JPH07501556A - antiviral peptide - Google Patents

antiviral peptide

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JPH07501556A
JPH07501556A JP5516236A JP51623693A JPH07501556A JP H07501556 A JPH07501556 A JP H07501556A JP 5516236 A JP5516236 A JP 5516236A JP 51623693 A JP51623693 A JP 51623693A JP H07501556 A JPH07501556 A JP H07501556A
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cycloalkyl
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グリーングラス，コリン・ウィリアム
ストリート，スティーヴン・デレック・アルバート
ホイットル，ピーター・ジョン
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ファイザー・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウイルス性ペプチド 本発明は、ヒトレトロウィルス感染の治療または予防に有用な複素環式基を含む 特定のペプチド誘導体に関する。[Detailed description of the invention] antiviral peptide The present invention includes heterocyclic groups useful in the treatment or prevention of human retroviral infections. Concerning certain peptide derivatives.

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、レトロウィルスは様々な臨床的症状の原因因 子であり、そのうち最も深刻なものは一般にエイズ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ　Ｉｍｍ ｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＳｙｎｄｒｏａ＋ｅ　後天的免疫不全症候群）と言 われているもの、およびＡＭＣ（エイズ関連症候群）である。ＩＩＩＶの感染は 免疫系の著しい低下とＣＮＳ機能不全が特徴的である。重度の免疫不全患者は広 い範囲の日和見感染（たとえば、ニューモジステイス　カリニ　ｐｎｅｕｍｏｃ ｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉ　）　、ヒト　サイトメガロウィルス、またはカンジ ダ）、およびたとえばカボジ肉腫のような癌にかかる。細胞、特にＣＤ４　”リ ンパ球の損失とこれに続＜　ＨＩＶの感染は免疫機能の著しい損傷に重要な因子 である。ＨＩＶによる単球／マクロファージ由来の細胞の感染もまた観察される 病気の症状に影響する。すなわち、ＩＩＩＶによるＣＤ４　’細胞の連続的感染 は疾患過程において鍵となる工程である。Human Immunodeficiency Virus (HIV), a retrovirus, is the causative agent of various clinical symptoms. children, the most serious of which is commonly known as AIDS. undeficiency Syndroa+e (acquired immunodeficiency syndrome) and AMC (AIDS-related syndrome). IIIV infection is It is characterized by a marked decline in the immune system and CNS dysfunction. Severely immunocompromised patients A wide range of opportunistic infections (e.g., Pneumolystis carinii pneumoc ystis carini), human cytomegalovirus, or Candi cancer), and cancers such as Kaboji's sarcoma. cells, especially CD4” Loss of lymphocytes and subsequent HIV infection is an important factor in the significant impairment of immune function. It is. Infection of monocyte/macrophage-derived cells by HIV is also observed Affect the symptoms of the disease. That is, continuous infection of CD4' cells by IIIV is a key step in the disease process.

ＨＩＶはレトロウィルスである；これはＲＮＡにおいてその遺伝子情報をコード し、これがウィルスが宿主細胞へ入った後にＤＮＡへ転化する。レトロウィルス 複製サイクルにおける必須の工程は、初期のポリペプチド前駆体がプロセッシン グされて成熟した構造の複製可能なたんばく質になることである。このプロセッ シングはウィルスがコードするプロテアーゼにより行われ、そしてこの酵素活性 が存在しないとウィルスの複製が妨げられる。HIV is a retrovirus; it encodes its genetic information in RNA. This is converted into DNA after the virus enters the host cell. retro virus An essential step in the replication cycle is that the initial polypeptide precursor is processed protein, which is then transformed into a mature structure that can be replicated. This process The synthesis is carried out by a virus-encoded protease, and this enzymatic activity The absence of this prevents virus replication.

我々は、複素環式基が連結したある種のペプチド誘導体が、無細胞分析および感 染した細胞の両方において、レトロウィルスプロテアーゼの強力な阻害剤であり 、そしてさらに組織培養分析において抗ウィルス活性を示すことを見出した。We have demonstrated that certain peptide derivatives with linked heterocyclic groups can be used in cell-free assays and sensitization. is a potent inhibitor of retroviral proteases in both infected and infected cells. , and was further found to exhibit antiviral activity in tissue culture analysis.

この活性によりこのような化合物がレトロウィルス感染症、特にＨＩＶが原因の ものの治療および予防に有用となる。This activity makes these compounds effective against retroviral infections, particularly those caused by HIV. It is useful for the treatment and prevention of diseases.

すなわち、本発明は、次式 （式中、 Ｒ１はＣｌ−Ｃｍアルキル、Ｃｓ−Ｃｓシクロアルキル、アリール、複素環式基 またはｃ。That is, the present invention provides the following formula (In the formula, R1 is Cl-Cm alkyl, Cs-Cs cycloalkyl, aryl, heterocyclic group or c.

ＮＲ’Ｒ”であり、 Ｒ１はＣ，−Ｃ６−アルキル、Ｃｓ−Ｃｍ　シクロフルキ／ｌ／（Ｃｌ−Ｃ４） アルキル、アリール（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、または複素環式基−（Ｃ，−Ｃ， ）アルキルであり、Ｒ３はＣｌ−Ｃｓ７／Ｌｚキル、Ｃｓ−Ｃｍ　’／　クロア 　ルキ）Ｌｚ、Ｃｓ−Ｃ４’／　クロフルキル（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル、アリー ル（Ｃ，−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ，−Ｃ，）アルケニル、複素環式基− （Ｃ，−Ｃ，）アルキルまたは複素環式基−（Ｃｍ−Ｃ４）アルケニルであり、 Ｒ４はＣｌ−Ｃａアルキル、Ｃｓ−Ｃｍシクロアルキル、アリールまたは複素環 式基であり、 Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７またはＲ１の各々は独立して■、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ ｓ−Ｃｓシクロアルキルであるか：またはＲ５とＲ６、またはＲ７とＲ６は一緒 に結合して３−８貝の炭素環式環を形成し、 Ｘは、環炭素原子と一つの環窒素原子を含む単環式または二環式４−１ｏ員の複 素環式基であり、１該環窒素原子を介して隣接するカルボニル基に結合しており 、開基は飽和または部分不飽和でよく、そして−（ＣＲ’Ｒ’）　、、−Ｈｅｔ 置換基のほかに、さらにＦ、　Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ＝−Ｃｍシクロアルキル 、ＯＲ”マタｌ；ｔＮＲ’Ｒ”カラ各々独立して選択される四個までの置換基で 置換されてもよく、ｌｅｔはイミダゾリルまたはトリアゾリル基で、いずれも場 合によりＣｌ−Ｃｏアルキル、Ｃｍ−Ｃ，ン’ｙ　ｏ　フルキル、ＮＲ’Ｒ”４ り＋、ｔ　Ｃ０ＮＲ’Ｒ”　Ｔ’装１ｉすｉテもよく、Ｒ’オよびＲ“０の各々 は独４してＨ、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ｓ−Ｃｓ　シクロアルキルであるか 、またはＲ９およびＲ１１１は一緒になってこれらが結合している窒素原子とと もに４−８貝の窒素含有複素環式基を形成してもよく、Ｒ１１はＨ、Ｃ，−Ｃａ アルキルまたはＣｓ−Ｃｍシクロアルキルであり、そしてｎおよびｍは各々独立 して０．１または２であり。NR’R”, R1 is C, -C6-alkyl, Cs-Cm cyclofulkyl/l/(Cl-C4) Alkyl, aryl (C, -C,)alkyl, or heterocyclic group -(C, -C, ) alkyl, R3 is Cl-Cs7/Lzkyl, Cs-Cm　/　chlor Luki) Lz, Cs-C4'/Chlofurkyl (Cl-C4) alkyl, ary (C,-C4)alkyl, aryl(C,-C,)alkenyl, heterocyclic group- (C,-C,)alkyl or heterocyclic group -(Cm-C4)alkenyl, R4 is Cl-Ca alkyl, Cs-Cm cycloalkyl, aryl or heterocycle is a formula group, Each of R5, R8, R7 or R1 is independently ■, C, -C, alkyl or C Is s-Cs cycloalkyl: or R5 and R6, or R7 and R6 together to form a 3-8 shell carbocyclic ring, X is a monocyclic or bicyclic 4-1o membered compound containing a ring carbon atom and one ring nitrogen atom; It is a monocyclic group, and is bonded to the adjacent carbonyl group via one ring nitrogen atom. , the opening group may be saturated or partially unsaturated, and -(CR'R'),, -Het In addition to the substituents, further F, C, -C, alkyl, C=-Cm cycloalkyl , OR"matal;tNR'R"kara with up to four substituents, each independently selected may be substituted, and let is an imidazolyl or triazolyl group, both of which are optionally substituted. Depending on the combination, Cl-Co alkyl, Cm-C, N'y　o　furkyl, NR'R''4 R+, t C0NR'R" T' mounting is also good, each of R'O and R is H, C, -C, alkyl or (s-Cs cycloalkyl)? , or R9 and R111 together form the nitrogen atom to which they are bonded. may also form a 4-8 nitrogen-containing heterocyclic group, R11 is H, C, -Ca alkyl or Cs-Cm cycloalkyl, and n and m are each independently and 0.1 or 2.

その際前記定義に含まれるアルキルまたはシクロアルキル基のいずれかが場合に より完全または部分的にフッ素で置換されてもよい。）で表される化合物および その薬剤上許容されうる塩ならびにその生物学的前駆体を提供するものである。In that case, if any of the alkyl or cycloalkyl groups included in the above definition It may also be more fully or partially substituted with fluorine. ) and Pharmaceutically acceptable salts thereof as well as biological precursors thereof are provided.

Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の前記定義において、複素環式とは異原子として窒 素原子四個までまたは場合により一または二個の窒素原子とともに酸素もしくは 硫黄原子を含む４−６貝の複素環式基を意味する。環は、芳香族または完全もし くは部分的に飽和でよく、場合によりベンゾ縮合しているか、または場合により Ｃｌ−Ｃ・アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃｔ−Ｃｓアルカノイル、Ｃ ，−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはアリールにより置換 されていてよい。好ましい複素環式基はピリジル、ピリミジニル、チェニル、イ ソキノリルおよびテトラゾリルである。In the above definitions of R1, R1, R3 and R4, heterocyclic means nitrogen as a different atom. Oxygen or up to four elementary atoms or optionally one or two nitrogen atoms It means a 4-6 shell heterocyclic group containing a sulfur atom. The ring may be aromatic or fully may be partially saturated, optionally benzo-fused, or optionally Cl-C alkyl, C, -C, cycloalkyl, Ct-Cs alkanoyl, C , -C4 alkoxy, halogen, hydroxy, oxo or aryl substituted It's good that it has been done. Preferred heterocyclic groups are pyridyl, pyrimidinyl, chenyl, i Soquinolyl and tetrazolyl.

１１ＳＲ１、Ｒ３およびＲ４の前記定義において、アリールは、各々独立してＣ ，−Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃｌ−Ｃｓアルコキシ、Ｃｘ− Ｃｓアルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、フッ素により完全または部分的に置 換されたＣ、−Ｃ，アルキル、フッ素により完全または部分的に置換されたＣ、 −Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルＳ Ｏ□−、ピリジル、テトラゾリル、フェニルテトラゾリル、ＮＲ’Ｒ”またはＣ ０ＮＲ’ｌ？Ｉ０（式中、ＲｏおよびＲＩＧは前記定義である。）から選択され る置換基１〜３で置換されていてよいフェニルを意味する。ハロゲンは、フッ素 、塩素、臭素またはヨウ素である。In the above definitions of 11SR1, R3 and R4, aryl each independently represents C , -Ca alkyl, C, -C, cycloalkyl, Cl-Cs alkoxy, Cx- Completely or partially substituted by Cs alkanoyl, hydroxy, halogen, fluorine substituted C, -C, alkyl, C completely or partially substituted by fluorine, -C4 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl, benzoyl, phenyl S O□-, pyridyl, tetrazolyl, phenyltetrazolyl, NR'R'' or C 0NR'l? I0 (wherein Ro and RIG are as defined above) means phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents. Halogen is fluorine , chlorine, bromine or iodine.

イミダゾリルまたはトリアゾリル基、Ｈｅｔは環炭素または環窒素原子のいずれ かにより結合され、そして未置換またはモノ、ジもしくはトリー置換されている 。トリアゾリルは１．２．３および１．２．４−　トリアゾリル基の両方を含む 。imidazolyl or triazolyl group, Het is either ring carbon or ring nitrogen atom and unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted . Triazolyl includes both 1.2.3 and 1.2.4-triazolyl groups .

三個以上の炭素原ｒを含むアルキルおよびアルコキシ基は枝分かれ鎖または直鎖 でよい。１γｆ記定義に含まれるいずれのアルキル、アルコキシまたはシクロア ルキルも場合によりフッ素により完全または部分的に置換されてもよい。Alkyl and alkoxy groups containing three or more carbon atoms r are branched or straight chain That's fine. Any alkyl, alkoxy or cycloa included in the definition of 1γf Rukyl may also be optionally fully or partially substituted with fluorine.

前記定義における用語“生物学的前駆体”とは式（Ｉ）で表される化合物の薬剤 上許容されうる生物学的に分解可能な誘導体を意味し、これは動物またはヒトへ 投与すると、体内で転化して式（Ｉ）で表される化合物を作る。例としては、式 （Ｉ）で表される化合物における遊離ヒドロキシ基とたとえばアミノ酸（たとえ ば、し−バリン）の間に形成されたエステル誘導体を含む。The term "biological precursor" in the above definition refers to the drug of the compound represented by formula (I). means a biologically degradable derivative that is acceptable to animals or humans. When administered, it is converted in the body to form a compound of formula (I). For example, the expression A free hydroxyl group in the compound represented by (I) and an amino acid (for example, For example, it includes ester derivatives formed between valine and valine.

式（Ｉ）で表される化合物は幾つかの不整炭素原子を有し、本発明は分割されて いるか否かにかかわらず、全ての可能性のある立体異性体を含む。The compound of formula (I) has several asymmetric carbon atoms and the invention is divided into It includes all possible stereoisomers, whether present or not.

本発明のある特定の好ましい見地において、次式で表される立体化学構造を有す る化合物を提供するものである。In certain preferred aspects of the present invention, the compound has a stereochemical structure represented by the following formula: The present invention provides a compound that can be used.

上記式において、実線結合は分子の平面の上方に位置し、一方破線結合は基が下 にあることを示すのに使用される。In the above formula, solid bonds are located above the plane of the molecule, while dashed bonds are located below the plane of the molecule. used to indicate that there is

Ｒ’の定義において、アリールは好ましくはフェニルであり、複素環式基は好ま しくはオキセタン−３−イルまたは１．１−ジオキソチェタン−３−イルである 。In the definition of R', aryl is preferably phenyl, heterocyclic groups are preferred or oxetan-3-yl or 1,1-dioxochetan-3-yl .

Ｒ」は好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、オキセタン−３−イルまたは１． １−ジオキソチェタン−３−イルてあり、そして（ＣＩ？’Ｒ”）　、は不存在 であり；またはＲ１はフェニルであり、そして（ＣＲ’Ｒ”）　、はＣＦ＋２で あり、またはＲ’はＨ□ＮＣ０−、ＣＨ，ＮＢＣＯ−またはＣＣ１］、）２ＮＣ Ｄ−であり、そして（ＣＲ’Ｒ”）　、はＣ１（、またはＣ１（（ＣＨｓ）であ る。特に好ましくは、Ｒ’がｔ−ブチル、イソプロピルまたはオキセタン−３− イルであり９口はＯであり、最も好ましくはＲ’（ＣＲ’Ｒ’　）　、、−はｔ −ブチルである化合物である。R" is preferably t-butyl, isopropyl, oxetan-3-yl or 1. 1-dioxochetan-3-yl, and (CI?’R”), is absent or R1 is phenyl, and (CR'R'') is CF+2 Yes, or R' is H□NC0-, CH, NBCO- or CC1], )2NC D-, and (CR’R”) is C1(, or C1((CHs)) Ru. Particularly preferably R' is t-butyl, isopropyl or oxetane-3- 9 is O, most preferably R'(CR'R'),, - is t -butyl compound.

Ｒ１の定義において、アリールは好ましくはフェニルであり、複素環式基はたと えばピリジル、ピリミジニルまたはチェニルである。Ｒ′は好ましくはアリール （Ｃ，−Ｃ，）アルキルであり、ベンジルが特に好ましい。In the definition of R1, aryl is preferably phenyl and the heterocyclic group is For example pyridyl, pyrimidinyl or chenyl. R' is preferably aryl (C,-C,)alkyl, with benzyl being particularly preferred.

Ｒ４の定義において、アリールは好ましくはフェニルであり、複素環式基は好ま しくはピリジル、ピリミジニルまたはチェニルである。Ｒ４は好ましくはＣＩ− Ｃａアルキルであり：特に好ましくはイソプロピルおよび５ｅｃ−ブチルである （バリンまたはイソロイシン誘導体）。In the definition of R4, aryl is preferably phenyl and heterocyclic groups are preferably or pyridyl, pyrimidinyl or chenyl. R4 is preferably CI- Ca alkyl: particularly preferably isopropyl and 5ec-butyl (valine or isoleucine derivative).

複素環式基Ｘは好ましくは４−６員の飽和またはモノ不飽和基であり、最も好ま しくはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペリジン基であ る。ピペリジンが最も好ましい。The heterocyclic group X is preferably a 4-6 membered saturated or monounsaturated group, most preferably or an azetidine, pyrrolidine, tetrahydropyridine or piperidine group. Ru. Piperidine is most preferred.

Ｒ７およびＲ１は好ましくは■であり、ωは好ましくはＯまたは１である。R7 and R1 are preferably ■, and ω is preferably O or 1.

Ｒ３の定義において、アリールは上記アリールで定義した未置換または置換フェ ニルであり、モして複素環式基はたとえばピリジル、ピリミジニル、イソキノリ ルまたはチェニルである。Ｒ３は好ましくはアリール（ＣＩ−Ｃ，）アルキルま たはアリール（Ｃ１−Ｃ，）アルケニルであり、Ｒ３は最も好ましくは場合によ りフェニル環がフッ素、塩素、ヨウ素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリ フルオロメトキシで置換されてもよいベンジルであり、またはＲ３は３−フェニ ル−プロプ−２−エニルまたは３−フェニルプロピルである。In the definition of R3, aryl is an unsubstituted or substituted phenol as defined above for aryl. and heterocyclic groups such as pyridyl, pyrimidinyl, isoquinolyl, etc. It is Ru or Chenil. R3 is preferably aryl(CI-C,)alkyl or or aryl(C1-C,)alkenyl, and R3 is most preferably optionally If the phenyl ring is fluorine, chlorine, iodine, methyl, trifluoromethyl or is benzyl optionally substituted with fluoromethoxy, or R3 is 3-phenyl l-prop-2-enyl or 3-phenylpropyl.

特定の好ましい個々の化合物は次のようである：１−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベン ジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキ シ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−３−（イミダゾール−１ −イル）アゼチジン、 １−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ＞−バリ ルｌ−４−（イミダゾール−１−イル）ピペリジｔ−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フエニルーー（ Ｒ）−２−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル）−（Ｓ ）−バリル）−４−（イミダゾール−１−イル）ピペリジン、１−［Ｎ−（（Ｓ ）−５−（ｔ−ブトキンカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フ エニルーー（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキンベンジル）ヘキサノイル） −（Ｓ）−バリル１−４−　（イミダゾール−Ｉ−イル）ピペリノン、１−［Ｎ −（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｒ）−２−（４−クロ ロベンジル）−（Ｓ）−４〜ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル’）−（Ｓ ）−バリル１−３−（イミダゾール−１−イル）アゼチジン、および １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキンベンジル） ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル１−４−（イミダゾール−１−イル）ピ ペリジン本発明の第二の見地によれば、ヒトレトロウィルス感染症、特にＨＩＶ 感染症の治療または予防に使用するための、医薬品として使用するための式（Ｉ ）で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくは生物学的前駆体を 提供するものである。本発明はまたレトロウィルス感染症の治療または予防に使 用するための医薬品の製造のために、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤 上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体を使用することを含む。Certain preferred individual compounds are as follows: 1-[N-((R)-2-ben Zyl-(S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxy C-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]-3-(imidazole-1 -yl) azetidine, 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl mino)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S>-vari l-4-(imidazol-1-yl)piperid-[N-((S)-5-(t) -butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxy-6-phenyl-( R)-2-(3-phenylprop-2-en-1-yl)hexanoyl)-(S )-valyl)-4-(imidazol-1-yl)piperidine, 1-[N-((S )-5-(t-butquinecarbonylamino)-(S)-4-hydroxy-6-ph Enyl-(R)-2-(4-trifluoromethoquinbenzyl)hexanoyl) -(S)-valyl 1-4-(imidazol-I-yl)piperinone, 1-[N -((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(R)-2-(4-chloro lobenzyl)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl')-(S )-valyl 1-3-(imidazol-1-yl)azetidine, and 1-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoquine benzyl) hexanoyl)-(S)-isoleucyl 1-4-(imidazol-1-yl)py Peridine According to a second aspect of the invention, human retroviral infections, especially HIV Formula (I) for use as a medicament for use in the treatment or prevention of infectious diseases ) or its pharmaceutically acceptable salt or biological precursor. This is what we provide. The present invention also provides for use in the treatment or prevention of retroviral infections. The compound represented by formula (I) or its drug for the production of pharmaceuticals for use in the above-acceptable salts or biological precursors thereof.

本発明はさらに式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤上許容されうる塩もしく は生物学的前駆体と薬剤上許容されうる希釈剤または担体とを含む薬剤組成物を 含む。The present invention further provides a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or provides a pharmaceutical composition comprising a biological precursor and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. include.

一般式（Ｉ）で表される化合物の抗ウィルス活性は、インビトロ分析方法により 確立される。たとえば、式（Ｉ）で表される化合物はヒトＴ細胞系列Ｈ９を７日 間ＨＩｖ感染の強い作用から完全に保護することができる。未処理のウィルス感 染細胞は一般的細胞変性効果たとえば融合細胞（ｓｙｎｃｙｔｉａ）の形成およ び細胞死を示す。さらに、式（Ｉ）で表される化合物で処理されたウィルス感染 細胞から生ずるウィルス粒子は非感染性である。The antiviral activity of the compound represented by general formula (I) was determined by an in vitro analysis method. Established. For example, the compound represented by formula (I) stimulates the human T cell line H9 for 7 days. can be completely protected against the strong effects of HIV infection. untreated virus feeling Dyed cells may be susceptible to general cytopathic effects such as the formation of syncytia and and cell death. Additionally, viral infections treated with a compound of formula (I) Viral particles originating from cells are non-infectious.

式（Ｉ）で表される化合物により治療または予防される感染症の例は、ヒトまた は動物レトロウィルスにより、特にＨＩＶ−１により起きるものを含む。それゆ え治療または予防される臨床的症状はエイズ、＾ＲＣおよび旧Ｖ関連痴呆症を含 む。化合物はまた、無発症の感染した個体における病気の進行を妨げるために使 用することもできる。Examples of infectious diseases that can be treated or prevented by compounds of formula (I) include include those caused by animal retroviruses, particularly HIV-1. That's it Clinical conditions that can be treated or prevented include AIDS, RC and V-related dementia. nothing. Compounds may also be used to prevent disease progression in asymptomatic infected individuals. It can also be used.

式（Ｄで表される化合物は、ペプチド化学の分野の熟練したとであれば良く知ら れたカップリングまたは保護技術を用いて調製することができる。Compounds represented by the formula (D) are well known to those skilled in the field of peptide chemistry. can be prepared using conventional coupling or protection techniques.

方法を、例示のため、式（Ｉａ）で表される化合物の調製について以−ドにｌｊ ＜す経路により説明する： 反応式Ａで概略する方法は、保護されたラクトン（ＩＩ）を用いて出発する。た とえばｎ−ブチルリチウムまたはリチウムへキサメチルジシラジドを用いてこれ をアルキル化腰続いてＲ’Ｂｒで表される化合物を添加し、そして所望の異性体 を分離し、式（ＩＩＩ）で表される生成物を得る。ラクトン環を希アルカリで処 理することにより開環して相当するヒドロキシ酸を得、続いてヒドロキシ基をた とえばＮ。The method is described below for the preparation of a compound of formula (Ia) by way of illustration. <Explain by route: The method outlined in Scheme A starts with a protected lactone (II). Ta This can be achieved using e.g. n-butyllithium or lithium hexamethyldisilazide. to alkylate the compound, followed by the addition of the compound represented by R'Br, and the desired isomer is separated to obtain a product represented by formula (III). Treating the lactone ring with dilute alkali ring-opening to obtain the corresponding hydroxy acid, followed by the hydroxyl group For example, N.

Ｎ−ジメチルホルムアミド中でｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させる ことによりｔ−ブチルジメチルシリル誘導体として保護し、続いて保護されたエ ステルを加水分解して中間体（ＩＶ）を得る。React with t-butyldimethylsilyl chloride in N-dimethylformamide as a t-butyldimethylsilyl derivative, followed by protection of the protected ester. Hydrolysis of the stellate yields intermediate (IV).

他のフラグメント（ＶＴＩＩ）とこの中間体とをカップリングして式（Ｉａ）で 表される化合物を作ることを、反応式Ｂに示す。この方法において、中間体（１ ’）における保護基を除去しくｔ−ブトキシカルボニルの場合ｆｌｃ１で処理す る）、そして得られた化合物（ＶＩ）を、アミドカップリング剤を用いてＮ−保 護されたアミノ酸Ｂｏｃ−ＮＨＣＢ（Ｒ’　）Ｃ（ＩＪと反応させて、中間体（ ＶＩＩ）を得る。ｍＩ）から（７）Ｎ−保護基を次いで除去しそしてアミン生成 物（ＶＩＩＩ）を中間体（■ｖ）とカップリングして中間体（ＩＸ）を得る。ヒ ドロキシ保護基ＸＩを次いで（ＩＸ）から除き、式（Ｉａ）で表される最終化合 物を得る。これに代わる変法として、中間体（ＩＸ）は、中間体（Ｘ）を中間体 （ｍと力・ツブリングすることにより製造することができる。中間体（Ｘ）は、 中間体（ＩＸ）からカルボキシルを保護したアミノ酸ＨｔＮＣＨ（Ｒ’）　ＣＯ ，Ｒと反応させ続いて塩基性加水分解することにより調製することもできる。Coupling this intermediate with another fragment (VTII) gives formula (Ia) Scheme B shows the preparation of the represented compounds. In this method, the intermediate (1 ’) In the case of t-butoxycarbonyl, treat with flc1 to remove the protecting group. ), and the obtained compound (VI) is N-protected using an amide coupling agent. React with protected amino acid Boc-NHCB(R’)C(IJ to form intermediate ( VII) is obtained. mI) from (7) the N-protecting group is then removed and the amine formation Product (VIII) is coupled with intermediate (■v) to obtain intermediate (IX). Hi The drooxy protecting group XI is then removed from (IX) to form the final compound of formula (Ia) get something As an alternative variant, intermediate (IX) can be formed by converting intermediate (X) into intermediate (It can be produced by force/twisting with m. Intermediate (X) is Carboxyl-protected amino acid HtNCH (R’) CO from intermediate (IX) , R, followed by basic hydrolysis.

反応式　Ａ 保護基、ｘ’　：ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましいＲ’　−（ＣＲ’　Ｒ’ 　）、、：ｔ−ブチルまたはベンジルが好ましいアミドカップリングｊｌｉｃ薬 ：たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピＪい−３−エチル−カルボジイミド 保ｊｌＪＥ：Ｐ：　ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが 好ましい。Reaction formula A Protecting group, x': R'-(CR' R' is preferably t-butyldimethylsilyl) ),,: Amide coupling jlic drug, preferably t-butyl or benzyl : For example, 1-(3-dimethylaminopropylene-3-ethyl-carbodiimide) HojlJE:P: t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl preferable.

ｘ：ｔ−ブチルジメチルシリルが々ｆましい。x: t-butyldimethylsilyl is most preferred.

Ｒ１メチルまたはエチルが好ましい、７反応式Ｃに示す別の変法において、酸た とえばトリフルオロ酢酸で処理し、次いで式（ＸＩＩ）で表されるカルボネート 誘導体と反応させることにより中間体（ＸＩ）からｔ−ブトキシカルボニル基を 除去すると、式中Ｒ’（ＣＲ’Ｒ’）、基がｔ−ブチル以外である式（ＸＩＩＩ ）で表される生成物が得られる。たとえば、式（ＸＩ）で表される生成物を３− オキセタニルオキシカルボニルオキシスクシンイミドと反応させると生成物（Ｘ ＩＩＩＸ式中、１ｉｔ−は３−オキセタニルであり、ｎは０である）が得られる 。In another variant shown in Scheme C, where R1 methyl or ethyl is preferred, the acid group For example, treatment with trifluoroacetic acid and then carbonate of formula (XII) The t-butoxycarbonyl group is removed from intermediate (XI) by reaction with a derivative. Upon removal, R'(CR'R'), a group of formula (XIII ) is obtained. For example, the product of formula (XI) is When reacted with oxetanyloxycarbonyloxysuccinimide, the product (X IIIX, where 1it- is 3-oxetanyl and n is 0) is obtained. .

Ｈｅｔ ］ Ｈａｔ Ｘ　′は■または保護基たとえばｔ−ブチルジメチルシリルである。Het ] Hat X' is ■ or a protective group such as t-butyldimethylsilyl.

Ｙは核性置換を受けやすい基であり、スクシンイミドオキシが好ましい。Y is a group that is susceptible to nuclear substitution, and is preferably succinimidoxy.

上述の方法に必要な式（Ｖ）で表される出発物質は文献に記載の化合物である場 合があり、またはこれらは容易に入手可能な出発物質から一般的合成手段により 調製することができる。すなわちたとえば１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル） −３−ヒドロキシ−アゼチジンをメタンスルホニルクロリドと反応させ、続ｔ、 ｓで塩基の存在下にＨｅｔ−［１で表される化合物と反応させて式（Ｖ）中Ｘが アゼチジン環である式（Ｖ）で表される必要な化合物を得る。これに代わり、た とえば、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−ケトピペリジンを酢酸ア ンモニウムの存在下にシアノホウ水素化ナトリウムと反応させることにより４− アミノ誘導体へ転化する。次のジメチルホルムアミドアジンとの反応により４− （１，２，４−トリアシールートイル）誘導体が得られる。The starting materials of formula (V) required for the above-mentioned method may be compounds described in the literature. or these can be synthesized by common synthetic means from readily available starting materials. It can be prepared. For example, 1-(N-t-butoxycarbonyl) Reacting -3-hydroxy-azetidine with methanesulfonyl chloride, continued X in formula (V) is reacted with a compound represented by Het-[1 in the presence of a base in The required compound of formula (V), which is an azetidine ring, is obtained. Instead of this, For example, 1-(N-benzyloxycarbonyl)-4-ketopiperidine was dissolved in acetic acid. 4- by reaction with sodium cyanoborohydride in the presence of ammonium Converted to amino derivative. By the following reaction with dimethylformamide azine, 4- A (1,2,4-triaacylutoyl) derivative is obtained.

１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ケトピペリジンを、１〜（ジェトキ シメチル）イミダゾールをｎ−ブチルリチウムと反応させ続いて塩基の存在下に 生成物をメタンスルホニルクロリドで処理することにより得られるアニオンと反 応させると、Ｎ−保護化−４−イミダゾール−２−イル（１，２，５，６−チト ラヒドロピリジン）中間体が得られる。接触水素添加により相当するＮ−保護化 −４−（イミダゾール　−　２−　イル）−ピペリジンが得られる。上記ケト化 合物を、塩化チオニルの存在下に、直接複素環式化合物たとえばイミダゾールと 反応させると式（Ｖ）（式中、Ｘはテトラヒドロピリジン基である。）で表され る化合物を得、これを還元すると再度ピペリジン誘導体が得られる。1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-ketopiperidine (dimethyl)imidazole with n-butyllithium followed by reaction in the presence of a base. The anion and reaction obtained by treating the product with methanesulfonyl chloride When reacted, N-protected-4-imidazol-2-yl (1,2,5,6-cyto lahydropyridine) intermediate is obtained. Corresponding N-protection by catalytic hydrogenation -4-(imidazole-2-yl)-piperidine is obtained. Ketification of the above The compound is directly treated with a heterocyclic compound such as imidazole in the presence of thionyl chloride. When reacted, it is represented by formula (V) (wherein, X is a tetrahydropyridine group). When this compound is reduced, a piperidine derivative is obtained again.

反応式Ｂにおいて式（Ｖ）（その際、Ｉは０ではない）で表される中間体は、適 する前駆体からたとえばエポキシド基の核性開環を用いてＨｅｔ基を導入するこ とにより調製されうる。すなわちたとえば塩基の存在下に１−（Ｎ−ｔ−ブトキ シカルボニル）−４−ケトピペリジンをトリメチルスルホニウム　ヨーシトと反 応させると、４−スピロ−２′−オキシランが得られる。イミダゾールとこの生 成物を反応させ、続いて４−ヒドロキシ基を除去すると、１−（Ｎ−ｔ−ブトキ シカルボニル）−４−（イミダゾール−１−イル）メチル−１゜２．５．６−チ トラヒドロビリジンが得られ；還元すると相当するピペリジン誘導体が得られる 。In Reaction Scheme B, the intermediate represented by formula (V) (where I is not 0) can be For example, a Het group can be introduced from a precursor using nuclear ring opening of an epoxide group. It can be prepared by That is, for example, in the presence of a base, 1-(N-t-butoxy cyclocarbonyl)-4-ketopiperidine with trimethylsulfonium iosito. Upon reaction, 4-spiro-2'-oxirane is obtained. Imidazole and this raw material Reaction of the compounds and subsequent removal of the 4-hydroxy group yields 1-(N-t-butoxy cyclocarbonyl)-4-(imidazol-1-yl)methyl-1゜2.5.6-thi trahydrobiridine is obtained; reduction gives the corresponding piperidine derivative. .

式（ＶＩＩ）で表される化合物の合成に使用される天然産生アミノ酸のＮ−ｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ−）誘導体は、それらのヒドロキシスクシンイミド エステルのように市販されている。非天然アミノ酸から由来する相当する中間体 は、標章的手法により調製される（たとえば、エム　ジエイ、オドネル（ｍｌ、 　Ｊ、　０°Ｄｏｎｎｅｌｌ）ら、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、 　１９８９．　ＩＨ，２３５３参ｉｊ（い。式（Ｈ）で表される化合物は、相当 するｔ−ブトキシカルボニル保護化アミノ−アルデヒド（デ仁エッチ、すッヒら （Ｄ、ｔｌ、Ｒｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ）、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ＋、、　１ ９７８　、４３　、３６２４　）およびワイ、ハマダ（Ｙ、　［Ｉａｍａｄａ） ら、Ｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　１９８２．３０（５）、　１９２ １　）参照）から、エチル　プロピオレート（ニー、エッチ、フライ（Ａ、　Ｈ ，Ｆｒａｙ）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ。Nt- of the naturally occurring amino acids used in the synthesis of the compound represented by formula (VII) Butoxycarbonyl (BOC-) derivatives are their hydroxysuccinimide It is commercially available as an ester. Corresponding intermediates derived from unnatural amino acids are prepared by proprietary techniques (e.g., MG, O'Donnell (ml, J, 0°Donnell) et al., J, Amer, Chem, Soc, . 1989. See IH, 2353 ij (I. The compound represented by formula (H) is equivalent to tert-butoxycarbonyl-protected amino-aldehyde (Den etchi, Such et al. (D, tl, Rich et al), J, Org, Chet+, 1 978, 43, 3624) and Y, [Iamada] et al., Chet Pharm, Bull, 1982.30(5), 192 1)) to ethyl propiolate (knee, etch, fly (A, H , Fray) et al., J. Org, Chet.

１９８６、５１．４８２８参照）と反応させ、続いて還元して５−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノエートを得ることに より調製される。1986, 51.4828), followed by reduction to form 5-t-butoxy. To obtain carbonylamino-4-hydroxy-6-phenylhexanoate prepared from

トルエン中で還流することにより環化すると、常法により分離しうるジアステレ オマーの混合物として式（ＩＩ）で表されるラクトンが得られる。Cyclization by refluxing in toluene produces a diastereotate which can be separated by conventional methods. A lactone of formula (II) is obtained as a mixture of omers.

上記経路およびここで記載する特定の実施例において、ある種のヒドロキシおよ びアミノ保護基およびカルボキシ活性化基が必要である。当業者にとって明らか なように、記載するカップリング手段および保護手段はペプチド合成について標 準的方法により行われ、したがってこれらの手段は本発明の範囲に含まれる。In the above routes and in the specific examples described herein, certain hydroxy and an amino protecting group and a carboxy activating group. obvious to those skilled in the art As such, the coupling and protection means described are standard for peptide synthesis. These measures are therefore within the scope of the present invention.

特定の保護基の選択は、必要な試薬の入手性の程度、保護される化合物の溶解性 に対するその効果、除去の容易性およびその使用により影響されるかもしれない 他の基の存在に広く依存する。たとえば、上記方法において、特定のアミノ基は 保護および脱保護して再度生じるアミノ基における別の反応を許すことが必要で あり、与えられたアミノ基に対する保護基の選択は反応式全体における前記アミ ノ基の役割によるであろう。様々なレベルの反応活性度を有するアミノ保護基を 使用することができる。このような保護基は当該分野で公知であり、ボダンスキ −（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）ら、“Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”　、第 ２版、ジョン　ウィリー　アンドサンズ社、ニューヨーク（１９７６）　：グリ ーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａ ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　＋、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ社、ニュ ーヨーク（１９８１）　：マコーミイ（ＭｃＯｍｉｅ）、”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　＋Aプ レナム　プレス、ニューヨーク（１９７３）；およびシェパード（Ｓｈｅｐｐａ ｒｄ　）、−Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ、　Ｔｈｅ　５ｙｎｔｂｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｏｒｇ ａｎｉメ@Ｃｏｍｐｏｕｎ ｄｓ”ペルガモン　プレス、−ニーヨーク（＋９７９）、イー　／＼スラム（Ｅ 、　Ｈａｓｌａｍ）編集、２３．６部、９．３２１−３３９による文献に注意が 向けられる。The choice of a particular protecting group will depend on the degree of availability of the necessary reagents, the solubility of the compound being protected. its effectiveness on, ease of removal and its use may be influenced by Extensive dependence on the presence of other groups. For example, in the above method, a specific amino group is It is necessary to protect and deprotect to allow another reaction at the regenerated amino group. The choice of protecting group for a given amino group depends on the amino group in the overall reaction scheme. It probably depends on the role of the group. Amino protecting groups with varying levels of reactivity can be used. Such protecting groups are known in the art and are - (Bodansky) et al., “Peptide 5 synthesis”, No. 2nd edition, John Willey & Sons, New York (1976): Green. Greene, “Protective Groups inOrga nic 5ynthesis +, John Willey & Sons, New -York (1981): McOmie, “Protecti ve Groups in Organic Chemistry, +A Lenham Press, New York (1973); and Sheppa rd), -Comprehensive Organic Chemistry y, The 5yntbesis and Reaction of Org anime@Compoun ds” Pergamon Press, -Ni York (+979), E/\Slam (E , Edited by Haslam), Part 23.6, 9.321-339. Directed.

代表的アミノ−保護基は、これらに限定されるものではないが、次のようなもの を含む、アリールオキシカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニル、置換 または未置換アルアルキルたとえばベンジル、トリチル、ベンズヒドリルお上び ４〜ニトロベンジル、ベンジリデン、アリールチオたとえばフェニルチオ、ニト ロフェニルチオおよびトリクロロ−フェニルチオ９ホスホリル誘導体たとえばジ メチルホスホリルおよびＯ，Ｏ−ジベンジルホスホリル、トリアルキルシリル誘 導体たとえばトリメチルシリル、およびその他の米国特許第４．３２２．３４１ 号に記載されているようなもの。上記順序に使用するための好ましいアミノ保護 基はｔ−ブトキシカルボニルである。与えられたアミノ基における前記基を置換 するための手法は良く知られている。一般に、これらは、適切なアミノ化合物を 相当するカルボニルクロリドまたは無水物を用いて、反応不活性溶媒たとえば水 、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、水が溶媒の場合塩基（酸受容体） たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在下に、そして有機溶媒を使用す る場合、第三アミンたとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下にアシル 化させることからなる。水性溶媒系を使用する場合、反応物のｐＨは一般に約ｐ Ｈ８−１０、好ましくはｐＨ９に維持される。Representative amino-protecting groups include, but are not limited to: aryloxycarbonyl, including benzyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aralkyl such as benzyl, trityl, benzhydryl and 4-nitrobenzyl, benzylidene, arylthio such as phenylthio, nitrobenzyl, benzylidene, arylthio Lophenylthio and trichloro-phenylthio 9-phosphoryl derivatives such as di- Methylphosphoryl and O,O-dibenzylphosphoryl, trialkylsilyl derivatives Conductors such as trimethylsilyl, and other U.S. Pat. No. 4.322.341 As mentioned in the issue. Preferred amino protection for use in the above sequence The group is t-butoxycarbonyl. Substituting said group in a given amino group The methods for doing so are well known. Generally, these include suitable amino compounds. The corresponding carbonyl chloride or anhydride is used in a reaction inert solvent such as water. , in methylene chloride or tetrahydrofuran, when water is the solvent base (acid acceptor) For example in the presence of sodium or potassium hydroxide and using organic solvents. acyl in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine. It consists of making When using an aqueous solvent system, the pH of the reactants is generally about p Maintained at pH 8-10, preferably pH 9.

保護されたアミノ基は、使用される特定の基に適するものとして当業者に公知の 手段により非保護化アミノ基へ転化される。ｔ−ブトキシカルボニル基は、たと えば塩化水素ガスで飽和されたジクロロメタンで処理することにより容易に除去 される。Protected amino groups can be defined as known to those skilled in the art as appropriate for the particular group used. to an unprotected amino group. The t-butoxycarbonyl group is Easily removed by treatment with dichloromethane saturated with hydrogen chloride gas, for example. be done.

様々なヒドロキシ保護基がまた公知であり、既に上述した文献に記載されている 。好ましいヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルである。これは文献 に記載されたように導入され、そして室温にてテトラヒドロフラン中テトラーｎ −プチルアンモニウムフルオリドで処理することにより容易に除去される。Various hydroxy protecting groups are also known and have been described in the literature already mentioned above. . A preferred hydroxy protecting group is t-butyldimethylsilyl. This is literature and tetrahydrofuran at room temperature. - Easily removed by treatment with butylammonium fluoride.

与えられたアシル化反応を促進する手段としてのカルボキシ基の活性もまた当業 者に公知の方法である。ここで記載された反応順序において特に汀用なものは無 水物および活性化エステルの使用であり、特にＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ −ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導化 されるエステルであり、これらのすべてはペプチド合成に使用されている。The activity of carboxy groups as a means of promoting a given acylation reaction is also well known in the art. This is a method known to those skilled in the art. There is nothing special about the reaction sequence described here. The use of hydrates and activated esters, especially N-hydroxyphthalimide, N - Derivatized from hydroxyphthalimide or 1-hydroxybenzotriazole All of these esters are used in peptide synthesis.

脱水性カリブリング剤は活性化エステルを形成するために使用される。このよう な力゛ｌブリ／グ剤の代表的なものは、■−シクロヘキＺツルー３−（２−モル ホリノエチル）−カルボッイミド、Ｎ、Ｎ−／ノクロヘキシルカルボジイミド、 Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド、エトキシアセチレン、ジフェニルケテンおよびＮ −エチル−５−フェニルイソキサゾリン−３−スルホネートである。このような カップリング剤を使用するための反応条件は文献によく記載されている。一般に 、これらは反応不活性溶媒の使用と雰囲気温度から１００℃までの範囲の温度で ある。上述のカルボジイミド試薬が、雰囲気反応温度を使用することができそし て所望のエステルの満足する収率が得られるので好ましい。A dehydrating calibrating agent is used to form the activated ester. like this A typical powerful bridging agent is ■-cyclohex Z true 3-(2-mole holinoethyl)-carboimide, N,N-/noclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, ethoxyacetylene, diphenylketene and N -ethyl-5-phenylisoxazoline-3-sulfonate. like this Reaction conditions for using coupling agents are well described in the literature. in general , these are reactive using inert solvents and at temperatures ranging from ambient temperature to 100°C. be. The carbodiimide reagents mentioned above can be used at ambient reaction temperatures. This is preferred because a satisfactory yield of the desired ester can be obtained.

最終生成物を得るカップリング反応か完了すると、様々な保護基を上述した適切 な技術により除去し、そして式（Ｉ）で表される化合物を、たとえば再結晶また はカラムクロマトグラフィーのような常法にしたがって単離し精製する。Once the coupling reaction is complete to yield the final product, various protecting groups can be added as appropriate, as described above. and the compound of formula (I), for example by recrystallization or is isolated and purified using conventional methods such as column chromatography.

上述の順序は、出発物質の適切な選択によりＲＩ−Ｒ”ＳＸおよびＨｅｔについ てクレームされた範囲のいずれかについて実施するのに適するように変えること ができる。The above sequence can be modified for RI-R”SX and Het by appropriate selection of starting materials. to make it suitable for carrying out any of the claimed scope. Can be done.

すなわち、別の見地において、本発明は、次式：（式中、ＸＩは選択的に除去さ れうるヒドロキシ保護基である。）で表される化合物から保護基を除去し、そし て式（Ｉ）で表される化合物を単離し場合により薬剤上許容されうる塩を形成す ることからなる式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を含む。That is, in another aspect, the present invention provides the following formula: (wherein XI is selectively removed) It is a hydroxy protecting group that can be protected. ) is removed from the compound represented by to isolate a compound of formula (I) and optionally form a pharmaceutically acceptable salt. A method for preparing a compound of formula (I) comprising:

ＸＩに対する好ましい保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルてあり；これは何機 溶媒好ましくはテトラヒドロフラン中テトラーｎ−プチルアンモニウムフルオリ ドで処理することにより除去される。A preferred protecting group for XI is t-butyldimethylsilyl; Tetra-n-butylammonium fluoride in a solvent preferably tetrahydrofuran. It is removed by processing with a code.

式（ＶＴＩＩ）　、（ＩＸ）および（Ｘｌで表される新規中間体はまた本発明の 一部を構成式（１）で表される化合物の薬剤上許容されつる塩の例は、酸付加塩 、たとえば硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、乳酸塩、メシレート、フマル酸塩、ク エン酸塩、コハク酸塩およびグルコン酸塩である。Novel intermediates of formulas (VTII), (IX) and (Xl) are also of the present invention. Examples of pharmaceutically acceptable salts of compounds partially represented by formula (1) include acid addition salts. , such as sulfates, hydrogen sulfates, phosphates, lactates, mesylate, fumarates, These are enoate, succinate and gluconate.

レトロウィルス感染症特にＦＩＩＶを有する患者の治療において、式（Ｉ）で表 される化合物はいずれかの好適な経路、たとえば経口、腸管外（たとえば、皮下 、静脈内、筋肉内、または皮肉）、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）また は膣経路により投与されるであろう。本発明の抗ウィルス剤と一つ以上の薬剤上 許容されうる担体および場合により他の治療剤とを一緒に含む配合剤は、調剤に おいて良く知られた通常の技術にしたがって調製される。経口投与形は、特に、 シロップ剤、錠剤、およびカプセル剤を含み、これらは不活性担体に加えて香料 を含んでもよい。錠剤は通常の圧縮または成形技術により、たとえば適切な有効 成分たとえば本発明の抗ウィルス剤の粉末を結合剤、希釈剤、滑剤および表面活 性剤と一緒に圧縮することにより作られる。直腸製剤は座薬形であり、膣剤はた とえばタンポン、クリームまたはフオームである。腸管外製剤は滅菌形たとえば 水性または非水性希釈剤、緩衝剤および抗酸化剤を血液と等張になるように含む 注射用バイアルである。一般に、式（Ｉ）で表される抗レトロウィルス剤の適切 な投与量は１−５０　ＩＩＩｇ　／ｋｇ／日、好ましくは１−２５１１１ｇ　／ ｋｇ／日であり、−日当たり六回まで分けて投与されうる。これらはもちろん患 者の年齢、体重、病気の程度および反応にしたがってより高いかまたは低い場合 があり、適切な治療が医療従事者により決められるであろう。In the treatment of patients with retroviral infections, especially FIIV, the compounds represented by formula (I) The compound administered can be administered by any suitable route, e.g., orally, parenterally (e.g., subcutaneously). , intravenous, intramuscular, or subcutaneous), rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual) or will be administered by the vaginal route. On the antiviral agent of the invention and one or more drugs Combinations, together with acceptable carriers and optionally other therapeutic agents, are included in the formulation. It is prepared according to conventional techniques well known in the art. Oral dosage forms are particularly suitable for Includes syrups, tablets, and capsules, which may contain flavoring agents in addition to an inert carrier. May include. Tablets can be made by conventional compression or molding techniques, e.g. Ingredients: For example, the powder of the antiviral agent of the present invention may be mixed with binders, diluents, lubricants, and surface active agents. It is made by compressing it with a sex agent. Rectal formulations are in suppository form; vaginal formulations are For example tampons, creams or foams. Parenteral preparations are in sterile form, e.g. Contains aqueous or non-aqueous diluents, buffers and antioxidants to be isotonic with blood It is a vial for injection. In general, suitable antiretroviral agents of formula (I) The dosage is 1-50 IIIg/kg/day, preferably 1-25111g/day. kg/day and may be administered in up to six divided doses per day. Of course these are higher or lower depending on the person's age, weight, severity of illness and response appropriate treatment will be determined by health care professionals.

式（Ｉ）で表される化合物は他の薬剤と組み合わせて使用することができ、この うちの幾つかはこれらの活性を強化する。このような薬剤は次のようなものを含 む。The compound represented by formula (I) can be used in combination with other drugs; Some of them enhance these activities. Such drugs include: nothing.

（ａ）　逆転写酵素阻害剤たとえばＡＺＴ　、　ｄｄＩ　、ｄｄＣ、フォスカル ネト、ＴＩＢＯ化合物、ジピリトージアゼビノンまたは６−置換アシクロピリミ ジン（ＨＥＰＴ）　Ｘ導体（ｂ）ｇｐ＋２Ｏ−ＣＤ４１０リカーたとえばデキス トランスルフェートおよび可溶性ＣＤ４（冴性剤たとえばプソイドモナス　トキ シンとの組合せを含む）。(a) Reverse transcriptase inhibitors such as AZT, ddI, ddC, Foscar Neto, TIBO compounds, dipyritodiazebinones or 6-substituted acyclopyrimies Gin (HEPT) X conductor (b) gp+2O-CD410 liquor e.g. dex Transulfate and soluble CD4 (enhancing agents such as Pseudomonas ibis) (including combinations with Shin).

（ｃ）　ｔａｔ拮抗薬たとえばＤ−ペニシラミン；（ｄ）　他のレトロウィルス プロテアーゼ阻害剤、たとえばＲｏ　３１−８９５９　；および（ｅ）　インタ ーフェロン、インターロイキンまたはコロニー刺激因子たとえばＧＭ−Ｃ３Ｆを 含む生物学的反応調節因子。(c) tat antagonists such as D-penicillamine; (d) other retroviruses Protease inhibitors, such as Ro 31-8959; and (e) - ferons, interleukins or colony stimulating factors such as GM-C3F. biological response regulators, including;

本発明の化合物は、試験化合物をＤＭＳｏ　５０μｍに溶がし、ｐ［＋７．２の 複合塩溶液ＲＰＭ１１６４０中で希釈して１　ｆｆ１ｇ／ｃｌにすることにより 抗ウィルス活性について評価された。試験をヒトＴ細胞系（Ｈ９）においてｔｌ ＩＶ　１（ＩＩより菌株）に対して０．００１゜ｏ、ｏｔ、　ｏ、ｉ、　ｔおよ び１０Ｈｇ　／　ａ＋１で実施した。未処理対照感染をこれと同時に開始した。Compounds of the present invention were prepared by dissolving the test compound in 50 μm of DMSo. By diluting to 1ff1g/cl in complex salt solution RPM11640 It was evaluated for antiviral activity. The test was carried out in a human T cell line (H9). 0.001° o, ot, o, i, t and and 10Hg/a+1. Untreated control infections were started at the same time.

感染後７日目に、組織培養上澄み液をＣ８１６６細胞（ヒトＴ細胞系）上で感染 ウィルスの存在について滴定した。３日、５日および７日目に融合細胞の出現に ついて培養物を評価した。薬剤未処理の対照感染物は、融合細胞の形成と細胞死 を含む典型的なウィルスによる細胞変性効果を示す。下記ＩＣｔ。。は培養物に 対し完全な保護をもたらす最低試験化合物濃度である。このような試験方法を用 いると、化合物は０．１〜１０．０Ｈｇ／ｍｌの範囲のＩＣ１ｏ。値を有した。On day 7 post-infection, tissue culture supernatants were infected on C8166 cells (human T cell line). Titrated for the presence of virus. Appearance of fused cells on days 3, 5 and 7 Cultures were evaluated. Control infections without drug treatment showed fusion cell formation and cell death. The cytopathic effects of typical viruses including . ICt below. . is in culture is the lowest test compound concentration that provides complete protection against Using such a test method When present, the compound has an IC1o ranging from 0.1 to 10.0 Hg/ml. It had value.

ある種の出発物質および式（Ｉ）で表される化合物の調製を、以下の実施例を参 照することによりさらに詳しく説明する。化合物の純度はメルク−キーザルゲル ６０Ｆ２０プレートを用いて薄層クロマトグラフィーにより機械的にモニターさ れた。１Ｆ核磁気共鳴スペクトルはニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　ＱＥ−３０ ０またはプルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＡＣ−３００分光計を用いて記録され、そ してすべての場合提案された構造と一致した。化学シフトは、主要ピークの表示 についての通常の略号：ｓ、−重項；ｄ、二重項：ｔ、三重項１ｍ、多重項；お よびす、広い、を用いてテトラメチルシランからの低磁場ｐ、ｐ、Ｉ１１．　（ ｐａｒｔｓ　−ｐｅｒ　−ｍ１ｌｌｉｏｎ）で与えられる。旋光度は特記してい ない限り２５℃にてメタノール中０．１％濃度で読み取られた。温度は全て摂氏 度である。Certain starting materials and the preparation of compounds of formula (I) are described in the Examples below. A more detailed explanation will be given below. Compound purity determined by Merck-Kiesalgel Mechanically monitored by thin layer chromatography using 60F20 plates. It was. 1F nuclear magnetic resonance spectrum is Nicolet QE-30 0 or recorded using a Bruker AC-300 spectrometer; The results were consistent with the proposed structure in all cases. Chemical shifts indicate major peaks Usual abbreviations for: s, -multiplet; d, doublet: t, triplet 1m, multiplet; The lower field from tetramethylsilane p, p, I11. ( parts-per-mlllion). No special mention is made of the optical rotation. Read at 0.1% concentration in methanol at 25°C unless otherwise noted. All temperatures are in degrees Celsius degree.

出発物質および中間体の調製 調製例　１ （Ｓ）−５−［（Ｓ）（−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル １−７−プチロラロキシー６−フエニルヘキシー２−イノエート乾燥テトラヒド ロフラン（２５ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（６，４ｍｌ）が溶解した液を 一２５℃にて窒素下に攪拌し、温度を一２０℃以下に保ちながらｎ−ブチルリチ ウムの１．６Ｍヘキサジ溶液（２４，４ｍｌ）を５分間かけて添加した。−２０ ’Ｃにてさらに１５分後、溶液を−７０”Ｃまで冷却しそしてエチルプロピオレ ート（３，８ｇ）を、温度−６５℃に保ちながら１ｏ分間がけて滴下した。得ら れた黄色懸濁液をさらに２０分間−７０℃で攪拌し、そして乾燥テトラヒドロフ ラン（１５ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニナル（ ６，５ｇ、ジエイ、アール、ルリー（Ｊ、　Ｒ，Ｌｕ１ｙ）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、 　Ｃｈｅｉｌ、、　１９８７　、５２　、１４８７参照）が溶解した液を用いて １ｏ分間かけて滴下処理し、ここでもまた−６５℃に維持した。透明な黄色溶液 を一７０’Ｃで２時間攪拌し、次いで酢酸（４ｍｌ）で処理した。冷却浴を除き 、混合物を放置して一３０℃まで温め、この時点で水（１００ｆｆ１ｌ）と酢酸 エチル（１００！１１）を激しく攪拌しながら添加した。有機層を分離し、続い て１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）　、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および飽 和ブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、乾燥（ＮａｔＳ（Ｌ）し溶媒を蒸発 すると粗生成物が油状物として得られた。油状物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いることにより精製 した。生成物含有フラクションを蒸発すると油状物が得られ、これを−晩装置す ると固化した。エーテル−ヘキサンがら再結晶すると表題化合物がほぼジアステ レオマーの２：［混合物（４Ｓ、　５Ｓ　：　４Ｒ，５Ｓ）として得られた（４ ．３　ｇ）、　ｍ、ｐ、　９８−９９°。Preparation of starting materials and intermediates Preparation example 1 (S)-5-[(S)(-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl 1-7-butyloraloxy 6-phenylhexy 2-inoate dry tetrahydride A solution of diisopropylamine (6.4 ml) in Lofuran (25 ml) was added. Stir under nitrogen at -25°C, and add n-butyl lithium while keeping the temperature below -20°C. A 1.6 M hexadiene solution (24.4 ml) of U. -20 After an additional 15 minutes at 'C, the solution was cooled to -70'C and diluted with ethyl propiole. (3.8 g) was added dropwise over 10 minutes while maintaining the temperature at -65°C. Obtained The yellow suspension was stirred for a further 20 min at -70°C and then washed with dry tetrahydrofuran. In a run (15 ml), N-t-butoxycarbonyl-phenylalaninal ( 6,5g, J.R., Luly et al., J.Org. Cheil, 1987, 52, 1487) using a solution dissolved in The dropwise treatment took 10 minutes and was again maintained at -65°C. clear yellow solution The mixture was stirred at -70'C for 2 hours and then treated with acetic acid (4ml). excluding cooling bath The mixture was allowed to warm to -30°C, at which point water (100ffl) and acetic acid were added. Ethyl (100!11) was added with vigorous stirring. Separate the organic layer and continue 1M hydrochloric acid (50 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml) and saturated Wash sequentially with Japanese brine (50 ml), dry (NatS(L)) and evaporate the solvent. The crude product was then obtained as an oil. Silica gel chromatography of oil - Purification by using ethyl acetate-hexane (1:4) as eluent. did. Evaporation of the product-containing fractions gave an oil which was evaporated overnight in the apparatus. It solidified. When recrystallized from ether-hexane, the title compound becomes almost diastemetic. Rheomer 2: [obtained as a mixture (4S, 5S: 4R, 5S) (4 ．． 3 g), m, p, 98-99°.

実測値　：Ｃ、６５，６２；ＩＩ　、　７．４２　：Ｎ　、　４．３３計算値（ Ｃ＋ＪｔｓＮＯｓ）　：Ｃ、６５，７０；Ｈ、７，２０；Ｎ　、　４．０３％Ｎ 。Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１＝１）　δ＝１．：３０−１．３９　（ｍ、　３１１　’ ）　；　１．４３　（ｓ、　９Ｈ）　；　２．９０−３゜ＩＩ（ｍ、　２８　） 　；　３．３７−３．３８お、上び４゜１６−４．１９　（２ｘ　ｂｒｍ、　１ ）１　）　；３．９：３−４．０４　（ｒｎ、１Ｂ）　；　４．２２−４．３３ （ｍ、　２Ｈ）；　４．５１−４．５６（ｔｎ、　ＩＨ）　；４．７７−４．７ ９および４．８７−４．９０　（２Ｘｂｒｍ、　ＩＨ）　＋７．２４−７．３５ 　（ｍ、　５ｆｌ　）。Actual value: C, 65,62; II, 7.42: N, 4.33 calculated value ( C+JtsNOs): C, 65,70; H, 7,20; N, 4.03%N . M, R, (CDC1=1) δ=1. :30-1.39 (m, 311' ); 1.43 (s, 9H); 2.90-3゜II (m, 28) ; 3.37-3.38, upper 4゜16-4.19 (2x brm, 1 )1);3.9:3-4.04 (rn, 1B);4.22-4.33 (m, 2H); 4.51-4.56 (tn, IH); 4.77-4.7 9 and 4.87-4.90 (2Xbrm, IH) +7.24-7.35 (m, 5 fl).

ｂ）エチル（４Ｓ、　５Ｓ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノエート上言己生成物（１， １７ｇ）をエタノール（５０ｍｇ）に溶かし、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ４触媒を添加 した。混合物を５０　ｐｓｉ（３４４，７ｋＰａ）で２時間水素添加した。濾過 し、続いて減圧下に溶媒を蒸発すると、表題化合物（ジアステレオマーのほぼ２ ：１混合物）が白色固体（１，１８ｇ）として得られた。ｍ、ｐ、　１２５−１ ２６　’。b) Ethyl (4S, 5S)- and (4R,5S)-5-t-butoxycarbo Nylamino-4-hydroxy-6-phenylhexanoate (1, 17g) in ethanol (50mg) and added 5% Pd-BaSO4 catalyst. did. The mixture was hydrogenated at 50 psi (344,7 kPa) for 2 hours. filtration and subsequent evaporation of the solvent under reduced pressure yielded the title compound (approximately two diastereomers). :1 mixture) was obtained as a white solid (1.18 g). m, p, 125-1 26’.

実測値　：Ｃ，６４，９１，１１，８，４０；Ｎ、３．９８計算値（Ｃ１９■ｚ ｓＮＯｓ　）　：Ｃ、６４，９５；■、８．２６　、Ｎ、３．９８％Ｎ。Ｍ、ｉ 　（ＣＤＣ１３）　δ＝　１．２４−１．３３　（ｍ、　３■）　；　１．３９ および１．４２　（２Ｘｓ、　９Ｈ）　；　１．７２−１．９５　（ｍ、　２Ｈ ）　；　２．３８−２．６２　（ｍ、　２Ｈ）　；　２．７？　−２゜９８（ｍ 、２Ｈ）；　３．０２−３．０４および３．４０−３．４２　（２％ｍ、　Ｉｎ 　交換Ｄ２０）　；　３．５９−３．９１　（ｍ、　２Ｈ）；４．０８−４．２ ２　（口、　２１１　）　；　４．５８−４．６１　および４．８６−４．８９ 　（２Ｘ　ｍ。Actual measurement value: C, 64, 91, 11, 8, 40; N, 3.98 calculated value (C19 sNOs): C, 64,95; ■, 8.26, N, 3.98%N. M,i (CDC13) δ = 1.24-1.33 (m, 3■); 1.39 and 1.42 (2Xs, 9H); 1.72-1.95 (m, 2H ); 2.38-2.62 (m, 2H); 2.7? -2゜98(m , 2H); 3.02-3.04 and 3.40-3.42 (2%m, In Exchange D20); 3.59-3.91 (m, 2H); 4.08-4.2 2 (mouth, 211); 4.58-4.61 and 4.86-4.89 (2X m.

ｉｌｌ　）；７．２２−７．３７　（ｖａ、　５Ｈ）。ill); 7.22-7.37 (va, 5H).

ｃ）　（Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトギシ力ルポニルアミノー２−フェニ ルエチル）−７−ブチロラクトン 上記（ｂ）からのγ−ヒドロキシエステルを２．５％酢酸−トルエン（３５ｍｌ ）に溶かし、溶液を２時間加熱還流した。冷却し減圧下に蒸発乾固したのち、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけジエチルエーテル−ヘキサン（４０： 　６０）で溶出することにより精製すると、表題化合物（０，４ｇ）が得られた 、ｍ、ｐ、　９８−９９°。c) (S)-5-[(S)-1-t-butonylamino-2-phenylene (ruethyl)-7-butyrolactone The γ-hydroxy ester from (b) above was dissolved in 2.5% acetic acid-toluene (35 ml). ) and the solution was heated under reflux for 2 hours. After cooling and evaporating to dryness under reduced pressure, the remaining The residue was subjected to silica gel chromatography with diethyl ether-hexane (40: Purification by elution with 60) gave the title compound (0.4 g) , m, p, 98-99°.

実測値　・Ｃ，６６，７７；Ｈ，？、７８　；Ｎ、　４．３８計算値（Ｃ＋Ｊ２ ＪＯｊ：Ｃ、６６，８８：Ｈ、７，５４：Ｎ　、　４．５９％ｍ／ｅ　＝　３０ ６　（ＭＨ’　） Ｎ」、Ｒ，（ＣＤＣ１，）　δ＝１．４２　（ｓ、　９８　）　；　２．＋１− ２．１９　（ｍ、　２１１　）　；　２．５＋　−２゜５８　（ＩＩＩ、　２１ ＋　１　：　２．８７−３．０２　（ｍ、　２１（）　＋　４．００−４．０７ 　（ｍ、　ＩＩＩ　）　；　４．４V−４．５ ２（ｒＤ、　ＩＨ）　；４．６３（ｄ、　Ｊ＝１０．　Ｎｔｌ）　；７．２６− ７．３６（ｍ、　５■）。Actual value: C, 66, 77; H,? , 78; N, 4.38 calculated value (C+J2 JOj:C, 66,88:H, 7,54:N, 4.59%m/e = 30 6 (MH’) N'', R, (CDC1,) δ=1.42 (s, 98); 2. +1- 2.19 (m, 211); 2.5 + -2゜58 (III, 21 + 1: 2.87-3.02 (m, 21() + 4.00-4.07 (m, III); 4.4V-4.5 2 (rD, IH); 4.63 (d, J=10.Ntl); 7.26- 7.36 (m, 5■).

［ａ］”　ｏ−２２，６°　（ｃ　＝　１　、　ＭｅＯＨ）Ｌ　Ｒ，（ＫＢｒ　 ）　１７？５．１６９０．１５２５　ｃｔａ　−’調製例２ （Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）− ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサン酸ａ）　（Ｒ ）−３−ベンジル＝（Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２−フェニルエチル−−ブチロラクトン テトラヒドロフラン（１５ｌｌ１ｌ）にヘキサメチルジシラザン（７，９１１） が溶解した冷却（−１０”）液を、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液 （２３ｍｌ）で３分間かけて処理し、その間温度を０６以下に保った。さらにｏ ６にて５分間後、溶液を＝７０°まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３８ ｍｌ）に（Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェ ニルエチル１−γ−ブチロラクトン（５ｇ）が溶解した液を添加し、その間温度 を一６５°以下に保った。溶液を一７０’で１５分間攪拌し、その後テトラヒド ロフラン（１２，５ｍｌ）中のベンジルプロミド（１，９５ｍｌ）を１分間かけ て添加し、溶液を一７０″でさらに１ｏ分間攪拌し、その後酢酸（６，５ｍ１） で処理し、冷却浴を除いた。水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ａ＋１）を 添加し、そして混合物を放置して室温まで温めた。有機層の分離の後で、乾燥（ Ｍｇ５Ｏ＝　）　Ｌ、減圧下に溶媒を蒸発すると、粗生成物が油状物として得ら れた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル−ヘキサン（５ ０：５０）で溶出すると、表題化合物が透明な油状物（３，５２ｇ）として得ら れた。[a]” o-22,6° (c = 1, MeOH) L R, (KBr ) 17?5.1690.1525 cta-' Preparation Example 2 (R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)- 4-(t-butyldimethylsilyloxy)-6-phenylhexanoic acid a) (R )-3-benzyl=(S)-5-[(S)-1-t-butoxycarbonylamino -2-phenylethyl--butyrolactone Hexamethyldisilazane (7,911) in tetrahydrofuran (15ll1l) The cooled (-10") liquid in which (23 ml) for 3 minutes while maintaining the temperature below 0.06 ml. Further o After 5 minutes at 6°C, the solution was cooled to =70° and diluted with tetrahydrofuran (38 ml) of (S)-5-[(S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phene A solution of nylethyl 1-γ-butyrolactone (5 g) was added, and the temperature was was kept below -65°. The solution was stirred at -70' for 15 min, then the tetrahydrohydride Benzylbromide (1.95 ml) in Lofuran (12.5 ml) was applied for 1 min. The solution was stirred for a further 10 min at 170", then acetic acid (6.5 ml) The cooling bath was removed. Water (50ml) and ethyl acetate (50a+1) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After separation of the organic layer, drying ( Mg5O= ) L, evaporating the solvent under reduced pressure gave the crude product as an oil. It was. It was subjected to silica gel chromatography and diethyl ether-hexane (5 Elution with 0:50) gave the title compound as a clear oil (3.52 g). It was.

実測値　：Ｃ，７３，２２、ｆｌ、？、５０　；Ｎ、３．５０計算値（Ｃ，Ｊ！ ＯＮＯ，）：Ｃ，？２．９１　；Ｈ，７，３４：Ｎ、３．５４％［α］”ｏ−１ ４’　（ｃ＝０．１％、　１ｌｅＯ■）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩり　δ＝　１． ３７　（ｓ、　９８　）　；　１．９５−２．３０　（１１，２Ｈ）　：　２． ７９−３゜２０　（ｍ、　５Ｈ）；　３．９２−４．０１　（ｍ、　Ｉｆｔ　） 　；　４．２１−４．２５　（ｔａ、　ＩＨ）　；　４．５２−４．５６（ｍ、 　ＩＨ）ニア、２１−７．３６（ｍ、ｌ０Ｈ）。Actual value: C, 73, 22, fl, ? , 50; N, 3.50 calculated value (C, J! ONO,):C,? 2.91;H, 7,34:N, 3.54% [α]"o-1 4' (c=0.1%, 1leO■) N, M, R, (CDCI δ=1. 37 (s, 98); 1.95-2.30 (11, 2H): 2. 79-3゜20 (m, 5H); 3.92-4.01 (m, Ift) ; 4.21-4.25 (ta, IH); 4.52-4.56 (m, IH) Near, 21-7.36 (m, 10H).

ｂ）　（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（ Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサン酸（ａ ）からの生成物（１７，６３ｇ）がジオキサン（１２０ｍｌ）および水（６０ｍ ｌ）に懸濁している液を室温で水酸化ナトリウム（Ｉ　Ｎ、　５３．５　ｍｌ） で処理した。反応物を３時間攪拌し、その後酢酸でｐＨ５まで酸性化した。さら に３０分間放置後、沈殿物を濾去し、水洗した。この固体を酢酸エチルに溶かし 、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、減圧下に蒸発すると、白色固体が得られ、これをヘ キサンとともに磨砕し、濾過しそして乾燥すると、中間体ヒドロキシ酸（１７， ８５ｇ）が得られた。このヒドロキシ酸をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解 した液を、室温にてイミダゾール（２９，３８ｇ）およびｔ−ブチルジメチルシ リルクロリド（３２，５３ｇ）で処理した。１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に蒸 発し、残渣を氷／水で処理し、１０％クエン酸でｐＨ４にし、そして酢酸エチル ２ｘ４００　ｍｌで抽出した。集めた抽出液を乾燥（Ｍｇ５Ｏｔ　）　Ｉ、、減 圧下に蒸発すると、色の薄い油状物（２９，２ｇ）が得られた。この油状物をテ トラヒドロフラン（２４０ｍｌ）に溶解した液を酢酸（２４０ｍｌ）および水（ ８０ｍｌ）で室温にて処理した。b) (R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonylamino-( S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-6-phenylhexanoic acid (a ) was added to dioxane (120 ml) and water (60 ml). 1) of sodium hydroxide (IN, 53.5 ml) at room temperature. Processed with. The reaction was stirred for 3 hours and then acidified to pH 5 with acetic acid. Sara After standing for 30 minutes, the precipitate was filtered off and washed with water. Dissolve this solid in ethyl acetate , dry (Mg5O4)L, evaporated under reduced pressure to obtain a white solid, which was Trituration with xane, filtering and drying yields the intermediate hydroxy acid (17, 85 g) was obtained. Dissolve this hydroxy acid in N,N-dimethylformamide The resulting solution was mixed with imidazole (29.38 g) and t-butyldimethylsiloxane at room temperature. Treated with lyl chloride (32.53 g). After stirring for 18 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure. evaporated, treated the residue with ice/water, brought to pH 4 with 10% citric acid and ethyl acetate. Extracted with 2 x 400 ml. Dry the collected extract (Mg5Ot) Evaporation under pressure gave a pale oil (29.2 g). Taste this oily substance. A solution dissolved in trahydrofuran (240 ml) was mixed with acetic acid (240 ml) and water ( 80 ml) at room temperature.

室温で２時間および４°で１８時間攪拌後、溶液を減圧下に蒸発し、残渣を水（ ４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の間に分配した。分離した有機層を水 洗（２Ｘ４００　ｍ＋１）し、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｍｇ ５０４）　Ｌ、減圧下に蒸発すると、色の薄い油状物が得られた。シリカゲルク ロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル−ヘキサン（７０：　３０　）で溶 出すると、表題化合物が白色ガラス（２２，４ｇ）として得られた。After stirring for 2 hours at room temperature and 18 hours at 4°, the solution was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in water ( 400ml) and ethyl acetate (400ml). The separated organic layer is washed with water. Wash (2X400 m+1), wash with saturated brine (100 ml) and dry (Mg 504) L, evaporated under reduced pressure to give a pale oil. silica geluk Chromatograph and dissolve with diethyl ether-hexane (70:30). Upon extraction, the title compound was obtained as a white glass (22.4 g).

ｍｌｅ　５２８　（Ｍｕ）’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ＝　０．１０　（Ｓ、６Ｈ）　；　０． ９５（ｓ、９Ｂ　）　：　１．３０　（ｍ、１０１（）、１．３５（！１．１ｔ ｌ）；１．９５　（ｍ、　ＩＨ）：２．４０（ｒｌ、　１１）：２．７２（ｍ、 　２Ｈ）＋２．８５（ｍ、ＩＨ）＋３．６０（ｍ、　ＩＨ）　；３．７５（ｍ、 　ＩＨ）　；６．８８（ｄ、　ＩＨ）　；７．２２　（ｍ、　１．ＯＢ　）。mle　528　(Mu)' N, M, R, (DMSO-da) δ=0.10 (S, 6H); 0. 95 (s, 9B): 1.30 (m, 101 (), 1.35 (!1.1t l); 1.95 (m, IH): 2.40 (rl, 11): 2.72 (m, 2H) + 2.85 (m, IH) + 3.60 (m, IH); 3.75 (m, IH); 6.88 (d, IH); 7.22 (m, 1.OB).

調製例３ ５−および７−ブロモイソキノリンの異性体混合物（５ニア、　４０：６０　； 　１．Ｏｇ；　グライド（Ｇｌｙｄｅ）およびティラー（Ｔａｙｌｏｒ）、Ｊ、 　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　２　、１９７５゜１７８ ３参照）が乾燥テトラヒドロフラン（１５１Ｉ１１）に溶解した液を、　−７０ ’にてヘキサン（３，３１＋１）の１．６１ｎ−ブチルリチウムで処理した。反 応をこの温度に３０分間保ち、次いで乾燥テトラヒドロフラン（５１１１）に乾 燥ジメチルホルムアミド（０，７４ｍ１）が溶解した液を添加した。さらに１５ 分後、反応物を１タノール（５ｍｌ）で急冷し、室温まで温めた。飽和塩化アン モニウム溶液（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５ｍｌ）を逐次添加し、 有機層を分離し、飽和プラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ５０４）し、減圧下に蒸発 した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：　 ５０　）で溶出し、より早く流出したアルデヒドを単離すると、５−ホルミルイ ソキノリンが不安定な黄色固体（０，０５ｇ）として得られた。ＲｆＯ，３（ヘ キサン−酢酸エチル５０：５０　）。Preparation example 3 Isomer mixture of 5- and 7-bromoisoquinoline (5-nia, 40:60; 1. Og; Glyde and Taylor, J. Chew, Soc, Perkin Trans 2, 1975°178 3) dissolved in dry tetrahydrofuran (151I11) at -70 ' with 1.61 n-butyllithium in hexane (3,31+1). anti The solution was kept at this temperature for 30 minutes and then soaked in dry tetrahydrofuran (5111). A solution of dry dimethylformamide (0.74 ml) was added. 15 more After minutes, the reaction was quenched with 1 ethanol (5 ml) and allowed to warm to room temperature. saturated ammonium chloride monium solution (10 ml) and diethyl ether (15 ml) were added sequentially, The organic layer was separated, washed with saturated prine, dried (Mg504) and evaporated under reduced pressure. did. Apply silica gel chromatography to hexane-ethyl acetate (50: 50) and isolate the aldehyde that eluted earlier, 5-formyl Soquinoline was obtained as an unstable yellow solid (0.05 g). RfO,3(f) xane-ethyl acetate 50:50).

この生成物（０，８８ｇ）が乾燥メタノール（２０ｍｌ）に溶解した液を、５″ にてホウ水素化ナトリウム（０，５３ｇ）で処理し、得られた混合物を放置して 室温まで温め、この温度で１時間維持した。溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ ）で希釈し、次いで水（１０ｍｌ）を添加した。二層が分離し、水層をジエチル エーテル（２ｈｌ）で抽出した。二層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）し、減圧下に蒸発すると５−ヒドロキシ メチルイソキノリンが淡黄色粉末（０，３７ｇ）として得られた、ｍ、ｐ、　７ １−７２℃。A solution of this product (0.88 g) in dry methanol (20 ml) was added to the with sodium borohydride (0.53 g) and the resulting mixture was allowed to stand. Warmed to room temperature and maintained at this temperature for 1 hour. The solution was diluted with diethyl ether (20ml ) and then water (10ml) was added. The two layers separate and the aqueous layer is diethyl Extracted with ether (2 hl). Combine the two layers and add a saturated aqueous solution of sodium chloride (2 0 ml), dried (Mg5O4) and evaporated under reduced pressure to give 5-hydroxy Methylisoquinoline was obtained as a pale yellow powder (0.37g), m, p, 7 1-72℃.

実測値　：Ｃ，７５，０６；ｎ、　５．７２　；Ｎ、　８．６６計算値（Ｃ，Ｏ Ｈ＠ＮＯ）：Ｃ，７５，４５：［ｌ、５．７０　；Ｎ、８．８０％上述の生成物 （１，１１ｇ）が氷酢酸（１５ｍｌ）に溶解した液を４９％臭化水素酸水溶液（ ３０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を２時間加熱還流した。次いで反応物を減 圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレン中に懸濁し、小炭酸ナトリウム飽和水溶液で 塩基性化した。二層が分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた何機層 を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、０．５時間乾燥（Ｍｇ５０４）　Ｌ、 減圧下に室温で蒸発すると表題化合物が無色固体として得られた。固体をトルエ ンとともにノＩ５沸蒸留し、そしてこれを直接使用した（１．２８ｇ）。Actual value: C, 75,06; n, 5.72; N, 8.66 calculated value (C, O H@NO): C, 75, 45: [l, 5.70; N, 8.80% of the above product (1.11 g) dissolved in glacial acetic acid (15 ml) was mixed with a 49% aqueous solution of hydrobromic acid ( 30 ml) and the resulting mixture was heated under reflux for 2 hours. Then reduce the reactants Concentrate under pressure and suspend the residue in methylene chloride and dilute with a small saturated aqueous solution of sodium carbonate. Became basic. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. How many layers in total was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried for 0.5 h (Mg504) L, Evaporation under reduced pressure at room temperature gave the title compound as a colorless solid. Tolue the solid It was boiled and used directly (1.28 g).

Ｎ、Ｍ、ｉ　（ＣＤＣ１３）　δ＝４．９０（ｓ、　２１１）ニア、５０　（ｔ 、　１ｌｌ）；７．７０（ｄ、　ＩＨ）：　７．９０　（ｍ、　２［＋　）　； 　８．６５（ｄ、　ＩＨ）　：　９．２５　（ｓ、１［＋　）調製例４ ７−ブロモメチルイソキノリン ７−ホルミルイソキノリンは、調製例３の最初の工程から遅く流出する生成物と して得られ、黄色固体（０，０８ｇ）として単離した。Ｒｆ　Ｏ，２５（ヘキサ ン−酢酸エチル５０：５０　）。上述のようにホウ水素化ナトリウムと反応させ ると７−ヒドロキシメチルイソキノリンが得られた、ｍ、ｐ、　１２９−１３０ ℃。N, M, i (CDC13) δ = 4.90 (s, 211) near, 50 (t , 1ll); 7.70 (d, IH): 7.90 (m, 2[+); 8.65 (d, IH): 9.25 (s, 1 [+)] Preparation Example 4 7-bromomethylisoquinoline 7-Formylisoquinoline is the slow-flowing product from the first step of Preparation Example 3. and isolated as a yellow solid (0.08 g). Rf O, 25 (hex -ethyl acetate 50:50). React with sodium borohydride as described above. Then, 7-hydroxymethylisoquinoline was obtained, m, p, 129-130 ℃.

上記生成物（０，０５ｇ）の塩酸塩が臭化チオニル（０，５ｍｌ）に溶解した液 を６０℃まで加熱し４５分間維持した。反応物を水冷し、過剰の水を注意深く添 加し、次いでジエチルエーテル（１５ｍｌ）を添加した。濃アンモニア水を添加 してｐＨ９とし、エーテル層を分離し、水洗して、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　した。A solution of the hydrochloride of the above product (0.05 g) dissolved in thionyl bromide (0.5 ml) was heated to 60°C and maintained for 45 minutes. Cool the reaction with water and carefully add excess water. and then diethyl ether (15ml). Add concentrated ammonia water The ether layer was separated, washed with water, and dried (Mg5O,).

塩化水素のイソプロピルアルコール溶液（０，０６ｍｌ、　５．９　Ｎ　）を次 いで添加し、得られた濁った懸濁液を減圧下に室温で蒸発した。残渣をトルエン と共に共沸すると生成物の塩酸塩が無色固体（０，０４ｇ）として得られた。Add an isopropyl alcohol solution of hydrogen chloride (0.06 ml, 5.9 N) to the following The resulting cloudy suspension was evaporated under reduced pressure at room temperature. Toluene the residue Upon azeotroping with the same solvent, the hydrochloride salt of the product was obtained as a colorless solid (0.04 g).

ｍｌｅ　（１１１１１）’　２２２ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ＝５．０５（ｓ、　２！１）　；８．１０ （ｄ、ｉｎ）　；８．２５（ｄ、　ｌｌ’ｌ）；　８．３０（ｄ、　ＬＨ）　： ８．４５（ｓ、　ＩＨ）　；　８．６５（ｄ、１８）　：　９．７０（ｓ、　Ｉ Ｈ）。mle (11111)' 222 N, M, R, (DMSO-do) δ = 5.05 (s, 2!1); 8.10 (d, in); 8.25 (d, ll’l); 8.30 (d, LH): 8.45 (s, IH); 8.65 (d, 18): 9.70 (s, I H).

調製例５−１３ 式（ＩＶ）で表される以下の化合物を調製例２に記載の方法により調製したが、 ただし工程（ａ）でγ−ブチロラクトンをアルキル化するために好適に置換され たベンジルプロミドまたはブロモメチルイソキノリンを使用し、続いて開環し、 そして工程（ｂ）で記載のようにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ た。Preparation example 5-13 The following compound represented by formula (IV) was prepared by the method described in Preparation Example 2, However, in step (a), it is preferably substituted in order to alkylate γ-butyrolactone. followed by ring opening using benzyl bromide or bromomethylisoquinoline, and reacted with t-butyldimethylsilyl chloride as described in step (b). Ta.

調製例１４ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシルアゼチジ ンａ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２，１０ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ ）中で攪拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２，５９ｇ）続いてジーｔ −プチルジカルボネート（４，３６ｇ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌 し、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かし、１． ５Ｍ　塩酸（５０ｍｌ）　、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）およびブ ライン（２５＋ｎｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）し、濾過し、減 圧下に蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン （５０：　５０　）で溶出すると、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３＝ ヒドロキシ−アゼチジンが白色固体（：１５７ｇ）として得られた、ｍ、　ｐ、 　５１−５３℃。Preparation example 14 1-(N-t-butoxycarbonyl)-3-methanesulfonyloxyl azetidi a) Azetidin-3-ol hydrochloride (2.10 g) was dissolved in methylene chloride (40 ml). ), then diisopropylethylamine (2,59 g) followed by di-t -butyl dicarbonate (4.36 g) was added. Stir the mixture for 4 hours at room temperature and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml) and dissolved in 1. 5M hydrochloric acid (50 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (25 ml) and line (25+nl). The organic layer was dried (Mg5Oa), filtered and reduced. Evaporated under pressure. Ethyl acetate-hexane was subjected to silica gel chromatography. (50:50), 1-(N-t-butoxycarbonyl)-3= Hydroxy-azetidine was obtained as a white solid (: 157 g), m, p, 51-53℃.

実測値　：Ｃ，５５，２９，１１１，８，７０；Ｎ　、　７．９８計算値（Ｃｌ １１．１ＮＯｘ）：Ｃ，５５，４７＋Ｈ，８，７３；Ｎ、８．０９％ｂ）上記生 成物（１，０ｇ）が塩化メチレン（３５ｍｉ）に溶解した液を塩化メタンスルホ ニル（０，７５＋ｏｌ）およびピリジン（１，５ｍｌ）で処理し、混合物を室温 で３日間攪拌した。溶液を塩化メチレン（７５ｍｌ）で希釈し、クエン酸水溶液 （５％　、　１００　ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗 浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　ｌ、、、減圧下に蒸発すると、表題化合物が無色油 状物（１，４ｇ）として得られた。Actual measurement value: C, 55, 29, 111, 8, 70; N, 7.98 Calculated value (Cl 11.1NOx): C, 55,47 + H, 8,73; N, 8.09% b) The above raw material A solution of the product (1.0 g) dissolved in methylene chloride (35 mi) was added to methanesulfonate chloride. (0,75+ol) and pyridine (1,5 ml) and the mixture was kept at room temperature. The mixture was stirred for 3 days. Dilute the solution with methylene chloride (75 ml) and add citric acid aqueous solution. (5%, 100 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml). Cleaned and dried (Mg5O, ) l, evaporated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil. Obtained as a solid (1.4 g).

実測値　：Ｃ，４３，００；Ｈ，６，８０；Ｎ、５．５０計算値（ＣＪ、ｌＮ０ ５Ｓ　）　：　Ｃ、４３，０３劃、　６．７？　、　Ｎ　、　５．５８％ｍ／ｅ 　２６９　（ＭＮ［＋４）　” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ−１，３７（ｓ、　Ｈ）　；　３．２４ （ｓ　、　３Ｈ）　；　３．８８−３．９６　（の、　２Ｂ）　；４．１？−４ ，２８（ｍ、　２Ｆｌ）；５．２５　（ｍ、　ＩＨ）、２１製例１５ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ ピロリジン表題化合物は、トリエチルアミンをピリジンの代わりに塩基として使 用した以外は上述の、調製例１４に記載の手法を用いて、１−（Ｎ−ヘンシルオ キシカルボニル）−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅｍ、、１９９２．３５．　１７６４　）から調製すると、生成物が油状物とし て得られた。Actual value: C, 43,00; H, 6,80; N, 5.50 Calculated value (CJ, lN0 5S): C, 43,03, 6.7? , N, 5.58%m/e 269 (MN[+4)” N, M, R, (DMSO-da) δ-1,37 (s, H); 3.24 (s, 3H); 3.88-3.96 (of, 2B); 4.1? -4 , 28 (m, 2Fl); 5.25 (m, IH), 21 Preparation Example 15 1-(N-benzyloxycarbonyl)-(R)-3-methanesulfonyloxy The pyrrolidine title compound uses triethylamine as the base instead of pyridine. Using the method described in Preparation Example 14 above, except for using oxycarbonyl)-(R)-3-hydroxypyrrolidine (J, Med, Ch em, 1992.35. 1764), the product becomes an oil. obtained.

′＃測値　：Ｃ，５１，６０：Ｈ，５，８０ＩＮ、　４．３０直（ＣＩＳＩｌｌ □Ｎ０ｓＳ１／６ＨｔＯ）：Ｃ，５１，６３；１１．５．７Ｅｌ　；Ｈ，４，６ ３％証■″　３００ 、Ｌ　（ＣＤＣ１ｇ）δ＝２．１５（ｍ、　１ｌｌ）　；２．５５　（＋、　１ Ｂ）　；３．０（ｓ、　３ｆｌ）　；３゜’−３，８０（ｍ、　４Ｈ）　；　５ ．１０（ｓ、　２１１　）　；　５．２５　（Ｌ　ＩＨ）　；　７．３０　（ｔ ａ、　５１１　）調製例　１６ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）　−３−（パラトルエン）スル ホニルオキル）−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（７，９０ｇ）が溶解した 液へ、トリフェニルホスフィン（１３，５８ｇ）を添加した。得られた溶液を一 ３０’Ｃまで冷却し、メチルトシレート（１０，０６ｇ）　、続いてジエチルア ゾジカルボキシレー）（１０，４１ｇ）を０．５時間かけて添加した。さらに１ 時間後、反応物を放置して室温まで温め、６５時間維持した。反応物を減圧下に 蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、 減圧下に蒸発すると油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 塩化メチレン−メタノール（９８：２　〜９６：４　）で溶出し、次いで第二の クロマトグラフィーにかけヘキサン−酢酸エチル（８０：２０〜５０：５０　’ ）で溶出すると、生成物が金色の油状物（１０，２２ｇ）として得られた。'# Measured value: C, 51, 60: H, 5, 80 IN, 4.30 direct (CISIll □N0sS1/6HtO):C,51,63;11.5.7El　;H,4,6 3% certificate ■″ 300 , L (CDC1g) δ = 2.15 (m, 1ll); 2.55 (+, 1 B); 3.0 (s, 3fl); 3°'-3,80 (m, 4H); 5 ．． 10 (s, 211); 5.25 (L IH); 7.30 (t a, 511) Preparation example 16 1-(N-benzyloxycarbonyl)-(S)-3-(paratoluene)sul Honylokyl)-(R)-3-hydroxypyrrolidine (7.90g) was dissolved. Triphenylphosphine (13.58 g) was added to the solution. The obtained solution is Cool to 30'C and add methyl tosylate (10.06 g) followed by diethyl acetate. (10.41 g) was added over 0.5 hour. 1 more After an hour, the reaction was allowed to warm up to room temperature and maintained for 65 hours. Reactants under reduced pressure Evaporate, dissolve the residue in dichloromethane, wash with water and dry (MgSO4). Evaporation under reduced pressure gave an oil. subjected to silica gel chromatography, Elute with methylene chloride-methanol (98:2 to 96:4), then the second Chromatography with hexane-ethyl acetate (80:20-50:50') ) to give the product as a golden oil (10.22 g).

実測値　：ｃ、　６０．５９　、Ｈ，５，６８；Ｎ、　３．６７計算値（ＣＩＯ ［１２１ＮＯ５Ｓ　）二ｃ　、　６０．７８　；Ｈ、５，６４；Ｎ　、　３．７ ３％［α１２５．　４９°　（ｃ＝０．１％、　ＭｅＯｌｌ　）Ｍ、Ｒ，（ＣＤ ＣＩｓ）　δ＝１．８５−２．２５（ｍ、　２Ｈ）　；２．４５　（ｓ、　３Ｒ ）　；３．４４０−３６５（、４１）　；４．９５−５．１５（ＩＱ、　３８） ニア、２０−７．３５（ｍ、　７８）　；７．７５　（ｄ。Actual value: c, 60.59, H, 5,68; N, 3.67 Calculated value (CIO [121NO5S) 2c, 60.78; H, 5,64; N, 3.7 3% [α125. 49° (c=0.1%, MeOll) M, R, (CD CIs) δ=1.85-2.25 (m, 2H); 2.45 (s, 3R ); 3.440-365 (, 41); 4.95-5.15 (IQ, 38) Near, 20-7.35 (m, 78); 7.75 (d.

２［Ｉ） 調製例１７ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン 表題化合物は、調製例１４に記載の方法にしたがって１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ ルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンから調製された、ｍ、　ｐ、　８５−８ ６℃。2 [I) Preparation example 17 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-methanesulfonyloxypiperidine The title compound was prepared according to the method described in Preparation Example 14. m, p, 85-8 prepared from (rubonyl)-4-hydroxypiperidine 6℃.

実測値　：Ｃ，４７，２；１１．７．６６　；？１．　４．９１計算値（Ｃｕ［ ｂｌＮＯｓＳ　）・Ｃ，４７，３：Ｈ，７，５８；Ｎ、５．０２％Ｎ、１！、Ｒ ，（ＣＤＣｌ５）　δ；１．５（ｓ、　９０）　：１．８５（ｍ、　２［１）　 ；２．０（＋Ｈ，２■）；３．０８（ｓ、３■）；３．３５（ｍ、　２［１）； ３．７５（ｏ、　２■）　；　４．９（ｒｎ、　１Ｂ　）。Actual value: C, 47, 2; 11.7.66;? 1. 4.91 calculated value (Cu[ blNOsS)・C,47,3:H,7,58;N,5.02%N,1! ,R , (CDCl5) δ; 1.5 (s, 90): 1.85 (m, 2[1) ; 2.0 (+H, 2 ■); 3.08 (s, 3 ■); 3.35 (m, 2 [1); 3.75 (o, 2■); 4.9 (rn, 1B).

調製例１８ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（イミダゾール−１−イル）アゼチ ジンＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）にイミダゾール（０，４１ｇ＞ が溶解した液を、水素化ナトリウム（６０％、　０．２４　ｇ）で処理し、混合 物を室温で１時間攪拌した。１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタン スルホニルオキシ−アゼチジン（調製例１４）　（１，４ｇ）を添加し、混合物 を３日間７５℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍ ｌ）に溶かし、水（２Ｘ５０　ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、減圧 下に蒸発すると無色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア水（９３：　７：　１．　）で溶出す ることにより精製すると表題化合物が油状物（０，７２ｇ）として得られた。Preparation example 18 1-(N-t-butoxycarbonyl)-3-(imidazol-1-yl)azethi Imidazole (0.41 g) in Gin N, N-dimethylformamide (30 ml) The solution was treated with sodium hydride (60%, 0.24 g) and mixed. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1-(N-t-butoxycarbonyl)-3-methane Sulfonyloxy-azetidine (Preparation Example 14) (1.4 g) was added and the mixture was heated at 75°C for 3 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (50 m 1), washed with water (2 x 50 ml), dried (Mg5O,) 1, vacuum Evaporation to the bottom gave a colorless oil. subjected to silica gel chromatography, Elute with methylene chloride-methanol-concentrated ammonia water (93:7:1.) Purification by purification gave the title compound as an oil (0.72 g).

ｍ／ｅ　２２４　（ｌｉｔ（）　” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　δ＝　１．４０　（ｓ、　９Ｈ）　：　３ ．９５−４．０６　（の、　２Ｈ’）　；　４．２６−４．３５（Ｗｌ、　２Ｈ ）　；５．１２（ｍ、　１８）　；　６．９６（ｓ、　ＩＨ）　：　７．４３Ｃ ｓ、　１１（）　；７゜７９（ｓ、Ｉｌｌ　）。m/e　224　(lit()　” N, M, R, (DMSO-ds) δ = 1.40 (s, 9H): 3 ．． 95-4.06 (of, 2H’); 4.26-4.35 (Wl, 2H ); 5.12 (m, 18); 6.96 (s, IH): 7.43C s, 11(); 7°79(s, Ill).

調製例１９−２５ 式（Ｖ）で表される以下の化合物は、上記の調製例１８で記載されて（Ｘる手法 Ｉこより、但し調製例１４−１７からの出発物質を用いそして適切に置換された または未置換のイミダゾールまたはトリアゾールと反応させろことにより調製さ れた。Preparation example 19-25 The following compound of formula (V) was prepared using the procedure described in Preparation Example 18 above (X procedure). From I, but using the starting materials from Preparations 14-17 and with appropriate substitutions. or prepared by reacting with unsubstituted imidazole or triazole. It was.

調製例２６ （ａ）　１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルイミダゾール −１−イル）ピペリジン　−−□ ４−メチルイミダゾールを１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンス ルホニルオキシピペリジンと反応させると二つの部分立体異性体が得られ、これ をシリカゲルクロマトグラフィーにかけジクロロメタン：メタノール：濃アンモ ニア水（９６：　３．５：　０１５）で溶出することにより分離した。主異性体 、Ｒｆ　０．４７．　ａ／ｅ　２６５．９（ＭＨ）　”″ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩＩＩＳＯ−ｄ、　）　δ＝１．４３（ｓ、９Ｈ）；１゜？（ ｄｑ、　２１１）　；　１．９３（ｌｘｌ。Preparation example 26 (a) 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-(4-methylimidazole -1-yl)piperidine −−□ 4-methylimidazole to 1-(Nt-butoxycarbonyl)-4-methane Reaction with sulfonyloxypiperidine gives two partial stereoisomers, which was subjected to silica gel chromatography to dichloromethane: methanol: concentrated ammonia. It was separated by elution with near water (96:3.5:015). major isomer , Rf 0.47. a/e 265.9(MH)"" N, M, R, (DIIISO-d, ) δ=1.43 (s, 9H); 1°? ( dq, 211); 1.93 (lxl.

２Ｈ）　：　２．０７（ｓ、　３１’ｌ）　；２．８３（ｍ、　２１１）　；　 ４．０５（ｍ、　３Ｈ）　；　６．９５（ｓ、　１［１）；　７．５５　（ｓ、 　１［１） （ｂ）　１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−メチルイミダゾール −１−イル）ピペリジン 副異性体、Ｒｆ　Ｏ，５２，ｍ／ｅ　２６５．９　（Ｍｌ’ｌ）　’Ｎ、Ｍ、Ｒ ，（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ；１．４３（ｓ、　９１１）；１．７（ｄｑ、　２ ＦＩ）＋１．９（ｌｘｌ、２Ｂ）；２．０５（ｓ、　３Ｈ）　；２．８８（！ｌ 、　２０）　；４．０５（ｎ、　３１１）　；６．６（ｓ、　１１１）　；Ｔ、 ６５　（ｓ、　ＩＢ　） 調製例２７ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イミダゾール−２−イル）−（１ ，２，５，６）−テトラヒドロピリジン （ａ）　１−（シェドキンメチル）イミダゾール（６，８ｇ）を乾燥テトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）中で窒素下−４０”Ｃにて攪拌した。ｎ−ブチルリチウム （２５ｍｌ、　１．６Ｎ　ヘキサ／中）を温度が一３５′℃以下に保つような速 度で添加した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ１）中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキ シカルボニル）−４−ケトーピペリジン（２，６５ｇ　）を１０分かけて滴下゛ 腰その間温度を一４０°Ｃ以Ｆに保ち、そして得られた混合物を一４０’Ｃで２ 時間攪拌した。反応混合物を塩酸（５０ｍｌ、　０．　ＩＮ　）とともに１５分 間攪拌し、次いで耐酸エチル（５１１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を５分間 攪拌した。何機層を分離し、酢酸エチル（ｌＸ５ｏ　ａｉｌ）で抽出した。合わ せた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ５Ｑ＠ｌ）、次いで飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、減圧下！７ 蒸発すると黄色の油状物、８．０ｇが得られた。これをシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ酢酸エチル゛メタノール：濃アンモニア水（９０：　１０　：　１ ）で溶出すると１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−イ ミダゾール−２−イルピペリジンがクリーム色の固体、２．２ｇ、として得られ た。ｌＩｌ／ｅ　２６８．０　（Ｍｕ）　”（ｂ）上記生成物（２６７ｍｇ　） を０℃にて乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のジイソプロピルアこン（３ ５０ｍｌ）とともに攪拌した。メタンスルホニルクロリド（１５５Ｉ１１）を一 度に添加し、そして反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。さらに別のジイソプ ロピルアミン（３５０ａｉｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１５５ｌｌ１ ｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。得られた混合物 を水（４ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐｔ１９に調整し、そし て酢酸エチル（３Ｘ１０＠１）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳ Ｏ，）　Ｌ、蒸発するとゴム状物、２６０ｍｇが得られた。これをシリカゲルク ロマトグラフィーにかけジクロロメタン：メタノール＝ａアンモニア水（９５５ ・１）で溶出すると表題生成物が黄色のゴム状物、１４４　ｍｇとして得られた 。ｍ／ｅ　２５０．１　（１）　”ＮＪ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）　δ＝１．４６（ ｓ、　９Ｈ）　；２．６（ｂｓ、　２Ｈ）　；３．５３（ｔ、　２■）＝４．０ （ｂｓ、２Ｈ）；６．３（ｍ、１日　）　；７．０（ｓ、２ＦＩ）　；９．４（ ｂｓ、１［１）。2H): 2.07 (s, 31'l); 2.83 (m, 211); 4.05 (m, 3H); 6.95 (s, 1 [1); 7.55 (s, 1 [1] (b) 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-(5-methylimidazole -1-yl)piperidine Minor isomer, Rf O, 52, m/e 265.9 (Ml’l)’N, M, R , (DMSO-da) δ; 1.43 (s, 911); 1.7 (dq, 2 FI) +1.9 (lxl, 2B); 2.05 (s, 3H); 2.88 (!l , 20); 4.05 (n, 311); 6.6 (s, 111); T, 65 (s, IB) Preparation example 27 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-(imidazol-2-yl)-(1 ,2,5,6)-tetrahydropyridine (a) 1-(Schedkin methyl)imidazole (6.8 g) in dry tetrahydride Stirred in lofuran (50 ml) under nitrogen at -40"C. n-butyllithium (25ml, 1.6N hexa/medium) at a speed that keeps the temperature below 135'℃. It was added at a 1-(N-t-butoxy in dry tetrahydrofuran (10ml) cyclocarbonyl)-4-ketopiperidine (2.65 g) was added dropwise over 10 minutes. Maintain the temperature at 140°C or below, and heat the resulting mixture at 140'C for 2 hours. Stir for hours. The reaction mixture was mixed with hydrochloric acid (50ml, 0.IN) for 15 minutes. Stir for 5 minutes, then add acid-proof ethyl (511 ml) and stir for 5 minutes. Stirred. The several layers were separated and extracted with ethyl acetate (l×5oail). Match The organic extract was dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1x5Q@l) and then saturated salt. and washed with an aqueous sodium chloride solution. Dry the organic layer (MgS04) under reduced pressure! 7 Evaporation gave a yellow oil, 8.0 g. Apply this using a silica gel chromatograph Ethyl acetate (methanol: concentrated ammonia water (90:10:1) ), 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-y Midazol-2-ylpiperidine was obtained as a cream solid, 2.2 g. Ta. lIl/e 268.0 (Mu)” (b) The above product (267 mg) diisopropylaquone (3 ml) in dry dimethylformamide (2 ml) at 0°C. 50 ml). Methanesulfonyl chloride (155I11) and the reaction mixture was stirred at 0° C. for 2 hours. Yet another diiso Lopylamine (350ail) and methanesulfonyl chloride (155ll1 l) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. the resulting mixture diluted with water (4 ml), adjusted to pt19 with 1M sodium hydroxide solution, and and extracted with ethyl acetate (3X10@1). The combined organic extracts were dried (MgS O, ) L, evaporation gave a gum, 260 mg. Add this to silica gel Dichloromethane: methanol = a aqueous ammonia (955 ・When eluted with 1), the title product was obtained as a yellow gum, 144 mg. . m/e 250.1 (1)”NJ, R, (CDC13) δ=1.46 ( s, 9H); 2.6 (bs, 2H); 3.53 (t, 2■) = 4.0 (bs, 2H); 6.3 (m, 1 day); 7.0 (s, 2FI); 9.4 ( bs, 1 [1).

調製例　２８ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−イミダゾール−２−イルピペリジン 中間体調製例（２７）からの生成物（０，５５ｇ）を、エタノール（３０ｍｌ） に溶かし、パラジウム−炭素触媒（２００ｍｇ、　１０％）で３０　ｐ、ｓ、ｉ 、（２，０バール）にて水素添加した。触媒を、ｔｌ過し、溶媒を除くと泡状物 ０．５５ｇが得られた。ｌｌ１ｌｅ　２５２．１　（ＭＩ（）　”Ｎ、Ｍ、Ｒ， （ＣＤＣ１ｊ）　δ＝１．４（ｓ、　９Ｈ）：１．６８（Ｑｄ、　２Ｈ）：１． ９５（ｂｄ、　２［＋）；２．７５　（ｂｔ、　２Ｈ）　：　２．９２　（ｂｔ 、　＋Ｈ）；　４．　ｌ　（ｂｄ、　２Ｈ）　＋　６．９（ｓ、　２Ｈ）；　８ ．７V （ｂｓ、ＩＨ）。Preparation example 28 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-imidazol-2-ylpiperidine The product (0.55 g) from Intermediate Preparation Example (27) was dissolved in ethanol (30 ml). Dissolved in 30 p, s, i with palladium-carbon catalyst (200 mg, 10%) , (2,0 bar). The catalyst is filtered through a tl filter to remove the solvent and a foam is formed. 0.55g was obtained. ll1le 252.1 (MI()”N, M, R, (CDC1j) δ=1.4 (s, 9H): 1.68 (Qd, 2H): 1. 95 (bd, 2[+); 2.75 (bt, 2H): 2.92 (bt , +H); 4. l (bd, 2H) + 6.9 (s, 2H); 8 ．． 7V (bs, IH).

調製例２９ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イミダゾール−１−イル）メチル −１，２，５，６−テトラヒドロピリジン （ａ）乾燥ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４ｇ） の６０％油状分散液をヘキサンで洗浄して油分を除き、次いで１時間攪拌しなが ら７０℃で加熱した。乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を添加し、反応物 を−ｚθ℃まで冷却した。ジメチルスルホニウム　ヨーシト（２０，４ｇ）がジ メチルスルホキシド（８０ｍｌ）に溶解した液、続いて乾燥テトラヒドロフラン （１００ｍｌ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ケトピペリジン （１９，９ｇ）を添加し、反応物を一１０℃で０．５時間、次いで室温にて１時 間攪拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　２５０の １）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ 、減圧下に蒸発した。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけシクロヘキサ ン、エーテル：イソプロピルアルコール（６０：　４０　：　１　）で溶出する ことにより精製すると１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−ス ピロ−２゛−オキシランか無色固体（１９，６ｇ）として得られた　ｍ、ｐ、　 ６５−６６℃。Preparation example 29 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-(imidazol-1-yl)methyl -1,2,5,6-tetrahydropyridine (a) Sodium hydride (4g) in dry dimethyl sulfoxide (100ml) Wash the 60% oily dispersion with hexane to remove oil, then stir for 1 hour. and heated at 70°C. Dry tetrahydrofuran (100ml) was added and the reaction mixture was cooled to -zθ°C. Dimethylsulfonium iosito (20.4g) is solution in methyl sulfoxide (80 ml) followed by dry tetrahydrofuran. 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-ketopiperidine in (100 ml) (19.9 g) and stirred the reaction at -10°C for 0.5 h, then at room temperature for 1 h. Stir for a while. Water (500ml) was added and the mixture was dissolved in ethyl acetate (3X 250ml). 1). The combined extracts were washed with brine and dried (MgS04). , evaporated under reduced pressure. This was subjected to silica gel chromatography to obtain cyclohexane. Elute with ether:isopropyl alcohol (60:40:1) 1-(N-t-butoxycarbonyl)piperidine-4-su Pyro-2゛-oxirane m, p, obtained as a colorless solid (19.6 g) 65-66℃.

実測値　：Ｃ，６２，１１；Ｈ，９゜０６　；Ｎ、６．５５計算値（Ｃ，、［１ ，、Ｎ０３）：Ｃ，６１，９７；Ｈ，８，９２；Ｎ、６．５７％（ｂ）窒素下に 乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）中イミダゾール（１，９１ｇ）か溶解した攪拌 液を、水素化ナトリウム（０，８４ｇ）の８０％油状分散液で処理し、得られた 混合物を溶液になるまで６０℃に加熱した。１５分後、工程（ａ）からの生成物 （２，０ｇ）を添加し、反応物を５時間維持した。室温で反応物を一晩放置した のち、溶媒を減圧下に蒸発し、油状残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）および水（ ２０ｍｌ）の間に分配した。何機層を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ 、減圧下に蒸発した。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ塩化メチレノ ・メタノール　濃８８０アンモニア水（９５：　４　：　Ｉ　’）で溶出するこ とにより精製すると、Ｉ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ− ４−クイミダゾール−１−イル）メチルビベリ／ノが無色粉末（２，１３ｇ）と して得られた。Actual measurement value: C, 62, 11; H, 9° 06; N, 6.55 Calculated value (C,, [1 ,,N03): C, 61,97; H, 8,92; N, 6.57% (b) under nitrogen Stirred imidazole (1,91 g) dissolved in dry acetonitrile (30 ml) The solution was treated with an 80% oily dispersion of sodium hydride (0.84 g), resulting in The mixture was heated to 60°C until it went into solution. After 15 minutes, the product from step (a) (2.0 g) was added and the reaction was maintained for 5 hours. The reaction was left overnight at room temperature. Afterwards, the solvent was evaporated under reduced pressure and the oily residue was dissolved in methylene chloride (40 ml) and water ( 20 ml). Separate several layers, wash with water, and dry (MgSO,) , evaporated under reduced pressure. This was subjected to silica gel chromatography to obtain methylene chloride. ・Elute with methanol and concentrated 880 ammonia water (95:4:I') I-(N-t-butoxycarbonyl)-4-hydroxy- 4-quimidazol-1-yl) methyl biberi/no as a colorless powder (2.13 g) Obtained by doing.

実ｒｕ１＋植　Ｃ，５８，３５。ｔｌ　、　８．３０　：Ｎ　、　１４．５２計 算値（Ｃ１ＪｚｘＮａＯｓ　１／１０　ＣＨｚＣ１□）：Ｃ，５８，４３：Ｈ， ８，０７；Ｎ、　１４．５０％（ｃ）　０〜５℃の乾燥塩化メチレン（８０ａｉ ｌ）中に工程（ｂ）からの生成物（２，０ｇ）およびトリエチルアミン（５，４ ４ｍｌ）が溶解した攪拌液を乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中にメタンスルホニ ル　クロリド（２，２０ｍｌ）が溶解した液で処理し、得られた混合物を放置し て室温まで温め、１４時間維持した。次いで反応混合物を水洗し、乾燥（１ｊｇ ｓＯ，）Ｉ、、、減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか け塩化メチレン、メタノール：濃８８０アンモニア水（９６：４：Ｏ〜９５：４ ：１）で溶出することにより精製すると、生成物が金色の油状物（１，３６ｇ） として得られた。Fruit ru1 + Plant C, 58, 35. tl, 8.30:N, 14.52 total Calculated value (C1JzxNaOs 1/10 CHzC1□): C, 58, 43: H, 8,07; N, 14.50% (c) Dry methylene chloride (80ai l) the product from step (b) (2,0 g) and triethylamine (5,4 The stirred solution containing methane sulfonate (4 ml) was dissolved in dry methylene chloride (10 ml). Treat with a solution containing chloride (2.20 ml) and leave the resulting mixture to stand. Warm to room temperature and maintain for 14 hours. The reaction mixture was then washed with water and dried (1 jg sO,)I,, evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography. Methylene chloride, methanol: concentrated 880 ammonia water (96:4:O to 95:4 : Purification by elution with 1) yields the product as a golden oil (1.36 g) obtained as.

実測値　：Ｃ，５９，９３：Ｈ，７，６０、Ｎ、　１４．７９計算値（Ｃ，３１ １１，、Ｎ１０２１／４　ＣＨｚＣ１□）：Ｃ，６０，１４；Ｈ，７，６１；Ｎ 、　１４．７７％ｍ／ｅ　（Ｄ）　”　２６４ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）　δ＝　１．４５　（ｓ、　９■）：１゜９７（ｍ 、２１１）；３．５０（ｔ、２Ｈ）；３．９０　（ｓ、　２Ｂ　）　；　４．５ ０　（ｓ、　２Ｂ　）　；　５．５０　（ｓ、　ｉｌｌ　）　；　６．９０（ｓ 、　ｉｎ　）：　V．１０　（ ｓ、　ＩＨ）　；　７．５５（ｓ、　ｌｌ’ｌ）調製例　３０ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イミダゾール−１−イル）メチル −ピペリジ／−一一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一一一一一−−− −−−−−−−調製例２９からの生成物（１゜３３ｇ）が無水エタノール（２５ ｍｌ）に溶解した液を、室温にて４時間、５０ｐ、　ｓ、　ｉ、　（３，５バー ル）にて１０％パラジウム−炭素触媒（０，３ｇ）上で攪拌しながら水素添加し た。反応混合物を濾過し、減圧下に蒸発し、塩化メチレンとともに共沸した。シ リカゲルクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン・メタノール（９６：４）で溶 出すると、生成物が無色の油状物（１，０９ｇ）として得られた。Actual measurement value: C, 59, 93: H, 7, 60, N, 14.79 Calculated value (C, 31 11,, N1021/4 CHzC1□): C, 60, 14; H, 7, 61; N , 14.77% m/e (D)” 264 N, M, R, (CDC1,) δ = 1.45 (s, 9■): 1°97 (m , 211); 3.50 (t, 2H); 3.90 (s, 2B); 4.5 0 (s, 2B); 5.50 (s, ill); 6.90 (s , in): V. 10 ( s, IH); 7.55 (s, ll’l) Preparation Example 30 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-(imidazol-1-yl)methyl -Piperidi/-11----- ------- The product from Preparation Example 29 (1°33g) was dissolved in absolute ethanol (25g). ml) at room temperature for 4 hours at 50 p, s, i, (3.5 bar). Hydrogenate with stirring over 10% palladium-carbon catalyst (0.3 g) at Ta. The reaction mixture was filtered, evaporated under reduced pressure and azeotroped with methylene chloride. S Apply silica gel chromatography and dissolve with methylene chloride/methanol (96:4). Upon discharge, the product was obtained as a colorless oil (1.09 g).

実測値　Ｃ，６３，０８；Ｈ，８，６０：Ｎ、１５．５０計算値（Ｃ，、ｌｌ□ Ｎ３０２１／４ＣＩ（、Ｃ１，）：Ｃ，６３，：３６　；Ｈ，８，７４：Ｎ、１ ５．８４℃％ｆｆｌ／ｅ　（Ｍ）り　’　２６６ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）　δす、１５（ｍ、　２１！ｌ：　１．４５（ｓ、 　９Ｈ）：１．５８（ｍ、　２Ｈ）；１．８５　（ｍ、　ｌｔ（）；　２．６５ 　（ｔ、　２１１　）；　：３．８０　（ｄ、　２Ｈｌ　：　４．　ＩＱ（ｍ、 　２ｔ（ｊ；　６D９０　（ ｓ、　１［１）　；７．１０（ｓ、ｌｔｌ　）；　７．４５　（ｓ、　１Ｂ　） 調製例３１ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イミダゾール−１−イル）−１， ２゜５．６−チトラヒドロピリジン イミダゾール（８，２０ｇ）を−１０℃にて乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中で 攪拌し、乾燥塩化メチレン（３０ａ＋１）中の塩化チオニル（４，８ｍ１）を添 加した。得られたスラリーを放置して室温まで温め、そして２時間後、乾燥塩化 メチレン（５０ｍ１）中に１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ケトーヒ ペリジン（６，０ｇ）が溶解した液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、次い で減圧下に蒸発した。水（３０ｍｌ）中の炭酸カリウム（６，０ｇ）を得られた 油状残渣に添加して、生成物を塩化メチレン（２Ｘ６０ａ＋１）で抽出た。合わ せた抽出液を水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、減圧下に蒸発 した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル：メタノール（１００， ０〜９０：１０）で溶出すると、生成物が油状物（１，０ｇ）として得られた。Actual value: C, 63,08; H, 8,60: N, 15.50 Calculated value (C,, ll□ N3021/4CI (, C1,): C, 63,: 36; H, 8, 74: N, 1 5.84℃%ffl/e (M)ri’ 266 N, M, R, (CDC13) δS, 15 (m, 21!l: 1.45 (s, 9H): 1.58 (m, 2H); 1.85 (m, lt(); 2.65 (t, 211); :3.80 (d, 2Hl): 4. IQ(m, 2t(j; 6D90( s, 1 [1); 7.10 (s, ltl); 7.45 (s, 1B) Preparation example 31 1-(Nt-butoxycarbonyl)-4-(imidazol-1-yl)-1, 2゜5.6-titrahydropyridine Imidazole (8.20 g) in dry methylene chloride (30 ml) at -10°C. Stir and add thionyl chloride (4.8ml) in dry methylene chloride (30a+1). added. The resulting slurry was allowed to warm up to room temperature and after 2 hours was dried 1-(Nt-butoxycarbonyl)-4-ketohylene in methylene (50 ml) A solution in which peridine (6.0 g) was dissolved was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight and then Evaporated under reduced pressure. Potassium carbonate (6.0 g) in water (30 ml) was obtained Added to the oily residue and extracted the product with methylene chloride (2X60a+1). Match The extracted solution was washed with water (40 ml), dried (MgSO4), and evaporated under reduced pressure. did. Ethyl acetate:methanol (100, 0-90:10) gave the product as an oil (1.0 g).

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｍ）　δ＝１．５０（ｓ、　９［１）　；２．５５（ｓ 、　２１１）；３．７０（ｔ、　２１）　；４．０５　（ｓ、　２Ｈ）　；　５ ．８０　（ｓ、　１■）；７．１０（ｓ、２Ｈ）；７．６５（ｓ、ＩＨ）調製例 ３２ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）ピペリジン メタノール（２５＋ｏｌ）中に１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−ケ トーヒペリジン（５，０ｇ）が溶解した液へ酢酸アンモニウム（１６，５ｇ）お よびシアノホウ水素化ナトリウム（０，９４ｇ）を添加し、混合物を室温で２４ 時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下に蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ水酸 化ナトリウム溶液の間に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、そして減圧下に蒸発すると黄色の油状物が得られた。この残渣をシリ カゲルクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン：メタノール＝ａアンモニア水（ ９５：５：１　）で溶出すると、４−アミノ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル ）−ピペリジンがＣ色の油状物として得られた。トルエン（２０ｍ１）中にこの 生成物（１，５ｇ）が溶解した液をジメチルホルムアミドアジン（１，０ｇ）お よびｐ−１−ルエンスルホン酸（０，１ｇ）で処理し、そして混合物を２４時間 加熱還流した。次いで溶媒を減圧下に除去し、モして残渣をシリカゲルクロマト グラフィーにかけ塩化メチレン：メタノール：ａアンモニア水（９３ニア：１） で溶出すると、表題化合物が無色油状物として得られた。N, M, R, (CDCIm) δ = 1.50 (s, 9 [1); 2.55 (s , 211); 3.70 (t, 21); 4.05 (s, 2H); 5 ．． 80 (s, 1■); 7.10 (s, 2H); 7.65 (s, IH) Preparation example 32 1-(N-benzyloxycarbonyl)-4-(1,2,4-triazole-4 -yl)piperidine 1-(N-benzyloxycarbonyl)-4-ke in methanol (25+ol) Add ammonium acetate (16.5 g) to the solution containing tohyperidine (5.0 g). and sodium cyanoborohydride (0,94 g) and the mixture was heated at room temperature for 24 hours. Stir for hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate and 1M hydroxide. sodium solution. Separate the ethyl acetate layer and dry on magnesium sulfate. and evaporated under reduced pressure to give a yellow oil. Clean this residue. Methylene chloride: methanol = a aqueous ammonia ( 95:5:1), 4-amino-(N-benzyloxycarbonyl )-piperidine was obtained as a C-colored oil. This in toluene (20ml) The solution in which the product (1.5 g) was dissolved was mixed with dimethylformamide azine (1.0 g) and dimethylformamide azine (1.0 g). and p-1-luenesulfonic acid (0.1 g) and the mixture was incubated for 24 hours. The mixture was heated to reflux. The solvent was then removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel. Methylene chloride:methanol:a aqueous ammonia (93:1) Elution with gave the title compound as a colorless oil.

ｌ１ｏｅ　（ＩＩＨ）″　２８７ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ　）　δ＝１．８２（＋ｏ、　２１１）；２． ０１（＋、　２■）　；　２．８３−３．０９（ｉ、　２Ｈ）　；４．１２（ｍ 、　２Ｈ）　；４．４０（ｍ、　ｌ１ｌ）　；５．１１（ｓ、　２■’）　；　 ７．２８−７．４５（ｍ、　５Ｂ　）　；　８．６５　（ｓ、　２Ｈ）調製例３ ３ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−バリル）−３−（イミダゾール −１−イル）アゼチジン １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（イミダゾール−１−イル）アゼチ ジン（調製例１８からＸｏ、７２　ｇ）が塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した 液を、０℃にて塩化水素で飽和し、さらに１時間この温度に維持した。溶媒を減 圧下に除去するとアミン塩酸塩が得られ、これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド （２５ｍｌ）に溶かし、溶液を室温でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バ リン　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１，０１ｇ）およびＮ、Ｎ−ジ イソプロピルエチルアミン（１，７ｍ１）で処理した。反応混合物を室温で１８ 時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ塩化メチレン：メタノール・濃アンモニア水（９７：７：１）で溶出するこ とにより精製すると、表題化合物が無色泡状物（０，７９ｇ）として得られた。l1oe　(IIH)″　287 N, M, R, (DIISO-ds) δ=1.82 (+o, 211); 2. 01 (+, 2 ■); 2.83-3.09 (i, 2H); 4.12 (m , 2H); 4.40 (m, l1l); 5.11 (s, 2■'); 7.28-7.45 (m, 5B); 8.65 (s, 2H) Preparation Example 3 3 1-(Nt-butoxycarbonyl)-(S)-valyl)-3-(imidazole -1-yl)azetidine 1-(N-t-butoxycarbonyl)-3-(imidazol-1-yl)azethi Gin (Xo from Preparation Example 18, 72 g) was dissolved in methylene chloride (30 ml). The liquid was saturated with hydrogen chloride at 0°C and maintained at this temperature for an additional hour. Reduce solvent Removal under pressure gives the amine hydrochloride, which is dissolved in N,N-dimethylformamide. (25 ml) and let the solution stand at room temperature. Phosphorus N-hydroxysuccinimide ester (1,01g) and N,N-di Treated with isopropylethylamine (1.7ml). The reaction mixture was incubated at room temperature for 18 Stir for an hour and remove the solvent under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography. Elute with methylene chloride:methanol/concentrated aqueous ammonia (97:7:1). Purification by to give the title compound as a colorless foam (0.79 g).

ｔｎ／ｅ　３２３　（ｉｌＨ）　’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　δ＝０．８９（ｍ、　６Ｈ）；１．３８（ ｓ、　９Ｈ）：１．９０（ｍ、ＩＨ）　；　３．６１−３．７８　（Ｉｌｌ、Ｉ Ｈ）　；　３．９２−４．１０　（ｍ、ＩＨ）　；　４．２４−４．８０　（ｙ ａ、　３［１）　＋５．１９（ｆｆ１．　１１）　＋　６．９８（ｓ、１ｆｆ） 　；　７．０６（ｄｄ、ＩＨ）；　７．３８（ｓ、１［１）　；７．７７　（ｓ 、ＩＨ） 調製例　３４−４３ 式（ＶＩＩ）　（式中、Ｒ４は（Ｓ）−イソプロピルであり、Ｒ７およびＲ１＋ は水素である）で表される以下の化合物が、調製例３３の手法にしたがって調製 例１８がら３２の適切な中間体を用い、そしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル＝（ Ｓ）−バリン　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとカップリングすること により調製された。tn/e 323 (ilH)' N, M, R, (DMSO-do) δ = 0.89 (m, 6H); 1.38 ( s, 9H): 1.90 (m, IH); 3.61-3.78 (Ill, I H); 3.92-4.10 (m, IH); 4.24-4.80 (y a, 3[1) +5.19 (ff1.11) +6.98 (s, 1ff) ; 7.06 (dd, IH); 7.38 (s, 1[1); 7.77 (s , IH) Preparation example 34-43 Formula (VII) (wherein R4 is (S)-isopropyl, R7 and R1+ is hydrogen) is prepared according to the procedure of Preparation Example 33. Using the appropriate intermediate from Example 18 to 32, and Nt-butoxycarbonyl=( S)-valine Coupling with N-hydroxysuccinimide ester Prepared by.

調製例　４４−４８ 式（ＶＩＩ）　（式中、Ｒ４は５ｅｃ−ブチルであり、鵬は０である）で表され る以下の化合物が、調製例３３の手法にしたがってカップリング工程においてＮ −ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−イソロイシン　Ｎ−ヒドロキシスクシンイ ミドエステルを用いることにより調製された。Preparation example 44-48 Represented by formula (VII) (wherein R4 is 5ec-butyl and Peng is 0) The following compounds were prepared in the coupling step according to the procedure of Preparation Example 33. -t-butoxycarbonyl-(S)-isoleucine N-hydroxysuccini It was prepared by using midoester.

調製例　４９ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− 表題化合物が、調製例３３に記載されているのと同じ手法を用いで調製されるが 、但し３−（イミダゾール−１〜イル）アゼチジン塩酸塩および（Ｓ）−イソロ イシンＮーヒトロギシスクシンイミドエステルの代わりに４−ケトピペリジン塩 酸塩水和物を用いた。ｍ／ｅ　３１３　（ｉｌｌ）　”［　ａ　］”、−１６° 　（ｃ　＝０．３４％．　ｉ［ｅＯｔｌ　）ＮＪ．Ｒ．　（ＣＤＣＩｇ）　δ： ０．９（ｉ＋．　６Ｈ）　：　１．２（ｍ．　ＩＨ）　；　１．４（ｓ，　９１ １）；１、６（ｍ．１■）；１．７５（ＩＩｌ．　ＩＨ）；２．５（ａ＋．　４ Ｈ）；３．７（ｍ．　２Ｈ）：４．１５（口．　２Ｂ）　；４．５５（！ｌ，　 ＩＨ）　；５．２（ｄ．　２■）。Preparation example 49 1-(N-t-butoxycarbonyl- The title compound is prepared using the same procedure as described in Preparation Example 33. , provided that 3-(imidazol-1-yl)azetidine hydrochloride and (S)-isolo 4-ketopiperidine salt instead of isin N-hydrogysis succinimide ester An acid salt hydrate was used. m/e 313 (ill) “[a]”, -16° (c = 0.34%. i [eOtl) NJ. R. (CDCIg) δ: 0.9 (i+. 6H): 1.2 (m. IH); 1.4 (s, 91 1); 1, 6 (m.1 ■); 1.75 (IIl. IH); 2.5 (a+. 4 H); 3.7 (m. 2H): 4.15 (mouth. 2B); 4.55 (!l, IH); 5.2 (d. 2■).

調製例　５Ｏ Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− （Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサノイル ）−（Ｓ）−バリン表題化合物が、ニス、ジエイ．デソルムズ（Ｓ．　Ｊ．　ｄ ｅｓｏｌｉ＋ｓ　）らＪ．　ｌｅｄ　、　Ｃｈｅｍ．、　１，９９１．　３４． 　２８５２に記載の方法により調製された。Preparation example 5O N-((R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonylamino- (S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-6-phenylhexanoyl )-(S)-valine title compound can be used as a varnish, a varnish, etc. Desormes (S.J.d esoli+s) et al. J. led, Chem. , 1,991. 34. 2852.

調製例　５１ にイノ−シアノ−３−メを斗５二鎌ニド火壬ン困火先丑−！にと＝タヒーヒ五乞 表題化合物が、ファン　ルーセン（Ｖａｎ　Ｌｅｕｓｅｏ）、　スカールト（Ｓ ｃｈａａｒｔ）およびファン　ｌレーセニｚ（Ｖａｎ　Ｌｅｕｓｅｎ）　Ｏシー ル（Ｒｅｃｕｅｉｌ）、　９８　、　Ｎｏ、５　、２５８　（１９７９）の方法 によりｐ−　１−ルエンスルホニルメチルイソシアニドおよびイソブチルアルデ ヒドから調製された。１．Ｒ．（ヌジョール）　２ｉ００　ｃｍ　−’ｆｆｌ／ ｅ　２６７　（Ｄ　ＮＨｓ）’Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（ＣＤＣＩ，）　δ＝１．］５（ ｄ．　６Ｈ）；２．５（ｓ．　３Ｈ）：２．８４（ｆｌ．　ｌｌ’ｌ）：６．８ ８（ｄ，　１．Ｈ）ニア、４（ｄ．　２＋１）ニア、８５（ｄ．　２１１’）。Preparation example 51 ni inocyanome 3 me dou 5 2 sickles nido hijin ni shuhi first ox! Nito = Tahīhi five beggars The title compound has been described by Van Leuseo, Skaard chaart) and Van Leusen The method of Recueil, 98, No. 5, 258 (1979) p-1-luenesulfonylmethylisocyanide and isobutyralde Prepared from water. 1. R. (Nujol) 2i00 cm -’ffl/ e 267 (D NHs)'N. M. R. (CDCI,) δ=1. ]5( d. 6H); 2.5 (s. 3H): 2.84 (fl. ll’l): 6.8 8 (d. 1.H) near, 4 (d. 2+1) near, 85 (d. 211').

調製例５２ オキセタン−３−オール（２．０ｇ）およびＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン（７．７６ｇ）を塩化メチレン（５０　ｍｌ）に溶かし、溶液を、−２０℃に 維持Ｌ？．：塩化メチレン（１００　ｍｌ）にビス−トリクロロメチル　カーボ ネート（２．６９　ｇ）かが容解した液へ１５分間かけて窒素雰囲気下に滴下し た。次いで溶液をさらに一２０℃で１５分間攪拌し、Ｎ−ヒドロキシースクシ： ノイミド（３．４５ｇ）を一度に添加［７た。溶液を放置して室温まで２時間に わたって温め、次いで水（５０　ｓｌ）　、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５Ｑ 　ｍ１１）およびブライン（２５　ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層を乾燥（　 ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物が明るい茶 色の油状物（４．６５ｇ）として得られた。Preparation example 52 Oxetan-3-ol (2.0 g) and N. N-diisopropylethylamide (7.76 g) was dissolved in methylene chloride (50 ml), and the solution was heated to -20°C. Maintain L? ．． : Bis-trichloromethyl carbon in methylene chloride (100 ml) nate (2.69 g) was added dropwise to the dissolved solution over 15 minutes under a nitrogen atmosphere. Ta. The solution was then further stirred at -20°C for 15 minutes and the N-hydroxyl succinate: Neumide (3.45 g) was added in one portion. Leave the solution to come to room temperature for 2 hours. Warm over water, then add water (50 sl), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (5Q ml) and brine (25 ml). Then, dry the organic layer ( MgSO4) L, filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound a light brown color. Obtained as a colored oil (4.65g).

Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（ＣＤＣＩｓ）　δ　−２．８３（ｓ．　４Ｈ）　；４．７５（ ｍ．　２１１）　；４．９０（ｍ．　２Ｈ）；５．５８（ｍ．ｉｎ）。N. M. R. (CDCIs) δ -2.83 (s. 4H); 4.75 ( m. 211); 4.90 (m. 2H); 5.58 (m. in).

実施例１ １−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−３−（　イミダゾール −１−イル）アゼチジ：／　□ーーー□ーー□−〜２−−一一−−−一一一ーー ーー−−ａ）　１−［Ｎ（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェ ニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−３−（イミダゾール−１−イル）アゼ チジン−−−−一一一ーーーーーーーーーーーーーー−一一一塩化メチレン（５ ０　ｍｌ）中に１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−バリル）−３ −（イミダゾール−１−イル）アセチジン（調製例３３から、０．７９ｇ）が溶 解している液を０℃にて塩化水素で飽和し、さらに１時間この温度に維持（７た 。。溶媒を減圧下に蒸発するとアミンが無色固体として得られた。この生成物が ジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）に溶解した液を、予めジメチルホルムアミ ド（７５　ｍｌ）中で（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキンカルボ ニルアミノ＝（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘ キサン酸（調製例２から、１．３２　ｇ）　、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ ール（０．３６　ｇ　）、　Ｉ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル −カルボジイミド塩酸塩（０．５８ｇ）およびＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（１．７５＋ｎｌ）を−緒に攪拌することにより調製された活性エステル溶 液へ２０分間添加した。Example 1 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl Mino-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]-3-(imidazole -1-il) Azechiji: / □ーーー□ーー□−〜２−−１１---１１１ーー ---a) 1-[N((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxy) carbonylamino)-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-phene nylhexanoyl)-(S)-valyl]-3-(imidazol-1-yl)aze Tidine---111---------111 Methylene chloride (5 1-(N-t-butyloxycarbonyl-(S)-valyl)-3 in 0 ml) -(imidazol-1-yl)acetidine (0.79 g from Preparation Example 33) was dissolved in The solution was saturated with hydrogen chloride at 0°C and kept at this temperature for an additional hour (7 hours). . . Evaporation of the solvent under reduced pressure gave the amine as a colorless solid. This product Add the solution dissolved in dimethylformamide (20 ml) to dimethylformamide in advance. (R)-2-benzyl-(S)-5-t-butquine carbo in Nylamino=(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy)-6-phenyl Xanoic acid (from Preparation Example 2, 1.32 g), 1-hydroxy-benzotriazo (0.36 g), I-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl - Carbodiimide hydrochloride (0.58 g) and N. N-diisopropylethyl acetate Active ester solution prepared by stirring together The mixture was added to the solution for 20 minutes.

さらに２４時間攪拌後、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣を酢酸エチルと水の間に分 配Ｉまた。酢酸エチル層を分離し、乾燥（　ｉｉｇｓｏ４　）ｌ，、減圧下に除 去すると、無色の油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにかり酢酸 エチル−メタノール−濃アンモニア水（９０　：　１０　：　１　）で溶出する ことにより精製すると、表題化合物が無色の泡状物（１．　１ｇ）として得られ た。After stirring for a further 24 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. Part I again. The ethyl acetate layer was separated, dried (iigso4), and removed under reduced pressure. Upon removal, a colorless oil was obtained. Acetic acid by silica gel chromatography Elute with ethyl-methanol-concentrated ammonia water (90:10:1) Purification by purification gives the title compound as a colorless foam (1.1 g). Ta.

天測値　：Ｃ．　６６、０４　、　［１，　８．２６　；　Ｎ．　９．６１　。Astronomical value: C. 66, 04, [1, 8.26; N. 9.61.

計算値（Ｃ４１Ｈ１１ＮＳＯｓＳｉ．　１／２　１１２０）　・Ｃ．　６６、３ ９　；　Ｉ’（、　８．３６　；　Ｎ．　９．４４％　、ｖａ／ｅ　７３３　（ ＭＨ）’ ［ａｌ”ｏ−６°　（ｃ　＝　０．２９％．　ＭｅＯＨ　）Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（　 ＤＭＳＯ−ｄ，：ｌ　δ＝０．１２（ｍ．６■）；０．９０（ｍ．　１５Ｈ）； ｉ．２５−１、２９（２Ｘｓ、９Ｈ）；　１．　９６（ｍ．　１１１）　：２． ３２−２．７７　（ｍ．　４！１）　；２．８９（ｔｎ．　ＩＨ）　；　３．４ ８−３．７４　（ｍ．　２１１）　；　３．８８−４．０６（　ｍ．　３Ｂ）　 ；　４．１８−４．６６（ｍ．　４Ｈ）　；　５．１２（ｍ．　１１）　；　６ ．７７（　ｔ．　１１１）　；　６．９８（　ｓ．　１１）　；７．０？−７． ３２（口．　ＩＯＨ）　＋　７．４０−７．８２　（　２　Ｘｓ．　ＩＨ）　ニ ア、７６−７、９６（２Ｘｓ。Calculated value (C41H11NSOsSi.1/2 1120)・C.　66,3 9; I'(, 8.36; N. 9.44%, va/e 733 ( MH)' [al”o-6° (c = 0.29%. MeOH) N.M.R. ( DMSO-d,:l δ=0.12 (m.6■); 0.90 (m.15H); i. 25-1, 29 (2Xs, 9H); 1. 96 (m. 111): 2. 32-2.77 (m. 4!1); 2.89 (tn. IH); 3.4 8-3.74 (m. 211); 3.88-4.06 (m. 3B) ; 4.18-4.66 (m. 4H); 5.12 (m. 11); 6 ．． 77 (t. 111); 6.98 (s. 11); 7.0? -7. 32 (mouth. IOH) + 7.40-7.82 (2 Xs. IH) A, 76-7, 96 (2Xs.

ＩＢ　）；　８、Ｏ　−８．２０　（　２　ｘｄ　、　］、ＩＨ）ｂ）　１−［ Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ） −（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］− ３−（イミダゾール−１−イル）アゼテ左−一一一一一−−，−一〜〜−−−− 一一ー．ーーー〜ーーーーー−−−−一ーーーーーーーーーー〜ーーーー一工程 （ａ）からの生成物（Ｌｉ２　ｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、室温にて１ Ｍテトラ−ｒｔ−ブチルアンモニウム　フルオリドのテトラヒドロフラン溶液で 処理した。４８時間後、溶媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチルに吸収］７ 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄【７、ＭｇＳＯ，上で乾燥し、溶 媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン−メ タノール−濃アンモニア水（９３　：　７　：　１．　）で溶出することにより 精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、生成物か１１！（色の固体（ ０．　５２　ｇ）として得られた、飽．ｐ．　１２４−１２ｆｉ。IB); 8, O -8.20 (2 xd, ], IH) b) 1-[ N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonylamino) -(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]- 3-(imidazol-1-yl)azete left-11111--,-1～～---- Eleven.ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー 1 step The product from (a) (Li 2 g) was dissolved in tetrahydrofuran at room temperature for 1 M tetra-rt-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran solution Processed. After 48 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the product was taken up in ethyl acetate]7 , washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water [7, dried over MgSO, dissolved The medium was removed under reduced pressure. Methylene chloride was purified by silica gel chromatography. By elution with tanol-concentrated ammonia water (93:7:1.) After purification and recrystallization from ethyl acetate/hexane, the product is 11! (color solid ( 0. Obtained as 52 g), saturation. p.　124-12fi.

実ｄｌｌｌ値　：Ｃ．　６７、９９　：　［１．　８．０１　＋　Ｎ．　＋１． ０６。Actual dlll value: C. 67, 99: [1. 8.01 +N. +1. 06.

１＋１算値（Ｃ３ｓＨ４ＪｓＯｓ）　Ｃ．　６８．０５　：　Ｈ．　７．６７　 ；　Ｎ．　１１．３４％ｔｒｅｅ　６１８　（組Ｄ“ ［α］２ｇ。−３°　（ｃ　＝　０．１４％、　ｌ［ｅＯｔｌ　）Ｎ、Ｍ、Ｒ， （、ＤＩＩＳＯ−ｄ・）　δ　＝０．８０（ｍ、　６Ｈ）；１．２１−１．４７ （＋、ＩＨ）；　１゜２７（ｓ、９［１）；１．５８−１．７１　（＋、　１ｌ ｌ）；１．８１−１．９８　（■、１■’）　；　２．４４−２．６２（ｍ、　 ２１１［）　；　２．６８−２．９２（＠、　３Ｂ）　；　３．３７−３．６１ 　（ｍ、　２１１）　；　３゜８５−４．０２（ｍ、　２Ｈ）　；　４．１３− ４．３６（ｖｒ、　２Ｈ）　；　４．４１−４．５６（！１．２０）　；５．１ ８（＊、ＩＨ）　；６．４３（ｄ、　ｉｎ）　；６．９８（ｓ、　１ｔｌ）　； ７．０５−７．３０　（ｍ、１０Ｈ）　；　７．２６−７．７７　（２Ｘｓ　、 　ｉｌｌ　）　；　７．３８−７．８２　（２Ｘｓ　、ＩＨ）　；　７．８８− ７゜９８（２Ｘｄ、１■）。1+1 calculation value (C3sH4JsOs) C. 68.05: H. 7.67 ;N. 11.34% tree 618 (Group D“ [α]2g. -3° (c = 0.14%, l [eOtl) N, M, R, (, DIISO-d・) δ = 0.80 (m, 6H); 1.21-1.47 (+, IH); 1°27 (s, 9[1); 1.58-1.71 (+, 1l l); 1.81-1.98 (■, 1 ■'); 2.44-2.62 (m, 211 [); 2.68-2.92 (@, 3B); 3.37-3.61 (m, 211); 3゜85-4.02 (m, 2H); 4.13- 4.36 (vr, 2H); 4.41-4.56 (!1.20); 5.1 8 (*, IH); 6.43 (d, in); 6.98 (s, 1tl); 7.05-7.30 (m, 10H); 7.26-7.77 (2Xs, ill); 7.38-7.82 (2Xs, IH); 7.88- 7°98 (2Xd, 1■).

実施例２−１０ 以下の化合物が実施例１に記載の一般的手法を用いて調製されたが、但しカップ リング工程（ａ）において式（ｍで表される適切に保護されたカルボン酸中間体 および式ｍＩＩ）で表される適切なアミンを用い、その後工程（ｂ）で記載した ようにｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去した。Example 2-10 The following compounds were prepared using the general procedure described in Example 1, with the exception that cup In ring step (a), a suitably protected carboxylic acid intermediate of the formula (m and a suitable amine of formula mII) and then as described in step (b). The t-butyldimethylsilyl protecting group was removed as follows.

［σｐｓ。−２３’　（ｃ　＝Ｏ１１％、　ｉ［ｅＯｔ［）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩ ＩＩＳＯ−ｄ番）δ　＝　０．７０−０．８５　（■、　６ｔｌ　）　；　１． １５−１．４０　（■、１０Ｈ）；１．６０（ｓ、ＩＨ）；１．８５（鶴、　Ｉ Ｈ）；２．００−２．９０　（ｍ、７１り；３．２５−３．７０（ｍ、　５Ｈ） 　；３．９５（醜、ＩＨ）；４．２０（■、　１［１）　；４．４５−４．６５ 　（藁、　１Ｂ）；４．７５−４．９５（２ｘｍ、　１…）；６．４０（ぬ、１ ［＋）：６．９０　（ｓ、　１１　）　；７、０５−７．２５←ｓ、　ｌ０Ｈ） 　；７．７０−７．７５（２ｘｓ、　１ｔｌ）　；７．９０−８．０５（２ｘｄ 、１［１）。[σps. -23' (c = O11%, i[eOt[)N, M, R, (DI IISO-d number) δ = 0.70-0.85 (■, 6tl); 1. 15-1.40 (■, 10H); 1.60 (s, IH); 1.85 (Tsuru, I H); 2.00-2.90 (m, 71ri; 3.25-3.70 (m, 5H) 3.95 (ugly, IH); 4.20 (■, 1 [1); 4.45-4.65 (Straw, 1B); 4.75-4.95 (2xm, 1...); 6.40 (Nu, 1 [+): 6.90 (s, 11); 7, 05-7.25←s, l0H) ;7.70-7.75 (2xs, 1tl) ;7.90-8.05 (2xd , 1 [1).

実施例１３ １−［Ｎ−（（１２）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル アミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バ リル１−４−（イミダゾール＋イル）ピペＩＪジ＞−＝＝− ａ）　１−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキ サノイル）−（Ｓ）−／＜すＩし１−４−（イミダゾルー１−イル）ピペリジン 表題化合物が、実施例１工程（ａ）で記載したのと同じ手法を用ｔ１で、１−（ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリル−４〜イミダゾール＋イルピペ１ ノジンおよび（Ｓ）−５−ｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４中ブチ ルジメチルシｌノ）レオキシ−（Ｒ）−２−ベンジル−６−フェニルヘキサン酸 から調製された。シリカアノ１ノクロマトグラフ仁−にかけ酢酸エチル−メタノ ール−濃アンモニア水（９０：　１０　：　１　）で溶出することにより精製す ると、生成物が無色の泡状物（０，７１ｇ）として９辱られた。Example 13 1-[N-((12)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl amino)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-ba Ryl 1-4-(imidazole+yl)pipe IJ di>-==- a) 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbo Nylamino-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-phenylhexyl Sanoyl)-(S)-/<S1-4-(imidazol-1-yl)piperidine The title compound was prepared at t1 using the same procedure as described in Example 1 step (a), 1-( N-t-butoxycarbonyl-(S)-valyl-4 to imidazole + ilpipe 1 Nodine and (S)-5-t,-butoxycarbonylamino-(S)-4 (R)-2-benzyl-6-phenylhexanoic acid Prepared from. Ethyl acetate-methano chromatography on silica Purification by elution with concentrated ammonia water (90:10:1) The product was then dissolved as a colorless foam (0.71 g).

実測値　：ｃ、　６７．３２　：　Ｌ　８．４４　；　Ｎ、　９Ｊ２゜計算値（ Ｃ，５ＨｓｓＮｓＯｓＳｉ、１／４Ｈ，０）　：Ｃ，６７，５４：［１，８，５ ６＋Ｎ、９．１５％。Actual measurement: c, 67.32: L 8.44; N, 9J2゜Calculated value ( C,5HssNsOsSi, 1/4H,0):C,67,54:[1,8,5 6+N, 9.15%.

＋Ｏ１ｅ　７６０　（ｉｌ［＋）　” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ＝０．１２（ｏ、　６Ｂ）　；０．９１ （＋ｏ、１５Ｈ）：　１．１３−１．３０（ｍ、　２１１）　；　１．２６（ｓ 、　９１（）　；　１．４７−１．７６　（＋ｏ、　２Ｂ　）　；　１．８９− ２．０８（口、　４Ｈ）；　２．３６−２．９７　（纏、　６Ｈ）　；　３，５ ０−　：３．７５　（偏、　２１１　）　、　３．９９−４．６１（ｓ＋、　４ Ｈ）　＋　６．７９　（ｗｌ、　ＩＨ）　；　６．９０（ｄ、　ＩＨ）　；　７ ．０？−７，２９（ｍ、　１１８）＋７．６８−７．７３（２Ｘｓ、１［１）； ７．９３−７．９９（２Ｘｄ、ＩＨ）、ｂ）　１−［Ｎ−（Ｒ）−２−ベンジル −（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ− ６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリルｌ−４−（イミダゾール−１−イ ル）ピペリａ）の生成物から調製された。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ 塩化メチレン〜メタノールー濃アンモニア水で溶出することにより精製し、酢酸 エチル／・＼キサンから再結晶すると、生成物が無色の固体として得られた、ｍ 、ｐ、　１２）１２３’　（０，４８ｇ）。+O1e 760 (il[+)” N, M, R, (DMSO-da) δ = 0.12 (o, 6B); 0.91 (+o, 15H): 1.13-1.30 (m, 211); 1.26 (s , 91 (); 1.47-1.76 (+o, 2B); 1.89- 2.08 (mouth, 4H); 2.36-2.97 (matte, 6H); 3,5 0-: 3.75 (biased, 211), 3.99-4.61 (s+, 4 H) + 6.79 (wl, IH); 6.90 (d, IH); 7 ．． 0? -7,29 (m, 118) +7.68-7.73 (2Xs, 1[1); 7.93-7.99 (2Xd, IH), b) 1-[N-(R)-2-benzyl -(S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxy- 6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl l-4-(imidazol-1-y) pipera) was prepared from the product of pipera). Applied to silica gel chromatography Purified by eluting with methylene chloride - methanol - concentrated aqueous ammonia, and purified with acetic acid. Recrystallization from ethyl/.\xane gave the product as a colorless solid, m , p, 12) 123' (0,48 g).

実測値　：　Ｃ，６８，３８；　ｆｔ、　７．９６　；　Ｎ、　ｉｏ、５９゜計 算値（Ｃ３７Ｈ５１ＮＳＯ５，１／４ｉ１ｔＯ）　二Ｃ，６８，３０；　Ｂ、　 ７．９２　；　Ｎ、　１０．７？％。Actual measurement: C, 68, 38; ft, 7.96; N, io, 59° total Calculated value (C37H51NSO5, 1/4i1tO) 2C, 68, 30; B, 7.92; N, 10.7? %.

ＩＩｌ／ｅ　６４６　（１！■）゛ ［ａ　］”　−１０’　（ｃ　＝　０．１％、Ｍｅｏｌｌ）Ｎ１．Ｒ，ＣＤＩＳ Ｏ−ｄｓ　）　δ＝０．７７（ａ、　６Ｂ）　；　１．１９−１．３７　（ｍ、 　ＩＩＩ　）　；１゜２８（ｓ、　９Ｈ）　；　１．４８−１．７２　（ｍ、　 ３１１）　＋　１．８２−２．０４（ｍ、　：ｌｌ）　；２．４２−２．９４（ ｉ、　７Ｈ）　；３．３８−３．６０（Ｉｌｌ、　２Ｈ）　：３．９６−４．１ ５（麹、　ＩＨ）；４．２８（ｆｆ１．１８）　；４．３７−４．５８（ｍ、　 ３■）　；６．４３（ｄ、　１１１）　；６．８８（ｓ、　１１１）＋　７．０ ４−７．２９　（ｍ、　ＩＩＨ）　：　７．６５−７．６９　（２Ｘｓ、　１Ｂ ）　；　７．８４−７．８８（２Ｘｄ、１１’［＞。IIl/e　646　(1!■)゛ [a]"-10' (c = 0.1%, Meoll) N1.R, CDIS O-ds) δ=0.77 (a, 6B); 1.19-1.37 (m, III); 1゜28 (s, 9H); 1.48-1.72 (m, 311) + 1.82-2.04 (m, :ll); 2.42-2.94 ( i, 7H); 3.38-3.60 (Ill, 2H): 3.96-4.1 5 (Koji, IH); 4.28 (ff1.18); 4.37-4.58 (m, 3■); 6.43 (d, 111); 6.88 (s, 111) + 7.0 4-7.29 (m, IIH): 7.65-7.69 (2Xs, 1B ); 7.84-7.88 (2Xd, 11'[>.

実施例１４−３７ 以下の化合物が、実施例１３で記載の手法を用いて調製されたが、但しカップリ ング工程軸）において式（ＩＶ）で表される適切に保護されたカルボン酸中間体 および式（ＶＩＩＩ）で表される適切なバリンまたはイソロイシン誘導体を用い 、工程（ｂ）で記載したようにｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去すること により調製された。Example 14-37 The following compounds were prepared using the procedure described in Example 13, with the exception that the coupling An appropriately protected carboxylic acid intermediate represented by formula (IV) in and an appropriate valine or isoleucine derivative represented by formula (VIII). , removing the t-butyldimethylsilyl protecting group as described in step (b). Prepared by.

実施例３１ １−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリ ル］−４−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピって１−（Ｎ−ベンジル オキシカルボニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン （調製例３２）から接触水素添加により除去し、得られたアミン生成物をＮ−（ （Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）− ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ） −バリンとカップリングさせると、１−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ） −５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（１、 ２，４−）リアゾール−４−イル）ピペリジンが得られた、ｍ／ｅ　７６１　（ ＭＵ’　）。Example 31 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl Mino)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-vari 1-(N-benzyl)-4-(1,2,4-triazol-4-yl) (oxycarbonyl)-4-(1,2,4-triazol-4-yl)piperidine (Preparation Example 32) by catalytic hydrogenation, and the resulting amine product was N-( (R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)- 4-t-Butyldimethylsilyloxy)-6-phenylhexanoyl)-(S) -When coupled with valine, 1-[N-((R)-2-benzyl-(S) -5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-(t-butyldimethyl silyloxy)-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]-4-(1, 2,4-)Riazol-4-yl)piperidine was obtained, m/e 761 ( MU').

上記生成物を、実施例１工程（ｂ）の手法にしたがってテトラ−ｎ−ブチルアン モニウム　フルオリドで処理すると、表題生成物が得られた。The above product was prepared in tetra-n-butyl anhydride according to the procedure of Example 1 step (b). Treatment with monium fluoride gave the title product.

実測値　：ｃ、　６４．９０　；　Ｈ，７，９３；　Ｎ、　１２．４８゜計算値 ＣＣ５ａＨｓ。Ｎ５Ｏｓ、　ＨｔＯ）　：Ｃ，６５，０６；■、　７．８３　、 　Ｎ、　１２．６５％。Actual measurement: c, 64.90; H, 7,93; N, 12.48° Calculated value CC5aHs. N5Os, HtO): C, 65,06; ■, 7.83, N, 12.65%.

ｍ／ｅ　６４７　（ｌｌｔｌ）　’ ［，２］”ｏ−９°（ｃ　＝　０．１２　、　ＭｅＯＨ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩＩ ＳＯ−ｄｏ　）　δ　＝０．７０−０．９２（ｍ、　６Ｈ）　；　１．１５−１ ．４１（ｍ。m/e 647 (lltl)' [,2]"o-9° (c = 0.12, MeOH) N, M, R, (DII SO-do) δ = 0.70-0.92 (m, 6H); 1.15-1 ．． 41 (m.

１０Ｂ）　；　１．４６−１．７６　（ｍ、　３ｔ［）　；　１．８１−２．１ ６（ｍ、　３ｔｌ）　：　２．５３−２．９６（ｍ、　７Ｂ）　；３．３８−３ ．６４（ｍ、　２ｆｌ）　；３．９５−４．１５　（１、ＩＩＩ　）　；４．２ ７−４．６１（ｍ、　４Ｈ）；６．３６−６．４４（ｍ、　１［１）　；７．０ １−７．１２（ｍ、　１０■）　、　７．７８−７゜９１（！＋、１■）；８． ５４（ｓ、　１Ｂ）；８．６０（ｓ、　１Ｂ）。10B); 1.46-1.76 (m, 3t[); 1.81-2.1 6 (m, 3tl): 2.53-2.96 (m, 7B); 3.38-3 ．． 64 (m, 2 fl); 3.95-4.15 (1, III); 4.2 7-4.61 (m, 4H); 6.36-6.44 (m, 1 [1); 7.0 1-7.12 (m, 10■), 7.78-7゜91 (!+, 1■);8. 54 (s, 1B); 8.60 (s, 1B).

実施例　３２ １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル） ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリルＪ−４−（イ圭ｌブニ四ｊニイ港ｙよじＬｊ− 虹ぜ」ゾ濾虹自Ｊシ３９乙Ｊ■旬覧摩−−−−−ａ）　（Ｓ）−５−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−（Ｒ）− ２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−６−フェニルヘキサン酸と、実施 例１（ａ）の手法に従って１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−イミダゾ ール−２−イル（１、２，５，６−テトラヒドロビリジン）から調製されたアミ ンとを反応させると、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ ）−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−（Ｒ）− ２−（４−１−リフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイル−（Ｓ）−バリル］ −４−（イミダゾール−１−イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン が得られた。Example 32 1-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl) hexanoyl)-(S)-baryl J-4- Rainbow ze” Zoro Niji Jshi 39 Otsu J■Shunranma---a) (S)-5-t-butoki Cycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-(R)- 2-(4-trifluoromethoxybenzyl)-6-phenylhexanoic acid and 1-(N-t-butoxycarbonyl)-4-imidazo according to the procedure of Example 1(a) amide prepared from al-2-yl (1,2,5,6-tetrahydrobiridine) 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino) )-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy)-6-phenyl-(R)- 2-(4-1-lifluoromethoxybenzyl)hexanoyl-(S)-valyl] -4-(imidazol-1-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine was gotten.

実測値　：Ｃ，６２，１９；　Ｈ，７，３９、Ｎ、　８．３８゜計算値（ＣｓＪ ｓＪＪｓＯａＳｉ、　１／１０　Ｃ■ｚｃｂ）　：Ｃ，６２，２７；　Ｉｌ、　 ７．３７　；　Ｎ、　８．２３％。Actual measurement value: C, 62, 19; H, 7, 39, N, 8.38° Calculated value (CsJ sJJsOaSi, 1/10 C ■ zcb): C, 62, 27; Il, 7.37; N, 8.23%.

ｔｎ／ｅ　８４２　ｆｌ）　’ ［ａ　］”ｏ　−１ｏ°（ｃ＝０．１％、　１ＩｅＯＨ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ ｌ５　）　δ＝Ｏ１１０（ｍ、　６Ｈ）　；０．８０（ｄ、　６１（）　；０． ９０（ｓ、　９Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ）：１．２０−１．９５（ｍ、　５＋ １）；２．３５−２．５５（Ｉｌｌ、３■）；２．７０（ｍ、　２１１）　：３ ．４１−４．１０（ｍ、　６１’ｌ）　：４．５５（ｍ、　１Ｂ）　；４．６５ （ｄ、　ＩＨ）　；５．６０−５．８０（２ＸＳ、１８）　；　６．２５（ｄ、 １［１）　；　６．９０−７．３０（ｍ、　１１Ｂ）；７．６５（ｓ、ＩＨ）、 ｂ）実施例１（ｂ）の手法にしたがってテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム　フル オリドと反応させることにより脱保護化すると、表題生成物の遊離塩基が得られ た。tn/e 842 fl)' [a]"o-1o° (c=0.1%, 1IeOH) N, M, R, (CDC l5) δ=O110(m, 6H); 0.80(d, 61(); 0. 90 (s, 9H); 1.35 (s, 9H): 1.20-1.95 (m, 5+ 1); 2.35-2.55 (Ill, 3■); 2.70 (m, 211): 3 ．． 41-4.10 (m, 61’l): 4.55 (m, 1B); 4.65 (d, IH); 5.60-5.80 (2XS, 18); 6.25 (d, 1 [1); 6.90-7.30 (m, 11B); 7.65 (s, IH), b) Tetra-n-butylammonium fluoride according to the procedure of Example 1(b) Deprotection by reaction with olido gives the free base of the title product. Ta.

これを無水エタノールに溶かし、無水エタノールに１−酒石酸（０，１４ｇ）が 溶解した液で処理した。エーテルを添加すると沈殿物が得られ、これを濾過し乾 燥すると１−酒石酸塩が無色固体として得られた、ｍ、ｐ、９２−１５２℃（０ ，６１ｇ）。Dissolve this in absolute ethanol, and add 1-tartaric acid (0.14g) to the absolute ethanol. It was treated with the dissolved solution. Addition of ether produces a precipitate, which is filtered and dried. Upon drying, the 1-tartrate was obtained as a colorless solid, m, p, 92-152°C (0 , 61g).

実測値　：Ｃ，５７，４０；　Ｈ，６，６４；　Ｎ、　７．５１゜計算値（Ｃ＋ ＠１ｌｓｓＦＪｓＯａ、ＣｌＬａ０ａ　１／３Ｈ２０）　：Ｃ，５７，１１；　 Ｈ，６，２３；　Ｎ、　７．９３％。Actual measurement value: C, 57,40; H, 6,64; N, 7.51° Calculated value (C+ @1lssFJsOa, ClLa0a 1/3H20): C, 57, 11; H, 6,23; N, 7.93%.

ｍ／ｅ　（Ｍ［Ｉ）　’　７２８ ［ａ　］”、　＋　６．７°（ｃ　＝　０．１　％　、　ＭｃＯＩｌ　）［（！ 　ｌ”！ａｓ　−６，７°（ｃ　＝　Ｏ，１％、　１１ｅＯＨ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ＝０．７５（ｍ、６Ｈ）；　ｌ、２５　（ｓ　、９１１ 　）：　０．９５−１゜４０　（ｍ、　１８）　＋　１．５０（ｍ、　ｌｔｌ　 ）；　１．９０（ｍ、　１ｌｌ）　：２．３５−２．９５（Ｌ７Ｈ）：３．Ｏ− ３，８５（ｍ、　４１１　）　＋　４．０（ｍ、ＩＩＩ　）　；４１０（ｍ、　 ＩＩＩ　ｌ　；４．２５（ｓ、２■）　；４．４０−４．６０（＋ｎ、　２Ｂ） 　：６．Ｏ（ｍ、１８）　：６．４０（ｄ、１■）、７．０（ｓ、１１１）　； 　７．１０−７．３０（ｍ、　９）１）　；　７．５０（ｓ、１１）　；７．９ ５（ｒ＋、　２Ｈ）。m/e　(M[I)　728 [a]”, +6.7° (c = 0.1%, McOIl) [(! l”!as -6,7° (c = O, 1%, 11eOH) N, M, R, ( DMSO-da) δ=0.75 (m, 6H); l, 25 (s, 911 ): 0.95-1゜40 (m, 18) + 1.50 (m, ltl ); 1.90 (m, 1ll): 2.35-2.95 (L7H): 3. O- 3,85 (m, 411) + 4.0 (m, III); 410 (m, III l; 4.25 (s, 2■); 4.40-4.60 (+n, 2B) :6. O (m, 18): 6.40 (d, 1■), 7.0 (s, 111); 7.10-7.30 (m, 9) 1); 7.50 (s, 11); 7.9 5 (r+, 2H).

実施例３３ １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニル−（１？）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル ）ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル］−４−（５−イソプロピルイミダゾ ール−１−イル）ピペリジンａ）　１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ） −イソロイシル）−４−ケトピペリジン（調製例４９）を脱保護化し続いて（Ｓ ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−（ｔ−チルジメチルシリ ルオキジ）−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル ）ヘキサン酸（調製例１０）と反応させると、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキサノ イル−（Ｓ）−イソロイシル１−４−ケトピペリジンが得られた。Example 33 1-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl-(1?)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl )hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-(5-isopropylimidazo (R-1-yl)piperidine a) 1-(N-t-butoxycarbonyl-(S) -isoleucyl)-4-ketopiperidine (Preparation Example 49) was deprotected followed by (S )-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-(t-tyldimethylsilyl (R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl) ) hexanoic acid (Preparation Example 10), 1-[N-((S)-5-(t- Butoxycarbonylamino-(S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy) -6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)hexano yl-(S)-isoleucyl 1-4-ketopiperidine was obtained.

実測値　：　Ｃ，６２，５０、Ｈ，８，００、Ｎ、　５．２０゜計算値（Ｃ１Ｊ ｓＪ３３０ｔＳｉ）　：　Ｃ，６２，６０：　Ｈ，７，８０；　Ｎ、　５．２０ ％。Actual measurement value: C, 62,50, H, 8,00, N, 5.20° Calculated value (C1J sJ330tSi): C, 62, 60: H, 7, 80; N, 5.20 %.

ｍ／ｅ　８０６．５　（ｌｌ［＋）’ ［ａ　］”ｏ　−５，３０’　（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯＨ）ｂ）エタノー ル（２５ａ＋１）中の上記生成物（２，０ｇ）とアンモニア水（比重０．８８） を、３０　ｐ、ｓ、ｉ、　（２，０バール）にて４時間、パラジウム−炭素（５ １００ｍｇ）を用いて水素添加した。触媒を濾過し溶媒を蒸発すると、無色泡状 物（２，０ｇ）が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけジクロロ メタン−メタノール−濃アンモニア水（９０：　１０　：　ｌ　）で溶出すると 、適切なフラクションを濃縮した後で、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェ ニルー（Ｒ）−２−（４−）リフルオロメトキシ）ベンジＩしンヘキサノイル） −（Ｓ）−イノロイソル１−４−アミノピペリジンが無色のガラス状物として得 られた、１゜３ｇ０ Ｃ）上記工程ｂ）からの生成物（４０４、ｇ）と１−シア八３−メチル−１−（ ｐ−１−ルエンスルホニル）−ブドー１−エン（調製例５１から、１５０　ｍｇ ）を、メタノール（１５ｍｌ）中でジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ） とともに１６時間攪拌した。溶媒を４０℃で除去後、残渣をシリカゲルクロマト グラフィーにかけジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水（９８：２：０ ．４）で溶出するすることにより精製すると、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ− ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイ ル）−（Ｓ）−イソロイシルｌ−４−（５−イソプロピルイミダゾリル−１−イ ル）ピペリジンが無色のガラス状物（３８０ｍｇ）として得られた。ｔｒｅｅ　 ９００　（ＭＷ　’　）ｄ）実施例（１ｂ）の手法にしたがって上記工程Ｃ）か らの生成物をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム　フルオリドで処理することによ り脱保護化すると表題生成物が得られた。m/e　806.5　(ll[+)' [a]"o-5,30' (c = 0.1%, MeOH) b) Ethanol The above product (2.0g) and aqueous ammonia (specific gravity 0.88) in Le (25a+1) for 4 hours at 30 p, s, i, (2,0 bar) on palladium-carbon (5 100 mg) was used for hydrogenation. When the catalyst is filtered and the solvent is evaporated, a colorless foam is formed. (2.0 g) was obtained, which was subjected to silica gel chromatography and dichloromethane. When eluted with methane-methanol-concentrated ammonia water (90:10:1) , 1-[N-((S)-5-(t-butoxy) after concentrating the appropriate fractions. Cycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-phene (R)-2-(4-)trifluoromethoxy)benzihexanoyl) -(S)-inoleusol 1-4-aminopiperidine was obtained as a colorless glass. 1゜3g0 C) The product from step b) above (404, g) and 1-cya83-methyl-1-( p-1-luenesulfonyl)-budo-1-ene (from Preparation Example 51, 150 mg ) in methanol (15 ml) with diisopropylethylamine (100 mg). and stirred for 16 hours. After removing the solvent at 40°C, the residue was chromatographed on silica gel. Dichloromethane-methanol-concentrated aqueous ammonia (98:2:0 ．． 4) and purified by elution with 1-[N-((S)-5-(t- butoxycarbonylamino)-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy- 6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)hexano )-(S)-isoleucyl l-4-(5-isopropylimidazolyl-1-y The piperidine was obtained as a colorless glass (380 mg). tree 900 (MW') d) The above step C) according to the method of Example (1b) by treating the product with tetra-n-butylammonium fluoride. Deprotection gave the title product.

実測値　：Ｃ，６３，５、Ｉｌ、　７．ＴＯ、Ｎ、　８．７０゜計算値（Ｃ＝Ｊ ｓａＦｓＮｓＯｓ、　１／２ＦＩＺＯ）　：Ｃ，６３，５；　Ｂ、　７．４８　 ；　Ｎ、　８．８１　％、ＩＩｌ／ｅ　７８５．９　（ＭＵ）　’Ｎ、Ｍ、Ｒ， （ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ＝０．８（ｍ、　６１Ｎ）　；　１．０５（ｍ、１ｋ ｌ）　；１．２（ａｌ。Actual measurement value: C, 63.5, Il, 7. TO, N, 8.70° calculated value (C=J saFsNsOs, 1/2FIZO): C, 63,5; B, 7.48 ; N, 8.81%, IIl/e 785.9 (MU)'N, M, R, (DMSO-da) δ=0.8 (m, 61N); 1.05 (m, 1k l); 1.2 (al.

６Ｂ　）　；　１．３（ｓ、　９１）　；　１．３−２．０（ｍ、　７［１）　 ；　２．５−３．０（ｍ、　６．５１１）；３．２（ｂｔ、　０．５Ｈ）　：３ ．３（ａｌ、　ｉｎ　）　；３．５８（ｔｎ、　ＩＩｌ）　；　４．１３（ｍ、 　３Ｈ）＋４．４−４．６５（ｍ、　４１１）＋６．４３（ｍ、１１Ｎ’）　； ６．６３（ｓ、　１［１）　；７．１−７．３（ｍ、　９１　＞　；　７．４７ 　、７．６　（ｓ、ｓ、　ＩＩＩ　）　；　７．９５　（ｂｔ　、　Ｉｌｌ　） 。6B); 1.3 (s, 91); 1.3-2.0 (m, 7[1) ; 2.5-3.0 (m, 6.511); 3.2 (bt, 0.5H): 3 ．． 3 (al, in); 3.58 (tn, IIl); 4.13 (m, 3H) + 4.4-4.65 (m, 411) + 6.43 (m, 11N'); 6.63 (s, 1[1); 7.1-7.3 (m, 91>; 7.47 , 7.6 (s, s, III); 7.95 (bt, Ill) .

実施例　３４ Ｉ−［Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−（Ｓ）−５−（オキセタン−３−イルオ キシカルボニルアミノ）−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−１−リフルオロメ トキシベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル−４−（イミダゾール−１− イル）ピペリジン　一実施例１６からの生成物（４，０ｇ）を塩化メチレン（４ ０ｍｌ）に溶かし、水浴中で冷却した。トリフルオロ酎酸（ｔＱｍｌｌを５分間 かけて滴下し、溶液を０′℃にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、 残渣を酢酸エチル（２５０＋１ｌｌｌ）に吸収し、ＩＭ水酸化ナトリウム（５０ ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（１１ｇＳＯ，）Ｌ 、濾過しそＩ−て溶媒を減圧下に蒸発した。シリカゲルクロマＩ・グラフィーに かけ酢酸エチル−メタノール−濃アンモニア水（９０：　１０　：　１　）で溶 出すると、１−［Ｎ−（Ｓ）−５−アミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェ ニル−（Ｒ）−２−（４−１−リフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイル）− （Ｓ）−バリル］−４−（イミダゾール−１−イル）ピペリジンが白色固体（２ ，９８ｇ）として得られた。Example 34 I-[N-((S)-4-hydroxy-(S)-5-(oxetan-3-yloyl) (xycarbonylamino)-6-phenyl-(R)-2-(4-1-lifluorome Toxybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl-4-(imidazole-1- The product from Example 16 (4.0 g) was dissolved in methylene chloride (4.0 g) 0 ml) and cooled in a water bath. Trifluorochoic acid (tQmll for 5 minutes) The solution was stirred at 0'°C for 1.5 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure, The residue was taken up in ethyl acetate (250+1ll) and IM sodium hydroxide (50 ml) and brine (50 ml). Dry the organic solution (11 g SO,) L It was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. For silica gel chroma I/graphy Dissolved with ethyl acetate-methanol-concentrated ammonia water (90:10:1) When released, 1-[N-(S)-5-amino-(S)-4-hydroxy-6-phene Nyl-(R)-2-(4-1-lifluoromethoxybenzyl)hexanoyl)- (S)-valyl]-4-(imidazol-1-yl)piperidine is a white solid (2 , 98g).

ｍｌｅ　６３０　（ＭＢ）　’ Ｎ、１１．Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｃｔｓ　）　δ＝０．７８（ｍ、　６Ｈ）；　１． ３４−１．７５（ｍ、４Ｈ）　；１．８１−２．０７　（ｍ、　３Ｈ）　：　２ ．３７−２．９３（ｍ、　８ｆｌ）　；３．０５−３．２９（ｍ、　３■）　； ４．０５−４．５６（ｖａ、　５Ｈ）　：　６．８８（ｓ、　ＩＪＩ　）；　７ ．１０−７．２７　（！１．１０１１）　；　７゜６７（ｄ、Ｉｎ）；７．９５ （ｍ、１８）。mle 630 (MB)' N, 11. R, (DMSO-cts) δ=0.78 (m, 6H); 1. 34-1.75 (m, 4H); 1.81-2.07 (m, 3H): 2 ．． 37-2.93 (m, 8fl); 3.05-3.29 (m, 3■); 4.05-4.56 (va, 5H): 6.88 (s, IJI); 7 ．． 10-7.27 (!1.1011); 7°67 (d, In); 7.95 (m, 18).

ｂ）工程　ａ）からの生成物（０，８１８ｇ）を塩化メチレン（３０ω１）に溶 かした。３−オキセタニルカルボニルオキシスクシンイミド（０，３４４ｇ）を 添加し、そして溶液を室温で１時間攪拌した。次いて溶液を０．５Ｍ水酸化ナト リウム（１５ｍｌ）とブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（菖ｇＳＯ，）！、 、濾過しそして減圧下に蒸発した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶すると 表題化合物が白色固体として得られｔコ、ｍ。b) Dissolve the product from step a) (0,818 g) in methylene chloride (30ω1). I did it. 3-oxetanylcarbonyloxysuccinimide (0,344g) was added and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was then diluted with 0.5M sodium hydroxide. Washed with lime (15 ml) and brine (15 ml) and dried (Iris SO,)! , , filtered and evaporated under reduced pressure. When the obtained solid is recrystallized from ethyl acetate, The title compound was obtained as a white solid.

９、２０１−２０３℃。9, 201-203°C.

実測値　：Ｃ，６０，３２；　ｔ（、６，２２；　Ｎ、　９．１５゜計算値（Ｃ ｓＪ４ｃＦｓＮｓＯｔ　１／２ＬＯ）　・Ｃ，６０，１５；　Ｈ，６，４１；　 Ｎ、　９．４８％。Actual measurement value: C, 60, 32; t(, 6, 22; N, 9.15° Calculated value (C sJ4cFsNsOt 1/2LO) ・C, 60, 15; H, 6, 41; N, 9.48%.

ｖａ／ｅ　７３０　（ＩＩｌ）” ［α１２５．　４３°（ｃｍｏ、１％、　ＭｅＯＨ）［α］”３６Ｓ＋　３２° （ｃｍｏ、１％、　ＭｅＯｌｌ　）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　δ　＝ ０．７７（ｍ、　６１）　；　１．２２−２．０５（ｓ、７Ｆｌ）：　２．５０ −２．９３（ｍ、　８１１　）：　３．４２−３．６０（ｍ、　２Ｈ）　：　４ ．０８（ｄ、　ＩＨ）　；　４゜２２−４．７３　（ｍ。７ｔｌ）：５．１２（ ｍ、　ｌ１ｌ）；６．８９（ｓ、ＩＨ）；７．＋１−７．２８（ｍ、　１１１１ ）；７．６７（ｄ、　ｌ）り＋７．８６（ｄ、　１１１）実施例　３５ １−［Ｎ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−（Ｓ）−５−（オキセタ二／−３−イルオ キソカルボニルアミノ）−６−フェニル−（Ｒ”ｌ−２−（３−フェニルプロプ −２−エニル）ヘキサノイル’）−（Ｓ）−イソロ套ヒ火ロメニ仁辷乞Ｚ二±１ ニヱ射旦ベリジン　□実施例１８からの生成物（０，４５ｇ）か塩化メチレン（ ２０１Ｉｌｌ）　ｔ：、溶解した液を０−５℃にて５時間無水トリフルオロ酢酸 （４ｍｌ）で処理した。反応物を次いで減圧下に濃縮し、残留ゴム状物をトルエ ン（×３）とともに共沸し、そして乾燥した。粗アミン生成物とジイソプロピル エチルアミン（０，８２ｍｌ、）が塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解した液を５ ℃まで冷却し、３−オキセタニルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（０， ２２ｇ）が塩化メチレン（５１Ｉ１１）に溶解した液を滴下した。反応物を放置 して室温まで温め、１７時間維持し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ５、そ して減圧下に蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン−メ タノール−濃アンモニア水（９５：　４　：　］）で溶出することにより精製す ると、生成物が無色泡状物として得られた、！＋１ｐ、　１５７〜１６０℃（０ ，２６ｇ）。va/e 730 (IIl)” [α125. 43° (cmo, 1%, MeOH) [α]”36S+32° (cmo, 1%, MeOll) N, M, R, (DMSO-do) δ = 0.77 (m, 61); 1.22-2.05 (s, 7Fl): 2.50 -2.93 (m, 811): 3.42-3.60 (m, 2H): 4 ．． 08 (d, IH); 4゜22-4.73 (m. 7tl): 5.12 ( m, l1l); 6.89 (s, IH); 7. +1-7.28 (m, 1111 ); 7.67 (d, l) +7.86 (d, 111) Example 35 1-[N-(S)-4-hydroxy-(S)-5-(oxetani/-3-yl- xocarbonylamino)-6-phenyl-(R”l-2-(3-phenylpropylene) -2-enyl)hexanoyl')-(S)-isolo cloak fire lomeni beg Z2±1 Veridine □Product from Example 18 (0.45g) or methylene chloride ( 201Ill) t: The dissolved solution was heated to 0-5°C for 5 hours with trifluoroacetic anhydride. (4 ml). The reaction was then concentrated under reduced pressure and the residual gum was dissolved in toluene. and dried. Crude amine product and diisopropyl A solution of ethylamine (0.82 ml) dissolved in methylene chloride (25 ml) was added to Cool to ℃ and add 3-oxetanyloxycarbonyloxysuccinimide (0, A solution of 22 g) of methylene chloride (51I11) was added dropwise. leave the reactants alone Warm to room temperature, maintain for 17 hours, wash with water, dry (Mg5O4)L5, and and evaporated under reduced pressure. Methylene chloride was purified by silica gel chromatography. Purified by elution with tanol-concentrated ammonia water (95:4:]) The product was obtained as a colorless foam! +1p, 157-160℃ (0 , 26g).

実測値　Ｃ，６６，４５：　Ｈ，７，４９；　Ｎ、　１０．２２　。Actual measurement value C, 66,45: H, 7,49; N, 10.22.

計算値（Ｃ３８Ｈ−９ＮＳＯ６３／４Ｈ２０）　：Ｃ，’６６．６０　；　ＩＴ 、　７．４３　：　Ｎ、　１０．２２％。Calculated value (C38H-9NSO63/4H20): C, '66.60; IT , 7.43: N, 10.22%.

［ａｌ”［ｌ”　３２°（Ｃ＝０．１％、　Ｍｅａｎ　）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＶＳ Ｏ−ｄａ　）　δ−０，７５（ｍ、　６Ｈ）　：　１．２５−２．９５（ｎ＋、 　１２［１）　：３．０５−３．６５（ＩＩｌ、　４Ｈ）　：　３．９５−４． ７５（ｒｎ、　Ｉｏｎ）　；　５．０５（ｍ、　ｉｌｌ　）　；　６．１０（ｍ 、　’１Ｉｌ）：Ｒ３０（ｄ、　１）１　）：　６．８０−６．８５（２ｘｓｌ ＦＩ）　＋６．９５−７３５（ＩＩｌ、　＋１１（’）ニア、５５−７．６５（ ２ＸＳ　、１［１）ニア、９５（ｄ、　ＩＩ（’）。[al”[l” 32° (C=0.1%, Mean) N, M, R, (DVS O-da) δ-0,75 (m, 6H): 1.25-2.95 (n+, 12[1): 3.05-3.65 (IIl, 4H): 3.95-4. 75 (rn, Ion); 5.05 (m, ill); 6.10 (m , '1Il): R30(d, 1)1): 6.80-6.85 (2xsl FI) +6.95-735 (IIl, +11 (') near, 55-7.65 ( 2XS, 1[1) near, 95(d, II(').

実施例３６ １−［Ｎ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−（Ｓ）−５−（イソプロピルオキシカルボ ニルアミノ）−６−フェニル−（Ｒ）−２−＜３−フェニルプロブ−２−エニル ）ヘキサノイル’）−（Ｓ）−イソロイシルラメ−＜Ｌ’ｌｉ’二火ユニイー生 ＞ｅ３２１ジン、酒石酸塩−：＆題化合物か実施例３５に一ついて−Ｉコニ−た ｆ、法により調製されたが、但しアミン中間体との反応にイ・ｌプロピルクロロ ホルメートを使用した。シリカゲルクロマトクうフィーにかけ塩化メチレ／−メ タノール−濃アンモニア水（９７１２：　１から９５　：　４　：　１　）で溶 出することにより精製すると、生成物が無色粉末として得られ、これを酢酸エチ ル−ヘキサンから再結晶した。遊離塩基を〕−夕、・′−ルに溶かし、１−酒石 酸の溶液で処理した。ジエチルエーテルを添加すると、酒石酸塩が無色粉末と１ ７で得られた、フ、ｐ、　１５６−１５７℃。Example 36 1-[N-(S)-4-hydroxy-(S)-5-(isopropyloxycarbo nylamino)-6-phenyl-(R)-2-<3-phenylprob-2-enyl )Hexanoyl’)-(S)-Isoleucyl Lame-<L’li’Nika Uniee Raw > e321 Gin, tartrate -: & The title compound was one in Example 35 - Icony - f, prepared by the method, with the exception that the reaction with the amine intermediate involved i.lpropylchloro Formate was used. Methylene chloride/-methane was applied to silica gel chromatography. Dissolved in tanol-concentrated ammonia water (9712:1 to 95:4:1) Purification by filtration gives the product as a colorless powder, which is purified by evaporation into ethyl acetate. Recrystallized from hexane. Dissolve the free base in 〕〕　　　　　　〕〕　　　〕〕　　　　　〕〕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　, Treated with a solution of acid. When diethyl ether is added, the tartrate becomes a colorless powder and 1 7, p, 156-157°C.

実測値　：　Ｃ，６１，６０；　［１，６，８７：　Ｎ、　８．３８゜計算値（ Ｃｓｓｔｔｓ＋Ｎ５Ｏｓ　Ｃ４ＬＯ１１１／２１（ｔｏ）　：　Ｃ，６１，７５ ；　ｋｌ、　７．１６　；　Ｎ、　８．５７　％　B ｍｌｅ　６５８　（ＭＵ）　’ ［α］”ｆｌ＋　２６°（Ｃ・０１％、Ｍｅｏｌｌ　）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ −ｄｓ　）　δ−０，７５（ｍ、　６Ｆｌ）；　１．０（ｍ、　６Ｆ１）；　Ｃ ２５−３゜６５（ｍ、　１４Ｂ　）　＋　３．９５−４．７０（ＩＩｌ、　ＩＯ Ｈ）　；　６．１０（ｍ、　１８　）　；　６．３０（ｄ。Actual measurement value: C, 61, 60; [1, 6, 87: N, 8.38° Calculated value ( Csstts+N5Os C4LO111/21 (to): C, 61, 75 ; kl, 7.16; N, 8.57% B mle 658 (MU)' [α]”fl+26° (C・01%, Meoll) N, M, R, (DMSO -ds) δ-0,75 (m, 6Fl); 1.0 (m, 6F1); C 25-3゜65 (m, 14B) + 3.95-4.70 (IIl, IO H); 6.10 (m, 18); 6.30 (d.

１ｌｌ）　；６．６５（ｄ、　ＩＨ）　：６．８５−６．９０（２Ｘｓ、ＩＨ） ；７．０５−７．３５（ｍ、　１１１）ニア、６５−７．７５（２Ｘｓ　、　Ｉ Ｈ’）　：　７．９０（ｄ、　ｌｌ’ｌ）。1ll); 6.65 (d, IH): 6.85-6.90 (2Xs, IH) ;7.05-7.35 (m, 111) near, 65-7.75 (2Xs, I H'): 7.90 (d, ll'l).

実施例３７ １−［Ｎ−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−（ Ｒ）−２−（、＋−）リフルオロメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−バリルオ キシ）・＼キサノイル）−（Ｓ）−／＜ｌ　ｔし］十（ルポジイミド（０，５１ ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、混合物を３時間攪拌した。沈殿し たンシクロへキシルウレアを濾去し、濾液を蒸発すると白色泡状物が得られた。Example 37 1-[N-(S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-6-phenyl-( R)-2-(,+-)lifluoromethoxybenzyl)-4-((S)-variluo xy)・\xanoyl)-(S)-/<l tshi] 10(luposiimide (0,51 g) was dissolved in dichloromethane (25ml) and the mixture was stirred for 3 hours. precipitated The cyclohexylurea was filtered off and the filtrate was evaporated to give a white foam.

この白色泡状物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ａｌ）中で実施例１６の 生成物とともに合わせ、４−ジメチルアミノピリジン（０，０２５ｇ）を添加し 、た。室温で５日間攪拌後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配しこ。何機抽出 液を乾ｂ（１１ｇ５ｏ、、　）し溶媒を蒸発し、続いてノリカゲルクロマトグラ フイーに力１け酢酸エチル−メタノール（０−１０％）で溶出すると、１−［Ｎ −（Ｓ）−４−（Ｎ−ベニ／ジルオキシカルボニル−（Ｓｉ−・＼リルオキシ） −（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フェニル＝（Ｒ）−２ −（４−（１−リフルオロメトキン）戸＼ンンル）ヘキサノ１′ル−（Ｓ）−ノ ＜ＩＪＩＩｌ４−（イミダゾリル＋イル）ピペリジンが白色泡状物として得られ 、た。This white foam was prepared from Example 16 in N,N-dimethylformamide (20 al). Combine with the product and add 4-dimethylaminopyridine (0,025g). ,Ta. After stirring for 5 days at room temperature, the mixture was partitioned between ethyl acetate and water. How many machines extract The solution was dried (11g5o,...) and the solvent was evaporated, followed by Norica gel chromatography. Elution with ethyl acetate-methanol (0-10%) gives 1-[N -(S)-4-(N-beni/zyloxycarbonyl-(Si-・\lyloxy) -(S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-6-phenyl=(R)-2 -(4-(1-lifluoromethoquine)＼nnru)hexano1'ru-(S)-ノ <IJIIl4-(imidazolyl+yl)piperidine was obtained as a white foam. ,Ta.

実４１り値　Ｃ，６２，６３：　１１．６．７３　：　Ｎ、　８．３７゜計算値 （Ｃ１［１ｇｓＦＪｇＯｔ、　ＬＯ）　：Ｃ，６２，４３；　Ｈ，６，８８；　 Ｎ、　８．５６％。Actual 41 value C, 62, 63: 11.6.73: N, 8.37° Calculated value (C1 [1gsFJgOt, LO): C, 62, 43; H, 6, 88; N, 8.56%.

ｃｕｅ　９６３　（Ｍ［Ｉ）　′″ ｂ）上記工程ａ）からの生成物（０，９５ｇ）を無水エタノール（５０ｍｌ）に 溶かし、溶液を１０％パラジウム−炭素（０，１ｇ）を用いて処理し、そして６ ０　ｐ、ｓ、ｉ、　（４，１バール）にて室温で４時間水素添加した。触媒を除 去後、濾液を蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけジクロロメタ ン−メタノール−濃アンモニア水（９７：　３　：　０．５　）で溶出すると生 成物が白色泡状物として得られた。この泡状物を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶かし 、酒石酸（０，０８９ｇ＞の１０％メタノール酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を添 加した。溶媒を蒸発後、ジエチルエーテルとともに磨砕すると生成物が白色ガラ ス状物（０，４８ｇ）として得られた、１０．ｐ、１２２℃。cue　963　(M[I)　′″ b) Product from step a) above (0.95 g) in absolute ethanol (50 ml) The solution was treated with 10% palladium-carbon (0.1 g) and 6 Hydrogenation was carried out at room temperature for 4 hours at 0 p, s, i, (4,1 bar). Remove catalyst After leaving, the filtrate was evaporated to dryness. Dichloromethane was purified by silica gel chromatography. When eluted with methanol-methanol-concentrated ammonia water (97:3:0.5), raw The product was obtained as a white foam. Dissolve this foam in ethyl acetate (6 ml) , tartaric acid (0,089 g) in 10% methanol and ethyl acetate (10 ml) was added. added. After evaporation of the solvent, the product is a white glass when triturated with diethyl ether. Obtained as a slurry (0.48 g), 10. p, 122°C.

実測値　：Ｃ，５６，７４、［１，６，７８、Ｎ、　８．５６゜計算値（Ｃ４３ １１５９Ｆ３Ｎ８０〕ＣＪａＯｓ：ＨｚＯ）　：Ｃ，５６，６１；　Ｈ，６，７ ７；　Ｎ、　８．４３％。Actual measurement value: C, 56, 74, [1, 6, 78, N, 8.56° Calculated value (C43 1159F3N80]CJaOs:HzO):C,56,61;H,6,7 7; N, 8.43%.

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　δ＝０．８−０．９５（ｍ、　１２Ｈ）； 　１．２（ｓ、　ＩＩＨ）；１．３５−１．７７（ｍ、　２Ｈ）　；　１．８− ２．１５（ｒｎ、　４Ｈ）　；　２．４−３．２（ｍ、　８Ｈ）　；　３．５１ （ｍ、　ｌ１ｌ）　＋　３．８（ｍ、　ｌ１ｌ）　；４．１　（ｍ、　ＬＨ）； 　４．３（ｍ、　１［１）；　４．４−４．６５（ｍ、　２Ｈ）　；　４．８１ （ｒｎ、　１ｔｌ）　；　６．８３（ｓ、　１１）　；７．０−７．３２（ｍ。N, M, R, (DMSO-ds) δ = 0.8-0.95 (m, 12H); 1.2 (s, IIH); 1.35-1.77 (m, 2H); 1.8- 2.15 (rn, 4H); 2.4-3.2 (m, 8H); 3.51 (m, l1l) + 3.8 (m, l1l); 4.1 (m, LH); 4.3 (m, 1 [1); 4.4-4.65 (m, 2H); 4.81 (rn, 1tl); 6.83 (s, 11); 7.0-7.32 (m.

１２Ｈ）　；７．６６（ｄ、　ＬＨ）；７．７３−８．０（ｍ、　１■）。12H); 7.66 (d, LH); 7.73-8.0 (m, 1■).

手続補正書 １、事件の表示 ｐｃＴ／Ｅｐ９３１００５９７ ２、発明の名称 抗ウイルス性ペプチド ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 電話３２７０−６６４１〜６ 氏名（２７７０）弁理士湯浅恭三 ５、補正の対象 請求の範囲を次の通り補正する。Procedural amendment 1. Display of incident pcT/Ep93100597 2. Name of the invention antiviral peptide 3. Person who makes corrections Relationship to the case: Patent applicant Name: Pfizer Inc. 4, Agent Address: Shin-Otemachi Building, 206-ku, 2-2-1 Otemachi, Chiyoda-ku, Tokyo Phone 3270-6641~6 Name (2770) Patent attorney Kyozo Yuasa 5. Subject of correction The scope of claims is amended as follows.

ｒｌ、　次式： （式中、 Ｒ１はＣＩ−Ｃｓアルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、アリール、複素環式基 またはｃ。rl, the following formula: (In the formula, R1 is CI-Cs alkyl, C3-C, cycloalkyl, aryl, heterocyclic group or c.

ＮＲ’Ｒ”であり、 Ｒ２はＣＩ−Ｃｇフルキル、Ｃｓ−Ｃｓ　シクロ７）Ｌｔキル（ＣＩ−ＣＩ　） 　フルキル、アリール（ＣＩ−Ｃ，）アルキル、または複素環式基−（Ｃｌ−Ｃ ４）アルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ＠の各々は独立してＨ、Ｃ１− ＣｓアルキルまたはＣｓ−Ｃｓシクロ）ｌｅｔはイミダゾリルまたはトリアゾリ ル基で、いずれも場合によりＣＩ−Ｃｓアルキル、Ｃ３−Ｃｍ　’／　り０７　 ）Ｉｉキ）Ｌｔ、ＮＲ″Ｒ１０マタハＣ０ＲｏＲ１０テ置換サレテもよく、Ｒ９ およびＲＩＯの各々は独立してＨ、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，シクロ アルキルであるか、またはＲ９およびＲＩＧは一緒になってこれらが結合してい る窒素原子とともに４−８貝の窒素含を複素環式基を形成してもよく、Ｒ１１は Ｈ、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣｓ−Ｃｍシクロアルキルであり、モしてｎおよ びｍは各々独立して０．１または２であり、その際、前記定義に含まれるアルキ ルまたはシクロアルキル基のいずれかが場合により完全または部分的にフッ素で 置換されてもよい。）て表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩または 生物学的前駆体。NR’R”, R2 is CI-Cgfurkyl, Cs-Cs cyclo7) Ltkyl (CI-CI) Furkyl, aryl (CI-C,)alkyl, or heterocyclic group -(Cl-C 4) is alkyl, and each of R5, R6, R7 and R@ is independently H, C1- Cs alkyl or Cs-Cs cyclo)let is imidazolyl or triazolyl CI-Cs alkyl, C3-Cm　/　07 ) Ii Ki) Lt, NR''R10 Mataha C0 RoR10 Te substitution Sarete is also good, R9 and RIO each independently H, C, -C, alkyl or C, -C, cyclo alkyl, or R9 and RIG together may form a heterocyclic group containing 4 to 8 nitrogen atoms together with the nitrogen atom, and R11 is H, C, -C, alkyl or Cs-Cm cycloalkyl, especially n and and m are each independently 0.1 or 2, where the alkyl group included in the above definition or cycloalkyl group is optionally fully or partially fluorine. May be replaced. ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or Biological precursor.

（式中、Ｒ１ないしＲ８、ｎ、　ｍ、　Ｘおよびｎｅｔは請求項１で既に定義し たものである。）で表される立体化学構造を存する請求項１の化合物。(In the formula, R1 to R8, n, m, X and net are already defined in claim 1. It is something that ) The compound according to claim 1, having a stereochemical structure represented by:

３、Ｒ１かｔ−ブチル、イソプロピルまたはオキセタニルであり、ｎが０である 請求項１または２の化合物。3, R1 is t-butyl, isopropyl or oxetanyl, and n is 0 A compound according to claim 1 or 2.

４、Ｒ２がペンシルである請求項３の化合物。4. The compound of claim 3, wherein R2 is pencil.

５、Ｒ′がイソプロピルまたは５ｅｃ−ブチルである請求項３または４の化合物 。5. The compound according to claim 3 or 4, wherein R' is isopropyl or 5ec-butyl. .

６、Ｒ３が場合によりメチル、フッ素、塩素、ヨウ素、ＣＦ、またはＯＣＦ　３ でフェニル環が置換されてもよいベンジル基であるか、またはＲ３は３−フェニ ルプロピルもしくは３−フェニル−プロプ−２−エニルである請求項３ないし５ のいずれか１項の化合物。6. R3 is optionally methyl, fluorine, chlorine, iodine, CF, or OCF 3 The phenyl ring is an optionally substituted benzyl group, or R3 is 3-phenyl Claims 3 to 5 which are 3-phenyl-prop-2-enyl or 3-phenyl-prop-2-enyl. A compound according to any one of the following.

７、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１の各々が■である請求項３ないし６のいずれか １項の化合物。7. Any one of claims 3 to 6, wherein each of R5, R6, R7 and R1 is ■. Compound of item 1.

８、ｍかＯまたは１である請求項３ないし７のいずれか１項の化合物。8. A compound according to any one of claims 3 to 7, wherein m is O or 1.

９、　前記化合物が。9. The above compound.

］−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシー６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリ ル］−３−（イミダゾール−１−イル）アゼチジン、 １−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリ ル］−４−（イミダゾール−１−イル）ピペリジン、 ｔ−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（３−フェニルプロプ−２−エン−１− イル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（イミダゾール−１−イル）ピ ペリジン、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブ！・キシカルボニルアミノ）−（ Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキ シベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（イミダゾール−１−イ ル）ピペリジン、 １−［Ｎ−（（Ｓ）〜５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｒ）−２−（ ４−クロロベンジル）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル） −（Ｓ）−バリル］−３−（イミダゾール−１−イル）アゼチジン、および １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニルー（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル） ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル１−４−（イミダゾール−１−イル）ピ ペリジンである請求項１の化合物。]-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl Mino)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-vari ]-3-(imidazol-1-yl)azetidine, 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl Mino)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-vari ]-4-(imidazol-1-yl)piperidine, t-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl-(R)-2-(3-phenylprop-2-ene-1- yl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imidazol-1-yl)py Peridine, 1-[N-((S)-5-(t-bu!xycarbonylamino)-( S)-4-hydroxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxy cybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imidazol-1-y) ) piperidine, 1-[N-((S) to 5-(t-butoxycarbonylamino)-(R)-2-( (4-chlorobenzyl)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl) -(S)-valyl]-3-(imidazol-1-yl)azetidine, and 1-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl) hexanoyl)-(S)-isoleucyl 1-4-(imidazol-1-yl)py 2. The compound of claim 1 which is peridine.

（ＩＸ） （式中、Ｘ’は選択的に除去されうるヒドロキシ保護基であり、Ｒ１ないしＲ＠ 、Ｘおよびｌ１ｅｔは請求項１て既に定義したものである。）で表される化合物 から保護基を除去し、式（Ｉ）で表される化合物を単離し、場合により薬剤上許 容されうるその塩を形成することからなる式（Ｉ）で表される化合物の調製方法 。(IX) (wherein, X' is a hydroxy protecting group that can be selectively removed, and R1 to R@ , X and l1et are already defined in claim 1. ) compound represented by The compound represented by formula (I) is isolated by removing the protecting group from A process for the preparation of a compound of formula (I) comprising forming a salt thereof which is compatible with .

１１、請求項１ないし９のいずれか１項の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で表される 化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体と薬剤上許 容されうる希釈剤または担体とからなる、レトロウィルス感染症の治療または予 防のための薬剤組成物。」 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。11. Represented by formula (I) or (Ia) of any one of claims 1 to 9 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a biological precursor thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof. for the treatment or prophylaxis of retroviral infections. Pharmaceutical composition for prevention. ” Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、　ＡＵ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、Ｎ Ｚ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　ストリート、スティーヴン・プレツク・アルバート イギリス国ケント　シーティー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲ ート・ロード（番地なし）　ファイザー・セントラル・リサーチ （７２）発明者　ホイソトル、ピータ−・ジョンイギリス国ケント　シーティー １３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード（番地なし）　フ ァイザー・セントラル・リサーチDK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE) , AU, BG, BR, CA, CZ, FI, HU, JP, KR, No, N Z, PL, RO, RU, UA, US (72) Inventor: Street, Stephen Pletsk Albert Kent, UK Citi 13.9 NJ, Sandwich, Lamb's Game Road (no street address) Pfizer Central Research (72) Inventor Hoisotl, Peter John, Kent, UK 13.9 NJ, Sandwich, Ramsgate Road (no address) izer central research

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、複素環式基 またはＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、 Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル 、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または複素環式基−（Ｃ１−Ｃ４）アルキ ルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ア リール（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、複素環式基−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは 複素環式基−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたは複素環式基であり、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；またはＲ５とＲ５、またはＲ７とＲ８が−緒 に結合して３−８員の炭素環式環を形成し、 Ｘは、環炭素原子と一つの環窒素原子を含む４−１０員の単環式または二環式複 素環式基であり、該環窒素原子を介して隣接するカルボニル基に結合し、該基は 飽和または部分不飽和でよく、そして−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｈｅｔ置換基のほか に、さらにＦ．Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１１また はＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される四個までの置換基で置換されてもよ く、Ｈｅｔはイミダゾリルまたはトリアゾリル基で、いずれも場合によりＣ１− Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＲ９Ｒ１０ で置換されてもよく、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は−緒に なってこれらが結合している窒素原子とともに４−８員の窒素含有複素環式基を 形成してもよく、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアル キルであり、そしてｎおよびｍは各々独立して０．１または２であり、その際、 前記定義に含まれるアルキルまたはシクロアルキル基のいずれかが場合により完 全または部分的にフッ素で置換されてもよい。）で表される化合物またはその薬 剤上許容されうる塩または生物学的前駆体。 ２．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１−Ｒ８、ｎ．ｍ．ＸおよびＨｅｔは請求項１で既に定義したもので ある。）で表される立体化学構造を有する請求項１の化合物。 ３．Ｒ１がｔ−ブチル、イソプロピルまたはオキセタニルであり、ｎが０である 請求項１または２の化合物。 ４．Ｒ２がベンジルである請求項３の化合物。 ５．Ｒ４がイソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルである請求項３または４の化合物 。 ６．Ｒ３が場合によりメチル、フッ素、塩素、ヨウ素、ＣＦ３またはおＯＣＦ３ でフェニル環が置換されてもよいベンジル基であるか、またはＲ３は３−フェニ ルプロピルもしくは３−フェニル１プロプ−２−エニルである請求項３−５のい ずれか１項の化合物。 ７．Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々がＨである請求項３−６のいずれか１項 の化合物８．ｍが０または１である請求項３−７のいずれか１項の化合物。 ９．前記化合物が； １−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−プトキシカルボニルア ミノ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリ ］−３−（イミダゾール−１−イル）アゼチジン、 １−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル１ −（イミダゾール−１−イル）ピペリジン、 １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−プトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニル−−（Ｒ）−２−（３−フェニルプロプ−２−エン−１ −イル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（イミダゾール−１−イル） ピペリジン、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−プトキシカルボニルアミノ）−（ Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメト キシベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（イミダゾール−１− イル）ピペリジン、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ ）−（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェ ニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−３−（イミダゾール−１−イル）アゼ チジン、および １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル） ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル］−４−（イミダゾール−１−イル）ピ ペリジンである請求項１の化合物。 １０．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＸ） （式中、Ｘ１は選択的に除去されうるヒドロキシ保護基であり、Ｒ１−Ｒ■、Ｘ およびＨｅｔは請求項１で既に定義したものである。）で表される化合物から保 護基を除去し、式（Ｉ）で表される化合物を単離し、場合により薬剤上許容され うるその塩を形成すろことからなる式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。 １１．請求項１−９のいずれか１項の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で表される化合 物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体と薬剤上許容さ れうる希釈剤または担体とからなる薬剤組成物。 １２．医療に使用するための、特にヒトレトロウイルス感染症の治療または予防 に使用するための請求項１−９のいずれか１項の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で表 される化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体。 １３．ヒトレトロウイルス感染症の治療または予防に使用するための医薬品の製 造に対する請求項１−９のいずれか１項の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で表される 化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体の使用。 １４．請求項１−９のいずれか１項の式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物 の有効量を投与することからなるヒトレトロウイルス感染症の治療方法。[Claims] 1. The following formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (in the formula, R1 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl, heterocyclic group or CONR9R10, R2 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl (C1-C4) alkyl , aryl(C1-C4)alkyl, or heterocyclic group -(C1-C4)alkyl and R3 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkyl (C1-C4) alkyl, aryl (C1-C4) alkyl, alkyl lyl(C2-C4)alkenyl, heterocyclic group -(C1-C4)alkyl or is a heterocyclic group -(C2-C4)alkenyl, R4 is C1-C6 alkyl, C 3-C8 cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, Each of R5, R6, R7 and R8 is independently H, C1-C6 alkyl or C 3-C8 cycloalkyl; or R5 and R5, or R7 and R8 are to form a 3-8 membered carbocyclic ring, X is a 4-10 membered monocyclic or bicyclic compound containing a ring carbon atom and one ring nitrogen atom. is a monocyclic group, which is bonded to the adjacent carbonyl group via the ring nitrogen atom, and the group is may be saturated or partially unsaturated, and in addition to the -(CR7R8)m-Het substituent In addition, F. Cl-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, OR11 or may be substituted with up to four substituents each independently selected from NR9R10. and Het is an imidazolyl or triazolyl group, both of which optionally have C1- C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, NR9R10 or COR9R10 and each of R9 and R10 is independently H, C1-C6 alkyl or C3-C8 cycloalkyl, or R9 and R10 are - together together with the nitrogen atom to which these are bonded, a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group is formed. and R11 is H, C1-C6 alkyl or C3-C8 cycloalkyl. kill, and n and m are each independently 0.1 or 2, then Any of the alkyl or cycloalkyl groups included in the above definition may optionally be fully May be fully or partially substituted with fluorine. ) or its drug Pharmaceutically acceptable salts or biological precursors. 2. The following formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R1-R8, nm.X and Het are those already defined in claim 1. be. ) The compound according to claim 1, having a stereochemical structure represented by: 3. R1 is t-butyl, isopropyl or oxetanyl and n is 0 A compound according to claim 1 or 2. 4. 4. A compound according to claim 3, wherein R2 is benzyl. 5. A compound according to claim 3 or 4, wherein R4 is isopropyl or sec-butyl. . 6. R3 is optionally methyl, fluorine, chlorine, iodine, CF3 or OCF3 The phenyl ring is an optionally substituted benzyl group, or R3 is 3-phenyl The compound according to claim 3-5, which is 1-propyl or 3-phenyl-1-prop-2-enyl. A compound with one of the following. 7. Any one of claims 3-6, wherein each of R5, R6, R7 and R8 is H. Compound 8. 8. A compound according to any one of claims 3-7, wherein m is 0 or 1. 9. The compound is; 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-ptoxycarbonyl- Mino)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-vari ]-3-(imidazol-1-yl)azetidine, 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(t-butoxycarbonyl Mino)-(S)-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl 1 -(imidazol-1-yl)piperidine, 1-[N-((S)-5-(t-ptoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl-(R)-2-(3-phenylprop-2-ene-1 -yl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imidazol-1-yl) Piperidine, 1-[N-((S)-5-(t-ptoxycarbonylamino)-( S)-4-hydroxy-6-phenyl--(R)-2-(4-trifluorometho xybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imidazole-1- yl)piperidine, 1-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino) )-(R)-2-(4-chlorobenzyl)-(S)-4-hydroxy-6-phene nylhexanoyl)-(S)-valyl]-3-(imidazol-1-yl)aze Tidine, and 1-[N-((S)-5-(t-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hyron Droxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl) hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-(imidazol-1-yl)py 2. The compound of claim 1 which is peridine. 10. The following formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (IX) (wherein, X1 is a hydroxy protecting group that can be selectively removed, R1-R■, and Het are already defined in claim 1. ) from compounds represented by The protecting group is removed, the compound of formula (I) is isolated, and optionally a pharmaceutically acceptable compound is isolated. A method for preparing a compound represented by formula (I), which comprises forming a salt of urea. 11. A compound represented by formula (I) or (Ia) according to any one of claims 1 to 9. compound or its pharmaceutically acceptable salt or its biological precursor and the pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition comprising a diluent or carrier. 12. For use in medicine, especially for the treatment or prevention of human retroviral infections represented by formula (I) or (Ia) of any one of claims 1-9 for use in or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a biological precursor thereof. 13. Manufacture of pharmaceuticals for use in the treatment or prevention of human retroviral infections represented by formula (I) or (Ia) of any one of claims 1 to 9 for the structure Use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or biological precursor thereof. 14. A compound represented by formula (I) or (Ia) according to any one of claims 1 to 9. A method for treating a human retrovirus infection, comprising administering an effective amount of.
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