

(RS)-tetra-n-butylamonium-l-(3-aminofenyl)ethansulfonát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 G, avšak za použití 22,4 g (RS)-tetran-butylamonium-l-(3-nitrofenyl)ethansuIfonátu a 0,8 g 5% palladia na uhlí. Po zpracování získaného surového produktu se získá 20,7 g (RS)-tetra-n-butylamonium-l-(3-aminofenyl)ethansulfonátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-77CZ 283602 B6 (RS)-tetra-n-butylamonium-l-(3-nitrofenyl)ethansulfonát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 9,45 g siřičitanu sodného ve 125 cm³ destilované vody se přidá 11,5 g 3—(1— bromethyl)-5-nitrobenzenu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu blízkou 70 °C, ochladí na teplotu blízkou 25 °C a zavede do 1450 cm³ 0,5M vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Potom se přidá 17,8 g tetra-n-butylamonium-hydrogensulfátu a směs se extrahuje 300 cm³ methylenchloridu. Organická fáze se postupně promyje třikrát 300 cm³ vody a 300 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tato se získá (RS)tetra-n-butylamonium-l-(3-nitrofenyl)ethansulfonát ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Výtěžek: 22,4 g.

(RS)-3-(l-bromethyl)nitrobenzen může být připraven postupem, popsaným E. Felderem a kol. v J. Med. Chem., 13, 559 (1970).

Příklad 74

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 2,42 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a

1,4 g l-(3-aminofenyl)ethanolu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 75:25. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se po rekrystalizací z acetonitrilu získá 0,62 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2/3-/3-( l-hydroxyethyl)-(RS)-fenyl/ureido/acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu (směs A a B).

Teplota tání: 160 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +60,7° ±1,3° (C=0,51%, DMF).

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C: 1,35 (d, J=6,5,3H, -CH₃),

1,5 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,29 a 3,45 (2dd, >12,5 a 6,2H, S-CH₂-), 3,72 (šir. d, 1H od N-COCH₂.N), 4,06 (d, >17, 1H, druhý H od N-COCHr-N), 4,68 (q, >6,5, 1H, -CH-O-), 5,0 (t, >6, 1H, N-CH-COO),

6,4 (s, 1H, S-CH-N),

6,93 (šir. d, >8, 1H v poloze 4 na CO-NH-Ph), 7,14 (t, >8, 1H v poloze 5 na CO-NH-Ph), 7,22 (dd, >3 a 2,5, 1H v poloze 2 na CO-NH-Ph),

7,2-7,5 (m, 4H, aromat.),

7,64 (šir. d, >8, 2H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3350, 2975, 2930, 1740, 1660, 1615, 1590, 1560, 1480, 1445, 1365, 1155, 1060, 730, 705, 700.

-78CZ 283602 B6

Příklad 75

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 2,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu a 1,6 g 4-chlor-3trifluormethylfenyl-isokyanátu, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se po vytřepání do 20 cm³ hexanu získá 0,7 g (2R,4R)-terc.butyl3-/2-/3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě amorfního prášku.

/alfa/_D ²⁰ = +58,2° ±1,3°C (c=0,49%, methanol).

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 130 °C, charakteristické chemické posuny při 130 °C:

1,53 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,29 a 3,47 (2dd, J=12,5 a 6,5, 2H, S-CH₂-),

3,73 (masif, 1H od N-COCHr-N),

4,10 (dd, J=17,5 a 4,1H, druhý H od N-COCHr-N),

5,0 (masif, 1H, N-CH-COO),

6,33 (masif, 1H,-NHCO-),

6,4 (s, 1H, S-CH-N),

7,2-7,8 (m, 7H, aromat.),

7.97 (šir. s, 1H, v poloze 2 na CO-NH-Ph),

8.98 (masif, 1H, -CO-NH-Ph).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3375, 2980, 2930, 2875, 1740, 1640, 1595, 1550, 1485, 1455, 1370, 1325, 1175, 1150, 895, 730, 695.

Příklad 76

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 1,37 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-methylfenylthiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 4,6 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který· se rozpustí ve 25 cm³ ethylacetátu. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 2 přidáním 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, promyje destilovanou vodou až do neutrální reakce promývací vody a vysuší na vzduchu. Takto se získá 0,89 kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-methylfenyl)thiazolidin3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě pevného produktu.

Teplota tání: 152 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +70,3° ±1,9° (c=0,53%, DMF), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 110 °C, charakteristické chemické posuny při 110 °C:

-79CZ 283602 B6

1,56 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

2,42 (s, 3H, Ar-CH₃),

3,28 a 3,48 (2dd, J=12 a 6,5, 2H, S-CH₂-),

3,65 (masif, 1H od N-COCH₂N),

4,05 (d, J=17,5, 1H, druhý H od N-COCFL-N),

4,98 (t, J=6,5, 1H, N-CH-COO),

6,24 (masif, 1H,-NH-CO-),

6,46 (s, 1H, S-CH-B),

7,10-7,65 (m, 5H, aromat.),

7,33 (t, J=8, 1H, v poloze 5 na CO-NH-Ph),

7,94 (masif, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-), 8,0 (dd, J=2 a 3,1 H, v poloze 2 na CO-NH-Ph), 8,67 (masif, 1H, -CO-NH-Ph).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2980, 2935, 2700 až 2250 (široký pás), 1715 až 1695 (široký pás), 1655, 1610, 1595, 1560, 1490, 1370, 1155,760, 745,685.

(2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-methylfenyl)thiazolidin3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 2,1 g (2RS,4R)terc.butyl-2-(2-methylfenyl)—4— thiazolidinkarboxylátu, 2,5 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 1,6 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku a při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,7 g (2R,4R)-2trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-methylfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve formě pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-methylfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 10,0 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-methylfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku ve 130 cm³ chloroformu, 3,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,8 g (2RS,4R)terc.butyl-2-(2-methylfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-methylfenyl)-4-thiazolidinkarboxyIová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 34 D), avšak za použití 12,5 g L-cysteinu a 12,0 cm³ 2methylbenzaldehydu. Po zpracování získaného surového produktu se takto získá 18,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-methylfenyl)-4-thhiazolidinkarboxylové, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

Teplota tání: 167 °C.

Příklad 77

K roztoku 0,95 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxy-karbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyIacetátu v 6 cm³ směsi vody a methanolu v objemovém poměru 30:70 se při teplotě blízké 25 °C přidá 0,12 g hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí na poloviční objem za sníženého tlaku.

-80CZ 283602 B6

Získaný roztok se zředí 40 cm³ vody, dvakrát promyje 30 cm³ diethyletheru, načež se jeho pH nastaví na hodnotu 2 přidáním 2,1 cm³ IN vodného roztoku kyseliny sírové. Nerozpuštěný produkt se oddělí filtrací a přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto získaný amorfní produkt (0,26 g) se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok se zfiltruje a potom okyselí přidáním IN vodného roztoku kyseliny sírové. Takto vyloučený produkt se oddělí filtrací, třikrát promyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Takto se získá 0,26 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3y I)-2-oxoethy 1/ure ido/feny loctové.

Teplota tání: 110°C.

/alfa/_D ²⁰ = +51,1° ±1,6° (c=0,528%, DMF), 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

200 MHz, DMSO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz) rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120°C:

1.55 (s, 9H, -C(CH₃)₃),

3,34 3,52 (2dd, >12,5 a 6,5, 2H, S-CH₂-),

3,51 (s, 2H, ArCH₂COO-),

3,8 a 4,07 (2d, >17,5, 2H, N-COCHt-N),

5,02 (t, >6,5, 1H, N-CH-COO),

6.55 (s, 1H, S-CH-N),

6,85 (šir. d, >8,1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph), 7,05-7,4 (m, 6H, aromat.),

7,93 (šir. t, >8,5, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3380, 2980, 2930, 2700 až 2250 (široký pás), 1735, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1230, 1155, 760, 705).

(2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,46 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4thiazolidinkarboxylátu, 1,37 g kyseliny 2-/3-/3-(methoxykarbonylmethyl)fenyl/ureido/octové a 1,15 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,95 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě amorfního pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 78

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 77, avšak za použití 0,76 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v 6 cm^J směsi vody a methanolu v objemovém poměru 30:70, a 0,09 g hydroxidu draselného, se získá surový produkt (0,45 g), který se rozpustí v 7,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se promyje dvakrát 10 cm³diethyletheru. jeho pH se nastaví na hodnotu 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny sírové,

- 81 CZ 283602 B6 načež se dvakrát extrahuje 20 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Po vytřepání do diisopropyloxidu se takto získá 0,25 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2— methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové ve formě amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = +6,4° ±1,0° (c=0,466%, chloroform).

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,55 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,22 a 3,45 (2dd, J-12,5 a 7,2H, S-CH₂-),

3,51 (s,2H, ArCH₂COO-),

3,65 (šir. d, 1H od N-COCH₂-N),

3,93 (s, 3H, -OCH₃),

4,05 (d, J= 17,5, 1H, druhý H od N-COCHr-N),

4,91 (t, J=7,1H, N-CH-COO),

6,5 (s, 1H, S-CH-N),

6,85 (šir. d, J=8,1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph),

6,9-7,4 (m, 6H, aromat.),

7,9 (šir. d, J=8,1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3390, 1975, 2930, 2840, 2700 až 2250 (široký pás), 1735, 1645, 1610, 1600, 1595, 1560, 1495, 1370, 1245, 1155, 1025, 760, 705.

(2R,4R-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,9 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-methoxyfenyl)-4thiazolidinkarboxylátu, 1,73 g kyseliny 2-/3-/3-(methoxykarbonylmethyl)fenyl/ureido/octové a

1,4 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,5 g (2R,4R-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(2-methoxyfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě bílého pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-methoxyfenyl)-4—thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 3,5 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku v 50 cm³ chloroformu, 1,0 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získají 2 g (2RS,4R)-terc.butyl-2(2-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D), avšak za použití 7,26 g L-cysteinu a 8,9 g 2-methoxybenzaldehydu. Získá se kyselina (2RS,4R)-2-(2-methoxyfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.

-82CZ 283602 B6

Výtěžek: 3,7 g. Teplota tání: 170 °C.

Příklad 79

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 77, avšak za použití 0,70 g (RS)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl-(2R,4R)/-2oxoethyl/ureido/mandelátu v 7 cm³ směsi vody a methanolu v objemovém poměru 30:70, a 0,08 g hydroxidu draselného, se získá surový produkt (0,45 g), který se rozpustí v 8,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se promyje dvakrát 25 cm³ethylacetátu, zfiltruje a okyselí na pH 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,15 g kyseliny (RS)-3-/3-/2-/(2R,4R)-4—terc.butoxykarbonyl-2-(2fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/mandlové ve formě bílého produktu. Teplota tání: 135 °C.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

200 MHz, DMSO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 110 °C, charakteristické chemické posuny při 110 °C:

1,55 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,32 a 3,53 (2dd, J=12,5 a 6,5, 2H, S-CH₂-),

3,8 (šir. d, 1H od N-COCH₂-N),

4,08 (d, J=17,5, 1H, druhý H od N-COCH₂-N), (m a s, 2H celkem N-CH-COO resp. Ar-CH-),

6,2 (masif, 1H,-NHCO~),

6,54 (s, 1H, S-CH-N),

7,02 (šir. d, J=7,5, 1H, v poloze 4 NaCO-NH-Ph),

7,1-7,5 (m, 6H, aromat.),

7,94 (dd, J=7,5 a 9,1 H, v poloze 6 na S-CH-Ph),

8,5 (masif, -CONH-Ar).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3390, 2980, 2930, 2840, 2700 až 2250 (široký pás), 1735, 1650, 1610, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 1060, 790, 760, 700.

(2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/(2R,4R)—4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/2-oxoethyl/ureido/mandelát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 3,2 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2-fluorfenyl—4—thiazolidinkarboxylátu a 2,7 g (RS-methyl-3-aminomandelátu. Získaný surový produkt se přečistí dvěma následnými chromatografiemi na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5 v případě první chromatografie, a elučního činidla, tvořeného ethylacetátem v případě druhé chromatografie. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,6 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-o.xoethyl/ureido/mandelátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R, 4R)-terc.buty 1-3-/2-( l-imidazolylkarboxamido)acety l/-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

- 83 CZ 283602 B6

K roztoku 7 g (2R,4R)-terc.butyl-3-2-aminoacetyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve 100 cm³ bezvodého tetrahydrofůranu se pomalu přidá při teplotě blízké 25 °C roztok 4,8 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu v 50 cm³ bezvodého tetrahydrofůranu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při uvedené teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Zbytek se rozpustí ve 200 cm³ ethylacetátu a dvakrát promyje 50 cm³ vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 8,7 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 A), avšak za použití 15,0 g (2R, 4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(2-fluorfenyl)-4thiazolidinkarboxylátu a 5,34 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získá 10 gramů (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 B), avšak za použití 25,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu, 15,5 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové a 18,2 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 25,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(RS)-methyl-3-aminomandelát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 15 g (RS-methyl-3-nitromandelátu ve 150 cm³ ethanolu se přidá 0,5 g 5% palladia na uhlí. Suspenze se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 25 °C pod atmosférou vodíku. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 13,1 g (RS-methyl-3-aminomandelátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(RS)-methyl-3-nitromandelát může být připraven postupem, popsaným L. S. Fosdickem a J. C. Calandraou v J. Am. Chem. Soc., 63, 1101 (1941).

Příklad 80

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 38, avšak za použití 2,17 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(l-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 1,37 g 2-(3-aminofenyl)ethanolu, se získá surový produkt, který se přečistí dvěma chromatografiemi, přičemž se při první chromatografíí na silikagelu použije eluční soustava, tvořená směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, a při druhé, následující chromatografíí, se jako eluční činidlo použije čistý ethylacetát. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 0,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-/3-(2-hydroxyethyl)fenyl/ureido/acetyl-2-(2-fluorfenyl)-4thiazolidinkarboxylátu ve formě amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = + 69,0° ±2,0° (c=0,48%, chloroform).

- 84 CZ 283602 B6 ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C: 1,55(s,9H,-C(CH₃)₃)₃), 2,72 (t, J=7,2H, ArCHr-), 3,31 a 3,52 (2dd, J=12 a 6,2H, S-CH₂), 3,67 (t, J=7,2H, -CH₂O-),

3,8 (šir. d, 1H od N-CONHr-N),

4.1 (d, J=17,1H, druhý H od N-COCH₂-N), 5,01 (t, J=6,1H, N-CH-COO),

6.2 (masif, 1H,-NHCO-),

6,54 (s, 1H, S-CH-N),

6,81 (šir. d, J=7,5, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-), 7,05-7,45 (m, 6H, aromat.),

7,93 (šir. t, J=8,5, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph),

8,36 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2875, 1740, 1655, 1610, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700.

2-3-Aminofenyl)ethanol může být připraven metodou, popsanou B. Cammalmem a kol. v Acta Pharm. Suecica, 11, 33 (1974).

Příklad 81

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 1,37 g (2R,4R)-2-trimethy!silylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 4,3 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, se získá surový produkt, který se rozpustí v 10 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a promyje dvakrát 20 cm³ ethylacetátu. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny sírové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³destilované vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,12 g kyseliny (2R,4R)-3-/3/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové

Teplota tání: 148 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +3,1° ±0,8° (c=0,518%, DMF).

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,5 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,48 (dd, J=12,5 a 6,5, 1H od S-CH₂),

3,62 (dd, J=12,5 a 5,1H, druhý H od S-CH₂-),

3,96 (dd, J=17,5 a 5,1 H od N-COCH₂-N),

4,18 (dd, J=17,5 a 5,5, 1H, druhý H od N-COCH₂-N),

5,11 (dd, J=6,5 a 5, N-CH-COO),

-85 CZ 283602 B6

6,25 (masif, 1H,-NHCO-),

6,01 (s, 1H, S-CH-N),

7,05-7,65 (m, 6H, aromat.),

7,98 (šir. s, 1H, v poloze 2 na CO-NH—Ph-),

8,66 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm'¹)

3380, 2980, 2930, 2700 až 2250 (široký pás), 1715, 1695, 1655, 1605, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 785. 760, 680.

(2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 1,40 g (2R,4R)-terc.butyl—3-(2aminoacetyl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4—thiazolidinkarboxylátu a 1,4 g 2-trimethylsilylethyl15 3-isokyanatobenzoátu. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,44 g (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4terc.butoxykarbonyI-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)thiazoiidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu ve 20 formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl}-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným v příkladu 34 A), avšak za použití 1,86 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl-2-(2-chlor-6-fluor25 fenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,67 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získá 1,4 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě pastovitého produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazo30 lidinkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 B, avšak za použití 2,2 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4thiazolidinkarboxylátu, 1,22 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové a 1,45 g N,N’— dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené methylenchloridem a methanolem v objemovém poměru 98:2. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1,56 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(2chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který· je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C, avšak za použití 6,1 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku v 60 cm³chloroformu, 1,4 cnť koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí 45 ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se 4,4 g (2RS,4R)terc.butyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS.4R)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D, avšak za použití 11,4 g L-cysteinu a 16,7 g 2-chlor-6fluorbenzaldehydu. Tímto způsobem se zpracování získaného produktu získá 12,3 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chior-6-fIuorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

-86CZ 283602 B6

Teplota tání: 148 °C.

2-Trimethylsilylethyl-3-isokyanatobenzoát může být připraven postupem podle příkladu 21, avšak za použití 2,37 g 2-trimethylsilylethyl-3-aminobenzoátu, 1,32 cm³ trichlormethylchlorformiátu a 0,21 g uhlí. Tímto způsobem se získá 2,6 g 2-trimethylsilylethyl-3isokyanatobenzoátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

Příklad 82

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 77, avšak za použití 0,38 g methyl-3-/3-/l-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxo-2(2S)-propyl/ureido/fenylacetátu v 6 cm³ směsi vody a methanolu v objemovém poměru 30:70 a 0,05 g hydroxidu draselného, se získá surový produkt, který se rozpustí ve 3,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se dvakrát promyje 10 cm³ ethylacetátu, zfiltruje a jeho pH se nastaví na hodnotu 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny sírové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, promyje dvakrát 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,13 g kyseliny 3-/3-/l-/(2R,4R)-4—terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxo-(2S)-2-propyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 110 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +103° ±4° (c=0,244%, DMF).

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C: 1,05 (d, J=7,3H, -CH₃),

1,55 (s, 9H,-C(CH₃)₃), 3,25 (dd, J=12,5 a 7,1H od S-CH₂),

3.52 (dd, J=12,5 a 6, druhý H od S-CHr-),

3.53 (s, 2H, ArCH₂COO), 4,4 (m, 1H, N-COCH-N), 4,86 (dd, J=7 a 6, N-CH-COO),

6,3 (d, J=8, 1H, -NHCO-), 6,83 (s, 1H, S-CH-N),

6,89 (šir. d, J=8, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-),

7,10-7,5 (m, 6H, aromat.),

8,0 (šir. t, J=8,5, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-),

8,29 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2980, 2935, 2700 až 2500 (široký pás), 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1235, 1155,760, 705.

Methyl-3-/3-/l-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxo-2(2S)-propyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 0,85 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,53 g methyl-3-isokyanatofenylacetátu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu,

-87CZ 283602 B6 obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,38 g methyl-3-/3-/l-/(2R,4R)—4-terc.butoxykarbony 1-2-(2fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxo-2-(2S)-propyl/ureido/fenylacetátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolídínkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 A), avšak za použití 1,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-4-terc.butoxykarbonyl-aminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,39 cm³ jodtrimethylsilanu. Po zpracování produktu se takto získá 0,85 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4—thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-3-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 B), avšak za použití 2,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu, 1,36 gN-terc.butoxykarbonyl-L-alaninu a 1,47 g N,N’-dicykIohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 15:85. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 1,0 g (2R,4R)terc.butyl-3-((2S}-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 83

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 77, avšak za použití 0,48 g methyl-3-/3-/l-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxo-2(2R)-propylAireido/fenylacetátu v 7 cm³ směsi vody a methanolu v objemovém poměru 30:70 a 0,06 g hydroxidu draselného. Získaný produkt po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem a methanolem v objemovém poměru 90:10, se rozpustí v 7,0 cm³0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se zfiltruje a jeho pH se nastaví na hodnotu 2 přidáním 1N vodného roztoku kyseliny sírové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,25 g kyseliny 3-/3-/l-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-l-oxo-2propy 1/ure ido/feny loctové.

Teplota tání: 200 °C.

/alfa/_D ²⁰ = + 83° ±2,0 (c=0,48%, DMF).

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

1,27 (d, J=7,5, 3H,-CH₃),

1,54 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,40 a 3,56 (2dd, J=12,5 a 6,5, 2H, S-CH,-),

3.50 (s, 2H, -CHiCOO-),

4.50 (m, 1H, N-COCH-N),

5.45 (masif, 1H, N-CH-COO),

6,3 (d, J=8,5, 1H, -NHCO-),

6.50 (s, 1H, S-CH-N),

6,9 (šir. d, J=8, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-),

- 88 CZ 283602 B6

7,0-7,5 (m, 6H, aromat.),

7,9 (šir. t, J=8,5, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-),

8,3 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm’¹) 3380, 2975, 2930, 2700 až 2250 (široký pás), 1730, 1640, 1610, 1595, 1555, 1490, 1455, 1365. 1230, 1150, 755, 700.

Methy 1-3-/3-/1 -/(2 R,4R)-4-terc .butoxykarbony l-2-(2-fluorfeny l)-thiazo 1 idin—3—yl/— 1 -oxo2-(2R)-propyl/ureido/fenylacetát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 0,55 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-amino-(2R)propionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,37 g methy 1-3-isokyanátofenylacetátu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,48 g methyl-3-/3-/l-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-l-oxo-2-(2R)-propyl/ureido/fenylacetátu ve formě amorfního produktu, který se jako takový použije v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 A), avšak za použití 0,8 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)-2-(2fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,30 cm³ jodtrimethylsilanu. Tímto způsobem se získá 0,55 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl/-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 B), avšak za použití 2,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu, 1,36 gN-terc.butoxykarbonyl-D-alaninu a 1,47 gN,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem a cyklohexanem v objemovém poměru 15:85. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 1 g (2R,4R)terc.butyl-3-((2R)-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl/-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních,.

Příklad 84

K roztoku 0,35 g benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/propionátu (forma B) ve 40 cm³ ethylacetátu se přidá 0,1 g 10% palladia na uhlí. Získaná suspenze se míchá po dobu 48 hodin při teplotě blízké 25 °C pod atmosférou vodíku (100 kPa). Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí v 10 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a promyje dvakrát 10 cm³ diethyloxidu. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny sírové. Vyloučený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 0,12 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B).

Teplota tání: 126 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +97 ±2 (c=0,502%, DMF).

-89CZ 283602 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,4 (d, J=7,5, 3H,-CH₃),

1,54 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,32 (dd, J= 12 a 6,5, 1H od S-CH₂),

3.52 (dd, J=12 a 7,1H, druhý H od S-CH₂-),

3,62 (q, J=7,5, 1H, Ar-CH-COO),

3,78 (šir. d, 1H od N-COCH₂),

4,07 (d, J= 17, 1H, druhý H od N-COCHr-N), 5,0 (dd, J=7 a 6,5, 1H, N-CH-COO), 6,17(masif, 1H,-NHCO-),

6.53 (s, 1H, S-CH-N),

6,86 (šir. d, J=8, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-),

7,10-7,5 (m, 6H, aromat.),

7,92 (šir. t, J=8,5, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-),

8,43 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2650 až 2250 (široký pás), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150,760,700.

A) Benzyl-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/propionát (forma B) může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 1,02 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2fluorfenyl)—4-thiazolidinkarboxylátu a 0,89 g benzyl-2-(3-isokyanatofenyl)propionátu (forma

B) . Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,2 g benzyl-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4.terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/propionátu (forma B) ve formě žluté pasty, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

B)

Benzyl-2-(3-isokyanatofenyl)propionát (forma B) může být připraven postupem podle příkladu 21, avšak za použití 2,85 g (+)-benzyl-2-(3-aminofenyl)propionátu, 1,48 cm³ trichlormethylchlorformiátu a 0,24 g uhlí. Tímto způsobem se získá 3,1 g benzyl-2-(3-isokyanatofenyl)propionátu (forma B) ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

C) (+)-Benzyl-2-(3-aminofenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

Ke směsi 8,0 g (+)-benzyl-2-(3-nitrofenyl)propionátu ve 35 cm³ methanolu a 300 cm³ vody se přidá 75 g chloridu amonného a 37,0 g zinkového prášku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí k 0 °C. Nerozpuštěné soli se oddělí filtrací a filtrát se třikrát extrahuje 200 cm³ diethyloxidu. Organické fáze se postupně promyjí 100 cm³ vody a 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C se takto získá 6,7 g (+)-benzyl-2-(3-aminofenyl)propionátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-90CZ 283602 B6

D) (+)-Benzyl-2-(3-nitrofenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.

Ke směsi, obsahující 9,75 g kyseliny (+)-2-(3-nitrofenyl)propionové a 0,5 cm³ dimethylformamidu ve 100 cm³ 1,2-dichlorethanu, se pomalu přidá 4,72 cm³ oxalylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se k ní přidá 5,4 g benzylalkoholu. V míchání se pokračuje po dobu 12 hodin při uvedené teplotě, načež se reakční směs postupně promyje dvakrát 200 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 cm³vody a 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Sloučené organické fáze se promyjí postupně 100 cm³ vody a 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,5 g (+)-benzyl-2(3-nitrofenyl)propionátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

E)

Kyselina (+)-2-(3-nitrofenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.

21,5 g 2-(3-Nitrofenyl)-N-/(R}-2-hydroxy-l-fenylethyl/propionamidu (forma B) v roztoku ve směsi 450 cm³ dioxanu a 450 cm³ 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu blízkou 80 °C po dobu 5 hodin, načež se směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C. Reakční směs se zahustí na poloviční objem za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, načež se zředí přidáním 500 cm³ vody a extrahuje dvakrát 500 cm³ diethyloxidu. Organické fáze se postupně promyjí 250 cm³ vody a 250 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tímto způsobem se získá po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C 14 g kyseliny (+)-2-(3-nitrofenyl)propionové (forma B) ve formě krémově zbarveného pevného produktu, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

F)

2-(3-Nitrofenyl)-N-/(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl/propionamid (forma B) může být připraven následujícím způsobem.

Ke směsi, obsahují 39,0 g kyseliny (RS)-2-(3-nitrofenyI)propionové a 0,5 cm³ dimethylformamidu ve 400 cm³ 1,2-dichlorethanu, se pomalu přidá 17,2 cm³ oxalyldichloridu. Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí ve 150 cm³ 1,2-dichlorethanu. Takto získaný chlorid kyseliny se přidá k roztoku 27,4 g (2R)-2-fenylglycinolu za udržování teploty reakční směsi nižší než 10 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se postupně promyje jednou 1000 cm³ vody, 500 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 500 cm³ vody a jednou 500 cm³nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Oba získané diastereoisomery se rozdělí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30. Frakce eluátu, obsahující každý z obou diastereoisomerů. se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 21,0 g 2-(3-nitrofenyl)-N-/(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl/propionamidu (forma A) (první eluční produkt, tající při 135 °C), a 19,0 g (2-(3-nitrofenyl)-N-/(R)-2hydroxy-l-fenylethyl/propionamidu (forma B) (druhý eluční produkt, tající při 150 °C).

-91 CZ 283602 B6

Příklad 85

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 84, avšak za použití 3,8 g benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu (forma A) a 0,8 g 10% palladia na uhlí, se získá 1,4 g kyseliny 2/3-/3-/2-/(2R,4R}-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)propionové (forma A).

Teplota tání: 145 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +20,0±l,I° (c=0,539%, DMF).

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,4 (d, J=7, 3H,-CH₃),

1.53 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,3 a 3,48 (2dd, J=12,5 a 6,2H, S-CH₂),

3,6 (q, J=7,1, 1H, Ar-CH-COO),

3,77 a 4,05 (2dd, J=17,5 a 5,5, 2H, N-COCHr-N),

5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO),

6,17 (t, J=5,5, 1H, -NHCO-),

6.53 (s, 1H, S-CH-N),

6,85 (šir. d, J=7,5, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-),

7,05 až 7,45 (m, 6H, aromat.),

7,91 (dt, J=8 a 1,1H, v poloze 6 na S-CH-Ph),

8,43 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 3100 až 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 až 2350 (široký pás), 1735, 1650, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1420, 1395, 1370, 1155, 760, 700.

Benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionát (forma A) může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 4,0 g (2R,4R)-terc.buty 1-3-(2aminoacetyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 4,0 g benzyl-2-(3-isokyanatofenyl)propionátu (forma A). Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,8 g benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu (forma A) ve formě amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Benzyl-2-(3-isokyanato)propionát (forma A) může být připraven postupem podle příkladu 21, avšak za použití (-)-benzyl-2-(3-aminofenyl)propionátu, 2,1 cm³ trichlormethylchloroformiátu a 0,33 uhlí. Takto se získá 4,7 g benzyl-2-(3-isokyanátofenyl)propionátu (forma A) ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(-)-Benzyl-2-(3-aminofenyl)propionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 84 C), avšak za použití 5,3 g (-)-benzyl-2-(3-nitrofenyl)propionátu, 50 g chloridu amonného a 24,8 g zinkového prášku. Tímto způsobem se získá 4,2 g (-)-2-(3-aminofenyl)propionátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

-92 CZ 283602 B6 (-)-Benzyl-2-(3-nitrofenyl)propionát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 84 D), avšak za použití 4,45 g kyseliny (-)-2-(3nitrofenyl)propionové, 0,3 cm³ dimethylformamidu a 2,15 cm³ oxalylchloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 5,6 g (-)benzyl-2-(3-nitrofenyl)propionátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (-)-2-(3-nítrofenyl)propionová může být připravena postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 84 E), avšak za použití 9,4 g 2-(3-nitrofenyl)-N-/(R)-2hydroxy-l-fenylethyl/propionamidu (forma A) v roztoku ve směsi 200 cm³ dioxanu a 200 cm³4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 5,85 g kyseliny (-)-2(3-nitrofenyl)propionové ve formě krémově zbarveného pevného produktu, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

Příklad 86

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu ΊΊ, avšak za použití 0,68 g (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v 6 cm³ směsi vody a methanolu v objemovém poměru 30:70, a 0,08 g hydroxidu draselného, se získá surový produkt (0,45 g), který se rozpustí v 7,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se dvakrát promyje 10 cm³diethyletheru, jeho pH se nastaví na hodnotu 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny sírové, načež se extrahuje dvakrát 20 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 80:20. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,05 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4—terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluor)thiazolidin-3-yl/oxoethyl/ureido/fenylctové ve formě amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = + 64 ± 2 (c = 0,557%, chloroform).

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

200 MHz, DMSO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, koalescence čar při 120 °C, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,52 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,31 a 3,51 (2dd, J= 12,5 a 6,2H, S-CH₂),

3,46 (s, 2H, Ar-CHj-COO),

3.82 (šir. d, 1H, od N-COCH₂-N),

4,05 (d, J= 17, 1H, druhý H od N-COCH₂-N), 5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO), 6.15 (masif, 1H,-NHCO-),

5.5 (s, 1H, S-CH-N),

6.82 (šir. d, J=7,5, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-), 7.05-7,45 (m, 5H, aromat.),

7,68 (šir. t, J=8, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-),

8,7 (masif, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr):

- 93 CZ 283602 B6 (charakteristické pásy v cm'¹)

3380, 3100 až 3000, 2975, 2930, 2750 až 2350 (široký pás), 1735, 1655, 1615, 1595, 1560, 1490, 1405, 1370, 1150,775, 745.

(2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,5 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2,3-difluorfenyl)-4— thiazolidinkarboxylátu, 1,33 g kyseliny 2-/3-/3-(methoxykarbonylmethyl)fenyl/ureido/octové a 1,0 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá (2R,4R)-methyl-3-/3-/2-/4.terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát ve formě bezbarvého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2,3-difluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C), avšak za použití 14,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2,3-difluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku v 50 cm³ chloroformu, 3,5 cm³ koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 14,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2,3-difluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě žlutého hutného oleje, který je tvořen směsí isomerů (2R,4R) a (2S,4R) a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2,3-fenyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem podle příkladu 34 D. avšak za použití 8,5 g L-cysteinu a lé, 1 g 2,3-difluorbenzaldehydu. Získá se 3,7 g kyseliny (2RS,4R}-2-(2,3-fenyl)-4-thiazolidinkarboxylové.

Teplota tání: 120 °C.

Příklad 87

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,2 g (2RS,4R)-2,4-difenylthiazolidinu, 1,04 g kyseliny 2-/3-(3-methylfenyl)ureido/octové a 1,03 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ acetonitrilu, se po přečištění a zpracování surového produktu získá 0,98 g (2RS,4R)-l-/2-/3-(3-methylfenyl)ureido/acetyl/-2,4-difenylthiazolidinu ve formě sněhového produktu.

Hmotové spektrum:

(chemická ionizace amoniakem, 70 eV,m/z) 432 (M⁺).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3340, 3085, 3060, 3030, 2920, 1635, 1610, 1490, 1450, 1560, 780, 765, 695.

(2RS,4R)-2,4-Difenylthiazolidin může být připraven postupem, popsaným v příkladu 34 D), avšak za použití 1,9 g (R)-2-amino-2-fenylethanthiol-hydrochloridu a 1,15 cm³ benzaldehydu ve 25 cm³ ethanolu. Získá se takto 1,15 g (2RS,4Rý-2,4-difenylthiazolidinu.

Teplota tání: 120 °C.

(R)-2-amino-2-fenylethanthiol může být připraven postupem, popsaným v patentové přihlášce JP 57193447 (C. A. 98, 178924r).

-94CZ 283602 B6

Příklad 88

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,35 g (2RS,4R)-methyl-3-/3-/3-/2-(2-fluorfenyl)-4-fenylathiazolidin-3-yl/-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku ve 25 cm³ methanolu a 0,22 g hydroxidu draselného, rozpuštěného v 5 cm³vody, se po zpracování surového produktu získá 0,45 g kyseliny 3-/3-/2-/2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové ve formě sněhového produktu.

Hmotové spektrum:

(chemická ionizace amoniakem, 70 eV, m/z) 494 (M⁺), 343,

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm'¹)

3375, 3060, 3025, 2930, 2700 až 2250, 1710, 1640, 1610, 1485, 1455, 1560, 760, 700.

(2RS,4R)-Methyl-3-/3-/2-/2-(2-fluorfenyl)-4-fenylathiazoIidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem, který je popsán v příkladu 41 A), avšak za použití 1,3 g (2RS,4R)-2-(2-fluorfenyl)-4-fenylthiazolidinu, 1,33 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl/ureido/octové a 1,03 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ acetonitrilu. Po zpracování získaného surového produktu se tímto způsobem získá 1,5 g (2RS,4R)methyl-3-/3-/2-/2-(2-fluorfenyl)-4-fenylthiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-2-(2-fluorfenyl)-4-fenylthiazolidin může být připraven postupem, popsaným v příkladu 34 D), avšak za použití 1,9 g (R)2-amino-2-fenylethanthiol-hydrochloridu a 1,37 g 2-fluorbenzaldehydu ve 25 cm³ ethanolu. Tímto způsobem se získá 1,5 g (2RS,4R)-2-(2fluorfenyl)-4-fenylthiazolídinu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 89

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 0,9 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonyl-3-fenylureido/acetyl/-5(2-methylfenyl)prolinátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,1 g hydroxidu draselného, rozpuštěného v 15 cm³vody, se po zpracování a krystalizaci ze směsi diisopropyloxidu a isopropylacetátu v objemovém poměru 9:1 získá 0,35 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-methylfeny l)pyrrol id in-1 -y l/-2-oxoethy 1/ureido/benzoové.

Teplota tání: 235 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acetyl/-5-(2-methylfenyl)prolinát může být získán postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,3 g (2RS,5SR)terc.butyl-5-(2-methylfenyl)prolinátu, 1,32 g kyseliny 2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 1,03 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 1,9 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acetyl/-5-(2-methylfenyl)prolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-methylfenyl)prolinát může být připraven následujícím způsobem.

Suspenze 3 g hořčíku v roztoku 4 g směsi obou epimerů v poloze 4 (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2methylfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát ve 200 cm³ methanolu se míchá po dobu tří hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom nalije do 200 cm^J normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom extrahuje třikrát 200 cm³ dichlormethanu. Organické extrakty se sloučí, promyjí dvakrát 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za

-95 CZ 283602 B6 použití eluční soustavy, tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 0,6 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-methylfenyl)prolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

A) (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-methylfenyl)—4—fenylsulfonylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. suspenzi 5 g octanu stříbrného v roztoku 3,4 g fenylvinylsulfonu a 4,7 g terc.butyl-N(orthomethylbenzyliden)glycinátu ve 150 cm³ acetonitrilu se po kapkách přidá 2,8 cm³triethylaminu při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do 200 cm³ nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se zfiltruje a extrahuje třikrát 100 cm³ dichlormethanu. Organické extrakty se sloučí, promyjí 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá po krystalizací z diethyloxidu 5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-methylfenyl)-4—fenylsulfonylprolinátu (směs obou epimerů v poloze 4).

Teplota tání: 180 °C.

B)

Terc.Butyl-N-(orthomethylbenzyliden)glycinát může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 3 g molekulárního síta 4Á v roztoku 3,35 g terc.butyl-glycinát-hydrochloridu v 2,4 cm³ orthotoluenaldehydu a 50 cm³ dichlormethanu se po kapkách přidá 2,8 cm³ triethylaminu při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvaceti hodin při teplotě blízké 20 °C, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 250 cm³ diethyloxidu, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 4,7 g terc.butyl-N-(orthomethylbenzyliden)glycinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 90

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(2-fluorfenyl)prolinátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,12 g hydroxidu draselného, rozpuštěného v 15 cm³ vody, se po zpracování produktu a krystalizací z diisopropyloxidu získá 0,4 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)pynOlidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové. Teplota tání: 180 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(2-fluorfenyl)prolinát může být připraven postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,8 g (2RS,5RS)-terc.butyl-5-2-fluorfenyl)prolinátu, 0,8 g kyseliny 2-/3-(3ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 0,62 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování produktu se získá 1,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-/3-(3ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(2-fluorfenyl)prolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

A) (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-fluorfenyl)prolinát může být připraven následujícím způsobem.

Suspenze 5,7 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného a 7,7 g 6% sodíkového amalganu (ve rtuti) v roztoku 4,06 g směsi obou epimerů v poloze 4 (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-fluorfenyl)-4fenylsulfonylprolinátu ve 150 cm³ methanolu se míchá po dobu dvaceti hodin při teplotě blízké

-96CZ 283602 B6 °C. Reakční směs se potom nalije do 200 cm³ vody a rtuť se oddělí dekantací. Vodná fáze se extrahuje třikrát 100 cm³ ethylacetátu. Organické extrakty se sloučí, dvakrát promyjí 100 cm³vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 0,4 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2fluorfenyl)prolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

(2RS,5RS-terc.butyl-5-(2-fluorfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 89 A), avšak za použití 4,8 g terc.butyl-N-(orthofluorbenzyliden)glycinátu, 5 g octanu stříbrného, 3,4 g fenylvinylsulfonu a 2,8 cm³ triethylaminu. Po zpracování a krystalizaci z diethyloxidu se získá 8 g (2RS,5RS-terc.butyl-5-(2-fluorfenyl)-4-fenylsulfonylprolinátu, který je tvořen směsí obou epimerů v poloze 4.

Teplota tání: 200 °C.

terc.Butyl-N-(orthofluorbenzyliden)glycinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 89 B), avšak za použití 2 cm³ orthofluorbenzaldehydu, 3,35 g terc.butylglycináthydrochloridu, 2,8 cm³ triethylaminu a 3 g molekulárního síta 4Á v 50 cm³ dichlormethanu. Po zpracování získaného produktu se získá 4,8 g terc.butyl-N-(orthofluorbenzyliden)glycinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 91

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 1,12 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu a 1,3 cm³ parachlorfenylisokyanátu v 50 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování surového produktu se získá 1,2 g (2RS,5SR)~ terc.butyl-l-/2-/3-(4-chlorfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu ve formě pevného amorfního produktu.

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO D₆, d v ppm),

1,50 (s, 9H, (CH₃)₃),

1,85 (m, 2H, CH₂),

2.2 a 2,4 (2m, 2H, CH₂),

3,25 a 3,85 (ABX, 2H, CH₂N),

4,30 (dd, 1H, CHN),

5,20 (dd, 1H, CHN),

6.3 (t, 1H vyměnitelný, NH),

7,2 až 7,6 (m, 9H, aromat.), (s, 1H vyměnitelný, NH).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3370, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1595, 1490, 1450, 1545, 1365, 1150, 830, 760, 700.

Příklad 92

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3, avšak za použití 3,05 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu, 1,78 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu a

4,5 g (RS-tetrabutylamonium-l-(3-aminofenyl)ethansulfonátu ve 100 cm³ 1,2-dichlorethanu. Po zpracování surového produktu se získá 0,6 g (2RS,5SR)-l-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl

-97CZ 283602 B6

5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfonátu draselného (směs obou epimerů v poloze 1) ve formě pevného amorfního produktu.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm),

1.6 (s+d, 12H, CCH₃ a (CH₃)₃),

1.8- 2,4 (m, 4H, 2 CH2),

3m5 (m, 1H,CHSO₃),

3.1 a 3,8 (ABX, 2H, CH₂N),

4.2 (dd, 1H, CHN),

5.1 (dd, 1H, CHN),

6.2 (t, 1H vyměnitelný, NH),

6.8- 7,6 (m, 9H, aromat.),

8.7 (šir. s, 1H vyměnitelný, NH).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 3060, 3025, 2975, 2930, 2875, 1730, 1555, 1490, 1445, 1390, 1360, 1215, 1115, 1030, 790,755, 700.

Příklad 93

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 4,95 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-fenylprolinátu, 5,04 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 4,12 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 75 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování surového produktu a krystalizaci ze směsi diisopropyloxidu a diisopropylacetátu v objemovém poměru 90:10 se získá 1,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 141 °C.

Kyselina 2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/octová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 7,5 g glycinu, 8,4 g hydrogenuhličitanu sodného ve 150 cm³ vody a 17,7 g methyl-3-isokyanatobenzoátu. Po zpracování surového produktu se získá 14,5 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/octové.

Teplota tání: 215 °C.

Příklad 94

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl-5-fenylprolinátu v roztoku ve 40 cm³ methanolu a 0,33 g hydroxidu draselného v roztoku ve 20 cm³ vody. Po zpracování surového produktu se získá 1,8 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2-butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové, jejíž analytické údaje jsou v souladu s analytickými údaji pravotočivého enantiomeru, připraveného chromatografií racemického produktu na stacionární chirální fázi (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

6,6 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl-5-fenylprolinátu se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na 400 g nosiče, jehož příprava je popsána dále a který je obsažen v koloně o délce 26 cm a průměru 6 cm, přičemž jako mobilní fáze se použije směs hexanu a ethanolu v objemovém poměru 70:30, a její průtok kolonou činí 70 cm³ za minutu. Při tomto průtoku následně eluuje:

2,9 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu,

-98CZ 283602 B6 /alfa/_D ²⁰ = + 30° ±0,8° (c=0,922, methanol), a

2,8 g (2R,5S)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, /alfa/_D ²⁰ = -27° ±0,6° (c=l,213, methanol).

Příklad 95

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 3,5 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,45 g hydroxidu draselného v roztoku ve 30 cm³ vody. Po zpracování surového produktu se získají 2,0 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl—5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové, jejichž analytické údaje jsou v souladu s analytickými údaji pravotočivého enantiomeru, připraveného chromatografií racemického produktu na stacionární chirální fázi.

(2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,1 g (2S,5R)-terc.butyl-5fenylprolinátu, 0,1 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 0,08 g N,N’dicyklohexylkarbodiimidu v 5 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování surového produktu se získá 0,1 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, jehož analytické údaje jsou v souladu s analytickými údaji pravotočivého enantiomeru, připraveného chromatografií racemického produktu na stacionární chirální fázi.

(2S,5R)-terc.Butyl-5-fenylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. emulzi 0,83 g 2-{S)-terc.butyl-5-fenyl-delta5-pyrrolinkarboxylátu ve směsi 0,5 cm³ ethanolu a 1,5 cm³ vody se v průběhu 5 minut a při teplotě blízké 2 °C přidá roztok 0,14 g borohydridu sodného a 0,07 g uhličitanu draselného v 0,8 cm³ vody. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá roztok 0,14 g borohydridu sodného a 0,07 g uhličitanu draselného v 0,8 cm³ vody. Reakční směs se míchá ještě po dobu 70 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zředí 25 cm³ vody a extrahuje třikrát 20 cm³ dichlormethanu. Organické extrakty se sloučí, promyjí 10 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného dichlormethanem. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 0,1 g (2S,5R)-5-terc.butyl-5-fenylprolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

2-(S)-terc.butyl-5-fenyl-delta-5-pyrrolinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,8 g (S)-terc.butyl-2-terc.butoxykarbonyl-amino-5-oxo-5-fenylpentanoátu ve 25 cm³ dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 2,3 cm³ kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu šesti hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se kní přidá 120 cm³nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje 20 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 0,9 g 2-(S)-terc.butyl-5-fenyl-delta-5-pyrrolinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

(S)-terc.butyl-2-terc.butoxykarbonylamino-5-oxofenylpentaonát může být připraven následujícím způsobem.

-99CZ 283602 B6

K suspenzi 0,72 g hořčíku ve 20 cm³ tetrahydrofuranu se v průběhu 35 minut přidá při teplotě mezi 20 a 30 °C roztok 2,8 cm³ brombenzenu v 60 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 145 minut při teplotě blízké 24 °C, načež se k ní přidá v průběhu 20 minut roztok

5.7 g 2-(S)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl—5-oxo-pyrrolidinkarboxylátu v 80 cm³ tetrahydrofuranu, udržovaný na teplotě blízké -75 °C. Reakční směs se míchá ještě po dobu tří hodin při teplotě blízké -78 °C, načež se ohřeje na teplotu blízkou -15 °C. V průběhu 15 minut se přidá 100 cm³ 10% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se oddělí dekantací a extrahuje třikrát 100 cm³ diethyloxidu. Organické fáze se sloučí a dvakrát promyjí 25 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku při teplotě blízké 50 °C. Zbytek se přečistí krystalizací z 20 m³ pentanu. Takto se získá 2,5 g (S)-terc.butyl-2-terc.butoxykarbonylamino5-oxofenylpentanoátu.

Teplota tání: 107 °C.

Tento produkt se může také vyskytovat ve formě 2-(2S,5RS)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl5-hydroxy-5-fenylpyrrolidinkarboxylátu.

Teplota tání: 85 °C.

2-(S)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-oxopyrrolidinkarboxylát může být získán postupem, popsaným J. Ackermannem a M. Matthesem v Helv. Chim. Acta, 73, 122-132, (1990).

(2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinát může být také získán následujícím způsobem.

7.8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl/ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na 400 g nosiče, jehož příprava je popsána v předcházejícím příkladu a který je naplněn v koloně o délce 26 cm a průměru 6 cm, přičemž jako mobilní fáze se použije směs hexanu a ethanolu v objemovém poměru 70:30, přičemž při průtoku mobilní fáze kolonou 70 cm³/min se postupně eluuje: 3,7 g (2S,5R)-terc.butyl-l-/2-/3(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, /alfa/_D ²⁰ = +31,4° ±1,2° (c=0,579%, methanol), a

3,6 g (2R,5S)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu, /alfa/_D ²⁰ = -28,2° ±0,8° (c=0,949%, methanol).

Příklad 96

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu q, avšak za použití 2,6 g (2R,5S)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,3 g hydroxidu draselného v roztoku ve 40 cm³ vody. Po zpracování se získá 1,3 g kyseliny (2R,5S)-3-/3-/2-(2.terc.butoxykarbonyl-5-fenylpynOlidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové, jejíž analytické údaje jsou v souladu s analytickými údaji levotočivého enantiomeru, připraveného chromatografii racemického produktu na stacionární chirální fázi.

Příklad 97

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 3,38 g (2R,5S)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,45 g hydroxidu draselného v roztoku ve 20 cm³ vody. Po zpracování se získají 2,0 g kyseliny (2R,5S)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2oxoethyl/ureido/benzoové, jejíž analytické údaje jsou v souladu s analytickými údaji

- 100CZ 283602 B6 levotočivého enantiomeru, připraveného chromatografií racemického produktu na stacionární chirální fázi.

Příklad 98

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,9 g (2S,.5R)-methyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu v roztoku v 60 cm³ methanolu a 0,22 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 30 cm³ vody. Po zpracování surového produktu se získá 0,65 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctové.

Teplota tání: 112 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +30,6° ±0,8° (c=l, methanol).

(2S,5R)-methyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonylfenyl)pyrrolidin-l-yl)-oxoethyl/ureido/fenylacetát může být připraven postupem podle příkladu 41 A), avšak za použití 1,2 g (2S,5R)terc.butyl-5-fenylprolinátu, 1,29 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ureido/octové a 1 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se takto získá

1,9 (2S,5R)-methyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonylfenyl)pyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylacetátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

K. roztoku 1,25 g 2-(S)-terc.butyl—5-fenyl-5-delta-pyrrolidinkarboxylátu v 50 cm³ ethanolu se přidá 0,02 g oxidu platičitého. Získaná suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C pod atmosférou vodíku (130 kPa). Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 1,2 g (2S,5R)-terc.butyl-5-fenylprolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

2-(S)-terc.butyl-5-fenyl-5-delta-pyrrolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 3,65 g (S)-terc.butyl-2-terc.butoxykarbonylamino-5-oxo-5-fenylpentanoátu v 50 cm³ dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 1,4 cm³ jodtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 50 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje 20 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získají 2,0 g 2-(S)-terc.butyl-5-fenyl-5-delta-pyrrolidinkarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 99

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 1,93 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu a 3,61 g benzyl-3-isokyanatobenzoátu v 50 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota tání: 75 °C.

- 101 CZ 283602 B6

Benzyl-3-isokyanatobenzoát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 64 A), avšak za použití 27 g benzyl-3-aminobenzoátu ve 200 cm³ toluenu, 14,4 cm³ triethylaminu, 2 g uhlí a 12,5 cm³ trichlormethylchlorformiátu ve 200 cm³ toluenu. Po zpracování se získá 27 g benzyl-3isokyanatobenzoátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

Benzyl-3-aminobenzoát může být připraven postupem, popsaným H. A. Shonlem a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 43, 361 (1921).

Příklad 100

K roztoku 1,7 g (2RS,5SR)-ethyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl-5fenylprolinátu ve 100 cm³ ethanolu se přidá 0,5 g 5% palladia na uhlí. Suspenze se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 25 °C pod atmosférou vodíku (130 kPa). Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje v 80 cm³ ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,7 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-ethoxykarbonyl5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 240 °C.

(2RS,5SR)-ethyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 2 g (2RS,5SR)-ethyl-5-fenylprolinátu, 2,99 g kyseliny 2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/octové a 2,07 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 180 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování získaného surového produktu se získá 1,95 g (2RS,5SR)-ethyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/prolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

Kyselina 2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/octová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 1 A), avšak za použití 3,97 g glycinu a 14,62 g uhličitanu draselného v roztoku v 90 cm³ vody a 13,4 g benzyl-3-isokyanatobenzoátu v roztoku v 70 cm³ 1,4-dioxanu. Po pracování produktu se získá 13 g kyseliny 2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/octové, která se použije jako taková při následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-ethyl-5-fenylprolinát může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 5,5 g (2RS,5SR)-5-fenylprolinu v 50 cm³ ethanolu se po kapkách přidá 0,5 cm³koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 80 °C p dobu pěti hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 cm³ vody, jeho pH se nastaví na hodnotu blízkou 9 normálním vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se extrahuje třikrát 100 cm³ ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2,16 g (2RS,5SR)-ethyl-5-fenylprolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 101

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 100, avšak za použití

10,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu a 1 g 5% palladia na uhlí ve 300 cm³ ethanolu. Po zpracování se získá 7,1 g kyseliny

- 102 CZ 283602 B6 (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota táni: 236 °C.

Příklad 102

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 100, avšak za použití 0,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(3-methylfenyl)prolinátu v roztoku v 50 cm³ ethylacetátu a 0,1 g 5% palladia na uhlí. Po zpracování se získá 0,45 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(3-methylfenyl)pyrrolidin-lyl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 208 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(methylfenyl)prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,4 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(3-methylfenyl)prolinátu, 0,5 g kyseliny 2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/octové a 0,31 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získá 0,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(3-methylfenyl)prolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-5-(3-methylfenyl)prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 2 A), avšak za použití 1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3methylfenyl)prolinátu a 0,4 cm³ jodtrimethylsilanu ve 40 cm³ chloroformu. Po zpracování se získá 0,4 g (2RS.5SR)-terc.butyl-5-(3-methylfenyl)prolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3-methylfenyl)prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 90 A), avšak za použití 2,4 g dihydrogenfosforečnanu sodného a 7,63 g sodíkového amalgámu (6% ve rtuti) v roztoku 2,5 g směsi obou epimerů v poloze 4 (2RS,5SR)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3-methylfenyl)-4-fenylsulfonylprolinátu ve směsi 20 cm³ methanolu a 40 cm³ tetrahydrofůranu. Po zpracování se získá 1 g (2R,5SR)terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3-methylfenyl)prolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový při následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3-methylfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 2,01 g směsi obou epimerů v poloze 4 (2RS,5RS)-terc.butyl-5-(3-methylfenyl)-4fenylsulfonylprolinátu v 50 cm³ dichlormethanu se postupně přidá 0,42 g hydrogenuhličitanu sodného a potom roztok 1,09 g diterc.butyl-dikarbonátu ve 20 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 50 cm³ vody. Organická fáze se oddělí dekantací, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3-methylfenyl}-4fenylsulfonylprolinátu, který je tvořen směsí obou epimerů v poloze 4. Tento produkt má formu oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-5-(3-methylfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 89 A), avšak za použití 4,7 g terc.butyl-N-(metamethylbenzyliden)glycinátu, 5 g octanu stříbrného, 3,4 fenylvinylsulfonu a 2,8 cm³ triethylaminu. Po zpracování získaného surového produktu se získá 6,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-{3methylfenyl)-4-fenylsulfonyIprolinátu, který je tvořen směsí obou epimerů v poloze 4.

Teplota tání: 139 °C.

- 103 CZ 283602 B6 terc.Butyl-N-(metamethylbenzyliden)glycinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 89 B, avšak za použití 2,4 cm³ metatoluenaldehydu, 3,35 g terc.butylglycináthydrochloridu, 2,8 cm³ triethylaminu a 3 g molekulárního síta 4Á ve 30 cm³ dichlormethanu. Po zpracování získaného produktu se získá 4,7 g terc.butyl-N-(metamethylbenzyliden)glycinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 103

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití směsi (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3RS)-isomeru ve hmotnostním poměru 85:15 v roztoku v 30 cm³ tetrahydrofuranu, a 2,4 cnť normálního roztoku hydroxidu sodného, zředěného 15 cm³ vody. Po zpracování se získá směs 0,7 g kyseliny (2RS,3RS)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-3fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové a odpovídajícího (2RS,3RS)-isomeru ve hmotnostním poměru 85:15.

Teplota tání: 225 °C.

(2RS,3SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1 g směsi (2RS,3SR)terc.butyl—3-fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 85:15, 1,1 g kyseliny 2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 0,83 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 1,2 g směsi (2RS,3SR)terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 85:15.

Teplota tání: 154 °C.

(2RS,3RS)-terc.butyl-3-fenylprolinát a (2RS,3SR)-terc.butyl-3-fenylprolinát mohou být připraveny postupem, popsaným v příkladu 1 B), avšak za použití 10 g směsi (2RS,5SR)-3-fenylprolinu a odpovídajícího (2RS,5RS))isomeru, isobutenu a 3 cm³ kyseliny sírové ve 200 cm³ chloroformu. Po zpracování a chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, se získá 1 g směsi (2RS,3SR)-terc.butyl-3fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3RS)-isomeru ve hmotnostním poměru 85:15 ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních, a 2,5 g směsi (2RS,3RS)terc.butyl-3-fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 85:15 ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-3-fenylprolin a odpovídající (2RS,5RS)-isomer mohou být připraveny metodami, popsanými Y. N. Belokonem a kol. v J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2075 (1988) a J. Rivierem a G. R. Marshallem v Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh Američan Peptide Symposium, July 0-14 1989, La Jolla, Califomia, USA, ESCOM, Leiden, 1990.

Příklad 104

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 2,5 g směsi (2RS,3RS)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 80:20 v roztoku ve 30 cm³tetrahydrofuranu a 5 cm³ normálního roztoku hydroxidu sodného, zředěného 15 cm³ vody. Po zpracování se získá 1 g směsi kyseliny (2RS,3RS)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-3-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 90:10.

- 104CZ 283602 B6

Teplota tání: 200 °C.

(2RS,3RS)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinát může být získán postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 2,5 g směsi (2RS,3RS)terc.butyl-3-fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 90:10, 2,7 g kyseliny 2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 2,1 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 crť tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 1,2 g směsi (2RS,3RS)terc.butyl-l-/2-/3-(3-ethoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/—3-fenylprolinátu a odpovídajícího (2RS,3SR)-isomeru ve hmotnostním poměru 80:20.

Teplota tání: 141 °C.

Příklad 105

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 2,1 g (25.45) -terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl-4-fenylprolinátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,5 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 30 cm³ methanolu, a 0,5 g hydroxidu draselného, rozpuštěného v 15 cm³ vody. Po zpracování a krystalizací ze směsi diisopropyloxidu a isopropylacetátu v objemovém poměru 90:10 se získá 0,65 g kyseliny 3-/3/2-(2-terc.butoxykarbonyl-4-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 144 °C.

(25.45) -terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/—4-fenylprolinát může být získán postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1,2 g (2S,4S)-terc.butyl-4fenylprolinátu, 1,2 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 1 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 cm³ acetonitrilu. Po zpracování se získá tímto způsobem 2,1 g (2S,4S)terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl/ureido/acetyLM—fenylprolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(25.45) -terc.butyl-4—fenylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 1 B), avšak za použití 3,4 g (2S,4S)-4-fenylprolinu, isobutenu a 1,5 cm³ kyseliny sírové ve 150 cm³chloroformu. Po zpracování se získá 1,2 g (2S,4S)-terc.butyl-4-fenylprolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(25.45) -4-fenylprolin může být připraven metodami, popsanými J. K. Thottathilem a J. L. Moniotem v Tetrahedron Lett., 27, 151 (1986) a D. R. Kronenthalem a kol. v Tetrahedron Lett., 31, 1241 (1990).

Příklad 106

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 1,8 g (2S,4R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl-4-fenylprolinátu v roztoku ve 30 cm³ methanolu a 0,21 g hydroxidu draselného, rozpuštěného v 15 cm³ vody. Po zpracování a krystalizací ze směsi diisopropyloxidu a isopropylacetátu v objemovém poměru 90:10 se získá 0,55 g kyseliny (2S,4R)-3-/3-/2-(2.terc.butoxykarbonyl-4-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 140 °C.

(2S,4R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-4-fenylprolinát může být získán postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 1 g (2S,4R)-terc.butyl-4fenylprolinátu, 1 g kyseliny 2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/octové a 0,85 g N,N’dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 cm³ acetonitrilu. Po zpracování získaného surového produktu se takto získá 1,8 g (2S,4R)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-methoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-4-fenyl

- 105 CZ 283602 B6 prolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2S,4R)-terc.butyl—4—fenylprolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 1 B), avšak za použití 4,4 g (2S,4R)-4-fenylprolinu, isobutenu a 1,5 cm³ kyseliny sírové ve 150 cm³chloroformu. Po zpracování se získá 1 g (2S,4R}-terc.butyl-4-fenylprolÍnátu.

Teplota tání: 62 °C.

(2S,4R)-4-fenylprolin může být připraven metodami, popsanými J. K. Thottathilem a J. L. Moniotem v Tetrahedron Lett., 27, 151 (1986) a D. R. Kronenthalem a kol. vTetrahedron Lett., 31, 1241 (1990).

Příklad 107

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 9, avšak za použití 0,55 g (2RS,5SR)-terc.buty 1-1-/2-/3-( 3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(pyridyl)prolinátu v roztoku ve 20 cm³ methanolu a 10 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu draselného. Po zpracování se získá 0,17 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(pyrid-2yl)pyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoové.

Teplota tání: 174 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(pyrid-2-yl)prolinát může být získán postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 0,5 g (2RS,5SR)terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-(pyrid-2-yl)prolinátu a 0,45 g benzyl-3-isokyanatobenzoátu ve 25 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 0,7 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3ben2yloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(pyrid-2-yl)prolinátu ve formě sněhového produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-(pyrid-2-yl)prolinát může být získán postupem, popsaným v příkladu 2 A), avšak za použití 0,7 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-(pyrid-2-yI)prolinátu a 0,25 cm³ jodtrimethylsilanu ve 30 cm³chloroformu. Po zpracování se získá 0,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-(pyrid2-yl)prolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-(pyrid-2-yl)prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 90 A), avšak za použití 4,8 g dihydrogenfosforečnanu sodného a 15,3 g sodíkového amalgámu (6% ve rtuti) v roztoku 5,5 g směsi obou epimerů v poloze 4 (2RS,5RS)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-4-fenylsulfonyl-5(pyrid-2-yl)prolinátu ve směsi 20 cm³ methanolu a 60 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování získaného surového produktu se takto získá 0,7 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-(pyrid-2-yl)prolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5RS)-tec.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)—4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2-yl)prolinát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 2,7 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové ve směsi 2,2 cm³ triethylaminu a 100 cm³ dichlormethanu, udržované na teplotě blízké 0 °C, se přidá 1,5 cm³ ethylchlorformiátu. Reakční prostředí se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 0 °C, načež se přidá roztok 6 g (2RS,5RS)-terc.butyl-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2-yl)prolinátu v 50 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu dvaceti hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 100 cm³ vody. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje 25 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za

- 106CZ 283602 B6 použití eluční soustavy, tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 5,6 g (2RS,5RS)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-4fenylsulfonyl-5-(pyrid-2-yl)prolinátu (směs obou epimerů v poloze 4) ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,5RS)-terc.butyl-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2-yl)prolinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 89 A), avšak za použití 4,4 g terc.butyl-N—/(pyrid-2-yl)methyIen/glycinátu, 5 g octanu stříbrného, 3,4 g fenylvinylsulfonu a 2,8 cm³ triethylaminu ve 200 cm³acetonitrilu. Po zpracování se získá 6 g (2RS,5RS)-terc.butyl-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2yl)prolinátu (směs obou epimeů v poloze 4) ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

terc.Butyl-N-/(pyrid-2-yl)methylen/glycinát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 89 B), avšak za použití 1,4 cm³ 2-pyridylkarboxaldehydu, 3,35 g terc.butylglycináthydrochloridu, 2,8 cm³ triethylaminu a 3 g molekulárního síta 4Á ve 30 cm³ dichlormethanu. Po zpracování se získá 4,8 g terc.butyl-N-/(pyrid-2-yl)methylen/glycinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 108

K roztoku 0,65 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma A) v 6 cm³ methanolu se přidá 1,3 g produktu Oxon v roztoku v 8 cm³ destilované vody. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě blízké 25 °C a potom zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,4 g kyseliny 2-/3-/3-/2/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxidthiazolidin-3-yl-(lRS,2R,4R)/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma A) ve formě amorfního produktu.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm, J v Hz), při 120 °C lze pozorovat směs dvou diastereoisomerů v poměru 85:15, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,32 (d, J=7,5, 3H,-CH₃),

1,50 až 1,58 (2s, 9H celkem, -C(CH₃)₃) majoritního isomeru a majoritního isomeru),

2,85 (t, J=12,5,0,85H, 1H od -S-CH₂ pro majoritní isomer),

3.4- 4,4 (m, 6, 15H, -CH-COO, druhý H od -S-CH₂ pro majoritní isomer, -SCH₂ minoritního isomeru a N-COCH₂-N),

4.8 (t, J=8,0, 15H, S-CH-N minoritního isomeru),

4,97 (dd, J=12,5 a 5,0, 0,8H, S-CH-N majoritního isomeru),

6,3-6,45 (m, 1H, -NHCO-),

6.5- 6,6 (2s, 0, 15H a 0,85H, S-CH-N minoritního isomeru a majoritního isomeru),

6.8 (šir. d, J=8, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-), 7.0-7,6 (m, 6H, aromat.),

7,77 a 8,10 (t, J=8,0, 15H a 0,85H, v poloze 6 na S-CH-Phprominoritní isomer a pro majoritní isomer),

8,84 a 8,96 (2s, 085H a 0,15H, ArNHCO- pro majoritní isomer a pro minoritní isomer).

Infračervené spektrum (KBr):

- 107CZ 2836 (charakteristické pásy v cm'¹)

3390, 3100 až 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 až 23C

1460,1400, 1395, 1370, 1150, 769,700.

Příklad 109

Volí se postup, který je analogický s postupem, po ; (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4.terc.butc 2-oxoethyl/ureido/benzoátu a 5,82 cm³ 1M roztoku se získá 0,47 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc vl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové ve formě béžovéh. Teplota tání: 210 °C.

/alfa/_D ²⁰ = +222° ±5° (c=0,5%, chloroform), ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, DMSO Dň a několik kapek CD3COOD, t 2 rotamery při okolní teplotě, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,53 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

3,25 (dd, J=l2a7,lH, lHc

3,49 (dd, J=12a6,5, lH,dr

3,7 (šir. d, J=17,5, 1H, 1H<

4,08 (d, J=17,5, 1H, druhý: 5,02 (dd, J=7,0a6,5, 1H,N 7,08 (s, 1H, S-CH-N), 7,15-8,15 (m, 11H, aromat.

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm‘^l)

3390,3100-3000, 2975, 2930, 1735,1655, 1595, 1:

(2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.buto 2-oxoethyl/ureido/benzoát může být připraven z popsaným v příkladu 34, avšak za použití 2,4 g (2P

1- yl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 2,1 g 2-trimeť produkt se přečistí chromatograficky na sloupci si směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém pc produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tla (2R,4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butc

2- oxoethyl/ureido/benzoátu (forma A) ve formě ř v následujících reakčních stupních.

(2 R,4R)-terc .buty I-3-(2-am i noacety l-2-(naft-l -y 1 ven postupem, který je analogický s postupem, pc (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoa xylátu a 1,13 cm’ jodtrimethylsilanu. Takto se zí$ acetyl-2-(naft-l-yl}-4-thiazolidinkarboxylátu ve f použije jako takový v následujících reakčních stupni (2R,4 R)-terc. buty l-3-(2-terc. butoxy karbony lam inoa xylát může být připraven postupem, který je analogie avšak za použití 7,54 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(n okýpás), 1735, 1670, 1615, 1596, 1555, r ,i v příkladu 41, avšak za použití 1,85 g bonyl-2-(naft-l-yl)thiazolidin-3-yl/utylamoniumfluoridu. Tímto způsobem < vkarbony l-2-(naft-1 -yl)thiazolidin-3' iho produktu.

:h₂), □d S-CH₂),

OCHj-N),

-COCH₂-N), COO), i 10, 1485, 1400, 1370, 1150, 785, 770.

>onyl—2—(naft—1—yl)thiazolidin—3—yl/— ;m, který je analogický s postupem, terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(naftiethyl-3-isokyanátobenzoátu. Surový iu za použití eluční soustavy, tvořené 0:70. Frakce, obsahující požadovaný teplotě 40 °C. Takto se získá 1,85 g bonyl-2-(naft-l-yl)thiazolidin-3-yl/ pasty, která se použije jako taková iazolidinkarboxylát může být připra11 v příkladu 34 A, avšak za použití i-2-(naft-l-yl)-4-thiazolidinkarbog (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminodutého pevného produktu, který se

- 2-(naft-l-yl)-4-thiazolidinkarbo> >stupem, popsaným v příkladu 34 B), yl)-4-thiazolidinkarboxylátu, 4,23 g

- 108CZ 283602 B6 kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové a 4,98 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanonu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 13,9 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(naft-l-yl)-4-thiazoIidinkarboxylátu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(naft-l-yl)-4—thiazolidinkyarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34 C, avšak za použití 20,0 g kyseliny (2RS,4R)-2-(naft-l-yl)-4-thiazolidinkarboxylové v roztoku ve 300 cm³ chloroformu, 5,8 cm³koncentrované kyseliny sírové a přebytku isobutenu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 10,15 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(naft-l-yl)-4-thiazolidinkarboxylátu ve formě oranžového oleje (směs isomerů (2R,4R) a (2S,4R)), který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(naft-l-yl)-4-thiazoIidinkarboxylová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 34 D), avšak za použití 20,0 g L-cysteinu a 28,5 g 1-naftylkarboxaldehydu. Získá se kyselina (2RS,4R)-2-(naft-l-yl)-4-thiazolidinkarboxylová (36,3 g), která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

Teplota tání: 208 °C.

Příklad 110

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41, avšak za použití 0,12 g (4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu (forma A) a 0,4 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu. Tímto způsobem se získá 0,08 g kyseliny (4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5methyl-2-thienyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoové (forma A) ve formě pevného oranžového produktu.

Teplota tání: 85-90 °C.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆ a několik kapek CD₃COOD, d v ppm, J v Hz), rotamery při okolní teplotě, charakteristické chemické posuny při 120 °C:

1,5 (s, 9H, -C(CH₃)₃,

2,46 (s, 3H, -CH₃),

3,4 a 3,52 (2dd, >12 a 6,5, 1H každý, -S-CH₂),

3.96 (d, J=17,5, 1H, 1H od N-COCHt-N),

4,05 (d, >17,5, 1H, druhý H od N-COCH₂-N),

4.96 (t, >6,5, 1H, OOC-CH-N),

6,65 (s, 1H, S-CH-N),

6,65 (d, J=4, 1 Η, H v poloze 4 na thienylu),

7,12 (d, J=4, 1H, H v poloze 3 na thienylu),

7,55 a 7,62 (2dd, >8 a 2, 1H každý, H v poloze 4 a 6 na CO-NH-Ph-), 8,02 (t, >2, 1H, H v poloze 2 na CO-NH-Ph-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm¹) 3390, 3100-3000, 2975, 2930, 2830, 2750-2300 (široký pás), 1715, 1695, 1650, 1615, 1595, 1560,1490, 1425,1395, 1370, 1150,800, 785, 755.

- 109CZ 283602 B6 (4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoát (forma A) může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 41 A), avšak za použití 0,38 g (2RS,4R)terc.butyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolidinkarboxylátu a 0,45 g kyseliny 2-/3-/3-(2trimethylsilylethoxykarbonyl)fenyl/ureido/octové a 0,30 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,12 g (4R)-2-trimethylsilylethyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5methyl-2-thienyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoátu (forma A) ve formě žlutooranžového pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2RS,4R-terc.butyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 48 B), avšak za použití 1,0 g (4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolidinkarboxylátu (forma A) a 0,38 cm³ jodtrimethylsilanu. Získá se (2RS,4R-terc.butyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4thiazolidinkarboxylát (0,38 g) ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2(5-methylthienyl)-4-thiazolidinkarboxylát může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným v příkladu 48 C), avšak za použití 2,97 g kyseliny (4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolidinkarboxylové (forma A), 1,72 g paratoluensulfonylchloridu a 0,67 g terc.butanolu. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá (4R)-terc.butyl-3terc.butoxykarbonyl-2(5-methylthienyl)-4-thiazolidinkarboxylát (1,0 g) (forma A) ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolidinkarboxylová (forma A) může být připravena způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 48 D), avšak za použití 2,7 g kyseliny (2RS,4Rý-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolinkarboxylové, 11,9 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 2,6 g diterc.butylkarbonátu. Takto se získá 3,0 g kyseliny (4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-4— thiazolidinkarboxylová (forma A) ve formě žlutého pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Kyselina (2RS,4R)-2-(5-methyl-2-thienyl)-4-thiazolidinkarboxylová může být připravena postupem, popsaným v příkladu 34 D, avšak za použití 10,0 g L-cysteinu a 11,3 g (5-methyl-2thienyl)karboxaldehydu. Tímto způsobem se získá 7,86 g kyseliny (2RS,4R)-2-(5methyl-2thienyl)-4-thiazolidinkarboxylové, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

Teplota tání: 178 °C.

Příklad 111

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 84, avšak za použití 0,88 g benzyl-2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu (forma B) v roztoku v 50 cm³ ethylacetátu a 0,22 g 10% palladia na uhlí. Po zpracování se získá 0,5 g kyseliny 2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5fenylpyrrolidin-l-)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B).

Teplota tání: 120 °C

- 110 CZ 283602 B6 /alfa/_D ²⁰ = + 49,8° ±0,8° (c=O,53%, methanol).

Benzyl-2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionát (forma B) může být získán způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 0,79 g (2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5fenylprolinátu a 0,8 g benzyl-2-(3-isokyanatofenyl)propionátu (forma B) ve 40 cm³tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá benzyl-2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionát.

Teplota tání: 75 °C.

(2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát může být získá způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2A, avšak za použití 1,22 g (2S,5R)-terc.butyl-l(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu, 0,45 cm³ jodtrimethylsilanu v roztoku ve 30 cm³ bezvodého chloroformu. Po zpracování získaného surového produktu se takto získá 0,79 g (2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

(2S,5R)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinát, může být získán postupem, popsaným v příkladu 2B), avšak za použití roztoku, obsahujícího 8 g (2S,5R)terc.butyl-5-fenylprolinátu, 5,7 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctové a 6,7 g N,Ndicyklohexylkarbodiimidu v 75 cm³ bezvodého acetonitrilu. Po zpracování se tímto způsobem získá 10,5 g (2S,5R)-terc.butyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu. Teplota tání: 136 °C, /alfa/o²⁰ = + 19,1° ±0,8° (c=0,64%, methanol).

Příklad 112

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 2,5 g (2S,4R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu, 5 g (RS)-tetrabutylamoniumethansulfonátu v 60 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 0,23 g (2 S. 5 R)-1-/3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfbnátu draselného (směs obou epimerů v poloze 1) ve formě béžového pevného amorfního produktu.

/alfa/o²⁰ ~ ⁺ 20,7° ±0,9° (c=O,55%, methanol).

(RS)-tetrabutylamonium-l-(3-isokyanatofenyl)ethansulfonát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 21, avšak za použití 4,5 g (RS)-tetrabutylamonium-l-(3-aminofenyl)ethansulfonátu ve 40 cm³ toluenu, 0,2 g uhlí a 1,21 cm³ trichlormethylchlorformiátu. Po zpracování surového produktu se získá 5 g (RS)-tetrabutylamonium-l-(3-isokyanatofenyl)ethansulfonátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 113

Volí se postup, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 2, avšak za použití 2,6 g (2S,5R)-terc.butyl-l-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu, 4,8 g tetrabutylamoniummethansulfonátu v 60 cm³ tetrahydrofuranu. Po zpracování se získá 0,21 g (2S,5R)-l-/3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/methansulfonátu draselného ve formě pevného béžového amorfního produktu.

/alfa/_D ²⁰ = +18,7° ±0,8° (c=0,63%, methanol).

- 111 CZ 283602 B6

Tetrabutylamonium-(3-isokyanatofenyl)methansulfonát může být připraven postupem, popsaným v příkladu 21, avšak za použití 10 g (RS)-tetrabutylamonium-(3-aminofenyl)methansulfonátu v 80 cm³ toluenu, 0,49 g uhlí a 2,85 cm³ trichlormethylchlorformiátu. Po zpracování surového produktu se takto získá 11 g tetrabutylamonium-(3-isokyanatofenyl)methansu!fonátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 114

Do baňky, obsahující 1,38 g benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3difluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu (forma B), 0,85 g formiátu amonného a 1,38 g 10% palladia na uhlí, se pomalu pod atmosférou inertního plynu přidá 20 cm³methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se ochladí na teplotu blízkou 25 °C. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí ve 20 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát promyje 10 cm³ diethyloxidu. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 2 přidáním 1N vodného roztoku kyseliny sírové. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, dvakrát promyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 1,0 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B).

Teplota tání: 130 °C.

/alfa/_D ²⁰ = + 82° ±2° (c=0,707%, DMF).

Benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-di-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl/-2oxoethyl/ureido/fenyl/propionát může být připraven způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 34, avšak za použití 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl-2-(2,3difluorfenyl)-4-thiazolidinkarboxylátu (forma B). Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,8 g benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)4—terc.butoxykarbonyl—2-(2,3-di-fluorfenyl)thiazolidin-3—yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionátu (forma B) ve formě amorfního produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

Příklad 115

Roztok 2,1 g cis-terc.butyl-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidinyl}-2-oxoethyl/ureido/fenyl/methylenaminoxyacetátu v 10 cm³ kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 50 cm³ vody, zfiltruje, promyje třikrát 15 cm³ vody a vysuší při teplotě blízké 20 °C. Takto získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 35 °C. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se takto získá 1 g kyseliny (cis)—/3—/3—/2—(2,5— difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/methylenaminooxyoctové.

Teplota tání: 194 °C.

cis-terc.buty 1-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/methylenaminoxyacetát může být získán způsobem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3,

- 112 CZ 283602 B6 avšak za použití 4,2 g cis-l(2-aminoacetyl)-2,5-<iifenylpyrrolidinu, 1,78 g N,N’karbonyldiimidazolu a 2,5 g terc.butyl(3-aminofenyl)methylenaminoxyacetátu v 60 cm³ 1,2dichlorethanu. Po zpracování surového produktu se takto získá 2,1 g cis-terc.butyl-/3-/3-/2(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/methylenaminoxyacetátu ve formě béžového pevného amorfního produktu.

terc.Butyl-(3-aminofenyl)methylenaminoxyacetát může být získán následujícím způsobem.

K. roztoku 7,5 g terc.butyl-(3-nitrofenyl)methylenaminoxyacetátu ve 100 cm³ ethanolu se přidá 0,75 g oxidu platičitého. Suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C pod atmosférou vodíku (130 kPa). Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se rozpustí v 50 cm³ ethylacetátu a organická fáze se promyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 6,2 g terc.butyl-(3-aminofenyl)methylenaminoxyacetátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.

terc.Butyl-(3-nitrofenyl)methylenaminoxyacetát může být získán následujícím způsobem.

Roztok 4,3 g 60% hydridu sodného ve vazelíně se zbaví tuku promytím dvěma porcemi 50 cm³hexanu. Potom se přidá 100 cm³ tetrahydrofuranu a suspenze se ochladí na teplotu blízkou 5°C, načež se do ní zavede po kapkách roztok 4,98 g 3-nitrobenzaldoximu ve 20 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu několika hodin při teplotě 25 °C, načež se přidá roztok 6 g terc.butylbromacetátu v 5 cm³ tetrahydrofuranu a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 25 °C. Reakční směs se potom nalije do směsi 200 cm³ vody a 100 cm³ethylacetátu. Organická fáze se oddělí dekantací, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 7,5 g terc.butyl-(3nitrofenyl)methylenaminoxyacetátu.

Teplota tání: 120 °C.

3-Nitrobenzaldoxim může být připraven metodou, popsanou T. M. Opryshko a kol. v Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol., 31, 53 (1988).

Příklad 116

Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 108, avšak za použití 0,5 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B) a 1,0 g produktu Oxon, se získá surový produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90:10, přičemž se jímají frakce po 10 cm³. Frakce 15 až 19 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,2 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/( 1RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxidthiazolidin-3-/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B) ve formě amorfního produktu. Frakce 9 až 14 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,1 g směsi kyseliny 2-/3-/3-/2-/( 1RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-loxidthiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B) a kyseliny 2-/3-/3-/2/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyI-2-(2-fluorfenyI)-l-dioxidthiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B).

'-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆. d v ppm, J v Hz), při 120 °C lze pozorovat směs dvou diastereomerů v poměru 88:12, charakteristické chemické posuny při 120 °C,

1,32 (d, J=7,5, 3H,-CH₃),

- 113 CZ 283602 B6

1,50 a 1,58 (2s, 9H c celkem, -C(CH₃)₃ majoritního isomeru a minoritního isomeru),

2,85 (t, J=12,5, 0,88H, 1H od -S-CH₂ pro majoritní isomer),

3,4-4,4 (m, 6, 12H, -CH-COO, druhý H od -S-CH₂ pro majoritní isomer, -S-CH₂ minoritního isomeru a N-COCHr-N),

4.8 (t, J=8, 0,12H, S-CH-N minoritního isomeru),

4,97 (dd, J=12,5 a 5,0 0,88H, S-CH-N majoritního isomeru),

6.3 až 6,45 (m, 1H, -NHCO-),

6.5 a 6,6 (2s, 0, 12H a 0,88H, S-CH-N minoritního isomeru a majoritního isomeru),

6.8 (šir. d, J=8, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-),

7,0-7,6 (m, 6H, aromat.),

7,77 a 8,10 (t, J=8, 0,12H a 0,88H, v poloze 6 na S-CH-Ph- pro minoritní isomer a pro majoritní isomer),

8,84 a 8,96 (2s, 0,88H a 0,12H, ArNHCO. pro majoritní isomer a pro minoritní isomer).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2650-2250 (široký pás), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 370, 1230, 1150, 1050, 760, 700.

Kyselina 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-dioxidthiazolidin-3yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionová (forma B) se oddělí ze směsi kyseliny 2-/3-/3-/2/(lRS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxidthiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B) a kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-2fluorfenyl)-l-dioxidthiazolidin-3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B) chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce eluátu, obsahující požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,02 g kyseliny 2-/3-/3/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-dioxidthiazolidin—3-yl/-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionové (forma B) ve formě amorfního produktu.

‘-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO D₆, d v ppm),

1.3 (d, 3H,-CH₃),

1.5 (s, 9H,-CH₃)₃),

3.6 (m, 2H, CH₂-SO₂),

4,0-4,3 (m, 3H, Ar-CH-COO a N-COCHr-N),

4.8 (šir, t, 1H, N-CH-COO),

6.4 (šir. t, 1H,-NHCO-),

6.5 (s, 1H, S-CH-N),

6.8 (šir. d, 1H, v poloze 4 na CO-NH-Ph-),

7,1-7,8 (m, 6H, aromat.),

8,1 (šir. t, 1H, v poloze 6 na S-CH-Ph-),

8.8 (šir. s, 1H, ArNHCO-).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm'¹) 3380, 2975, 2930, 2650-2250 (široký pás), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1345, 1230, 1150, 760, 700,550.

Léčiva pole vynálezu jsou tvořena sloučeninou obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, a to samotnou nebo ve formě kompozice, ve které je sdružena s libovolnou jinou farmaceuticky kompatibilní látkou, která může být inertní

-114CZ 283602 B6 nebo fyziologicky účinná. Léčiva podle vynálezu mohou být podávána perorálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, laktóza nebo oxid křemičitý, a to pod argonovou atmosférou. Tyto kompozice mohu rovněž obsahovat i jiné látky než ředidla, jakými jsou například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací činidlo (dražé) nebo lak.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání, mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat také jiné látky než ředidla, jakými jsou například smáčedla, sladidla, zahušťovadla a aromatizující a stabilizující látky.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou výhodně být vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum může být použita voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethvloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, isotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například filtrací přes aseptizující filtr, zabudováním stabilizačního činidla, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být rozpuštěny v okamžiku použití ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.

Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují kromě účinné látky pomocné farmaceutické látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Kompozicemi pro topické použití mohou být například krémy, lotiony, ústní dezinfekční prostředky, nosní kapky nebo aerosoly.

V humánní medicíně jsou sloučeniny podle vynálezu obzvláště vhodné pro léčení a prevenci poruch sdružených s CCK a gastrinem v úrovni nervové soustavy a gastrointestinálního traktu. Tyto sloučeniny mohou být tedy použity při léčení nebo prevenci psychóz, stavů úzkosti, Parkinsonovy choroby, pozdní diskineze, syndromu iritovatelného tračníku, akutní pankreatitidy, vředů, poruch intestinální motility, některých nádorů senzibilních vůči CCK, poruch paměti, jako analgetika, jako zesilující činidla analgetické účinnosti narkotických a nenarkotických analgetik a jako regulátory chuti k jídlu.

Podávané dávky budou záviset na požadovaném účinku, době působení a způsobu podání. Tyto dávky se obecně pohybují mezi 0,05 a 1 g na den při perorálním podání dospělým osobám při unitárních dávkách pohybujících se od 10 do 500 mg účinné látky.

Obvykle bude režim podávaných dávek stanoven ošetřujícím lékařem v závislosti na věku, hmotnosti a všech dalších faktorech léčeného pacienta.

V následující části popisu jsou uvedeny příklady těchto kompozic podle vynálezu.

- 115 CZ 283602 B6

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky s obsahem účinné látky 50 mg, mající následující složení:

Kyselina (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/-

ureido/-3-fenylbenzoová	50 mg
Celulóza	18 mg
Laktóza	55 mg
Koloidní oxid křemičitý	1 mg
Natriumkarboxymethylškrob	10 mg
Talek	10 mg
Stearát hořečnatý	1 mg.

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví tablety s obsahem účinné látky 50 mg, mající následující složení:

Kyselina (2R,5 S)-3-/2-/2-(2-terc.butoxy— karbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl(-2-oxoethyl/ureido/benzoová 50mg

Laktóza 104mg

Celulóza 40mg

Polyvidon 10mg

Natriumkarboxymethylškrob 22mg

Talek 10mg

Stearát hořečnatý 2mg

Koloidní oxid křemičitý 2mg

Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu a oxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5 v dostatečném množství k dosažení celkové hmotnosti ovrstvené tablety 245 mg.

Příklad C

Připraví se injikovatelný roztok s obsahem účinné látky 10 mg, mající následující složení:

Kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctová10 mg

Kyselina benzoová 80mg

Benzylalkohol 0,06 cm³

Benzoát sodný 80mg

Ethanol (95%) 0,4cm

Hydroxid sodný 24mg

Propylenglykol 1,6 cm³

Voda doplnit na 4 cm³.

-116CZ 283602 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I

CO-CH — NH-CO-R₃ i

r₄ (l).

ve kterém buď R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu SO, skupinu SO₂, skupinu CHOH nebo atom síry, R_t znamená pyridylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, fuiylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, thienylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, chinolylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, naftylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, indolylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, monoalkyl-aminoskupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CO-NR₇Rs, skupinu -NH-CO-CH3, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxy-skupinu, a R₅znamená atom vodíku, nebo R znamená methylenovou skupinu, R_t znamená atom vodíku a R₅ znamená fenylovou skupinu, nebo R znamená skupinu CHRů, R] a R₅ každý znamená atom vodíku,

R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkylalkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -CONR9R10 nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu,

R₃ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo fenylamino-skupinu, přičemž fenylové jádro fenylaminové skupiny je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxyiminoalkylovou skupinu, alkoxyiminoalkylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylovou skupinu, alkoxyamino

- 117 CZ 283602 B6 karbonylovou skupinu, tetrazol-5-yl-skupinu, tetrazol-5-yl-alkylovou skupinu, trifluormethylsulfonamido-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, sulfoskupinu, skupinu -alk-O-CO-alk, skupinu -alkCOOX, skupinu -alk-O-alk, skupinu -alk’-COOX, skupinu -O-alk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SO₃H ve formě soli, skupinu -CH=CH-alk’, skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alk-COOX, skupinu -O-CH2alk’-COOX, skupinu -CX=N-O-alk-COOX, skupinu -alk-N(OH)-CO-aIk nebo 2,2dimethyl-4,6-dioxo-l ,3-dioxan-5-ylovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

Ré znamená fenylovou skupinu,

R₇ znamená atom vodíku nebo alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthioskupinu,

Rg znamená alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, nebo R₇ a Rg tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklus, obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z množiny, zahrnující atom kyslíku a atomy dusíku, přičemž tento heterocyklus je případně substituován jednou nebo několika alkylovými skupinami,

R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu,

R10 znamená alkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů a alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, nebo R9 a R10 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklus, obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z množiny, zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklus je případně substituován jednou nebo několika alkylovými skupinami,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, a alk’ znamená hydroxy alkylovou skupinu, hydroxyalkylenovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkoxyalkylenovou skupinu, přičemž alkylové, alkylenové a alkoxylové skupiny a alkylové, alkylenové a alkoxylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, acylové skupiny a acylové zbytky ostatních skupin obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy, a cykloalkylové skupiny a cykloalkylové zbytky ostatních skupin obsahují 3 až 6 uhlíkových atomů, a jejich soli

- 118CZ 283602 B6 a jejich racemické směsi a enantiomery, pokud uvedené sloučeniny obsahují alespoň jedno asymetrické centrum.
2. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, atom síry nebo skupinu SO, Ri znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jako v nároku 1, R? znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, R? znamená fenylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, Rj a R5 znamenají atom vodíku a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je substituováno karboxyskupinou, skupinou -alk-COOH, skupinou -S-alk-COOH, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou alk’-COOH nebo skupinou alk-SO₃.
3. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I z množiny, zahrnující (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-((RS)-l-hydroxyethyl)fenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinát, kyselinu 2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionovou (forma B získaná z (+)-benzyl-2-(3-aminofenyl)propionátu), kyselinu (2RS,5SR)-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenylthio/octovou, kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctovou, kyselinu 2-/3-/3-/2-((2R,4R}-2-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)thiazolidin-3-yl}-2oxoethyl)ureido/fenyl/propionovou (forma B získaná z (+)-benzyl-2-(3-aminofenyl)propionátu), (RS)-l-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfonát draselný, (směs forem A a B získaná z (R,S)-tetra-n-butylamonium1 -(3-am inofeny l)ethansu lfonátu), (RS)-l-/3-/3-/2-((2R,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/ethansulfonát draselný, (2S,5R)-l-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/methansulfonát draselný, kyselinu (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-56-fenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ure ido/benzoovou, kyselinu (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)pyiTolidin-l-yl/-2-oxoethyl/ureido/benzoovou, kyselinu cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl/ureido/benzoovou, kyselinu (2RS,5SR)-3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrrolidin-l-yl/-2-oxoureido/fenyloctovou, kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4—terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyloctovou,

- 119CZ 283602 B6 kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4—terc.butoxykarbonyl-2-fenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ure ido/benzoovou, kyselinu 2-/3-/3-/2-(( 1 RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-{2-fluorfenyl)-l-oxid-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl/ureido/fenyl/propionovou (forma A získaná z (-)-benzyl-2-(3aminofenyl)propionátu), kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)thiazolidin-3-yl}-2oxoethyl/ureido/fenyloctovou a (2RS,5SR)-terc.butyl-l-/2-/3-/3-(l-hydroxyiminoethyl)-(E)-fenyl/ureido/acetyl-5-fenylprolinát.
4. Způsob přípravy pyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR^ nebo atom síry, R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je případně substituováno stejně jako v nároku 1, a R_b R₂, R4, R₅ a Ré mají významy uvedené v nároku 1, a jejich solí, vyznačující se tím, že se uvede v reakci reaktivní derivát kyseliny uhličité, zvoleného z množiny, zahrnující Ν,Ν’-karbonylimidazol, fosgen, difosgen a p-nitrofenylchlorformiát, s derivátem obecného vzorce II

I

CO-CH—NHo ^c (II), ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRé nebo atom síry a R_b R₂, R4, R₅ a R« mají významy uvedené v nároku 1, s anilinem, jehož fenylové jádro je případně substituované jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluor-methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyiovou skupinu, hydroxyskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxyiminoalkylovou skupinu, alkoxyiminoalkylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylovou skupinu, alkoxyaminokarbonylovou skupinu, tetrazol-5ylovou skupinu, tetrazol-5-ylalkylovou skupinu, trifluormethylsulfonamido-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, sulfo-skupinu, skupinu -alk-O-CO-alk, skupinu -alk-COOX, skupinu -alk-O-alk, skupinu -alk’-COOX, skupinu -Oalk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SO₃H, skupinu -CH=CH-alk’, skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alk-COOX, skupinu -O-CHr-alk’COOX, skupinu -CX=N-O-alk-C00X nebo skupinu alk-N(OH)-CO-alk nebo 2,2-dimethyl4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-ylovou skupinu, kde všechny obecně definované substituenty mají významy uvedené v nároku 1, získaný produkt se izoluje a případně převede na sůl, načež se případně separují enantiomery získaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu rozpouštědla.

- 120 CZ 283602 B6
6. Způsob přípravy pyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRé nebo atom síry, R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -alk-O-alk, trifluormethyl-sulfonamido-skupinu, skupinu -alk-SO₃H ve formě soli, skupinu alk-COOX nebo skupinu alk’-COOX, kde všechny obecně definované substituenty mají významy uvedené v nároku 1, X má význam uvedený v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku a R_b R₂, R4, R₅ a Rů mají významy uvedené v nároku 1, a jejich solí, vyznačující se tím, že se uvede v reakci produkt obecného vzorce II, ve kterém R, R_b R₂, R₃, R4, R5 a R^ mají výše uvedené významy, s fenylisokyanátem, jehož fenylové jádro je případně substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -alk-O-alk, trifluormethylsulfonamido-skupinu a skupinu alk-SO₃H, kde všechny obecně definované substituenty mají významy uvedené v nároku 1, získaný produkt se izoluje a případně převede na sůl, načež se případně separuji enantiomery získaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 10 °C a teplotou varu rozpouštědla.
8. Způsob přípravy pyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR^ nebo atom síry a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylové jádro je substituováno karboxyskupinou, skupinou -alk-COOH, skupinou -O-alk-COOH, skupinou -alk’-COOH, skupinou -CH=CH-COOH, skupinou -CO-COOH, skupinou -S-alk-COOH, skupinou -C(=NOH)~ COOH, skupinou O-CH2-alk’-COOH nebo skupinou CX=N-O-alk-COOH, kde všechny obecně definované substituenty mají významy uvedené v nároku 1 a R_b R₂, R4, R₅ a R^ mají významy uvedené v nároku 1, a jej ich solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje nebo hydrogenolyžuje odpovídající ester obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRé nebo atom síry a R₃ znamená fenylamino-skupinu, jejíž fenylový zbytek je substituován alkoxykarbonylovou skupinou, skupinou -alk-COOX, skupinou -O-alk-COOX, skupinou -alk’-COOX, skupinou -CH=CHCOOX, skupinou -S-alk-COOX, skupinou -C(=NOH)-COOX, skupinou -O-CH₂-alk’-COOH nebo skupinou CX=N-O-alk-COOX, kde všechny obecně definované substituenty mají významy uvedené v nároku 1, X znamená alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, a R! R₂, R4, R₃- a Rý mají významy uvedené v nároku 1, získaný produkt se izoluje a případně převede na sůl, načež se případně separují enantiomery získaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I.
9. Způsob přípravy pyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRó nebo atom síry, R₃ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jako v nároku 1, naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo fenylamino-skupinu, přičemž fenylové jádro fenylamino-skupiny je případné substituováno jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, acylovou skupinu, kyano-skupinu. sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylsulfonamido-skupinu, skupinu -alk-O-alk, skupinu alk-COOX nebo skupinu alk’-COOX, kde všechny obecně definované substituenty mají významy uvedené v nároku 1, X má význam uvedený v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku a Ri, R₂, R4, R_s a R$ mají významy uvedené

- 121 CZ 283602 B6 v nároku 1, a jejich solí, vyznačující se tím, že se uvede v reakci kyselina obecného vzorce IV

R---r- R₅

H (IV), ve kterém R má výše uvedený význam a R_b R₂ a R₅ mají významy uvedené v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce

HOOC-CH-NH-CO-R3

R4 ve kterém R₃ má výše uvedený význam a R> má význam uvedený v nároku 1, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, získaný produkt se izoluje a případně převede na sůl, načež se případně separuj í enantiomery získaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I.
10. Způsob přípravy pyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu SO nebo skupinu SO₂ a R_b R₂, R₃, R4 a R₅ mají významy uvedené v nároku 1, a jejich solí, vyznačující se tím, že se oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom síry, získaný produkt se izoluje a případně převede na sůl, načež se případně separují enantiomery získaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I.
11. Způsob podle nároků 4 až 10, vyznačující se tím, že se za účelem separace enantiomerů pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 provede chromatografie na chirální fázi, definované strukturou ve které obecné substituenty R’, které jsou stejné nebo odlišné, a R”, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylové skupiny, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, Gi znamená benzolylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika nitro-skupinami a n znamená celé číslo 3 až 13.

- 122 CZ 283602 B6
12. Léčiva pro použití při léčení poruch, sdružených s CCK a gastrinem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden z pyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 3.

Konec dokumentu

- 123 -