JPH07503482A - N-[N'-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyloyl]-substituted heterocyclic compounds and their use as antiviral substances - Google Patents

N-[N'-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyloyl]-substituted heterocyclic compounds and their use as antiviral substances

Info

Publication number
JPH07503482A
JPH07503482A JP5519802A JP51980293A JPH07503482A JP H07503482 A JPH07503482 A JP H07503482A JP 5519802 A JP5519802 A JP 5519802A JP 51980293 A JP51980293 A JP 51980293A JP H07503482 A JPH07503482 A JP H07503482A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
product
alkyl
formula
title compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5519802A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
グリーングラス，コリン・ウィリアム
ジマー・ジェフリー・ウィリアム
フープル，デヴィッド・ウィリアム・トーマス
ストリート，スティーヴン・デレック・アルバート
ホィットル，ピーター・ジョン
Original Assignee
ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インコーポレーテッド filed Critical ファイザー・インコーポレーテッド
Publication of JPH07503482A publication Critical patent/JPH07503482A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−ＣＮ’−（５−アミノ−４−ヒドロキシ−アシロイル）−α−アミノアシロ イル〕置換された複素環式化合物および抗ウイルス物質としての使用 本発明は、ヒトのレトロウィルス性疾患に対する治療または予防に有用な、複素 環基を有するある特定のペプチド誘導体に関する。[Detailed description of the invention] N-CN'-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyloyl Substituted heterocyclic compounds and their use as antiviral substances The present invention provides complex compounds useful for the treatment or prevention of retroviral diseases in humans. It relates to a certain peptide derivative having a ring group.

ヒト免疫不全ウィルス（ＩＩＩＶ）−〜レトロウィルスであるｍ−は、種々の臨 床疾患の原因となる物質であり、これらのうち最も深刻なのは、通常エイズ（Ａ ＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）およびＡＲＣ（エイズ関連コンプレックス）と 呼ばれているものである。ＨＩＭ感染は、免疫システムの崩壊進行とＣＮＳ機能 不全を特徴とする。免疫不全のひどい患者は、広範囲の日和見感染（例えば、丑 王−モシスティス・カリ−ニー、ヒトのサイトメガロウィルス、またはカンジダ ）およびカポジ肉腫等の癌にかかりやすい。細胞の損失（特にＣＤ４”リンパ球 ）とその後に起こるＨＩＭ感染は、免疫機能の悪化に対する重要なファクターで ある。単球／マクロファージ系統の細胞のＨＩＭによる感染も、観察される病状 の一因となる。したがって、ＣＤ４”細胞のＨＩＭによる連続的な感染が、疾患 プロセスにおける重要な段階である。Human immunodeficiency virus (IIIV), a retrovirus, has been Substances that cause bed illnesses, the most serious of these are usually those caused by AIDS (AIDs). IDS (acquired immunodeficiency syndrome) and ARC (AIDS-related complex) It is what is called. HIM infection is associated with progressive collapse of the immune system and CNS function. Characterized by insufficiency. Severely immunocompromised patients suffer from a wide range of opportunistic infections (e.g. King Mocystis carinii, human cytomegalovirus, or Candida ) and cancers such as Kaposi's sarcoma. Cell loss (especially CD4” lymphocytes) ) and the subsequent HIM infection are important factors for the deterioration of immune function. be. Infection of cells of the monocyte/macrophage lineage by HIM is also an observed pathology. This is a contributing factor. Therefore, continuous infection of CD4'' cells by HIM may lead to disease. It is an important step in the process.

ＨＩＶはレトロウィルスである。ＨＩＶはその遺伝情報をＲＮＡによってコード し、ウィルスがホスト細胞に入った後にこれがＤＮＡに転化される。レトロウィ ルス複製サイクルの必須工程は、初期ポリペプチド前駆体の成熟構造タンパク質 （ｍａｔｕｒｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ）及び複製タンパク 質（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ）へのプロセシングである。こ のプロセシングは、ウィルスがコードするプロテアーゼ（ｖｉｒｕｓ−ｃｏｄｅ ｄ　ｐｒｏｔｅａｓｅ）によって行われ、この酵素活性が存在しなければウィル スの複製が阻止される。HIV is a retrovirus. HIV encodes its genetic information using RNA. This is converted into DNA after the virus enters the host cell. Retrowi An essential step in the replication cycle is the development of the mature structural proteins from the initial polypeptide precursor. (mature 5tructural proteins) and replication proteins processing into replicative proteins. child The processing is carried out by a virus-coded protease (virus-coded protease). d protease), and if this enzyme activity is absent, the virus replication of the file is prevented.

複素環基に結合したある特定のペプチド誘導体が、セル−フリー・アッセイ（ｃ ｅｌｌ−ｆｒｅｅ　ａｓｓａｙ）においても感染細胞においてもレトロウィルス プロテアーゼの有効な抑制剤であること、そしてさらに組織培養アッセイにおい ても抗ウィルス活性を示すことを本発明者らは発見した。こうした活性により、 これらの化合物は、レトロウィルス感染症（特に、ＨＩＶによって引き起こされ るもの）の治療と予防に有効となる。Certain peptide derivatives attached to heterocyclic groups have been tested in cell-free assays (c retroviruses in both cell-free assays and infected cells. is an effective inhibitor of proteases and also in tissue culture assays. The present inventors have discovered that the virus also exhibits antiviral activity. Due to this activity, These compounds are used to treat retroviral infections (particularly those caused by HIV). It is effective in the treatment and prevention of

したがって本発明は、式 で示される化合物、医薬用として許容しうる前記化合物の塩、および前記化合物 に対するバイオ前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）を提供する。Therefore, the present invention provides the formula A compound represented by, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, and the compound provides bioprecursors for.

上記式において、 Ｒ１は、ＣｒＣａアルキル、Ｃ３−Ｃｌシクロアルキル、アリール、ヘテロサイ クリル９またはＲ’Ｒ’ＮＧＯであり。In the above formula, R1 is CrCa alkyl, C3-Cl cycloalkyl, aryl, heterocyclic Krill 9 or R'R'NGO.

Ｒｚは、ＣＩ−Ｃｇ７／Ｌｚ＋／Ｌｚ、ｃ、−Ｃｓ’Ｊクロア）Ｌｔ＋）Ｌｔ　 （ＣＩ　Ｃ４）　７ＪＬ’キル。Rz is CI-Cg7/Lz+/Lz, c, -Cs'J Cloa) Lt+) Lt (CI C4) 7JL' kill.

アリール（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、またはヘテロサイクリル（ＣＩ　Ｃ４）アル キルであり： Ｒｓは、Ｃｒ　Ｃｓアルキル、Ｃｓ　Ｃｓシクロアルキル、Ｃｓ　Ｃｍシクロア ルキル（ＣＩ−Ｃ１）アルキル、　アリール（ＣＩ−Ｃ４）アルキル。Aryl (CI C4) alkyl, or heterocyclyl (CI C4) alkyl Kill: Rs is Cr Cs alkyl, Cs Cs cycloalkyl, Cs Cm cycloa Alkyl (CI-C1) alkyl, Aryl (CI-C4) alkyl.

アリール（Ｃｚ　Ｃｍ）アルケニル、ヘテロサイクリル（ＣＩ　Ｃ４）アルキル 。Aryl (Cz Cm) alkenyl, heterocyclyl (CI C4) alkyl .

またはヘテロサイクリル（ＣＸ−Ｃ，）アルケニルであり；Ｒ４は、Ｃ＋　−Ｃ ａアルキル、ＣｓＣｌシクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであ り。or heterocyclyl (CX-C,) alkenyl; R4 is C+ -C a alkyl, CsCl cycloalkyl, aryl, or heterocyclyl. the law of nature.

Ｒ６とＲ６は互いに独立的に、Ｈ，ｃｔ−ｃｓアルキル、Ｃｓ　Ｃｌシクロアル キル、またはＣ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮＲ’Ｒ’で置換さ れた’Ｃ＋　Ｃｍアルキルであるか；あるいはＲ′とＲ６が結合し、これらが結 合している窒素原子と一緒になってピロリジン基、ピペリジン基９モルホリン基 、ピペラジン基、またはＮ　（Ｃｒ　Ｃｓアルキル）ピペラジン基を形成し；こ のときＲ７とＲ８は互いに独立的に、Ｈ，Ｃｒ　Ｃａアルキル、またはＣｓ−Ｃ ｌシクロアルキルであるか、あるいはＲ７とＲ８が結合し、これらが結合してい る窒素原子と一緒になって４〜８員の窒素含有複素環基を形成し；Ｒｍ、　Ｒｌ Ｏ，Ｒ１１，およびＲ”は互いに独立的に、Ｈ，ｃｔ−ｃ魯アルキル。R6 and R6 are each independently H, ct-cs alkyl, Cs Cl cycloalkyl substituted with C, -C, alkoxy, hydroxy, or NR'R' 'C+ Cm alkyl; or R' and R6 are bonded and these are bonded. Together with the bonded nitrogen atom, it forms a pyrrolidine group, a piperidine group, and a morpholine group. , forming a piperazine group, or a N(CrCs alkyl)piperazine group; When R7 and R8 are each independently H, CrCa alkyl, or Cs-C l cycloalkyl, or R7 and R8 are bonded and these are bonded. together with the nitrogen atom to form a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group; Rm, Rl O, R11, and R'' are each independently H, ct-c alkyl.

またはＣｓ　−Ｃｓシクロアルキル ＲＩｚが一緒に結合して３〜８員の炭素環を形成し：Ｘは，炭素環原子（ｃａｒ ｂｏｎ　ｒｉｎｇ　ａｔｏｍｓ）と１つの環窒素原子（ｏｎｅ　ｒｉｎｇｎｉｔ ｒｏｇｅｎ　ａｔｏｍ）を含んだ４〜１０員の単環もしくは二環の複素環基であ って、前記１つの環窒素原子を介して前記複素環基が隣接のカルボニル基に結合 しており：前記複素環基は、飽和していても部分的に不飽和であってもよく、そ しチー（ＣＲ１１Ｒ”）　、−ＮＲ’Ｒ’ｆｉ！ｆｉｌ基（７）他１，：、Ｆ， Ｃｒ　Ｃｇフル＋／Ｌｚ，Ｃｓ−Ｃ，シクロアルキル、ＯＨ．Ｃ．−Ｃ．アルコ キシ、またはＮＲ’Ｒ”から互いに独立的に選ばれる最大４つのさらなる置換基 で置換されていてもよく：そしてｎとｍは互いに独立的に０．１．または２であ り；このとき、上記規定中に含まれているいかなるアルキル基またはシクロアル キル基も、必要に応じて、完全にまたは部分的にフッ素で置換されていてもよい 。or Cs-Cs cycloalkyl RIz are bonded together to form a 3- to 8-membered carbocycle; bon ring atoms) and one ring nitrogen atom A 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing That is, the heterocyclic group is bonded to the adjacent carbonyl group via the one ring nitrogen atom. The heterocyclic group may be saturated or partially unsaturated; Shichi (CR11R"), -NR'R'fi!fil group (7) and others 1,:, F, Cr Cg full+/Lz, Cs-C, cycloalkyl, OH. C. -C. Arco up to 4 further substituents independently selected from each other from and n and m independently of each other may be substituted with 0.1. or 2 In this case, any alkyl group or cycloalkyl group contained in the above definition The kill group may also be fully or partially substituted with fluorine, if desired. .

Ｒ１．　Ｒ１．　Ｒ３．およびＲ４についての上記規定において、ヘテロサイク リルとは、最大４つの窒素原子を、あるいは１つの酸素原子もしくはイオウ原子 と必要に応じて１つ又は２つの窒素原子とをヘテロ原子として含んだ４〜６員の 複素環基を意味している。環は、芳香環であっても、完全飽和もしくは部分飽和 であってもよく、また必要に応じてベンゼン環に縮合していても、あるいはＣ　 ＋　−　Ｃ　ｓアルキル、ＣｓＣａシクロアルキル、ＣｚＣｓアルカノイル、Ｃ ，−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキ゛ムまたはアリールで置換されて いてもよい。好ましいヘテロサイクリル基は、ピリジル、ピリミジニル、チェニ ル、イソキノリル、およびテトラゾリルである。R1. R1. R3. and in the above definition for R4, heterocycle Riru means up to four nitrogen atoms or one oxygen or sulfur atom. and optionally one or two nitrogen atoms as heteroatoms. means a heterocyclic group. Rings are fully or partially saturated, even if they are aromatic. It may also be fused to a benzene ring as necessary, or C + - Cs alkyl, CsCa cycloalkyl, CzCs alkanoyl, C , -C4 alkoxy, halo, hydroxy, oxime or aryl substituted You can stay there. Preferred heterocyclyl groups are pyridyl, pyrimidinyl, chenyl isoquinolyl, isoquinolyl, and tetrazolyl.

Ｒ１，　Ｒ２．　Ｒ３．およびＲ４についての上記規定において、アリールとは 、ＣＩＣ６アルキル、Ｃｓ　Ｃｌシクロアルキル、Ｃｒ　Ｃｓアルコキシ、Ｃ２ 　Ｃｓアルカッイル、ヒドロキシル、ハロ、フッ素で完全にまたは部分的に置換 されたＣ１−Ｃ４アルキル、フッ素で完全にまたは部分的にｒ！１換されたＣＩ 　Ｃ４アルコキシ。R1, R2. R3. In the above provisions regarding R4 and R4, what is aryl? , CIC6 alkyl, Cs Cl cycloalkyl, Cr Cs alkoxy, C2 Fully or partially substituted with Cs alkyl, hydroxyl, halo, fluorine C1-C4 alkyl, completely or partially with fluorine r! 1 converted CI C4 alkoxy.

フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルＳＯ！−，ピリジル。Phenyl, phenoxy, benzyl, benzoyl, phenyl SO! -, pyridyl.

テトラゾリル、フェニルテトラゾリル、ＮＲ’Ｒ１，またはＣ０ＮＲ’Ｒ”から 互いに独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルを 意味している。なお、Ｒ７とＲ町よ前記にて規定したとおりである。From tetrazolyl, phenyltetrazolyl, NR'R1, or C0NR'R" phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected independently of each other; It means. Furthermore, R7 and R town are as specified above.

ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味している。Halo means fluoro, chloro, bromo, or iodo.

３個以上の炭素原子を有するアルキル基およびアルコキシ基は、枝分かれ鎖であ っても直鎖であってもよい。上記規定に含まれているアルキル基、アルコキシ基 、またはシクロアルキル基はいずれも、必要に応じてフッ素で完全にまたは部分 的に置換されていてもよい。Alkyl and alkoxy groups having three or more carbon atoms are branched chains. It may also be a straight chain. Alkyl groups and alkoxy groups included in the above provisions , or cycloalkyl groups, either fully or partially with fluorine, as appropriate. may be replaced.

上記規定におけるバイオ前駆体とは、式（１）で示される化合物の、医薬用とし て許容しうる生物学的に分解可能な誘導体を意味しており、本誘導体は、動物ま たは人間に投与されると、体内で転化されて式（Ｄで示される化合物を生成する 。例としては、式（１）の化合物中の遊離ヒドロキシル基と、例えばアミノ酸（ Ｌ−バリン等）との間で形成されるエステル誘導体が挙げられる。The bioprecursor in the above provision refers to the compound represented by formula (1) for pharmaceutical use. means a biologically degradable derivative that is acceptable to animals or animals. or when administered to humans, it is converted in the body to produce a compound of formula (D). . For example, a free hydroxyl group in a compound of formula (1) and an amino acid ( and L-valine, etc.).

説明するまでもないが、式（Ｉ）の化合物は多くの不斉炭素原子を有しており、 本発明は、分離されるかどうかに関わらずこうした全ての可能な立体異性体を含 む。Needless to explain, the compound of formula (I) has many asymmetric carbon atoms, The present invention includes all such possible stereoisomers, whether separated or not. nothing.

本発明の１つの好ましい態様においては、という立体化学を有する化合物が提供 される。In one preferred embodiment of the invention, there is provided a compound having the stereochemistry be done.

上記式において、太線の結合は基が分子平面から上方に延びていることを示すの に使用されており、そして破線の結合は基が下方に延びていることを示すのに使 用されている。In the above formula, the bold bond indicates that the group extends upward from the molecular plane. and a dashed bond is used to indicate that the group extends downward. It is used.

Ｒ１の規定に関して、アリールはフェニルであるのが好ましく、ヘテロサイクリ ルはオキセタン−３−イル又は１．１−ジオキソチェタン−３−イルであるのが 好ましい。Ｒ１は好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、オキセタン−３−イル 、又は１．１−ジオキソチェタン−３−イルであって、そのとき（ＣＲ’Ｒ’・ ）。Regarding the definition of R1, aryl is preferably phenyl, and heterocyclyl is oxetan-3-yl or 1,1-dioxochetan-3-yl. preferable. R1 is preferably t-butyl, isopropyl, oxetan-3-yl , or 1,1-dioxochetan-3-yl, then (CR'R'. ).

は存在しない；あるいはＲ１がフェニルであって、（ＣＲ’Ｒ”）、がＣＨｔで ある：あるいはＲ１がＨＩＮＣＯ−１ＣＨ，ＮＨＣＯ−１または（ＣＨｓ）！Ｎ Ｃ０−であって、（ＣＲ’ＲＩＯ）、がＣＨ２またはＣＨ（ＣＨｓ）である。特 に好ましいのは、Ｒ１がｔ−ブチル、イソプロピル、またはオキセタン−３−イ ルでｎが０であるような化合物であり、最も好ましいのはＲ’　（ＣＲ’Ｒ”） いがｔ−ブチルであるような化合物である。does not exist; or R1 is phenyl and (CR’R”) is CHt. Yes: Or R1 is HINCO-1CH, NHCO-1 or (CHs)! N C0- and (CR'RIO) is CH2 or CH(CHs). Special It is preferred that R1 is t-butyl, isopropyl, or oxetane-3-yl The most preferred compound is R' (CR'R''), where n is 0. This is a compound in which t-butyl is t-butyl.

Ｒ２の規定に関しては、アリールはフェニルであるのが好ましく、ヘテロサイク リルは、例えば、ピリジル、ピリミジニル、またはチェニルである。好ましいＲ ２はアリール（ＣＩ　Ｃ４）アルキルであり、ベンジルが特に好ましい。Regarding the definition of R2, aryl is preferably phenyl, heterocyclic Lyle is, for example, pyridyl, pyrimidinyl or chenyl. Preferred R 2 is aryl (CI C4) alkyl, with benzyl being particularly preferred.

Ｒ４の規定に関しては、アリールはフェニルであるのが好ましく、ヘテロサイク リルはピリジル、ピリミジニル、またはチェニルであるのが好ましい。好ましい Ｒ４はＣＩ　Ｃａアルキルであり、特に好ましいのはイソプロピルと５ｅｃ−ブ チル（バリンまたはイソロイシン誘導体）である。Regarding the definition of R4, aryl is preferably phenyl, heterocyclic Preferably, lyle is pyridyl, pyrimidinyl or chenyl. preferable R4 is CICa alkyl, particularly preferably isopropyl and 5ec-butyl. Chil (valine or isoleucine derivative).

好ましいヘテロ環基Ｘは４〜６員の飽和基またはモノ不飽和基であり、最も好ま しいのはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、またはピペリジン基 である。ピペリジンが特に好ましい。Preferred heterocyclic group X is a 4- to 6-membered saturated group or monounsaturated group, most preferably The preferred azetidine, pyrrolidine, tetrahydropyridine, or piperidine group It is. Piperidine is particularly preferred.

Ｒ７とＲ１１はＨであるのが好ましく、ｍはＯまたは１であるのが好ましい。R7 and R11 are preferably H, and m is preferably O or 1.

Ｒｓの規定に関しては、アリールは非置換フェニルまたは上記アリールに関して 規定されているように置換されたフェニルであり、ヘテロサイクリルは、例えば ピリジル、ピリミジニル、イソキノリル、又はチェニルである。好ましいＲｓは アリール（ＣＩ　Ｃ４）アルキルまたはアリール（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルで萬 り、最も好ましいＲ３は、必要に応じてフェニル環がメチル、クロロ、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、ピバロイル、ＯＨ，ＣＯＮＭｅ２、フェノ キシ、フェニルスルホニル、またはピリジルで置換されたベンジルであるか、あ るいは３−フェニルプロピルまたは３−フェニル−プロペ−２−エニルである。With respect to the definition of Rs, aryl is unsubstituted phenyl or with respect to the above aryl phenyl substituted as defined, heterocyclyl is e.g. Pyridyl, pyrimidinyl, isoquinolyl, or chenyl. The preferred Rs is Aryl(CI　C4)alkyl or aryl(C2-C4)alkenyl The most preferred R3 is one in which the phenyl ring is methyl, chloro, or trifluor, if necessary. Oromethyl, trifluoromethoxy, pivaloyl, OH, CONMe2, pheno benzyl substituted with xy, phenylsulfonyl, or pyridyl, or or 3-phenylpropyl or 3-phenyl-prop-2-enyl.

特定の好ましい化合物としては、具体的には、Ｌ−ＣＮ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２ −（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイル）　−（Ｓ）−バリル〕 −４−メチルアミノ−ピペリジン：１−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（３− フェニルプロペ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル ゴー４−エチルアミノ−ピペリジン；および１−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジ ル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６ −フェニルヘキサノイル）　−（Ｓ）−α−シクロへキシルグリシル）−４−（ ２−メトキシエチルアミノ）−ピペリジン：などがある。Specific preferred compounds include L-CN-((S)-5-t-butyl Toxicarbonylamino-(S)-4-hydroxy-6-phenyl-(R)-2 -(4-trifluoromethoxybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl] -4-methylamino-piperidine: 1-[N-((S)-5-t-butoxyca rubonylamino-(S)-4-hydroxy-6-phenyl-(R)-2-(3- Phenylprop-2-en-1-yl)hexanoyl)-(S)-isoleucyl 4-ethylamino-piperidine; and 1-(N-((R)-2-benzi Ru-(S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydroxy-6 -phenylhexanoyl) -(S)-α-cyclohexylglycyl)-4-( 2-methoxyethylamino)-piperidine: etc.

本発明の他の態様においては、式（１）の化合物、または薬物として使用するた めの、そして特にヒトのレトロウィルス感染症（特にＨＩｖ感染症）の治療と予 防に使用するための、医薬用として許容しうる前記化合物の塩が提供される。In another aspect of the invention, a compound of formula (1) or for use as a medicament is provided. Treatment and prophylaxis of retroviral infections (particularly HIV infection) in children and especially in humans. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds are provided for use in anti-inflammatory diseases.

本発明はさらに、レトロウィルス感染症の予防または治療に使用するための薬物 を製造するために、式（１）の化合物を使用すること、あるいは医薬用として許 容しうる前記化合物の塩を使用することを含む。The present invention further provides a drug for use in the prevention or treatment of retroviral infections. The use of the compound of formula (1) for the production of including the use of compatible salts of said compounds.

本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物、または医薬用として許容しうる前 記化合物の塩、および医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーを含ん だ医薬用組成物を含む。The present invention further provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound. and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. This includes pharmaceutical compositions.

一般式（［）の化合物の抗ウィルス活性は、インビトロアッセイシステムを使用 してめられる。例えば、式（Ｈの化合物は、ヒトのＴ細胞ラインＨ９に対し、Ｈ ＩＶ感染の進行を７日間完全に防ぐことができる。未処置のウィルス細胞は、融 合細胞や細胞死の形成等の、典型的な細胞病理学的影響を表す。さらに、式（Ｉ ）の化合物で処置されたウィルス感染細胞から得られるウィルス粒子は、感染性 をもたない。Antiviral activity of compounds of general formula ([) was determined using an in vitro assay system. I can be praised. For example, a compound of formula (H) The progression of IV infection can be completely prevented for 7 days. Untreated virus cells are fused. Represents typical cytopathological effects such as formation of synaptic cells and cell death. Furthermore, the formula (I ) virus particles obtained from virus-infected cells treated with compounds of does not have

式（１）の化合物によって治療または予防することのできる感染症の例としては 、ヒトまたは動物のレトロウィルスによって引き起こされるもの（特にＨＩＭ− １）がある。したがって、治療もしくは予防することのできる臨床疾患としては 、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ，およびＨＩＶ関連の痴呆症などがある。さらに本化合物を 使用して、症状のでない感染個体における疾病の進行をくい止めることもできる 。Examples of infectious diseases that can be treated or prevented by compounds of formula (1) include: , caused by human or animal retroviruses (especially HIM- There is 1). Therefore, as a clinical disease that can be treated or prevented, , AIDS, ARC, and HIV-related dementia. Furthermore, this compound Can also be used to halt disease progression in asymptomatic infected individuals .

式（［）の化合物は、ペプチド化学関係の当技術者にはよく知られているカップ リング・保護法（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｔｅｃｈ ｎｉｑｕｅｓ）を使用して合成することができる。Compounds of formula ([) are well known to those skilled in the art of peptide chemistry. Coupling and protection technology can be synthesized using ``niques''.

例えば、式（［ａ）の化合物の合成に対する反応経路が下記に示されている。For example, a reaction route for the synthesis of a compound of formula ([a)] is shown below.

スキームＡにて示されている方法は、保護処理されたラクトン（ＩＩ）からスタ ートする。例えば、ｎ−ブチルリチウムとへキサメチルジシラザンを使用し、次 いで式Ｒ’Ｂｒで示される化合物を加えてアルキル化し、そして所望の異性体を 分離して生成物（Ｉ［［）を得る。次いで、希薄アルカリで処理することによっ てラクトン環を開いて対応するヒドロキシ酸を生成させ、そのヒドロキシ基を引 き続きＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩化ｔ−ブチルジメチルシリルと反応 させることによって、例えばｔ−ブチルジメチルシリル誘導体として保護し、次 いでこの保護されたエステルの加水分解を行って中間体（ＩＶ）を得る。The method shown in Scheme A involves starting from protected lactone (II). start. For example, using n-butyllithium and hexamethyldisilazane, A compound of formula R'Br is added to alkylate and the desired isomer is obtained. Separation gives the product (I[[). Then, by treatment with dilute alkali, to open the lactone ring to form the corresponding hydroxy acid, and then pull the hydroxy group. Continued reaction with t-butyldimethylsilyl chloride in N,N-dimethylformamide. For example, the t-butyldimethylsilyl derivative is protected by Hydrolysis of this protected ester is then carried out to obtain intermediate (IV).

Ｘがピペリジンであり、ｍが０であり、そしてＲ５もＲ６もＨではない場合に関 して、必要とされる他の７ラグメントの合成、および最終的なカップリング・脱 保護工程がスキームＢに示されている。このプロセスにおいては、Ｎ−保護され たアミノ酸（ｖ）が４−ケトピペリジンとカップリングされ、次いでカップリン グ生成物（Ｖｌ）が、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムと式ＮＨＲ’Ｒ’　 （式中、Ｒ５とＲ６はＨ以外の前述にて規定したものである）を使用して、還元 アミノ化に付される。次にＮ−保護基が除去され、アミン生成物（■）が中間体 （ｒＶ）にカップリングされ、そしてカップリング生成物（ＩＸ）からヒドロキ シ保護基Ｘが除去されて、式（Ｉａ）の最終生成物が得られる。For when X is piperidine, m is 0, and neither R5 nor R6 is H and the synthesis of the other seven fragments required, as well as the final coupling and decoupling. The protection step is shown in Scheme B. In this process, N-protected amino acid (v) is coupled with 4-ketopiperidine and then coupled with If the product (Vl) is, for example, sodium cyanoborohydride and the formula NHR'R' (wherein R5 and R6 are those defined above other than H) to reduce Subjected to amination. The N-protecting group is then removed, leaving the amine product (■) as an intermediate (rV) and from the coupling product (IX) the hydroxyl The protecting group X is removed to yield the final product of formula (Ia).

Ｒ６とＲ６の一方または両方がＨである場合、（■）に対応するアミンは保護を 必要とし、これについてはスキームＣに示されている。Ｎ−保護基のＹと〇−保 護基のＸは、プロセスの最終工程において除去される。When one or both of R6 and R6 is H, the amine corresponding to (■) is protected. This is shown in Scheme C. N-protecting group Y and 〇-protection The protecting group X is removed in the final step of the process.

スキームＤに示されている別の合成プロセスにおいては、４−ケトピペリジン基 がカップリング段階を通じて保有され、モして力γブリングされた保護生成物（ ＸＩＩ）に対して還元アミノ化が行われて生成物（ＩＸ）が得られ、次いでこれ に脱保護処理を施して前記のような最終生成物が得られる。In an alternative synthetic process shown in Scheme D, the 4-ketopiperidine group is retained throughout the coupling step, and the protected product ( Reductive amination is carried out on XII) to give the product (IX), which is then After deprotection, the final product as described above is obtained.

Ｒ’−（ＣＲ”Ｒ”）、−がｔ−ブチル以外の基であるような化合物の場合、本 プロセスは、式（ＩＩ）の出発物質中に存在する適切な基を使用して行うことも できるし、あるいは式（ＩＶ）の化合物〔このときＲ１はｔ−ブチルである（Ｂ ＯＣ誘導体）〕を使用して行うこともでき、次いで中間体（■）へのカップリン グの後に、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによってこれが除去される。In the case of a compound where R'-(CR"R"), - is a group other than t-butyl, this The process may also be carried out using suitable groups present in the starting materials of formula (II). Alternatively, the compound of formula (IV) [wherein R1 is t-butyl (B OC derivative)] and then coupling to the intermediate (■) After washing, this is removed, for example by treatment with trifluoroacetic acid.

次いで、遊離アミンが再びアシル化された後（例えば、Ｒ１がオキセタニルでｎ が０である場合には、３−オキセタニルオキシーカルボニルオキシスクシンイミ ドとの反応によって）、最後に保護基が除去される。The free amine is then reacylated (e.g., R1 is oxetanyl and n is 0, 3-oxetanyloxy-carbonyloxysuccinimide Finally, the protecting group is removed.

スキームＡ 保護基　Ｘ：　ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。Scheme A Protecting group X: t-butyldimethylsilyl is preferred.

部−（ＣＲ＠Ｒ１０）、・　ｔ−ブチルまたはベンジルが好ましい。Part-(CR@R10), .t-butyl or benzyl is preferred.

スキームＢ（ｍ−０，Ｘ−ピペリジン）アミドカップリング剤、　例えば、１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 保護基　Ｘ　ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。Scheme B (m-0,X-piperidine)amide coupling agent, e.g. 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Protecting group X t-butyldimethylsilyl is preferred.

スキームＣ（Ｒ’＝Ｈ，ｍ−０，Ｘ−ピペリジン）アミドカップリング剤：　例 えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 保護基　Ｘ：　ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。Scheme C (R'=H, m-0, X-piperidine) amide coupling agent: Example For example, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Protecting group X: t-butyldimethylsilyl is preferred.

Ｙ・　ベンジルオキシカルボニルが好ましい。Y.benzyloxycarbonyl is preferred.

スキームＤ　（ｍ＝０．　Ｘ−ピペリジン）アミドカップリング剤：　例えば、 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 保護基　Ｘ、　ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。Scheme D (m=0.X-piperidine)amide coupling agent: For example, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Protecting group X is preferably t-butyldimethylsilyl.

上記のシーケンスは、出発物質を適切に選択することによって、Ｒ’〜Ｒ”に関 して特許請求されているいかなるバリアントを使用しても行えるよう適合させ　 ・ることができる。The above sequence can be modified with respect to R' to R'' by appropriate selection of starting materials. adapted to be used with any variant claimed in ・I can do it.

したがって、例えば、Ｘがピペリジン以外であって、そしてｎが１または２であ るような化合物の場合、化合物（■）または（Ｘ）の代わりに、式で示される適 切なアミンフラグメントを使用して合成が行われる。この場合も、ＲＳとＲ６の 一方がＨであれば、適切なＮ−保護が必要となる。Thus, for example, if X is other than piperidine and n is 1 or 2. In the case of a compound such as that shown in the formula, instead of compound (■) or (X), The synthesis is carried out using a suitable amine fragment. In this case as well, RS and R6 If one is H, appropriate N-protection is required.

上記した合成経路と例においては、ある特定のヒドロキシ保護基、アミン保護基 、およびカルボキシ活性化基が必要とされる。当技術者にとっては周知のことで あるが、本明細書に記載のカップリング・保護手順はペプチド合成に関するいか なる標準法によっても行うことができ、したがってこれらの手順も本発明の範囲 内に含まれる。保護基の種類の選択は、必要な試剤の入手しやすさ、保護処理さ れた化合物の溶解性に与える影響、保護基の取り外しやすさ、および保護基の使 用によって影響を受ける他の基の存在、等を考慮して決定される。例えば、上記 のプロセスにおいては、再生されたアミン基におけるさらなる反応を可能にする ために、特定のアミノ基を保護処理および脱保護処理することが必要であり、ま たある与えられたアミノ基に対する保護基の選択は、反応スキーム全体における 前記アミノ基の役割によって決定される。種々のレベルの不安定性を有するアミ ン保護基を使用することができる。このような基は当業界ではよく知られており 、ボダンスキーらによる「“ペプチド合成”、第２版、ジョン・ウィリー＆サン ズ、　Ｎ、Ｙ　（１９７６）　Ｊ　；グリーンによる「“有機合成における保護 基”、シラン・ウィリー＆サンズ、　Ｎ、Ｙ、　（１９８１）　Ｊ　；マコーミ ーによる［“有機化学における保護基”、プレナム・プレス、　Ｎ、Ｙ、　（１ ９７３）　Ｊ　；およびシェパードによる［“有機化学概説、有機化合物の合成 と反応”、ペルガモン・プレス、　Ｎ、Ｙ、　（１９７９）　、　Ｅ。In the synthetic routes and examples above, certain hydroxy-protecting groups, amine-protecting groups , and a carboxy activating group is required. This is well known to those skilled in the art. However, the coupling and protection procedures described herein are not relevant to peptide synthesis. These procedures also fall within the scope of the present invention. contained within. The selection of the type of protecting group depends on the availability of the necessary reagents and the protection process. the effect on the solubility of the protected compound, the ease of removing the protecting group, and the use of the protecting group. It is determined by taking into account the presence of other groups that are affected by the intended use. For example, above In the process, it allows further reactions on the regenerated amine groups. Therefore, it is necessary to protect and deprotect specific amino groups. The choice of protecting group for a given amino group depends on the overall reaction scheme. It is determined by the role of the amino group. Amino acids with varying levels of instability protective groups can be used. Such groups are well known in the art and , “Peptide Synthesis” by Bodansky et al., 2nd edition, John Wiley & Son. Z, N, Y (1976) J. Green, “Protection in Organic Synthesis” ', Cilan Willey & Sons, N, Y, (1981) J; McCormie [“Protecting Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, N, Y, (1 973) J; and Shepard [“Introduction to Organic Chemistry, Synthesis of Organic Compounds”] and reactions”, Pergamon Press, N, Y. (1979), E.

ハスラム編集、パート２３．６．３２１〜３３９ページ」　：などに説明されて いる。Edited by Haslam, Part 23.6. Pages 321-339”: etc. There is.

種々のアミノ保護基が当技術者に知られている。代表的なアミノ保護基としては 、ベンジルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル：ベンジル、トリチ ル、ベンズヒドリル、および４−ニトロペンシル等の置換もしくは非置換アラル キル、ベンジリデン、フェニルチオ、ニトロフェニルチオ、およびトリクロロフ ェニルチオ等のアリールチオ：ジメチルホスホリルや０．Ｏ−ジベンジルホスホ リル等のホスホリル誘導体：　トリメチルシリル等のトリアルキルシリル誘導体 、ならびに米国特許第４．３２２．３４１号に記載の他の保護基：などがある。A variety of amino protecting groups are known to those skilled in the art. Typical amino protecting groups include , aryloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl: benzyl, trithi substituted or unsubstituted arals such as Kyl, benzylidene, phenylthio, nitrophenylthio, and trichlorof Arylthio such as phenylthio: dimethylphosphoryl and 0. O-dibenzylphospho Phosphoryl derivatives such as lyl: Trialkylsilyl derivatives such as trimethylsilyl , as well as other protecting groups described in U.S. Pat. No. 4,322,341.

上記のシーケンスにおいて使用するための好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシ カルボニルである。ある与えられたアミン基上の前記保護基を置き換えるための 手順はよく知られている。一般には、不活性溶媒（例えば、水、塩化メチレン、 またはテトラヒドロフラン）中で、塩基（酸受容体）〔例えば、水が溶媒である ときには水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム：有機溶媒が使用されるときは 、トリエチルアミンやピリシン等の第三アミン〕の存在下にて、適切なアミン化 合物を、対応するカルボニル塩化物またはカルボニル無水物でアシル化すること を含む。A preferred amino protecting group for use in the above sequence is t-butoxy It is carbonyl. to replace said protecting group on a given amine group. The procedure is well known. Generally, inert solvents (e.g. water, methylene chloride, or tetrahydrofuran) in a base (acid acceptor) [e.g. Sometimes sodium hydroxide or potassium hydroxide: when organic solvents are used , a tertiary amine such as triethylamine or pyricine]. Acylation of the compound with the corresponding carbonyl chloride or carbonyl anhydride including.

水性溶媒系が使用される場合、反応のｐＨは通常は約８〜１０（好ましくはｐＨ ９）に保持される。If an aqueous solvent system is used, the pH of the reaction is usually about 8-10 (preferably pH 9).

保護アミノ基は、使用されているその基の種類に応じ、当技術者によく知られて いる手順にしたがって非保護アミノ基に転化される。例えばｔ−ブトキシカルボ ニル基は、塩化水素ガスで飽和させたジクロロメタンで処理することによって容 易に除去される。Protected amino groups are well known to those skilled in the art, depending on the type of group used. is converted to an unprotected amino group according to the following procedure. For example, t-butoxycarbo The nyl group is capacitated by treatment with dichloromethane saturated with hydrogen chloride gas. easily removed.

種々のヒドロキシ保護基も知られており、前出の文献中に説明されている。好ま しいヒドロキシ保護基はｔ−ブチルジメチルシリルである。これは前述のように して導入され、テトラヒドロフラン中で室温にてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアン モニウムで処理することによって容易に除去される。Various hydroxy protecting groups are also known and described in the literature cited above. Like A preferred hydroxy protecting group is t-butyldimethylsilyl. This is as mentioned above The fluorinated tetra-n-butyl anhydride was introduced in tetrahydrofuran at room temperature. Easily removed by treatment with Monium.

ある与えられたアシル化反応を促進する手段としてのカルボキシ基の活性化も、 当技術者によく知られている方法である。ここに説明されている反応シーケンス において特に有用なのは、無水物と活性化エステル（特に、Ｎ−ヒドロキシフタ ルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、または１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールから誘導されるエステル、これらはいずれもペプチド合成において使用さ れる）を使用することである。Activation of a carboxy group as a means of promoting a given acylation reaction also This is a method well known to those skilled in the art. Reaction sequence described here Particularly useful are anhydrides and activated esters (particularly N-hydroxyphthalate). limide, N-hydroxysuccinimide, or 1-hydroxybenzotria esters derived from sol, both of which are used in peptide synthesis. ) is to be used.

活性化エステルを形成させるためには、脱水性カップリング剤（ｄｅｈｙｄｒａ ｔｉｖｅｃｏｕｐｌｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）が使用される。このようなカップリン グ剤の代表的なものは、１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カ ルボジイミド、Ｎ、Ｎ”−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’−カル ボニルジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド、エトキシアセチレン、ジフェニルケテン、およびＮ−エチル−５− フェニルイソオキサゾリン−３°−スルホネートである。このようなカップリン グ剤を使用するための反応条件は、文献中に詳しく説明されている。一般には、 不活性の溶媒および周囲温度〜１００℃の範囲の温度が適用される。上記カップ リング剤の中ではカルボジイミド試剤が好ましい。なぜなら、周囲反応温度が使 用でき、所望のエステルについて満足できる収率が得られるからである。A dehydrating coupling agent (dehydra) is used to form the activated ester. tivecoupling agent) is used. A couple like this A typical gluing agent is 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbonate. rubodiimide, N, N''-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-cal Bonyldiimidazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcal Bodiimide, ethoxyacetylene, diphenylketene, and N-ethyl-5- Phenyl isoxazoline-3°-sulfonate. A couple like this Reaction conditions for using gating agents are well described in the literature. In general, Inert solvents and temperatures in the range from ambient temperature to 100<0>C are applied. above cup Among the ring agents, carbodiimide reagents are preferred. This is because the ambient reaction temperature This is because a satisfactory yield of the desired ester can be obtained.

最終生成物にする前のカップリング反応が完了したら、前述の適切な方法にした がって種々の保−基が除去され、式（ｒ）の化合物が単離され、そして従来法（ 例えば、再結晶やカラムクロマトグラフィー）を使用して精製される。Once the coupling reaction to the final product is complete, follow the appropriate method described above. The various carrier groups are thus removed, the compound of formula (r) is isolated, and the conventional method ( For example, it is purified using recrystallization or column chromatography).

式（Ｖ）の化合物の合成において使用される天然アミノ酸のＮ−１−ブトキシカ ルボニル（ＢＯＣ−）誘導体は、それらのヒドロキシスクシンイミドエステルと して市販されている。非天然アミノ酸から誘導される対応した中間体は、標準的 な方法によって合成することができる（例えば、電、Ｊ、オドンネルらによる「 ＬＡｍｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、、　１９８９．１１１．２３５３Ｊを 参照）。式（ＩＩ）の化合物については、対応するｔ−ブチルオキシカルボニル により保護されたアミノアルデヒド（Ｄ、ＩＩ。Natural amino acid N-1-butoxyca used in the synthesis of compounds of formula (V) Rubonyl (BOC-) derivatives and their hydroxysuccinimide esters It is commercially available. Corresponding intermediates derived from unnatural amino acids are standard can be synthesized by various methods (e.g., Den, J., O'Donnell et al. LAmer, CheIIl, Soc, 1989.111.2353J reference). For compounds of formula (II), the corresponding t-butyloxycarbonyl Aminoaldehyde protected by (D, II.

リッヒらによるｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａｐ、、　１９７８．４３．３６２４ Ｊおよび’（７ｚマダらによるｒｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　１ ９８２．．３０（５）、　１９２１Ｊを参照）から、エチルプロピオネートとの 反応によって（Ａ、■、プレイらによるｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９ ８６．５１．４８２８Ｊを参照）、次いでこれを還元することによって５−ｔ− プチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノエート を合成することができる。rJ, Org, Cheap, 1978.43.3624 by Rich et al. J and' (7z Mada et al. rchem, Pharm, Bull, 1 982. ．． 30(5), 1921J) with ethyl propionate. By reaction (A, ■, rJ by Pray et al., Org, Chew, 19 86.51.4828J), which is then reduced to give 5-t- Butyloxycarbonylamino-4-hydroxy-6-phenylhexanoate can be synthesized.

次いでトルエン中で還流して環化させることにより、式（ｎ）のラクトンが得ら れる。このラクトンはジアステレオマーの混合物であり、ジアステレオマーは標 準的な方法によって分離することができる。The lactone of formula (n) is then obtained by cyclization by refluxing in toluene. It will be done. This lactone is a mixture of diastereomers, and diastereomers are can be separated by standard methods.

式（ＸＩ［［）の化合物は、従来の合成法によって（例えば、Ｎ−保護されたア ミノ酸と、Ｎ−１Ｆ換もしくはＮ−保護された４−アミノメチルピペリジン誘導 体とをカップリングさせることによって）合成することができる。Compounds of formula (XI[[) can be prepared by conventional synthetic methods (e.g. N-protected Mino acids and N-1F substituted or N-protected 4-aminomethylpiperidine derivatives can be synthesized by coupling with the body).

したがって本発明のさらなる態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物を合成す るための方法を含み、本方法は、式 （式中、ｘｌはＨまたは選択的に除去することのできるヒドロキシ保護基であり 、ＹｌはＲ６または選択的に除去することのできる窒素保護基で奉り、そしてＲ １〜Ｒ＠は、ＸＩとＹｌの少なくとも一方が保護基であるという条件にて、前述 にて規定した通りである）で示される化合物から保護基を除去する工程：式（Ｉ ）の化合物を単離する工程：および必要に応じて医薬用として許容しうる前記化 合物の塩を形成させる工程、を含む。According to a further aspect of the invention, the invention therefore provides a method for synthesizing compounds of formula (I). The method includes a method for calculating the equation (where xl is H or a hydroxy protecting group that can be selectively removed) , Yl is supported by R6 or a nitrogen protecting group that can be selectively removed, and R 1 to R@ are as described above on the condition that at least one of XI and Yl is a protecting group. Step of removing a protecting group from a compound represented by formula (I ) and optionally a pharmaceutically acceptable compound of forming a salt of the compound.

ＸＩに関する好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリルであり、これは、有機 溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中でフッ化テトラーｎ−ブチルアンモニ ウムで処理することによって除去することができる。A preferred protecting group for XI is t-butyldimethylsilyl, which is Tetra-n-butylammonium fluoride in a solvent (preferably tetrahydrofuran) It can be removed by treatment with

Ｙｌに関する好ましい保護基はベンジルオキシカルボニルであり、これは、接触 水素化反応によって除去することができる。A preferred protecting group for Yl is benzyloxycarbonyl, which It can be removed by hydrogenation reaction.

゛さらに、式（ＩＸ）　、（ＸＩ）　、　（ＸＩ）　、および（ＸＩＶ）で示さ れる新規の中間体も本発明の一部を形成する。゛Furthermore, as shown in formulas (IX), (XI), (XI), and (XIV), These novel intermediates also form part of the invention.

医薬用として許容しうる化合物（１）の塩の例としては酸付加塩があり、例えば 、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル・ 　ホン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、およびグルコン酸塩など が挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable salts of compound (1) include acid addition salts, such as , sulfate, bisulfate, phosphate, acetate, lactate, maleate, methanesulfate. 　Fontate, fumarate, citrate, succinate, and gluconate, etc. can be mentioned.

レトロウィルス感染症（特にＨＩＭ）にかかった患者の治療においては、化合物 （１）は適切なルートにて投与される。例えば、経口ルート、非経口ルート（例 えば、皮下、静脈内、筋肉内、または皮内）、直腸ルート、鼻ルート、局所ルー １−　（口内および舌下を含む）、または膣ルートなどがある。本発明の抗ウィ ルス剤、１種以上の医薬用として許容しうるキャリヤー、および必要に応じて他 の治療用薬剤を含有した配合物は、製薬業界においてよく知られている従来法に したがって調製することができる。経口投与の形態物としては、具体的にはシロ ップ、錠剤、およびカプセルなどがあり、これらは不活性キャリヤーの他に風味 剤を含んでもよい。錠剤は、適切な成分（例えば、抗ウィルス剤、結合剤、希釈 剤、滑剤、および界面活性剤）を含んだ粉末を圧縮することにより、従来の圧縮 法または成形法にしたがって造ることができる。直腸ルートの配合物は生薬形態 をとっており、また膣ルートの配合物は、例えばタンポン、クリーム、またはフ オーム　。In the treatment of patients with retroviral infections (particularly HIM), compounds (1) is administered by an appropriate route. For example, oral route, parenteral route (e.g. (for example, subcutaneous, intravenous, intramuscular, or intradermal), rectal route, nasal route, or topical route. 1- (including oral and sublingual routes), or vaginal routes. The anti-width of the present invention one or more pharmaceutically acceptable carriers, and optionally others. Formulations containing therapeutic agents are prepared using conventional methods well known in the pharmaceutical industry. Therefore, it can be prepared. For oral administration, specifically, tablets, and capsules, which may be flavored in addition to an inert carrier. It may also contain an agent. Tablets contain appropriate ingredients (e.g. antiviral agents, binders, diluents). conventional compaction by compacting powders containing (agents, lubricants, and surfactants) It can be made according to a method or a molding method. Rectal route formulations are in herbal form and vaginal route formulations, such as tampons, creams, or Ohm.

の形態をとっている。非経口ルートの配合物は、血液に対して等張となるよう、 水性もしくは非水性の希釈剤、緩衝液、および酸化防止剤を含有した、例えば注 入用バイアルのような無菌形態をとっている。一般には、式（１）の抗レトロウ ィルス剤の適切な投与量は、１日当たり最大６回に分けて投与するとして１〜５ ０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２５　ｍｇ／ｋｇ／日である。当然の ことながら、年齢、体重、病気の程度、および患者のレスポンスに応じて、より 多くの投与量またはより少ない投与量のほうが良い場合があり、適切な治療法は 実際の医療従事者によって決定される。It takes the form of Formulations taken by parenteral route should be made isotonic to the blood. Containing aqueous or non-aqueous diluents, buffers, and antioxidants, e.g. It is in a sterile form such as a prescription vial. In general, the anti-retrow of formula (1) The appropriate dose of the antiviral agent is 1 to 5 times per day, divided into up to 6 doses. 0 mg/kg/day, preferably 1 to 25 mg/kg/day. natural However, depending on age, weight, severity of illness, and patient response, Higher or lower doses may be better and the appropriate treatment is Determined by actual medical professionals.

式（１）の化合物は他の薬物と組み合わせて使用することができ、これら薬物の いくつかは前記化合物の活性を高める。このような薬物としては以下のようなも のがある。The compound of formula (1) can be used in combination with other drugs, and these drugs Some enhance the activity of said compounds. Such drugs include: There is.

（ａ）　ＡＺＴ、ｄｄｌ　ｄｄｅ、フォスカーネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）　 、　Ｔ　Ｉ　Ｂ　Ｏ化合物、ジビリドジアゼビノン類、または６−置換アシロピ リミジン（ＨＥＰＴ）誘導体等の逆転写酵素インヒビター：（ｂ）　デキストラ ンサルフェートおよび溶解性ＣＤ４　（プソイドモナス・トキシンのような毒性 薬剤との組み合わせも含む）等のｇｐ１２０−ＣＤ４ブロッカ−（ｂｌｏｃｋｅ ｒ）　； （ｃ）　Ｄ−ペニシラミン等のｔａｔアンタゴニスト：および（ｄ）　インター フェロン、インターロイキン、またはコロニー刺激因子（例えばＧＭ−Ｃ３Ｆ） を含めた生物学的レスポンス改良剤。(a) AZT, ddl dde, foscarnet , T I B O compound, dibylide diazebinones, or 6-substituted acillopylene Reverse transcriptase inhibitors such as rimidine (HEPT) derivatives: (b) Dextra sulfate and soluble CD4 (toxic like pseudomonas toxin) gp120-CD4 blockers (including combinations with drugs), etc. r); (c) tat antagonists such as D-penicillamine: and (d) inter- Feron, interleukin, or colony stimulating factor (e.g. GM-C3F) Biological response modifiers including.

本発明の化合物を５０μｌのＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、ＲＰＭ １１６４０　（７，２のｐＨをもつ複合塩溶液）中に希釈することによって、本 発明の化合物を抗ウィルス活性に関して評価した。試験は、ヒトのＴ細胞ライン （Ｒ９）におＬｌてＨＩＶ−１（菌株１［ＩＢ）に対して０．００１．０．０１ ．０．１．　１．および１０ｇｇ／ｍｌにて行った。未処置の対照標準の感染細 胞に対しても同時に開始した。Compounds of the invention were dissolved in 50 μl of DMSO at a concentration of 1 mg/ml and RPM 11640 (a complex salt solution with a pH of 7.2). Compounds of the invention were evaluated for antiviral activity. The test is based on a human T cell line. (R9) to 0.001.0.01 against HIV-1 (strain 1 [IB)] ．． 0.1. 1. and 10 gg/ml. Untreated control infection cells We also started on cells at the same time.

感染７日後、組織培養の上澄み液を、Ｃ８１６６細胞（ヒトのＴ細胞ライン）に 関し感染性のウィルスの存在の有無を調べるために滴定した。３日後、５日後、 及び７日後、培養物に対し、融合細胞が認められるか否かについて調べた。対照 標準の感染細胞（薬物による治療が施されない）は、融合細胞の形成と細胞死も 含めて、ウィルスによる典型的な細胞変性効果を示す。引用されているＩＣＩ。Seven days after infection, the tissue culture supernatant was added to C8166 cells (a human T cell line). Titration was performed to determine the presence or absence of infectious virus. 3 days later, 5 days later, After 7 days, the culture was examined to see if fused cells were observed. contrast Standard infected cells (not treated with drugs) also undergo fusion cell formation and cell death. including the typical cytopathic effects of the virus. ICI cited.

。 は、培養物に対して完全な保護を与える最も低い試験濃度である。この試験法を 使用すると、化合物は０．１〜１０．０ｇｇ／ｍｌの範囲のＩＣＩ。。値を示し た。. is the lowest tested concentration that gives complete protection to the culture. This test method When used, the compound has an ICI ranging from 0.1 to 10.0 gg/ml. . show the value Ta.

特定の出発物質と式（１）の化合物の合成を、以下に記載の実験例にてさらに具 体的に示す。メルク・キーゼルゲル（ｌ［ｅｒｃｋ　Ｉｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６ ０　Ｆ　２ｂ＜プレートを使用して、化合物を純度を薄層クロマトグラフィーに より通常の仕方で調べた。The synthesis of compounds of formula (1) with specific starting materials is further illustrated in the experimental examples described below. Show it physically. Merck Kieselgel 6 Test compound purity using thin-layer chromatography using a 0F2b< plate. I looked into it in a more conventional way.

ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　Ｑ　Ｅ　−３００スペクトロメーター又はプル カー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ−３００スペクトロメーターを使用して’Ｈ−ＮＭＲ スペクトルを調べ、全ての場合において、’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは提案された 構造と矛盾しなかった。Nicolet QE-300 spectrometer or pull 'H-NMR using a Bruker AC-300 spectrometer. The spectra were examined and in all cases the 'H-NMR spectra were proposed consistent with the structure.

主要ピークの表示に対し従来の略号を使用して（ｓ、−重項状態；ｄ、二重項状 態、ｔ、三重項状態：ｍ、多重項状態、及びす、ブロード）、テトラメチルシラ ンから低磁場方向への化学シフトをｐｐｍで示す。温度はすべて摂氏温度である 。Conventional abbreviations are used to indicate the major peaks (s, - doublet state; d, doublet state; state, t, triplet state: m, multiplet state, and s, broad), tetramethylsila The chemical shift downfield from the ion is given in ppm. All temperatures are in degrees Celsius .

出発物質の合成 ジイソプロピルアミン（６，４ｍ１）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶 液を窒素雰囲気下にて一２５℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン （２４，４ｍ１）中１．６モル濃度溶液を５分で加え、溶液の温度を一２０℃以 下に保持した。−２０℃にてさらに１５分経過した後、溶液を一７０℃に冷却し 、エチルプロピオレート（３，８ｇ）を１０分で滴下し、温度を一６５℃以下に 保持した。こうして得られた黄色懸濁液を一７０℃でさらに２０分撹拌し、次い で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニナール（６，５ｇ、　Ｊ 、　Ｒ，ルリーらによるｒＬ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋＊、、　１９８７．５２．１ ４８７Ｊを参照）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を１０分間で滴下 して処理し、再び温度を一６５℃に保持した。透明の黄色溶液を一７０℃で２時 間撹拌してから、酢酸（４ｍｌ）で処理した。冷却浴を取り除き、本混合物を静 置して一３０℃に加温し、この温度において水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１ ００ｍｌ）を激しく撹拌しながら加えた。有機層を分離し、１モル濃度の塩酸（ ５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶！（５０ｍｌ）、次いで飽和ブライン （５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ、ｓｏ、で乾燥した後に溶媒を蒸発除去すると、油 状の粗生成物が得られた。エチルアセテート−ヘキサン（１：　４）を溶離剤と して使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって、この油状物を精製した。Synthesis of starting materials Diisopropylamine (6.4ml) dissolved in dry tetrahydrofuran (25ml) The solution was stirred at -25°C under a nitrogen atmosphere, and n-butyllithium in hexane was added to it. Add a 1.6 molar solution in (24.4 ml) over 5 minutes and keep the temperature of the solution above -20°C. held below. After an additional 15 minutes at -20°C, the solution was cooled to -70°C. , ethyl propiolate (3.8 g) was added dropwise over 10 minutes, and the temperature was lowered to below -65°C. held. The yellow suspension thus obtained was stirred for a further 20 minutes at -70°C and then and N-t-butoxycarbonyl-phenylalaninal (6.5 g, J , R, Lurie et al. rL Org, Che+*, 1987.52.1 487J) in dry tetrahydrofuran (15 ml) dropwise over 10 minutes. The temperature was again maintained at -65°C. The clear yellow solution was heated to -70°C for 2 hours. After stirring for a while, it was treated with acetic acid (4ml). Remove the cooling bath and let the mixture stand still. At this temperature, water (100 ml) and ethyl acetate (1 00 ml) was added with vigorous stirring. Separate the organic layer and add 1 molar hydrochloric acid ( 50ml), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate! (50 ml) then saturated brine After washing with (50 ml) and drying with Na, SO, the solvent was removed by evaporation. A crude product was obtained. Ethyl acetate-hexane (1:4) as eluent This oil was purified by silica gel chromatography using silica gel.

生成物を含有したフラクシヨンを蒸発させると油状物が得られ、これを−晩装置 すると固化した。エーテル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物が ジアステレオマーの約２＝１混合物（４Ｓ。Evaporation of the product-containing fractions gave an oil, which was heated overnight in the apparatus. Then it solidified. The title compound was obtained by recrystallization from ether-hexane. Approximately 2=1 mixture of diastereomers (4S.

５Ｓ　：　４Ｒ，５Ｓ）として得られた。5S: 4R, 5S).

実測値（％）　：　Ｃ，６５，６２；■、　７．４２．　Ｎ、　４．３３；Ｃｌ ９１１２５ＮＯ５の計算値（％）　：　Ｃ，６５，７０；■、　７．２０；　Ｎ 、　４．０３Ｎ、　［１（ＣＤＣＩｓ）δ＝　１．．３０−１．３９　（ｓ＋、 　３ｆｌ）；　１．４３　（ｓ、　９■）；　２．９０−３．１１　（ａA　２ Ｂ）； ３．３７−３．３８及び４．１６−４．１９　（２ｘ　ｂｒｍ、　ＩＨ）；　３ ．９３−４．０４　（ｉ＋、　１■）；　４．２２−４．３R （ｍ、　２Ｈ）；　４．５１−４．５６　（ｍ、　１■）；　４．７７−４．７ ９および４．８７−４．９０　（２ｘ　ｂｒｍ、　ＬＨ）　G ７．２４−７Ｊ５　（ｔ　５ｔｌ） ｂ）　エチル（４Ｓ、５Ｓ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−５−１−ブトキシカルボニ ルアミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノエート上記生成物（１，１７ ｇ）をエタノール（５０ｍｇ）中に溶解し、５％Ｐｄ−Ｂａ５Ｏｎ触媒を加えた 。本混合物を５０ｐｓ　ｉ　（３４４，７ｋＰａ）で２時間水素化した。濾過し てから、減圧下にて溶媒を蒸発除去すると、標記化合物（ジアステレオマーの約 ２＝１混合物）が白色固体として得られた。Actual value (%): C, 65, 62; ■, 7.42. N, 4.33; Cl Calculated value (%) of 91125NO5: C, 65, 70; ■, 7.20; N , 4.03N, [1(CDCIs)δ=1. ．． 30-1.39 (s+, 3fl); 1.43 (s, 9■); 2.90-3.11 (aA 2 B); 3.37-3.38 and 4.16-4.19 (2x brm, IH); 3 ．． 93-4.04 (i+, 1■); 4.22-4.3R (m, 2H); 4.51-4.56 (m, 1■); 4.77-4.7 9 and 4.87-4.90 (2x brm, LH) G 7.24-7J5 (t 5tl) b) Ethyl (4S,5S)- and (4R,5S)-5-1-butoxycarbony Ruamino-4-hydroxy-6-phenylhexanoate The above product (1,17 g) was dissolved in ethanol (50 mg) and 5% Pd-Ba5On catalyst was added. . This mixture was hydrogenated at 50 ps i (344,7 kPa) for 2 hours. filtered The solvent was then evaporated under reduced pressure to give the title compound (diastereomer approx. 2=1 mixture) was obtained as a white solid.

実測値（％）　：　Ｃ，６４，９１；■、　８．４０．　Ｎ、　３．９８Ｃ＋Ｊ ｚｓＮＯ６（７）計算値Ｃ％）　：　Ｃ６４，９５；　１１．８．２６；　Ｎ、 　３．９８に」。Ｌ（ＣＤＣ１３）δ＝　１．２４−１．３３　（ｔ　３■）； 　１．３９および１．４２　（２ｘ　ｓ、　９■）；　１．７２−１．９５　（ ｔ　２８）；　２．３８−２．６２　（ｍ、　２Ｈ）；　２．７７−２．９８　 （ｍ、　２１）；　３．０２−３．０４及び３D４０− ３．４２　（２ｘ　ｍ、１■　ｅｘｃｈ、Ｄ！０）；　３．５９−３．９１　（ Ｉｌ、２■）；　４．０８−４．２２　（ｍ、２Ｈ）；　４D５８ −４．６１及び４．８６−４．８９　（２λ■、ＩＩＩ）；　７．２２−７．３ ７　（鳳、５Ｈ）上記（ｂ）からの７−ヒドロキシエステルを２．５％酢酸−ト ルエン（３５ｍｌ）中に溶解し、本溶液を２時間加熱還流した。冷却し、減圧に て溶媒を蒸発除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔ジエチルエ ーテル−ヘキサン（４０：６０）を使用して溶離〕により精製して標記化合物（ ０，４ｇ）を得た。ｍ、ｐ、９８〜９９℃ 実測値（％）　：　Ｃ，６６，７７；　Ｈ，７，７８；　Ｎ、　４．３８Ｃ１７ ｔｈＪ（Ｌの計算値（％）　：　Ｃ，６６，８８；　Ｈ，７，５４，Ｎ、　４． ５９ｍ／ｅ　・３０６１■つ Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）　δ＝　１．４２　（ｓ、９１１）；　 ２．１１−２．１９　（＊、２１１）；　２．５１−２．５W　（ｍ、２Ｈ）； ２．８７−３．０２　（ｍ、２日）；　４．００−４．０７　（ｍ、ＬＨ）；　 ４．４７−４．５２　（ｉａ、ＬＨ）；　４．６３　（ｄ、i　＝ １０、　ＮＨ）；　７．２６−７．３６　（Ｌ　５１１）〔α）　”−−２２， ６’　（Ｃ＝　１．　Ｉ［ｅｏｌｌ）１、ｌ　（［Ｂｒ）　１７７５．１６９０ ．１５２５　ｃｍ−’中間体の合成２ （Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−（Ｒ）−２−ベンジル−６−フェニルヘキサン酸ａ）　（Ｓ ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル７　ミ／　２−７　ニーＡｔエ チル］　−（Ｒ）−３−ベンジル−γ−ブチロラクトンヘキサメチルジシラザン （７，９ｍ１）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中低温（−１０℃）溶液を、 １．６Ｍのヘキサン（２３ｍｉ）中ｎ−ブチルリチウムで３分間処理し、この己 き温度を０℃以下に保持した。０℃にてさらに５分経過した後、溶液を一７０℃ に冷却し、（Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フ ェニルエチル］−γ−ブチロラクトン（５ｇ）のテトラヒドロ７ラン（３８ｍｌ ）溶液を加え、温度を一６５℃以下に保持した。本溶液を一７０℃にてさらに１ ０分撹拌してから、酢酸（６，５ｍ１）で処理し、そして冷却浴を取り除いた。Actual value (%): C, 64, 91; ■, 8.40. N, 3.98C+J zsNO6(7) Calculated value C%): C64,95; 11.8.26; N, At 3.98.” L(CDC13)δ=1.24-1.33 (t3■); 1.39 and 1.42 (2x s, 9■); 1.72-1.95 ( t28); 2.38-2.62 (m, 2H); 2.77-2.98 (m, 21); 3.02-3.04 and 3D40- 3.42 (2x m, 1 ■ exch, D!0); 3.59-3.91 ( Il, 2■); 4.08-4.22 (m, 2H); 4D58 -4.61 and 4.86-4.89 (2λ■, III); 7.22-7.3 7 (Otori, 5H) The 7-hydroxy ester from (b) above was dissolved in 2.5% acetic acid. Dissolved in toluene (35ml) and heated the solution to reflux for 2 hours. Cool and depressurize After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography [diethyl ethyl ether]. The title compound ( 0.4 g) was obtained. m, p, 98-99℃ Actual value (%): C, 66,77; H, 7,78; N, 4.38C17 thJ (calculated value of L (%): C, 66,88; H, 7,54, N, 4. 59m/e・3061■ N, Il, R, (CDCI s) δ = 1.42 (s, 911); 2.11-2.19 (*, 211); 2.51-2.5W (m, 2H); 2.87-3.02 (m, 2 days); 4.00-4.07 (m, LH); 4.47-4.52 (ia, LH); 4.63 (d, i = 10, NH); 7.26-7.36 (L 511) [α)”--22, 6' (C=1. I[eoll) 1, l ([Br) 1775.1690 ．． Synthesis of 1525 cm-' intermediate 2 (S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-(t-butyldimethyl Lucilyloxy)-(R)-2-benzyl-6-phenylhexanoic acid a) (S )-5-[(S)-1-t-butoxycarbonyl 7 Mi/2-7 Ni Ate -(R)-3-benzyl-γ-butyrolactone hexamethyldisilazane (7.9 ml) in tetrahydrofuran (15 ml) at a low temperature (-10°C), This self was treated with n-butyllithium in 1.6 M hexane (23 mi) for 3 min. The temperature was maintained below 0°C. After an additional 5 minutes at 0°C, the solution was heated to -70°C. (S)-5-[(S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phenyl phenylethyl]-γ-butyrolactone (5 g) in tetrahydro7rane (38 ml) ) solution was added and the temperature was maintained below -65°C. This solution was heated to -70°C for 1 more time. After stirring for 0 min, it was treated with acetic acid (6.5 ml) and the cooling bath was removed.

水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、本混合物を静置して室温に加 温した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧にて蒸発除去 することにより、粗生成物を油状物として得た。ジエチルエーテル−ヘキサン（ ５０：５０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合 物が透明油状物（３，５２ｇ）として得られた。Water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added, and the mixture was allowed to stand and warm to room temperature. It was warm. The organic layer was separated, dried over MgSO4, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was obtained as an oil. diethyl ether-hexane ( The title compound was purified by silica gel chromatography using 50:50) as eluent. The product was obtained as a clear oil (3.52 g).

実測値（％）　：　Ｃ，’１３．２２：　Ｉｌ、　７．５０．　Ｎ、　３．５０ Ｃ２４■２ＪＯ４の計算値（蔦）　：　Ｃ，７２，９１；■、　７．３４；　Ｎ 、　３．５４［（Ｅｌ　Ｄ”−１４°　（Ｃ＝　０．１％、　ＭｅＯｔｌ）Ｎ、 ｉ［、Ｒ１ＣＤＣ１＊）　６　＝　１．３７（ｓ、９［１）；　１．９５−２． ３０（＠、２ｆｌ）；　２．７９−３．２０（ｍ、５■j；３．９２− ４．０ｆ（ｔ　１８）；　４．２１−４．２５（Ｌ　１ｔｌ）；　４．５２−４ ．５６（鳳、１ｆｌ）；　７．２１−７．３６（ｍ、１０１P） （ａ）からの生成物（１７，６３ｇ）をジオキサン（１２０ｍｌ）と水（６０ｍ りに混合して得られる懸濁液を、室温において水酸化ナトリウム（ＩＮ。Actual value (%): C, '13.22: Il, 7.50. N, 3.50 Calculated value of C24■2JO4 (vine): C, 72, 91; ■, 7.34; N , 3.54[(El　D''-14°　(C=　0.1%,　MeOtl)N, i[, R1CDC1*) 6 = 1.37 (s, 9[1); 1.95-2. 30 (@, 2fl); 2.79-3.20 (m, 5■j; 3.92- 4.0f (t18); 4.21-4.25 (L 1tl); 4.52-4 ．． 56 (Otori, 1fl); 7.21-7.36 (m, 101P) The product from (a) (17.63 g) was mixed with dioxane (120 ml) and water (60 ml). The resulting suspension was mixed with sodium hydroxide (IN) at room temperature.

５３．５ｍ１）で処理した。反応混合物を３時間撹拌してから、酢酸を加えるこ とによってｐＨ５になるよう酸性化した。さらに３０分静置した後、沈殿物を濾 別し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチル中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、 減圧にて溶媒を蒸発除去して白色固体を得た。この白色固体をヘキサンで摩砕し 、濾過し、そして乾燥して中間体のヒドロキシ酸（１７，８５ｇ）を得た。こう して得られたヒドロキシ酸のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、室温にてイ ミダゾール（２９，３８ｇ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３２，５３ｇ） で処理した。１８時間撹拌した後、溶媒を減圧にて蒸発除去し、得られた残留物 を水／水と１０％クエン酸で処理してｐＨ４とし、４００ｍ１ずつの酢酸エチル で２回抽出した。抽出液を合わせてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧にて 蒸発除去してペイルオイル（ｐａｌｅｏｉｌ）　（２９，２ｇ）を得た。この油 状物のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶液を、室温にて酢酸（２４０ｍｌ） と水（８０ｍｌ）で処理した。室温にて２時間、および４℃にて１８時間撹拌し た後、減圧にて溶媒を蒸発除去して得られた残留物を、水（４００ｍｌ）と酢酸 エチル（４００ｍｌ）との間に分配した。分離した有機層を、水（２Ｘ４００ｍ ｌ）と飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧 にて溶媒を蒸発除去してペイルオイルを得た。ジエチルエーテル−ヘキサン（７ ０：３０）を溶離剤として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記 化合物を白色ガラス（ｖｈｉｔｅｇｌａｓｓ）　（２２，４ｇ）として得た。53.5ml). Stir the reaction mixture for 3 hours before adding acetic acid. The mixture was acidified to pH 5 by After standing for another 30 minutes, filter the precipitate. Separate and wash with water. This solid was dissolved in ethyl acetate, dried over MgSO4, The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a white solid. This white solid was triturated with hexane. , filtered and dried to yield the intermediate hydroxy acid (17.85 g). like this A solution of the hydroxy acid obtained in N,N-dimethylformamide was incubated at room temperature. Midazole (29.38g) and t-butyldimethylsilyl chloride (32.53g) Processed with. After stirring for 18 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was treated with water/water and 10% citric acid to pH 4 and added with 400 ml each of ethyl acetate. Extracted twice. The extracts were combined and dried with MgS O4, and the solvent was removed under reduced pressure. After evaporation, pale oil (29.2 g) was obtained. this oil A solution of the above substance in tetrahydrofuran (240 ml) was added to acetic acid (240 ml) at room temperature. and water (80 ml). Stir at room temperature for 2 hours and at 4°C for 18 hours. After that, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with water (400 ml) and acetic acid. Partitioned between ethyl (400ml). The separated organic layer was washed with water (2 x 400 m l) and saturated brine (100 ml), dried over MgSO4 and vacuum The solvent was removed by evaporation to obtain a pale oil. diethyl ether-hexane (7 By silica gel chromatography using 0:30) as eluent, the title The compound was obtained as a white glass (vhiteglass) (22.4 g).

ａｌｅ　５２８　（ＭＨ）Ｏ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ）　６　＝　０．１０（ｓ、６ｆｌ）；　０．９ ５（ｓ、９Ｈ）；　１．３０（＠、ｌ０Ｈ）；　１．３５（磨A　１ｌｌ）； １．９５（鳳、ＩＩＩ）；　２．４０（＋ｓ、１１１）；　２．７２（ｍ、２１ １）；　２．８５（！１．１１１）；　３．６０（＋１．Ｉg）；　３．７５（ ｍ、１■） 、　６．８８（ｄ、　１■）；７．２２（偲、　１０１１）Ｎ−ｔ−ブトキシカ ルボニル−（Ｓ）−バリン（３，６４ｇ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３，８６ｇＬＬ−ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（３，４０ｇＬおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ４，３９ｍ１）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解して得ら れた溶液を、４−ケトピペリジン塩酸塩水和物（３，８７ｇ）とＮ、Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン（５，００ｍ１）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍ　ｌ）中に溶解して得られた溶液で室温にて処理した。１８時間撹拌した後、 減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留油状物を水（５０ｍ　ｌ）と酢酸エチル（５０ ｍｌ）に溶解した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄しく２ Ｘ１００ｍｌ）　、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して油 状物を得た。酢酸エチル−へキサン（６０：４０）を溶離剤としたシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た（３． ７２　ｇ）。ale 528 (MH)O N, M, R, (DMSO-da) 6 = 0.10 (s, 6fl); 0.9 5 (s, 9H); 1.30 (@, l0H); 1.35 (polished A 1ll); 1.95 (Otori, III); 2.40 (+s, 111); 2.72 (m, 21 1); 2.85 (!1.111); 3.60 (+1.Ig); 3.75 ( m, 1 ■) , 6.88 (d, 1 ■); 7.22 (偲, 1011) N-t-butoxyca Rubonyl-(S)-valine (3,64g), 1-(3-dimethylaminopropylene) )-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3,86gLL-hydroxybenzot Lyazole hydrate (3,40gL and N,N-diisopropylethylamine ( 4,39ml) in N,N-dimethylformamide (20ml). The solution was mixed with 4-ketopiperidine hydrochloride hydrate (3.87 g) and N,N-diiso Propylethylamine (5,00ml) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15ml). ml) at room temperature. After stirring for 18 hours, The solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the residual oil was dissolved in water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). ml). The separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. x100ml), dried with MgSO4, and removed the solvent by evaporation under reduced pressure to remove the oil. I got something like that. Silica gel gel using ethyl acetate-hexane (60:40) as eluent Purification by chromatography gave the title compound as a pale yellow oil (3. 72 g).

ｔａｌｅ　＝　２９９　（ＭＨ）” Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ＝　０．７５（ｄ、６［１）；　１ ．３（ｓ、９ｆｌ）；　１．８５（ｍ、ＩＨ）；　２．２５iｍ、３Ｈ）； ３、５（＊、　ＩＥＩ）　；　３．７（■、１１１）；　３．８５（ｍ、３■） ；　４．２（ｔ、１ｔｌ）；　６．９（ｄ、　１１１）（ａ）からの生成物（１ ，５ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を氷水で冷却し、ジメチルアミン（１，０ ８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液で処理した。酢酸を注意深く加えて溶液の ｐｎを６に下げてから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，３０ｇ）を少量ず つ加え、溶液を１８時間撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留油状物を酢 酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（ＩＮ、２ｘ５０ｍ ｌ）と飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、減圧に て溶媒を蒸発除去して固体を得た。これをヘキサンから再結晶することにより、 標記化合物（０，７０ｇ）を得た。tale = 299 (MH)” N, Il, R, (DIISO-ds) δ = 0.75 (d, 6[1); 1 ．． 3 (s, 9fl); 1.85 (m, IH); 2.25im, 3H); 3, 5 (*, IEI); 3.7 (■, 111); 3.85 (m, 3 ■) ; 4.2(t, 1tl); 6.9(d, 111) The product from (a) (1 , 5 g) in methanol (5 ml) was cooled with ice water and dimethylamine (1,0 8g) in methanol (10ml). Carefully add acetic acid to the solution. After lowering the pn to 6, add a small amount of sodium cyanoborohydride (0.30 g). and the solution was stirred for 18 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and remove the residual oil with vinegar. Dissolved in ethyl acid (50 ml) and aqueous sodium hydroxide solution (IN, 2x50 ml). l) and saturated brine (50 ml), dried with M g S 04 and reduced to vacuum. The solvent was removed by evaporation to obtain a solid. By recrystallizing this from hexane, The title compound (0.70 g) was obtained.

実測値（％）　：　Ｃ，６２，３５；■、　１０．２６；　Ｎ、　１２．５６Ｃ ＋ＪｓＪｓＯｓの計算値（幻　：　Ｃ，６２，３５；　Ｈ，１０，１６，Ｎ、　 １２．８３ｍ１ｅ　＝　３２２　（ｉ［Ｈ）” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　δ　＝　０．８９（２ｘ　ｓ、６［１）； 　１．０−１．３（ｔ２Ｈ）；　１．３（ｓ、９■）；　１D６−１．８ （鳳、２■）；　１．８−１．９（ｍ、１ｆｌ）；　２．１（ｓ、６０）；　２ ．２（Ｌ　ＬＩＩ）；　２．５−２．６（１，１■）；　３D０（ａ、ＩＨ）； ４．０（園、１■）；　４．１５（Ｌ　１■）；４．３（鳳、ｆｉｌｌ）；　６ ．７（ｄｄ、ＩＩＩ）中間体（３ｂ）に関して説明したのと同じ方法にしたがい 、中間体（３ａ）をメチルアミンで還元アミノ化することによって標記化合物を 合成した。塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア水（９０：Ｌｏｌｌ）を溶 離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を 無色油状物として得た。Actual value (%): C, 62, 35; ■, 10.26; N, 12.56C + Calculated value of JsJsOs (phantom: C, 62, 35; H, 10, 16, N, 12.83m1e = 322 (i[H)” N, M, R, (DIISO-ds) δ = 0.89 (2x s, 6[1); 1.0-1.3 (t2H); 1.3 (s, 9■); 1D6-1.8 (Otori, 2■); 1.8-1.9 (m, 1fl); 2.1 (s, 60); 2 ．． 2 (L LII); 2.5-2.6 (1, 1 ■); 3D0 (a, IH); 4.0 (Sono, 1■); 4.15 (L 1■); 4.3 (Otori, fill); 6 ．． 7(dd,III) following the same method as described for intermediate (3b) , the title compound was prepared by reductive amination of intermediate (3a) with methylamine. Synthesized. Dissolve methylene chloride-methanol-concentrated ammonia water (90:Loll) The title compound was purified by silica gel chromatography using a releasing agent. Obtained as a colorless oil.

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　δ　＝　０．７（ｍ、６［１）；　０．８ −１．２（ｍ、２Ｂ）；　１．３（ｓ、９■）；　１．６−P．７（ａ。N, M, R, (DIISO-da) δ = 0.7 (m, 6[1); 0.8 -1.2 (m, 2B); 1.3 (s, 9■); 1.6-P. 7 (a.

２Ｈ）；　１．８（ｍ、］ＩＨ＋　２．２（ｓ、３［Ｉ）；　２．６−３．０（ ａ、３■）＋　３．８（ｍ、１■）；　４．０（ｔ　１０）G　４．１（ｍ。2H); 1.8(m,]IH+2.2(s, 3[I); 2.6-3.0( a, 3■) + 3.8 (m, 1■); 4.0 (t10) G 4.1 (m.

ＬＨ）；　６．６（ｄｄ、２■） （ａ）からの生成物（４，０ｇ）を塩化メチレン（３００ｍｌ）中に溶解して得 られた溶液を、室温にてＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミ ド（３，８３ｇ）で処理し、溶液を７２時間撹拌した。反応混合物を重炭駿ナト リウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ＜で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して綿状物を得た。ジエチルエーテ ル−ヘキサン（８０：２０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して、標記化合物を無色の泡状物（５，４ｇ）として得た。LH); 6.6 (dd, 2■) Obtained by dissolving the product from (a) (4.0 g) in methylene chloride (300 ml). The resulting solution was diluted with N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide at room temperature. (3.83 g) and the solution was stirred for 72 hours. Add the reaction mixture to heavy carbonate. Wash with a saturated aqueous solution of MgSO (150 ml) and water (150 ml), and evaporate the solvent under reduced pressure to obtain a floc. diethyl ether by silica gel chromatography using dihexane (80:20) as eluent. Purification to give the title compound as a colorless foam (5.4 g).

Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，ＣＤｌ５Ｏ−ｄｓ）　δ　：　０．７（ｓ＋、６■）；　１．３ （ｓ、９■）；　１．３−１．７（ｍ、４Ｈ）；　１．８（狽欠メj； ２、４−３．０（ｍ、　４ｔｌ）；　３．　Ｌ（ｍ、　３１１）；　４．　Ｈａ 、　ＩＩＩ）　；　４．４（＠、　１■）；　５．０（ｓ、Q■）＋　６．７（ ｄｄ、ｌ■）ニ ア、　３（ｓ＋、　５Ｂ） ４−ケトピペリジン塩酸塩水和物とＮ−４−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−イソ ロイシンとを反応させることにより、中間体（３ａ）に関して説明したのと同じ 方法にしたがって、標記化合物を無色油状物として得た。N, Il, R, CDl5O-ds) δ: 0.7 (s+, 6■); 1.3 (s, 9■); 1.3-1.7 (m, 4H); 1.8 (missing j; 2, 4-3.0 (m, 4tl); 3. L (m, 311); 4. Ha , III); 4.4 (@, 1 ■); 5.0 (s, Q ■) + 6.7 ( dd, l ■) d A, 3 (s+, 5B) 4-ketopiperidine hydrochloride hydrate and N-4-butoxycarbonyl-(S)-iso The same as described for intermediate (3a) by reacting with leucine According to the method, the title compound was obtained as a colorless oil.

ａｌｅ　３１３　（Ｍ８）” （α）Ｄ”　−１６”　（ｃ　＝　０．３４％、　夏ｅ０１１）Ｎ、　ｌ［、Ｒ ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　０．９（ｍ、６Ｈ）；　１．２（＠、ＩＨ）；　１ ．４（ｓ、９Ｈ）；　１．６（Ｌｌｌｌ）；@１．７５（ａ ＩＨ）；　２．５（１，４ｔｌ）；　３．７（■、２■）；４．１５Ｃ園、２Ｈ ）；　４．５５（■、　ｌ１ｌ）　；　５．２（ｄ、　１１j （ａ）からの生成物（３ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解して得られ た溶液を、０℃にて塩化水素で飽和させ、この温度でさらに１時間保持した。ale 313 (M8)” (α) D"-16" (c = 0.34%, summer e011) N, l[, R , (CDCI s) δ = 0.9 (m, 6H); 1.2 (@, IH); 1 ．． 4 (s, 9H); 1.6 (Lllll); @1.75 (a IH); 2.5 (1,4tl); 3.7 (■, 2■); 4.15C garden, 2H ); 4.55 (■, l1l); 5.2 (d, 11j Obtained by dissolving the product from (a) (3 g) in methylene chloride (100 ml). The solution was saturated with hydrogen chloride at 0°C and kept at this temperature for an additional hour.

減圧で溶媒を蒸発除去して、アミン塩酸塩を白色泡状物として得た。中間体合成 （２ｂ）からの生成物（２，９２ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（１，１２ｇ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（１，３３ｇ）、及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ２，４０ｍ１）を塩化メチレン（５００ｍｌ）中にて１０分間撹拌することによ って得られる活性エステル溶液に、この白色泡状物を加えた。さらに２４時間撹 拌した後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に 溶解し、水で洗浄しく２ｘ２００ｍｌ）　、Ｍｇ５Ｏｓで乾燥し、そして減圧に て溶媒を蒸発除去して白色泡状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン（５０：５０） を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白 色泡状物として得た（３．３９　ｇ）。Evaporation of the solvent under reduced pressure gave the amine hydrochloride salt as a white foam. intermediate synthesis Product from (2b) (2,92g), 1-hydroxybenzotriazole water (1,12g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcal Bodiimide hydrochloride (1,33 g) and N,N-diisopropylethylamine ( 2,40 ml) in methylene chloride (500 ml) by stirring for 10 minutes. This white foam was added to the active ester solution obtained as follows. Stir for another 24 hours. After stirring, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (250 ml). Dissolve, wash with water (2 x 200 ml), dry with MgOs and reduce to vacuum. The solvent was evaporated to give a white foam. Ethyl acetate-hexane (50:50) The title compound was purified by silica gel chromatography using Obtained as a colored foam (3.39 g).

実測値（％）　：　Ｃ，６７，２８；　ｎ、　８．５８；　Ｋ、　５．６２Ｃｕ ＨｇｓＮ３０６Ｓｉの計算値（幻　：　Ｃ，６７，５８；　ｎ、　８．８７；　 Ｎ、　５．４３ｖａｌｅ　７２２　（Ｍｇ）３ （ａ〕。”　−１４’　（ｃ　：０．１％、　ｉ［ｅＯ■）Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ， （ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ＝　０．０５（ｄ、　６１１）　：　０．７８（ｔ、　 ６■）；　０．８５（ｓ、９Ｈ）；　１D１５（ｔ４■）； １．２６（ｓ、９■）；　１．５（ｗ＋、１ｆｌ）；　１．７７（ｍ、１１１） ；　１．９（ｍ、１１１）；　２．３（＠、４ｆｌ）；　２D５（＋ａ、１■） ： ２、６５（ｄ、　１■）；　２．８（ａ、２■）；　３．５（＋＊、２■）；　 ３．６５（ｍ、２■）；　３．８（ａ＋、２■）：　４．５iｔ、ｉｎ）； ６、８（ｄ、　ＩＩＩ）　；　７．１（ｍ、　１０Ｂ）　；　８．２（ｄｄ、　 １■）窒素雰囲気下にて、ビス−（トリクロロメチル）カーボネート（３，５ミ リモル、１．０４ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解した。ドライアイ ス／アセトン浴を使用して溶液を一２０°Ｃに冷却した。シクロブタノール（１ ０ミリモル、０．７２ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２１ミリモル、２． ７１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を、上記溶液 中に１０分にて滴下した。次いで本混合物を一２０℃で１５分撹拌し、Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミド（１０ミリモル、１．１５ｇ）を一度に全部加えた。本溶 液を静置して１．５時間で室温に加温してから、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。抽出した有機層を 合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。ヘ キサン−酢酸エチル（７：３）を溶離剤としたシリカによるカラムクロマトグラ フィーにより、残留物をさらに精製した。生成物を含有したフラクシヨンの溶媒 を蒸発除去し、ヘキサンから再結晶することにより標記化合物（５１５ｍｇ）が 得られた。Actual value (%): C, 67, 28; n, 8.58; K, 5.62Cu Calculated value of HgsN306Si (phantom: C, 67, 58; n, 8.87; N, 5.43vale 722 (Mg)3 (a].”-14’ (c: 0.1%, i[eO■)N, Il, R, (DIISO-ds) δ = 0.05 (d, 611): 0.78 (t, 6■); 0.85 (s, 9H); 1D15 (t4■); 1.26 (s, 9■); 1.5 (w+, 1fl); 1.77 (m, 111) ; 1.9 (m, 111); 2.3 (@, 4fl); 2D5 (+a, 1■) : 2, 65 (d, 1■); 2.8 (a, 2■); 3.5 (+*, 2■); 3.65 (m, 2■); 3.8 (a+, 2■): 4.5it, in); 6, 8 (d, III); 7.1 (m, 10B); 8.2 (dd, 1■) Bis-(trichloromethyl) carbonate (3.5 ml) under nitrogen atmosphere. Limol, 1.04 g) was dissolved in dichloromethane (25 ml). Dry eye The solution was cooled to -20°C using an acetone bath. Cyclobutanol (1 0 mmol, 0.72 g) and diisopropylethylamine (21 mmol, 2. A solution obtained by dissolving 71 g) in dichloromethane (20 ml) was added to the above solution. It was added dropwise into the solution over a period of 10 minutes. The mixture was then stirred at -20°C for 15 minutes to remove N-hydrocarbon. Roxysuccinimide (10 mmol, 1.15 g) was added all at once. Honso The solution was left to stand and warmed to room temperature for 1.5 hours, and then added to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. and extracted with dichloromethane (2x50ml). The extracted organic layer The combinations were dried over MgSO4, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. F Column chromatography on silica using xane-ethyl acetate (7:3) as eluent The residue was further purified by filtration. Solvent of fraction containing product The title compound (515 mg) was obtained by evaporating and recrystallizing from hexane. Obtained.

ｍ、　ｐ、　８８〜９０℃ 実測値（％）　：　Ｃ，５０，９４；■、　５．１７；　Ｎ、　６．５４Ｃ１■ ｌｌＮＯｓの計算値（％）　：　Ｃ，５０，７１，Ｈ，５，２０，Ｎ、　６．５ ７下記のスクシンイミドエステルは、前述の方法を使用して適切なアルコールか ら合成した。m, p, 88-90℃ Actual value (%): C, 50, 94;■, 5.17; N, 6.54C1■ Calculated value of llNOs (%): C, 50, 71, H, 5, 20, N, 6.5 7 The succinimide esters below can be prepared using the appropriate alcohol using the method described above. It was synthesized from

実施例１ ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリル）−４−ジメチルアミノピ ペリジン（０，４６ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液 を、０℃にて塩化水素で飽和させ、この温度でさらに１時間保持した。減圧にて 溶媒を蒸発除去して、ビス−アミン・ジハイドロクロライドを白色固体として得 た。中間体合成（２ｂ）からの生成物（０，５ｇＬＬ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（０，１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（０，２２ｇＬおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ０，２５ｍ１）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中にて１０分間撹 拌することによって得られる活性エステル溶液に、この白色固体生成物とＮ、Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（０，３ｍ１）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド （５ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を加えた。さらに２４時間撹拌した後、水 を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した（２Ｘ１００ｍｌ）。有機層を合わせ て重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄しく２Ｘ１００ｍｌ）　、Ｍｇ　Ｓ０４で 乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して黄色油状物を得た。塩化メチレン− メタノール（９０：１０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製して、標記化合物を白色ガラス状物として得た（０．５１ｇ）。Example 1 l-(N-t-butoxycarbonyl-(S)-valyl)-4-dimethylaminopi Solution obtained by dissolving peridine (0.46 g) in methylene chloride (20 ml) was saturated with hydrogen chloride at 0°C and kept at this temperature for an additional hour. At reduced pressure Evaporation of the solvent gave the bis-amine dihydrochloride as a white solid. Ta. Product from intermediate synthesis (2b) (0,5g LL-hydroxybenzotria Sol (0,19g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcal Bodiimide hydrochloride (0.22 gL and N,N-diisopropylethylamine ( 0.25ml) in N,N-dimethylformamide (10ml) for 10 minutes. This white solid product and N,N are added to the active ester solution obtained by stirring. -diisopropylethylamine (0.3ml) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added. After stirring for a further 24 hours, water was added and the product was extracted into ethyl acetate (2X100ml). Combine organic layers Wash with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 x 100 ml) and Mg S04. Drying and evaporation of the solvent under reduced pressure gave a yellow oil. Methylene chloride By silica gel chromatography using methanol (90:10) as eluent. Purification gave the title compound as a white glass (0.51 g).

Ｎ、［１（ＤｌｌＳＯ−ｄａ）　δ　＝　０．０５（ｓ、６１１）；　０．８（ ｓ、９■）；　１．１−１．９（ｍ、６１１）；　１．２（刀A９ｔｌ）； ２．０５（ｓ、６■）；　２．４−２．８（ｔ　８１）；　３．０−４．０（＠ 、４１１）；　４．２（Ｌ　１ｔ［）；　６．７（ｍ、１■j；　７．１（ｍ。N, [1(DllSO-da) δ = 0.05(s, 611); 0.8( s, 9■); 1.1-1.9 (m, 611); 1.2 (sword A9tl); 2.05 (s, 6■); 2.4-2.8 (t 81); 3.0-4.0 (@ , 411); 4.2 (L 1t[); 6.7 (m, 1■j; 7.1 (m.

１０■）　；　７．８（ｄ、　１１１）実施例１からの生成物（０，５１ｇ）を テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を、フッ化テトラ− ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中ＩＭ濃度溶液（２，０３ｍ１） で室温にて処理した。さらに４８時間撹拌した後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、 残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（ ２Ｘ１００ｍｌ）及び水（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾 燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。このようにして得られた粗生成物を 、塩化メチレン−メタノール（８５：１５）を溶離剤としたシリカゲルクロマト グラフィーにより精製した。生成物を含有したフラクションの溶媒を蒸発除去し た後、残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して標記化合物（０，０ ８ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１７６〜１７８℃。10 ■); 7.8 (d, 111) The product from Example 1 (0.51 g) The solution obtained by dissolving in tetrahydrofuran (15 ml) was dissolved in tetrafluoride. IM concentration solution of n-butylammonium in tetrahydrofuran (2.03 ml) It was treated at room temperature. After further stirring for 48 hours, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution ( 2 x 100 ml) and water (2 x 100 ml) and dried with MgS O4. Dry and evaporate the solvent under reduced pressure. The crude product thus obtained is , silica gel chromatography using methylene chloride-methanol (85:15) as eluent. Purified by graphics. The solvent of the product-containing fraction was removed by evaporation. After that, the residue was recrystallized from diethyl ether/hexane to give the title compound (0,0 8g) was obtained. m, p, 176-178°C.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，４１；　ｎ、　８．４７；　Ｎ、　８．９３Ｃｓ ｓＨｉＪ＜Ｕｓの計算値（％）　：　Ｃ，６９，４２；　ｎ、　８．７４；　Ｎ 、　９．００＊／ｅ　６２３　（１１１１）” ［α］ｕｚｓ−９’　（Ｃ＝　０．１％、　ＩｅＯＨ）Ｎ、Ｌ　Ｒ，（ＤＩｌ［ ５Ｏ−ｄｉ）　δ　＝　０．７（ｄ、６■）；　１．、ｌ−１，４（ｓ、３［１ ）；　１．３（ｓ、９Ｈ）；　１．U−１．８（ｍ、３■） ；　２．１５（ｓ、６■）；　２．２５（ｍ、１ｔｌ）；　２．５（ｍ、４■） ；　２．８（ｍ、４Ｈ）；　３．０（ｍ、１ｔ［）；　３．S（ｚｌ■）； ３．６（■、　１ｔｌ）　；　４．０（ｔ　１１）　；　４．３（麓、ＬＨ）； 　４．５（＋ａ、ＬＨ）；　６．４（ｄ、ＬＨ）；　７．２iＬＩＯＨ）；　７ ．８ （ｄ、　ＬＨ） （Ｓ）−４−ｔ−ジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ） −バリル］−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）ピペリ ジン４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）−１−（Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリル）ピペリジン（５，４ｇ）を塩化メチレ ン（２００ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を０℃にて塩化水素で飽和し、この 温度でさらに１時間保持した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレ ン（４００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍｌ）で抽 出した。有機相を飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、 減圧にて溶媒を蒸発除去して遊離のアミン塩基（３，１ｇ）を得た。この生成物 （１，１８ｇ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を、中間 体台’ｆｆ（２ｂ）からの生成物（１，５ｇＬＬ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ ール（０，５７５ｇ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジ イミド・塩酸塩（０，６５ｇＬ及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０， ５９ｍ１）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）中にて２０分撹拌することによって得 られた活性エステル溶液に加えた。さらに２４時間撹拌した後、溶液をＩＮ塩酸 （２００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。ジエチルエーテル−ヘキサン（２０： ８０）を！＠離離開したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して 、標記化合物を白色泡状物（１，８ｇ）として得た。Actual value (%): C, 69,41; n, 8.47; N, 8.93Cs Calculated value of sHiJ<Us (%): C, 69, 42; n, 8.74; N , 9.00*/e 623 (1111)” [α]uzs-9' (C=0.1%, IeOH)N, L R, (DIl[ 5O-di) δ = 0.7 (d, 6■); 1. , l-1,4(s,3[1 ); 1.3 (s, 9H); 1. U-1.8 (m, 3■) ; 2.15 (s, 6■); 2.25 (m, 1tl); 2.5 (m, 4■) ; 2.8 (m, 4H); 3.0 (m, 1t[); 3. S(zl■); 3.6 (■, 1tl); 4.0 (t11); 4.3 (foot, LH); 4.5 (+a, LH); 6.4 (d, LH); 7.2iLIOH); 7 ．． 8 (d, LH) (S)-4-t-dimethylsilyloxy-6-phenylhexanoyl)-(S) -valyl]-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamine)piperi 4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamine)-1-(N-t -butoxycarbonyl-(S)-valyl)piperidine (5.4 g) in methylene chloride. The resulting solution was saturated with hydrogen chloride at 0°C. Hold at temperature for an additional hour. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride. (400 ml) and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (300 ml). I put it out. The organic phase was washed with saturated brine (100 ml), dried over MgSO4, The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the free amine base (3.1 g). this product (1.18 g) in methylene chloride (70 ml), the solution obtained was mixed with intermediate Product (1,5 g LL-hydroxy-benzotriazo (0,575g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-carbodi Imide hydrochloride (0,65gL and N,N-diisopropylethylamine (0, 59ml) in methylene chloride (150ml) for 20 minutes. and added to the active ester solution prepared. After stirring for a further 24 hours, the solution was diluted with IN HCl (200 ml) and saturated brine (100 ml) and dried over MgSO4. and the solvent was evaporated off under reduced pressure. Diethyl ether-hexane (20: 80)! @Purify the residue by desorption silica gel chromatography. , the title compound was obtained as a white foam (1.8 g).

Ｎ、Ｌ　Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　δ　＝　０．０５（ｓ、６Ｈ）；　０．８ （ｍ、６Ｈ）；　０．９（ｓ、９Ｈ）；　１．２５（ｓ、９g）；　１．２ −１．６（■、６［１）；　１．９（ｍ、２■）；　２．４−３．１（ｍ、９■ ）；３．６（腸、　ＩＨ）　；　３．７（ｍ、　ＩＨ）　；@４．０（ｍ、　２ ■）： ４、４５（ｍ、　２■）：　５．０５（ｓ、２■）；　６．８５（ｄ、　１■） ；　７．２（ｍ、　ｌ０Ｈ）；　７．３（＊、５Ｈ）；　７D８５　＆　７．９ ５ （２ｘ　ｄ、　ｌ■） 実施例３からの生成物（１，７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液 を、室温にて、テトラヒドロ７５２９１Ｍ１１度のフッ化テトラ−ｎ−ブチルア ンモニウム（６，１２ｍ　ｌ）で処理した。さらに２４時間撹拌した後、減圧に て溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナ トリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）　、ＩＮ塩酸（２００ｍｌ）、および水で洗 浄しくｐＨ７になるまで）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除 去して、標記化合物を白色泡状物（１，６１ｇ）として得た。N, L R, (DIISO-da) δ = 0.05 (s, 6H); 0.8 (m, 6H); 0.9 (s, 9H); 1.25 (s, 9g); 1.2 -1.6 (■, 6 [1); 1.9 (m, 2 ■); 2.4-3.1 (m, 9 ■ ); 3.6 (intestine, IH); 3.7 (m, IH); @4.0 (m, 2 ■): 4, 45 (m, 2■): 5.05 (s, 2■); 6.85 (d, 1■) ; 7.2 (m, l0H); 7.3 (*, 5H); 7D85 & 7.9 5 (2x d, l■) Product from Example 3 (1,75 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added to Tetrahydro 75291M 11 degrees of tetra-n-butyl fluoride at room temperature. Treated with ammonium (6.12ml). After stirring for an additional 24 hours, reduce the pressure. The solvent was removed by evaporation and the residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml) and diluted with sodium bicarbonate. Wash with thorium saturated aqueous solution (200 ml), IN hydrochloric acid (200 ml), and water. (until pH 7), dry with MgSO4, and evaporate the solvent under reduced pressure. Removal gave the title compound as a white foam (1.61 g).

＊／ｅ　７４２　（ｌ［Ｈ）” Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ，（ＤｌＩＳＯ−ｄａ）δ＝　０．０　＆　０．０５（シリル 残留物）　；　０．７５（ｍ、６ｔｌ）；　０．８（シリル残留物）　；　１． ２−１．７（ｍ、６Ｈ）；　１．２５（ｓ、９Ｈ）；　Ｌ、８５（ｍ、ｌ■）； 　２．４−３．０（＠、１０１１）；　R．４（ｍ。*/e　742　(l[H)” N, Il, R, (DlISO-da) δ = 0.0 & 0.05 (Cyryl 0.75 (m, 6 tl); 0.8 (silyl residue); 1. 2-1.7 (m, 6H); 1.25 (s, 9H); L, 85 (m, l■); 2.4-3.0 (@, 1011); R. 4 (m.

ｌ１１）；　３．５５（ｍ、１８）；　４．０（■、２ｆ＋）＋　４．４５（喝 、３Ｈ）；　５．０５（ｍ、２■）；　６．３５（ｄ、１■j；７．２（鳳。l11); 3.55 (m, 18); 4.0 (■, 2f+) + 4.45 (drinking , 3H); 5.05 (m, 2■); 6.35 (d, 1■j); 7.2 (Otori.

ｌＯ■）；　７．３（ｍ、５１ｆ）；　７．３　＆　？、４（２ｘ　ｄ、ＬＨ） 実施例４からの生成物（１，５ｇ）を無水エタノール（６０ｍｌ）中に溶解して 得られた溶液を、活性炭担持１０％パラジウム（２００ｍｇ）で処理した。本混 合物を、水素雰囲気下にて、室温および３０ｐｓ　ｉの圧力で３時間撹拌した。lO■); 7.3 (m, 51f); 7.3 &? , 4 (2x d, LH) The product from Example 4 (1.5 g) was dissolved in absolute ethanol (60 ml). The resulting solution was treated with 10% palladium on activated carbon (200 mg). Book mixture The mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature and 30 ps i pressure for 3 hours.

触媒を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去して無色油状物を得た。塩化メチレン− メタノール−濃アンモニア水を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーによ って無色油状物を精製した。生成物を含有したフラクションの溶媒を蒸発除去し た後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標記化合物（０，７６５ｇ ）を得た。ｍ、ｐ、１７０〜１７１℃。The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil. Methylene chloride By silica gel chromatography using methanol-concentrated aqueous ammonia as eluent. A colorless oil was purified. The solvent of the product-containing fraction was removed by evaporation. After that, the residue was recrystallized from ethyl acetate/hexane to give the title compound (0,765 g ) was obtained. m, p, 170-171°C.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，１０；■、　８．４７；　Ｎ、　９．１４Ｃｓｂ Ｈｂ□Ｎ４０５の計算値（％）　：　Ｃ，６９，０４；　ｌ’ｌ、　８．６０． 　Ｎ、　９．２０ａ／ｅ　６０９　（ｉ［Ｈ）’″ Ｎ、　１．　Ｒ，（０１ｓＯ−ｄａ）δ＝　０．７（ｄ、　６Ｈ）　；　１．０ （ｍ、　２■）；　１．２５（８，９Ｈ）；　１．２５（Ｌ欠メj；１．５ −２．０（ｍ、　４１）　；　２．２５（ｓ、　３■）；　２．４−３．１（ｍ 、　８Ｈ）；　３．４（＋＊、　１ｔ［）；　３．５（＠、@ＩＩＩ）；　３． ８（ｔ、　１■） ；　４．０５（ｍ、　１ｔｌ）　；　４．４５（＋１．１■）；　４．５（ｔ、 ＬＨ）；　６．４（ｍ、ＩＨ）；　７．１−７．３（諺、　kｏｆｔ）　；　７ ．７５（ｄ。Actual value (%): C, 69, 10; ■, 8.47; N, 9.14Csb Calculated value of Hb□N405 (%): C, 69,04; l'l, 8.60. N, 9.20a/e 609 (i[H)’″ N, 1. R, (01sO-da) δ = 0.7 (d, 6H); 1.0 (m, 2■); 1.25 (8,9H); 1.25 (L missing j; 1.5 -2.0 (m, 41); 2.25 (s, 3■); 2.4-3.1 (m , 8H); 3.4 (+*, 1t[); 3.5 (@, @III); 3. 8 (t, 1■) ; 4.05 (m, 1tl); 4.45 (+1.1■); 4.5 (t, LH); 6.4 (m, IH); 7.1-7.3 (proverb, koft); 7 ．． 75 (d.

１■） 中間体合成（５ｂ）からの生成物（３，３５ｇ）の溶液を、室温にて、テトラヒ ドロフラン中ＩＭｆｉ度のフッ化テトラーｎ−ブチルアンモニウム（１３，９ｍ １）で処理した。さらに４８時間撹拌した債、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留 物を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ ００ｍｌ）　、ＬＮ塩酸（２００ｍｌＬおよび水で洗浄しくｐＨ７になるまで） 　、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して黄色泡状物を得た 。酢酸エチル−ヘキサン（５０：５０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して、標記化合物を白色泡状物（０，８４８ｇ）として得た。1■) A solution of the product (3.35 g) from intermediate synthesis (5b) was added to tetrahydrogen at room temperature. Tetra n-butylammonium fluoride (13,9 m 1). After stirring for an additional 48 hours, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the remaining The material was dissolved in ethyl acetate (300 ml) and dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (2 00ml), LN hydrochloric acid (wash with 200ml and water until pH 7) , dried over MgSO4 and evaporated the solvent under reduced pressure to obtain a yellow foam. . Silica gel chromatography using ethyl acetate-hexane (50:50) as eluent Purification by filtration afforded the title compound as a white foam (0,848g).

■／ｅ　５０８　（１１−１００）■ＯＮ、　Ｉｌ、　Ｒ，ＣＤｌｌ５Ｏ−ｄｓ ）δ−＋０．７５（ｍ、６Ｈ）；　１．０−１．．８（ｇ＋、８［１）；　１． ３（ｓ、９ｔｌ）；@２．３（ｇ＋、２ｔｌ）； ２．６（ｍ、２■）；　２．８（ｍ、３［１）＋　３．４−３．７（１，３１１ ）；　３．８（鳳、２■）；　４．５５（諷、２Ｈ）；　６D４（鴎、１１１） ； ７．１−７．３（■、１０■）；　７．８５　＆　８．０（２人　ｄ、１８）実 施例７ １−　［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（ＳＬ−５−ブトキシカルボニルアミノ −（Ｓ）実施例６からの生成物（０，３８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に 溶解して得られた溶液を、メチルアミンの３３％エタノール溶液（０，５ｍ１） に加え、メタノール（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸を使用してｐＨ５〜６に酸性化 した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに １８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて溶液を希釈し、水酸化ナ トリウム水溶液で洗浄しくＩ　Ｎ、２　ｘ　５０ｍ　ｌ　）　、Ｍｇ　ＳＯ４で 乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。塩化メチレン−メタノール−濃アンモニ ア水を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エ チル／ヘキサンがら再結晶して標記化合物（０，１９５ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１ ５９〜１６１℃実測値（％）　Ｉ　Ｃ，６８，９３；　Ｉｌ、　８．８０．　Ｎ 、　８．８９ＣｓｓｌＩ＆ＪｓＯｓ−１／４ＨｚＯの計算値　Ｃ，６８，９３； 　［１，８，７６；　Ｎ、　８．９３ｔｒｅｅ　６２３　（ＩＩＨ）゛ （（Ｚ）Ｄ”　−１５’　（ｃ　＝　０．１ｌ％、　１［ｅＯＨ）Ｎ、　Ｉｌ、 　Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ：０．７（１１，６１Ｄ；　０．９−１．４（ｉ 、５ｔｌ）；　１．２（ｓ、９■）：　１．５|１．８（ｍ。■/e 508 (11-100) ■ON, Il, R, CDll5O-ds ) δ-+0.75 (m, 6H); 1.0-1. ．． 8(g+, 8[1); 1. 3 (s, 9tl); @2.3 (g+, 2tl); 2.6 (m, 2■); 2.8 (m, 3 [1) + 3.4-3.7 (1,311 ); 3.8 (Otori, 2■); 4.55 (Addict, 2H); 6D4 (Kou, 111) ; 7.1-7.3 (■, 10■); 7.85 & 8.0 (2 people d, 18) Real Example 7 1-[N-((R)-2-benzyl-(SL-5-butoxycarbonylamino) -(S) Product from Example 6 (0,385 g) in methanol (20 ml) The resulting solution was added to a 33% ethanol solution of methylamine (0.5ml). diluted with methanol (15 ml) and acidified to pH 5-6 using acetic acid. did. Sodium cyanoborohydride (28 mg) was added and the reaction mixture was further Stirred for 18 hours. Dilute the solution by adding ethyl acetate (100 ml) and dilute the solution with sodium hydroxide. Wash with thorium aqueous solution IN, 2 x 50 ml), and Mg with SO4. It was dried and the solvent was evaporated off under reduced pressure. Methylene chloride - methanol - concentrated ammonia Purify by silica gel chromatography using water as eluent, then acetic acid Recrystallization from chill/hexane gave the title compound (0.195 g). m, p, 1 59-161°C actual value (%) IC, 68,93; Il, 8.80. N , 8.89 Calculated value of CsslI&JsOs-1/4HzO C, 68, 93; [1,8,76; N, 8.93 tree 623 (IIH) ((Z)D"-15' (c = 0.1l%, 1[eOH)N, Il, R, (DIISO-ds) δ: 0.7 (11,61D; 0.9-1.4 (i , 5tl); 1.2 (s, 9■): 1.5|1.8 (m.

４１１）；　２．２５（ｓ、　３１１）；　２．４−３．０（＋ａ、　８８）　 ；　３．４（ｍ、　ＩＦＩ）；　３．５（ｍ、　Ｉｎ）；　R．８５（＋＊、　 １■）；４．１ （Ｌ　ｌ１ｌ）；　４．５（Ｌ　２Ｈ）；　６．４（Ｌ　ＩＨ）；　７．１（１ ，１０１）；　７．８（ｉａ、ＩＨ）実施例８ １、−　［Ｎ−（（Ｒ）−２−ペンシル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−イソ ロイシノリニ４−アミノピペリジン 実施例７に記載の方法にしたがって、実施例６がらの生成物と酢酸アンモニウム とを反応させることによって標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１６１℃実測値（ ％）：α６８．３２；　Ｉｌ、　８．５９；　Ｎ、　９．０３Ｃｓｓ１１ｕＮ４ ０ｓ（／４■２０の計算値（％）　：　Ｃ，６８，５５；　Ｈ，８，５５；　Ｎ 、　９．１４ｔｓ／ｅ　６０９　（１１１）” ［α］、！ａ　１°　（ｃ　＝　０．３，１ｅＯ■）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄｌ［５Ｏ −ｄａ）　δ　−０，７（ｓ＋、６■）；　０．９−１．４（Ｌ　５■）；　１ ．２５（ｓ、９■）；　１．５−P．８５（ｍ。411); 2.25 (s, 311); 2.4-3.0 (+a, 88) ; 3.4 (m, IFI); 3.5 (m, In); R. 85 (+*, 1■);4.1 (L l1l); 4.5 (L 2H); 6.4 (L IH); 7.1 (1 , 101); 7.8 (ia, IH) Example 8 1, -[N-((R)-2-pencyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Amino-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-iso Leucinolini 4-aminopiperidine According to the method described in Example 7, the product from Example 6 and ammonium acetate The title compound was synthesized by reacting with m, p, 161℃ actual value ( %): α68.32; Il, 8.59; N, 9.03Css11uN4 0s (/4■ Calculated value of 20 (%): C, 68, 55; H, 8, 55; N , 9.14ts/e 609 (111)” [α],! a 1° (c = 0.3, 1eO■) N, M, R, (Dl[5O -da) δ -0,7 (s+, 6■); 0.9-1.4 (L 5■); 1 ．． 25 (s, 9■); 1.5-P. 85 (m.

４■）　；　２．７−２．９（ｍ、　８■）；　３．０（ｔ、ＬＨ）＋　３．５ （＊、１■）；　３．８（ｔ、ＩＨ）；　４．１（ＬＩＨ）G　４．５（ｔ ２１［）；　６．４（ｄ、１■）；　７．１（ｓ、１０［１）；　７．８（■、 １■）実施例９ １−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−（Ｓ）−４−１−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキサノ イル）−（Ｓ）−バリル）−４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン実施例 １に記載の方法にしたがって、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）− バリル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンから誘導されるアミンと、中 間体合Ｔｉ５（２ｂ）からの生成物から誘導される活性エステルとを反応させる ことによって、標記化合物を合成した。4■); 2.7-2.9 (m, 8■); 3.0 (t, LH) + 3.5 (*, 1 ■); 3.8 (t, IH); 4.1 (LIH) G 4.5 (t 21 [); 6.4 (d, 1 ■); 7.1 (s, 10 [1); 7.8 (■, 1■) Example 9 1-(N-((R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino-(S)-4-1-butyl-dimethylsilyloxy-6-phenylhexano yl)-(S)-valyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)-piperidine Example 1-(N-t-butoxycarbonyl)-(S)- An amine derived from valyl-4-(pyrrolidin-1-yl)piperidine, Reacting with an active ester derived from the product from the intermediate Ti5(2b) The title compound was synthesized by this method.

ａｌｅ　７６３　（ＭＨ）” Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄｌ［５Ｏ−ｄｓ）δ−０，１（ｓ、　６Ｈ）　；　０．８ （ｔ　６■）；　０．９（ｓ、９■）；　１．１５（ｍ、５メj： １．２５（ｓ、９■）；　１．６５（ａ３Ｈ）；　１．８（ｍ、１■）；　１． ９（ｍ、１Ｂ）；　２．２（ｍ、１１）；　２．３−３．１iＬ１２１１） ；　３．５５（ｍ、ＩＨ）；　３．６５（＋ｓ、ＬＨ）；　３．８（履、１■） ；４．１５（誰、ＩＨ）；　４．５（厘、ＩＨ）；　６．８iｄ、ＩＩＩ）； ７、２（＋ｉ、　１０■）　；　７．８　＆　７．９（２λｄ、　１ｆｌ）１− 　［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンンルー（Ｓ）−５−１−ブトキシカルボニルアミノ −実施例２に記載の方法にしたがって、実施例９からの生成物から標記化合物を 合成した。ｍ、ｐ、１８７−１８８°Ｃ実測値（％）　：　Ｃ，６９，３１；　 ｎ、　８．７６、　Ｎ、　８．６４Ｃ３１１■ｓＪ＜０ｓ−１／２ＦｌｚＯの計 算値（％）　：　Ｃ，６９，３７；　ｎ、　８．７３；に、８．５１ａｌｅ　０ ４９　（ＩＩＨ）” ［ａ）Ｄ”−１７＠（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅｏｌＴ）Ｎ、ｉｆ、Ｒ，（ＤＭ ＳＯ−ｄｓ）　δ　＝　０．６５（ｄ、６Ｈ）；　１．１−１．３（ｍ、４１１ ）；　１．２（ｓ、９■）；　１．５|１．８（鳳。ale 763 (MH)” N, M, R, (Dl[5O-ds)δ-0,1(s, 6H); 0.8 (t 6■); 0.9 (s, 9■); 1.15 (m, 5mej: 1.25 (s, 9■); 1.65 (a3H); 1.8 (m, 1■); 1. 9 (m, 1B); 2.2 (m, 11); 2.3-3.1iL1211) ; 3.55 (m, IH); 3.65 (+s, LH); 3.8 (shoes, 1■) ;4.15 (Who, IH); 4.5 (Rin, IH); 6.8id, III); 7, 2 (+i, 10■); 7.8 & 7.9 (2λd, 1fl) 1- [N-((R)-2-benneru(S)-5-1-butoxycarbonylamino - The title compound was prepared from the product from Example 9 according to the method described in Example 2. Synthesized. m, p, 187-188°C actual value (%): C, 69, 31; Total of n, 8.76, N, 8.64C311■sJ<0s-1/2FlzO Calculated value (%): C, 69, 37; n, 8.73;, 8.51ale 0 49 (IIH)” [a) D”-17@(c = 0.1%, MeolT) N, if, R, (DM SO-ds) δ = 0.65 (d, 6H); 1.1-1.3 (m, 411 ); 1.2 (s, 9■); 1.5|1.8 (Otori.

６１１）　；　２．１（ｍ、　Ｉｎ）　：　２．２−３．０（ｍ、　１２■）： ３．３（ｔｌ■）；　３．４５（ｍ、１■）；　３．８（ｍAＬＨ）；　４．０ （ｉ 、ＩＢ）；　４．４（ｍ、ｉｎ）；　４．５（ｍ、ＩＨ）；　６．３５（ｍ、ｌ ■）；　７．０−７．２（ｍ、１０Ｂ）；　７．７（ｉ＋、P■） 中間体合成（３ｂ）に記載の方法にしたがって、酢酸アンモニウムによる中間体 （３ａ）の還元アミノ化によって標記化合物を合成した。611); 2.1 (m, In): 2.2-3.0 (m, 12■): 3.3 (tl ■); 3.45 (m, 1 ■); 3.8 (mALH); 4.0 (i , IB); 4.4 (m, in); 4.5 (m, IH); 6.35 (m, l ■); 7.0-7.2 (m, 10B); 7.7 (i+, P■) Intermediates with ammonium acetate according to the method described in Intermediate Synthesis (3b) The title compound was synthesized by reductive amination of (3a).

ａｌｅ　３０００Ｉｎ）’ Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，（ＤＮＳＯ−ｄａ）　δ　□　０．８（＋ｇ、６Ｈ）；　］、１ （ｔ２１１）；　１．３（ｓ、９Ｈ）；　１．７（＋ｉ、２氏j；　１−９（＠ 、　１Ｂ）　；　２．７−２．９（ｍ、　２１１）　；　３．１（■、］、Ｈ） ；　３．９（■、１■）；　４．２（ｍ、　２ｆｌ）　；　U．７（ｍ、　ＩＨ ） 中間体合成（４ｂ）に記載の方法にしたがって、実施例１１の生成物から標記化 合物を合成した。ale 3000In)' N, Il, R, (DNSO-da) δ □ 0.8 (+g, 6H); ], 1 (t211); 1.3 (s, 9H); 1.7 (+i, Mr. 2 j; 1-9 (@ , 1B); 2.7-2.9 (m, 211); 3.1 (■, ], H) ; 3.9 (■, 1 ■); 4.2 (m, 2 fl); U. 7 (m, IH ) The title compound was obtained from the product of Example 11 according to the method described in Intermediate Synthesis (4b). A compound was synthesized.

ａｌｅ　４３４　（ＭＨ）′″ Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　δ　・　０．８（ｍ、６０）；　１．１ ５（ｉ、ｌ■）；　１．３（ｍ、ＩＨ）；　１．３５（ｓ、X■）：１．７ （ｍ、　２■）；　１．９（ｉ、　Ｉｎ）＋　２．７（ｍ、　ＩＨ）；　３．　 ｌ（ｍ、　ＩＨ）；　３．５５（ｓ、　１Ｂ）；　３．９（香A　１■）；　４ ．２（ｉ。ale 434 (MH)′″ N, Il, R, (DIISO-ds) δ・0.8 (m, 60); 1.1 5 (i, l ■); 1.3 (m, IH); 1.35 (s, X ■): 1.7 (m, 2■); 1.9 (i, In) + 2.7 (m, IH); 3.　 l (m, IH); 3.55 (s, 1B); 3.9 (Incense A 1■); 4 ．． 2(i.

２Ｂ）；　５．０（ｓ、２１１）；　６．７（＠、ＬＨ）；　７．３５（ｍ、６ ｔｌ）実施例１３ １−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキサノ イル）−（Ｓ）−バリル〕−４−ベンジルオキシカルボニルアミノビベリジン実 施例３に記載の手順にしたがって、実施例１２から誘導されたアミンと、中間体 合成（２ｂ）からの生成物から誘導された活性エステルとを反応させることによ って、標記化合物を合成した。2B); 5.0 (s, 211); 6.7 (@, LH); 7.35 (m, 6 tl) Example 13 1-(N-((R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino-(S)-4-t-butyl-dimethylsilyloxy-6-phenylhexano yl)-(S)-valyl]-4-benzyloxycarbonylaminoviveridine fruit Following the procedure described in Example 3, the amine derived from Example 12 and the intermediate by reacting with an active ester derived from the product from synthesis (2b). Thus, the title compound was synthesized.

ａｌｅ　８４３　（ｌ［Ｈ）” Ｎ、　Ｋ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ＝　０．１（ｓ、　６１１）　；　０ ．８（ｍ、　６■）；　０．９（ｓ、９■）；　１．１−２D０（ｓ＋、７■） ； １、３（ｓ、　９１１）　；　２．４−２．９（ｍ、　６■）；　３．１（ｍ、 １■）；　３．５（ｍ、ＩＨ）；　３．７（＠、１１１）；@４．０（ｍ、ＬＨ ）； ４．２（ｍ、１■）；　４．５（ｍ、１Ｂ）；　５．０（ｓ、２１１）；　６． ７５（ｍ、１１１）；　７．ｌ−７，５（履、１６■）；　V．８５（ｄ、ＩＩ Ｉ） 実施例４に記載の手順にしたがって、実施例１３の生成物から標記化合物を合成 した。ｍ、　ｐ、　１８５〜１８７℃実測値（％）・　Ｃ，６９，５１；　Ｈ， ７，７２；　Ｎ、　７．６７Ｃ＜２■ｓｓＮ＜Ｏｔの計算値（％）　：　Ｃ，６ ９，２；　［（、７，７４，Ｎ、　７．６９ａｌｅ　７２９　（１［ＥＩ）” Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　δ　；　０．７５（ｍ、６Ｈ）；　１． ３（ｓ、１２■）；　１．６（ｔ２■）；　１．７（ｍ、Ｌg）； １．８５（■、ＬＨ）：　２．５（望、２１１）；　２．７−２．９（ｍ、４１ ）；　３．１（１，１ｆｌ）；　３．４（■、ＩＢ）；　３D５（鳳、２Ｈ）； ３．８５（ｍ、ｉｎ）；　４．１５（ｍ、ＬＨ）；　４．５（ｍ、ＬＨ）；　４ ．５５（ｔｌ■）；　５．０（ｓ、２■）　；　６．４（ｔA　ＩＩＩ）　； ７、０−７．５（ｍ、　１６■）＋　７．７５（ｄ、　ｌ１１）実施例１５ ４−アミノ−１−［Ｎ−（（Ｒ）−ペンシル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシ力ルポ ニル実施例５に記載の手順にしたがって、実施例１４の生成物から標記化合物を 合成した。ale　843　(l[H)” N, K, R, (DMSO-ds) δ = 0.1 (s, 611); 0 ．． 8 (m, 6■); 0.9 (s, 9■); 1.1-2D0 (s+, 7■) ; 1, 3 (s, 911); 2.4-2.9 (m, 6■); 3.1 (m, 1■); 3.5 (m, IH); 3.7 (@, 111); @4.0 (m, LH ); 4.2 (m, 1■); 4.5 (m, 1B); 5.0 (s, 211); 6. 75 (m, 111); 7. l-7,5 (shoes, 16■); V. 85(d, II I) The title compound was synthesized from the product of Example 13 according to the procedure described in Example 4. did. m, p, 185-187℃ actual value (%)・C, 69,51; H, 7,72; N, 7.67C<2■ssN<Ot calculation value (%): C,6 9,2; [(, 7,74,N, 7.69ale 729 (1[EI)” N, Il, R, (DIISO-ds) δ; 0.75 (m, 6H); 1. 3 (s, 12■); 1.6 (t2■); 1.7 (m, Lg); 1.85 (■, LH): 2.5 (desired, 211); 2.7-2.9 (m, 41 ); 3.1 (1, 1fl); 3.4 (■, IB); 3D5 (Otori, 2H); 3.85 (m, in); 4.15 (m, LH); 4.5 (m, LH); 4 ．． 55 (tl ■); 5.0 (s, 2 ■); 6.4 (tA III); 7, 0-7.5 (m, 16■) + 7.75 (d, l11) Example 15 4-amino-1-[N-((R)-pencyl-(S)-5-t-butoxy) The title compound was prepared from the product of Example 14 according to the procedure described in Example 5. Synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，４２：　ｔｔ、　８．３７：　Ｎ、　９．２９Ｃ ｓ＜ＢｈｏＨ４０ｈの計算値（％）　：　Ｃ，６８，６０，■、　８．４７．　 Ｎ、　９．４２ａｌｅ　５９５　（Ｄ）′″ に、蓋、Ｒ，ＣＤｌｌ５Ｏ−ｄａ）　δ　：　０．７（１，６１１）；　１．０ （ｍ、２Ｈ）；　１．３（ｓ、１０Ｈ）；　１．６（＊、ｌg）；　１．７ （膳、２■）；　１．８５（■、１ｆｌ）；　２．５−３．０５（ｍ、８Ｈ）； 　３．４（ｍ、１■）；３．５５（■、１１）；　３．８（香AＩＩＩ）； ４．１（ｍ、ｌＨ）；　４．４５（ｍ、１■）；４．５（ａ、１■）；　６．４ （ｄ、１ｆｌ）；　７．２（ｍ、１２■）；　７．７５（ｄA１１１） 中間体（３ｂ）に記載の手順にしたがって、エチルアミンによる中間体（３ａ） の還元アミノ化によって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68, 42: tt, 8.37: N, 9.29C Calculated value (%) of s<BhoH40h: C, 68, 60, ■, 8.47.　 N, 9.42ale 595 (D)'' , lid, R, CDll5O-da) δ: 0.7 (1,611); 1.0 (m, 2H); 1.3 (s, 10H); 1.6 (*, lg); 1.7 (Meal, 2■); 1.85 (■, 1fl); 2.5-3.05 (m, 8H); 3.4 (m, 1■); 3.55 (■, 11); 3.8 (Incense AIII); 4.1 (m, lH); 4.45 (m, 1 ■); 4.5 (a, 1 ■); 6.4 (d, 1fl); 7.2 (m, 12■); 7.75 (dA111) Intermediate (3a) with ethylamine following the procedure described in Intermediate (3b) The title compound was synthesized by reductive amination of .

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤｋｌＳＯ−ｄｉ）δ＝　０．８（ｓ、　６■）；　１．０ （ｔ、３Ｈ）；　１．２（ｍ、２ｔｌ）；　１．４（ｓ、９g）；　Ｌ、８（ｍ 。N, M, R, (DklSO-di) δ = 0.8 (s, 6■); 1.0 (t, 3H); 1.2 (m, 2tl); 1.4 (s, 9g); L, 8 (m .

２１１）；　１．９（−０１■）；　２．５（ｑ、２１１）；　２．６−２．８ （■、２Ｈ）；　３．０（■、１■）；３．９（鳳、１■）G　４．２（＠。211); 1.9 (-01■); 2.5 (q, 211); 2.6-2.8 (■, 2H); 3.0 (■, 1■); 3.9 (Otori, 1■) G 4.2 (@.

２Ｂ）　；　６．７（ｄｄ、　ＩＨ） 中間体（４ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例１６の生成物から標記化合物 を合成した。2B); 6.7 (dd, IH) The title compound was prepared from the product of Example 16 by following the procedure described in Intermediate (4b). was synthesized.

Ｎ、　［、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝０．８（＠、　６■）；　Ｌ、０（ｔ、 ３■）；　１．３５（ｓ、９０）；　１．４−１．８（ｉ、SＵ）； １、９（ｍ、　１■）；　２．５（ｌ２Ｈ）；　３．　Ｏ−３，２（ｍ、　２■ ）　；　３．９−４．３（＋１．３１１）　；　４．５（ｍA　１■）；　５． １（ｓ。N, [, R, (DMSO-da) δ = 0.8 (@, 6 ■); L, 0 (t, 3■); 1.35 (s, 90); 1.4-1.8 (i, SU); 1, 9 (m, 1■); 2.5 (l2H); 3. O-3,2 (m, 2■ ); 3.9-4.3 (+1.311); 4.5 (mA 1■); 5. 1 (s.

２■）；　６．７　＆　６．９（２ｘ　ｄ、１ｆｌ）；　７．４（ｍ、５■）ベ リジン 実施例３に記載の手順にしたがって、実施例１７の生成物から誘導されたアミン と、中間体合成（２ｂ）からの生成物から誘導された活性エステルとを反応させ ることによって、標記化合物を合成した。2■); 6.7 & 6.9 (2x d, 1fl); 7.4 (m, 5■) lysine Amine derived from the product of Example 17 according to the procedure described in Example 3. and an active ester derived from the product from intermediate synthesis (2b). The title compound was synthesized by.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，３４；　［１，８，３８：　Ｎ、　６．４３Ｃ５ ゜■）＜Ｎ＜０ｖＳｉ・１／２１１２０の計算値（％）・α６８．１６；　Ｉｌ 、　８．５２．　Ｎ、　６．３６ＩＩｌｅ　８７１　（１１１）” 〔（Ｅ）Ｄ”　−１３’　（ｃ　＝　０．１２％、　ＭｅＯｆｌ）Ｎ、Ｍ、Ｒ， （ＤＩＩＳＯ−ｄｉ）　δ　−０，１（ｓ、６■）；　０．８（ｍ、６■）：　 ０．９（ｓ、９■）；　Ｌ、Ｏ（ｍ、３■）；@１．２（ｓ。Actual value (%): C, 68, 34; [1, 8, 38: N, 6.43C5 ゜■)<N<0vSi・1/21120 calculation value (%)・α68.16; Il , 8.52. N, 6.36IIle 871 (111)” [(E)D"-13' (c = 0.12%, MeOfl) N, M, R, (DIISO-di) δ -0,1 (s, 6■); 0.8 (m, 6■): 0.9 (s, 9■); L, O (m, 3■); @1.2 (s.

９Ｈ）；　１．２−１．７（膳、６Ｈ）；　２．Ｏ（ｔ　２Ｂ）；　２．４−３ ．０（緻、６ｔ［）；　３．０−３．２（−，２Ｈ）；　３D６（■、１「） ；　１７（ｍ、ＩＨ）；　３．８−４．１（ｍ、２■）；　４．４５（ｍ、２■ ）；　５．ｉ（ｓ、２ｔ［）；　６．７５（ｄ、Ｌｔｌ）；@７．２（ｍ。9H); 1.2-1.7 (Meal, 6H); 2. O(t2B); 2.4-3 ．． 0 (density, 6t [); 3.0-3.2 (-, 2H); 3D6 (■, 1") ; 17 (m, IH); 3.8-4.1 (m, 2■); 4.45 (m, 2■ ); 5. i(s, 2t[); 6.75(d, Ltl); @7.2(m.

１０■）；　７．４（ｍ、５■）；　７．８　＆　７．９（２ｘ　ｄ、１■）実 施例４に記載の手順にしたがって、実施例１８の生成物から標記化合物を合成し た。10■); 7.4 (m, 5■); 7.8 & 7.9 (2x d, 1■) real The title compound was synthesized from the product of Example 18 according to the procedure described in Example 4. Ta.

実測値（％）・Ｃ，６９，５９；　Ｈ，７，８５，Ｎ、　７．４３Ｃ４４Ｌ。Ｎ 、０７の計算値（％）　：　Ｃ，６９，８］；　Ｈ，７，９９，Ｎ、　７．４３ ＠／ｅ　７５７　（Ｉｎ）” 〔α］ｏ”　−１，０”　（ｃ　＝　０．１％、鼠ｅＯ■）Ｎ、Ｌ　Ｒ，ＣＤｌ ｌ５Ｏ−ｄｓ）　δ　＝０．７５（ｍ、６Ｈ）；　１．０（＠、３１１）；　１ ．２５（ｓ、９Ｈ）；　１．２−１．７iｓｔ、６ｔｌ）； １．９（謹、１■）；　２．４−２．６（■、４■）　；　２．６−２．９（ａ ＋、　３■）；　３．Ｏ−３，２（ｍ、２■）；　３．４（香A１■）； ３．５５（■、　１１１）　；　３．８−４．１（ｓ、　２１１）　；　４．４ −４．６（■、３ｆｌ）；　５．１（■、２１１）；　６．S（ｍ、ＬＨ）；　 ７．１− ７．３（ｍ、１０ｔｌ）；　７．４（ｍ、５［１）；　７．８　＆　７．９（２ ｘ　ｄ、ＩＩＩ）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ ）−バリル〕−４−工実施例５に記載の手＋０１にしたがって、実施例１９の生 成物から標記化合物を合成した。Actual value (%) C, 69,59; H, 7,85, N, 7.43C44L. N , 07 calculated value (%): C, 69, 8]; H, 7, 99, N, 7.43 @/e 757 (In)” [α] o” -1,0” (c = 0.1%, mouse eO ■) N, L R, CDl l5O-ds) δ = 0.75 (m, 6H); 1.0 (@, 311); 1 ．． 25 (s, 9H); 1.2-1.7ist, 6tl); 1.9 (honor, 1■); 2.4-2.6 (■, 4■); 2.6-2.9 (a +, 3■); 3. O-3,2 (m, 2■); 3.4 (fragrance A1■); 3.55 (■, 111); 3.8-4.1 (s, 211); 4.4 -4.6 (■, 3fl); 5.1 (■, 211); 6. S(m, LH); 7.1- 7.3 (m, 10tl); 7.4 (m, 5 [1); 7.8 & 7.9 (2 x d, III) (S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S )-Baryl]-4-Process The production of Example 19 was carried out according to procedure +01 described in Example 5. The title compound was synthesized from the obtained product.

実測値（％）・Ｃ，６９，３４；　Ｅｌ、　９．０６；　Ｎ、　９．２７Ｃｓｓ ＨｓＪｓＯｓの計算値（％）　：　Ｃ，６９，４２；　ｕ、　８．７４；　Ｎ、 　９．００履／ｅ　６２３　（Ｍ■）゛ 〔α）、、２６　ＩＱｏ　（ｃ＝０．１１％、　Ｉｌ［ｅｏｌｌ）に、Ｉｌ、Ｒ ，（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　δ　＝　０．７（ｄ、６１１）；　０．９５（ｔ、３ Ｈ）；　１．ｏ−ｉ、ｔ（鳳、２Ｈ）；　１．Q（ｓ、９ｔｌ）； １．４−１．９（■、５Ｈ）；　２．４−３．０（■、１０ｔ［）；　３．４（ ｍ、ＩＨ）；　３．５５（履、１１）；　３．８（ｍ、ＩＨj；　４．１（■。Actual value (%)・C, 69,34; El, 9.06; N, 9.27Css Calculated value of HsJsOs (%): C, 69, 42; u, 8.74; N, 9.00 shoes/e 623 (M■)゛ [α),,26 IQo (c=0.11%, Il[eoll), Il, R , (DIISO-da) δ = 0.7 (d, 611); 0.95 (t, 3 H); 1. o-i, t (Otori, 2H); 1. Q(s, 9tl); 1.4-1.9 (■, 5H); 2.4-3.0 (■, 10t [); 3.4 ( m, IH); 3.55 (shoe, 11); 3.8 (m, IHj); 4.1 (■.

ＩＩＩ）；　４．４５（ｔ、１■）；　４．５（ｔ、Ｉｎ）；　６．４（ｍ、ｉ ｎ）；　７．１−７Ｊ（＋＋、１０■）；７．８（鳳、１■j 実施例２１ （Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−７エネチル） −（Ｒ）−３−（３−フェニルプロペ−２−エニル）−γ−ブチロラクトン中間 体合成（２ａ）に記載の手順にしたがい、１−ブロモ−３−フェニルプロポ−２ −エンによるラクトンのアルキル化によって標記化合物を合成した。III); 4.45 (t, 1■); 4.5 (t, In); 6.4 (m, i n); 7.1-7J (++, 10■); 7.8 (Otori, 1■j Example 21 (S)-5-((S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-7enethyl) -(R)-3-(3-phenylprop-2-enyl)-γ-butyrolactone intermediate 1-Bromo-3-phenylprop-2 according to the procedure described in Synthesis (2a) The title compound was synthesized by alkylation of the lactone with -ene.

実測値（％）　：　Ｃ，７３，９５，［１，７，２２，Ｎ、　３．２９ＣｚｓＨ ｓ＋ＮＯｎの計算値（％）　：　Ｃ，７４，０８；　Ｈ，７，４１，Ｎ、　３． ３２ｔａｌｅ　４２１　（１１Ｈ）”″ ［α）ｏ”　＋ｔ°　（ｃ＝０．１％、　Ｉ［ｅＯ■）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＩ ＩＳＯ−Ｄｉ）δ＝１．２４（ｓ、９Ｈ）；　２．０５（ｍ、１ｔ［）；　２． ３１（＋＋、２Ｈ）；　２２−６（C１ｆｌ）； ２、７６（ｍ、　３■）　＋　３．８１（ｍ、　１■）；　４．５（ｍ、　１Ｂ ）；　６．２３（ｍ、　１８）；　６．４５（ｄ、　ＬＨ）G　７．０７（ｄ、 　１Ｂ）； ７．３２（鳳、ｌＯ■） 中間体台５５．（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例２１からの生成物か ら標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 73, 95, [1, 7, 22, N, 3.29 CzsH Calculated value of s+NOn (%): C, 74,08; H, 7,41, N, 3. 32tale 421 (11H)"" [α)o” +t° (c=0.1%, I[eO■)N, M, R, (DI ISO-Di) δ=1.24 (s, 9H); 2.05 (m, 1t[); 2. 31 (++, 2H); 22-6 (C1fl); 2,76 (m, 3■) + 3.81 (m, 1■); 4.5 (m, 1B ); 6.23 (m, 18); 6.45 (d, LH) G 7.07 (d, 1B); 7.32 (Otori, lO■) Intermediate stand 55. The product from Example 21 was prepared according to the procedure described in (2b). The title compound was synthesized from

実測値（％）　：　Ｃ，６９，５３；■、　８．５９；　Ｎ、　２．５２Ｃｘ２ Ｈ４ｔＮＯｓｓｊの計算値（％）　：　Ｃ，６９，４０；　Ｈ，８，５５，Ｎ、 　２．５３ｔａｌｅ　４５２　（ＩＩ”−１０１）〔α］、”　−２８°　（ｃ 　＝　０．１％、証ｅＯ■）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ−０，ｌ（ ｄ、　６■）；　０．９１（ｓ、９■）；　１．２７（ｓ、９Ｈ）；　１．３８ （＋＊、kＨ）； １、９４（＠、　ＩＩＩ）；　２．４１（ｍ、　３ｔｌ）　；　２．５８（ｍ、 　ＬＨ）　；　２．７２（ｄ、　ＬＨ）；　３．６２（ｂ、@１■）；　３．７ ５（ｂ、ＩＨ） ；　６．２（ｉ、１ｔｌ）；　６．４３（ｄ、１ｌＩ）；　６．８６（ｄ、１Ｉ Ｉ）；　７．２５（■、　１０１１）　；　１２．１３（ｂA　１■） 工′！−１−イル））ヘキサノイル−（Ｓ）−バ１７７リー二失二ケトに各火２ ン中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例２２からの生成物およ び中間体合成（３ａ）からの生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 69, 53; ■, 8.59; N, 2.52Cx2 Calculated value of H4tNOssj (%): C, 69, 40; H, 8, 55, N, 2.53tale 452 (II”-101) [α],”-28° (c = 0.1%, Evidence eO ■) N, M, R, (DMSO-da) δ-0, l( d, 6■); 0.91 (s, 9■); 1.27 (s, 9H); 1.38 (+*, kH); 1,94 (@, III); 2.41 (m, 3tl); 2.58 (m, LH); 2.72 (d, LH); 3.62 (b, @1■); 3.7 5 (b, IH) ; 6.2 (i, 1tl); 6.43 (d, 1lI); 6.86 (d, 1I I); 7.25 (■, 1011); 12.13 (bA 1 ■) Engineering'! -1-yl)) hexanoyl-(S)-bar 177 The product from Example 22 and The title compound was synthesized from the product from intermediate synthesis (3a).

実測値（％）　：　Ｃ，６８，６３；　ｎ、　８．８０；　Ｎ、　５．７１Ｃ４ ２１１６５Ｎｓｏａｓｉの計算値（％）・Ｃ，６８，７２；　Ｅｌ、　８．６５ ；　Ｎ、　５．７２ｔａｌｅ　７３４　（ｉｌｔｌ”） Ｃａ〕ｎ”　−５°　（ｃ　＝　０．１％、　１１ｅＯ［１）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ， （ＣＤＣ１３）δ＝　０．１３（ｄ、　６Ｅｌ）　＋　０．９２（ｍ、　６■） ；　１．０（ｓ、９［１）；　１．３７（刀A９Ｈ）；　１．７２ （ｍ、１ｔｌ）；　１．８５（■、ＩＨ）；　２．０−２．４５（＋＋、７Ｂ） ；　２．５２（履、１■）；　２．７２（ｍ、２Ｈ）；　３D５２（■、　１ｔ ｉ） ；　３．７７（ｍ、４Ｈ）；　４．０（ｍ、１１１）；　４．７２（ｍ、２Ｈ） ；　６．１（■、　１ｌｌ）　；　６．２５（ｄ、　１ｆｌj　；　６．３３（ ｄ、　１■） ；７．３（鳳、ｌ０Ｈ） エン−１−イル）ヘキサノイル−（Ｓ）−バリル〕−４−メチルアミノピペリジ ン実施例７に記載の手順にしたがい、実施例２３からの生成物とメチルアミンと を反応させることによって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68, 63; n, 8.80; N, 5.71C4 Calculated value of 21165Nsoasi (%)・C, 68,72; El, 8.65 ; N, 5.72tale 734 (iltl”) Ca]n" -5° (c = 0.1%, 11eO[1)N, M, R, (CDC13) δ = 0.13 (d, 6El) + 0.92 (m, 6■) ; 1.0 (s, 9[1); 1.37 (sword A9H); 1.72 (m, 1tl); 1.85 (■, IH); 2.0-2.45 (++, 7B) ; 2.52 (shoes, 1■); 2.72 (m, 2H); 3D52 (■, 1t i) ; 3.77 (m, 4H); 4.0 (m, 111); 4.72 (m, 2H) ; 6.1 (■, 1ll); 6.25 (d, 1flj); 6.33 ( d, 1■) ;7.3 (Otori, l0H) en-1-yl)hexanoyl-(S)-valyl]-4-methylaminopiperidi Following the procedure described in Example 7, the product from Example 23 and methylamine were combined. The title compound was synthesized by reacting.

Ｎ、　Ｋ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ＝　０．１３（ｓ、　６１１）　；　０ ．７１（ｍ、　６■）；　０．９（ｓ、９ｆｌ）；　１．１T（ｂ、２Ｈ）； １．２７（ｓ、１０１１）；　１．７２（ｍ、２１１）：　１．９８（ｍ、２Ｈ ）；　２．２１（ｓ、３Ｈ）；　２．３２（ｂ、２Ｈ）；　Q．５（ｂ、２１１ ） ；２．６７（蓼、１Ｂ）；　２．７３−３．９５（ｍ、２■）；　４．１４Ｃ＋ ＋、ＩＨ）；　３．５８（ｂ、１■）；　３．７（ｂ、ｌ■j；３．９２ （■、ＩＨ）：　４．１０（閣、ｌ■）；　４．５３（■、１ｌｌ）；　６．１ ３（ｔ　１■）：　６．３５（１，１１１）；　６．７９（W、１１１）； ７．２２（−，１０ｆ＋）＋　７．９３（１，１１１）実施例２５ Ｌ−（Ｎ−（（Ｓ）−５−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロ キシ実施例２に記載の手順にしたがって、実施例２４からの生成物から標記化合 物を合成した。ｍ、　Ｐ、　ｌ　４９−Ｌ　５１’Ｃ実測値（％）　：　Ｃ，６ ９，９８；　ｎ、　８．５３；　Ｎ、　８．６６ＣｓＪｓＪ＜Ｏｓの計算値（％ ）　：　Ｃ，７０，００；　［１，８，５７；　Ｎ、　８．８２［（Ｚ）ｏ”　 ４１６’　（ｃ　・０．１％、　Ｍｅｏｌｌ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，ＣＤｌ５Ｏ−ｄ ６）δ＝　０．７６（ｄ、　６Ｈ）　；　０．９２（＋＋、　１■）；　１．０ ？（＠、ＬＨ）；　１．２V（ｓ、９［１）； １．３３（ｍ、ｉｎ）；　１．６５（ｗ、３１（）；　１．９（ｍ、１ｉｔ）： 　２．１８（ｓ、３１１）；　２．３（＋ｏ、２ｔｌ）；　Q．４３（ｔ　２Ｈ ）： ２、５８（ｍ、　ＩＩＩ）：　２．７６（ｍ、　２．５１１）：　３．０８（ｔ 、　０．５１４）：　３．４１（ｍ、　ｉｎ）；　３．５５i＋ｓ、　１■）； 　３．７３（ｍ。N, K, R, (DMSO-ds) δ = 0.13 (s, 611); 0 ．． 71 (m, 6■); 0.9 (s, 9fl); 1.1T (b, 2H); 1.27 (s, 1011); 1.72 (m, 211): 1.98 (m, 2H ); 2.21 (s, 3H); 2.32 (b, 2H); Q. 5(b, 211 ) ;2.67 (Taya, 1B); 2.73-3.95 (m, 2■); 4.14C+ +, IH); 3.58 (b, 1 ■); 3.7 (b, l ■ j; 3.92 (■, IH): 4.10 (kaku, l■); 4.53 (■, 1ll); 6.1 3 (t1■): 6.35 (1,111); 6.79 (W, 111); 7.22 (-, 10f+) + 7.93 (1,111) Example 25 L-(N-((S)-5-L-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydro The title compound was prepared from the product from Example 24 by following the procedure described in Example 2. synthesized things. m, P, l 49-L 51'C actual measurement value (%): C, 6 9,98; n, 8.53; N, 8.66 Calculated value of CsJsJ<Os (% ): C, 70,00; [1, 8, 57; N, 8.82 [(Z)o” 416' (c, 0.1%, Meoll) N, M, R, CDl5O-d 6) δ = 0.76 (d, 6H); 0.92 (++, 1■); 1.0 ? (@, LH); 1.2V (s, 9[1); 1.33 (m, in); 1.65 (w, 31 (); 1.9 (m, 1it): 2.18 (s, 311); 2.3 (+o, 2tl); Q. 43(t2H ): 2, 58 (m, III): 2.76 (m, 2.511): 3.08 (t , 0.514): 3.41 (m, in); 3.55i+s, 1■); 3.73 (m.

１ｌｌ）、４．０４（ｓ、１ｆｌ）；　４．５２（ｍ、ＩＩＩ）；　４．６（ｄ 、１１）；　６．０８（ｍ、１■）；　６．３１（ｍ、ｌ■j；　６．４２（ｄ 。1ll), 4.04 (s, 1fl); 4.52 (m, III); 4.6 (d , 11); 6.08 (m, 1 ■); 6.31 (m, l ■ j; 6.42 (d .

１０）　；　７．２４（ｍ、　１０１１）　；　７．８５（＋＊、　１■）−【 −ブチルシメチルシリルオキシー６−フェニルー（Ｓ）−２−（３−フェニルプ ロペ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル−（Ｓ）−バリルコピペリジン実施例 ７に記載の手順にしたかい、実施例２３からの生成物と酢酸アンモニウムとを反 応させることによってＦ！記化合物を合成した。10); 7.24 (m, 1011); 7.85 (+*, 1■) - [ -butylsimethylsilyloxy-6-phenyl(S)-2-(3-phenylp) Lope-2-en-1-yl)hexanoyl-(S)-valylcopiperidine Example React the product from Example 23 with ammonium acetate following the procedure described in Section 7. F! The following compound was synthesized.

ｍ／ｅ　７３５　（ＭＨ’） Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ・０．１７（ｓ、６Ｈ）；　０．８５（ ａ＋、６Ｈ）；　０．９３（ｓ、９■）；　１．２２（ｂ、Q１１）； １、３１（ｓ、　１０１）　；　１．６８（ｂ、　２１１）；　２．０（ｂ、　 ２１）；　２．３４（ｍ、　２１１）；　２．４６（ｂ、　hＩＩ）；　２．５ ４（１１１）； ２、６５−２．９５（ｓ、　３．５８）；　３．１３（ｔ　Ｏ，５Ｈ）；　３． ６２（ｂ、　１Ｂ）；　３．７１（ｂ、　ｌ１ｌ）；　３．X３（ｂ、　１■） 。m/e 735 (MH’) N, M, R, (DMSO-d6) δ・0.17 (s, 6H); 0.85 ( a+, 6H); 0.93 (s, 9■); 1.22 (b, Q11); 1, 31 (s, 101); 1.68 (b, 211); 2.0 (b, 21); 2.34 (m, 211); 2.46 (b, hII); 2.5 4 (111); 2, 65-2.95 (s, 3.58); 3.13 (tO, 5H); 3. 62 (b, 1B); 3.71 (b, l1l); 3. X3 (b, 1■) .

４．１７（ｂ、１ｆｌ）；　４．５８（ｔ　ｌ■）；　６．１９（＋＊、１■） ；　６．３８（１Ｂ）；　６．８１（ｍ、１■）；　７．３iｍ、１０ｆｌ）； ７−９３（ｔ、　１１１） 実施例２７ ４−アミノ−１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−１−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ） −４−ヒドロキシー−６−フェニル−（Ｓ）−２−（３−フェニルプロペ−２− エン−１−イル）ヘキサノイル−（Ｓ）−バリルコピペリジン実施例２６に記載 の手順にしたがって標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１１１〜１１２℃ 実測値（％）　：　Ｃ，６９，４４；　Ｈ，８，５３；　Ｎ、　８．８９Ｃ３Ｂ Ｈ６□Ｎ、０．の計算値（％）　：　Ｃ，６９，６４；■、　８．４４；　Ｎ、 　９．０２ｔｒｅｅ　６２１　（Ｍｕ”） ［ａ）ｏ”　＋１８°　（ｃ　＝０．１％、　ＭｅＯＨ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ ＩＩＳＯ−ｄａ）δ＝　１．２７（ｄ、６［］）；　１．０５（ｍ、２■）；　 １．２３（ｓ、９Ｈ）；　１．３３（香A１１１）； １．６４（ｂ、３ｔｌ）；　１．９（ｍ、１ｔｌ）；　２．１８（１，１１１） ；　２．３５（履、２■）；　２．５８（■、］、Ｈ）；　Q．７２（■、３． ５） ；　３．０５（ｓ、０．５）；　３．４１（ｂ、ｌ■）＋　３．５５（ｂ、ＬＨ ）；　３．８５（■、１■）；４．１七履、　１１１）　；@４．５２（ｍ。4.17 (b, 1fl); 4.58 (tl■); 6.19 (+*, 1■) ; 6.38 (1B); 6.81 (m, 1■); 7.3im, 10fl); 7-93 (t, 111) Example 27 4-amino-1-[N-((S)-5-1-butoxycarbonylamino-(S) -4-hydroxy-6-phenyl-(S)-2-(3-phenylprope-2- En-1-yl)hexanoyl-(S)-valylcopiperidine Described in Example 26 The title compound was synthesized according to the procedure. m, p, 111-112℃ Actual value (%): C, 69,44; H, 8,53; N, 8.89C3B H6□N, 0. Calculated value (%): C, 69, 64; ■, 8.44; N, 9.02tree 621 (Mu”) [a) o” +18° (c = 0.1%, MeOH) N, M, R, (D IISO-da) δ = 1.27 (d, 6 []); 1.05 (m, 2 ■); 1.23 (s, 9H); 1.33 (Incense A111); 1.64 (b, 3tl); 1.9 (m, 1tl); 2.18 (1,111) ; 2.35 (shoes, 2■); 2.58 (■, ], H); Q. 72 (■, 3. 5) ; 3.05 (s, 0.5); 3.41 (b, l■) + 3.55 (b, LH ); 3.85 (■, 1 ■); 4.1 seven shoes, 111); @4.52 (m.

ＬＨ）　；　４．６（ｄ、　１８）　；　６．０９（ｍ、　１■）＋　６．３２ （諷、１１１）；　６．４２（ｄ、１Ｂ）；　７．２６（龍A１０■）；　７． ８５（ｄ 、ＩＨ） 実施例２８ １−［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロ キシ−６−フェニル−（Ｓ）−２−（３−フェニルプロビー１−イノリヘキサノ イル）−（ｓ：＋−＜リル］−４−メチルアミノピペリジン実施例２５からの生 成物（０，２５ｇ）の無水エタノール溶液を、活性炭担持１０％パラジウムで処 理した。本混合物を窒素雰囲気下で、室温及び３０ｐｓ　ｉ（２バール）の圧力 にて４時間撹拌した。触媒を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去して泡状物を得た 。塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア水を溶離剤としたンリカゲルクロマ トグラフィーにより、泡状物を精製した。生成物を含有しているフラクションの 溶媒を蒸発除去した後、残留物を酢酸エチル／へ牛サンがら再結晶して標記化合 物を得た。ｍ、　ｐ、　１０１〜１０５°Ｃ実測値（％）　Ｉ　Ｃ，６８，８９ ；　ｉ、　８．７９；　Ｎ、　８．６８Ｃｚ７ＨｂｓＮ４０ｂ・０．４ＥｔｏＡ Ｃの４１ＴＸ値（％）　：　Ｃ，６８，９７；　ｎ、　８．８７；　Ｎ、　８． ３３■／ｅ　６３７αＨつ （ａ）。”　−５°　（ｃ　＝　０．１！％、　ＭｅＯＨ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ−０，７５（ｄ、６［１）；　１．０４（ｍ、２１１）； 　１．２６（ｓ、１１■）；　１．４（狽R１１）； １．５９（ｔｌ［Ｉ）；　１．７４（ｎ、２１１）；　１．９２（ｍ、ＩＨ）＋ 　２．２４（ｄ、３■）；　２．５（ｂ、　６１’ｌ）　；@２．７５（ｅ、　 ２Ｈ）　； ３．０５（ａ＋、１０）；　３．３７（−、ＩＨ）；　３．５５（ｍ、ＬＨ）； 　３．９１（ｉ、１ｆｌ）；　４．１２（菖、１■）；　４D５６（ｍ、２■） ；　６．４２（ｄ、　１■）；　７．１７（１，１０１１）　；　７．８３（ｄ 、　ｌ■）中間体合成（２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化４−メチルベンジ ルによるラクトンのアルキル化によって標記化合物を合成した。LH); 4.6 (d, 18); 6.09 (m, 1■) + 6.32 (Commentary, 111); 6.42 (d, 1B); 7.26 (Ryu A10■); 7. 85(d , IH) Example 28 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydro xy-6-phenyl-(S)-2-(3-phenylproby-1-inolihexano yl)-(s:+-<lyl]-4-methylaminopiperidine raw from Example 25 A solution of the product (0.25 g) in absolute ethanol was treated with 10% palladium on activated carbon. I understood. The mixture was heated under a nitrogen atmosphere at room temperature and a pressure of 30 ps i (2 bar). The mixture was stirred for 4 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure to obtain a foam. . Nrica gel chroma using methylene chloride-methanol-concentrated ammonia water as eluent The foam was purified by tography. of the fraction containing the product After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from ethyl acetate/hexane to give the title compound. I got something. m, p, 101-105°C actual value (%) IC, 68, 89 ; i, 8.79; N, 8.68Cz7HbsN40b・0.4EtoA 41TX value (%) of C: C, 68,97; n, 8.87; N, 8. 33■/e 637αH (a). ”-5° (c = 0.1!%, MeOH) N, M, R, ( DIISO-ds) δ-0,75 (d, 6 [1); 1.04 (m, 211); 1.26 (s, 11■); 1.4 (R11); 1.59 (tl[I); 1.74 (n, 211); 1.92 (m, IH)+ 2.24 (d, 3■); 2.5 (b, 61’l); @2.75 (e, 2H); 3.05 (a+, 10); 3.37 (-, IH); 3.55 (m, LH); 3.91 (i, 1fl); 4.12 (iris, 1■); 4D56 (m, 2■) ; 6.42 (d, 1 ■); 7.17 (1,1011); 7.83 (d , l■) According to the procedure described in intermediate synthesis (2a), 4-methylbenzi bromide The title compound was synthesized by alkylation of the lactone with

実測値（％）　：　Ｃ，７３，２８；　Ｈ，７，６５，Ｎ、　３．４０ＣｙｓＴ ｏ＋Ｎ（Ｌの計算値（％）　：　Ｃ，７３，３２；　Ｈ，７，６３；　Ｎ、　３ ．４２〔αｌｎ”　２０’　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅｏｌｌ）Ｎ、　Ｍ、　 Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ−１，３６（ｓ、　９ｆｌ）　；　１．９７（ｍ、　 ｉｎ）　；　２．２２（１，１■）＋　２．３Q（ｓ、３Ｈ）； ２、７６（ｔ　１■）　；　２．７５（ｍ、　２Ｂ）；　２．９４（＋ｏ、　１ Ｂ）　；　３．０７（ｄ、　ｄ、　ＩＨ）；　３．９５（ｍA１Ｉｌ）；　４． ２４（ｔ。Actual value (%): C, 73,28; H, 7,65, N, 3.40CysT o+N (calculated value of L (%): C, 73, 32; H, 7, 63; N, 3 ．． 42 [αln” 20’ (c = 0.1%, Meoll) N, M, R, (CDCI s) δ-1,36 (s, 9fl); 1.97 (m, in); 2.22 (1, 1 ■) + 2.3Q (s, 3H); 2,76 (t 1 ■); 2.75 (m, 2B); 2.94 (+o, 1 B); 3.07 (d, d, IH); 3.95 (mA1Il); 4. 24 (t.

ＬＨ）；　４．５３（ｄ、１［１）；　７．１３（ｄ、ｄ、１１１）；　７゜２ ６（膳、５Ｈ）中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例２９から の生成物からＦＭ記化合物を合成した。LH); 4.53 (d, 1 [1); 7.13 (d, d, 111); 7゜2 6 (Zen, 5H) Intermediate Synthesis (2b) from Example 29 according to the procedure described in Compound FM was synthesized from the product.

実測値（％）・Ｃ，６８，９４；　Ｈ，８，６９，Ｎ、　２．５５Ｃ３＋［ｌ５ ｔＮＯ５ｓｉの計算値（％）　Ｉ　Ｃ，６８，７２；　１１．８．７４；　Ｎ、 　２．５８ｔｎ／ｅ　５４２　（組１°） Ｎ、ｋ［、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｏ）　δ　−０，１１（ｔ６Ｈ）；　０．９５ （ｓ、９１１）；　１．３１（ｄ、９ＩＩ）；　１．６２（狽撃g）； ２、０（＋ａ、　１ｆｌ）　；　２．３３（ｄ、　３ｆｌ）　；　２．４５−３ ．１３（ｍ、　５ｔｌ）　；　３．６８−４．０２（＋ｉ、@２ｆ［）　；　４ ．７５（ｍ、　０．５Ｈ）；６、３（ｍ、　０．５Ｈ）　；　７．０−７．４（ ■、　９１１）　；　９．４−１０．０（ｂ、　ＩＨ）実施例３１ １−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−１−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ− ブチルシメチルシリルオキシー（Ｒ）−２−（４−メチルベンジル）−６−フェ ニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−ケトピペリジン中間体合成（５ｂ ）に記載の手順にしたがって、実施例３０からの生成物と中間体合成（３ａ）か らの生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%) C, 68,94; H, 8,69, N, 2.55C3+[l5 Calculated value of tNO5si (%) IC, 68, 72; 11.8.74; N, 2.58tn/e 542 (set 1°) N,k[,R,(DIISO-do) δ-0,11(t6H); 0.95 (s, 911); 1.31 (d, 9II); 1.62 (sack g); 2, 0 (+a, 1fl); 2.33 (d, 3fl); 2.45-3 ．． 13 (m, 5tl); 3.68-4.02 (+i, @2f[); 4 ．． 75 (m, 0.5H); 6, 3 (m, 0.5H); 7.0-7.4 ( ■, 911); 9.4-10.0 (b, IH) Example 31 1-[N-((S)-5-1-butoxycarbonylamino-(S)-4-t- Butylsimethylsilyloxy(R)-2-(4-methylbenzyl)-6-phene Nylhexanoyl)-(S)-valyl]-4-ketopiperidine intermediate synthesis (5b ) of the product from Example 30 and intermediate synthesis (3a) according to the procedure described in The title compound was synthesized from the product of

ｍ／ｅ　７２２　（Ｍ［Ｉ”） Ｎ、　Ｌ　Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄ６）δ−０，１３（ｓ、　６ｔｌ）；　０．８ ３（ｄ、　６Ｈ）；　０．９（ｓ、　９［Ｉ）；　１．２５iｓ、　１１１１） ； １．９５（ｍ、２■）；２．２℃ｓ、３［１）；　２．２５（ｍ、３■）；　２ ．４４（ｉ、２■）；　２．５５（ｍ、ｌ■）；　２．７９iｍ、２Ｈ）； ３．５５（ｍ、　２８）；　３．７１（ａ＋、　２１）；　３．８４（ｍ、　２ ０）；　４．５１（ｔ、　１ｔｌ）；　６．７７（ｄ、　１メj；　７．０３（ ｄｄ、　４Ｈ） ；　７．２（ｍ、５■）；８．０（ｄ、１■）−（Ｒ）−２−（４−メチルペン シル）−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル〕−４−ケトピペリジン 実施例６に記載の手順にしたがって、実施例３１からの生成物から標記化合物を 合成した。m/e　722　(M[I”) N, L R, (DIISO-d6) δ-0,13 (s, 6tl); 0.8 3(d, 6H); 0.9(s, 9[I); 1.25is, 1111) ; 1.95 (m, 2■); 2.2℃s, 3 [1); 2.25 (m, 3■); 2 ．． 44 (i, 2■); 2.55 (m, l■); 2.79im, 2H); 3.55 (m, 28); 3.71 (a+, 21); 3.84 (m, 2 0); 4.51 (t, 1 tl); 6.77 (d, 1 mj; 7.03 ( dd, 4H) ;7.2(m, 5■);8.0(d,1■)-(R)-2-(4-methylpene sil)-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]-4-ketopiperidine The title compound was prepared from the product from Example 31 according to the procedure described in Example 6. Synthesized.

ｍ／ｅ　６０８　（１１■つ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　０．８７（ｄ、ｄ、　６１１）　； 　１．４１（ｓ、　９■）；　１．７３（ｂ、２Ｈ）；　１D９８（１１，１■ ）； ２、２６（ｓ、　３Ｈ）；　２．４（＋＊、　４［１）；　２．６４（ｍ、　１ １１）　；　２．８７（ｍ、　４［１）；　３．６５（ｔ　S■）；　３．８８ （ｍ、　１■）。m/e 608 (11 ■ N, M, R, (CDCI s) δ = 0.87 (d, d, 611); 1.41 (s, 9■); 1.73 (b, 2H); 1D98 (11, 1■ ); 2, 26 (s, 3H); 2.4 (+*, 4 [1); 2.64 (m, 1 11); 2.87 (m, 4 [1); 3.65 (t S■); 3.88 (m, 1■).

４．００（ｍ、Ｉｎ）；　４．７２（ｔ、ｌ■）；　４．８８（ｄ、１Ｂ）；　 ６．３８（ｄ、１■）；　６．９３（ｑ、４■）；７．２７i曹、５■） 実施例７に記載の手順にしたがって、実施例３２からの生成物から標記化合物を 合成した。ｍ、　ｐ、　１８２〜１８４℃実測値（％）　：　Ｃ，６９，４０； 　ｕ、　８．６６；　Ｎ、　９．０１Ｃｏｉｌ、Ｊ＜Ｏｓの計算値（％）　：　 Ｃ，６９，４２；　ＩＩ、　８．７４；　Ｎ、　８．９９ａｌｅ　６２３　（１ ■つ （ａ）ｏ”　２０°　（ｃ　＝　０．１％、　ｉ［ｅＯｔｌ）Ｎ、　１．　Ｒ， （０１５０−ｄｓ）δ＝　０．７２（ｄ、　６■）；　１．０６（ｍ、２Ｈ）； 　１．２９（ｓ、ｌ０Ｈ）；　１．０１（狽奄撃戟j＋ １、７３（１，２Ｂ）；　１．８８（■、ＬＨ）；　２．２４（ｄ、６ｆｌ）； 　２．４５（＠、１■）；　２．５２（１１，１１１）　；@２．７２（ｍ、　 ５Ｂ） ；　３．０４（ｓ、１■）；　３．４２（■、ＩＥＩ）；　３．５３（ｂ、１■ ）；　３．８（ｍ、１■）；　４．０８（鳳、ＩＩＩ）；　S．５（１，２Ｈ） ：　６．３７（ｍ、１１１）；　６．９８（ｓ、４１１）；　７．２（ｍ、５Ｈ ）；　７．７４（ｄ、１■）実施例８に記載の手順にしたがって、実施例３２か らの生成物から標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１６７〜１．６８℃実測値（％ ）・Ｃ，６８，８７；　ｎ、　８．３７；　Ｎ、　８．９６Ｃ３６■５ｚＬｏｓ の計算値（％）　：　Ｃ，６９，０４；　ｕ、　８．６１．　Ｎ、　９．２０ｍ １ｅ　６０９　（Ｍｌｌ”） （α）ＩｌＸｓ　−２’　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅｎｕ）Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ ，（ＤＩ［５Ｏ−ｄａ）δ＝　０．７２（ｄ、６１１）；　１．０２（ｌ＋、２ ｔｌ）；　Ｌ２５（ｂ、ｌ０Ｈ）＋　１．U３（ｂ、５Ｈ）： １、８６（ｔ　１［１）　；　２．２３（ｓ、　３■）；　２．５６（＋ｓ、　 １．５Ｈ）；　２．７３（ｂ、　４．５１）；　３．０２（香A　０．５）；　 ３．４（ｂ。4.00 (m, In); 4.72 (t, l■); 4.88 (d, 1B); 6.38 (d, 1 ■); 6.93 (q, 4 ■); 7.27i Cao, 5 ■) The title compound was prepared from the product from Example 32 according to the procedure described in Example 7. Synthesized. m, p, 182-184℃ actual value (%): C, 69,40; u, 8.66; N, 9.01 Calculated value of Coil, J<Os (%): C, 69, 42; II, 8.74; N, 8.99ale 623 (1 ■tsu (a) o” 20° (c = 0.1%, i[eOtl)N, 1.R, (0150-ds) δ = 0.72 (d, 6■); 1.06 (m, 2H); 1.29 (s, l0H); 1.01 (Kakuya Gekij+ 1,73 (1,2B); 1.88 (■, LH); 2.24 (d, 6fl); 2.45 (@, 1■); 2.52 (11,111); @2.72 (m, 5B) ; 3.04 (s, 1■); 3.42 (■, IEI); 3.53 (b, 1■ ); 3.8 (m, 1■); 4.08 (Otori, III); S. 5 (1,2H) : 6.37 (m, 111); 6.98 (s, 411); 7.2 (m, 5H ); 7.74 (d, 1■) Following the procedure described in Example 8, Example 32 or The title compound was synthesized from the product of m, p, 167-1.68℃ actual value (% )・C,68,87;n,8.37;N,8.96C36■5zLos Calculated value (%): C, 69,04; u, 8.61. N, 9.20m 1e 609 (Mll”) (α) IlXs -2' (c = 0.1%, Menu) N, Il, R , (DI[5O-da)δ=0.72(d, 611); 1.02(l+, 2 tl); L25(b, l0H)+1. U3 (b, 5H): 1, 86 (t 1 [1); 2.23 (s, 3■); 2.56 (+s, 1.5H); 2.73 (b, 4.51); 3.02 (Fragrance A 0.5); 3.4 (b.

１■）；　３．５２（ｂ、１Ｂ）：　３．８９（ｍ、ｏ、５Ｈ）；　４．１（ｄ 、ＬＨ）；　４．４７（ｔ２ｔｌ）；　６．４（ｍ、１■）G　６．９７（ｍ 、５■）＋　７．１７（ｍ、　６Ｈ）　；　７．７４（ｄ、　１．■）中間体合 成（２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化３−メチルベンジルによるラクトンの アルキル化によって標記化合物を合成した。1■); 3.52 (b, 1B): 3.89 (m, o, 5H); 4.1 (d , LH); 4.47 (t2tl); 6.4 (m, 1■) G 6.97 (m , 5 ■) + 7.17 (m, 6H); 7.74 (d, 1. ■) Intermediate combination lactone with 3-methylbenzyl bromide following the procedure described in step (2a). The title compound was synthesized by alkylation.

Ｎ、ｉ［、Ｌ　（ＣＤＣＩｇ）　δ　＝　１．３６（ｓ、９Ｈ）；　１．９６（ ｍ、ＬＨ）；　ａ、２３（ｍ、ＩＨ）；　２ＪＯ（ｓ、３■j； ２、７３（ｄｄ、　１［１）　；　２．８８（■、２■）；　２．９６（ｍ、ｌ ［Ｉ）；　３゜１０（ｄｄ、　１ｔｌ）　；　３．９５（ｑA　ＬＨ）　；　４ ．２６（園。N, i[, L (CDCIg) δ = 1.36 (s, 9H); 1.96 ( m, LH); a, 23 (m, IH); 2JO (s, 3■j; 2, 73 (dd, 1 [1); 2.88 (■, 2 ■); 2.96 (m, l [I); 3゜10 (dd, 1tl); 3.95 (qA LH); 4 ．． 26 (garden.

ＬＨ）；　４．５３（ｄ、１ｔｌ）；　７．０（ｍ、３［１）；　７．２６（ｍ 、６Ｈ）リルオキシ）−（Ｒ）−１（３−メチルベンジル）−６−フェニルヘキ サン酸中間体台５５（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例３５からの生成 物から標記化合物を合成した。LH); 4.53 (d, 1tl); 7.0 (m, 3 [1); 7.26 (m ,6H)lyloxy)-(R)-1(3-methylbenzyl)-6-phenylhexyl The production from Example 35 according to the procedure described in Sano Acid Intermediate Platform 55 (2b) The title compound was synthesized from

実測値（％）　：　Ｃ，６８，６０；　ＩＩ、　９．１１；　Ｎ、　２．６３Ｃ ３＋１１＜ｔＮＯｓｓｉの計算値（％）・Ｃ，６８，７２；　［１，８，７４； 　Ｎ、　２．５８ａｌｅ　５４２　（Ｍｌｌ”） 〔α）、”　−５３”　（ｃ　＝　Ｏ，１％、　ｌ［ｅｏｌｌ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ ＤＩ［ＳＯｄａ）　δ　−０，１，（ｄ、６Ｈ）；　０．９（ｓ、９Ｈ）；　１ ．３（ｓ、９ｆｌ）；　１．３（ｍ、ＩＨ）G　１．９１（ｍ 、１■）；　２．２４（ｓ、３Ｈ）；　２．５５−２．９１（コンプレックス　 ５１１）；　３．５６（ｂ、ｌ■）；　３．７２（ｂ、１［P）；　６．８５（ ｄ 、１［１）；　６．９８（鳳、３■）＋　７．２（６ｔｌ、ｍｌ中間体合成（５ ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例３６からの生成物および中間体合成（３ ａ）からの生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68, 60; II, 9.11; N, 2.63C 3+11<calculated value of tNOssi (%)・C, 68,72; [1, 8, 74; N, 2.58ale 542 (Mll”) [α), "-53" (c = O, 1%, l [eoll) N, M, R, ( DI [SOda) δ -0,1, (d, 6H); 0.9 (s, 9H); 1 ．． 3 (s, 9fl); 1.3 (m, IH) G 1.91 (m , 1 ■); 2.24 (s, 3H); 2.55-2.91 (complex 511); 3.56 (b, l ■); 3.72 (b, 1 [P); 6.85 ( d , 1 [1); 6.98 (Otori, 3 ■) + 7.2 (6 tl, ml intermediate synthesis (5 Synthesis of the product and intermediates from Example 36 (3) according to the procedure described in b). The title compound was synthesized from the product from a).

実測値（％）　：　Ｃ，６７，８６；　Ｈ，８，９７；　Ｎ、　５．７０Ｃ＊＋ ＢｓＪｓＯｓＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６８，１９；　Ｉｌ、　８．７９． 　Ｎ、　５．８２ｖａｌｅ　７２２　（ＭＵつ １ａｄＤ”　−１６°　（ｃ　：０．１％、　Ｉ［ｅＯ■）Ｎ、Ｍ、Ｒ，ＣＤｌ ｌ５Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．０８（ｄ、６■）：　０．８３（７０−Ｆへ−ス の一重項　１７１１）；　１．２１（ｓA１０１）； １、９３（＋＊、　２■）；　２．１７（ｓ、３Ｂ）；　２．２５（ｂ、２Ｈ） ；　２．４２（＋ｓ、２■）＋　２．６３（ｄ、　１１１）@；　２．８２（ｔ 　２■） ；　３．５３（ｂ、２１１）；　３．６５（ｂ、２■）；　３．８１（ｂ、２■ ）；　４．４７（ｔ、１■）　；　６．７３（ｄ、　１■）G　６．９−７．２ ６ （ａ　９ＦＩ）　：　８．０４（ｄ、　ＩＨ）実施例２４に記載の手順にしたが って、実施例３７からの生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 67,86; H, 8,97; N, 5.70C** Calculated value of BsJsOsSi (%): C, 68, 19; Il, 8.79. N, 5.82vale 722 (MU 1adD" -16° (c: 0.1%, I[eO■) N, M, R, CDl l5O-da) δ = 0.08 (d, 6■): 0.83 (70-F Singlet of 1711); 1.21 (sA101); 1, 93 (+*, 2 ■); 2.17 (s, 3B); 2.25 (b, 2H) ;2.42(+s, 2■)+2.63(d,111)@;2.82(t 2■) ; 3.53 (b, 211); 3.65 (b, 2■); 3.81 (b, 2■ ); 4.47 (t, 1 ■); 6.73 (d, 1 ■) G 6.9-7.2 6 (a 9FI): 8.04 (d, IH) Following the procedure described in Example 24 The title compound was synthesized from the product from Example 37.

実測値（％）　：　Ｃ，６７，７０；■、　９．３７；　Ｎ、　７．４９；Ｃ４ ｚＨｇａＮ＜０ｂＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６７，６０，Ｈ，９，３２，Ｎ 、　７．５０ａｌｅ　７．３７　（ＩＩＩ”） ［ａ）ｏ”　１０”　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅｎｕ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤｉＩ ＳＯ−ｄｓ）　δ　”　０．０５（＋１，６■）；　０．７８（ｍ、６Ｈ）；　 ０．８３（ｓ、９１１）；　１．０５iｉ、２■）： １．２（ｓ、ｌ０Ｆｌ）；　１．７（ｍ、２１１）；　１．９１（ｍ、２Ｈ）； 　２．２２（ｄ、６Ｈ）；　２．３８（ｂ、２■）：　２．S８（ｍ、　１８） 　； ２．６−２．８５（コンプレックス　４．５■）；　３．０５（ｍ、０．５Ｈ） ；　３．５（ｂ、１■）；　３．６２（＋＊、ＩＨ）；　３D８１（ａ、ＩＨ） ；　４．０５（ｍ、　１Ｂ）　；　４．４３（＋ａ、　１■）；　６．６７（ｄ 、　１１）　；　７．０６（ｍ、　１０８）　；　７．８５iｄｄ、　ＬＨ） 実施例２に記載の手順にしたがって、実施例３８からの生成物から標記化合物を 合成した。ｍ、ｐ、１７４〜１７６℃実測値（％）・Ｃ，６９，７３；　ｕ、　 ８．７３．　Ｎ、　８．９３ＣｇＪｓ＜Ｎ＜Ｏｓの計算値（％）　：　Ｃ，６９ ，４２；　Ｈ，８，７４，Ｎ、　８．９９ａｌｅ　６２２　ＣＭ■つ ［ａ）、％ｓ　＋１．０　（ｃ　＝　０．１Ｌ　Ｍｅｎｕ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，Ｃ Ｄｌ５Ｏ−ｄｉ）δ＝　０．７３（ｄ、６Ｈ）；　１゜０５（ｍ、２ｎ）：　Ｌ 、２９（ｓ、１ＯＢ）；　１．６１（ｂAＬＨ）； １、７１（ｍ、　２１１）　；　１．８５（ｍ、　ＩＨ）；　２．２４（ｓ、　 ６１）　；　２．４３（ｍ、　２１１）；　２．６２（ｍ、@２Ｈ）；　２．７ ６（ａ＋、　３．５）；　３．０５（＋＊、０．５ｔｌ）；　３．４２（ｂ、１ ｆｌ）；　３．５３（ｂ、ｌ■）；３．７８（閣、　１ｔｌ）　；　４．０７（ ＠A　１■）；４．５（璽。Actual value (%): C, 67, 70; ■, 9.37; N, 7.49; C4 Calculated value (%) of zHgaN<0bSi: C, 67, 60, H, 9, 32, N , 7.50ale 7.37 (III") [a) o” 10” (c = 0.1%, Menu) N, M, R, (DiI SO-ds) δ” 0.05 (+1,6■); 0.78 (m, 6H); 0.83 (s, 911); 1.05ii, 2■): 1.2 (s, 10Fl); 1.7 (m, 211); 1.91 (m, 2H); 2.22 (d, 6H); 2.38 (b, 2■): 2. S8 (m, 18) 　； 2.6-2.85 (complex 4.5■); 3.05 (m, 0.5H) ; 3.5 (b, 1 ■); 3.62 (++, IH); 3D81 (a, IH) ; 4.05 (m, 1B); 4.43 (+a, 1■); 6.67 (d , 11); 7.06 (m, 108); 7.85idd, LH) The title compound was prepared from the product from Example 38 according to the procedure described in Example 2. Synthesized. m, p, 174-176℃ actual value (%)・C, 69,73; u, 8.73. N, 8.93CgJs<N<Os calculation value (%): C, 69 , 42; H, 8, 74, N, 8.99ale 622 CM [a), %s +1.0 (c = 0.1L Menu) N, M, R, C Dl5O-di) δ = 0.73 (d, 6H); 1°05 (m, 2n): L , 29 (s, 1OB); 1.61 (bALH); 1,71 (m, 211); 1.85 (m, IH); 2.24 (s, 61); 2.43 (m, 211); 2.62 (m, @2H); 2.7 6 (a+, 3.5); 3.05 (+*, 0.5tl); 3.42 (b, 1 fl); 3.53 (b, l ■); 3.78 (Kaku, 1tl); 4.07 ( @A 1■); 4.5 (Seal.

２Ｈ）　；　６．４８（ｍ、　１１１）　；　６．９（＋ｘ、　３■）　；　７ ．１５（＋ｗ、　６１１）　；　７．７７（ｍ、　１■）実施例７に記載の手順 にしたがい、実施例２３からの生成物とエチルアミンとを反応させることによっ て標記化合物を合成した。2H); 6.48 (m, 111); 6.9 (+x, 3■); 7 ．． 15 (+w, 611); 7.77 (m, 1■) Procedure described in Example 7 by reacting the product from Example 23 with ethylamine according to The title compound was synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，０１；　ｎ、　９．２３；　Ｎ、　７．３４Ｃ４ ＪｔｏＮ４０ｓＳｉ・０．２Ｃ■２Ｃ１２の計算値（％）　：　Ｃ，６８，０４ ，ｆｌ、　９．０９．　Ｎ、　７．１８ａｌｅ　７６３　（ｉ［１１つ ［ａ］ｕ”　＋１２°　（ｃ　：０．１％、　ＩＩｅ０１１）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ， （ＤｉＩＳＯ−ｄ６）δ−０，１（ｓ、６Ｈ）；　０．７２（＋＊、６１１）＋ 　０．９（ｓ、９Ｂ）；　１．０（ｍ、５g）；　１．２７ （ｓ、１０■）；　１．７（ｍ、２Ｈ）；　１９８（ｍ、２■）；　２．３１（ ｍ、２１１）；　２．５（ｗ、５ｔｌ）；　２．６４（ｍ、hＨ）；　２．８ −３．０５（コンプレックス、１８）；　３．５７（＋ｉ、ｌ■）；　３．６８ （＋ａ、ＩＨ）；　３．９２（ｍ、１ｌｌ）；　４．１０（■Aｌ■）： ４．６２（ｍ、１１１）；　６．１’４（＋ｉ、１Ｂ）；　６．３４（ｍ、１ｔ ｌ）；　６．７９（ｍ、ＬＨ）；　７．２５（コンプレックX、１０■）； ７、９２（ｍ、　１ｌｌ） 実施例２に記載の手順にしたがって、実施例４０からの生成物から標記化合物を 合成した。ｍ、　ｐ、　１５２〜１５４℃実測値（％）　：　Ｃ，７０，６０； 　［１，８，９１；　Ｎ、　８．６０Ｃ３ｓＨ５ａＮ４Ｕｓの計算値（％）・Ｃ ，７０，３３；■、　８．６９；　Ｎ、　８．６３ａｌｅ　６４９　（１１０つ （（Ｚ：１０”　＋１９°　（ｃ　＝　Ｏ，１％、　Ｉ［ｅＯ■）Ｎ、　１１　 （ＤＩＳＯ−ｄ藝）δ＝　０．７３（ｄ、　６Ｂ）　；　０．９６（Ｌ　３■） ；　１．０９（ｍ、２ｔｌ）；　１．２６（ｓA９Ｈ）； １．４７（■、１■）；　１．６６（鴎、３Ｂ）；　１．９２（ｓ、１ｆｌ）： 　２．１９（ｍ、ＩＨ）；　２．３８Ｃ厘、２Ｈ）；　２．T５−３．１５ （コンプレックス、７Ｈ）；　３．４２（ｉ、１■）；　３．５７（腫、ＩＩＩ ）；　３．８７（ｍ、１［１）；　４．１０（厘、１■）；@４．５（ｔｌ■） ；　４．６２（ｄ、ＩＨ）；　６．１（ｗ、ｌ１１）；　６．３７（ｔ　２１’ ｌ）；　７．２４（ｓ＋、ｆｏｉｌ）；　７．８８（ｄ、１メj 実施例４２ １−　（Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝（Ｓ）−４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（３−フェニルプロ ペ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−ケト ピペリジン中間体合ｆｆ（５ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例２２からの 生成物および中間体合成（５ａ）からの生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68,01; n, 9.23; N, 7.34C4 Calculated value (%) of JtoN40sSi・0.2C■2C12: C, 68, 04 , fl, 9.09. N, 7.18ale 763 (i [11 [a] u” +12° (c: 0.1%, IIe011) N, M, R, (DiISO-d6) δ-0,1 (s, 6H); 0.72 (+*, 611) + 0.9 (s, 9B); 1.0 (m, 5g); 1.27 (s, 10■); 1.7 (m, 2H); 198 (m, 2■); 2.31 ( m, 211); 2.5 (w, 5tl); 2.64 (m, hH); 2.8 -3.05 (complex, 18); 3.57 (+i, l■); 3.68 (+a, IH); 3.92 (m, 1ll); 4.10 (■Al■): 4.62 (m, 111); 6.1'4 (+i, 1B); 6.34 (m, 1t l); 6.79 (m, LH); 7.25 (Complex X, 10■); 7,92 (m, 1ll) The title compound was prepared from the product from Example 40 according to the procedure described in Example 2. Synthesized. m, p, 152-154℃ actual value (%): C, 70, 60; [1,8,91; N, 8.60 Calculated value of C3sH5aN4Us (%)・C ,70,33;■,8.69;N,8.63ale 649 (110 ((Z: 10” +19° (c = O, 1%, I[eO■)N, 11 (DISO-d art) δ = 0.73 (d, 6B); 0.96 (L 3 ■) ; 1.09 (m, 2tl); 1.26 (sA9H); 1.47 (■, 1■); 1.66 (gull, 3B); 1.92 (s, 1fl): 2.19 (m, IH); 2.38C, 2H); 2. T5-3.15 (complex, 7H); 3.42 (i, 1■); 3.57 (tumor, III ); 3.87 (m, 1 [1); 4.10 (厘, 1■); @4.5 (tl■) ; 4.62 (d, IH); 6.1 (w, l11); 6.37 (t 21' l); 7.24 (s+, foil); 7.88 (d, 1 mej Example 42 1-(N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino=(S)-4-t- Butyldimethylsilyloxy-6-phenyl-(R)-2-(3-phenylpropylene) p-2-en-1-yl)hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-keto Piperidine Intermediate Synthesis From Example 22 following the procedure described in ff(5b) The title compound was synthesized from the product and intermediate synthesis (5a).

実測値（％）　：　Ｃ，６８，７０；　１１．９．００：　Ｎ、　５．６２Ｃ４ Ｓ■ａｉＮｓＯｓｓｉの計算値（％）　：　Ｃ，６９，０３；　ｆｌ、　８．７ ６；　Ｎ、　５．６２ｓ／ｅ　７４８　（ＭＨつ ［α］、ｔａ−＋２２’　（ｃ＝０．１％、ＭｅＯ口）Ｎ１組Ｒ，０，１３（ｓ 、６１１）；　０．８１（ｍ、６Ｈ）；　０．９２（ｓ、９Ｈ）；　１．２（ｏ 、３１１）；　１．２９（ｓ、９■j： １、５５（ｍ、　１■）、１．７２（ｍ、１［１）；　２．０５（＋ａ、２１１ ）；　２．３（ａ、３Ｈ）；　２．４５（ｍ、２■）、２．U７（ｂ、　１Ｂ） 　； ２．８（ｍ、ＬＨ）；　３．５−３．８（ｓ、５Ｈ）；　３．９（ｉ、１■）； 　４．６（ｍ、ＬＨ）、６．１７（ｍ、１１）　；　６．３R（ｍ、　ＩＨ） ；　６．７８（ｄ、　ｌＨ）　；　７．２３（ｓ、　１ｏｌｌ）　；　８．１２ （ｄ、　ＩＨ）実施例４３ １−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ− プチルシメヂルシリルオキシ−６−フェニルー（Ｒ）−２−（３−−ｙエニルプ ロベ−２一実施例７に記載の手順にしたがって、実施例４２からの生成物とメチ ルアミンとを反応させることによって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68,70; 11.9.00: N, 5.62C4 Calculated value of S■aiNsOssi (%): C, 69,03; fl, 8.7 6; N, 5.62s/e 748 (MH one [α], ta-+22' (c = 0.1%, MeO port) N1 set R, 0, 13 (s , 611); 0.81 (m, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.2 (o , 311); 1.29(s, 9■j: 1, 55 (m, 1■), 1.72 (m, 1 [1); 2.05 (+a, 211 ); 2.3 (a, 3H); 2.45 (m, 2■), 2. U7 (b, 1B) 　; 2.8 (m, LH); 3.5-3.8 (s, 5H); 3.9 (i, 1■); 4.6 (m, LH), 6.17 (m, 11); 6.3R (m, IH) ; 6.78 (d, lH); 7.23 (s, 1oll); 8.12 (d, IH) Example 43 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t- butylcymedylsilyloxy-6-phenyl(R)-2-(3-yenylp) Robe-2 - Following the procedure described in Example 7, the product from Example 42 and methyl The title compound was synthesized by reacting with Ruamine.

実測値（％）　：　Ｃ，６ｇ、０４；　ｎ、　９．０９；　Ｎ、　７．１８Ｃ， ４Ｂフ。％、０−６Ｓｉ・１１５ＣＩｈＣＬ□の計算値（％）　：　Ｃ，６７゜ ７６、口、　９．０９；　Ｎ、　７．１９■／ｅ　７６３０１■゛） ［ａ］”　＋４°　（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯｆＤＮ、Ｍ、Ｒ，（Ｄｉ［５ Ｏ−ｄａ）　δ　−０，１２（ｓ、６ｔｌ）；　０．７８（ｔ　６１１）；　０ ．９（ｓ、９１１）；　０．９５−P．１５（ｍ、４１１） ；　１．２９（ｓ、９［１）；　１．４９（ｂ、Ｉｆｌ）；　１．７３（ｓ＋、 ３［１）；　２．０１（ｂ、ＩＨ）；　２．２２（ｓ、３Ｂj；　２．３１（ｍ 。Actual value (%): C, 6g, 04; n, 9.09; N, 7.18C, 4Bfu. %, calculated value (%) of 0-6Si・115CIhCL□: C, 67° 76, 口, 9.09; N, 7.19■/e 76301■゛) [a]” +4° (c = 0.1%, MeOfDN, M, R, (Di[5 O-da) δ -0,12 (s, 6tl); 0.78 (t 611); 0 ．． 9 (s, 911); 0.95-P. 15 (m, 411) ; 1.29 (s, 9[1); 1.49 (b, Ifl); 1.73 (s+, 3 [1); 2.01 (b, IH); 2.22 (s, 3Bj; 2.31 (m .

３１１）；　２．５（■、２■）；　２．６５（ｂ、ＩＩＩ）；　２．８２（曹 、１ｌｌ）；　２．９３＋３．１２（鱈、ｌＨ）；　３．６R（謹、２■）： ３．８５−４．２（ｔ　２１１）；　４．５５（■、１ｌｌ）；　６．１３（■ 、１８）；　６．３３（ｄｄ、Ｉｎ）；　６．２７（ｓ、１メj；　７．２５（ ｍ 、　ｌＯｆ［）　；　７．９７（ｄｄ、　ＬＨ）実施例４４ １、−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ −６−フェニル−（Ｒ）−２−（３−フェニルブロペー２−エン−１−イル）ヘ キサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル）−４−メチルアミノピペリジン実施例２ に記載の手順にしたがって、実施例４２からの生成物から標記化合物を合成した 。ｍ、ｐ、１４５〜１４７℃実測値（％）　：　Ｃ，６７，３９；　１１．８． ６３；　Ｎ、　８．２５Ｃ３ｓＨ６ｓＮ４０ｓ・３／２１１２０の計算値（％） 　：　Ｃ，６７，５２，１１，８，７９，Ｎ、　８．２９ＩＩｌｅ　６４９　（ 皿ＩＩ”） ｔａｂ６＝　＋５°　（ｃ　□　０．１％、Ｍｅ（川）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭ ＳＯ−ｄｉ）δ＝０．７３（ｓ、　６Ｆ＋）　＋　０．８２−１．１７（ｍ、　 ３■）；１．２６（ｓ、　１０１１j　；　１．３８（ｂ。311); 2.5 (■, 2■); 2.65 (b, III); 2.82 (Cao , 1ll); 2.93+3.12 (cod, lH); 3.6R (honor, 2■): 3.85-4.2 (t 211); 4.55 (■, 1ll); 6.13 (■ , 18); 6.33 (dd, In); 6.27 (s, 1 mj; 7.25 ( m , lOf[); 7.97 (dd, LH) Example 44 1,-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-4-hydroxy -6-phenyl-(R)-2-(3-phenylbrope-2-en-1-yl)h xanoyl)-(S)-isoleucyl)-4-methylaminopiperidine Example 2 The title compound was synthesized from the product from Example 42 according to the procedure described in . m, p, 145-147°C Actual value (%): C, 67,39; 11.8. 63; N, 8.25C3sH6sN40s・3/21120 calculation value (%) : C, 67, 52, 11, 8, 79, N, 8.29IIle 649 ( Dish II”) tab6 = +5° (c □ 0.1%, Me (river) N, M, R, (DM SO-di) δ = 0.73 (s, 6F+) + 0.82-1.17 (m, 3■); 1.26 (s, 1011j); 1.38 (b.

１［ｌ）、１．７（ｓ、　４ｔｌ）；　２．２（ｓ、　４Ｈ）；　２．３（ｔ　 １１１）　；　２．４３（ｍ、　３Ｂ）　；　２．５２−２D８２（ｍ、　３１ １）： ２．８６（履、０．５）；　３．１０（■、０．５）；　３．４（ｂ、１■）； 　３．５７（謂、ＩＩＩ）；　３．８−４．１６（朧、２■j；４．５８（膳 、　２Ｈ）　；　６．０８（ｗ、　ＩＨ）　：　６．３２（１１，１■）；　６ ．４３（ｄ、ｉｎ）；　７．２２（ｍ、１ｏ１１）；　７．W８（ｔ、ＩＨ） 実施例４５ １−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ− ブチシンメチルシリルオキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（３−フェニルプロ ペ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−エチ ルアミノピペリシン 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例４２からの生成物とエチルアミンとを 反応させることによって標記化合物を合成した。1 [l), 1.7 (s, 4tl); 2.2 (s, 4H); 2.3 (t 111); 2.43 (m, 3B); 2.52-2D82 (m, 31 1): 2.86 (shoe, 0.5); 3.10 (■, 0.5); 3.4 (b, 1■); 3.57 (So-called, III); 3.8-4.16 (Oboro, 2■j; 4.58 (Zen) , 2H); 6.08 (w, IH): 6.32 (11,1■); 6 ．． 43 (d, in); 7.22 (m, 1o11); 7. W8 (t, IH) Example 45 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t- Butycin methylsilyloxy-6-phenyl-(R)-2-(3-phenylpro p-2-en-1-yl)hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-ethyl Ruaminopipericin Following the procedure described in Example 7, the product from Example 42 and ethylamine were combined. The title compound was synthesized by reaction.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，４６；■、　９．２２；　Ｎ、　７．２４Ｃ４Ｇ ■ｔｔＮ４０ｂＳｉ・０．２Ｃ［ＩｚＣｌｚの計算値（％）・Ｃ，６８，３６； ■、　９．１８；　Ｎ、　７．０５ｔｒｅｅ　？７７　（［’ｌＩ’） Ｃ（１）ｕ”　＋　５　°　（ｃ　□　０．１％、Ｍｅｒｉｔ）Ｎ、　Ｉｌ、　 Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ−０，１１（ｓ、　６Ｈ）　；　０．７８（ｉ、　６ Ｈ）　；　０．９１（ｓ、　９Ｈ）；　０．X７（＋ｍ、　５１）　； Ｌ、　１２（ｍ、　１Ｂ）；　１．２４（ｓ、　１０Ｈ）；　１．４６（ｂ、　 １Ｂ）　；　１．７１（ｔ　３１１）：　２．０２（＊＋、@１ｌｌ）；　２． ３（ｍ、　２ｔｌ） ；２．５０（■、５Ｈ）；　２．６２（ｂ、１１Ｔ）；　２．７８（ｍ、ＩＨ） ；　２．８５−３．１５（ｔｌ■）；　３．６４（ｍ、２Ｈj； ３、８５−４．２（ｍ、　２ｔｌ）　；　４．５６（ｍ、　ＩＨ）；　６．１２ （＋ａ、　ｉｎ）；　６．３２（ｍ、　１１１）；　６．７T（＋１．１８）； 　７．２４（ｍ。Actual value (%): C, 68, 46; ■, 9.22; N, 7.24C4G ■ttN40bSi・0.2C [calculated value of IzClz (%)・C, 68,36; ■, 9.18; N, 7.05tree? 77 (['lI') C (1) u” + 5 ° (c □ 0.1%, Merit) N, Il, R, (DMSO-da) δ-0,11 (s, 6H); 0.78 (i, 6 H); 0.91 (s, 9H); 0. X7 (+m, 51); L, 12 (m, 1B); 1.24 (s, 10H); 1.46 (b, 1B); 1.71 (t 311): 2.02 (*+, @1ll); 2. 3 (m, 2tl) ; 2.50 (■, 5H); 2.62 (b, 11T); 2.78 (m, IH) ; 2.85-3.15 (tl■); 3.64 (m, 2Hj; 3, 85-4.2 (m, 2tl); 4.56 (m, IH); 6.12 (+a, in); 6.32 (m, 111); 6.7T (+1.18); 7.24 (m.

Ｌｏｌｌ）　；　１．９（ｄｄ、　１１１）実施例−Ｕ− １−（Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝（Ｓ）−４−ヒドロ キシ−６−フェニルー（Ｒ）−２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル ）ヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−エチルアミノピペリシン実施 例２に記載の手順にしたがって、実施例４５からの生成物から標記化合物を合成 した。ｍ、　ｐ、　１５０〜１５１℃実測値（％）　：　Ｃ，６９，８５：　Ｉ ｔ　８．７０；　Ｎ、　８．３４Ｃ１，■６１１Ｎ４０６・０．５■２０の計算 値（％）　：　Ｃ，６９，７１；　ＩＴ、　８．８５；　Ｎ、　８．３４ｔｒｅ ｅ　６６３　（Ｄ”） （ａ〕＋＋”　＋　１４’　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅｎｕ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ ，（ＤＭＳＯ４ｓ）δ−０，７５（ｍ、　６Ｂ）　：　０．９７（魚、５■）、 １．０３（＋１．　ＩＨ）　；　１．２５（刀A　９Ｂ）　； ］、　３５（ｍ、　２Ｈ）　；　１．６９（ｍ、　４１１）：　２．１８（ｍ、 　ＩＨ）；　２．３３（ｍ、　１Ｂ）；　２．４−２．８４iｍ、　７■）；　 ２．８５（ｍ。Loll); 1.9 (dd, 111) Example-U- 1-(N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino=(S)-4-hydro xy-6-phenyl(R)-2-(3-phenylprop-2-en-1-yl )Hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-ethylaminopipericine carried out Synthesize the title compound from the product from Example 45 according to the procedure described in Example 2. did. m, p, 150-151℃ actual value (%): C, 69, 85: I Calculation of t 8.70; N, 8.34C1, ■611N406・0.5■20 Value (%): C, 69, 71; IT, 8.85; N, 8.34tre e 663 (D”) (a) ++” + 14’ (c = 0.1%, Menu) N, M, R , (DMSO4s) δ-0,75 (m, 6B): 0.97 (fish, 5■), 1.03 (+1. IH); 1.25 (Sword A 9B); ], 35 (m, 2H); 1.69 (m, 411): 2.18 (m, IH); 2.33 (m, 1B); 2.4-2.84im, 7■); 2.85 (m.

０．５）＋　３．１８（ｍ、０．５）：　３．４（ｉ、ＬＨ）；’３゜５５（ａ ＋、　ｉｎ）　；　３．８−４．１５（＋ａ、　２Ｂ）　；@４．５９（ｉ、　 ２１１）　； ６、０９（ｔ　ＩＩＩ）；　６．３２（ｍ、　ＩＨ）　；　６．４２（ｄ、　１ １）　：　７．２３（ｍ、　ｌ０Ｈ）；　７．３７（ｔ、　Pｔｌ） ４−アミノメチルビリシン（２５ｇ）とトリエチルアミン（３４，８ｇ）を塩化 メチレン（１００ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を水冷しておき、これを無水 性ｒＩ！（３０，５ｇ）の塩化メチレン（５０ｍ　ｌ　）溶液で１５分処理した 。反応混合物を一晩撹拌して室温に加温してから、飽和ブライン（２５ｍｌ）で 洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して暗褐色の半固 体（４５ｇ、まだトリエチルアミンを含有している）を得た。これを次の工程に 直接使用した。0.5) + 3.18 (m, 0.5): 3.4 (i, LH);'3゜55 (a +, in); 3.8-4.15 (+a, 2B); @4.59 (i, 211); 6, 09 (t III); 6.32 (m, IH); 6.42 (d, 1 1): 7.23 (m, l0H); 7.37 (t, Ptl) Chloride 4-aminomethylbilicin (25g) and triethylamine (34.8g) The solution obtained by dissolving in methylene (100 ml) was cooled with water, and then the anhydrous Sex rI! (30.5g) in methylene chloride (50ml) for 15 minutes. . The reaction mixture was stirred overnight and allowed to warm to room temperature before being treated with saturated brine (25 ml). Wash, dry with MgS O4, and remove the solvent by evaporation under reduced pressure to obtain a dark brown semi-solid. (45 g, still containing triethylamine) was obtained. Take this to the next step used directly.

害鬼例Ａ旦 実施例４７からの生成物（４５ｇ）を酢酸（３００ｍｌ）中に溶解して得られた 溶液を酸化白金（０，５ｇ）で処理し、水素雰囲気下で６０ｐｓ　ｉの圧力およ び６０℃の温度にて２４時間撹拌してから、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留 物を塩化メチレン（３００ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を、室温にてジ−ｔ −ブチルジカーボネート（５０，２ｇ）で処理し、さらに１８時間撹拌した。反 応混合物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄しく３Ｘ１５０ｍｌ ）、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して淡褐色固体 を得た。Harmful demon example Adan Obtained by dissolving the product from Example 47 (45g) in acetic acid (300ml) The solution was treated with platinum oxide (0.5 g) and heated under a hydrogen atmosphere at a pressure of 60 ps i. After stirring at a temperature of 60° C. for 24 hours, the solvent was evaporated off under reduced pressure. residual The resulting solution was dissolved in methylene chloride (300 ml) at room temperature. -butyl dicarbonate (50.2 g) and stirred for a further 18 hours. anti The reaction mixture was diluted with methylene chloride (150 ml) and washed with 3×150 ml of water. ), dried over MgS O4 and evaporated the solvent under reduced pressure to give a light brown solid. I got it.

これをヘキサン中ですりつぶし、濾過し、そして減圧乾燥して標記化合物を得た （２４．１　ｇ）。ｍ、　ｐ、　９０〜９２℃実測値（％）　：　Ｃ，６０，８ ９；　Ｉｌ、　９．３２．　Ｎ、　ｌＯ，８１Ｃ＋　５ＦｂｓＮｚ０３の計算値 （％）　：　Ｃ，６０，９４，■、　９．４０．　Ｎ、　１０．９４＋ａ／ｅ　 ２５６　Ｍ” Ｎ、　Ｍ、　Ｒ３ＣＤＭＳＯ−Ｎ６）δ＝　０．９５（ｍ、２Ｈ）：　１．４（ ｓ、９Ｂ）；　１．４５−１．６（＋＊、３Ｈ）；　１．８iｓ、３Ｈ）； ２、６５Ｃ１１，２１１）　；　２．９（ｔ、　２１１）　：　３．９（ｍ、　 ２■）；　７．８５（ｔ、１ｎ）実施例４８からの生成物（２１ｇ）と、水酸化 ナトリウム（９ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）／水（２０ｍｌ）溶液とを混合 して得られた溶液を、７２時間加熱還流した。反応混合物を放置冷却した後、酢 酸エチル（５Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し 、減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物を無色油状物（１２，２ｇ）として得 た。This was triturated in hexane, filtered and dried under vacuum to give the title compound. (24.1 g). m, p, 90-92℃ actual value (%): C, 60, 8 9; Il, 9.32. Calculated value of N, lO, 81C + 5FbsNz03 (%): C, 60, 94, ■, 9.40. N, 10.94+a/e 256　M” N, M, R3CDMSO-N6) δ = 0.95 (m, 2H): 1.4 ( s, 9B); 1.45-1.6 (+*, 3H); 1.8is, 3H); 2, 65C11, 211); 2.9 (t, 211): 3.9 (m, 2■); 7.85 (t, 1n) Product from Example 48 (21 g) and hydroxide Mix sodium (9 g) with methanol (100 ml)/water (20 ml) solution The solution obtained was heated under reflux for 72 hours. After the reaction mixture was allowed to cool, vinegar was added. Extracted with ethyl acid (5×100ml). The organic layers were combined and dried with MgSO4. The title compound was obtained as a colorless oil (12.2 g) by evaporating the solvent under reduced pressure. Ta.

ｖ＝ｌｅ　２１４　Ｉｌ［” Ｎ、ｉ　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ’）　δ　＝　１．０（ｍ、２■）；　１．４（ｓ 、９Ｈ）：　１．７（ｍ、３ｔｌ）：　２．４（ｄ、２■）G　２．６５（ｍ 、　２１Ｔ）　；　４．０（０１，２ｎ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ メチル−１−ｔ−ブトキシ力ルポニルビペ実施例４９からの生成物（１２，２ｇ ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を、室温にてＮ−（ ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１７，０５ｇ）で処理し、 反応混合物をさらに４時間撹拌した。本溶液を塩化メチレン（Ｌ５０ｍｌ）で希 釈し、水で洗浄しく３Ｘ１００ｍｌ）、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、そして減圧にて溶 媒を蒸発除去して固体残留物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し て、生成物を白色固体（１３，６ｇ）として得た。ｍ、ｐ、１０６〜１０７℃ 実測値（％）　：　Ｃ，６４，０２；　Ｈ，８，０３，Ｎ、　７．９３ＣｎＢｔ ａＮｔＯ＜・Ｏ，５ｔｉｚｏの計算値（％）　：　Ｃ，６３，７８；　Ｈ，８， １１，Ｎ、　７．８３ａｌｅ　３４８．９　（１１１１）’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　δ　□　０．９（ｍ、２Ｈ）；　１．４（ｓ 、９１１）；　１．６（ｔ３■）；　２．６５（ｍ、２ｔ［j；　２−９（ｔ 、２Ｈ）；　３．９（ｍ、２Ｈ）；　５．０（ｓ、２ｆｌ）；　７．４（＠、６ ８）実施例５０からの生成物（５，０ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）中に溶解 して得られた溶液を０℃にて塩化水素で飽和させ、この温度でさらに１時間保持 した。減圧にて溶媒を蒸発除去して得られた無色泡状物を蒸留水（４０ｍｌ）中 に溶解し、そして凍結乾燥して標記化合物（３，７７ｇ）を得た。v=le　214　Il[” N, i R, (DMSO-d') δ = 1.0 (m, 2■); 1.4 (s , 9H): 1.7 (m, 3tl): 2.4 (d, 2 ■) G 2.65 (m , 21T); 4.0(01,2n)4-benzyloxycarbonylamino Methyl-1-t-butoxyluponylbipe Product from Example 49 (12,2 g ) in methylene chloride (150 ml) was dissolved at room temperature in N-( treated with benzyloxycarbonyloxy)succinimide (17.05 g), The reaction mixture was stirred for an additional 4 hours. Dilute this solution with methylene chloride (L50ml). diluted, washed with water (3 x 100 ml), dried over Mg5O and dissolved under reduced pressure. Evaporation of the solvent gave a solid residue. This was recrystallized from ethyl acetate/hexane. The product was obtained as a white solid (13.6 g). m, p, 106-107℃ Actual value (%): C, 64,02; H, 8,03, N, 7.93CnBt Calculated value (%) of aNtO<・O, 5tizo: C, 63, 78; H, 8, 11, N, 7.83ale 348.9 (1111)' N, M, R, (DMSO-di) δ □ 0.9 (m, 2H); 1.4 (s , 911); 1.6(t3■); 2.65(m, 2t[j; 2-9(t , 2H); 3.9 (m, 2H); 5.0 (s, 2fl); 7.4 (@, 6 8) Dissolve the product from Example 50 (5.0 g) in methylene chloride (40 ml) The resulting solution was saturated with hydrogen chloride at 0°C and kept at this temperature for an additional hour. did. The colorless foam obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in distilled water (40 ml). and lyophilized to give the title compound (3.77 g).

実測値（％）　：　Ｃ，５７，８０；　ｏ、　７．１３；　Ｎ、　９．４２ＣＩ ４［ｈ。Ｈ７０！・ｌｌＣｌ・ｌ／３＋１２０の計算値（％）　：　Ｃ，５７， ７７；　ｕ、　７．１０；　Ｎ、　９．６５ａｌｅ　２４９．０３　（ｉｌＨ） ’″Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｉ）δ＝１．２−１．４（ｉ、２Ｈ）； 　１．６−１．８（ｉ＋、３Ｈ）；　２．８（＋＊、２Ｈ）；　Q．９（ｔ、２ １１） ；　３．２５（ｄ、　２１１）　；　５．０（ｓ、　２１１）；　７．３−７． ５（ｍ、　６０）；　８．８（ｂｒｓ、　１■）　；　９．Q（ｂｒｓ、　ｌ■ ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリン（１，９１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（１，３１ｇ＞　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２，２ｇ）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン（７，７ｍ１）を塩化メチレン（１００ｍｌ）中にて撹拌することによ って得られる活性エステル溶液を、室温にて実施例５１からの生成物（１，９１ ｇ）で処理し、反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発 除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｒｒｔりと水（１００ｍｌ）との間に分配 させた。Actual value (%): C, 57, 80; o, 7.13; N, 9.42 CI 4[h. H70!・Calculated value (%) of llCl・l/3+120: C, 57, 77; u, 7.10; N, 9.65ale 249.03 (ilH) '''N, M, R, (DIISO-di) δ = 1.2-1.4 (i, 2H); 1.6-1.8 (i+, 3H); 2.8 (+*, 2H); Q. 9(t, 2 11) ; 3.25 (d, 211); 5.0 (s, 211); 7.3-7. 5 (m, 60); 8.8 (brs, 1■); 9. Q(brs, l■ ) N-t-butoxycarbonylvaline (1,91g), 1-hydroxybenzotri Azole hydrate (1,31g>, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- Ethylcarbodiimide hydrochloride (2.2g) and N,N-diisopropylethyl By stirring Ruamine (7.7 ml) in methylene chloride (100 ml). The active ester solution obtained by adding the product from Example 51 (1,91 g) and the reaction mixture was stirred at this temperature for 18 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (100 rrt) and water (100 ml). I let it happen.

有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して泡状物を得 た。酢酸エチル−ヘキサン（８０：２０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して、標記化合物（３，３ｇ）を得た。The organic layer was separated, dried over MgSO, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a foam. Ta. Silica gel chromatograph using ethyl acetate-hexane (80:20) as eluent Purification by roughy gave the title compound (3.3 g).

実測値（％）　：　Ｃ，６３，４４；■、　８．１５；　Ｎ、　９．７１Ｃ２４ ■３１Ｈ５Ｃｈ・０．５１ｈＯの計算値（％）・Ｃ，６３，３２；　Ｈ，８，３ １；　Ｎ、　９．２３ａｌｅ　４４８．２５　（ＩＩ■）＋ Ｎ、Ｉｌ［、Ｒ，（Ｄ［５Ｏ−ｄｓ）　δ　＝　０．８（ｍ、６［１）；　１． ０（ｍ、２Ｈ）；　１．３５（ｓ、９■）；　１．６５（ｍA３■）；１．９ （ｍ、ＬＨ）；　２．５（ｍ、ｌ■）；　２．８５−３．０５（ｓ、３Ｂ）；　 ４．０（ｍ、１■）；　４．２（ｍ、１１１）；　４．３５i謙、１■）： ５．０（ｓ、２■）＋　６．１５　＆　６．２（２ｘｄ、１■）；　７．３−７ ．４（＋＊、６Ｈ）実施例３に記載の手順にしたがって、実施例５２の生成物か ら誘導されたアミンと、中間体合成（２ｂ）の生成物から誘導された活性エステ ルとを反応させることによって、標記化合物を無色の泡状物として得た。Actual value (%): C, 63, 44; ■, 8.15; N, 9.71C24 ■Calculated value (%) of 31H5Ch・0.51hO・C, 63,32; H, 8,3 1; N, 9.23ale 448.25 (II ■) + N, Il[, R, (D[5O-ds) δ = 0.8 (m, 6[1); 1. 0 (m, 2H); 1.35 (s, 9■); 1.65 (mA3■); 1.9 (m, LH); 2.5 (m, l■); 2.85-3.05 (s, 3B); 4.0 (m, 1■); 4.2 (m, 111); 4.35iken, 1■): 5.0 (s, 2 ■) + 6.15 & 6.2 (2xd, 1 ■); 7.3-7 ．． 4(+*,6H) The product of Example 52 according to the procedure described in Example 3 and an active ester derived from the product of intermediate synthesis (2b). The title compound was obtained as a colorless foam.

実測値（％）　：　Ｃ，６７，８０；■、　８．５６；　Ｎ、　６．３９Ｃ４ｓ ｌ１７ｚＮ４０ｔＳｉ・０．５１１２０の計算値鴎）　：　Ｃ，６７，８８；　 Ｈ，８，４２；　Ｎ、　６．４６ＩＩｌ／ｅ　８５６．９３　（ＭＵ）”Ｎ、　 ［、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ−０，０５（２ｘｓ、　６■）：　０．７５− ０．９（ｍ、８１１）；　０．８５（ｓ、９［Ｉ）；@１．１５（ｍ。Actual value (%): C, 67, 80; ■, 8.56; N, 6.39C4s Calculated value of l17zN40tSi・0.51120): C, 67, 88; H, 8, 42; N, 6.46IIl/e 856.93 (MU)”N, [, R, (DIISO-ds) δ-0,05 (2xs, 6■): 0.75- 0.9 (m, 811); 0.85 (s, 9 [I); @1.15 (m.

１Ｂ）：　１．２（ｓ、９Ｈ）＋　１．５５（＋ｉ、３■）；　１．９（ｍ、２ Ｈ）；　２．４−３．０（ｔ９Ｈ）；　３．５５（＠、ＬＨj；　３．６５ （ｍ、１旺）；　３．８５（ｍ、１■）；　４．８（ｍ、ＬＨ）；　４．９５（ ｍ、ＩＨ）；　５．０（ｓ、２Ｈ）；　６．７５（ｔ、１■j；７．１− ７、４（ｍ、　１６１１）　；　７．８（１１，１■）実施例４に記載の手順を 使用して、実施例５３の生成物から標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１８７〜１ ８８℃ 実測値（％）・Ｃ，６９，５３；■、　７．７８．　Ｎ、　７．７４Ｃ４３■５ ＲＮ４０□の計算値（％）　：　Ｃ，６９，５２；　ｎ、　７．８７．　Ｎ、　 ７．５４■／ｅ　７４２．８９　（旺）４ 〔α）［＋”　−１５’　（ｃ　；０．１１％、　ｌ［ｅＯ■）Ｎ」、Ｒ，（Ｄ ｉ［５Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．７５（ｄ、６Ｈ）；　０．７−１．０（ｍ、２ Ｈ）；　１．３（ｓ、９ｆｌ）；　１．３（＝{、ＬＨ）； １．６（ａ、４ｎ）；　１．８５（ｍ、ＩＨ）；　２．４−３．０（ａ、９Ｈ） ；　３．４（＋＋、１■）；　３．５５（ｍ、１ｆｌ）；　R．９（ｍ、ＩＩＩ ） ；４．３（■、１ｔｌ）；　４．４５（ｍ、１ｆｌ）＋　４．６（＊、ＬＨ）； 　５．０（ｄ、２Ｈ）；　６．４（ｄ、ｌ■）　；　７．１|７．３５（ｍ。1B): 1.2 (s, 9H) + 1.55 (+i, 3■); 1.9 (m, 2 H); 2.4-3.0 (t9H); 3.55 (@, LHj; 3.65 (m, 1); 3.85 (m, 1); 4.8 (m, LH); 4.95 ( m, IH); 5.0 (s, 2H); 6.75 (t, 1■j; 7.1- 7,4 (m, 1611); 7.8 (11,1■) Follow the procedure described in Example 4 The title compound was synthesized from the product of Example 53 using: m, p, 187-1 88℃ Actual value (%)・C, 69,53; ■, 7.78. N, 7.74C43■5 Calculated value of RN40□ (%): C, 69, 52; n, 7.87. N, 7.54 ■/e 742.89 (w) 4 [α)[+”-15’ (c; 0.11%, l[eO■)N”, R, (D i [5O-da) δ = 0.75 (d, 6H); 0.7-1.0 (m, 2 H); 1.3 (s, 9fl); 1.3 (={, LH); 1.6 (a, 4n); 1.85 (m, IH); 2.4-3.0 (a, 9H) ; 3.4 (++, 1■); 3.55 (m, 1 fl); R. 9 (m, III ) ;4.3 (■, 1tl); 4.45 (m, 1fl) + 4.6 (*, LH); 5.0 (d, 2H); 6.4 (d, l■); 7.1|7.35 (m.

１６Ｈ）；７．７５（ｓ、　１Ｂ） 実施例５に記載の手順を使用して、実施例５４の生成物から標記化合物を合成し た。16H); 7.75 (s, 1B) The title compound was synthesized from the product of Example 54 using the procedure described in Example 5. Ta.

実測値（％）　：　Ｃ，６７，９１；　［１，８，５１，Ｎ、　９．１２ｃｇｓ Ｈ６２Ｎ４０６の計算値（％）　Ｉ　Ｃ，６８，０１；■、　８．５９．　Ｎ、 　９．０７■／ｅ　６０９．５７（肚）９ 〔α〕ｏ”　＋１．８’　（ｃ　＝　０．１１％、ｋｌｅＯＨ）Ｎ、　Ｉ［、Ｒ ，（Ｄｋ［５Ｏ−ｄａ）　δ＝　０．７５（ｄ、　６ｆｌ）　；　０．８７Ｃ１ １，４ｆ［）　；　１．２５（ｓ、　９Ｈ）G　１．４（ｍ、　１ｔｌ）； １、５−１．８（ｍ、　４■）；　１．８５（■、ｌ■）；　２．４（ｔ、　２ １１）　；　２．４５−３．　Ｏ（ｍ、　７Ｈ）　；　３．P２−３．５０（＠ 、　２Ｈ）； ３．６（璽、ＬＨ）；　４．３５（ｍ、１Ｂ）＋　４．４（ｉ＋、ＩＨ）；　４ ．５５（飄、１１１）、６．４（ｄ、ｌ■）；　７．１−７D３（鳳、１０■） ；７．８（ｄ、ＬＨ） ４−ピリジンカルボキサルデヒド（３０ｇ）を無水エタノール（１８０ｍｌ）中 に溶解して得られた溶液を、メチルアミンの３３％エタノール溶液（１８０ｍｌ ）及び活性炭担持１０％パラジウムで処理し、水素雰囲気下で室温にて８時間撹 拌した。触媒を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去して褐色油状物を得た。これを 減圧蒸留して、標記化合物を無色油状物（２３ｇ）として得た。ｂ、　ｐ、　９ ６〜９８℃（１１ｍｍＨｇ）。Actual value (%): C, 67,91; [1,8,51,N, 9.12 cgs Calculated value of H62N406 (%) IC, 68,01; ■, 8.59. N, 9.07■/e 609.57 (肚)9 [α]o” +1.8’ (c = 0.11%, kleOH)N, I[, R , (Dk[5O-da) δ=0.75 (d, 6fl); 0.87C1 1,4f [); 1.25 (s, 9H) G 1.4 (m, 1tl); 1, 5-1.8 (m, 4■); 1.85 (■, l■); 2.4 (t, 2 11); 2.45-3. O(m, 7H); 3. P2-3.50 (@ , 2H); 3.6 (Seal, LH); 4.35 (m, 1B) + 4.4 (i+, IH); 4 ．． 55 (飄, 111), 6.4 (d, l■); 7.1-7D3 (Otori, 10■) ;7.8 (d, LH) 4-Pyridinecarboxaldehyde (30g) in absolute ethanol (180ml) The resulting solution was dissolved in 33% ethanol solution of methylamine (180 ml). ) and 10% palladium on activated carbon and stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 8 hours. Stirred. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a brown oil. this Distillation under reduced pressure gave the title compound as a colorless oil (23 g). b, p, 9 6-98°C (11 mmHg).

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｂ）δ＝　１．３（ｂｒｓ、　１ｆｌ）　；　２．４ （ｓ、　３■）；　３．７５（ｓ、２［１）；　７．２（ｄA２Ｈ）；　８．５ （ｄ 、２■） 実施例５６からの生成物（２３ｇ）とトリエチルアミン（２９，３ｇ）を塩化メ チレン（１５０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を水冷し、この冷却溶液を無水 酢酸（２５，５ｇ）で３０分処理した。反応混合物を一晩撹拌して室温に加温し てから、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に 溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（ＩＮ、１００ｍ１）で洗浄した。有機層をＮ 　ａ　２　ＣＯｓで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、標記化合物を褐色油 状物として得た。この褐色油状物は静置すると固化した。N, M, R, (CDCb) δ = 1.3 (brs, 1fl); 2.4 (s, 3■); 3.75 (s, 2 [1); 7.2 (dA2H); 8.5 (d , 2■) The product from Example 56 (23g) and triethylamine (29.3g) were mixed with dichloromethane. The resulting solution was dissolved in tyrene (150 ml) and cooled with water, and the cooled solution was dissolved in anhydrous water. Treated with acetic acid (25.5 g) for 30 minutes. The reaction mixture was stirred overnight and allowed to warm to room temperature. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride (250 ml). Dissolved and washed with aqueous sodium hydroxide solution (IN, 100ml). Organic layer is N a.2 Dry with COs and evaporate the solvent under reduced pressure to give the title compound as a brown oil. Obtained as a solid. This brown oil solidified upon standing.

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　２．１　＆　２．１５（２ｘｓ、　 ３■）；　２．９（２ｘｓ、　３１１）　；　４．５　＆　S．５５（２ｘｓ、 　２■） ；７．１（ｍ、２■）；　８．５−８．６（ｍ、２■）実施例５７からの生成物 （１７，５ｇ）を酢酸（２５０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を酸化白金（１ ，Ｏｇ）で処理し、水素雰囲気下で６０”Ｃの温度及び６０ｐｓ　ｉの圧力にて ４８時間撹拌してから、触媒を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を 塩化メチレン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配させ、水酸化ナトリウ ム水溶液でｐＨが１０となるよう処理し、次いで塩化ナトリウムで飽和させた。N, M, R, (CDCI s) δ = 2.1 & 2.15 (2xs, 3■); 2.9 (2xs, 311); 4.5 & S. 55 (2xs, 2■) ; 7.1 (m, 2 ■); 8.5-8.6 (m, 2 ■) Product from Example 57 Platinum oxide (17.5 g) was dissolved in acetic acid (250 ml). , Og) at a temperature of 60"C and a pressure of 60 ps i under a hydrogen atmosphere. After stirring for 48 hours, the catalyst was filtered off and the solvent was evaporated off under reduced pressure. residue Partition between methylene chloride (200 ml) and water (200 ml) and dissolve sodium hydroxide. The mixture was treated with an aqueous solution of silica to a pH of 10, and then saturated with sodium chloride.

有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（３ＸＬ５０ｍｌ）。有機抽出 物を合わせてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、標記化 合物を黄色曲状物として得た。この黄色油状物は静置すると固化した（１．３． １　ｇ）　、本生成物（１６，３ｇ）をジオキサン（１２０ｍｌ）中に混合して 得られた懸濁液を、室温にてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２４ｇ）で処理し 、この反応混合物を６０時間撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を塩 化メチレン（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍ　ｌ）とに分配させた。有機層をクエ ン酸水溶液（５％、１００ｍ１）で洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥し、減圧にて溶媒 を蒸発除去して黄色曲状物を得た。酢酸エチル−メタノール（９：　１）を溶離 剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色油状 物を得た。本物質は、静置すると結晶化して低融点の固体（１９，６ｇ）となっ た。The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (3XL50ml). organic extraction The materials were combined and dried with MgS Oa, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The compound was obtained as a yellow curve. This yellow oil solidified upon standing (1.3. 1 g), this product (16.3 g) was mixed in dioxane (120 ml). The resulting suspension was treated with di-t-butyl dicarbonate (24 g) at room temperature. , and the reaction mixture was stirred for 60 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and salt the residue. The mixture was partitioned between methylene chloride (150ml) and water (150ml). Query the organic layer Wash with aqueous acid solution (5%, 100ml), dry with Mg504, and remove the solvent under reduced pressure. was removed by evaporation to obtain a yellow curved material. Elute with ethyl acetate-methanol (9:1) The title compound was purified by silica gel chromatography as a colorless oil. I got something. When left standing, this substance crystallizes and becomes a low melting solid (19.6 g). Ta.

ａｌｅ　２７１．０４　（Ｍ■）３ Ｎ」、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）δ＝　１．２（＊、２０）；　１．４（ｓ、９Ｈ） 、１．６（ｔ　２■）；　１．８（ｍ、ｌ■）：２．１（ｓB ３Ｂ）；　２．６５（ｔ、２Ｈ）；　２．９　＆　３゜０（２ｘｓ、　３８）　 ；　３．１−３．３（ｔ　２■）；　４４−１（，２■）実施例５９ ｉ−ｔ−ブ；・キシカルボニル−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン実 施例４９に記載の手順にしたがって、実施例５８の生成物から標記化合物を合成 した。ale　271.04　(M■)3 N'', R, (CDCIs) δ = 1.2 (*, 20); 1.4 (s, 9H) , 1.6 (t 2 ■); 1.8 (m, l ■): 2.1 (sB 3B); 2.65 (t, 2H); 2.9 & 3゜0 (2xs, 38) ; 3.1-3.3 (t 2 ■); 44-1 (, 2 ■) Example 59 i-t-b;・xycarbonyl-4-(N-methylaminomethyl)piperidine The title compound is synthesized from the product of Example 58 according to the procedure described in Example 49. did.

鳳ｌｅ　４５６．９０　（１■）Ｏ Ｎ」、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　１．１５（ａ＋、　２■）；　１．４（ ｓ、９■）；　１．５−１．７５（ｔ４Ｈ）；　２．４５（刀A３■）： ２．５（厘、２Ｈ）；　２．７（ｔ、２■）；４．１（鳳、２■）トキシカルボ ニルビベリジン 実施例５０に記載の手順にしたがって、実施例５９の生成物から標記化合物を合 成した。ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して、標記化合物を無色油状物として得た。Otori 456.90 (1 ■) O N'', R, (CDCI s) δ = 1.15 (a+, 2 ■); 1.4 ( s, 9■); 1.5-1.75 (t4H); 2.45 (sword A3■): 2.5 (Rin, 2H); 2.7 (t, 2■); 4.1 (Otori, 2■) Toxicarbo Nilbiveridine The title compound was synthesized from the product of Example 59 according to the procedure described in Example 50. accomplished. Silica gel chromatograph using hexane-ethyl acetate (3:2) as eluent Purification by roughy gave the title compound as a colorless oil.

ａｌｅ　３５２．９１　（ＩＩＩ）” に、　Ｍ、　Ｌ　（ＣＤＣＩｓ）δ＝　１．２５（ｍ、２Ｈ）；　１．４（ｓ、 ９■）；　１．６（＠、２Ｈ）；　１．８（ＬＬ［１）；　Q．６５（ｌ ２Ｈ）；　２．９５（ｓ、３Ｈ）；　３．２（ｍ、２■）＋　４．Ｉ（ｍ、２■ ）；　５．１（ｓ、２■）；　７．４（ｍ、５Ｈ）実施例６１ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン実 施例５１に記載の手順にしたがって、実施例６ｏの生成物から標記化合物を合成 した。ｍ、ｐ、１９３〜１９６℃ 実測値（％）　：　Ｃ，５９，５４；　Ｈ，７，６０；　Ｎ、　９．４１Ｃ＋５ ｌｈＪｚＯｚ・１．１■Ｃ１の計算値（％）　：　（１，５９，５７；　Ｌ　７ ．６４；　Ｎ、　９．２７鳳／ｅ　２６２　Ｍ” Ｎ、ｌ［、Ｌ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　６　＝　１．３−１．５（ｍ、２ｆＩ）； 　１．７（ｍ、２ｔｌ）；　１．９（ｓ、ＬＨ）；　２．７|３．０（＋ａ、５ Ｈ） ；　３．１−３．３（ｔ　４Ｈ）；　５．０５（ｓ、２■）；　７．３５（ｌ５ Ｈ）；　８．８（ｂｒｓ、１ｆ［）；　９．２（ｂｒｓ、ＩhＩ） 実施例６２ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（Ｎ− ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−バリルピペリジン実施例６１の生成物（１ ，６２ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中に溶解して得られた 溶液を、室温にてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリン・Ｎ−ヒドロキ シスクシンイミドエステル（１，７ｇ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （４，７ｍ１）で処理し、反応混合物を１８時間撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発 除去し、残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配させた。有 機層を分離し、クエン酸水溶液（５％、５０ｍ１）と飽和ブライン（５０ｍｌ） で洗浄し、ＭｇＳαで乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して無色泡状物を 得た。ヘキサン−酢酸エチル（２・１）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して標記化合物を得た（１．９６　ｇ）。ale 352.91 (III)” , M, L (CDCIs) δ = 1.25 (m, 2H); 1.4 (s, 9■); 1.6 (@, 2H); 1.8 (LL[1); Q. 65 (l 2H); 2.95 (s, 3H); 3.2 (m, 2■) + 4. I(m, 2■ ); 5.1 (s, 2■); 7.4 (m, 5H) Example 61 4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl)piperidine base The title compound is synthesized from the product of Example 6o according to the procedure described in Example 51. did. m, p, 193-196℃ Actual value (%): C, 59,54; H, 7,60; N, 9.41C+5 lhJzOz・1.1■ Calculated value of C1 (%): (1,59,57; L 7 ．． 64; N, 9.27 Otori/e 262 M” N, l [, L (DIISO-ds) 6 = 1.3-1.5 (m, 2fI); 1.7 (m, 2tl); 1.9 (s, LH); 2.7|3.0 (+a, 5 H) ; 3.1-3.3 (t 4H); 5.05 (s, 2■); 7.35 (l5 H); 8.8 (brs, 1f[); 9.2 (brs, IhI) Example 62 4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-1-(N- t-Butoxycarbonyl)-(S)-valylpiperidine Product of Example 61 (1 , 62 g) in N,N-dimethylformamide (35 ml). The solution was diluted with N-t-butoxycarbonyl-(S)-valine N-hydroxy at room temperature. Cisuccinimide ester (1.7g) and N,N-diisopropylethylamine (4.7ml) and the reaction mixture was stirred for 18 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate (75ml) and water (75ml). Yes Separate the organic layer and add citric acid aqueous solution (5%, 50ml) and saturated brine (50ml). The colorless foam was removed by washing with water, drying with MgSα, and evaporating the solvent under reduced pressure. Obtained. Silica gel chromatography using hexane-ethyl acetate (2.1) as eluent Purification by filtration gave the title compound (1.96 g).

ａｌｅ　４６２．１１　（ＩＩＨ）” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　＝　０．８（ｍ、６Ｈ）；　０．８−１ ．２（ｍ、２Ｈ）；　１．３５（ｓ、９■）；　１．５−１D７（ａ。ale 462.11 (IIH)” N, M, R, (DMSO-d6) δ = 0.8 (m, 6H); 0.8-1 ．． 2 (m, 2H); 1.35 (s, 9■); 1.5-1D7 (a.

２Ｈ）；　１．８−２．０（ｍ、　２１）；　２．５５（ｍ、　１１）；　２． ８５−３．２（ａ　６１）；　４．０（ｍ、　ＩＩＩ）；　S．２（ｍ、　１ｔ ｌ）； ４．３（ｍ、１［１）；　５．０５（ｓ、２■）；　６．７　＆　６．８（２％ ｍ、１ｆｌ）；　７．４（ｍ、５■）実施例６３ １−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｒ）−５−１−ブトキシカルボニルアミ ノ−（Ｓ）−４−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキサノイル）− （Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメ チル）ピペリジン 実施例３に記載の手順を使用して、実施例６２の生成物がら誘導されたアミンと 、中間体合成（２ｂ）の生成物から誘導された活性エステルとを反応させること によって、標記化合物を無色の泡状物として得た。2H); 1.8-2.0 (m, 21); 2.55 (m, 11); 2. 85-3.2 (a 61); 4.0 (m, III); S. 2 (m, 1t l); 4.3 (m, 1[1); 5.05 (s, 2■); 6.7 & 6.8 (2% m, 1fl); 7.4 (m, 5■) Example 63 1-(N-((R)-2-benzyl-(R)-5-1-butoxycarbonylamine No-(S)-4-butyldimethylsilyloxy-6-phenylhexanoyl)- (S)-valyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylaminomethane) chill) piperidine Using the procedure described in Example 3, the amine derived from the product of Example 62 and , with an active ester derived from the product of intermediate synthesis (2b). The title compound was obtained as a colorless foam.

ａｌｅ　８７１．２１　ＣＭＨ）’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝　０．１５（ｓ、　６■）　；　０． ８−１．１５（ｍ、　８■）；　０．９（ｓ、９ｔｌ）；　P．３（ｓ、９Ｈ） ； １．５（ｍ、１１）；　１．５５Ｃ＋＋、２ｒ＋）；　１．８−２．１（ｍ、３ ［１）；　２−５−３．０（ｓ、ｌ０Ｈ）；　３．１（ｍ、QＨ）；　３．６（ ＋＊。ale 871.21 CMH)' N, M, R, (DMSO-da) δ = 0.15 (s, 6■); 0. 8-1.15 (m, 8■); 0.9 (s, 9tl); P. 3 (s, 9H) ; 1.5 (m, 11); 1.55C++, 2r+); 1.8-2.1 (m, 3 [1); 2-5-3.0 (s, l0H); 3.1 (m, QH); 3.6 ( ＋＊.

１１）；　３．７（ａ、１■）；　３．８−４．１（ｍ、１［１）；　４．３５ （ｉ＋、ｌ■）；　４．５（ｔｌ■）；　５．１（ｓ、２■j；６．８− ８、０（ａ、　１７１）　： 実施例６４ １−　［Ｎ−（（Ｒ）−２−ペンシル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジ ン実施例４に記載の手順を使用して、実施例６３の生成物から標記化合物を無色 の泡状物として得た。11); 3.7 (a, 1 ■); 3.8-4.1 (m, 1 [1); 4.35 (i+, l■); 4.5 (tl■); 5.1 (s, 2■j; 6.8- 8, 0 (a, 171): Example 64 1-[N-((R)-2-pencyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl )-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl)piperidine The colorless title compound was prepared from the product of Example 63 using the procedure described in Example 4. Obtained as a foam.

実測値（％）　：　Ｃ，７０，０５；　Ｈ，８，０７：　Ｎ、　７．３４Ｃ４４ ［６゜Ｎ４０７の計算値（％）　：　Ｃ，６９，８１；　［１，７，９９；　Ｎ 、　７．４０ｓ／ｅ　７５７．０６　（旺）３ ［α１．”　−８°　（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯ■）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ ＩＩＳＯ−ｄｉ）δ＝０．７５（ｍ、　６ｆｌ）　；　０．８−１．０（ｍ、　 ２■）；　１．３（ｓ、９ｕ）；　１D３（＋＊、ＬＨ）； １、５−１．７（ｍ、　３Ｈ）　；　１．８５（ｍ、　２Ｈ）；　２．４−２． ６（ｍ、　４Ｈ）　；　２．７−２．９（ｍ、６■）；　３D１（ｔ２Ｈ）； ３．４５（ｍ、１■）；３．５５（腫、ＩＨ）；　３．９（鳳、１■）；４．８ （麿、１ｌｌ）；　４．４−４．６（鳳、２■）；５．１（蛛A２Ｈ） ：　６．４（ｄ、ＬＨ）；　７．１−７．４（ｔ１５ｆ［）；　７．７５（ａ、 ］、ＩＨ実施例６５ １−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ブトキシカルボニルアミノ −４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル〕−４−メチ ルアミノメチルピペリジン 実施例５に記載の手順を使用して、実施例６４の生成物から標記化合物を無色の 泡状物として得た。Actual value (%): C, 70,05; H, 8,07: N, 7.34C44 [Calculated value of 6°N407 (%): C, 69, 81; [1, 7, 99; N , 7.40s/e 757.06 (w) 3 [α1. ”-8° (c = 0.1%, MeO■) N, M, R, (D IISO-di) δ = 0.75 (m, 6fl); 0.8-1.0 (m, 2■); 1.3 (s, 9u); 1D3 (+*, LH); 1, 5-1.7 (m, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.4-2. 6 (m, 4H); 2.7-2.9 (m, 6■); 3D1 (t2H); 3.45 (m, 1 ■); 3.55 (tumor, IH); 3.9 (Otori, 1 ■); 4.8 (Maro, 1ll); 4.4-4.6 (Otori, 2■); 5.1 (Hina A2H) : 6.4 (d, LH); 7.1-7.4 (t15f[); 7.75 (a, ], IH Example 65 1-(N-((R)-2-benzyl-(S)-5-butoxycarbonylamino -4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]-4-methy Ruaminomethylpiperidine Using the procedure described in Example 5, the title compound was purified from the product of Example 64 as a colorless Obtained as a foam.

実測値（％）・Ｃ，６９，２６；　ｎ、　８．４３；　Ｎ、　８．８８ＣｓＪｓ Ｊ４０ｓの計算値（％）　：　Ｃ，６９，４５；■、　８．６８；　Ｎ、　９． ００ｔａｌｅ　６２３．１１　αＨ）１ 〔αｌｎ”　１°　（ｃ　＝　０．１％、証ｅＯＨ）Ｎ、［１（ＤＩＳＯ−ｄｓ ）　δ　＝　０．８（ｄ、６Ｈ）；　０．８−１．０（ｌ２Ｈ）；　１．３（１ １，１■）；　１．３（ｓ、９Ｈj； Ｌ、　６−１．８（ｍ、　４１）　；　１．８５（＋＊、　１■）；　２．２５ （ｓ、３■）；　２．８（ｔ、２■）　；　２．４−３．１iｍ、　７■）；　 ３．４５（ｓ 、Ｉｆｆ）；　３．５５（＠、ＩＩＩ）；　３．９（ｍ、ＬＨ）；　４．３（ｓ 、１■）＋４．５（−９１■）；　４．６（閣、１１１）；@６．４（ｄ、ＩＨ ） ：　７．０５−７．２９（ｍ、　１０■）；　７．７３（ｄ、　ＬＨ）実施例６ ６ （Ｓ）−５＝−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−（Ｒ）−２−（４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール −５−イル）ペンシル〕−６−フェニルヘキサン酸中間体合成（２）に記載の手 順にしたがい、５−（４−ブロモベンジル）−２−フェニルー２Ｈ−テトラゾー ルを使用して標記化合物を合成した。Actual value (%)・C, 69,26; n, 8.43; N, 8.88CsJs Calculated value of J40s (%): C, 69, 45; ■, 8.68; N, 9. 00tale 623.11 αH)1 [αln” 1° (c = 0.1%, proof eOH) N, [1 (DISO-ds ) δ = 0.8 (d, 6H); 0.8-1.0 (l2H); 1.3 (1 1,1■); 1.3(s, 9Hj; L, 6-1.8 (m, 41); 1.85 (+*, 1■); 2.25 (s, 3■); 2.8 (t, 2■); 2.4-3.1im, 7■); 3.45 (s , If); 3.55 (@, III); 3.9 (m, LH); 4.3 (s , 1 ■) + 4.5 (-91 ■); 4.6 (Kaku, 111); @6.4 (d, IH ) : 7.05-7.29 (m, 10■); 7.73 (d, LH) Example 6 6 (S)-5=-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-(t-butyldimethyl tylsilyloxy)-(R)-2-(4-(2-phenyl-2H-tetrazole) -5-yl)pencil]-6-phenylhexanoic acid intermediate synthesis (2) 5-(4-bromobenzyl)-2-phenyl-2H-tetrazo The title compound was synthesized using the following method.

Ｎ」、　Ｒ，（ＤｌＩＳＯ−ｄ６）δ＝　０．１２（ｄ、　６■）；　０．９１ （ｓ、９Ｈ）；　１．３０（ｓ、９■）；　３．７６（ｄ、kＨ）； ６．８８（ｄ、ＬＨ）；　７．１０−７．２８（＋＋、５■）；　７．４２（ｄ 、２Ｈ）；　７．６１−７．７３（ｍ、３■）；　８．１１iｄ、２Ｈ）； ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ｆＮ−（（Ｓ ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキ−イル）ベンジルコヘキサノイル）−（Ｓ）−バリルコピペリジン実施例 ３に記載の手順にしたがって、中間体合成（４ｂ）からの生成物と実施例６６の 生成物から標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１０３〜１０６℃実測値（幻：　Ｃ ，６７，３５；■、　７．７５．　Ｎ、　１１．０９Ｃ□■？ＪｉＯｖＳｉの計 算値（％）・Ｃ，６７，１１；　ｕ、　８．０６：　Ｎ、　１１．１８＊／ｅ　 １０８　（１４Ｎ■、）′″ Ｈ１夏、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄ、）　δ　＝　０．１５（ｄ、６１１）；　０． ８２−０．９１（ｍ、６■）；　０．９３（ｓ、ＯＨ）；　P．４（ｄ、９■） ：　１．５４（ｂｒｏａｄ　ｓ、　３Ｈ）　；　１．９０−２．１０（ｂｒｏａ ｄ　２Ｈ）　；　２．５２（ｓ、　７Ｈ）　；　２．５６−Q．７８（ｍ、　６ Ｈ）　； ２．８５−３．１０（ｍ、２８）；　３．５８（ｂｒｏａｄ　ｓ、１■）；　３ ．７３（ｂｒｏａｄ、ＩＨ）；　３．８０−４．１４（ｍ、QＨ）； ４．３５−４．５８（ｓ、２ｆｌ）；　５．０３（ｓ、２１１）；　６．７０（ ｔ、ＩＨ）；　７．１１−７．４６（ｔ　１２Ｈ）；　７．T８−７．６９（ｌ ３Ｈ）；　７．９４（ｄｄ、１１１）；　８．０４（ｄ、２Ｂ）；　８．１３（ ｄ、２１１）実施例４に記載の手順にしたがって、実施例６７の生成物から標記 化合物を合成した。N'', R, (DlISO-d6) δ = 0.12 (d, 6■); 0.91 (s, 9H); 1.30 (s, 9■); 3.76 (d, kH); 6.88 (d, LH); 7.10-7.28 (++, 5■); 7.42 (d , 2H); 7.61-7.73 (m, 3■); 8.11id, 2H); 4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-1-fN-((S )-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethylsilicate luokyl)benzylcohexanoyl)-(S)-valylcopiperidine Example The product from intermediate synthesis (4b) and Example 66 according to the procedure described in Example 66 The title compound was synthesized from the product. m, p, 103~106℃ actual measurement value (phantom: C , 67, 35; ■, 7.75. N, 11.09C□■? JiOvSi total Calculated value (%) C, 67, 11; u, 8.06: N, 11.18*/e 108 (14N■,)''' H1 summer, R, (DIISO-d,) δ = 0.15 (d, 611); 0. 82-0.91 (m, 6■); 0.93 (s, OH); P. 4 (d, 9 ■) : 1.54 (broads, 3H); 1.90-2.10 (broa d 2H); 2.52 (s, 7H); 2.56-Q. 78 (m, 6 H); 2.85-3.10 (m, 28); 3.58 (broad s, 1■); 3 ．． 73 (broad, IH); 3.80-4.14 (m, QH); 4.35-4.58 (s, 2fl); 5.03 (s, 211); 6.70 ( t, IH); 7.11-7.46 (t 12H); 7. T8-7.69 (l 3H); 7.94 (dd, 111); 8.04 (d, 2B); 8.13 ( d, 211) from the product of Example 67 according to the procedure described in Example 4. The compound was synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６７，８０；　Ｈ，６，８４；　Ｎ、　１２．７０Ｃ５ ゜ＢｓｚＮｓＯｔの計算値（％）　：　Ｃ，６７，７０；■、７．０４；に、　 １２．６３＊／ｅ　８８７　（蓋■つ Ｎ、Ｉｌ、１＋、（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　δ　□　０．７７（ｄ、６１１）；　１ ．３０（ｓ、９■）：　１．３８−１．５５（ｍ、３Ｈ）；@１．７０（ｔ。Actual value (%): C, 67,80; H, 6,84; N, 12.70C5 Calculated value of ゜BszNsOt (%): C, 67, 70; ■, 7.04; 12.63*/e 887 (lid) N, Il, 1+, (DMSO-di) δ □ 0.77 (d, 611); 1 ．． 30 (s, 9■): 1.38-1.55 (m, 3H); @1.70 (t.

ＩＢ）；　１．８８（＋ｓ、１１１）；　２．５２（ｓ、３１１）；　２．３５ −２．８０（ｍ、２■）；　２．６１（ｓ、２■）；　２．U８（ｓ、２■）； ’２．８７−３．０７（ｍ、　２Ｈ）　；　３．４６（ｂｒｏａｄ、　ｌ■）： ３．５９（ｂｒｏａｄ、　１■）；　３．９０−４．１１（{＊、２Ｈ）；　４ ．３１ −４．５７（ｔ３Ｈ）；　４．６０（ｄ、１１１）；　５．０３（ｓ、２ｔｌ） ；　６．４４（ｄ、１■）；　７．１２−７．３９（ｍ、　P２Ｂ）　； ７、５９−７．７２（ｉ、　３Ｂ）　；　７．８８（ｄｄ、　Ｉｔｌ）　；　８ ．０３（ｄ、　２Ｈ）　；　８．１６（ｄｄ、　２■）実施例６９ フェニル−（Ｒ）−２−［４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル ）ベンジルコヘキサノイル−（Ｓ）−バリル〕−４−メチルアミノピペリジン実 施例５に記載の手順にしたがって、実施例６８の生成物から標記化合物を合成し た。IB); 1.88 (+s, 111); 2.52 (s, 311); 2.35 -2.80 (m, 2■); 2.61 (s, 2■); 2. U8(s, 2■); '2.87-3.07 (m, 2H); 3.46 (broad, l■): 3.59 (broad, 1 ■); 3.90-4.11 ({*, 2H); 4 ．． 31 -4.57 (t3H); 4.60 (d, 111); 5.03 (s, 2tl) ; 6.44 (d, 1■); 7.12-7.39 (m, P2B); 7, 59-7.72 (i, 3B); 7.88 (dd, Itl); 8 ．． 03 (d, 2H); 8.16 (dd, 2■) Example 69 Phenyl-(R)-2-[4-(2-phenyl-2H-tetrazol-5-yl ) Benzylcohexanoyl-(S)-valyl]-4-methylaminopiperidine fruit The title compound was synthesized from the product of Example 68 according to the procedure described in Example 5. Ta.

実測値（％）・Ｃ，６６，８９：　Ｅｌ、　７．２７．　Ｎ、　１４゜９７Ｃ４ ２■５ｓｓ！ｌｏｓの計算値（％）　：　Ｃ，６７，００，Ｈ，７，５０；　Ｎ 、　１４．８８Ｎ、　Ｉ［、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ＝　０．７３（ｄ、　 ６Ｈ）　；　０．８５−１．０８（ｍ、　２１１）　；　１．３１（ｓ、　XＨ ）；　１．５４− １、７４（！１．２ｔｌ）　；　１．７８−１．８９（■、１ｆｌ）；　２．１ ３（ｄ、３Ｂ）；　３．７３（ｄｄ、１０）；　３−９８（煤AＩＨ）；　４． ４７ （ｄｔ、１ｆｌ）；　４．６４（ｄｄ、１ｌｌ）；　６．４７（ｄｄ、ＬＩＴ） ；　７．１２−７．２６（厘、５１１）；　７．３７（ｄ、QＨ）；　７．６１ − ７．７４（■、３ｆｌ）；　７．８０（ｔ、１ｔｌ）；　８．０４（履、２１１ ）；　８．１８（ｄ、２■）：ａｌｅ　７５３　（ＭＨ）” 中間体合成（２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化３−クロロベンジルによるア ルキル化によって標記化合物を合成した。Actual value (%) C, 66, 89: El, 7.27. N, 14°97C4 2■5ss! Calculated value of los (%): C, 67,00, H, 7,50; N , 14.88N, I[, R, (DIISO-ds)δ=0.73(d, 6H); 0.85-1.08 (m, 211); 1.31 (s, XH ); 1.54- 1, 74 (!1.2tl); 1.78-1.89 (■, 1fl); 2.1 3 (d, 3B); 3.73 (dd, 10); 3-98 (soot AIH); 4. 47 (dt, 1fl); 4.64 (dd, 1ll); 6.47 (dd, LIT) ; 7.12-7.26 (Rin, 511); 7.37 (d, QH); 7.61 − 7.74 (■, 3fl); 7.80 (t, 1tl); 8.04 (shoe, 211 ); 8.18 (d, 2 ■): ale 753 (MH)” Following the procedure described in Intermediate Synthesis (2a), oxidation with 3-chlorobenzyl bromide The title compound was synthesized by alkylation.

実測値（％）　：　Ｃ，６６，７８，１！、　６．７３；　Ｎ、　３．１７Ｃｕ ＨｚａＣＩＮＯ＜の計算値（％）　：　Ｃ，６７，０５，ｆｌ、　６．５６；　 Ｎ、　３．１７［（Ｚ）＋１”　７．４’　（Ｃ＝　０．１％、　ｉ［ｅＯＨ） ｔａｌｅ　４４７．４３．４４９．５０　（ＭＮ■４）９Ｎ、　１１．　Ｒ，（ ＣＤＣＩ　ｓ　）δ・１．４（ｓ、９■）；　２．０（ｍ、ＬＨ）；　２．３（ ｍ、ＬＨ）；　２．７５（ｄｄ、ＬＨj＋　２．９− ３、１（ａ　３１１）　；　３．１５（ｄｄ、　１ｌｌ）　；　４．　Ｏ（ｑ、 　１■）；　４．３（ｔ、Ｆ）；　４．５５（ｄ、１Ｂ）；@７．０−７．４（ ｍ、９Ｈ） 中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例７０の生成物から標記化 合物を合成した。ｍ、　ｐ、　６５〜６７℃（ガラス質）。Actual value (%): C, 66, 78, 1! , 6.73; N, 3.17Cu Calculated value of HzaCINO< (%): C, 67,05, fl, 6.56; N, 3.17[(Z)+1” 7.4’ (C=0.1%, i[eOH) tale 447.43.449.50 (MN■4) 9N, 11. R, ( CDCI s) δ・1.4 (s, 9■); 2.0 (m, LH); 2.3 ( m, LH); 2.75 (dd, LHj+2.9- 3, 1 (a 311); 3.15 (dd, 1ll); 4. O(q, 1■); 4.3 (t, F); 4.55 (d, 1B); @7.0-7.4 ( m, 9H) The title compound was obtained from the product of Example 70 according to the procedure described in Intermediate Synthesis (2b). The compound was synthesized. m, p, 65-67°C (vitreous).

実測値（％）　：　Ｃ，６３，９０；　ｎ、　７．５０；　Ｎ、　２．４０Ｃ１ ゜Ｈ４４ＣＬＮＯｓＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６４，００；　Ｅ、　７．９ ０；に、２．５０ａｌｅ　５６２．０９．５６３．９２ 〔α）。”　−２４’　（ｃ　＝０．１％、　ｌ［ｅＯＥＩ）Ｎ、　Ｌ　Ｈ，（ ＣＤＣ１３）δ＝　０．０５（ｄ、　３１１）　；　０．１５（ｄ、　３■）； 　０．９５（ｓ、９１１）；　１．４（ｓA９■）；１．６ （＊、　２Ｂ）　；　２．４−３．１（ｍ、　５８）　；　３．８５（ｄ、　１ ■）　；　４．０（ｄｄ、　１Ｂ）　；　４．８（ｄ、　１メj　；　６．９− ７．４（ｍ、　９Ｈ）中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合 成（５ａ）からの生成物および実施例７１の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 63,90; n, 7.50; N, 2.40C1 ゜Calculated value of H44CLNOsSi (%): C, 64,00; E, 7.9 0; 2.50ale 562.09.563.92 [α). "-24' (c = 0.1%, l [eOEI) N, L H, ( CDC13) δ = 0.05 (d, 311); 0.15 (d, 3■); 0.95 (s, 911); 1.4 (sA9■); 1.6 (*, 2B); 2.4-3.1 (m, 58); 3.85 (d, 1 ■); 4.0 (dd, 1B); 4.8 (d, 1 mej); 6.9- 7.4 (m, 9H) Intermediate synthesis according to the procedure described in (5b) The title compound was synthesized from the product from Synthesis (5a) and the product of Example 71.

実測値（％）・Ｃ，６５，００；　Ｈ，８，３０，Ｎ、　５．７０Ｃ４１［！Ｓ □ＣｌＮ５０ｇ５ｔの計算値（％）　：　Ｃ，６５，１０，Ｅｌ、　８．３０： 　Ｎ、　５．６０ｍ／’ｅ　７５６．２１　（ＩＩＨ）”〔α１０”　＋４．４ °　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅａｔｙ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，ＣＤＭＳＯ−ｄｉ） δ＝　０．１５（ｓ、　６Ｂ）、０．８５（ｉ、　６Ｈ）　；　０．９（ｓ、　 ９■）；　１．１５（香A２Ｈ）； １、３（ｓ、　９１１）；　１．５５（ｓ＋、　ＩＨ）；　１．８（＋ａ、　ｌ １ｌ）　；　２．０（ｍ、　Ｉｎ）；　２．２−２．９５（香A　９■）；　３ ．５５（ｍ、２Ｈ） ；　３．６５（ａ、１ｔｌ）；　３．７５（ａ＋、ＩＨ）；　３．９（ｍ、２１ １）；　４．５５（ｉ、ｌ■）；　６．７５（ｄ、　１■）G　７．１−７．４ （ｍ。Actual value (%) C, 65,00; H, 8,30, N, 5.70C41 [! S □Calculated value (%) of ClN50g5t: C, 65, 10, El, 8.30: N, 5.60m/’e 756.21 (IIH)” [α10” +4.4 ° (c = 0.1%, Meaty)N, M, R, CDMSO-di) δ = 0.15 (s, 6B), 0.85 (i, 6H); 0.9 (s, 9■); 1.15 (Incense A2H); 1, 3 (s, 911); 1.55 (s+, IH); 1.8 (+a, l 1l); 2.0 (m, In); 2.2-2.95 (Fragrance A 9■); 3 ．． 55 (m, 2H) ; 3.65 (a, 1tl); 3.75 (a+, IH); 3.9 (m, 21 1); 4.55 (i, l ■); 6.75 (d, 1 ■) G 7.1-7.4 (m.

９０）；　８．２（ｄ、１１１） 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例７２の生成物と２−メトキシエチルア ミンとを反応させることによって標記化合物を合成した。90); 8.2 (d, 111) Following the procedure described in Example 7, the product of Example 72 and 2-methoxyethyl alcohol The title compound was synthesized by reacting with min.

実測値（％）　：　Ｃ，６４，６０；　Ｈ，８，９０，Ｎ、　６．７０Ｃ＜Ｉｔ ｌＣＩＮ＜０ｓＳｉ　（７）計算値（％）　：　Ｃ，６４，８０；　ｎ、　８． ８０；　Ｎ、　６．９０ｖａｌｅ　８１５．０２　（ｌ［ｆｌ）”（ａ）。”　 −７，０”　（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯＨ）ＮＪ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄＪ　 ６　＝　Ｏ，ｌ（ｓ、６１１）；　０．８（ｍ、６ｒｌ）＋　０．９（ｓ、９Ｈ ）；　０．９５−１．２５（香A３Ｈ）； １．３（ｓ、９Ｈ）；　１．６（ｉ、２１１）；　１．７５（ａ＋、３Ｂ）；　 １．９５（ｍ、１■）；　２．４−２．９５−３．１（ｍ、P０１１）；　３． ２ （ｓ、３Ｈ）；　３．３５（ｔ、２Ｈ）；　３．４５−３．７（ｉ、２Ｈ）；　 ３．９（ｍ、１■）；　４．１５（ｔｌ■）；　４．５５（香AＩＨ）； ６．７５（ｍ、　１［１）；　７．０５−７．３５（ｍ、９ｆｌ）；　７．９５ 　＆　８．０５（２λｄ、１■）実施例２に記載の手順にしたがって、実施例７ ３の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 64,60; H, 8,90, N, 6.70C<It lCIN<0sSi (7) Calculated value (%): C, 64, 80; n, 8. 80; N, 6.90vale 815.02 (l[fl)”(a).” -7,0” (c = 0.1%, MeOH) NJ, R, (DMSO-dJ 6 = O, l (s, 611); 0.8 (m, 6rl) + 0.9 (s, 9H ); 0.95-1.25 (Fragrance A3H); 1.3 (s, 9H); 1.6 (i, 211); 1.75 (a+, 3B); 1.95 (m, 1■); 2.4-2.95-3.1 (m, P011); 3. 2 (s, 3H); 3.35 (t, 2H); 3.45-3.7 (i, 2H); 3.9 (m, 1■); 4.15 (tl■); 4.55 (fragrance AIH); 6.75 (m, 1[1); 7.05-7.35 (m, 9fl); 7.95 & 8.05 (2λd, 1■) Example 7 according to the procedure described in Example 2 The title compound was synthesized from the product of 3.

実測値（％）　：　Ｃ，６５，００；■、　８．４０；　Ｉｆ、　８．００Ｃｓ ａｆｌｓｔＣＩＮ４０ｓの計算値（％）　：　Ｃ，６５，１０，１１，８，２０ ，Ｎ、　８．００１１１ｅ　７００．９５　（Ｍｌ＋）”（１２）ｏ”　＋７． ５６　（ｃ　＝　Ｏ，１％、　ＭｅＯＦ［）Ｎ、ｉ　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　 δ　−０，７５（ｍ、６■）；　１．０（ｔ４Ｈ）；　１．３（ｓ、９Ｈ）；　 １．２−１．８（ｍ、５g）； ２、５−３．０５（ｍ、　ｌ０Ｈ）；　３．２（ｓ、　３Ｈ）　；　３．３５（ ｔ、　２Ｈ）　；　３．４５（ｍ、　ＬＨ）　；　３．５５iｍ、　ＩＨ）　； 　３．８（ｍ。Actual value (%): C, 65,00; ■, 8.40; If, 8.00Cs Calculated value of aflstCIN40s (%): C, 65, 10, 11, 8, 20 ,N, 8.00111e 700.95 (Ml+)"(12)o"+7. 56 (c = O, 1%, MeOF[)N, iR, (DMSO-di) δ -0,75 (m, 6■); 1.0 (t4H); 1.3 (s, 9H); 1.2-1.8 (m, 5g); 2, 5-3.05 (m, 10H); 3.2 (s, 3H); 3.35 ( t, 2H); 3.45 (m, LH); 3.55im, IH); 3.8 (m.

１■）；４．１（ｍ、１■）；　４．５５（＠、２■）；　６．４（ｍ、１■） ；　７．０−７．２５（＋＊、９１１）；　７．８５（ｍ、奄氏j 実施例３に記載の手順にしたがって、中間体合成（３ｂ）からの生成物及び実施 例７１の生成物から標記化合物を合成した。ｍ、　ｐ、　８０〜９０°Ｃ（ガラ ス質）。1■); 4.1 (m, 1■); 4.55 (@, 2■); 6.4 (m, 1■) ; 7.0-7.25 (+*, 911); 7.85 (m, Amashi j Products from intermediate synthesis (3b) and carried out according to the procedure described in Example 3. The title compound was synthesized from the product of Example 71. m, p, 80-90°C (gala) quality).

実測値（％）・Ｃ，６６，００；　ｎ、　？、８０；　Ｎ、　６．２０Ｃｓｔｆ Ｉｔ＋ＣｌＮｎ０ｔＳｉの計算値（％）・Ｃ，６６，００；　ｎ、　８．００； 　Ｎ、　６．３０ａｌｅ　８９１．０７．　８９２．５６（α）、Ｘｓ　１４’ 　（ｃ　：０．１％、　ｉ［ｅＯＨ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝ 　０．１５（ｄ、６１１）；　０．８５（ｄｄ、　６１）；　０．９５（ｓ、　 ９Ｂ）；　１．３iｔ　２■）；１．４ （ｓ、９Ｈ）；　１．５−２．１（ｍ、５ｔＩ）；　２．３５−３．０５（ｔ　 ＩＨ）；　３．７５（ｍ、１■）；　４．ＯＧａ、ＩＨ）；@４．２５（ｍ。Actual value (%)・C, 66,00; n, ? , 80; N, 6.20Cstf Calculated value of It+ClNn0tSi (%)・C, 66,00; n, 8.00; N, 6.30ale 891.07. 892.56 (α), Xs 14' (c: 0.1%, i[eOH)N, M, R, (CDCIs)δ= 0.15 (d, 611); 0.85 (dd, 61); 0.95 (s, 9B); 1.3it 2■); 1.4 (s, 9H); 1.5-2.1 (m, 5tI); 2.35-3.05 (t IH); 3.75 (m, 1■); 4. OGa, IH); @4.25 (m.

ＩＥＩ）　；　４．５−４．８（ｇ＋、　３Ｈ）　；　５．１５（ｓ、　２■） ；　６．１５　＆　６．４（２ｘｄ、ＬＨ）；　６．８−７D５（ｉ＋、１４Ｈ ） 実施例７６ １−　ＣＮ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−２−（３ −クロロペンシル）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）− （Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ） ピペリジン実施例４に記載の手順に１７たがって、実施例７５の生成物から標記 化合物を合成した。ｍ、　ｐ、　９５〜１００℃（ガラス質）。IEI); 4.5-4.8 (g+, 3H); 5.15 (s, 2■) ; 6.15 & 6.4 (2xd, LH); 6.8-7D5 (i+, 14H ) Example 76 1-CN-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(R)-2-(3 -Chloropencyl)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)- (S)-valyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) Piperidine From the product of Example 75 following the procedure described in Example 4, the title The compound was synthesized. m, p, 95-100°C (vitreous).

実測値（％）　：　Ｃ，６Ｇ、５０；　［１，７，４０；　Ｎ、　７．２０Ｃ４ ３［１６７ＣＩＮ４０７の計算値（％）　：　Ｃ，６６，４０；　［１，７，４ ０；　Ｎ、　７．２０ａｌｅ　６７６．９　（Ｍ■−’１３０ｃ）（（２〕１＋ ２ＳＯ，０’　（Ｃ＝　０．Ｌ％、　ＭｅＯＨ）Ｎ、　ｉｆ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ 　ｓ　）δ＝　０．８（ｄ、３１１）；　０．９（ｄ、３［１）；　１．４（ｓ 、９■）；　１．５５（＊、Qｆｌ）；　１．６５− １．８５（ｓ、４Ｈ）；　１．９（ｍ、ＬＨ）；　２．５−３．２（ｉ、１１■ ）；　３．６−３．９（ｍ、３Ｈ）；　４．０５（ｄ、ＩＨj；　４．５− ４、８（ｔ　２ｔｌ）　；　４．９５（ｓ、　１ｔｌ）　；　５−１５（ｓ、　 ２■）；　６．４　＆　６．６（２ｘｄ、　ｌ■）：　６．W−７．５（＋＊、 　１４■） 実施例７７ １−　（Ｎ−（（Ｓ）−５−１−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−２−（３ −クロロベンジル）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）− （Ｓ）−バリルクー４−メチルアミノピペリジン 実施例５に記載の手順にしたがって、実施例７６の生成物から標記化合物を合成 した。ｍ、　ｌ）、　１６４〜ｂ ■／ｅ　６４２．９８．６４４．００　（１１’）Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ，（ＣＤＣ １，ｓ　）δ＝　０．８（ｄ、　３［１）　；　０．９（ｍ、　３■）；　ＩＪ （ｓ、２Ｈ）；　１．４（ｓ、XＨ）；　１．５−２．０ （■、　５１）　：　２．５５−３．１（ｍ、　１１■）　；　３．５５−３． ８５（■、２■）；３．９Ｃ山ＩＩＩ）　；　４．３５（ｄA　１■）；　４． ７（ｔ ＩＨ）；　４．９（ｍ、１．Ｈ）；　６．４５　＆　６．５５（２人ｄ、ｌ■） ；　６．８−７．５（ｍ、９■）実施例７８ （Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−１−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕−（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメトキンベンジル）−γ−ブチロラクト ン中間体台５５．（２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化４−トリフルオロメト キシベンジルによるラクトンのアルキル化によって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 6G, 50; [1, 7, 40; N, 7.20C4 3 [167CIN407 calculation value (%): C, 66, 40; [1, 7, 4 0; N, 7.20ale 676.9 (M■-'130c) ((2) 1+ 2SO,0' (C=0.L%, MeOH)N, if, R, (CDCI s) δ=0.8(d, 311); 0.9(d, 3[1); 1.4(s , 9■); 1.55 (*, Qfl); 1.65- 1.85 (s, 4H); 1.9 (m, LH); 2.5-3.2 (i, 11■ ); 3.6-3.9 (m, 3H); 4.05 (d, IHj; 4.5- 4, 8 (t 2tl); 4.95 (s, 1tl); 5-15 (s, 2■); 6.4 & 6.6 (2xd, l■): 6. W-7.5 (+*, 14■) Example 77 1-(N-((S)-5-1-butoxycarbonylamino-(R)-2-(3 -chlorobenzyl)-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)- (S)-valylcou 4-methylaminopiperidine The title compound was synthesized from the product of Example 76 according to the procedure described in Example 5. did. m, l), 164~b ■/e 642.98.644.00 (11') N, Il, R, (CDC 1, s) δ = 0.8 (d, 3[1); 0.9 (m, 3■); IJ (s, 2H); 1.4 (s, XH); 1.5-2.0 (■, 51): 2.55-3.1 (m, 11■); 3.55-3. 85 (■, 2■); 3.9C mountain III); 4.35 (dA 1■); 4. 7(t IH); 4.9 (m, 1.H); 6.45 & 6.55 (2 people d, l■) ; 6.8-7.5 (m, 9■) Example 78 (S)-5-[(S)-1-1-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl ]-(R)-3-(4-trifluoromethoquinbenzyl)-γ-butyrolacto Intermediate stand 55. 4-Trifluorome bromide according to the procedure described in (2a) The title compound was synthesized by alkylation of the lactone with xybenzyl.

ａｌｅ　４７９．９　（ＩＩＨ）” （１２〕１）”　８°　（ｃ　＝　０．　ＩＬ　ｌ［ｅＯＨ）Ｎ、ｌ［、ｌ　（ ＣＤＣＩｓ）　６　＝　１．４（ｓ、９ｆｌ）；　１．９５（ｍ、ＬＨ）；　２ ．３（ｍ、ＬＨ）；　２．７５−３．０５iｍ、４［１）； ３．１５（ｄｄ、１■）；　４．０（ｄｄ、１■）；　４．３（ｄｄ、１■）； 　４．５５（ｄ、１［［）；　７．１−７．３５（鳳、９■j 実施例７９ （Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−６−フェニルー（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベ ンジル）さ±１２簿 中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例７８の生成物から標記化 合物を合成した。ｍ、、ｐ、６５〜７５℃（ガラス質）。ale 479.9 (IIH)” (12] 1)” 8° (c = 0. IL l [eOH) N, l [, l ( CDCIs) 6 = 1.4 (s, 9fl); 1.95 (m, LH); 2 ．． 3 (m, LH); 2.75-3.05im, 4 [1); 3.15 (dd, 1■); 4.0 (dd, 1■); 4.3 (dd, 1■); 4.55 (d, 1 [[); 7.1-7.35 (Otori, 9 ■ j Example 79 (S)-5-t-butoxycarbonylamino=(S)-4-(t-butyldimethylamino (rusilyloxy)-6-phenyl(R)-2-(4-trifluoromethoxybene) 12 books The title compound was obtained from the product of Example 78 according to the procedure described in Intermediate Synthesis (2b). A compound was synthesized. m,, p, 65-75°C (vitreous).

実測値（％）　：　Ｃ，６１，２０；■、　７．３０；　Ｎ、　２．３０Ｃ３＋ ｌｌｎ＜Ｆ３ＮＯｓＳｉ　（７）計算値（％）　：　Ｃ，６０，９０；　Ｈ，７ ，３０；　Ｎ、　２．３０ｔｍ／ｅ　６１２．４１　（１■）゛ ［ａ〕＋＋”　−２５’　（ｃ　＝　０．ＩＬ　ｌ［ｅＯＨ）Ｎ、　Ｉｌ［、Ｒ ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　０．１（ｄ、　６Ｈ）　＋　１．０（ｓ、　９■） ；　１．４（ｓ、９■）；　１．６（ｍ、Q■）；　２．６（ｄｄ。Actual value (%): C, 61, 20; ■, 7.30; N, 2.30C3+ lln<F3NOsSi (7) Calculated value (%): C, 60, 90; H, 7 , 30; N, 2.30tm/e 612.41 (1■)゛ [a]++”-25’ (c = 0.IL l[eOH)N, Il[, R , (CDCI s) δ = 0.1 (d, 6H) + 1.0 (s, 9■) ; 1.4 (s, 9■); 1.6 (m, Q■); 2.6 (dd.

ＬＨ）　；　２．７５（ｗ、　２■）　；　２．９５（ｄｄ、　ｌ■）；３．１ （■、　１ｆｌ）　；　３．７（ｄｄ、　１Ｂ）　；　３．X５（ｄ山ＬＨ）； 　４．８（ｄ 、１■）；　７．０（ｍ、９Ｈ） 実施例８０ １−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−１− ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロ メトキシペンシル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン 実施例３に記載の手順にしたがって、中間体合成（４ｂ）からの生成物および実 施例７９の生成物から標記化合物を合成した。ｍ、　Ｉ）、　８０〜９０（ガラ ス質）。LH); 2.75 (w, 2■); 2.95 (dd, l■); 3.1 (■, 1fl); 3.7 (dd, 1B); 3. X5 (d mountain LH); 4.8(d , 1■); 7.0 (m, 9H) Example 80 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-1- Butyldimethylsilyloxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoro methoxypencyl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(N-benzyl) xycarbonyl-N-methylamino)piperidine The product from intermediate synthesis (4b) and the actual product were prepared according to the procedure described in Example 3. The title compound was synthesized from the product of Example 79. m, I), 80-90 (Gara) quality).

実測値（％）　：　Ｃ，６３，９０；■、　７．５０．　Ｎ、５．９０Ｃ６゜■ ７１Ｆ３Ｎ４０ｘＳＬの計算値（％）・Ｃ１６３，８０，■、　７．６０．　Ｎ 、　５．９０ｓ／ｅ　９４１．０８　（Ｄ）’ 〔αｌｕ”　３　’　（ｃ　＝　０．　Ｌ％、　Ｍｅ０１’ｌ）Ｎ」、　Ｒ，（ ＣＤＣＩ　！　）δ＝０．０５（ｄ、　６Ｈ）　；　０．８５（ｍ、　６■）； 　０．９５（ｓ、９Ｈ）；　１．３−１゜８@（ｍ、　７ｔ［）　； １．４（ｓ、９■）　；　２．４−３．０（Ｌｌ、　１１■）　；　３．７５（ １１，１■）＋　４．０（ｍ、２■）；　４．６（ｍ、３Ｈj；　５．１５（ｓ 、：２Ｈ） ；　６．２　＆　６．４（２ｘｄ、ＬＨ）；　７．０−７．４（ａ＋、Ｉ４■） −６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−１−リフルオロメトキシベンジル）ヘキサ ノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ ルアミン）ピペリジン 実施例４に記載の手順にしたがって、実施例８０の生成物から標記化合物を合成 した。ｍ、ｐ、１８８〜１９０℃ 実測値（％）　：　Ｃ，６４，２０：　Ｈ，７，００，Ｎ、　６．８０Ｃ４４１ １＆７Ｆ３Ｎ４０１１の計算値（％）　：　Ｃ，６３゜９０；　［Ｔ、　７．０ ０；　Ｎ、　６．１ｉＯｔａｌｅ　８２６．８６　（Ｍ■）“ 〔α）、、”　−６，３’　（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯＨ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ ，（ＣＤＣＩｓ）δ＝　０．８（ｔ、３ｆｌ）；　０．９（ｔ３ｆｌ）；　１． ４（ｓ、９Ｈ）；　１．４−２．０（ｍ、７g）；　２．５ −３．２（ｔ　１１Ｂ）；　３．５−３．８５（＋ａ、　３１１）：　４．　Ｏ （ｄ、　１ｆｌ）；　４．７（ａ＋、　２Ｈ）；　４．９（{ａ、　ＬＨ）；　 ５．１５（ｓ。Actual value (%): C, 63, 90; ■, 7.50. N, 5.90C6゜■ Calculated value of 71F3N40xSL (%)・C163,80,■, 7.60. N , 5.90s/e 941.08 (D)' [αlu" 3' (c = 0. L%, Me01'l) N", R, ( CDCI! ) δ = 0.05 (d, 6H); 0.85 (m, 6■); 0.95 (s, 9H); 1.3-1゜8@(m, 7t[); 1.4 (s, 9■); 2.4-3.0 (Ll, 11■); 3.75 ( 11,1 ■) + 4.0 (m, 2 ■); 4.6 (m, 3Hj; 5.15 (s , :2H) ; 6.2 & 6.4 (2xd, LH); 7.0-7.4 (a+, I4■) -6-phenyl-(R)-2-(4-1-lifluoromethoxybenzyl)hexa Noyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methy (ruamine) piperidine The title compound is synthesized from the product of Example 80 according to the procedure described in Example 4. did. m, p, 188-190℃ Actual value (%): C, 64, 20: H, 7,00, N, 6.80C441 Calculated value of 1&7F3N4011 (%): C, 63°90; [T, 7.0 0;　N,　6.1iOtale　826.86　(M■)“ [α),,”-6,3’ (c = 0.1%, MeOH) N, M, R , (CDCIs) δ = 0.8 (t, 3fl); 0.9 (t3fl); 1. 4 (s, 9H); 1.4-2.0 (m, 7g); 2.5 -3.2 (t11B); 3.5-3.85 (+a, 311): 4. O (d, 1fl); 4.7 (a+, 2H); 4.9 ({a, LH); 5.15 (s.

２Ｈ）　；　６．４　＆　６．５５（２ｘｄ、　１■）；　７．０−７．４（ａ ＋、　１４■）実施例８２ Ｌ−［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキ’／力）Ｌｔボニ／１，７　ミ／−（Ｓ） −４−ｔニトロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−１−リフルオロメトキ シベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリルクー４−メチルアミノピペリジン 実施例５に記載の手順にしたがって、実施例８１の生成物から標記化合物を合成 した。2H); 6.4 & 6.55 (2xd, 1■); 7.0-7.4 (a +, 14■) Example 82 L-[N-((S)-5-t-butoki'/force) Ltboni/1,7 Mi/-(S) -4-t-nitroxy-6-phenyl-(R)-2-(4-1-lifluoromethoxy cybenzyl)hexanoyl)-(S)-valylcou 4-methylaminopiperidine The title compound was synthesized from the product of Example 81 according to the procedure described in Example 5. did.

実測値（％）　：　Ｃ，６２，３０；■、　７．４０；　Ｎ、　８．００Ｃ３ｇ ■５ＩＦＪ＜Ｏｓの計算値（％）・Ｃ，６２，４０；■、　７．４０；　Ｎ、　 ８．１０ａｌｅ　６９２．９　（１［Ｈ）’ ［（Ｚ：ｌＤ”　−２，９°　（ｃ−０，Ｌ％、１［ｅＯＨ）Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ ，（ＣＤＣ１３）　δ＝　０．８（ｓ、３［１）；　０．９（ｓ、３Ｂ）；　１ ２−１．５（ｍ、　］■）；　１．４（ｓA９Ｈ）；　１．６ ＝２．１（ｍ、６Ｈ）；　２．５（ｓ、３Ｈ）；　２．６−３．１（ｔ　８■） ；　３．５−４．０（ｍ、４Ｈ）；　４．４５（ｍ、１１１j；　４．７（ｔ ＩＨ）、４．９（ｄ、　１ｆｌ）　；　６．５５（＋＊、　１■）；　７．０− ７．４（厘、９■）中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合成 （５ａ）からの生成物および実施例７９の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 62, 30; ■, 7.40; N, 8.00C3g ■5IFJ<Os calculated value (%)・C, 62,40; ■, 7.40; N, 8.10ale 692.9 (1[H)' [(Z:lD” -2,9° (c-0,L%, 1[eOH)N, Il, R , (CDC13) δ=0.8(s, 3[1); 0.9(s, 3B); 1 2-1.5 (m, ]■); 1.4 (sA9H); 1.6 =2.1 (m, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.6-3.1 (t 8■) ; 3.5-4.0 (m, 4H); 4.45 (m, 111j; 4.7 (t IH), 4.9 (d, 1fl); 6.55 (+*, 1■); 7.0- 7.4 (rin, 9■) Intermediate synthesis according to the procedure described in Intermediate synthesis (5b) The title compound was synthesized from the product from (5a) and the product of Example 79.

実瓜り値（％）　：　Ｃ，６２，５０；　［１，８，００；　Ｎ、　５．２０Ｃ ４Ｊ６□ＦＪｓＯｔＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６２，６０；　ｎ、　７．８ ０；　Ｎ、　５．２０ａｌｅ　８０６．５４　（１口）４ ［（Ｚ　］＋１”　５．３’　（Ｃ＝　０．１％、　ＭｅＯｆｌ）Ｎ、　Ｍ、　 Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝０．１（ｓ、６ｔｌ）；　０．８５（ｍ、６Ｈ）； 　０．９（ｓ、９Ｈ）；　１．１５（＋＋、２メj；１．３ （ｓ、９Ｈ）＋　１．５５（ｍ、１ｆｌ）；　１．８（ｎ＋、１１１）；　２． ０Ｃ＋＋、１１１）；　２．２−２．９５（ｉ、９■）；　R．６（Ｌ３１１） ； ３．８５（■、３■）；　４．５５（ｍ、１■）；　６．７５（ｄ、　ＬＨ）　 ；　７．１−７．３（ｍ、　９■）；　８．１５（ｄ、　１メj 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例８３の生成物とエチルアミンとを反応 させることによって標記化合物を合成した。Real melon value (%): C, 62,50; [1,8,00; N, 5.20C Calculated value of 4J6□FJsOtSi (%): C, 62, 60; n, 7.8 0; N, 5.20ale 806.54 (1 mouth) 4 [(Z　]+1” 5.3’ (C=0.1%, MeOfl) N, M, R, (DMSO-da) δ = 0.1 (s, 6tl); 0.85 (m, 6H); 0.9 (s, 9H); 1.15 (++, 2 mej; 1.3 (s, 9H) + 1.55 (m, 1fl); 1.8 (n+, 111); 2. 0C++, 111); 2.2-2.95 (i, 9■); R. 6 (L311) ; 3.85 (■, 3■); 4.55 (m, 1■); 6.75 (d, LH) ; 7.1-7.3 (m, 9 ■); 8.15 (d, 1 m j React the product of Example 83 with ethylamine according to the procedure described in Example 7. The title compound was synthesized by the following steps.

実測値（％）　：　Ｃ，６３，５０；■、　８．４５；　Ｎ、　６．７０Ｃ４４ Ｈｓ＊ＦｓＮ＜０ｓＳｉの計算値（％）・Ｃ，６３，３０；　Ｅｌ、　８．３０ ；　Ｈ，６，７０ａｌｅ　８３５．１６α■）８ ［α）Ｄ”　−２４°　（ｃ　＝　０．１％、　Ｉｌ［ｅｏｎ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ Ｄ）［５Ｏ−ｄｉ）　δ　＝　０．１（ｓ、６Ｈ）；　０．８（ｍ、６１１）； 　０．９（ｓ、９１１）；　１．０（ｍ、３g）；　１．０５− １．２５（ｍ、４８）；　１．３（ｓ、９１１）；　１．４５（ｍ、１１）；　 １．７５（ｔ　３ｔｌ）；　１．９５（ｓ、１ｔｌ）；　２D４−３．１（ｍ。Actual value (%): C, 63, 50; ■, 8.45; N, 6.70C44 Calculated value of Hs*FsN<0sSi (%)・C, 63,30; El, 8.30 ;H,6,70ale 835.16α■)8 [α)D” -24° (c = 0.1%, Il[eon) N, M, R, ( D) [5O-di) δ = 0.1 (s, 6H); 0.8 (m, 611); 0.9 (s, 911); 1.0 (m, 3g); 1.05- 1.25 (m, 48); 1.3 (s, 911); 1.45 (m, 11); 1.75 (t 3tl); 1.95 (s, 1tl); 2D4-3.1 (m.

１０■）；　３．５−３．７Ｃ厘、２Ｈ）；　３．９（園、ＩＨ）；　４．１５ （ｍ、ＩＨ）；　４．５５（鳳、ＩＨ）；　６．７５（厘、PＢ）； ７、１−７．３（ｍ、　９１）　；　７．９　＆　８．０（２ｘｄ、　１１１） ル）　−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−エチルアミノピペリジン実施例２に記載 の手順にしたがって、実施例８４の生成物から標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、 １７２−１７４°Ｃ 実測値（％）　：　Ｃ，６３，００：　Ｈ，７，９０；　Ｎ、　７．７０Ｃｓ、 ＨｓｂＦｓＮａＯｉ　ノ計算値（％）　：　Ｃ，６３，７０，１１，７，７０， Ｎ、　７．８０［α］ｌ、！ｓ　−４’　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅａｔｙ） ａｌｅ　７２１．５７　（Ｉ１１■）１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，ＣＤＭＳＯ−ｄａ）　 δ・０．７（ｄ、　３［（）＋　０．８（ｄ、　３Ｈ）：　１．０（ｍ、　３Ｈ ）：　１．０−１．S５（ｍ、　５１１）； １．２５（ｓ、９Ｈ）；　１．７（ｓ＋、４１（）；　２．４−３．０５（＋ａ 、１０１１）；　３．４（ａ＋、１■）；　３．５５（ｔｌa）；　３．９（ｍ 。10■); 3.5-3.7C, 2H); 3.9 (en, IH); 4.15 (m, IH); 4.55 (Otori, IH); 6.75 (Rin, PB); 7, 1-7.3 (m, 91); 7.9 & 8.0 (2xd, 111) )-(S)-isoleucyl]-4-ethylaminopiperidine Described in Example 2 The title compound was synthesized from the product of Example 84 according to the procedure of . m, p, 172-174°C Actual value (%): C, 63,00: H, 7,90; N, 7.70Cs, HsbFsNaOi calculation value (%): C, 63, 70, 11, 7, 70, N, 7.80[α]l,! s -4' (c = 0.1%, Meaty) ale 721.57 (I11■) 1N, M, R, CDMSO-da) δ・0.7(d, 3[()+0.8(d, 3H): 1.0(m, 3H ): 1.0-1. S5 (m, 511); 1.25 (s, 9H); 1.7 (s+, 41 (); 2.4-3.05 (+a , 1011); 3.4 (a+, 1■); 3.55 (tla); 3.9 (m .

１１１）；４゜１（ｄ、１■）；　４．５５（ｍ、２０）；　６．４（ｄ、１１ １）；　７．１−７．３（ｍ、９ｆｌ）；　７．８５（ｍ、P１１） （Ｓ）−ａ−シクロヘキシルグリシン（Ｊ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓａｃ、、　１９ ５７．２０７６）　（５，６ｇ）と炭酸カリウム（４，９２ｇ）をジオキサン（ １２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に混合して得られた懸濁液を、シーｔ−ブチルジ カーボネート（８，５６ｇ）をジオキサン（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に溶解 して得られた溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、減圧 にて溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を水（１００ｍｌ）中に溶解し、これを エーテルで洗浄した。水層を酢酸で処理してｐＨ３，５とし、酢酸エチルで抽出 した（３Ｘ５０ｍｌ）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧にて溶 媒を蒸発除去して標記化合物を得た（９．５９　ｇ）。111); 4゜1 (d, 1 ■); 4.55 (m, 20); 6.4 (d, 11 1); 7.1-7.3 (m, 9fl); 7.85 (m, P11) (S)-a-cyclohexylglycine (J, CheIl, Sac, 19 57.2076) (5.6 g) and potassium carbonate (4.92 g) in dioxane ( 120 ml) and water (30 ml), the suspension obtained was mixed with sheet t-butyldi Dissolve carbonate (8.56 g) in dioxane (40 ml) and water (10 ml). and treated with the solution obtained. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then reduced under reduced pressure. The solvent was removed by evaporation, and the resulting residue was dissolved in water (100 ml). Washed with ether. The aqueous layer was treated with acetic acid to pH 3.5 and extracted with ethyl acetate. (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over MgSO4 and dissolved under reduced pressure. Evaporation of the solvent gave the title compound (9.59 g).

ａｌｅ　２５７．９９　（組Ｄ０ ［ａｌｏ”　＋Ｂ°　（ｃ　・０．１％、　ｉ［ｅＯＨ）Ｎ、１．Ｒ，ＣＤｌ５ Ｏ−ｄｓ）　δ　＝　１．０５（ｍ、５Ｈ）；　１．３（ｓ、９■）；　１．６ （ｍ、６■）；　３．７３（ｔ、１ｔm）；　６．９ （ｄ、　ｌ１ｌ） 中間体合成（３ａ）に記載の手順にしたがって、実施例８６の生成物と４−ケト ピペリジン塩酸塩水和物から標記化合物を合成した。ale 257.99 (group D0 [alo” +B° (c ・0.1%, i[eOH)N, 1.R, CDl5 O-ds) δ = 1.05 (m, 5H); 1.3 (s, 9■); 1.6 (m, 6■); 3.73 (t, 1tm); 6.9 (d, l1l) The product of Example 86 and the 4-keto The title compound was synthesized from piperidine hydrochloride hydrate.

実測値（％）・Ｃ，６３，８０；■、　８．８５；　Ｎ、　８．２４Ｃ＋　５ｌ １３゜Ｎ２０．の計算値（％）　：　Ｃ，６３，８９；　ｎ、　８．９４；　Ｎ 、　８．２８ａｌｔ　３３９．１１　（１１Ｂ）” 〔α〕ｌ、２６０°　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅｏｆｌ）Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，（Ｄ ＭＳＯ−ｄａ）　δ　＝　１．１（＋ｅ、５Ｈ）；　１．３５（ｓ、９ｔｌ）； 　１．７（ｍ、６■）；　２．３３（ｍA３■）： ２．４５Ｃ鷹、Ｉｌン；３−５５（層、２Ｈ）；　３．７５（ｍ、Ｉｌン：　４ ．９（ｍ、２１１）；　４．３（ｔ、Ｉｎ）；　６．９５（пAＩＩＩ） 中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合成（２ｂ）からの生成 物と実施例８７の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%)・C, 63,80; ■, 8.85; N, 8.24C + 5l 13°N20. Calculated value (%): C, 63, 89; n, 8.94; N , 8.28alt 339.11 (11B)” [α]l, 260° (c = 0.1%, Meofl) N, Il, R, (D MSO-da) δ = 1.1 (+e, 5H); 1.35 (s, 9tl); 1.7 (m, 6■); 2.33 (mA3■): 2.45C Hawk, Iln; 3-55 (layer, 2H); 3.75 (m, Iln: 4 ．． 9 (m, 211); 4.3 (t, In); 6.95 (пAIII) Production from intermediate synthesis (2b) according to the procedure described in intermediate synthesis (5b) The title compound was synthesized from the product of Example 87.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，０４；■、　８．７６：　Ｎ、　５．６２Ｃ４３ ■ａｓＮ３０ｓｓｉの計算値（％）　：　Ｃ，６９，２４；■、　８．２３；　 Ｎ、　５．７１ａｌｔ　７４８　（１１１１）” （（Ｚｌｕ”　−９°　（ｃ　□　０．１％、　Ｍｃｏｌｌ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ ＭＳＯ−ｄａ）　δ　＝　０．０５（ｓ、６Ｈ）；　０．８５（ｓ、９１１）； 　０．８−１．３（ｍ、６日）；　１．２T（ｓ、９Ｈ） ；　１．４−２．０（ｍ、　７Ｈ）　；　２．１−２．９（ｍ、　９■）；　３ ．５（１１，２Ｈ）；　３．６５（＊、’２Ｈ）；　３．８T（ｍ、２Ｈ）；　 ４．５ （ｍ、　ＩＩＩ）　：　６．７５（ｄ、　ＩＩＩ）　；　７．０−７．２５（ｍ 、　１０１１）、８．０（ｍ、　１１１）実施例７に記載の手順にしたがって、 実施例８８の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 69,04; ■, 8.76: N, 5.62C43 ■ Calculated value of asN30ssi (%): C, 69, 24; ■, 8.23; N, 5.71alt 748 (1111)” ((Zlu” -9° (c □ 0.1%, Mcoll) N, M, R, (D MSO-da) δ = 0.05 (s, 6H); 0.85 (s, 911); 0.8-1.3 (m, 6 days); 1.2T (s, 9H) ; 1.4-2.0 (m, 7H); 2.1-2.9 (m, 9■); 3 ．． 5 (11, 2H); 3.65 (*, '2H); 3.8T (m, 2H); 4.5 (m, III): 6.75 (d, III); 7.0-7.25 (m , 1011), 8.0 (m, 111) according to the procedure described in Example 7. The title compound was synthesized from the product of Example 88.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，４７；■、　９．１０；　Ｎ、　７．２９Ｃ＜４ １１ｔ。Ｎ、０．Ｓｉ・１／２１１２０の計算値（％）　：　Ｃ，６８゜４５； 　Ｉｆ、　９．２７；　Ｎ、　７．２６ｔａｌｅ　７６２．９７　（Ｍｌｌ）” ［（Ｚ）、”−６″（ｃ　＝　０．１％、ＭｅＯ［１）Ｎ、　１．　Ｒ，（ＤＭ ＳＯ−ｄａ）δ　＝　０．１（ｓ、　６１１）　；　０．８５（ｓ、　９１１１ ）　；　０．９−Ｌ　３（ｉ＋、　Vｎ）；　１．２５（ｓ、　９■）； １、５−１．８５（ａ＋、　’ＩＪ）　；　１．９５（ｍ、　１０）；　２．２ ５（ｓ、　３■）；　２．４−３．１（ｍ、　８Ｂ）；　３D５５（ｔ　ＩＨ） ；　３．６ （ｎ、１■）；　３．８５（ｍ、１Ｂ）；　４．１（ｍ、ＬＨ）；　４．５５（ ｍ、Ｉｎ）；　６．７５（ｄ、１ｔｌ）；　７．１−７．３iｍ、ｌ０Ｈ）； ７、８５（２ｘｄ、　ｌ１１） 実施例２に記載の手順にしたがって、実施例８９の生成物から標記化合物を合成 した。ｍ、ｐ、Ｌ　３２〜１３６℃ 実演９Ｍ　（ヌｉ）　：　Ｃ，７０，７４；　ｎ、８．５１：　Ｎ、８．５９Ｃ ３ａ■ｓＩＮ＜ｏｓの計算値（％）・Ｃ，７０，３４；　Ｆｌ、　８．７０；　 Ｎ、　８．６３ｔａｌｅ　６４８．９８　（３１■）ＯＮ、　ｉ［、Ｒ，（Ｄｌ ［５Ｏ−ｄａ）δ＝０．８−１．４（ａ＋、　７Ｂ）　；　１．３（ｓ、　９■ ）；　１．４−１．８（ｎ、１０Ｂj；　２．２５（ｓ。Actual value (%): C, 68, 47; ■, 9.10; N, 7.29C<4 11t. N, 0. Calculated value (%) of Si・1/21120: C, 68°45; If, 9.27; N, 7.26tale 762.97 (Mll)” [(Z), "-6" (c = 0.1%, MeO[1)N, 1. R, (DM SO-da) δ = 0.1 (s, 611); 0.85 (s, 9111 ); 0.9-L 3 (i+, Vn); 1.25 (s, 9■); 1, 5-1.85 (a+, 'IJ); 1.95 (m, 10); 2.2 5 (s, 3■); 2.4-3.1 (m, 8B); 3D55 (t IH) ;3.6 (n, 1■); 3.85 (m, 1B); 4.1 (m, LH); 4.55 ( m, In); 6.75 (d, 1tl); 7.1-7.3im, 10H); 7, 85 (2xd, l11) The title compound was synthesized from the product of Example 89 according to the procedure described in Example 2. did. m, p, L 32-136℃ Demonstration 9M (nui): C, 70, 74; n, 8.51: N, 8.59C 3a ■ Calculated value of sIN<os (%)・C, 70, 34; Fl, 8.70; N, 8.63tale 648.98 (31■) ON, i[, R, (Dl [5O-da) δ=0.8-1.4(a+, 7B); 1.3(s, 9■ ); 1.4-1.8 (n, 10Bj; 2.25 (s.

３０）；　２．４−３．１（鳳、８Ｈ）；　３．５（ｍ、１■）、　３．６（■ 、１■）；３．８５（墓、１■）；　４．１（＠、Ｉｎ）；@４．５５Ｃ貫 、２■）；　６．４（ｄ、１１）；　７．１−７．３（＋１．１０１１）；　７ ．７５（−，１■）実施例７に記載の手順にしたがい、実施例８８の生成物と２ −メトキシエチルアミンとを反応させることによって標記化合物を合成した。30); 2.4-3.1 (Otori, 8H); 3.5 (m, 1■), 3.6 (■ , 1 ■); 3.85 (grave, 1 ■); 4.1 (@, In); @4.55C , 2 ■); 6.4 (d, 11); 7.1-7.3 (+1.1011); 7 ．． 75(−,1■) Following the procedure described in Example 7, the product of Example 88 and 2 -The title compound was synthesized by reacting with methoxyethylamine.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，１１；　ｔｒ、　９．３１．　Ｉｆ、　６．８９ Ｃ＜５Ｂ７ＪｎＯｓｓｉの計算値（幻：　Ｃ，６８，４５；　ｎ、　９．２４； 　Ｎ、　６．９４■／ｅ　８０６．９７　（証■）′″ ［α］、２ｓ　９’　（ｃ　・０．１％、　ＭｅＯＩＩ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ ｉ［５Ｏ−ｄｓ）δ＝０．１（ｓ、　６１１）；　０．９（ｓ、　９１１）；　 ０．９−１．３（ｍ、　７Ｈ）；　１D３（ｓ、９Ｈ）； １．４５−１．９（１１，９ｔｌ）；　１．９５（ｍ、ＩＨ）；　２．４−３． １（■、１０１１）；３．２（ｓ、３■）；　３．４（ｔ、QＨ）；　３．６（ 鵬 、１Ｂ）；　３．６５（ｍ、１１１）；　３．９（ａ＋、ｌ■）；　４．１５（ ｍ、１１）；　４．５５（ｍ、１Ｂ）；　６．７５（ｍ、１P１）；　７．１− ７．３（ｍ、１ＯＬＩ）；　７．８２（２人ｄ、ｌ■）（Ｓ）−４−ヒドロキシ −６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−α−シクロへキシルグリシル）　−４ −（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン実施例２に記載の手順にしたがって 、実施例９１の生成物から標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１１８−１２２°Ｃ 。Actual value (%): C, 68, 11; tr, 9.31. If, 6.89 Calculated value of C<5B7JnOssi (phantom: C, 68, 45; n, 9.24; N, 6.94■/e 806.97 (proof■)''' [α], 2s 9' (c ・0.1%, MeOII) N, M, R, (D i[5O-ds)δ=0.1(s, 611); 0.9(s, 911); 0.9-1.3 (m, 7H); 1D3 (s, 9H); 1.45-1.9 (11,9tl); 1.95 (m, IH); 2.4-3. 1 (■, 1011); 3.2 (s, 3 ■); 3.4 (t, QH); 3.6 ( Peng , 1B); 3.65 (m, 111); 3.9 (a+, l■); 4.15 ( m, 11); 4.55 (m, 1B); 6.75 (m, 1P1); 7.1- 7.3 (m, 1OLI); 7.82 (2 people d, l) (S)-4-hydroxy -6-phenylhexanoyl)-(S)-α-cyclohexylglycyl)-4 -(2-methoxyethylamino)piperidine according to the procedure described in Example 2 The title compound was synthesized from the product of Example 91. m, p, 118-122°C .

実測値（％）　：　Ｃ，６８，７３；　Ｈ，８，５６；に、７．９３Ｃ＜ｏＨｓ ｏＭ＜Ｏｃｌ／２ＨｚＯの計算値〔％）　：　Ｃ，６Ｂ、４５：　Ｈ，８，７６ 、Ｎ、　７．９８ａｌｔ　６９２．９８　（Ｉｌ［Ｈ）”［α］ｎ”　−ｔ°　 （ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯＩＩ）に、蓋、Ｒ，（０１１５０−ｄｓ）　δ　 □　０．８−１．４（ｍ、８１１）；　１．３（ｓ、９■）；　１．４（，８５ （ｍ、９■）；　Q．４−３．１ （ｍ、１０■）；　３．２（ｓ、３Ｈ）；　３．３５（ｔ、２■）；　３．４５ （Ｉｌ、ｌ■）；　３．５５（ＬＩＨ）；　３．８５（＠、P■）； ４．１（ｍ、１［１）；　４．５５（璽、２Ｈ）；　６．４（ｄ、１■）；７． ２（■、１０■）；　７．７５（鵬、１■〕実施例９３ （Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕−（Ｒ）−３−（４−Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−γ−ブ チロラクトン （Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−ｉ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕−（Ｒ）−３−（４−カルボキシベンジル）−γ−ブチロラクトン（２，５ ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，１５ｇ）　、１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１，３６ｇＬお よびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２，４７ｍ１）をＮ、Ｎ−ジメチル ポルムアミド（２０ｍｌ）中で撹拌することによって得られる活性エステル溶液 を、ジメチルアミン塩酸塩（０，５５ｇ）で処理し、反応混合物を室温にて３時 間撹拌した。Actual value (%): C, 68,73; H, 8,56; 7.93C<oHs Calculated value of oM<Ocl/2HzO [%): C, 6B, 45: H, 8, 76 , N, 7.98alt 692.98 (Il[H)"[α]n" -t° (c = 0.1%, MeOII), lid, R, (01150-ds) δ □ 0.8-1.4 (m, 811); 1.3 (s, 9■); 1.4 (, 85 (m, 9■); Q. 4-3.1 (m, 10■); 3.2 (s, 3H); 3.35 (t, 2■); 3.45 (Il, l■); 3.55 (LIH); 3.85 (@, P■); 4.1 (m, 1 [1); 4.55 (Seal, 2H); 6.4 (d, 1 ■); 7. 2 (■, 10■); 7.75 (Peng, 1■) Example 93 (S)-5-[(S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl ]-(R)-3-(4-N, N-dimethylcarbamoylbenzyl)-γ-but Tyrolactone (S)-5-((S)-1-i-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl ]-(R)-3-(4-carboxybenzyl)-γ-butyrolactone (2,5 g), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1,15g), 1-(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.36gL or and N,N-diisopropylethylamine (2,47ml) to N,N-dimethyl Active ester solution obtained by stirring in porumamide (20 ml) was treated with dimethylamine hydrochloride (0.55 g) and the reaction mixture was heated at room temperature for 3 hours. Stir for a while.

本混合物を、水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）とに分配させた 。The mixture was partitioned between water (150ml) and ethyl acetate (2X100ml). .

有機相を合わせてＩＮの塩酸（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ １００ｍｌ）、および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して白色泡状物を得た。ヘキサン−酢酸エチ ル（２０：８０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーによりこの白色 泡状物を精製して標記化合物を得た（１．９６ｇ）。The organic phases were combined and treated with IN hydrochloric acid (100 ml), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate ( 100 ml), and saturated brine (100 ml) and dried over MgSO4. and evaporate the solvent under reduced pressure to obtain a white foam. Hexane-ethylacetate This white color was purified by silica gel chromatography using silica gel (20:80) as eluent. The foam was purified to give the title compound (1.96g).

実測値（％）　：　Ｃ，６９，４４，ＩＩ、　７．２８；　Ｎ、　６．０５Ｃｚ ｔｆｌｓＪｔＯｉの計算値（％）　：　Ｃ，６９，５０；■、　７．３４．　Ｎ 、　６．００ａｌｅ　４６７　（Ｎｌ’） 実施例９４ （Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−（Ｒ）−２−（４−Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル） −６−フェニルヘキサン酸 中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例９３の生成物から標記化 合物を合成した。Actual value (%): C, 69, 44, II, 7.28; N, 6.05Cz Calculated value of tflsJtOi (%): C, 69, 50; ■, 7.34. N , 6.00ale 467 (Nl’) Example 94 (S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethyl Silyloxy-(R)-2-(4-N, N-dimethylcarbamoylbenzyl) -6-phenylhexanoic acid The title compound was obtained from the product of Example 93 according to the procedure described in Intermediate Synthesis (2b). A compound was synthesized.

ｍ／ｅ　５９９　（１■つ Ｎ、　Ｌ　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ、ｓ）δ＝　０．０９（（Ｌ　６■）；　０．８ ７（ｓ、９■）；　１．２６（ｓ、９Ｈ）；　１．３５（ａAＬＨ）： １．９２（Ｌ　１ｆｌ）；　２．４（ｔ　１１）；　２．６４−３．００（１１ ，１０１）；　３．４８（ｍ、ＬＨ）；　３．７２（Ｌ　Ｉg）；　６．８６（ ｄ 、１■）；　７．２（醜、９■） 実施例９５ 中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合成（５ａ）からの生成 物および実施例９４の生成物から標記化合物を合成した。m/e 599 (1 ■ N, L R, (DMSO-d, s) δ = 0.09 ((L 6 ■); 0.8 7 (s, 9■); 1.26 (s, 9H); 1.35 (aALH): 1.92 (L 1 fl); 2.4 (t 11); 2.64-3.00 (11 , 101); 3.48 (m, LH); 3.72 (L Ig); 6.86 ( d , 1■); 7.2 (ugly, 9■) Example 95 Production from intermediate synthesis (5a) according to the procedure described in intermediate synthesis (5b) The title compound was synthesized from the product of Example 94.

実測値（％）　：　Ｃ，６６，８０；　Ｉｆ、　８．４１；　Ｎ、　７、ｏ２Ｃ ｓＪｇａＮ４０ｔＳｉ　（Ｄ計算値（％）　：　Ｃ，６６，６３；　ｔｔ、　８ ．６４；　Ｎ、　７．０６（α）Ｄｉｓ　−６ｏ　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅ Ｏ■）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，ＣＤｌｌ５Ｏ−ｄｓ）δ＝０．１（ｓ、６Ｈ）；　０． ８１（ｍ、６１１）；　０．８９（ｓ、９Ｈ）；　１．１６（ｍ、Q■）； １．２６（ｓ、９ｆｌ）＋　１．５２（ｉ＋、ＩＨ）＋　１．７９（＋＊、１■ ）；　１，９６Ｑ＋、１■）；　２．１？−２，７４（コンPシツクス　６■） ： ２．９（７０−Ｆ、９■）；　３．５−３．９５（コン１し１りλ　６１１）； 　４．５５（鳳。ＬＨ）；　６．７７（ｄ、ｉｎ）；　７．Q（Ｌ　９Ｈ）； 実施例７３に記載の手順にしたがって、実施例９５の生成物から標記化合物を合 成した。Actual value (%): C, 66, 80; If, 8.41; N, 7, o2C sJgaN40tSi (D calculated value (%): C, 66, 63; tt, 8 ．． 64; N, 7.06 (α) Dis -6o (c = 0.1%, Me O ■) N, M, R, CDll5O-ds) δ = 0.1 (s, 6H); 0. 81 (m, 611); 0.89 (s, 9H); 1.16 (m, Q■); 1.26 (s, 9fl) + 1.52 (i+, IH) + 1.79 (+*, 1■ ); 1,96Q+, 1 ■); 2.1? -2,74 (Con P six 6■) : 2.9 (70-F, 9 ■); 3.5-3.95 (con 1 and 1 λ 611); 4.55 (Otori. LH); 6.77 (d, in); 7. Q (L 9H); The title compound was synthesized from the product of Example 95 according to the procedure described in Example 73. accomplished.

実測値（％）　：　Ｃ，６４，８６；■、　９．０３．　Ｎ、　８．１８Ｃ＜Ｊ ｔＪｓＯｔＳ？０．２５ＣＨ２Ｃ１２（７）計算値（％）　：　Ｃ，６４，９７ ；　Ｈ，８，９４；　Ｉｌ、　８．０１ａｌｅ　８５２　（ｌ［１１つ ［ａ］５ａｓ２ｓ−５°　（ｃ−０，１％、　１ｌｅＯ■）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄｌ ［５Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．１（ｓ、６８）；　０．２８（ｍ、６１１）；　 ０．３５（ｓ、９Ｈ）；　０．９５−１D３３（コンプレッ クス、１３Ｈ）；　１．４７（扉、ＬＨ）；　１．８（■、３１１）；　２．４ ５（＠、１■）；　２．４−３．１４（コンプレックス、１UＨ）； ３．２３（ｓ、３Ｂ）；　３．３７（ｍ、２Ｈ）；　３．５５（ｂ、１■）；　 ３．６７（ｍ、ＩＨ）；　３．９５（ｍ、ＬＨ）＋　４．１V（ｍ、１ｔ［） ＋４．５４（■、　Ｉｎ）　；　６．７４　（ｄ、　１■）　；　７．２（ｍ、 　９Ｈ）　；　７．９５（ｓ、　１ｆｌ）実施例９７ 実施例２に記載の手順にしたがって、実施例９６の生成物から標記化合物を合成 した。Actual value (%): C, 64, 86; ■, 9.03. N, 8.18C<J tJsOtS? 0.25CH2C12 (7) Calculated value (%): C, 64,97 ; H, 8, 94; Il, 8.01ale 852 (l[11 [a]5as2s-5° (c-0,1%, 1leO■) N, M, R, (Dl [5O-da) δ = 0.1 (s, 68); 0.28 (m, 611); 0.35 (s, 9H); 0.95-1D33 (compress x, 13H); 1.47 (door, LH); 1.8 (■, 311); 2.4 5 (@, 1■); 2.4-3.14 (complex, 1UH); 3.23 (s, 3B); 3.37 (m, 2H); 3.55 (b, 1■); 3.67 (m, IH); 3.95 (m, LH) + 4.1V (m, 1t[) +4.54 (■, In); 6.74 (d, 1 ■); 7.2 (m, 9H); 7.95 (s, 1fl) Example 97 The title compound was synthesized from the product of Example 96 according to the procedure described in Example 2. did.

■／ｅ　７３８　（旺つ Ｃｒｔ〕ｓ＋＋９”　５＠（ｃ　”　０．１％、Ｉｅｏｌｌ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ ＩＩＳＯ−ｄａ）　δ　＝　０．７３（ｍ、６１ｆ）；　１．０３（ｍ、２１１ ）；　１．２６（ｓ、９１１）；　１．３|１．４３（ｍ、３■） ；　１．５８−１．８６（ｍ、４■）；　２．５−３．０７（コンプレックス、 １６Ｈ）；　３．２３（ｓ、３Ｈ）；　３．４（ｍ、３Ｈ）G　３．５７（＠ 、　ＩＨ）　；　３．９（１１，Ｉｎ）；　４．１（ｍ、　ｉｎ）　；　４．５ ５（ａ、　２！Ｉ）；　６．４（ｄ、　ＬＨ）；　７．１７iｍ、　９Ｈ）；　 ７．８０（ｍ。■/e 738 (wanttsu) Crt]s++9” 5@(c”0.1%, Ieoll) N, M, R, (D IISO-da) δ = 0.73 (m, 61f); 1.03 (m, 211 ); 1.26 (s, 911); 1.3|1.43 (m, 3■) ; 1.58-1.86 (m, 4■); 2.5-3.07 (complex, 16H); 3.23 (s, 3H); 3.4 (m, 3H) G 3.57 (@ , IH); 3.9 (11, In); 4.1 (m, in); 4.5 5 (a, 2!I); 6.4 (d, LH); 7.17im, 9H); 7.80 (m.

ＬＨ） 実施例９８ （Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕実施例９３に記載の手順にしたがって、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）　−（Ｒ）−３−（４−カルボ キシベンジル）−γ−ブチロラクトン（実施例１．ＰＬＣ５４６）とイソプロピ ルアミンから標記化合物を合成した。LH) Example 98 (S)-5-[(S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl [S)-5-((S)-1-t-butyl] according to the procedure described in Example 93. Toxycarbonylamino-2-phenylethyl)-(R)-3-(4-carbo xybenzyl)-γ-butyrolactone (Example 1.PLC546) and isopropylene The title compound was synthesized from Ruamine.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，９１；　Ｅｌ、　７．５９；　Ｎ、　５．６５Ｃ ｚａＨｓａＮｚＯｓ・０．５ＣＨｓＣＯ□ＣｚＨｈの計算値（％）　：　Ｃ，６ ９，２９；　Ｉｌ、　７．６２．　Ｎ、　５．５７ｔａｌｅ　４８１　（ｌ［Ｈ ”） ［ｆｆ）ｓｓ＊”　−７°　（ｃ　＝０．１％、　ＭｅＯｆｌ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ ，（ＤＩｌ［５Ｏ−ｄｓ）δ＝　１．１５（ｄ、　６■）；　１．２１（ｓ、９ Ｈ）；　２．０５（ｍ、２Ｈ）；　２．７（{＊、３Ｈ）； ２．９１（ｍ、ＩＥＩ）；　３．０５（ｄｄ、１■）；　３．７５（ｍ、ＬＨ） ；　４．０８（ｍ、ＬＨ）；　４．３８（Ｉｌ、１ｔｌ）；@７．０３（ｄ、１ １） 、７．２４（謹、　７１１）　；　７．７７（ｄ、　２■）　；　８．１３（ｄ 、　１■）実施例９９ （Ｓ）−５−１−ブトキシカルボニルアミノ＝（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−（Ｒ）−２−（４−Ｎ、　Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ベン ジル−６−中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例９８の生成物 から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68,91; El, 7.59; N, 5.65C Calculated value (%) of zaHsaNzOs・0.5CHsCO□CzHh: C, 6 9,29; Il, 7.62. N, 5.57tale 481 (l[H ”) [ff) ss*” −7° (c = 0.1%, MeOfl) N, M, R , (DIl[5O-ds)δ=1.15(d, 6■); 1.21(s, 9 H); 2.05 (m, 2H); 2.7 ({*, 3H); 2.91 (m, IEI); 3.05 (dd, 1■); 3.75 (m, LH) ; 4.08 (m, LH); 4.38 (Il, 1tl); @7.03 (d, 1 1) , 7.24 (honor, 711); 7.77 (d, 2■); 8.13 (d , 1■) Example 99 (S)-5-1-butoxycarbonylamino=(S)-4-t-butyldimethyl Silyloxy-(R)-2-(4-N,N-isopropylcarbamoyl)ben Following the procedure described in Zyl-6-Intermediate Synthesis (2b), the product of Example 98 The title compound was synthesized from

実測値（％）　：　Ｃ，６６，３２；■、　８．５３；　Ｎ、　４．４５ＣｓＪ ａＪｚ０６の計算値（％）　：　Ｃ，６６，６３；■、　８．５５．　Ｎ、　４ ．５７ａｌｅ　６１３　（１■つ 〔α〕Ｓ□２６　３３°　（ｃ　＝　０．１鬼、　ｉ［ｅＯ■）Ｎ、　Ｌ　Ｒ， （ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ＝　０．１（ｄ、　６■）；　０．９（ｓ、９Ｈ）；　 １．１５（ｄ、６■）；　１．２４（ｓ、９メj； １．３７（■、ＩＨ）；　１．９３（■、１■）；　２．４（ｍ、ＩＨ）＋　２ ．７５（ｍ、３ｆｌ）；　２．９（ｍ、ＩＨ）；　３．６Ｃ宦A１１）； ３．７２（＋１．１■）；４．０７（■、１１１）；　６．８６（ｄ、１■）； ７．２（鳳、７Ｈ）；　７．７４（（Ｌ　２Ｈ）；　８．１P（（Ｌ　１■）； 中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合成（５ａ）からの生成 物と実施例９９の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 66, 32; ■, 8.53; N, 4.45CsJ Calculated value of aJz06 (%): C, 66, 63; ■, 8.55. N, 4 ．． 57ale 613 (1■ [α] S□26 33° (c = 0.1 demon, i [eO■) N, L R, (DIISO-ds) δ = 0.1 (d, 6■); 0.9 (s, 9H); 1.15 (d, 6 ■); 1.24 (s, 9 m j; 1.37 (■, IH); 1.93 (■, 1 ■); 2.4 (m, IH) + 2 ．． 75 (m, 3fl); 2.9 (m, IH); 3.6C eun A11); 3.72 (+1.1■); 4.07 (■, 111); 6.86 (d, 1■); 7.2 (Otori, 7H); 7.74 ((L 2H); 8.1P ((L 1■); Production from intermediate synthesis (5a) according to the procedure described in intermediate synthesis (5b) The title compound was synthesized from the product of Example 99.

実測値（％）　：　Ｃ，６７−ｚｚ；　Ｈ，８，９０；　Ｎ、　６．８１Ｃ４５ ■７゜Ｎ＜０ｔＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６６，９６：　１１．８．７４． 　Ｌ　６．９４［ａ］ｓａｗ”　−８’　（ｃ　・０．１％、　１ｌｅＯＨ）Ｎ 、Ｌ　Ｒ，（ＤＩｌ［５Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．０５（ｄ、６Ｈ）；　０．７ ６（−，６Ｈ）；　０．８３（ｓ、９Ｈ）；　１．１（ｔ@８１１）； １．２１（ｓ、９Ｈ）；　１．４９（ｍ、１１１）；　１．７５（＊、ｌ■）； 　１．９２（ｍ、１■）；　２．１−２．９２（コンプレッNス、９Ｈ）； ３．５（ｉ、２■）；　３．６−３．９（＋＊、４■）；　４．０５（ｍ、１■ ）：　４．５２（ｍ、１■）；　６．７２（ｄ、ＩＩＩ）；@７．１４（ｍ。Actual value (%): C, 67-zz; H, 8, 90; N, 6.81C45 ■7°N<0tSi calculated value (%): C, 66, 96: 11.8.74. L 6.94[a]saw"-8' (c ・0.1%, 1leOH)N , L R, (DIl[5O-da) δ = 0.05 (d, 6H); 0.7 6 (-, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.1 (t@811); 1.21 (s, 9H); 1.49 (m, 111); 1.75 (*, l■); 1.92 (m, 1■); 2.1-2.92 (compress N, 9H); 3.5 (i, 2■); 3.6-3.9 (+*, 4■); 4.05 (m, 1■ ): 4.52 (m, 1 ■); 6.72 (d, III); @7.14 (m.

７［１）；　７．６８（ｄ、２［１）；　８．０３（＋ｓ、２■）ジメチルシリ ルオキシ−（Ｒ）−２−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ペンシル−６− フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−エチルアミノピペリジ ン 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例１００の生成物とエチルアミンとを反 応させることによって標記化合物を合成した。7[1); 7.68 (d, 2[1); 8.03 (+s, 2■) dimethylsilica ruoxy-(R)-2-(4-N-isopropylcarbamoyl)pencyl-6- phenylhexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-ethylaminopiperidi hmm The product of Example 100 and ethylamine were reacted according to the procedure described in Example 7. The title compound was synthesized by reaction.

実測値（％）　：　Ｃ，６６，７０；　ｎ、　９．１４；　Ｎ、　８．３０Ｃ４ □Ｈ１７Ｎ６０＠Ｓｉ・０．２Ｃ■ｚｃｔｚの計算値（％）・Ｃ，６６，９６； 　ｔ＋、　９．２１；　Ｌ　８．２９ｍ／ｅ　８３６　（１１１１つ （＋１Ｚ）ｂａｔ”　−１４’　（ｃ　□　０．１％、　ＩｅＯｆｌ）Ｎ、　Ｍ 、　Ｒ，ＣＤｌｌ５Ｏ−ｄｉ）δ＝０．１（ｓ、　６■）：　０．７６（ｍ、６ ■）；　０．８７（ｓ、９Ｈ）；　０．９５（ｍ、R■）。Actual value (%): C, 66, 70; n, 9.14; N, 8.30C4 □H17N60@Si・0.2C■Calculated value of zctz (%)・C, 66,96; t+, 9.21; L 8.29m/e 836 (1111 (+1Z) bat" -14' (c □ 0.1%, IeOfl) N, M , R, CDll5O-di) δ = 0.1 (s, 6■): 0.76 (m, 6 ■); 0.87 (s, 9H); 0.95 (m, R■).

１．０３−１．２２（Ｌ　１（［１）；　１．２Ｂ（ｓ、９１１）；　１．４６ （ｓ、［）；　１．７（ｍ、３１１）；　１．９５（ｔ　ｌg）；２．４− ３．１（コンプレックス、１０１１）；　３．４８−４．２（膳、５［１）；　 ４．５（ｍ、Ｉｎ）；　６．７８（ｄ、ＬＨ）；　７．１９i■、７■）ニ ア、７２（ｄ、２ｔｌ）；　７．８（ｄ、０．５Ｈ）；　７．８．７．９５（２ ｘｄ、１■）；　８．　ｌ（ｄ、　ｌ１ｌ）実施例１０２ ］、　−（Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−（Ｒ，）−２−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ベンジル−６ −フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−エチルアミノピペリ ジン実施例２に記載の手順にしたがって、実施例１０１の生成物から標記化合物 を合成した。1.03-1.22 (L 1 ([1); 1.2B (s, 911); 1.46 (s, [); 1.7 (m, 311); 1.95 (tlg); 2.4- 3.1 (complex, 1011); 3.48-4.2 (zen, 5[1); 4.5 (m, In); 6.78 (d, LH); 7.19i■, 7■) Ni A, 72 (d, 2tl); 7.8 (d, 0.5H); 7.8.7.95 (2 xd, 1■); 8. l(d, l1l) Example 102 ], -(N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hyron Droxy-(R,)-2-(4-N-isopropylcarbamoyl)benzyl-6 -phenylhexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-ethylaminopiperi The title compound was prepared from the product of Example 101 according to the procedure described in Example 2. was synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，０８；　Ｈ，８，５９；　Ｎ、　９．６４Ｃｓ　 ＋ＩＩｓＪｓＯｇの計算値（％）・Ｃ，６８，２０；　Ｉｌ、　８．７９．　Ｎ 、　９．７０ｍ／ｅ　７２２　（１１１Ｈ”） 〔α〕ｂｓ、”　＋　３°　（ｃ　□　０．１％、　ＭｅＯ１ｌ）Ｎ、Ｍ、Ｒ， （Ｄｌ［５Ｏ−ｄｉ）　δ　・　０．７３（ｍ、６ｉ１）；　０８８５−１．５ （コンプレックス、２３■）；　１．６７（ａA４Ｈ）； ２．５−３．０５（コンプレックス、１０■）；　３．４１（ａ＋、ｌ１１）； 　３．５６（ｍ、１■）；　３．６７−３．９１（コンプレbクス、１１１）； ４、０５（■、　２１１）；　４．５５（ｍ、　２■）；　６．４（Ｌ　ＩＩＩ ）　；　７．１９（＋＊、　７Ｈ）；　７．７２（ｄ、　２メj；　７．８（ｍ 、ＩＢ）； ８、０８（ｄ、　１■） （Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕中間体台５５（２ａ）に記載の手順にしたがい、具化４−ベンジルオキシベ ンジルによるラクトンのアルキル化によって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 68,08; H, 8,59; N, 9.64Cs +Calculated value of IIsJsOg (%)・C, 68, 20; Il, 8.79. N , 9.70m/e 722 (111H”) [α]bs, ” + 3° (c □ 0.1%, MeO1l) N, M, R, (Dl[5O-di) δ・0.73 (m, 6i1); 0885-1.5 (Complex, 23■); 1.67 (aA4H); 2.5-3.05 (complex, 10■); 3.41 (a+, l11); 3.56 (m, 1■); 3.67-3.91 (complex b, 111); 4,05 (■, 211); 4.55 (m, 2■); 6.4 (L III ); 7.19 (+*, 7H); 7.72 (d, 2 mj; 7.8 (m , IB); 8, 08 (d, 1■) (S)-5-((S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl ] According to the procedure described in intermediate stage 55 (2a), the embodied 4-benzyloxy benzene The title compound was synthesized by alkylation of the lactone with silane.

ｖａｌｅ　５２３．９　（ＭＮａ）” Ｋ、ｌ（、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　δ　□　１．２（ｓ、９Ｈ）；　２．０（ ｉ、２ｔｌ）；　２．６（ｍ、３Ｈ）；　２．８５（ｉ＋、QＨ）；　３．７ 軸、　１１）　；　４．３（ｓ＋、　１Ｂ）　；　５．　Ｏ（ｓ、　２■）；　 ７．２（ｍ、１４１１）中間体台ｒｉ５．（２ｂ）に記載の手順にしたがって、 実施例１０３の生成物から標記化合物を合成した。vale 523.9 (MNa)” K, l(, R, (DMSO-ds) δ □ 1.2 (s, 9H); 2.0 ( i, 2tl); 2.6 (m, 3H); 2.85 (i+, QH); 3.7 Axis, 11); 4.3 (s+, 1B); 5. O(s, 2■); 7.2 (m, 1411) intermediate stand ri5. According to the procedure described in (2b), The title compound was synthesized from the product of Example 103.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，９９；　ｎ、　７．９０；　Ｎ、　２．４０Ｃｕ ｌＴ、１ＮＯｓＳｉの計算値（％）・Ｃ，７０，１１；　ｎ、　８．１１；　Ｎ 、　２．２１１Ｉｌｅ　６３３．９６　（ＩＩＢ）ＯＮ」、　Ｒ，（ＤｌｌｓＯ −ｄｇ）δ−０，７５（ｄ、６ｔｌ）；　０．８５（ｓ、９Ｈ）；　１．１５（ ｔ、１１１）；　１．２（ｓ、９g）； １．８５（ｔ、１■）；　２．４（鳳、１Ｂ）；　２．７（ｔ　４１）；　３． ５５（ｍ、ＬＨ）；　３．７（ｉ＋、１Ｂ）；　５．０（ｓA２■）； ６、８５−７．４　（＠、　１５ｔ［）中間体合成（５ｂ）に記載の手順にした がって、中間体合成（５ａ）からの生成物および実施例１０４の生成物から標記 化合物を合成した。Actual value (%): C, 69,99; n, 7.90; N, 2.40Cu Calculated value of lT, 1NOsSi (%)・C, 70, 11; n, 8.11; N , 2.211Ile 633.96 (IIB)ON'', R, (DllsO -dg) δ-0,75 (d, 6tl); 0.85 (s, 9H); 1.15 ( t, 111); 1.2 (s, 9g); 1.85 (t, 1■); 2.4 (Otori, 1B); 2.7 (t 41); 3. 55 (m, LH); 3.7 (i+, 1B); 5.0 (sA2■); 6, 85-7.4 (@, 15t[) The procedure described in intermediate synthesis (5b) was followed. Therefore, from the product from intermediate synthesis (5a) and the product of Example 104, the title The compound was synthesized.

実測値（％）・Ｃ，６８，６４；　Ｂ、　８．２２；　Ｎ、　５．０２Ｃ４Ｊ＋ ｎＮ３０ｙＳｉ・１／２１１２０の計算値（％）　：　Ｃ，６８，８６；■、　 ８．４３；　Ｎ、　５．０２（ａｇｏ”　５°　（ｃ　＝　０．１５．　ＭｅＯ ［１）ｍｌｅ　９３５．９４　（ＩＨｈｊｏ）Ｉ’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＩＳＯ −ｄｓ）δ□　０．０３（ｓ、　６１１）　；　０．８（ｔ　６Ｈ）　；　０． ８５（ｓ、９Ｈ）；　１．１５iｍ、３■）： １．２５（ｓ、９Ｈ）；　１．５（ｍ、１■）；　１．６５（ｉ、１Ｂ）；　１ ．９（ｉ、１１１）；　２．２５（ｍ、４１１）；　２．７iｍ、４■）； ３．５（ｍ、２１１）；　３．６５（ｓ、２１１）；　：３．９（ｔ　２■）； 　４．５（ｉ＋、１■）；　５．０（ｓ、２１１）；　７．Q（ｔ１５１１）； ８、０５（ｄ、　１■）： 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例１０５の生成物とメチルアミンとを反 応させることによって標記化合物を合成した。Actual value (%)・C, 68, 64; B, 8.22; N, 5.02C4J+ Calculated value (%) of nN30ySi・1/21120: C, 68, 86; ■, 8.43; N, 5.02 (ago" 5° (c = 0.15. MeO [1) mle 935.94 (IHhjo) I’N, M, R, (DISO -ds) δ□ 0.03 (s, 611); 0.8 (t 6H); 0. 85 (s, 9H); 1.15im, 3■): 1.25 (s, 9H); 1.5 (m, 1■); 1.65 (i, 1B); 1 ．． 9 (i, 111); 2.25 (m, 411); 2.7im, 4■); 3.5 (m, 211); 3.65 (s, 211); :3.9 (t 2 ■); 4.5 (i+, 1■); 5.0 (s, 211); 7. Q (t1511); 8, 05 (d, 1■): The product of Example 105 and methylamine were reacted according to the procedure described in Example 7. The title compound was synthesized by reaction.

ｔｒｒ／ｅ　８４２．８８　（証■）３Ｎ、　Ｍ、　ＦＩ。（ＤＭＳＯ−ｄｉ） δ＝　０．１（ｓ、　６ｔｌ）　；　０．８（Ｌ　６■）；　０．９（ｓ、９ｎ ）；　１．１（ｍ、UＨ）；　１．２５ （ｓ、　８■）、１．５（ｍ、　１ｔｌ）　；　１．７５（ｍ、　３Ｈ）　；　 １．９５（ｓ、　１■）；　２．３（ｓ、３Ｈ）；　２．５R（ｍ、４■）；２ ．７５ （ｍ、４Ｂ）＋　３．６（ｍ、２Ｈ）；　３．９５（ｉ、１■）；　４．１５（ ｍ、ｌＨ）；　４．５５（ｍ、ｌ［Ｉ）；　５．０（ｓ、２メj；６．７５ （ｄ、１■）；　６．９−７．４５（思、１４■）　；　７．９（２ｘｄ、　ｌ Ｈ）実施例２に記載の手順にし７たがって、実施例１０６の生成物から標記化合 物を合成した。ｍ、ｐ、１５７−１５９°Ｃ実測値（％）　：　Ｃ，７０，４６ ；　ＩＩ、　８．２５：　Ｎ、　７．５９Ｃ＋ｓｌ１ｇｏＮ４０ｇの計算値（％ ）　：　Ｃ，７０，８５；　ｎ、　８．３０；　Ｎ、　７．６９〔ａｇｏ”　＋ ３３’　（ｃ　＝０．１％、　ＭｅＯｆｌ）ｍｌｅ　７２８．９６　（Ｍｆｌ） ’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ＝　０．７５（ｍ、　６■）　；　０． ９−１．２（＋１．３Ｈ）　；　１．３（ｓ、　９■）　；@１．３−１．５（ ｍ。trr/e 842.88 (proof ■) 3N, M, FI. (DMSO-di) δ = 0.1 (s, 6tl); 0.8 (L 6■); 0.9 (s, 9n ); 1.1 (m, UH); 1.25 (s, 8■), 1.5 (m, 1tl); 1.75 (m, 3H); 1.95 (s, 1■); 2.3 (s, 3H); 2.5R (m, 4■); 2 ．． 75 (m, 4B) + 3.6 (m, 2H); 3.95 (i, 1■); 4.15 ( m, lH); 4.55 (m, l[I); 5.0 (s, 2 mj; 6.75 (d, 1■); 6.9-7.45 (thought, 14■); 7.9 (2xd, l H) Prepare the title compound from the product of Example 106 following the procedure described in Example 2. synthesized things. m, p, 157-159°C actual value (%): C, 70, 46 ; II, 8.25: N, 7.59C + sl1goN40g calculated value (% ): C, 70, 85; n, 8.30; N, 7.69 [ago" + 33' (c = 0.1%, MeOfl) mle 728.96 (Mfl) ’ N, M, R, (DMSO-di) δ = 0.75 (m, 6■); 0. 9-1.2 (+1.3H); 1.3 (s, 9■); @1.3-1.5 ( m.

２■）；　１．５５−１．８５（ｉ、４Ｂ）；　２．３（ｓ、３■）；　２．５ −２．８５（ｍ、８１１）；　３．４（＋＊、１■）；　３D５５（ａ、　１ｆ ［） ；　３．９（＋＋＋、ＩＨ）；　４．１（ｍ、ｌＨ）；　４．５５（ｔ２■）； 　５．０５（ｓ、２■）；　６．４（ｍ、ＬＨ）；　６．８T（ｍ、２Ｈ）； ７、０（ｄ、　２１１）　；　７．１−７．２５（■、５Ｈ）；　７．３−７． ４５（ｉ、５Ｈ）；　７．８（ｔ、ｌＨ）実施例１０７の生成物（０，３ｇ）を メタノール（６０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を活性炭担持１０％パラジウ ム（０，２５ｇ）で処理し、水素雰囲気下、３０ｐｓｉ（２，０バール）の圧力 および室温にて１時間撹拌した。触媒を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去して白 色泡状物を得た。塩化メチレン−メタノニル−濃アンモニア水（９０：１０：１ ）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得 た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色粉末（０，１１７ｇ）を得 た。ｒｒｉ、　ｐ、　２０１〜２０３℃実測値鴎）　：　Ｃ，６５，７７、Ｈ， ８，２４，Ｎ、　８．４４ＣｓＪｓ＜Ｎ＜Ｏｓ・［１２０の計算値（％）　：　 Ｃ，６５，８３；　Ｈ，８，５９；に、８．５３［ａ〕Ｉ、”　−１２’　（ｃ 　＝　０．１％、　１［ｅＯ■）ｍｌｅ　６３８．９９　（ＩＩ■）′″Ｎ、　 Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ−０，７５（０１，６８）＋　０．９−１．１ ５（ｍ、２１１）；　１．２（ｓ、１Ｂ）：　１．３iｓ、８１１）； １、３−１．４５（ｍ、　２Ｈ）　；　１．５５−１．８（ｍ、　４■）；　２ ．２５（ｓ、３１）；　２．５−３．１（＊、９Ｈ）；　３D４（ｍ、ＬＨ）； ３．５５（ｔ　ＩＵ）；　３．８５（ｍ、ＩＨ）；　４．１（＋６．１■）；　 ４．５（ｍ、２Ｈ）；　６．４（ｄ、ＩＨ）；　６．５５（狽QＨ）； ６、８５（ｄ、　２１１）　；　７．１−７．２５（＠、　５■）；　７．７５ （ｄ、１■）４−（２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）トルエ ン［Ｄ、Ｅ。2■); 1.55-1.85 (i, 4B); 2.3 (s, 3■); 2.5 -2.85 (m, 811); 3.4 (+*, 1■); 3D55 (a, 1f [) ; 3.9 (+++, IH); 4.1 (m, lH); 4.55 (t2■); 5.05 (s, 2■); 6.4 (m, LH); 6.8T (m, 2H); 7, 0 (d, 211); 7.1-7.25 (■, 5H); 7.3-7. 45 (i, 5H); 7.8 (t, lH) The product of Example 107 (0.3 g) The solution obtained by dissolving in methanol (60 ml) was added to 10% palladium on activated carbon. (0,25 g) under a hydrogen atmosphere at a pressure of 30 psi (2,0 bar). and stirred at room temperature for 1 hour. Filter the catalyst and remove the solvent by evaporation under reduced pressure to obtain a white A colored foam was obtained. Methylene chloride-methanonyl-concentrated ammonia water (90:10:1 ) was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound. Ta. This was recrystallized from ethyl acetate/hexane to obtain a white powder (0,117g). Ta. rri, p, 201-203℃ actual measurement value): C, 65, 77, H, 8,24,N, 8.44CsJs<N<Os・[120 calculation value (%): C, 65, 83; H, 8, 59;, 8.53 [a] I, "-12' (c = 0.1%, 1[eO■)mle 638.99 (II■)'''N, M, R, (DMSO-di) δ - 0,75 (01,68) + 0.9 - 1.1 5 (m, 211); 1.2 (s, 1B): 1.3is, 811); 1, 3-1.45 (m, 2H); 1.55-1.8 (m, 4■); 2 ．． 25 (s, 31); 2.5-3.1 (*, 9H); 3D4 (m, LH); 3.55 (t IU); 3.85 (m, IH); 4.1 (+6.1 ■); 4.5 (m, 2H); 6.4 (d, IH); 6.55 (狽QH); 6, 85 (d, 211); 7.1-7.25 (@, 5 ■); 7.75 (d, 1) 4-(2-t-butyl-1,3-dioxolan-2-yl)toluene [D,E.

３、２３５．５８９］　（０，２２ｇ）を四塩化炭素（８ｍｌ）中に溶解して得 られた溶液を、炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミ ド（０，１８ｇ）で処理し、６０Ｗの光を照射しつつ反応混合物を１５分加熱還 流した。反応混合物を冷却し、ヘキサン（８ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして減 圧にて溶媒を蒸発除去して油状物を得た。この油状物は、静置すると結晶化した （０．２５６　ｇ）。3,235.589] (0.22 g) in carbon tetrachloride (8 ml). The resulting solution was mixed with sodium bicarbonate (84 mg) and N-bromosuccinimide. (0.18 g), and the reaction mixture was heated under reflux for 15 min while irradiated with 60 W light. It flowed. The reaction mixture was cooled, diluted with hexane (8 ml), filtered and reduced. The solvent was removed by evaporation under pressure to obtain an oil. This oil crystallized when left standing. (0.256 g).

Ｎ」、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　０．９５（ｓ、　！ＩＨＩ）　；　３． ７（Ｌ　２■）；　４．０（ｔ２■）；　４．５（ｓ、２■j；７．３５− ７．５（ｍ、４Ｂ） 実施例１１０ （Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕−（Ｒ）−３−（４−（２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル ）ベンジル］−γ−ブチロラクトン 中間体合成（２ａ）に記載の手順にしたがい、実施例１０９の生成物によるラク トンのアルキル化によって標記化合物を合成した。N'', R, (CDCI s) δ = 0.95 (s, !IHI); 3. 7 (L 2 ■); 4.0 (t2 ■); 4.5 (s, 2 ■ j; 7.35- 7.5 (m, 4B) Example 110 (S)-5-[(S)-1-t-butquine carbonylamino-2-phenylethyl ]-(R)-3-(4-(2-t-butyl-1,3-dioxolan-2-yl) ) benzyl]-γ-butyrolactone The product of Example 109 was synthesized according to the procedure described in Intermediate Synthesis (2a). The title compound was synthesized by alkylation of t.

（ａｇｏ”　−１２°　（ｃ　＝　０．１％、　Ｉ［ｅＯｎ）ａｌｅ　５４１． １３　（ＭＮＨ４）”に、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　δ　＝　１．０（ｓ、９［ １）；　１．４５（ｓ、９１）；　２．０（ｓ＋、１ｆｉ）；　２．２５（ｔｌ ｆm）；　２．７５ （ｄｄ、　１■）；　２．９（ｄ、２Ｈ）；　３．０（■、　１１１）　；　３ ．１５（ｄｄ、　１１１）　；　３．７（■、２■）；　４D０（ｆｆ１．３■ ）；４．３５ （■、ＩＨ）：　４．５（膳、　１１１）　；　７．　Ｏ−７，４（ｍ、　９Ｂ ）実施例１１１ （Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−（Ｒ）−２−［４−（２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン− ２−イル）ベンジルコ−６−フェニルヘキサン酸 中間体台１ｉ３２（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例１１０の生成物か ら標記化合物を合成した。(ago" -12° (c = 0.1%, I[eOn)ale 541. 13 (MNH4)”, M, R, (CDCIs) δ = 1.0 (s, 9[ 1); 1.45 (s, 91); 2.0 (s+, 1fi); 2.25 (tl fm); 2.75 (dd, 1 ■); 2.9 (d, 2H); 3.0 (■, 111); 3 ．． 15 (dd, 111); 3.7 (■, 2■); 4D0 (ff1.3■ ); 4.35 (■, IH): 4.5 (Zen, 111); 7. O-7,4 (m, 9B ) Example 111 (S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethyl Silyloxy-(R)-2-[4-(2-t-butyl-1,3-dioxolane- 2-yl)benzylco-6-phenylhexanoic acid The product of Example 110 was prepared according to the procedure described in intermediate platform 1i32(2b). The title compound was synthesized from

実測値（％）　：　Ｃ，６７，２５；■、　８．６０；　ｈ、　２．６１Ｃ３？ ｌ１６７ＮＯ□Ｓｉの計算値（％）　：　Ｃ，６７，７５，Ｈ，８，７６、Ｎ、 　２．１４ａｌｔ　６５６．３３　（ＩＩ■）９ 〔α］、２ｓ−２７°　（ｃ　；０．１％、　ＭｅＯＨ）Ｎ、　Ｌ　Ｒ，（ＣＤ ＣＩ　ｇ　）　δ　＝　０．１０（ｉ、６Ｂ）；　０．９０（ｓ、９■）；　０ ．９５（ｓ、９Ｈ）；　１．３５（ｓA９■）；１．６ （＋ｉ、　１１）；　１．９（ｍ、　Ｉｎ）；　２．５−３．１（ｍ、　５■） 　；　３．７０（ｍ、　３Ｈ）；　３．９（ｍ、　３１）；@４．７５（ｄ、　 ＬＨ）； ７．０−７．４（腫、９■） 実施例１１２ 中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合成（５ａ）からの生成 物と実施例１１１の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 67, 25; ■, 8.60; h, 2.61C3? Calculated value of l167NO□Si (%): C, 67, 75, H, 8, 76, N, 2.14alt 656.33 (II ■) 9 [α], 2s-27° (c; 0.1%, MeOH)N, L R, (CD CI g) δ = 0.10 (i, 6B); 0.90 (s, 9■); 0 ．． 95 (s, 9H); 1.35 (sA9■); 1.6 (+i, 11); 1.9 (m, In); 2.5-3.1 (m, 5■) ; 3.70 (m, 3H); 3.9 (m, 31); @4.75 (d, LH); 7.0-7.4 (tumor, 9■) Example 112 Production from intermediate synthesis (5a) according to the procedure described in intermediate synthesis (5b) The title compound was synthesized from the product of Example 111.

実測値（％）　：　Ｃ，６７，１８；　ｎ、　８．５２；　Ｎ、　４．９４Ｃ＜ ｔＨｔｓＮｓＯｓｓｉの計算値（％）　：　Ｃ，６７，５１；■、　８．８０； 　Ｎ、　５．０３ａｌｅ　８３６．６４　（ｉ［ｆｌ）”〔ａｇｏ”　＋５°　 （ｃ　＝０．１％、　ｉ［ｅＯＨ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　δ　＝　０． １（ｓ、６Ｈ）；　０．９（ｍ、２４Ｈ）；　１．３−１．４（ｔ２Ｈ）；　１ ．３５（ｓ、９P１）； １、６５（ａ、　ＬＨ）　；　１．８（ｍ、　１■）　；　２．０（ｔ　１■） ：　２．４−２．７５（■、８■）；２．９（璽、１■）；@３．６−３．８（ Ｌ ４Ｂ）；　３．８−４．０（ｍ、４ｆｌ）；　４．７（ま、２Ｈ）；　６．４（ ｄ、１［１）；　６．９５（ｄ、２Ｈ）；　７．２−７．３T（鳳、７■） 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例１１２の生成物とメチルアミンとを反 応させることによって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 67, 18; n, 8.52; N, 4.94C< Calculated value of tHtsNsOssi (%): C, 67, 51; ■, 8.80; N, 5.03ale 836.64 (i [fl)” [ago” +5° (c = 0.1%, i[eOH)N, M, R, (CDCIs) δ = 0. 1 (s, 6H); 0.9 (m, 24H); 1.3-1.4 (t2H); 1 ．． 35 (s, 9P1); 1, 65 (a, LH); 1.8 (m, 1■); 2.0 (t 1■) : 2.4-2.75 (■, 8■); 2.9 (Seal, 1■); @3.6-3.8 ( L 4B); 3.8-4.0 (m, 4fl); 4.7 (well, 2H); 6.4 ( d, 1[1]; 6.95 (d, 2H); 7.2-7.3T (Otori, 7■) The product of Example 112 and methylamine were reacted according to the procedure described in Example 7. The title compound was synthesized by reaction.

実測値（％）・Ｃ，６７，３１，■、　８．８４；　Ｎ、　６．５２Ｃ４ｓＨｔ ｓＮ４０ｔＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６７，７３；■、９．２４；に、６． ５８ａｌｅ　８５１．０７　（ＭＨ）” ［（２１０”　＋６．０°　（ｃ　＝　０．１％、　１ｉｅ０１１）Ｎ、　Ｍ、 　Ｒ，（ＣＤＣＩｇ）δ＝０．１（ｓ、　６■）；　０．８５（ｔ、６Ｈ）；　 ０．９５（ｓ、１８Ｈ）；　１．３５（ｓ、９■j＋１．６ −１．８（ｍ、４■）；　１．８５−２．０（ｔ３■）；２．４（ｓ、３■）； 　２．４５−３．２（ｍ、８■）；　３．７（ｍ、３Ｈ）；@３．９− ４．１〔履、４Ｈ）：　４．４Ｃ厘、ＬＨ）；　４．７−４．８５（ｍ、２■） ＋　６．４（ｍ、１Ｉｌ）；　６．９５（■、２Ｈ）；　７D２５Ｃ厘、２Ｈ） ；７．３（ａ＋、５■） 実施例１１４ 実施例１１３の生成物の塩化メチレン溶液を一７８℃に冷却し、塩化水素で飽和 させて３０分撹拌した。窒素を使用して過剰の塩素を除去し、減圧にて溶媒を蒸 発除去し、残留物をＩＮの水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。Actual value (%)・C, 67, 31, ■, 8.84; N, 6.52C4sHt Calculated value of sN40tSi (%): C, 67, 73; ■, 9.24;, 6. 58ale 851.07 (MH)” [(210” +6.0° (c = 0.1%, 1ie011) N, M, R, (CDCIg) δ = 0.1 (s, 6■); 0.85 (t, 6H); 0.95 (s, 18H); 1.35 (s, 9■j+1.6 -1.8 (m, 4■); 1.85-2.0 (t3■); 2.4 (s, 3■); 2.45-3.2 (m, 8■); 3.7 (m, 3H); @3.9- 4.1 [Shut, 4H): 4.4C, LH); 4.7-4.85 (m, 2■) +6.4 (m, 1Il); 6.95 (■, 2H); 7D25C, 2H) ;7.3 (a+, 5■) Example 114 A methylene chloride solution of the product of Example 113 was cooled to -78°C and saturated with hydrogen chloride. The mixture was stirred for 30 minutes. Remove excess chlorine using nitrogen and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was partitioned between IN aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate.

有機層をＭｇ５Ｏ＜で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た。本 生成物のアセトニトリル（０，５ｍ１）溶液を１０滴の４０％フッ化水素水溶液 で処理し、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、再び残留物を酢 酸エチルとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾 燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。こうして得られた残留物を、塩化メチレン −メタノール−濃アンモニア水（９３ニア：１）を溶離剤としたシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製した。透明なフラクシヨンを合わせ、減圧にて溶媒を 蒸発除去し、得られた固体残留物をエーテルから再結晶させて、標記化合物を白 色固体（０，１３ｇ）として得た。ｍ、ｐ、１２３〜１２５℃実測値（％）　： 　Ｃ，６８，４８；　ｎ、　８．５９．　Ｎ、　７．９７Ｃ４０■ｓｏｌ＜Ｏｓ ・１／２ＨｔＯの計算値（％）　：　Ｃ，６８，４４；　１１．８．７６；　Ｎ 、　７．９８ｗａｄｅ　６９３．０４　（ｌ［Ｈ）″［α］Ｄ２ｓ　＋２．０° 　（ｃ　＝　０．１％、　ｉ［ｅＯＨ）Ｎ、　Ｌ　Ｒ，（ＣＤＣＬｇ）δ＝　０ ．８（ｄ、３１１）；　０．９（ｄ、３１）；　１．２（ｍ、ＬＨ）；　１．３ （ｓ、９Ｈ）；　１D３５（ｓ。The organic layer was dried over Mg5O and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the crude product. Book Add a solution of the product in acetonitrile (0.5 ml) to 10 drops of a 40% aqueous hydrogen fluoride solution. and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Evaporate the solvent and vinegar the residue again. Partitioned between ethyl chloride and IN aqueous sodium hydroxide. Dry the organic layer with MgSO4. It was dried and the solvent was evaporated off under reduced pressure. The residue thus obtained was dissolved in methylene chloride. - Methanol - Silica gel chromatography using concentrated ammonia water (93:1) as eluent Purified by matography. Combine the clear fractions and remove the solvent under reduced pressure. Evaporation and recrystallization of the resulting solid residue from ether give the title compound as white. Obtained as a colored solid (0.13 g). m, p, 123-125℃ actual value (%): C, 68, 48; n, 8.59. N, 7.97C40■sol<Os ・Calculated value of 1/2 HtO (%): C, 68, 44; 11.8.76; N , 7.98wade 693.04 (l[H)″[α]D2s +2.0° (c = 0.1%, i[eOH)N, L R, (CDCLg) δ = 0 ．． 8 (d, 311); 0.9 (d, 31); 1.2 (m, LH); 1.3 (s, 9H); 1D35 (s.

９１１）；　１．４−１．８（ｍ、３Ｈ）；　１．９（ｍ、３Ｈ）；　２．４５ （２ｘｓ、３■）；　２．６−３．１（ｍ、　８ｔ［）　；@３．６Ｃ＋＋、　 ｉｎ）　； ３．７５（ｍ、２１１）；　３．８５（＋ｓ、１ｔｌ）；　４．３（ｍ、１１Ｔ ）；　４．７（ｍ、１■）；　４．８５（＋＊、ＬＨ）；　U．４　＆　６．５ （２ｘｄ、ＩＩＩ）；　７．Ｏ（ｄ、２Ｂ）；　７．２５（ｍ、５Ｈ）；　７． ５５（ｄ、２■）実施例１１５ （Ｒ）−３−（４−ベンゼンスルホニルベンジル）　−（Ｓ）−５−（（Ｓ）− １−ｔ　−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル−γ−ブチロラクト ン中間体合成（２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化４−ベンゼンスルホニルベ ンジルによるラクトンのアルキル化によって標記化合物を合成した。911); 1.4-1.8 (m, 3H); 1.9 (m, 3H); 2.45 (2xs, 3■); 2.6-3.1 (m, 8t[); @3.6C++, in); 3.75 (m, 211); 3.85 (+s, 1tl); 4.3 (m, 11T ); 4.7 (m, 1■); 4.85 (+*, LH); U. 4 & 6.5 (2xd, III); 7. O (d, 2B); 7.25 (m, 5H); 7. 55 (d, 2■) Example 115 (R)-3-(4-benzenesulfonylbenzyl)-(S)-5-((S)- 1-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylethyl-γ-butyrolact 4-benzenesulfonyl bromide according to the procedure described in (2a) The title compound was synthesized by alkylation of the lactone with silane.

実測値（％）　：　Ｃ，６７、１６，■、　６．２４；　Ｎ、　２．８５Ｃ１゜ ■５ＪＯａｓの計算値（％）・Ｃ，６７，２９；■、　６．１７．　Ｎ、　２． ６２ｔａｌｅ　５３６　（１１■つ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ＝　１．３７（ｓ、９１１）；　１．８ ６−１．９８（ｉ＋、１ｎ）；　２．２５−２．３６（ｍ、kＨ）；　２．２８ − ３．２３（ｍ、５■）；　３．９５−４．０３（ｍ、ＬＨ）；　４．３２−４． ３７（腫、ＩＨ）；　４．４９（ｄ、１■）；　７．１９−V．９６（隠。Actual value (%): C, 67, 16, ■, 6.24; N, 2.85C1゜ ■Calculated value of 5JOas (%)・C, 67, 29; ■, 6.17. N, 2. 62 tales 536 (11 ■ N, M, R, (CDCI s) δ = 1.37 (s, 911); 1.8 6-1.98 (i+, 1n); 2.25-2.36 (m, kH); 2.28 − 3.23 (m, 5■); 3.95-4.03 (m, LH); 4.32-4. 37 (tumor, IH); 4.49 (d, 1■); 7.19-V. 96 (hidden.

１４■） 中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例１１５の生成物から標記 化合物を合成した。14■) From the product of Example 115, following the procedure described in Intermediate Synthesis (2b), the title The compound was synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，’６３．５６；　［１，７，４４；　Ｎ、　１．９２Ｃ ３Ｓ■＜ＪＯｙＳＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６３，５１；■、　７．２２． 　Ｎ、　２．０４ａｌｅ　５６８　（ＭＨ−Ｂｏｃ）″ （ａ）。”　３２”　（ｃ　＝０．１％、　ＭｅＯｌｌ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ ｋ［５Ｏ−ｄａ）δ＝　０．０３（ｓ、：Ｍ）；　０．０８（ｓ、３１）；　０ ．８４（ｓ、９１Ｔ）：　１−２３（刀A９Ｈ）； １、８５−１．９４（ｍ、　１１０　；　２．３２−２．４６（ｔ　ＩＩＩ）　 ：　２．６１−２．９５（ｔ　５■）　：　３．５０−３−T８（ｂｒｍ、　Ｉ ＩＩ）　＋ ３、６４−３．６９（＠、　１１）　；　６．８２（ｄ、　１■）　；　７．１ １−７．９５（ａ、　１４■）中間体合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、 中間体台ｆｉｇ（３ａ）からの生成物および実施例１１６の生成物から標記化合 物を合成した。Actual value (%): C, '63.56; [1,7,44; N, 1.92C 3S■<JOySSi calculation value (%): C, 63,51;■, 7.22. N, 2.04ale 568 (MH-Boc)'' (a). "32" (c = 0.1%, MeOll) N, M, R, (D k[5O-da) δ = 0.03 (s, :M); 0.08 (s, 31); 0 ．． 84 (s, 91T): 1-23 (sword A9H); 1, 85-1.94 (m, 110; 2.32-2.46 (t III) : 2.61-2.95 (t 5 ■) : 3.50-3-T8 (brm, I II) + 3, 64-3.69 (@, 11); 6.82 (d, 1 ■); 7.1 1-7.95 (a, 14■) According to the procedure described in intermediate synthesis (5b), The title compound from the product from intermediate platform fig (3a) and the product of Example 116 synthesized things.

実測値（％）　：　Ｃ，６３，２５，［１，７，６１，Ｎ、　４．７３（：４６ Ｈ６６Ｎ３０＠ＳＳｉ・２１５ＣｆｈＣ１ｚ計算値（％）　：　Ｃ，６３，１３ ，Ｈ，７，４６，Ｎ、　４．７６ａｌｅ　７４９　（ｉ［Ｈ−ｔ３ｏｃ）”Ｎ、 　ｉ　Ｒ，（Ｄｋ［５Ｏ−ｄｓ）δ＝　０．０７（ｓ、　６■）；　０．８３− ０．８９（ａ＋、１５Ｈ）；　１．２７（ｓ、９ｆｌ）G　１．９１− ２．９５（■、１２１）；　３．４９−３．６２（＠、３Ｈ）；　３．７２−３ ．７９（厘、３■）；　４．４８−４．５４（履、１１１）G　６．７６（ｄ。Actual value (%): C, 63, 25, [1, 7, 61, N, 4.73 (: 46 H66N30@SSi・215CfhC1z calculated value (%): C, 63, 13 ,H,7,46,N, 4.76ale 749 (i[H-t3oc)”N, iR, (Dk[5O-ds)δ=0.07(s, 6■); 0.83- 0.89 (a+, 15H); 1.27 (s, 9fl) G 1.91- 2.95 (■, 121); 3.49-3.62 (@, 3H); 3.72-3 ．． 79 (Rin, 3■); 4.48-4.54 (Shu, 111) G 6.76 (d.

ＩＨ）　；　７．１１−７．９４（Ｌ　１４■）　；　８．１６（ｄ、　ＩＨ） 実施例７に記載の手順にしたがい、実施例１１７の生成物とエチルアミンとを反 応させることによって標記化合物を合成した。IH); 7.11-7.94 (L 14■); 8.16 (d, IH) The product of Example 117 and ethylamine were reacted according to the procedure described in Example 7. The title compound was synthesized by reaction.

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ蓋５Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．０８−０．１０（鳳、６Ｈ）； 　０．７９−０．８６（膳、１５■）；　０．９７−１．２P（■、６■） ；　１．２５（ｓ、９ｔｌ）；　１．７４−１．９８（ｇ＋、４［］）；　２． ２９−３．１３（ｍ、１０■）；　３．５１−３．６６（ｍA２■）；３．８４ −３．９７（厘、１１）；　４．０５−４．２２（ｉ＋、１■）；　４．４１− ４．５４（鳳、ｌ■）；　６．７ｌ−（ｄ、１■）：　７．P３−８．０４ （ｍ、１５■） 実施例２に記載の手順にしたがって、実施例１１８の生成物から標記化合物を合 成した。N, M, R, (D lid 5O-da) δ = 0.08-0.10 (Otori, 6H); 0.79-0.86 (Meal, 15■); 0.97-1.2P (■, 6■) ; 1.25 (s, 9tl); 1.74-1.98 (g+, 4[]); 2. 29-3.13 (m, 10■); 3.51-3.66 (mA2■); 3.84 -3.97 (Rin, 11); 4.05-4.22 (i+, 1■); 4.41- 4.54 (Otori, l■); 6.7l-(d, 1■): 7. P3-8.04 (m, 15■) The title compound was synthesized from the product of Example 118 according to the procedure described in Example 2. accomplished.

実測値（％）　：　Ｃ，６５，３０；■、　７．６８；　Ｎ、　７．４２Ｃ４Ｊ ｓＪ＜Ｏ□Ｓ１・１１５ＣＩｈＣ１ｚの計算値（％）　：　Ｃ，６５，００；　 ｎ、　７．４５；　Ｎ、　７．０８ｖａｌｅ　７６３　（Ｍｌｌつ Ｃａ　）ｏ”　＋　１３’　（ｃ　＝　０．１％、　１１ｅｏＩＩ）Ｎ、　Ｍ、 　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝　０．７１−０．７６（ｍ、　６１１）　；　０ ．９２−１．４１　（ｉ、　１４１１）　；　１D５９−１．８８（ｍ、　５■ ） ；　２．５２−３．５５（鵬、１２■）；　３．７６−３．８９（＋ｏ、１■） ；　４．０２−４．０９（腸、１１）；　４．４０−４．５W（膳、２■）； ６、３７−６、４１（Ｉｌ、　１８）　；　７．１１−７．９３（ｍ、　１５Ｈ ）中間体合成（２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化４−フェノキシベンジルに よるラクトンのアルキル化によって標記化合物を合成した。Actual value (%): C, 65, 30; ■, 7.68; N, 7.42C4J Calculated value (%) of sJ<O□S1・115CIhC1z: C, 65,00; n, 7.45; N, 7.08vale 763 (Mll Ca) o” + 13’ (c = 0.1%, 11eoII) N, M, R, (DMSO-d6) δ = 0.71-0.76 (m, 611); 0 ．． 92-1.41 (i, 1411); 1D59-1.88 (m, 5■ ) ; 2.52-3.55 (Peng, 12 ■); 3.76-3.89 (+o, 1 ■) ; 4.02-4.09 (intestine, 11); 4.40-4.5W (meal, 2■); 6, 37-6, 41 (Il, 18); 7.11-7.93 (m, 15H ) to 4-phenoxybenzyl bromide according to the procedure described in intermediate synthesis (2a). The title compound was synthesized by alkylation of the lactone with

実測値（％）　：　Ｃ，７４，０９；　Ｈ，６，６７、Ｎ、　２．９８ＣＳＯ■ ５ｓＮｏｓの計算値（％）：α７３．９２；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、　２．８７ １Ｉｌｅ　４８８α■つ ［（１！］Ｏ”　−３’　（ｃ　：０．１％、　ＭｅＯＩ［）Ｎ、　Ｌ　Ｒ，（ ＣＤＣＩｓ）δ□　１．３８（ｓ、　９１）　；　１．９６−２．０８（ｔ　１ Ｂ）　；　２．２４−２．３３（ｍ、　Ｌg）；　２．７４− ３、１６（ｍ、　５Ｈ）　；　３．９５−４．０３（閣、ｌ■）；　４．２８− ４．３３（■、　ＩＩＩ）　；　４．５４（ｄ、　１■）；@６．９３−７．４ ０（＠。Actual value (%): C, 74,09; H, 6,67, N, 2.98CSO■ Calculated value of 5sNos (%): α73.92; H, 6,77; N, 2.87 1Ile 488α■tsu [(1!]O"-3' (c: 0.1%, MeOI[)N, L R, ( CDCIs) δ□ 1.38 (s, 91); 1.96-2.08 (t1 B); 2.24-2.33 (m, Lg); 2.74- 3, 16 (m, 5H); 3.95-4.03 (kaku, l■); 4.28- 4.33 (■, III); 4.54 (d, 1■); @6.93-7.4 0(@.

中間体合成（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例１２０の生成物から標記 化合物を合成した。From the product of Example 120, following the procedure described in Intermediate Synthesis (2b), the title The compound was synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，７８；　［１，８，１０；　Ｎ、　２．３１Ｃ３ ＪｎＪＯｓＳｊの計算値（％）　：　Ｃ，６９，７９；　ｆｌ、　７．９２；　 Ｎ、　２．２６ａｌｅ　６１９　（Ｍ［Ｉｌ） Ｎ、　ｋ［、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ−０，０６（２，３１１）　；　０．０ ８（ｓ、　３１１）　；　０．８５（ｓ、　９ｆｌ）　；　P．、１８−１．４ ０（ａ。Actual value (%): C, 69,78; [1,8,10; N, 2.31C3 Calculated value of JnJOsSj (%): C, 69, 79; fl, 7.92; N, 2.26ale 619 (M[Il) N, k[, R, (DMSO-ds) δ-0,06 (2,311); 0.0 8 (s, 311); 0.85 (s, 9fl); P. , 18-1.4 0(a.

１０Ｈ）；　１．８４−１．９５（厘、１■）；　２．３１−２．４５（ａ、Ｌ Ｈ）；　２．６５−２．８９（ｉ、５１）；　３．５４−３D６２（ｍ。10H); 1.84-1.95 (厘, 1■); 2.31-2.45 (a, L H); 2.65-2.89 (i, 51); 3.54-3D62 (m.

１ｔｌ）；　３．６６−３．７３（曹、ＬＨ）；　６．３４（ｄ、１■）；　６ ．３９−７．３５（ｉ、１４１１）実施例３に記載の手順にしたがって、中間体 合成（３ｂ）からの生成物と実施例１２１の生成物から標記化合物を合成した。1tl); 3.66-3.73 (Cao, LH); 6.34 (d, 1■); 6 ．． 39-7.35 (i, 1411) Intermediate according to the procedure described in Example 3 The title compound was synthesized from the product from synthesis (3b) and the product of Example 121.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，２３；■、　８．３０；　Ｎ、　６．２８Ｃ６Ｊ ７Ｊ４０＠Ｓｉの計算値（％）：　Ｃ，６９，５４；　■、　８．００；　Ｎ、 　５．９０ａｌｅ　８５０　（ｉｌＨ−ｔｓｏｃ）”Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ，（Ｄｋ ＩＳＯ−ｄ６）　δ　＝　０．１５（ｓ、　６夏１）　；　０．８５−０．９７ （ｍ、　１５■）　；　１．２０|１．７１（ｍ、　１４Ｈ）　； １、９１−２．０５（ｍ、　２ｆｌ）　；　２．３８−３．１５（ｍ、　１０８ ）　；　３．５７−３．６４（■、　ＬＨ）　；　３．６９|３．７５（ｍ、　 １１）　； ４、０７−４．１８（１１，２■）　；　４．４５−４．５８（１１，２１１） 　；　５．０８（ｓ、　２■）；６．７３−７．３９（ＩａA　２０Ｈ）　；　 ７．８３− ７、９０（ｍ、　１■） 実施例４に記載の手順にしたがって、実施例１２２の生成物から！Ｍ記化合物を 合成した。Actual value (%): C, 69, 23; ■, 8.30; N, 6.28C6J Calculated value (%) of 7J40@Si: C, 69, 54; ■, 8.00; N, 5.90ale 850 (ilH-tsoc)”N, Il, R, (Dk ISO-d6) δ = 0.15 (s, 6 summer 1); 0.85-0.97 (m, 15■); 1.20|1.71 (m, 14H); 1, 91-2.05 (m, 2 fl); 2.38-3.15 (m, 108 ); 3.57-3.64 (■, LH); 3.69|3.75 (m, 11); 4, 07-4.18 (11,2 ■); 4.45-4.58 (11,211) ; 5.08 (s, 2■); 6.73-7.39 (IaA 20H); 7.83- 7,90 (m, 1■) From the product of Example 122 according to the procedure described in Example 4! M compound Synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，１２，Ｈ，７，４６，Ｎ、　６．３６Ｃ４９■６ ２Ｎ＋ＯＡ・［１２０の計算値（％）　：　Ｃ，６９，０１；　ｎ、　７．５１ ．　Ｎ、　６．５７ｔｒｅｅ　８３５　（Ｍ■゛） Ｎ、　Ｉｌ、　Ｒ，ＣＤｌ５Ｏ−ｄｉ）δ＝　０．７４−０．７９（＋ｉ、　６ １１）　；　１．２２−１．９３（ｍ、　１６Ｈ）、２．４Q−３．２０（ｍ。Actual value (%): C, 69, 12, H, 7, 46, N, 6.36C49■6 2N+OA・[120 calculation value (%): C, 69,01; n, 7.51 ．． N, 6.57 tree 835 (M■゛) N, Il, R, CDl5O-di) δ = 0.74-0.79 (+i, 6 11); 1.22-1.93 (m, 16H), 2.4Q-3.20 (m.

Ｌｏｌｌ）；　３．４１−３．６２（＋１．２■）　；　４．０３−４．１１（ ｍ、　２■）　；　４．３９−４．６２（ｍ、　３１１）　G　５．０７（ｓ、 　２■）： ６、４４（ｄ、　ＩＩＩ）　；　６．８３−７．３９（ａ＋、　１９Ｈ）　；　 ７．７８（ｄ、　１■）実施例５に記載の手順にしたがって、実施例１２３の生 成物から標記化合物を合成した。ｍ、ｐ、１０１〜１０８°Ｃ実測値（％）　： 　Ｃ，６９，０９；■、　７．８９．　Ｎ、　７．８５Ｃｓ　ＪｓＪ＜Ｏｓ・ｌ ／２１ｈＯの計算値（幻　Ｃ，６９，３９；　■、　８．０４．　Ｎ、　７．９ ■／ｅ　７０１　（Ｍ■゛） ［ａ］、ｚｓ　＋１９°　（ｃ−０，１％、　ＭｅＯＨ）に、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳ Ｏ−ｄｓ）　δ　＝　０．７３−０．７６（＋１．６■）；　０．９１−１．１ ５（ｓ、２Ｈ）；　１．２１−１．３X（腸、１０ｆ［） ；　１．６１−１．８８（ｍ、　４１）　；　２．２５（ｄ、　３Ｈ）　；　２ ．４５−３．５８（ｍ、　１１１）　；　３．８２−３．９Q（ｍ、　１■）； ４．０５ −４．１１Ｃ＋＋＋、１■）；　４．４４−４．５１（ｍ、　２ｆｌ）　：　６ ．４３（ｄ、　１１）　；　６．８１−７．３９（ｍ、　１S■）；　７．６９ −７．７５ （Ｉａ、　ｌｆ［） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリン（５，８７ｇ）　、１−（’３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６，２１ｇ）　 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４，０１ｇ）、およびＮ、Ｎ−ジ イソプロピルエチルアミン（９ｍｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍ ｌ）中に溶解して得られた溶液を、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（３，８ｇ ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９ｍｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム アミド（２５ｍｌ）中に溶解して得られた溶液で室温にて処理した。１８時間撹 拌した後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ） と水（１００ｍｌ）に溶解させた。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶 液で洗浄しく２Ｘ１００ｍｌ）　、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を 蒸発除去して油状物を得た。この油状物を、塩化メチレン−メタノール−濃アン モニア水を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化 合物を無色の泡状物（４，５ｇ）として得た。Loll); 3.41-3.62 (+1.2 ■); 4.03-4.11 ( m, 2■); 4.39-4.62 (m, 311) G 5.07 (s, 2■): 6, 44 (d, III); 6.83-7.39 (a+, 19H); 7.78(d, 1■) Production of Example 123 according to the procedure described in Example 5. The title compound was synthesized from the obtained product. m, p, 101-108°C actual value (%): C, 69, 09; ■, 7.89. N, 7.85Cs JsJ<Os・l Calculated value of /21hO (phantom C, 69, 39; ■, 8.04.N, 7.9 ■／e　701　(M■゛) [a], zs +19° (c-0,1%, MeOH), M, R, (DMS O-ds) δ = 0.73-0.76 (+1.6■); 0.91-1.1 5 (s, 2H); 1.21-1.3X (intestine, 10f[) ; 1.61-1.88 (m, 41); 2.25 (d, 3H); 2 ．． 45-3.58 (m, 111); 3.82-3.9Q (m, 1■); 4.05 -4.11C+++, 1■); 4.44-4.51 (m, 2fl): 6 ．． 43 (d, 11); 6.81-7.39 (m, 1S ■); 7.69 -7.75 (Ia, lf[) N-t-butoxycarbonyl-(S)-valine (5,87g), 1-('3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (6,21g) , 1-hydroxybenzotriazole hydrate (4,01 g), and N,N-di Isopropylethylamine (9 ml) was dissolved in N,N-dimethylformamide (75 ml). 3-hydroxyazetidine hydrochloride (3.8 g) ) and N,N-diisopropylethylamine (9 ml) in N,N-dimethylform. It was treated with a solution obtained in amide (25 ml) at room temperature. Stir for 18 hours After stirring, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the remaining oil was dissolved in ethyl acetate (100 ml). and water (100 ml). Separate the organic layer and add saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Wash with solution (2 x 100 ml), dry with MgSO4, and remove the solvent under reduced pressure. Evaporation gave an oil. This oil was mixed with methylene chloride-methanol-conc. Purified by silica gel chromatography using Monia water as eluent and labeled. The compound was obtained as a colorless foam (4.5 g).

実測値（％）・Ｃ，５７，７０；■、　８．９５．　Ｎ、　１０．３４ＣＩ３Ｈ ２４Ｎ２０４の計算値（％）　：　Ｃ，５７，３３；　ｎ、　８．８８．　Ｎ、 　１０．２９ａｌｅ　２７３　（ｉ［Ｂ”） Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，（Ｄｌ［５Ｏ−ｄｓ）　δ　・　０．８２（ｍ、６［１）：　１ ．３８（ｓ、９Ｈ）；　１．８７（ｍ、１■）；　３．４９|３．７５（ｔ ２Ｂ）　；　３．８２−４．１２（ｍ、　２■）；　４．３１（＋ａ、１■）； 　４．４５（ｍ、　１ｆｌ）　；　５．７３（＋＊、　１■j　；　６．８６（ ｍ、　ＩＨ） 実施例１２５の生成物（４，５ｇ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）とトリエチルア ミン（１１，４ｍ１）中に溶解して得られた溶液を、ジメチルスルホキシド（４ ，６８ｍ１）と塩化オキサリル（２，９ｍ　ｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）中 に溶解して得られた溶Ｍ（−７８℃に冷却しておく）に加えた。１時間撹拌した 後、反応混合物を静置して室温に加温した。溶液をクエン酸水溶液（１０％、２ Ｘ５０ｍｌ）で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して黄色油状物を得た。酢 酸エチル−ヘキサン（３０ニア０）を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して、標記化合物を無色の泡状物（２゜Ｉｇ）として得た。Actual value (%)・C, 57,70; ■, 8.95. N, 10.34CI3H Calculated value (%) of 24N204: C, 57, 33; n, 8.88. N, 10.29ale 273 (i[B”) N, Il, R, (Dl[5O-ds) δ・0.82(m, 6[1): 1 ．． 38 (s, 9H); 1.87 (m, 1■); 3.49|3.75 (t 2B); 3.82-4.12 (m, 2■); 4.31 (+a, 1■); 4.45(m, 1fl); 5.73(+*, 1■j; 6.86( m, IH) The product of Example 125 (4.5 g) was mixed with methylene chloride (25 ml) and triethyl alcohol. The solution obtained by dissolving in dimethyl sulfoxide (11.4 ml) was dissolved in dimethyl sulfoxide (4 ml). , 68 ml) and oxalyl chloride (2.9 ml) in methylene chloride (50 ml). It was added to the solution M (cooled to -78°C) obtained by dissolving it in . stirred for 1 hour Afterwards, the reaction mixture was allowed to stand and warm to room temperature. The solution was diluted with citric acid aqueous solution (10%, 2 x 50 ml) and then with saturated aqueous sodium chloride solution (2 x 50 ml); Drying over MgSO4 and evaporation of the solvent under reduced pressure gave a yellow oil. vinegar Silica gel chromatography using ethyl acid-hexane (30 nia 0) as eluent The title compound was purified as a colorless foam (2°Ig).

実測値（％）　：　Ｃ，５７，８７；■、　７．８８；　Ｎ、　１０．４５ＣＩ ！［Ｉ２！Ｎ２Ｏ４の計算値（％）・Ｃ，５７，７６；■、　８．２０．　Ｎ、 　１０．３６＠／ｅ　２７１．　ＣＤ）” に、１Ｎ、Ｒ，（Ｄに望−ｄｓ）δ＝０．８８（■、６Ｈ）；　１．３８（ｓ、 ９■）＋　１．９６（ｓ、１１１）；　３．８７（ｔ、ＬＨj； ４、５９−５．１１（＊、　４１１）　；　７．０１（ｄ、　１１１）実施例１ ２７ １−　［Ｎ−（（Ｒ）−２−ペンシル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ＝（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキサノイ ル）−（Ｓ）−バリル〕−４−ケトアゼチジン中間体台［（５ｂ）に記載の手順 にしたがって、中間体合成（２ｂ）からの生成物と実施例１２６の生成物から標 記化合物を合成して、無色泡状物（］、、９５ｇ）を得た。Actual value (%): C, 57, 87; ■, 7.88; N, 10.45CI ! [I2! Calculated value of N2O4 (%)・C, 57,76; ■, 8.20. N, 10.36@/e 271. CD)” , 1N, R, (D - ds) δ = 0.88 (■, 6H); 1.38 (s, 9■) + 1.96 (s, 111); 3.87 (t, LHj; 4, 59-5.11 (*, 411); 7.01 (d, 111) Example 1 27 1-[N-((R)-2-pencyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino=(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-phenylhexanoyl )-(S)-valyl]-4-ketoazetidine intermediate platform [procedure described in (5b) From the product from intermediate synthesis (2b) and the product of Example 126 according to The above compound was synthesized to obtain a colorless foam (95 g).

実測値（％）・Ｃ，６６，１６；■、　８．２４；　Ｎ、　６．２０Ｃ３，■６ ７Ｎ３０ｓＳｌ・１／２島０の計算値（％）　：　Ｃ，６６，１８，Ｌ　８．４ ２．　Ｎ、　６．１０ｗ、／ｅ　６８０　（Ｉ［［１つ （α）。ｚｓ　−６’　（ｃ　＝　０．１７％、　ＭｅＯｌｌ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ ，ＣＤｌ５Ｏ−ｄｓ　）δ・０．０９　（ｄ、　６日）；　０．８７（ｓ、９■ ）；　０．９０（ｌＩ、６■）；　１．１７|１．２５（ｉ。Actual value (%)・C, 66, 16; ■, 8.24; N, 6.20C3, ■6 Calculated value (%) of 7N30sSl・1/2 island 0: C, 66, 18, L 8.4 2. N, 6.10w, /e 680 (I [[1 (α). zs -6' (c = 0.17%, MeOll) N, M, R , CDl5O-ds) δ・0.09 (d, 6 days); 0.87 (s, 9■ ); 0.90 (lI, 6■); 1.17|1.25 (i.

１Ｂ）　；　１．２９（ｓ、　９Ｈ）　；　１．９６（ｍ、　２Ｕ）　；　２． ３８−２．１１Ｃｔｓ、　３１）　；　２．８１−２．９５iｍ、　２Ｈ）　； 　３．５６（ｍ。1B); 1.29 (s, 9H); 1.96 (m, 2U); 2. 38-2.11Cts, 31); 2.81-2.95im, 2H); 3.56 (m.

ＬＨ）；　３．７０（ｍ、ＩＨ）；　４．０８（ｍ、ＬＨ）；　４．５８〜４． ９７（■、４■）；　６．１３（ｄ、　１■）；　７．１８i＋ａ、１（ｍ）； ８、１２（ｄ、　１ｔ［） 実施例１２８ １−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニルヘキサノイ ル）−Ｃ８）−＜リル〕−４−エチルアミノアゼチジン実施例７に記載の手順に したがい、実施例１２７の生成物とエチルアミンとを反応させることによって標 記化合物を合成した。LH); 3.70 (m, IH); 4.08 (m, LH); 4.58-4. 97 (■, 4 ■); 6.13 (d, 1 ■); 7.18i+a, 1 (m); 8, 12 (d, 1t[) Example 128 1-(N-((R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-phenylhexanoyl )-C8)-<Ryl]-4-ethylaminoazetidine according to the procedure described in Example 7. Therefore, by reacting the product of Example 127 with ethylamine, the standard The following compound was synthesized.

実測値（％）　：　Ｃ，６６，３４；　Ｈ，９，１０；　Ｎ、　７．６９Ｃ４ｏ ＨｓＪ４Ｕｓ−■、０の計算値（％）　：　Ｃ，６６，１１；■、　９．０９； 　Ｎ、　７．７１ａｌｅ　７１０　（ｌ［１１つ ＣαＦ”　−４°　（ｃ　：０．１２％、　ｌ［ｅＯＩｌ）Ｌ　ｉｆ、　Ｒ，Ｃ Ｄｌｌ５Ｏ−ｄｄ）δ＝　Ｏ−１１（ｓ、　６■）；　０．８２（ｍ、６Ｈ）； 　０．８９（ｓ、９Ｈ）；　０．９９（狽iＩｌ）； １．１３−１．２５（ｗ、１１）；　１．２８（ｓ、９ｔｌ）；　１．７９−２ ．０１（ｍ、２■）：　２゜１４−２．３４（ｍ、１■）；@２．３６− ２．４８（＋＋、２■）；　２．５１−２．７５（鳳、３１１）；　２．７８− ２．９６（膳、２■）；　３−３６−３．６１（＠、３■）G３゜６３− ：Ｌ　７７（ｍ、　２［［）　；　３．７９−４．０９（ｔ　２■）　；　４． １３−４．２６（Ｌ　１１）　；　６．７５（ｍ、　１ｌｌj　；　７．０Ｒ− ７，２９（ｍ。Actual value (%): C, 66,34; H, 9,10; N, 7.69C4o HsJ4Us-■, Calculated value (%) of 0: C, 66, 11; ■, 9.09; N, 7.71ale 710 (l [11 CαF” -4° (c: 0.12%, l [eOIl) L if, R, C Dll5O-dd) δ = O-11 (s, 6■); 0.82 (m, 6H); 0.89 (s, 9H); 0.99 (狽iIl); 1.13-1.25 (w, 11); 1.28 (s, 9tl); 1.79-2 ．． 01 (m, 2■): 2゜14-2.34 (m, 1■); @2.36- 2.48 (++, 2 ■); 2.51-2.75 (Otori, 311); 2.78- 2.96 (Zen, 2■); 3-36-3.61 (@, 3■) G3゜63- :L 77 (m, 2[[); 3.79-4.09 (t 2■); 4. 13-4.26 (L 11); 6.75 (m, 1llj; 7.0R- 7,29 (m.

１０Ｈ）：　７．９３（＠、ＩＨ） 実施例１２９ １−　（Ｎ−（Ｒ）−２−−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−０−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル ゴー４−エチルアミノアゼチジン 実施例２に記載の手順にしたがって実施例１２８の生成物から標記化合物を合成 して、生成物を無色泡状物として得た。10H): 7.93 (@, IH) Example 129 1-(N-(R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino-(S)-4-hydroxy-0-phenylhexanoyl)-(S)-valyl Go 4-ethylaminoazetidine The title compound is synthesized from the product of Example 128 according to the procedure described in Example 2. The product was obtained as a colorless foam.

実測値（％）　：　Ｃ，６７，０３；　ｎ、　８．１３．　Ｎ、　９．０８Ｃｓ Ｊｈ。Ｎ４０５・２／３１ｈＯの計算値（％）　：　Ｃ，６７，３２；　ｎ、　 ８．４１；　Ｎ、　９．２４ａｌｅ　５９５　（Ｉ［ｔ［つ 〔α］Ｄ”　−１３’　（ｃ　＝　０．１％、　ＭｅＯ■）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩ ＩＳＯ−ｄｓ）　δ　＝　０．７４（ｔ　６Ｈ）；　０．９８（ｔ、３■）；　 １．１８−１．．４６（ｍ、ＩＨ）；　P．２９（ｓ。Actual value (%): C, 67,03; n, 8.13. N, 9.08Cs Jh. Calculated value of N405・2/31hO (%): C, 67, 32; n, 8.41; N, 9.24ale 595 (I[t[two [α]D”-13’ (c = 0.1%, MeO■) N, M, R, (DI ISO-ds) δ = 0.74 (t 6H); 0.98 (t, 3■); 1.18-1. ．． 46 (m, IH); P. 29 (s.

９Ｈ）　；　１．６１（ｍ、　１ｆｌ）　；　１．７０（ｍ、　ＬＨ）　；　２ ．３４−２．６１（ｍ、　５Ｈ）；　２．６６−２．９０（P１，４Ｈ）；　３ ．３６− ３、５９Ｑ＋、　４８）　；　３．６７−４．１８（ｔ　３Ｈ）　；　４．５１ （ｄ、　ＬＨ）　；　６．３８（Ｌ　Ｌｌｌ）　；　７．０T−７．２９（ｍ、 　Ｌｏｔり　； ７．７７（鳳、］Ｈ） 実施例１３０ （Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル］−（Ｒ）−３−（４−ヨードベンジル）−γ−ブチロラクトン中間体合成（ ２ａ）に記載の手順にしたがい、臭化４−ヨードベンジルによるラクトンのアル キル化によって標記化合物を合成した。9H); 1.61 (m, 1fl); 1.70 (m, LH); 2 ．． 34-2.61 (m, 5H); 2.66-2.90 (P1, 4H); 3 ．． 36- 3, 59Q+, 48); 3.67-4.18 (t 3H); 4.51 (d, LH); 6.38 (L Lll); 7.0T-7.29 (m, 　Lotri　; 7.77 (Otori, ]H) Example 130 (S)-5-[(S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl ]-(R)-3-(4-iodobenzyl)-γ-butyrolactone intermediate synthesis ( Alteration of the lactone with 4-iodobenzyl bromide following the procedure described in 2a) The title compound was synthesized by kylation.

実測値（％）　：　Ｃ，５５，５５；　Ｈ，５，４２；　Ｎ、　２．６５Ｃｚ＜ ［ＴｚａＩＮＯ＜の計算値（％）　：　Ｃ，５５，２８；　Ｈ，５，４１，Ｎ、 　２．６８ａｌｅ　５２２．７　（Ｉｌｌつ ［（Ｚ）＋＋２ＳＯ’　（Ｃ＝０．１％、　ｉ［ｅＯＨ）Ｈ，ｉ［、Ｒ，（Ｄｌ ［５Ｏ−ｄａ）δ＝１．２５（ｓ、９１１）＋　２．０５（ｍ、２Ｈ）；　２． ６５（ｔ３■）　；　２．８５（！１D　ｌ１１）　； ３、０（ｄｄ、　Ｉｎ）；　３．７５（ｓ、　Ｉｎ）：　４．４（ｍ、　Ｉｆｌ ）　；　７．０５（ｄ、　２Ｈ）　；　７．２（ｍ、　６Ｈj　；　７．６５（ ｄ、　２Ｈ） 実施例１３１ （Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチ ル〕−（Ｒ）−３−（４−（４−ピリジル）ベンジル）−γ−ブチロラクトン４ −ブロモピリジン塩酸塩（１，９５ｇ）を水（３０ｍｌ）とジエチルエーテル（ ３０ｍｌ）中に混合して得られた不均質溶液を水浴で冷却し、水層のｐＨが）７ ．０に達するまで固体重炭酸ナトリウムで処理した。エーテル層を分離し、Ｍｇ ＳＯ４で乾燥し、モして０℃で減圧にて溶媒を蒸発除去して無色の油状物を得た 。この油状物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を一 １００℃に冷却し、温度を一９５℃以下に保持しなからｔ−ブチルリチウム（ペ ンタン中１．７Ｍ濃度、１１．８ｍ１）を２０分で滴下した。−１００℃でさら に１０分保持した後、塩化亜鉛をジエチルエーテル中に溶解して得られた溶液（ １，０Ｍ、１２ｍ１）を１０分で加え、反応混合物を静置して室温に加温した。Actual value (%): C, 55,55; H, 5,42; N, 2.65Cz< [Calculated value (%) of TzaINO<: C, 55, 28; H, 5, 41, N, 2.68ale 522.7 (Ill one [(Z)++2SO' (C=0.1%, i[eOH)H,i[,R,(Dl [5O-da) δ = 1.25 (s, 911) + 2.05 (m, 2H); 2. 65 (t3■); 2.85 (!1D l11); 3, 0 (dd, In); 3.75 (s, In): 4.4 (m, Ifl ); 7.05 (d, 2H); 7.2 (m, 6Hj); 7.65 ( d, 2H) Example 131 (S)-5-((S)-1-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl ]-(R)-3-(4-(4-pyridyl)benzyl)-γ-butyrolactone 4 - Bromopyridine hydrochloride (1.95 g) was mixed with water (30 ml) and diethyl ether ( The resulting heterogeneous solution was cooled in a water bath until the pH of the aqueous layer was 7. ．． Treated with solid sodium bicarbonate until reaching 0. Separate the ether layer and Mg Dry with SO4 and evaporate the solvent under reduced pressure at 0°C to obtain a colorless oil. . This oil was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and the resulting solution was combined. Cool to 100°C, maintain the temperature below -95°C, and add t-butyllithium (penetrate). 11.8 ml of 1.7 M in tantan was added dropwise over 20 minutes. -100℃ After holding for 10 minutes, a solution obtained by dissolving zinc chloride in diethyl ether ( 1.0M, 12ml) was added over 10 minutes and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature.

実施例１３０の生成物（１，０５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶 解して得られた溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０，１ｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。The product of Example 130 (1.05 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.1 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.

塩化アンモニウム（２ｇ）の水溶！（１０ｍｌ）を加え、こうして得られた混合 物をエチレンジアミン四酢酸（９，５ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ込み 、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節した。本溶液を塩化メチレンで抽出しく ３Ｘ１００ｒｎｌ）、有機抽出物を合わせて飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄 し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物 を、酢酸エチル−ヘキサン（Ｌ：９）からニートの酢酸エチルへの勾配溶離によ るシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を無色の泡状物とし て得た（０．５９　ｇ）。Ammonium chloride (2g) dissolved in water! (10 ml) and the mixture thus obtained Pour the material into an aqueous solution (100 ml) of ethylenediaminetetraacetic acid (9.5 g). , adjusted to pH 8 with solid sodium bicarbonate. Extract this solution with methylene chloride. 3 x 100rnl), combined organic extracts and washed with saturated brine (200ml) The solution was dried over MgSO4 and the solvent was evaporated under reduced pressure. the residue obtained was purified by gradient elution from ethyl acetate-hexane (L:9) to neat ethyl acetate. The title compound was purified by silica gel chromatography as a colorless foam. (0.59 g).

実測値（％）　：　Ｃ，７３，３；　ｉｔ、　６．７８；　Ｎ、　５．８４Ｃ！ ９Ｈ３２Ｎ２０の計算値（％）　：　Ｃ，７３，７１；■、　６．８３；　Ｎ、 　５．９３ｔａｌｅ　４７３．０８　ＣＭｌｌつ 〔Ｃ１，”　−２°　（ｃ　＝　０．　ＩＬ　１ｌｅｏ［１）Ｎ、　Ｉ［、Ｒ， （Ｄｉ［５Ｏ−ｄａ）δ＝１．２５（ｓ、９■）；　２．１（ｍ、　２Ｈ）　； 　２．７（ｍ、　３■）；　２．９５（Ｌ撃煤m）；　３．１ （ｄｄ、１Ｂ）；　３．８（ｍ、１ｔ［）；　４．４（ｔ　１８）；　７．０５ （ｄ、１■）；　７．２（ｍ、５■ン；　７．４（ｄ、２Ｈj；　７．７（ｄ。Actual value (%): C, 73,3; it, 6.78; N, 5.84C! Calculated value of 9H32N20 (%): C, 73, 71; ■, 6.83; N, 5.93tale 473.08 CMlltsu [C1,”-2° (c=0.IL1leo[1)N,I[,R, (Di[5O-da) δ = 1.25 (s, 9■); 2.1 (m, 2H); 2.7 (m, 3■); 2.95 (L soot m); 3.1 (dd, 1B); 3.8 (m, 1t[); 4.4 (t 18); 7.05 (d, 1■); 7.2 (m, 5■n; 7.4 (d, 2Hj); 7.7 (d.

２１１）　；　７．７５（ｄ、　２１１）　；　８．６（ｄ、　２１）実施例１ ３２ （Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−６−プエニルー（Ｒ）−２−（４−（４−ピリジル）ベンジル） ヘキサン準 中間体台［ｉ５．（２ｂ）に記載の手順にしたがって、実施例１３１の生成物か ら標記化合物を合成した。211); 7.75 (d, 211); 8.6 (d, 21) Example 1 32 (S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethyl Silyloxy-6-puenyl(R)-2-(4-(4-pyridyl)benzyl) hexane quasi Intermediate stand [i5. (2b) to produce the product of Example 131. The title compound was synthesized from

実測値（％）・Ｃ，６９，０：　Ｈ，７，７０；　Ｎ、　４．５３ＣｘｓｔＬａ Ｎｚ０５Ｓｉの計算値（％）　：　Ｃ，６９，５；　ｎ、　８．００．　Ｎ、　 ４．６３ａｌｅ　６０５．３８α■つ 〔α）Ｄ”　−４５°　（Ｃ＝１％、　ｌ［ｅＯＨ）Ｌ　１１．　Ｒ，（Ｄｋ［ ５Ｏ−ｄ＋、）δ＝　０．１（ｄ、６Ｈ）；　０．９（ｓ、９Ｈ）；　１．２５ （ｓ、９Ｈ）；　１．４（ｍ、１メj、１．９５ （ｍ、１ｆｌ）；　２．４５（ｍ、１ｔｌ）；　２．８（ｍ、３Ｈ）；　２．９ ５（ｔｌｔ［）；　３．６（ｍ、１ｔ［）；　３．７５（ｂпA１１１）；　６ ．９ （ｓ、　Ｉｎ）　；　７．２（ｍ、　５■）；　７．３（ｄ、２■）；　７．７ （ｄ、２■）；　７．７５（ｄ、２１１）；　８．６（ｄ、QＨ）；　１２．２ （６ｓ、　１Ｂ） １−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−（４−ピリジ ル）ベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−ケトピペリジン中間体 合成（５ｂ）に記載の手順にしたがって、中間体合成（３ａ）がらの生成物と実 施例１３２の生成物から標記化合物を合成した。Actual value (%) C, 69,0: H, 7,70; N, 4.53CxstLa Calculated value of Nz05Si (%): C, 69,5; n, 8.00. N, 4.63ale　605.38α■tsu [α)D” -45° (C=1%, l[eOH)L 11. R, (Dk[ 5O-d+, ) δ = 0.1 (d, 6H); 0.9 (s, 9H); 1.25 (s, 9H); 1.4 (m, 1 mej, 1.95 (m, 1fl); 2.45 (m, 1tl); 2.8 (m, 3H); 2.9 5(tlt[); 3.6(m, 1t[); 3.75(bпA111); 6 ．． 9 (s, In); 7.2 (m, 5 ■); 7.3 (d, 2 ■); 7.7 (d, 2■); 7.75 (d, 211); 8.6 (d, QH); 12.2 (6s, 1B) 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-t- Butyldimethylsilyloxy-6-phenyl-(R)-2-(4-(4-pyridi) )benzyl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-ketopiperidine intermediate Following the procedure described in synthesis (5b), the product from intermediate synthesis (3a) and the actual The title compound was synthesized from the product of Example 132.

実測値（％）　：　Ｃ，６８，６；■、　８．２；　Ｎ、　６．８Ｃ＜５ｌｌｓ Ｊ＜０ｉＳｉの計算値（％）　：　Ｃ，６８，８；■、　８．２２．　Ｎ、　７ ．１４＊／ｅ　７８５．０８　ＣＩ［つ （ａ）ｏ”　＋　１２’　（ｃ　＝　０．１％、　Ｍｅａｎ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ， （Ｄ［５Ｏ−ｄｓ）δ＝　０．１（ｄ、６１）；　０．８５（ｄｄ、６ｔｌ）； 　０．９（ｓ、９■）；　１．２５（ｍ、P１１）； １．２７（ｓ、９Ｂ）；　２．Ｏ（ｍ、２ｆｌ）；　２．３（ｍ、５０）；　２ ．７（ｍ、２Ｈ）；　２．９（ｍ、２［１）；　３．５５（香A２Ｈ）； ３、８（ｍ、　４■）：　４．５５（ｔ、　ＬＨ）　；　６．８（ｄ、　ｌ■） ；７．２（■、５■）；　７．３５（ｄ、２Ｈ）；　７．６T（ｔ４■）： ８、１（ｄ、　１ｆｌ）　；　８．６（ｄ、　２Ｈ）実施例７に記載の手順にし たがい、実施例１３３の生成物とメチルアミンとを反応させることによって標記 化合物を合成した。Actual value (%): C, 68, 6; ■, 8.2; N, 6.8C<5lls Calculated value of J<0iSi (%): C, 68, 8; ■, 8.22. N, 7 ．． 14*/e 785.08 CI [tsu (a) o” + 12’ (c = 0.1%, Mean) N, M, R, (D[5O-ds)δ=0.1(d, 61); 0.85(dd, 6tl); 0.9 (s, 9■); 1.25 (m, P11); 1.27 (s, 9B); 2. O(m, 2fl); 2.3(m, 50); 2 ．． 7 (m, 2H); 2.9 (m, 2[1); 3.55 (fragrance A2H); 3, 8 (m, 4■): 4.55 (t, LH); 6.8 (d, l■) ;7.2 (■, 5■); 7.35 (d, 2H); 7.6T (t4■): 8.1 (d, 1 fl); 8.6 (d, 2H) according to the procedure described in Example 7. By reacting the product of Example 133 with methylamine, the title The compound was synthesized.

＊／ｅ　８００．１５α■つ （ａｇｏ２Ｓ＋１６°　（ｃ　＝＝Ｏ，１％、　ＭｅＯｆｌ）Ｎ、Ｎ、Ｒ，（Ｄ ｌ［５Ｏ−ｄｓ）　δ　＝　０．１５（ｄｄ、６ｔｌ）、　０．８５（ｄｄ、６ １）；　０．９（ｓ、９１１）；　１．０|１−３（ｍ、３Ｈ） ；　１．２５（ｓ、９ｒｌ）；　１．７５−２．０５（ｍ、４Ｂ）；　２．３５ （ｄ、３■）；　２．６−２．９５（１Ｍ、　７Ｈ）　；　R．１（ｔ、　１ｌ ｌ）　； ３、５５（ｍ、　ＩＨ）；　３．７（ｍ、　ＬＩＴ）；　３．９（ｂｄ、　１１ ）；　４．０５（ｂｃｌ、　ＩＩＩ）；　４．２（ｂｔ、　hＨ）；　４．５（ ｄｔ、　ＬＩＴ） ：　６．７５（ｍ、　１■）；　７．１−７．３５（ｍ、　７１１）　；　７． ６５（ｄ、　４Ｈ）　；　７．９５（ｄｄ、　ＩＩＩ）；　W．７（ｄ、　２Ｕ ） １−　（Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒド ロキシ実施例２に記載の手順にしたがって実施例１３４の生成物から標記化合物 を合成し、生成物を非晶質固体として得た。*／e　800.15α■tsu (ago2S+16° (c == O, 1%, MeOfl) N, N, R, (D l [5O-ds) δ = 0.15 (dd, 6tl), 0.85 (dd, 6 1); 0.9 (s, 911); 1.0|1-3 (m, 3H) ; 1.25 (s, 9rl); 1.75-2.05 (m, 4B); 2.35 (d, 3■); 2.6-2.95 (1M, 7H); R. 1(t, 1l l); 3,55 (m, IH); 3.7 (m, LIT); 3.9 (bd, 11 ); 4.05 (bcl, III); 4.2 (bt, hH); 4.5 ( dt, LIT) : 6.75 (m, 1■); 7.1-7.35 (m, 711); 7. 65 (d, 4H); 7.95 (dd, III); W. 7(d, 2U ) 1-(N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydro The title compound was prepared from the product of Example 134 according to the procedure described in Example 2. was synthesized and the product was obtained as an amorphous solid.

実測値（％）　：　Ｃ，６９，７４；■、　８．０９．　Ｎ、　１０．１５Ｃ４ ｏｔｌｓ５ＮｓＯｓ　（７）計算値（％）　：　Ｃ，７０，０４；　Ｈ，ｓ、ｏ ｓ；　Ｎ、１０．２１ａｌｅ　６８５．９５　（Ｉｌｌ’） 〔α）Ｄ”　＋３３°　（ｃ　＝　０．１％、　ｌ［ｅＯＨ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ ｌ［５Ｏ−ｄｓ）　δ　・　０．８（（Ｌ３Ｈ）＋　０．９（ｄ、３Ｈ）；　１ ．２５（ｍ、３■）；　１．４（ｓ、９１j；　１．８ （ｓ、　４Ｈ）　；　２．４（ｄ、　３Ｈ）　；　２．９（＊、　８■）　；　 ３．６（Ｌ　ｌ■）；３．７５（■、　ＩＩＩ）　；　３．X（ｔｘｉ、　１ｆ ｌ）　；　４．２５ （ｂｄ、　１Ｂ）；　４．７５（ｑ、　１１１）；　４．９（ｄ、　ＬＨ）；　 ６．５（ｄｄ、　１１）；　７．１（ｄ、　２Ｈ）；　７．Q５（ｍ、　７Ｈ） ；　７．５ （＋ｇ、　４Ｈ）　；　８．６５（ｄ、　２Ｈ）ａ）　実施例４からの生成物（ ３７１ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、本溶液を水浴で冷却し た。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を１分で滴下し、本溶液を０℃で４５分撹拌し た。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性 にし、次いでジクロロメタンで抽出した（３Ｘ５０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ てＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して、１ −　［Ｎ−（（Ｓ）−５−アミノ−（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−４−ｔ：、 ドロキ’／−６−７エー：ルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン半水化物を白色泡状物 （３１５ｍｇ）として得た。Actual value (%): C, 69, 74; ■, 8.09. N, 10.15C4 otls5NsOs (7) Calculated value (%): C, 70, 04; H, s, o s; N, 10.21ale 685.95 (Ill') [α)D” +33° (c = 0.1%, l[eOH)N, M, R, (D l[5O-ds) δ・0.8((L3H)+0.9(d,3H); 1 ．． 25 (m, 3■); 1.4 (s, 91j; 1.8 (s, 4H); 2.4 (d, 3H); 2.9 (*, 8■); 3.6 (L l ■); 3.75 (■, III); 3. X(txi, 1f l); 4.25 (bd, 1B); 4.75 (q, 111); 4.9 (d, LH); 6.5 (dd, 11); 7.1 (d, 2H); 7. Q5 (m, 7H) ;7.5 (+g, 4H); 8.65(d, 2H) a) Product from Example 4 ( 371 mg) in dichloromethane (10 ml), and the solution was cooled in a water bath. Ta. Trifluoroacetic acid (2 ml) was added dropwise over 1 minute, and the solution was stirred at 0°C for 45 minutes. Ta. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure and the residue was made basic with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. and then extracted with dichloromethane (3×50 ml). Combine organic extracts dried over MgS O4, filtered and evaporated under reduced pressure to give 1 - [N-((S)-5-amino-(R)-2-benzyl-(S)-4-t:, Doroki’/-6-7A: Ruhexanoyl)-(S)-baryl)-4-(N-be N-methyloxycarbonyl-N-methylamino)piperidine hemihydrate as a white foam. (315 mg).

実測値（％）　：　Ｃ，６９，８４；　ｒｒ、　８．００；　Ｎ、　８．４２Ｃ ｓＪｂｏＮｓ０５・０．５１１ｚＯの計算値（％）　：　Ｃ，７０，０２；　Ｈ ，７，８９：　Ｎ、　８．６０ｂ）　上記生成物（０，４５ミリモル、２９０ｍ ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、シクロブトキシカルボニルオキ シスクシンイミド（０，５ミリモル、１０７ｍｇ）を加えた。本混合物を室温で ４時間撹拌し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ ）中に再度溶解し、本溶液を希塩酸（０，２Ｍ、５０ｍ１）　、重炭酸ナトリウ ム飽和水溶液（５０ｍｌ）、および飽和ブライン（ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、そして濾液から溶媒を蒸発除去して乾燥した。この残留 物を、ジクロロメタン−メタノール（９８：２）を溶離剤としたシリカによるカ ラムクロマトグラフィーによりＴｆ４′！Ｊ：Ｊシ、ジエチルエーテルから再結 晶させて１−　［Ｎ−（（Ｒ）−２〜ベンジル−（Ｓ）−５−シクロブト牛ジカ ルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペ リジンを得た（２６２ｍｇ）、ｍ、ｐ、１６２−１６４°Ｃ実測値（％）　：　 Ｃ，６９，５２；■、　７．７３；　Ｎ、　７．４１Ｃ４ＪｓｓＮ４０．の計算 値（％）　：　Ｃ，６９，７１，■、　７．６２；　Ｎ、　７．５６〔α〕５ａ ｓ２６−ｉ４°　（ｃ　＝　０．１．　Ｍｅａｎ）Ｃ）　上記生成物（０，３１ ミリモル、２２７ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を 、活性炭担持１０％パラジウム（６０ｍｇ）で処理した。本混合物を、水素雰囲 気下にて、室温および２．７６バール（４０ｐｓｉ）の圧力で２時間撹拌した。Actual value (%): C, 69, 84; rr, 8.00; N, 8.42C Calculated value (%) of sJboNs05・0.511zO: C, 70, 02; H , 7,89: N, 8.60b) The above product (0.45 mmol, 290 m g) in dichloromethane (20 ml) and diluted with cyclobutoxycarbonyl oxychloride. Cysuccinimide (0.5 mmol, 107 mg) was added. This mixture at room temperature The mixture was stirred for 4 hours and the solvent was evaporated off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100ml ), and this solution was dissolved in dilute hydrochloric acid (0.2M, 50ml), sodium bicarbonate. saturated aqueous solution (50 ml), and saturated brine (ml), and diluted with sodium sulfate. The filtrate was evaporated to dryness. This residual The material was chromatographed on silica using dichloromethane-methanol (98:2) as eluent. Tf4'! by ram chromatography. J: Jshi, reconstituted from diethyl ether Crystallized 1-[N-((R)-2~benzyl-(S)-5-cyclobutotoxica) rubonylamino-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S )-valyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)pipe Lysine obtained (262 mg), m, p, 162-164°C Actual value (%): C, 69, 52; ■, 7.73; N, 7.41C4JssN40. calculation of Value (%): C, 69, 71, ■, 7.62; N, 7.56 [α] 5a s26-i4° (c = 0.1. Mean) C) The above product (0,31 mmol, 227 mg) in methanol (25 ml). , treated with 10% palladium on activated carbon (60 mg). This mixture was heated in a hydrogen atmosphere. Stirred under air at room temperature and 2.76 bar (40 psi) pressure for 2 hours.

触媒を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去して油状物を得た。この油状物を、ジク ロロメタン、メタノール＝８８０アンモニア（９３：６：１）を溶離剤としたシ リカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有したフラク ションから溶媒を蒸発除去した後、得られた結晶化残留物をジエチルエーテル中 ですりつぶして標記化合物を得た（１６２ｍｇ）。The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain an oil. This oily substance is Silomethane, methanol = 880 ammonia (93:6:1) was used as the eluent. It was purified by column chromatography using lica gel. Frac containing product After evaporating the solvent from the solution, the resulting crystallized residue was dissolved in diethyl ether. Trituration gave the title compound (162 mg).

実測値（％）　：　Ｃ，６７，４７：■、　８．１６；　Ｎ、　９．０４ＣｕＢ ＆ｏＨ４０ｂ・０．４ＲｚＯの計算値（％）　：　Ｃ，６Ｂ、４１：　Ｉｆ、　 ８．３４；　Ｎ、　９．１３＊／ｅ　［ＭＥＩ］”　６０７ （ｆｆ］５ａ９２Ｓ−１３°　（ｃ　□　Ｏ，ｌ　ＭｅＯ［Ｉ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ ，（Ｄｌ［ＳＯ〜ｄｓ）δ＝　０．７５（ｄ、　６■）；　１．０８（ｍ、２■ ）；　１．３０（ａ＋、　１１１１）　；　k　５０（ｑ、　１■）； １、６４（＋＋＋、　２Ｂ）；　１．７２−１．９０（ｉ＋、　６Ｈ）　；　２ ．１５（ｅ、　２Ｈ）；　２．３２（ｓ、　３■）；　２．T０−２．９０（ｍ 、　８Ｈ）　； ３．４２（ｉ、１■）；　３．５５（ｍ、１ｔｌ）；　３．８４（ｍ、ｌ■）； 　４．１３（ｔ　１０）；　４．４７（ｄｔ、１■）；　４D６５（ｍ、２■） ；　６．６８（＋ａ、　１■）：　７．０５−７．３０（ｍ、　１０１１）　； 　７．７５（ｄ、　１［１）実施例１３７ Ｌ−（Ｎ−（（Ｓ）−５−アミノカルボニルメトキシカルボニルアミノ−（Ｒ） −２＝ベンジル−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサライノリ−（Ｓ ）−バリル］−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン半水和物ａ）　１−　［Ｎ −（（Ｓ）−５−アミノ−（Ｒ）−２−ベンジル−Ｃ５）−４−ヒドロキシ−６ −フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンゾイルオキシカ ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン〔実施例１３６（ａ）からの生成物、 ０．５ミリモル、３２１ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解して得ら れた溶液に、メトキシカルボニルメトキシカルボニルスクシンイミド（０，６ミ リモル、１３９ｍｇ）を加え、本溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧にて溶媒 を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に再度溶解した。Actual value (%): C, 67, 47:■, 8.16; N, 9.04CuB &oH40b・0.4RzO calculated value (%): C, 6B, 41: If, 8.34; N, 9.13*/e [MEI]” 607 (ff] 5a92S-13° (c □ O, l MeO[I) N, M, R , (Dl[SO~ds)δ=0.75(d, 6■); 1.08(m, 2■ ); 1.30 (a+, 1111); k 50 (q, 1 ■); 1, 64 (+++, 2B); 1.72-1.90 (i+, 6H); 2 ．． 15 (e, 2H); 2.32 (s, 3■); 2. T0-2.90 (m , 8H); 3.42 (i, 1■); 3.55 (m, 1tl); 3.84 (m, l■); 4.13 (t10); 4.47 (dt, 1■); 4D65 (m, 2■) ; 6.68 (+a, 1■): 7.05-7.30 (m, 1011); 7.75 (d, 1 [1) Example 137 L-(N-((S)-5-aminocarbonylmethoxycarbonylamino-(R) -2=benzyl-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexalinol-(S )-valyl]-4-(N-methylamino)piperidine hemihydrate a) 1-[N -((S)-5-amino-(R)-2-benzyl-C5)-4-hydroxy-6 -phenylhexanoyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzoyloxyca Rubonyl-N-methylamino)piperidine [product from Example 136(a), 0.5 mmol, 321 mg) in dichloromethane (20 ml). Add methoxycarbonyl methoxycarbonyl succinimide (0.6 ml) to the solution. 139 mg) was added and the solution was stirred at room temperature for 18 hours. Solvent at reduced pressure was evaporated off and the residue was redissolved in ethyl acetate (100ml).

本溶液を、０．２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、重炭酸すトリウム飽和水溶ｇＩ（２５ｍ ｌ）、および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメ タン−メタノール（９８：２）を溶離剤としたシリカゲルによるカラムクロマト グラフィーで精製した。生成物を含有したフラクションから溶媒を蒸発除去して 、ｊ−−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−（Ｓ）−５ −メトキシカルボニルメトキシカルボニルアミノ−６−フェニルヘキサノイル− （Ｓ）−バリル〕−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ） ピペリジンを白色泡状物（３７４ｍｇ）として得た。This solution was mixed with 0.2N hydrochloric acid (50ml) and saturated aqueous solution of sodium bicarbonate gI (25ml). l), and saturated brine (10ml). Magnesium sulfate organic phase dried, filtered and the solvent was evaporated. The resulting residue was dichloromethane Column chromatography on silica gel using ethanol-methanol (98:2) as eluent Purified by graphics. The solvent was removed from the product-containing fraction by evaporation. , j--(N-((R)-2-benzyl-(S)-4-hydroxy-(S)-5 -methoxycarbonylmethoxycarbonylamino-6-phenylhexanoyl- (S)-valyl]-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) Piperidine was obtained as a white foam (374mg).

ｍ／ｅ　［Ｉ［Ｂ’］７５９ ｂ）　上記生成物（０，４３ミリモル、３３０ｍｇ）を０℃にてメタノール性ア ンモニア（１０ｍ　ｌ　）中に溶解した。４０分後、減圧にて溶媒を蒸発除去し 、得られた残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル− メタノール（９８・２）を溶離剤とする〕で精製した。生成物を含有したフラク ションから溶媒を蒸発除去して、１−　（Ｎ−（（Ｓ）−５−アミノカルボニル メトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−４−ヒドロキシ− ６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンを白色泡状物（１５５ｍｇ）として得 た。m/e　[I[B']759 b) The above product (0.43 mmol, 330 mg) was added to a methanolic solution at 0°C. Dissolved in ammonia (10ml). After 40 minutes, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was subjected to column chromatography on silica gel [ethyl acetate- The product was purified using methanol (98.2) as an eluent. Frac containing product The solvent was removed from the solution by evaporation to give 1-(N-((S)-5-aminocarbonyl). Methoxycarbonylamino-(R)-2-benzyl-(S)-4-hydroxy- 6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzyloxyca Rubonyl-N-methylamino)piperidine was obtained as a white foam (155 mg). Ta.

ａｌｅ　ｍｌ）”　７４４ Ｃ）　実施例１３６の工程（ｃ）に記載の手順にしたがって、活性炭担持パラジ ウムを使用して上記生成物を接触水素化することによって標記化合物を得た。ale ml)” 744 C) Activated carbon-supported palladium according to the procedure described in step (c) of Example 136. The title compound was obtained by catalytic hydrogenation of the above product using H.

ｍ、ｐ、１３０〜１３５℃（分解）。m, p, 130-135°C (decomposed).

実測値（％）　：　Ｃ，６３，９８；　Ｈ，７，８２；　Ｎ、　１１．０２Ｃ３ ｓＨ＜ｔＮｓＯｇ・０．５Ｈ！０の計算値（％）　：　Ｃ，６４，０６；　ｎ、 　７．８２；　Ｎ、　１］、、３２（α）６ｓ＊”−１６’　（ｃ　・０．１１ ［ｅｏ■）Ｎ、Ｉｌ、Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　δ　＝０．７４（蓼、６１） ；　０．８３（層、１ｌｌ）；　０．９５−１．９０（層、７■）；２|１２（ 鳳。Actual value (%): C, 63,98; H, 7,82; N, 11.02C3 sH<tNsOg・0.5H! Calculated value of 0 (%): C, 64, 06; n, 7.82; N, 1], 32(α)6s*”-16’(c・0.11 [eo ■) N, Il, R, (DIISO-ds) δ = 0.74 (Taya, 61) ; 0.83 (layer, 1ll); 0.95-1.90 (layer, 7■); 2|12( Otori.

ＩＨ）；　２．２５（ｓ、３■）　；　２．５０−２．９０（ａ　７■）；　３ ．４６（ｍ、　１■）；　３．５３（ｔ　］、ｆｆ）　＋　R．７０（ｍ、　ｉ ｎ）　； ４、０７（ｇ＋、　１■）；　４．２１（ｓ、２■）；　４．４８（ｔｌｔｌ） ；　４．７８（ｄｂｓ、１ｆｌ）；　７．００（ｄ、ＩＨ）G　７．０５− ７．３０（厘、１２■）：　７．７３（ｄ、１■）Ｓ−バリル］−４−（Ｎ−メ チルアミノ）ピペリジン塩酸塩ａ）１−（メトキシカルボニル）エトキシカルボ ニルオキシスクシンイミド（２ミリモル、４９０ｍｇ）及び同じアミン（１ミリ モル、６４２ｍｇ）を使用して実施例１３７の工程（ａ）に記載の手順を施して 、１−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル＝（Ｓ）−４−ヒドロキシ−（Ｓ）−５ −（１−メトキシカルボニルエトキシ）カルボニルアミノ−６−フェニルヘキサ ノイル）−３−バリル］−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア ミノ）ピペリジン（５９８ｍｇ）を得た。ＩＩｌ／ｅＣＩ［■）”　７７３ｂ） 　上記生成物（０，７４ミリモル、５７２ｍｇ）を２．２−ジメトキシプロパン （５ｍｌ）中に溶解し、Ｉ）−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を加えた。本溶液 を５０℃で２時間加熱し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を再び酢酸エチ ル（１００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸す１−ＩＪウム飽和水溶液（２５ｍ　ｌ　 ）と飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。ヘキサン−酢酸エチル（６０：４０）を 溶離剤としたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、残留物をさらに精 製した。IH); 2.25 (s, 3 ■); 2.50-2.90 (a 7 ■); 3 ．． 46 (m, 1■); 3.53 (t], ff) + R. 70 (m, i n); 4,07 (g+, 1■); 4.21 (s, 2■); 4.48 (tltl) ; 4.78 (dbs, 1fl); 7.00 (d, IH) G 7.05- 7.30 (Rin, 12■): 7.73 (d, 1■) S-baryl]-4-(N-method) thylamino)piperidine hydrochloride a) 1-(methoxycarbonyl)ethoxycarbo Nyloxysuccinimide (2 mmol, 490 mg) and the same amine (1 mmol) mol, 642 mg) using the procedure described in step (a) of Example 137. , 1-(N-((R)-2-benzyl=(S)-4-hydroxy-(S)-5 -(1-methoxycarbonylethoxy)carbonylamino-6-phenylhexa Noyl)-3-valyl]-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyla Mino)piperidine (598 mg) was obtained. IIl/eCI[■)''773b) The above product (0.74 mmol, 572 mg) was added to 2,2-dimethoxypropane. (5 ml) and added I)-toluenesulfonic acid (5 mg). This solution was heated at 50° C. for 2 hours, and the solvent was evaporated off under reduced pressure. The residue is again diluted with ethyl acetate. Dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 ml) (25 ml) ) and saturated brine (10 ml). Dry the organic layer with magnesium sulfate , filtered and the solvent was evaporated. Hexane-ethyl acetate (60:40) The residue was further purified by column chromatography using silica gel as eluent. Manufactured.

生成物を含有したフラクションから溶媒を蒸発除去して、１−　（Ｎ−（（Ｓ） −４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−（１−メトキシカルボニル−エトキシ ）−カルボニルオキサゾリジン−５−（Ｓ）−（（Ｒ）−２−ベンジル）−３− プロパノイル）−（Ｓ）−バリル）］−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン（４０８ｍｇ）を得た。ａｌｅ　ＣＭ■）”　 ８１３Ｃ）　上記生成物（２３０ｍｇ）をメタノール性アンモニア（１０ｍｌ） 中に溶解し、本溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、ヘ キサン−酢酸エチル（４０：６０）を溶離剤としたシリカゲルにょるカラムクロ マトグラフィーで残留物を精製した。生成物を含有したフラクションから溶媒を 蒸発除去して、］、−［Ｎ−（（３−（１−アミノカルボニルエトキシ）カルボ ニル）−（Ｓ）　−４−ペン’）ルー２．２−シ）ｆルオ＋サゾリジ：／　−５ −（（Ｓ）−（（Ｒ）　−２＝ベンジル）−３−プロパノイル））−（Ｓ）−バ リル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン を白色泡状物（１４５ｍｇ）として得た。ｔａｌｅ　［Ｉ［ｌＩ］”　７９８ｄ ）　工程（ｃ）からの上記生成物（０，１８ミリモル、１４５ｍｇ）をメタノー ル（１０ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０，０５ミリモル。The solvent was removed from the fraction containing the product by evaporation to give 1-(N-((S) -4-benzyl-2,2-dimethyl-3-(1-methoxycarbonyl-ethoxy )-carbonyloxazolidine-5-(S)-((R)-2-benzyl)-3- propanoyl)-(S)-valyl)]-4-(N-benzyloxycarbonyl- N-methylamino)-piperidine (408 mg) was obtained. ale CM■)” 813C) The above product (230 mg) was mixed with methanolic ammonia (10 ml) The solution was stirred at room temperature for 18 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and Column chromatography on silica gel using xane-ethyl acetate (40:60) as eluent. The residue was purified by chromatography. Remove the solvent from the fraction containing the product. Evaporation removes ], -[N-((3-(1-aminocarbonylethoxy)carboxylate) nil)-(S)-4-pen')ru2.2-ci)fluo+sazoriji:/-5 -((S)-((R)-2=benzyl)-3-propanoyl))-(S)-ba lyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)piperidine was obtained as a white foam (145 mg). tale [I [lI]” 798d ) The above product from step (c) (0.18 mmol, 145 mg) was dissolved in methanol. of p-toluenesulfonic acid (0.05 mmol).

１０ｍｇ）を加えた。本溶液を、窒素雰囲気下にて２．５時間加熱還流した。溶 液を冷却してから酢酸エチル（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、重炭酸ナトリウム飽 和水溶液（２５ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。酢酸エ チル−メタノール（１９：１）を溶離剤としたシリカゲルにょるカラムクロマト グラフィーによって残留物を精製した。生成物を含有したフラクションから溶媒 を蒸発除去することにより、１−　［Ｎ−（（Ｓ、）−５−（１−アミノカルボ ニルエトキシ）カルボニルアミノ−（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−４−ヒドロ キシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル］−４−（Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン（７３ｍｇ）を得た。ｌｌｅ　 ［ｉ［ｌｌ］”　７５８ｅ）　工程（ｄ）からの上記生成物（７０ｍｇ、０．０ ９ミリモル）を、実施例１３６（Ｃ）の場合と同じ条件を使用して水素化して標 記化合物（４３ｍｇ）を得た。これを再び酢酸エチル−メタノール２・１　（１ ０ｍｌ）中に溶解し、エーテル性塩化水素で処理して、塩酸塩を白色の結晶質固 体（４３ｍｇ）として得た。ｍ、ｐ、＞１４２℃（分解）。10 mg) was added. This solution was heated under reflux for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. melt The solution was cooled, poured into ethyl acetate (100 ml) and diluted with sodium bicarbonate. Washed with aqueous solution (25 ml) and saturated brine (10 ml). Sulfurize the organic layer Dry over magnesium chloride, filter and evaporate the solvent under reduced pressure. acetic acid Column chromatography on silica gel using chill-methanol (19:1) as eluent The residue was purified by graphics. Solvent from fraction containing product By evaporating and removing 1-[N-((S,)-5-(1-aminocarbohydrate) (nilethoxy)carbonylamino-(R)-2-benzyl-(S)-4-hydro xy-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl]-4-(N-benzyl) Oxycarbonyl-N-methylamino)piperidine (73 mg) was obtained. lle [i[ll]”758e) The above product from step (d) (70 mg, 0.0 9 mmol) was hydrogenated to obtain the standard using the same conditions as in Example 136(C). The following compound (43 mg) was obtained. This was mixed again with ethyl acetate-methanol 2.1 (1 0 ml) and treated with ethereal hydrogen chloride to give the hydrochloride salt as a white crystalline solid. Obtained as a body (43 mg). m, p, >142°C (decomposed).

実測値（％）　：　Ｃ，５８，９８；　Ｈ，７，４２，Ｎ、９．４５ＣＳ４■４ １ＮＳＯｓ・■Ｃ１−１，５Ｈ２０・０．５Ｃ４■８０□の計算値（％）　：　 Ｃ，５９，１２；■、　７．８６；　Ｎ、　９．T８ ａｌｔ　［ｉ［ｆｌ］”　６２４ （ｆｆ）ｓｖｓ”　＋ｌ°　（ｃ　＝　０．　Ｉ　ＭｅＯ■）〔α〕３ｓｓ”　 ＋１５４”　（ｃ　＝　０．１　Ｍｅａｎ）Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＩＩＳＯ−ｄ ｓ）δ＝０．７５（ｍ、　６ｔｌ）；　１．１３−１．７０（ｍ、　８Ｈ）；　 １．６２（＠、　１ｆ［j；　１．８７（ｔ　ＩＨ） ；　２．０２（７ｏ−Ｆ、ＬＨ）；　２．４４−２．８８（ｉ、１０■）；　３ ．４３（鳳、１■）；　３．５２（■、１■）；　４．４２i■、３Ｈ）； ４．６６（ｍ、２Ｂ）；　６．９０（ｍ、１■）；　７．０５−７．３０（＋ｉ 、１２１１）；　７．８４（ｍ、１■）；　８．９７（７０|Ｆｓ、２Ｈ） ａ）　実施例１３６（ａ）からの生成物（０，９３ミリモル、５９４ｍｇ）をジ クロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、本溶液をピリジン（１，５ミリモル。Actual value (%): C, 58,98; H, 7,42, N, 9.45CS4■4 Calculated value (%) of 1NSOs・■C1-1,5H20・0.5C4■80□: C, 59, 12; ■, 7.86; N, 9. T8 alt [i [fl]” 624 (ff) svs” + l° (c = 0. I MeO ■) [α] 3ss” +154” (c = 0.1 Mean) N, M, R, (DIISO-d s) δ = 0.75 (m, 6tl); 1.13-1.70 (m, 8H); 1.62 (@, 1f [j; 1.87 (t IH) ; 2.02 (7o-F, LH); 2.44-2.88 (i, 10■); 3 ．． 43 (Otori, 1■); 3.52 (■, 1■); 4.42i■, 3H); 4.66 (m, 2B); 6.90 (m, 1■); 7.05-7.30 (+i , 1211); 7.84 (m, 1■); 8.97 (70|Fs, 2H) a) The product from Example 136(a) (0.93 mmol, 594 mg) was added to Dissolve this solution in chloromethane (20 ml) and add pyridine (1.5 mmol).

１１９ｍｇ）と１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチルクロロホルメート （１，１ミｌＪモル、１９９ｍｇ）で処理した。本溶液を室温で１時間撹拌し、 減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解 し、０．５Ｎ塩酸（２５ｍｌ）、重炭酸す１−ＩＪウム飽和水溶液（２５ｍｌ） 、および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン−メタノール（９ ８：２）を溶離剤としたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで残留物を さらに精製した。生成物を含有したフラクションから溶媒を蒸発除去することに よって、１−　［Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−４−ヒドロキ’ｙ−（ Ｓ）−５−（１−／　ｔ−キシカルボニル−１−メチルエトキシ）カルボニルア ミノ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−Ｎ−ベンジルオキ シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン（５５４ｍｇ）を得た。ａｌｅ　 ［３１１１”　７８７ｂ）　工ｆｕ（ａ）からの上記生成物（５４０ｍｇ）を２ ．２−ジメトキシプロパン中に溶解し、実施例１３８の工程（ｂ）に記載の手順 を施してオキサゾリジン誘導体（４８３ｍｇ）を得た。119 mg) and 1-methoxycarbonyl-1-methyl-ethyl chloroformate (1.1 mlJ mol, 199 mg). This solution was stirred at room temperature for 1 hour, The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was redissolved in ethyl acetate (100ml) 0.5N hydrochloric acid (25ml), saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (25ml) , and saturated brine (10ml). Dry the organic layer with magnesium sulfate. Dry, filter and evaporate the filtrate. Dichloromethane-methanol (9 The residue was purified by column chromatography on silica gel using 8:2) as eluent. It was further purified. By evaporating the solvent from the product-containing fraction, Therefore, 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-4-hydroxy-( S)-5-(1-/t-xycarbonyl-1-methylethoxy)carbonyla Mino-6-phenylhexanoyl)-(S)-valyl)-4-N-benzyloxy Cycarbonyl-N-methylamino)piperidine (554 mg) was obtained. ale [3111'' 787b) The above product (540 mg) from engineering fu(a) was ．． Dissolved in 2-dimethoxypropane and the procedure described in step (b) of Example 138. An oxazolidine derivative (483 mg) was obtained.

Ｃ）　上記工程（ｂ）からの生成物（４８３ｍｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）中 に溶解し、ＩＭの水酸化ナトリウム水溶液（０，６ｍ１）を加えた。本溶液を５ ０℃で２４時間力ｄ熱してから水（５０ｍ　ｌ）中に注ぎ込み、次いで本混合物 を１Ｍ塩酸（１，０ｍ１）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ５０ｍｌ） 。C) Product from step (b) above (483 mg) in dioxane (10 ml) and an aqueous solution of IM sodium hydroxide (0.6 ml) was added. 5 times this solution Heat at 0 °C for 24 hours, then pour into water (50 ml), and then pour the mixture into water (50 ml). was acidified with 1M hydrochloric acid (1.0ml) and extracted with ethyl acetate (3X50ml) .

有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除 去した。得られた残留物を、酢酸エチル−氷酢酸（９９：１）を溶離剤としたシ リカゲルによるカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物を含有 しているフラクションから溶媒を蒸発除去することによって、１−［Ｎ−（（Ｓ ）−４−ベンジル−３−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）カルボニル− ２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−（（Ｓ）−（（Ｒ）−２−ベンジル）− ３−プロパノイル））−（Ｓ）−バリル］−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ ル−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジンを白色泡状物として得た（１８３ｍｇ）。The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. I left. The resulting residue was eluted with ethyl acetate-glacial acetic acid (99:1). Further purification was performed by column chromatography on lica gel. Contains product 1-[N-((S )-4-benzyl-3-(1-carboxy-1-methylethoxy)carbonyl- 2,2-dimethyloxazolidine-5-((S)-((R)-2-benzyl)- 3-propanoyl)-(S)-valyl]-4-(N-benzyloxycarbonyl) Le-N-methylamino)-piperidine was obtained as a white foam (183 mg).

ｔｒｅｅ　［１１■〕″″８１３ｄ）　上記工程（ｃ）からの生成物（１７５ｍ ｇ、０．２２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（０，３５ミリモル、４７ｍｇ）を加えた。次いで 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ ０，３０ミリモル、５８ｍｇ）を加えて、本溶液を室温で４５分撹拌した。メタ ノール性アンモニア（１ｍｌ）を導入し、室温でさらに２０分撹拌した後、本溶 液から溶媒を蒸発除去した。残留物を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し 、本溶液を塩酸（０，１ミリモル、５０ｍｇＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ ５ｍｌ）、および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。本溶液を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、モして濾液から溶媒を蒸発除去して、１−　（Ｎ−（３ −（１−アミノカルボニル−１−メチルエトキシ）カルボニル−（Ｓ）−４−ベ ンジル−２，２−ジメチルーオキサヅリジン−５−（（Ｓ）−（（Ｒ）　−２− ベンジル）−３−プロパノイル））−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジンを得た。ａｌｅ　［ｉ［１１ ）”　８１２ｅ）　上記工程（ｄ）からの生成物をｐ−トルエンスルホン酸のメ タノール溶液で処理し、次いで実施例１３８の工程（ｄ）と（ｅ）に記載の手順 にしたがって水素化して、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、＞１２５℃ （分解）。tree [11■]″″813d) Product from step (c) above (175m g, 0.22 mmol) in dry dichloromethane (10 ml) and Droxybenzotriazole (0.35 mmol, 47 mg) was added. then , 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride ( 0.30 mmol, 58 mg) was added and the solution was stirred at room temperature for 45 minutes. meta After introducing nolic ammonia (1 ml) and stirring for an additional 20 minutes at room temperature, the main solution was The solvent was removed from the solution by evaporation. The residue was redissolved in ethyl acetate (100ml) , this solution was diluted with hydrochloric acid (0.1 mmol, 50 mg L saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 5 ml) and saturated brine (10 ml). Add this solution to magnesium sulfate. The 1-(N-(3 -(1-aminocarbonyl-1-methylethoxy)carbonyl-(S)-4-ben 2,2-dimethyl-oxazuridine-5-((S)-((R)-2- benzyl)-3-propanoyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzyl) Oxycarbonyl-N-methylamino)-piperidine was obtained. ale　[i[11 )” 812e) The product from step (d) above is converted into a methane of p-toluenesulfonic acid. treatment with a tanol solution followed by the procedure described in steps (d) and (e) of Example 138. Hydrogenation according to method gave the title compound (64 mg). m, p, >125℃ (Disassembly).

実測値（！％）　：　Ｃ，６０，２３，■、　７．８５．　Ｎ、　９．５１Ｃｓ Ｊｂ＋Ｎ５０ｇ・■Ｃ１４ｚＯ・０．２５Ｃ＜■８０□の計算値（％）　：　Ｃ ，６０，５８；　Ｈ，７，９０；　Ｎ、　９．８０ａｌｅ　［ｉ［Ｈ）”　６３ ８ （ｆｆｌｓａｉ”　１３”　（ｃ　＝　０．１１［ｅＯＨ）Ｎ、　Ｌ　Ｒ，（Ｄ ＩＩＳＯ−ｄａ）δ＝　０．７５（ｍ、　６Ｈ）　；　１．２１−１．４５（ｍ 、　１１■）　；　１．５６（ｍ、　１a）　；　１．８６（ｍ。Actual value (!%): C, 60, 23, ■, 7.85. N, 9.51Cs Calculated value (%) of Jb+N50g・■C14zO・0.25C<■80□: C , 60, 58; H, 7, 90; N, 9.80ale [i[H)” 63 8 (fflsai" 13" (c = 0.11[eOH)N, L R, (D IISO-da) δ = 0.75 (m, 6H); 1.21-1.45 (m , 11■); 1.56 (m, 1a); 1.86 (m.

ＬＨ）　；　２．４２−２．８７（ｍ、　！ＪＨ）　＋　３．０５−３．５３（ ａ、　４■）；　４．１０（ｍ、ＬＨ）；　４．４８（Ｌ２P１）；　４．７０ （ｂｓ。LH) ; 2.42-2.87 (m, !JH) + 3.05-3.53 ( a, 4■); 4.10 (m, LH); 4.48 (L2P1); 4.70 (bs.

ＩＨ）　；　６．８６（ｔ、　ＩＨ）；　７．１７（ｔ　１２Ｈ）　；　７．８ ８（ｄｄ、　ＩＵ）；　８．９（ｂ、　ｓ■）工程（ｄ）においてアンモニアの 代わりにメチルアミンを使用したこと以外は、実施例１３９に記載の手順にした がって合成した。引き続き、実施例１３８に記載のような脱保護処理を施して標 記化合物を得た（２５８ｍｇ）。ｍ、　ｐ、　１６６〜１７２℃（分解）。IH); 6.86 (t, IH); 7.17 (t 12H); 7.8 8 (dd, IU); 8.9 (b, s■) In step (d), ammonia The procedure described in Example 139 was followed except that methylamine was used instead. Therefore, it was synthesized. Subsequently, a deprotection treatment as described in Example 138 was performed to obtain the target. The above compound was obtained (258 mg). m, p, 166-172°C (decomposition).

実測値（％）　：　Ｃ，６０，８０；　ｕ、　７．７７；　Ｎ、　９．８６Ｃ１ ６■５ｌＮｓＯｓ・ｌｌＣｌ・■２０の計算値（幻　Ｃ，６０，７２；　ｎ、　 ７．８６；　Ｎ、　１０．１２１１／ｅＣＭ■］”　６３８ （ａｓｓｓ’”−１２＠（ｃ　＝　０．１１［ｅＯＨ）Ｎ、Ｌ　Ｒ，（ＤＩＩＳ Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．７５（＋＊、６■）；　１．２０−１．６８（ｍ、７ Ｈ）；　１．８８（ｍ、１■）＋　Q．０５（ｍ。Actual value (%): C, 60, 80; u, 7.77; N, 9.86C1 6■ Calculated value of 5lNsOs・llCl・■20 (phantom C, 60, 72; n, 7.86; N, 10.1211/eCM■]” 638 (asss’”-12@(c = 0.11[eOH)N, L R, (DIIS O-da) δ = 0.75 (+*, 6■); 1.20-1.68 (m, 7 H); 1.88 (m, 1■) + Q. 05 (m.

２■）；　２．４０−２．９０（ｍ、１３■）；　３．１７（履、１ｌｌ）；　 ３．４３（＠、１■）；　３．５２（ｍ、ｌ■）；　４．０V（■、　１１１） 　； ４．４５Ｃ厘、２■）；　４．７０（ｍ、２Ｈ）；　６．８８（鳳、１ｔｌ）； 　７．０７−７．３０（ｍ、ｆｏｉｌ）；　７．８２（ｓ、Q■）；８．９８ 実施例１３６の工程（ａ）からの生成物（６４２ｍｇ、１ミリモル）をジクロロ メタン（２０ｍｌ）中に溶解し、実施例１３６の工程（ｂ）に記載の手順を使用 して、オキセタン−３−オキシカルボニルオキシ−スクシンイミド（合成１２か らの生成物、２２１ｍｇ、１ミリモル）を加えた。引き続き、実施例１３６の工 程（ｃ）に記載の手順にしたがって脱保護処理を施して、標記化合物を得た（１ ６８ｍｇ）。ｍ、ｐ、１２５〜１２９℃（分解）。2■); 2.40-2.90 (m, 13■); 3.17 (shoes, 1ll); 3.43 (@, 1■); 3.52 (m, l■); 4.0V (■, 111) 　; 4.45C, 2■); 4.70 (m, 2H); 6.88 (Otori, 1tl); 7.07-7.30 (m, foil); 7.82 (s, Q■); 8.98 The product from step (a) of Example 136 (642 mg, 1 mmol) was dissolved in dichloro Dissolve in methane (20 ml) and use the procedure described in step (b) of Example 136. and oxetane-3-oxycarbonyloxy-succinimide (Synthesis 12) (221 mg, 1 mmol) was added. Continuing, the process of Example 136 Deprotection treatment was performed according to the procedure described in step (c) to obtain the title compound (1 68mg). m, p, 125-129°C (decomposed).

実測値（％）　：　Ｃ，６６，８０；　Ｈ，８，０９；　Ｎ＋　８．７７ＣＳｄ ＬｓＪＬＯｉの計算値（％）　：　Ｃ，６７，０８，Ｈ，７，９５；　Ｎ、　９ ．２０ａｌｅ　（３１■）”　６０９ 〔α〕ｂｂｓ”　３３”　（ｃ　＝　０．１１［ｅＯＨ）Ｎ、　ｉ　Ｒ，（Ｄ蓋 間−ａＳ）δ・０．７５（ｔ　６Ｈ）　；　１．００−１．９４（ｔ　７■）； 　２．１０−２．２５（■、　３１１j　； ２．４２−２．９０（鳳、９ｆｌ）；　３．４７（菖、１ｆｆ）；　３．５７（ Ｉｌ、ＬＨ）；　３．８２（ｉ、１■）；　４．０７（ｍＪ撃戟j；　４．４３ （ｄｑ、２Ｈ）；　４．５０（ｍ、ＩＨ）；　４．６８（墓、３■）；　５．１ ２（ｐ、１■）；　７．０９−７．２７（■、１１■）；７D７７（識。Actual value (%): C, 66,80; H, 8,09; N+ 8.77CSd Calculated value of LsJLOi (%): C, 67,08, H, 7,95; N, 9 ．． 20ale (31■)”609 [α] bbs” 33” (c = 0.11 [eOH) N, i R, (D lid -aS) δ・0.75 (t 6H); 1.00-1.94 (t 7■); 2.10-2.25 (■, 311j; 2.42-2.90 (Otori, 9fl); 3.47 (Iris, 1ff); 3.57 ( Il, LH); 3.82 (i, 1 ■); 4.07 (mJ Gekigeki j; 4.43 (dq, 2H); 4.50 (m, IH); 4.68 (grave, 3■); 5.1 2 (p, 1 ■); 7.09-7.27 (■, 11 ■); 7D77 (knowledge.

ａ）　実施例１３６の工程（ａ）からの生成物（２，５７ｇ、４ミリモル）をジ クロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、実施例１３６エ程（ｂ）に記載の手順 にしたがって、合成１１からの生成物（１，０４ｇ、４５ミリモル）を加えた。a) The product from step (a) of Example 136 (2,57 g, 4 mmol) was added to the Dissolve in chloromethane (100 ml) and follow the procedure described in Example 136 step (b). Accordingly, the product from Synthesis 11 (1.04 g, 45 mmol) was added.

これにより、１−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ヘンシル−（Ｓ）−４−ヒドロキシ− （Ｓ）−６−フェニル−（Ｓ）−５−（チェクン−３−オキシカルボニルアミノ ）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンがガラス質物質（２，４２ｇ）として得られた。As a result, 1-(N-((R)-2-hensyl-(S)-4-hydroxy- (S)-6-phenyl-(S)-5-(chekun-3-oxycarbonylamino )hexanoyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzyloxycarbonyl- N-methylamino)piperidine was obtained as a glassy material (2.42 g).

ＩＩＩｅ　（Ｉ［Ｈ］”　７５９ｂ）　上記工程（ａ）からの生成物を（１，６ ０ｇ、２．１１ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、溶液を 水浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸（８５％、４３０ｍｇ、２．１１ミＩ Ｊモル）を１分で滴下し、本溶液を０℃にて２０分撹拌した。減圧にて溶媒を蒸 発除去し、残留物を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸すＩ−Ｉ Ｊウム飽和水溶液（２５ｍｌ）と飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。得られた 残留物をエーテル中ですりつぶすことにより、１−オキソーチェタニル誘導体が 白色固体（１，３８ｇ）として得られた。IIIe (I[H]” 759b) The product from step (a) above is converted into (1,6 0 g, 2.11 mmol) in dichloromethane (100 ml) and the solution Cooled in a water bath. 3-chloroperbenzoic acid (85%, 430 mg, 2.11 miI J mol) was added dropwise over 1 minute, and the solution was stirred at 0°C for 20 minutes. Evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was redissolved in ethyl acetate (100 ml) and diluted with bicarbonate II. Washed with saturated aqueous Jum solution (25 ml) and saturated brine (10 ml). organic layer was dried over magnesium sulphate, filtered and the filtrate was evaporated. obtained The 1-oxochetanyl derivative was obtained by trituration of the residue in ether. Obtained as a white solid (1.38g).

ｍ、ｐ、１２５〜１２９°Ｃ（分解）。m, p, 125-129°C (decomposition).

ｔｒｅｅ　［１１旧゛７７５ Ｃ）　上記工程（ｂ）からの生成物（７００ｍｇ、０．９ミリモル）をジクロロ メタン（５０ｍｌ）中に溶解し、３−クロロ過安息香酸（８５％、１８３ｍｇ。tree [11 old゛775 C) The product from step (b) above (700 mg, 0.9 mmol) in dichloro 3-chloroperbenzoic acid (85%, 183 mg) dissolved in methane (50 ml).

０．９ミリモル）を１分で少量ずつ滴下した。本溶液を室温にて２時間撹拌し、 減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を再び酢酸エチル（５０ｍｌ）中 に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）と飽和ブライン（１０ｍｌ ）で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、モして濾液か ら溶媒を蒸発除去して１．１−ジオキソーチェタニル誘導体（６０９ｍｇ）を白 色固体として得た。ｍ、ｐ、２０３〜２０５℃。0.9 mmol) was added dropwise little by little over 1 minute. This solution was stirred at room temperature for 2 hours, The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was again dissolved in ethyl acetate (50 ml). dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) and saturated brine (10 ml). ). Dry the organic extract over magnesium sulfate, filter, and strain the filtrate. The solvent was removed by evaporation to give the 1,1-dioxocetanyl derivative (609 mg) as white. Obtained as a colored solid. m, p, 203-205°C.

ａｌｅ　［１１１１］”　７９１ ｄ）　上記工程（ｃ）からの生成物（５００ｍｇ、０．６３ミリモル）を、メタ ノール／酢酸エチル（１１）を溶媒として使用し、実施例１３６エ程（ｃ）に記 載の手順にしたがって水素化して標記化合物を得た（２０２ｍｇ）。ｍ、　ｐ。ale [1111]” 791 d) The product from step (c) above (500 mg, 0.63 mmol) was added to meth Example 136 step (c) using ethanol/ethyl acetate (11) as solvent. Hydrogenation according to the procedure described gave the title compound (202 mg). m, p.

１８９〜１９１℃（分解）。189-191°C (decomposition).

実測値（％）　：　Ｃ，６１，７９；　１１．７．５９；　Ｎ、　８．３９Ｃ３ ４■ｓｓＮ＜０７８の計算値（％）　：　Ｃ，６２，１７；　Ｉｔ、　７Ｊ７； 　Ｎ、　８．５３ａｌｅ　［Ｉｌ［ＩＩ）”　６５７ ［（Ｚ）６ｉｔ”　−３２’　（Ｃ＝　０．Ｉ　ＭｅＯ■）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭ ＳＯ−ｄａ）　６　＝　０．７５（ｍ、６１１）；　１．０５（ｍ、１１１）； 　１．３０（ｍ、１ｌｌ）；　１．６２|１．９２（ｍ。Actual value (%): C, 61,79; 11.7.59; N, 8.39C3 4 ■ Calculated value (%) of ssN<078: C, 62, 17; It, 7J7; N, 8.53ale [Il [II)” 657 [(Z)6it"-32' (C=0.IMeO■)N, M, R, (DM SO-da) 6 = 0.75 (m, 611); 1.05 (m, 111); 1.30 (m, 1ll); 1.62|1.92 (m.

５１１）；　２．２８（ｓ、　３１１）；　２．５０−３．１０（ｍ、　８１１ ）；　３．４７（ｍ、　ＩＩＩ）；　３．５５（ｍ、　１■j　；　３．７８− ４．１５（ｍ。511); 2.28 (s, 311); 2.50-3.10 (m, 811) ); 3.47 (m, III); 3.55 (m, 1■j; 3.78- 4.15 (m.

４■）　；　４．４４−４．７２（ｍ、　４■）　；　５．０４（ｍ、　Ｉｆｆ ）　；　７．０５−７．３４（ｍ、　１２■）；　７．８１iｄ、ｌ■） ａ）　中間体合成５（ｂ）に記載の手順にしたがって、（Ｓ）−５−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６− フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシペンシル）ヘキサン酸（実 施例７９からの生成物、５．０ｇ、８．１７ミリモル）と１−（Ｎ−ｔ−ブトキ シカルボニル）　−（Ｓ）−バリル−４−ケトピペリジン（中間体合成３（ａ） からの生成物）とを反応させて、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェニル−（ Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バ リル〕−４−ケトピペリジンを得た（６．４６　ｇ）。ａｌｅ　［１８１”　７ ９３ｂ）　実施例７に記載の手順にしたがって、上記工程（ａ）からの生成物と エチルアミンとを反応させることによって、１−［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フ ェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイル）− （Ｓ）−バリル〕−４−エチルアミノピペリシンを得た。ｔａｌｅ　Ｃ菫■）” 　８２２Ｃ）　上記工程（ｂ）からの生成物（５，９４ｇ、７．２４ミリモル） をジクロロメタンに溶解し、ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（ １，８７ｇ、７．５０ミリモル）を加えた。本溶液を室温で２時間撹拌し、減圧 にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）中に 溶解し、０．２５Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍ ｌ）、および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン−メタノール（９８：２） を溶離剤としたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し た。生成物を含有しているフラクシヨンから溶媒を蒸発除去して、１−［Ｎ−（ （Ｓ）−５−【−ブチルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフロオロメトキシベ ンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル−Ｎ−エチルアミハビペリジンを得た（６．３０　ｇ）。ａｌｅ　［ｌ［Ｈ ］″″９５５ｄ）　実施例２に記載の手順に従って、上記工程（ｃ）からの生成 物と７γ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムとを反応させることによって、１− （Ｎ−（（Ｓ）−５−１−ブチルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロ キシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフロオロメトキシベンジル）ヘキ サノイル）−（Ｓ）−バリル：ｌ−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ− エチルアミノ）ピペリジンを得た。ｍ、ｐ、１６４〜１６７℃ 実測値（％）　：　Ｃ，６３，９８；　Ｈ，７，３６，Ｎ、　６．４１Ｃ４ｓＨ ｉ＠ＦｓＮ＜Ｏａの計算値（％）　：　Ｃ，６４，２７，［１，７，０７，Ｎ、 　６．６６ａｌｅ　［ｌ［ｔｌ］”　８４１ ｅ）　実施例１３６の工程（ａ）に記載の手順にしたがい、トリフルオロ酢酸で 処理してＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル基を取り除くことによって、１−［Ｎ −（（Ｓ）−５−アミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２ −（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）− ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−二チルアミノ）ピペリジンを得た。4■); 4.44-4.72 (m, 4■); 5.04 (m, If ); 7.05-7.34 (m, 12■); 7.81id, l■) a) Intermediate synthesis Following the procedure described in 5(b), (S)-5-t-butoxy Cycarbonylamino-(S)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-6- Phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxypencyl)hexanoic acid (real Product from Example 79, 5.0 g, 8.17 mmol) and 1-(Nt-butoxy cyclocarbonyl)-(S)-valyl-4-ketopiperidine (intermediate synthesis 3(a) 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbohydrate) Nylamino-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-phenyl-( R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)hexanoyl)-(S)-ba Lyru]-4-ketopiperidine was obtained (6.46 g). ale [181” 7 93b) According to the procedure described in Example 7, the product from step (a) above and By reacting with ethylamine, 1-[N-((S)-5-t-but oxycarbonylamino-(S)-4-t-butyldimethylsilyloxy-6-ph phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)hexanoyl)- (S)-Valyl]-4-ethylaminopipericine was obtained. tale C violet ■)” 822C) Product from step (b) above (5.94 g, 7.24 mmol) benzyloxycarbonyloxysuccinimide ( 1.87 g, 7.50 mmol) was added. This solution was stirred at room temperature for 2 hours and then under reduced pressure. The solvent was removed by evaporation. The resulting residue was again dissolved in ethyl acetate (100 ml). Dissolve, add 0.25M hydrochloric acid (50ml), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (25ml) l), and saturated brine. Dry the organic layer with magnesium sulfate and filter. The solvent was evaporated from the filtrate. Dichloromethane-methanol (98:2) Further purification was achieved by column chromatography on silica gel using Ta. Evaporation of the solvent from the fraction containing the product yields 1-[N-( (S)-5-[-butyloxycarbonylamino-(S)-4-t-butyldime Tylsilyloxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybene) hexanoyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzyloxycarbo Nyl-N-ethylamihabiperidine was obtained (6.30 g). ale　[l[H ]″″955d) Production from step (c) above according to the procedure described in Example 2 1- (N-((S)-5-1-butyloxycarbonylamino-(S)-4-hydro xy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)hexyl Sanoyl)-(S)-valyl: l-4-(N-benzyloxycarbonyl-N- Ethylamino)piperidine was obtained. m, p, 164-167℃ Actual value (%): C, 63,98; H, 7,36, N, 6.41C4sH Calculated value of i@FsN<Oa (%): C, 64, 27, [1, 7, 07, N, 6.66ale [l [tl]” 841 e) with trifluoroacetic acid according to the procedure described in step (a) of Example 136. 1-[N -((S)-5-amino-(S)-4-hydroxy-6-phenyl-(R)-2 -(4-trifluoromethoxybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl)- 4-[N-benzyloxycarbonyl-N-ditylamino)piperidine was obtained.

ａｌｅ　［ｌ［■）＋　７４１ ｆ）　実施例１３６の工程（ｂ）に記載の手順にしたがって、上記工程（ｅ）か らの生成物と　（Ｓ）−（１−メトキシカルボニルエトキシ）カルボニルオキシ スクシンイミド（中間体合成９がらの化合物）とを反応させることによって、１ −［Ｎ−（（Ｓ）−４−ｔ−ドロキシ−（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシカ ルボニルエトキシ）−カルボニルアミノ−６−フェニル−２−（４−トリフルオ ロメトキシベンジル）ヘキサノイル）−（Ｓ）−バリル）−４−（Ｎ−ベンジル オキシカルボニル−Ｎ−二チルアミノ）ピペリジンを得た。ａｌｅ　［Ｍ■］′ ″８７１ｇ）　実施例１３８の工程（ｂ）に記載の手順にしたがって、上記工程 （【）からの生成物と２，２−ジメトキシプロパンとを反応させることによって オキサゾリジン誘導体を得た。このオキサゾリジン誘導体をメチルアミンと反応 させ、次いで実施例１４０に記載の手順にしたがって脱保護処理を行って標記化 合物を得た。ｍ、ｐ、２２３〜２２６℃ 実測値（％）　：　Ｃ，５６，６８，Ｉｆ、　７．００．　Ｎ、　８．５３Ｃｓ ＪｕＦＪｓＯｙ・Ｉ［Ｃ１・ＩＩｚＯ（Ｊ）ＨＪＥ値（％）　：　Ｃ，５６，３ ２；　Ｈ，７，０１：　Ｎ、　８．８６Ｉｌｌｅ［Ｉｌ［■］′″７３６ 〔α）ｓｌｅ”　＋６°　（ｃ　＝　０．１１［ｅＯＢ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄｌ［ ５Ｏ−ｄａ）　δ　＝　０．７５（Ｌ　６■）；　１．１５−１．６８（＠、１ ２■）；　１．８５Ｃ厘、１■）；　Q．５５− ３、１３（ｍ、　１２Ｈ）　；　３．２５（ｓ、　１８）　；　３．４８（ｍ、 　５Ｈ）　；　４．１３（ｍ、　１ｌｌ）；　４．４３（ｍA　２１１）；　４ ．７１（ｍ、　１１１）；　６．８８（ｔ、　Ｉｎ）；　７．２２（ｍ、　９Ｈ ）；　７．７５（ｄ、　ＩＨ）；　７．９０（ｔ、　１１１）；　８．９５（ｂ ｓ、@２■） 中間体合成１０の工程（ｆ）からの（Ｒ）−（１−メトキシカルボニルエトキシ ）カルボニルオキシスクシンイミドを使用したこと以外は、実施例１４３に記載 の手順にしたがって行った。本生成物は白色固体として得られた。ｍ、　ｐ、　 １９８〜２００℃（分解）。ale [l [■) + 741 f) Step (e) above according to the procedure described in step (b) of Example 136. and (S)-(1-methoxycarbonylethoxy)carbonyloxy By reacting with succinimide (a compound from Intermediate Synthesis 9), 1 -[N-((S)-4-t-droxy-(S)-5-((S)-1-methoxyca carbonylethoxy)-carbonylamino-6-phenyl-2-(4-trifluoro lomethoxybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl)-4-(N-benzyl Oxycarbonyl-N-dithylamino)piperidine was obtained. ale [M■]' ″871 g) The above step according to the procedure described in step (b) of Example 138 By reacting the product from ([) with 2,2-dimethoxypropane An oxazolidine derivative was obtained. React this oxazolidine derivative with methylamine and then deprotected according to the procedure described in Example 140 and labeled. I got a compound. m, p, 223-226℃ Actual value (%): C, 56, 68, If, 7.00. N, 8.53Cs JuFJsOy・I[C1・IIzO(J)HJE value (%): C, 56, 3 2;H,7,01:N,8.86Ille[Il[■]'''736 [α) sle” +6° (c = 0.11 [eOB) N, M, R, (Dl [ 5O-da) δ = 0.75 (L 6■); 1.15-1.68 (@, 1 2■); 1.85C, 1■); Q. 55- 3, 13 (m, 12H); 3.25 (s, 18); 3.48 (m, 5H); 4.13 (m, 1ll); 4.43 (mA 211); 4 ．． 71 (m, 111); 6.88 (t, In); 7.22 (m, 9H ); 7.75 (d, IH); 7.90 (t, 111); 8.95 (b s, @2■) (R)-(1-methoxycarbonylethoxy from step (f) of Intermediate Synthesis 10 ) Described in Example 143, except that carbonyloxysuccinimide was used. The procedure was followed. The product was obtained as a white solid. m, p, 198-200°C (decomposition).

実測値（％）　：　Ｃ，５５，８９；　ｎ、　７．０６；　Ｎ、　８．７８Ｃｓ ＪｉｚＦｓＮｓＯｔ・ｌｌＣｌ・１１１０の計算値（％）：　Ｃ，５６，２３； 　ｎ、　７．０１．　Ｎ、　８．８６＠ｌｅ　ＣＭ■）’　７３６ 〔α〕、。”　＋１５”　（ｃ・Ｑ、１ＭｅＯ■）Ｎ、　Ｎ、　Ｒ，（１鵠−ｄ ｓ）δ・０．７５（＋＊、　６Ｈ）　；　Ｌ　１６−１．６８（■、　１０１１ ）　；　１．８６（ｍ、　１■j；　２．０８（ｍ。Actual value (%): C, 55, 89; n, 7.06; N, 8.78Cs Calculated value (%) of JizFsNsOt・llCl・1110: C, 56, 23; n, 7.01. N, 8.86@le CM■)’ 736 [α],. "+15" (c・Q, 1MeO■)N, N, R, (1鵠-d s) δ・0.75 (+*, 6H); L 16-1.68 (■, 1011 ); 1.86 (m, 1■j; 2.08 (m.

２Ｈ）；　２．５６−３．０８（鳳、１２Ｈ）；　３．２５（ｉ、ＩＨ）；　３ ．４０Ｃ＋＋、４ｔ［）；　３．５５（ｍ、１８）；　４．P６（ｍ、ＬＨ）； ４．４５（重、２■）；　４．７０（■、１■）；　６．９０（ｔ、１■）；　 ７．１８（＋１．９■）　；　７．８０（ｄ、　１■”）：@７．９１（ｔ、Ｌ Ｈ） ；　８．８３（ｂｓ、２■） 手続補正書 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＥＰ９３１００５９２ ２、発明の名称 Ｎ−（Ｎ’　−（５−アミノ−４−ヒドロキシ−アシロイル）−α−アミノアシ ロイル〕置換された複素環式化合物および抗ウイルス物質としての使用 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 ０１東０ （１）請求の範囲を次の通り補正する。2H); 2.56-3.08 (Otori, 12H); 3.25 (i, IH); 3 ．． 40C++, 4t[); 3.55 (m, 18); 4. P6 (m, LH); 4.45 (heavy, 2■); 4.70 (■, 1■); 6.90 (t, 1■); 7.18 (+1.9■); 7.80 (d, 1■”): @7.91 (t, L H) ; 8.83 (bs, 2■) Procedural amendment 1.Display of the incident PCT/EP93100592 2. Name of the invention N-(N'-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyl [Royl] Substituted Heterocyclic Compounds and Use as Antiviral Substances 3. Person who makes corrections Relationship to the incident: Patent applicant Name: Pfizer Inc. 4, Agent Address: Shin-Otemachi Building, 206-ku, 2-2-1 Otemachi, Chiyoda-ku, Tokyo 5. Subject of correction 01 east 0 (1) The scope of claims is amended as follows.

σ） 紙中、 Ｒ１は、ＣＩ　Ｃｓアルキル、Ｃｓ　Ｃｓシクロアルキル、アリール、ヘテロサ イクリル、またはＲ’　Ｒ”　ＮＧＯであり：Ｒツは、ＣＩ　Ｃｓアルキル、Ｃ ｓ　Ｃｓシクロアルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、アリール（ＣＩ　Ｃ４）ア ルキル、またはヘテロサイクリル（Ｃ，−Ｃ。σ) In paper, R1 is CI Cs alkyl, Cs Cs cycloalkyl, aryl, heterosa Icryl, or R’ R” NGO: R is CI Cs alkyl, C s Cs cycloalkyl, (C, -C,) alkyl, aryl (CI C4) a Rukyl, or heterocyclyl (C, -C.

）アルキルであり； Ｒ３は、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｓ　Ｃｓシクロアルキル、Ｃｍ　Ｃｓシクロア ルキル（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、アリール（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル、アリール （Ｃｓ　Ｃ４）アルケニル、ヘテロサイクリル（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル、また はヘテロサイクリル（Ｃｍ　Ｃ４）アルケニルであり；Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキ ル、Ｃｓ　Ｃｍシクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり； Ｒ″とＲ１は互いに独立に、Ｈ％ｃ、−Ｃ６アルキル、Ｃ＠　Ｃｍシクロアルキ ル、またはＣ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮＲ’　Ｒ＠で置換さ れたＣＩ　Ｃ−アルキルであるか：あるいはＲ６とＲ６は一緒になり、これらが 結合している窒素原子と共にピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペ ラジン基、またはＮ　（ＣＩ　Ｃ４アルキル）ピペラジン基を形成し；このとき Ｒ７とＲ１は互いに独立して、ＨＳＣ，−ｃｍアルキル、またはＣｓ−Ｃｓシク ロアルキルである力＼あるいはＲ７とＲ１は一緒になり、これらが結合している 窒素原子と共に４〜８員の窒素含有複素環基を形成し；Ｒ＠　、ＲＩＧ、Ｒ”、 およびＲ′２は互いに独立して、ＨｌＣ，−ｃｓアルキル、またはＣｓ　Ｃｓシ クロアルキルであるか；あるいはＲ９とＲ”、またはＲ”とＲ”は−緒になって ３〜８貝の炭素環を形成し；刈ム炭素環原子と１つの環窒素原子を含んだ４〜１ ０員の単環もしくは二環ってもよく、そして−（ＣＲ”Ｒ”）、−ＮＲ’　Ｒ’ 置換基の他に、ＦＳＣｌ−Ｃ，アルキル、Ｃｍ　Ｃｍシクロアルキル、ＯＨ，Ｃ ，−Ｃｓアルコキシ、またはＮＲ’　Ｒ”から互いに独立に選ばれる最大４つの さらなる置換基で置換されていてもよく； ｎとｍは互いに独立して０１１または２であり；Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４に ついての上記定義において、ヘテロサイクリルとは、最大４つの窒素原子を、あ るいは１つの酸素原子もしくはイオウ原子と必要に応じて１つ又は２つの窒素原 子とをヘテロ原子として含む４〜６員の複素環基を意味しており、この環は芳香 環であっても完全飽和もしくは部分飽和であってもよく、または必要に応じてベ ンゼン環に縮合していてもあるいはＣｒ　Ｃｓルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オ キソまたはアリールで置換されていてもよく、このアリールとは、Ｃ，−ＣＳア ルキル、Ｃｓ　Ｃｓシクロアルキル、Ｃｒ　Ｃ４アルコキシ、Ｃｔ　Ｃｓアルカ ノイル、ヒドロキシ、ハロ、フッ素で完全にまたは部分的に置換されたＣ、−Ｃ ４アルキル、フッ素で完全にまたは部分的に置換されたＣ、−Ｃ，アルコキシ、 フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルＳＯ３−、ピリジル、 テトラゾリル１．フェニルテトラゾリル、ＮＲ’　Ｒ”　％またはＣ０ＮＲ？　 Ｒ＠から互いに独立して選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフ ェニルを意味しており、ここでＲ７とＲ１は前記にて定義したとおりであり； ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味しており；このとき 、上記定義中に含まれているいかなるアルキル基またはシクロアルキル基も、必 要に応じて、完全にまたは部分的にフッ素で置換されていてもよい）を有する化 合物、または医薬用として許容しうる前記化合物の塩、または胸冴ヒ金物に対す るバイオ前駆体。) is alkyl; R3 is C, -C, alkyl, Cs Cs cycloalkyl, Cm Cs cycloa alkyl (CI　C4) alkyl, aryl (CI　-C4) alkyl, aryl (Cs　C4)alkenyl, heterocyclyl(CI　-C4)alkyl, and is heterocyclyl (Cm C4) alkenyl; R4 is C, -C, alkyl Cs　Cm cycloalkyl, aryl, or heterocyclyl; R'' and R1 independently represent H%c, -C6 alkyl, C@Cm cycloalkyl or C, -C, alkoxy, hydroxy, or NR' R@ Is CI C-alkyl: or R6 and R6 together and they are Pyrrolidine group, piperidine group, morpholine group, pipette together with the bonded nitrogen atom forming a radzine group or a N(CIC4alkyl)piperazine group; in this case R7 and R1 are independently HSC, -cm alkyl, or Cs-Cs cyclo The power that is loalkyl\or R7 and R1 are together and they are combined Forms a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group together with a nitrogen atom; R@, RIG, R'', and R'2 are independently HlC, -cs alkyl, or Cs Cs chloroalkyl; or R9 and R'', or R'' and R'' taken together 3 to 8 carbon rings; 4 to 1 carbon ring atoms containing 3 to 8 ring carbon atoms and 1 ring nitrogen atom It may be a 0-membered monocyclic or bicyclic ring, and -(CR"R"), -NR' R' In addition to substituents, FSCl-C, alkyl, Cm Cm cycloalkyl, OH, C , -Cs alkoxy, or up to four independently selected from NR'R'' Optionally substituted with further substituents; n and m are independently 011 or 2; R1, R1, R3 and R4; In the above definition of or one oxygen or sulfur atom and optionally one or two nitrogen atoms. refers to a 4- to 6-membered heterocyclic group containing a child as a heteroatom, and this ring is an aromatic It may be cyclic, fully saturated or partially saturated, or base as required. Even if it is fused to a benzene ring or CrCs alkoxy, halo, hydroxy, or It may be substituted with xo or aryl, and aryl means C,-CS a Alkyl, Cs Cs cycloalkyl, Cr C4 alkoxy, Ct Cs alkyl C, -C fully or partially substituted with noyl, hydroxy, halo, fluorine 4 alkyl, C, -C, alkoxy, fully or partially substituted with fluorine; Phenyl, phenoxy, benzyl, benzoyl, phenylSO3-, pyridyl, Tetrazolyl 1. Phenyltetrazolyl, NR’R”% or C0NR? R @ optionally substituted with 1 to 3 substituents selected independently from each other. phenyl, where R7 and R1 are as defined above; Halo means fluoro, chloro, bromo, or iodo; , any alkyl or cycloalkyl group included in the above definition is optionally fully or partially substituted with fluorine) compounds, or pharmaceutically acceptable salts of said compounds, or bioprecursor.

２、次の立体化学： 紙中、Ｒ１〜Ｒ＠　、Ｒ１〜Ｒ”、ｎｓｍおよびＸは、請求項１において定義し たとおりである）を有する請求項１の化合物。2. The following stereochemistry: In the paper, R1~R@　, R1~R'', nsm and X are defined in claim 1. 2. The compound of claim 1 having the following formula:

３、Ｒ１がｔ−ブチルであり、ｎが０であり、またはＲ’　−（ＣＲ”　Ｒ１０ ）。3, R1 is t-butyl, n is 0, or R'-(CR" R10 ).

−がベンジルである、請求項１まはた２の化合物。3. A compound according to claim 1 or 2, wherein - is benzyl.

４、Ｒ２がベンジルである、請求項３の化合物。4. The compound of claim 3, wherein R2 is benzyl.

５、Ｒ４がイソプロピルまたは顆ブチルである、請求項３または４の化合物６、 　Ｒ”が、必要に応じてフェニル環がメチル、クロロ、ＣＦｓ　、０ＣＦｓ、ピ バロイル、ＯＨ，ＣＯＮＭｅｔ　、フェノキシ、フェニルスルホニル、またはピ リジルで置換されたベンジルである力＼あるいはＲ３が３−フェニルプロピルも しくは３−フェニループロベー２−エニルである、請求項３〜５のいずれか１項 の化合物。5. Compound 6 of claim 3 or 4, wherein R4 is isopropyl or granulobutyl. R” is a phenyl ring that is methyl, chloro, CFs, 0CFs, or phenyl as necessary. Baloyl, OH, CONMet, phenoxy, phenylsulfonyl, or phenyl A force that is benzyl substituted with lysyl or R3 is 3-phenylpropyl or 3-phenyluproben-2-enyl, any one of claims 3 to 5. compound.

−１，Ｒ＠　、Ｒ１１１、Ｒ”、およびＲ”がいずれもＨである、請求項３〜６ のいず才ｕ！ｉ１項（）イヒぐビ険ち ８、　Ｘがピペリジニルである、請求項３〜７のいずれか１項の化合物。-1, R@　, R111, R'', and R'' are all H, claims 3 to 6 Noizu Saiu! Section i1() 8. The compound according to any one of claims 3 to 7, wherein X is piperidinyl.

９、前記化合物が、 １−　［Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒド ロキシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシペンシル）ヘ キサノイル）−（Ｓ）−バリル〕−４−メチルアミノピペリジン；１−　（Ｎ− （（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６− フェニル−（Ｒ）−２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル）ヘキサノ イル’）　−（Ｓ）−イソロイシルゴー４−エチルアミノピペリジン；または １−　（Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−α−シ クロへキシルグリシル）−４−（２−メトキシエチルアミカビベリジン；である 、請求項１の化合物。9. The compound is 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydro Roxy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxypencyl) xanoyl)-(S)-valyl]-4-methylaminopiperidine; 1-(N- ((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydroxy-6- Phenyl-(R)-2-(3-phenylprop-2-en-1-yl)hexano yl’)-(S)-isoleucyl-4-ethylaminopiperidine; or 1-(N-((R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonyl Mino-(S)-4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-α-cy chlorohexylglycyl)-4-(2-methoxyethylamicavi verdine; , the compound of claim 1.

１０、式： 紙中、ＸｌはＨまたは選択的に取り除くことのできるヒドロキシ保護基であり、 ＹｌはＲ６または選択的に取り除（ことのできる窒素保護基であり、そしてＲ１ −Ｒ６とＲ９〜Ｒ’″は、ｘｌとＹｌの少なくとも一方が保護基であるという条 件下におい１占こて定義したとおりである）で示される化合物から保護基を取り 除く工程：式（１）の化合物を単離する工程；および必要に応じて、式（Ｉ）の 化合物の薬学的に許容しうる塩を形成させる工程；を含む、請求項１の式（Ｉ） の化合物の製造方法。10. Formula: In the paper, Xl is H or a hydroxy protecting group that can be selectively removed; Yl is a nitrogen protecting group that can be selectively removed from R6 or R1 -R6 and R9 to R''' are defined by the condition that at least one of xl and Yl is a protecting group. The protecting group is removed from the compound shown in (as defined below). Removal step: step of isolating the compound of formula (1); and optionally, step of isolating the compound of formula (I) forming a pharmaceutically acceptable salt of the compound; A method for producing a compound.

１１、請求項１〜９のいずれか１項の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、ま たはそれらの薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤もしくはキャ リヤーと共に含んでなる、レトロウィルス感染症の予防もしくは治療用の医薬組 成物。」 （２）明細書第６頁第３行の「特定の好ましい」をｊＲＩ　、Ｒ１０、Ｒ”およ びＲ”がＨであり、Ｘがピペリジニルである化合物もまた好ましい。11. A compound of formula (I) or formula (Ia) according to any one of claims 1 to 9, or or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. A pharmaceutical combination for the prevention or treatment of retrovirus infections, comprising Riya A product. ” (2) “Specific preferred” on page 6, line 3 of the specification is replaced with jRI, R10, R” and Also preferred are compounds in which R'' is H and X is piperidinyl.

特定の好ましい」と補正する。amend it to ``particularly favorable''.

（３）同第１３頁第６〜７行の α■中　」 を 「 ■■■） 」 と補正する。(3) Page 13, lines 6-7 α■ Medium” of " ■■■) ” and correct it.

曜公臘審編牛 フロントページの続き （７２）発明者　シマー・ジェフリー・ウィリアムイギリス国ケント　シーティ ー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード（番地なし）　 ファイザー・セントラル・リサーチ （７２）発明者　フープル、デヴイッド・ウィリアム・トーマス イギリス国ケント　シーティー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲ ート・ロード（番地なし）　ファイザー・セント（７２）発明者　ストリート、 スティーヴン・プレツク・アルバート イギリス国ケント　シーティー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲ ート・ロード（番地なし）　ファイザー・セントラル・リサーチ （７２）発明者　ホイットル、ピータ−・ジョンイギリス国ケント　シーティー １３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード（番地なし）　フ ァイザー・セントラル・リサーチYokokanju Hen Cow Continuation of front page (72) Inventor Shimmer Geoffrey William Kent, England -13.9 NJ, Sandwich, Ramsgate Road (no address) Pfizer Central Research (72) Inventor Hoople, David William Thomas Kent, UK Citi 13.9 NJ, Sandwich, Lamb's Game Art Road (no address) Pfizer St. (72) Inventor Street; steven pletzk albert Kent, UK Citi 13.9 NJ, Sandwich, Lamb's Game Road (no street address) Pfizer Central Research (72) Inventor: Whittle, Peter John, Kent, England 13.9 NJ, Sandwich, Ramsgate Road (no address) izer central research

Claims (14)

【特許請求の範囲】[Claims] １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロサ イクリル、またはＲ７Ｒ８ＮＣＯであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３− Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル 、またはヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり； Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロア ルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（ Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘ テロサイクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであり； Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはヘ テロサイクリルであり； Ｒ５とＲ６は互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアル キル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮＲ７Ｒ８で置換さ れたＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ５とＲ６が結合し、これらが結合 している窒素原子と一緒になってピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、 ピペラジン基、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジン基を形成し；この ときＲ７とＲ８は互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８ シクロアルキルであるか、あるいはＲ７とＲ８が結合し、これらが結合している 窒素原子と一緒になって４〜８員の窒素含有複素環基を形成し； Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキ ル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいはＲ９とＲ１０、または Ｒ１１とＲ１２が一緒に結合して３〜８員の炭素環を形成し；Ｘは、炭素環原子 と１つの環窒素原子を含んだ４〜１０員の単環もしくは二環の複素環基であって 、前記１つの環窒素原子を介して別記複素環基が隣接のカルボニル基に結合して おり；前記複素環基は、飽和していても部分的に不飽和であってもよく、そして −（ＣＲ１１Ｒ１２）−ＮＲ５Ｒ６置換基の他に、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８から 互いに独立的に選ばれる最大４つのさらなる置換基で置換されていてもよく；そ してｎとｍは互いに独立的に０、１、または２であり；このとき、上記規定中に 含まれているいかなるアルキル基またはシクロアルキル基も、必要に応じて、完 全にまたは部分的にフッ素で置換されていてもよい）を有する化合物、または医 薬用として許容しうる前記化合物の塩、または前記化合物に対するバイオ前躯体 。1. formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (in the formula, R1 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl, heterosa icryl, or R7R8NCO; R2 is C1-C6 alkyl, C3- C8 cycloalkyl (C1-C4) alkyl, aryl (C1-C4) alkyl , or heterocyclyl (C1-C4) alkyl; R3 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloa alkyl(C1-C4)alkyl, aryl(C1-C4)alkyl, aryl( C2-C4) alkenyl, heterocyclyl (C1-C4) alkyl, or Terocyclyl (C2-C4) alkenyl; R4 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl, or hetero It is terocyclyl; R5 and R6 independently represent H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl. substituted with C1-C4 alkoxy, hydroxy, or NR7R8 C1-C6 alkyl; or R5 and R6 are bonded and these are bonded. Together with the nitrogen atom, pyrrolidine group, piperidine group, morpholine group, form a piperazine group or an N-(C1-C4 alkyl)piperazine group; When R7 and R8 are each independently H, C1-C6 alkyl, or C3-C8 Cycloalkyl, or R7 and R8 are bonded together together with a nitrogen atom to form a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group; R9, R10, R11 and R12 are each independently H, C1-C6 alkyl or C3-C8 cycloalkyl; or R9 and R10, or R11 and R12 are bonded together to form a 3- to 8-membered carbocyclic ring; X is a carbocyclic atom and a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing one ring nitrogen atom, , the separately specified heterocyclic group is bonded to the adjacent carbonyl group via the one ring nitrogen atom, the heterocyclic group may be saturated or partially unsaturated; and -(CR11R12)-NR5R6 substituent, in addition to F, C1-C6 alkyl, C From 3-C8 cycloalkyl, OH, C1-C6 alkoxy, or NR7R8 optionally substituted with up to 4 further substituents chosen independently of each other; and n and m are 0, 1, or 2 independently of each other; Any alkyl or cycloalkyl groups contained therein are optionally (which may be fully or partially substituted with fluorine) or a medicinally acceptable salt of said compound, or a bioprecursor to said compound; . ２．次のような立体化学 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ｒ１〜Ｒ６，Ｒ９〜Ｒ１２ ，ｎ，ｍ，およびＸは，請求の範囲第１項において規定したとおりである）を有 する請求の範囲第１項に記載の化合物。2. Stereochemistry as follows ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(Ia) (In the formula, R1 to R6, R9 to R12 , n, m, and X are as defined in claim 1). The compound according to claim 1. ３．Ｒ１がｔ−ブチルであり、ｎか０であり、またはＲ１−ＣＲ９Ｒ１０）ｍ− がベンジルである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。3. R1 is t-butyl, n is 0, or R1-CR9R10) m- 3. A compound according to claim 1 or 2, wherein is benzyl. ４．Ｒ２がベンジルである、請求の範囲第３項に記載の化合物。4. 4. A compound according to claim 3, wherein R2 is benzyl. ５．Ｒ４がイソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルである、請求の範囲第３項または 第４項に記載の化合物。5. Claim 3 or wherein R4 is isopropyl or sec-butyl Compound according to item 4. ６．Ｒ３が、必要に応じてフェニル環がメチル、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ビ バロイル、ＯＨ、ＣＯＮＭｅｚ、フェノキシ、フェニルスルホニル、またはピリ ジルで置換されたベンジルであるか、あるいはＲ３が３−フェニルプロピルもし くは３−フェニル−プロペ−２−エニルである、請求の範囲第３〜５項のいずれ か一項に記載の化合物。6. R3 is a phenyl ring as required, methyl, chloro, CF3, OCF3, Baloyl, OH, CONMez, phenoxy, phenylsulfonyl, or pyryl benzyl substituted with zyl, or if R3 is 3-phenylpropyl or 3-phenyl-prop-2-enyl. The compound according to item 1. ７．Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，およびＲ１２がいずれもＨである、請求の範囲第３ 〜６項のいずれか一項に記載の化合物。7. Claim 3, in which R9, R10, R11, and R12 are all H The compound according to any one of items 1 to 6. ８．Ｘがピペリジニルである、請求の範囲第３〜７項のいずれか一項に記載の化 合物。8. The compound according to any one of claims 3 to 7, wherein X is piperidinyl. Compound. ９．前記化合物が、 １−〔Ｎ−（（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロ キシ−６−フェニル−（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ヘキ サノイル）−（Ｓ）−バリル〕−４−メチルアミノピペリジン；１−〔Ｎ−（（ Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェ ニル−（Ｒ）−２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル ）−（Ｓ）−イソロイシル〕−４−エチルアミノピペリジン；または１−〔Ｎ− （（Ｒ）−２−ベンジル−（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルァミノ−（Ｓ） −４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサノイル）−（Ｓ）−α−シクロヘキシル グリシル〕−４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン；である、請求の範 囲第１項に記載の化合物。9. The compound is 1-[N-((S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydro xy-6-phenyl-(R)-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)hexyl Sanoyl)-(S)-valyl]-4-methylaminopiperidine; 1-[N-(( S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S)-4-hydroxy-6-phene Nyl-(R)-2-(3-phenylprop-2-en-1-yl)hexanoyl )-(S)-isoleucyl]-4-ethylaminopiperidine; or 1-[N- ((R)-2-benzyl-(S)-5-t-butoxycarbonylamino-(S) -4-hydroxy-6-phenylhexanoyl)-(S)-α-cyclohexyl glycyl]-4-(2-methoxyethylamino)piperidine; A compound according to item 1 below. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ｘ１はＨまたは選択的に 取り除くことのできるヒドロキシ保護基であり、Ｙ１はＲ６または選択的に取り 除くことのできる窒素保護基であり、そしてＲ１〜Ｒ６とＲ９〜Ｒ１２は、Ｘ１ とＹ１の少なくとも一方が保護基であるという条件下において前記にて規定した とおりである）で示される化合物から保護基を取り除く工程；式（Ｉ）の化合物 を単離する工程：および必要に応じて、医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合 物の塩を形成させる工程；を含む、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物 を製造する方法。10. formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(XIV) (In the formula, X1 is H or optionally is a hydroxy protecting group that can be removed, and Y1 is R6 or selectively removed. is a nitrogen protecting group that can be removed, and R1 to R6 and R9 to R12 are X1 and Y1 as defined above under the condition that at least one of them is a protecting group. a step of removing a protecting group from a compound represented by formula (I); and optionally a pharmaceutically acceptable compound of formula (I). forming a salt of the compound of formula (I) according to claim 1. How to manufacture. １１．請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ ）の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を、医薬用として許容 しうる希釈剤もしくはキャリヤーとともに含む医薬用組成物。11. Formula (I) or formula (Ia) according to any one of claims 1 to 9 ) or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. A pharmaceutical composition comprising a suitable diluent or carrier. １２．医薬として使用するための、そして特にヒトのレトロウィルス感染症の治 療や予防に使用するための、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の式（ Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩 。12. For use as a medicine, and especially for the treatment of retroviral infections in humans. The formula according to any one of claims 1 to 9 for use in treatment or prevention I) or a compound of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt of said compound . １３．ヒトのレトロウィルス感染症の治療や予防に使用するための医薬を製造す るために、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ Ｉａ）の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を使用すること。13. Manufactures pharmaceuticals for use in the treatment and prevention of human retrovirus infections. Formula (I) or Formula (I) according to any one of claims 1 to 9, Using a compound of Ia) or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. １４．請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ ）の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトのレトロウィルス感染症を治療 する方法。14. Formula (I) or formula (Ia) according to any one of claims 1 to 9 ) for the treatment of retroviral infections in humans, comprising administering an effective amount of a compound of how to.
JP5519802A 1992-05-20 1993-03-13 N-[N'-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyloyl]-substituted heterocyclic compounds and their use as antiviral substances Pending JPH07503482A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9210744.0 1992-05-20
GB929210744A GB9210744D0 (en) 1992-05-20 1992-05-20 Antiviral peptides
PCT/EP1993/000592 WO1993023373A1 (en) 1992-05-20 1993-03-13 N-[N'-(5-AMINO-4-HYDROXY-ACYLOYL)-α-AMINOACYLOYL] SUBSTITUTED HETEROCYCLES AND THEIR USE AS ANTIVIRAL AGENTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07503482A true JPH07503482A (en) 1995-04-13

Family

ID=10715780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5519802A Pending JPH07503482A (en) 1992-05-20 1993-03-13 N-[N'-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyloyl]-substituted heterocyclic compounds and their use as antiviral substances

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0641319A1 (en)
JP (1) JPH07503482A (en)
AU (1) AU3748293A (en)
CA (1) CA2133583A1 (en)
FI (1) FI945438A0 (en)
GB (1) GB9210744D0 (en)
WO (1) WO1993023373A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517218A (en) * 2003-01-23 2006-07-20 サノフィ−アベンティス Preparation of arylalkyl carbamate derivatives and their therapeutic use

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538997A (en) * 1993-03-12 1996-07-23 Sandoz Ltd. 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives
WO1995001958A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
JPH09502437A (en) * 1993-09-09 1997-03-11 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Difluorostaton antiviral analogue
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0312157A3 (en) * 1987-10-13 1990-07-25 Merck & Co. Inc. Tetrapeptide renin inhibitors having a novel c-terminal amino acid
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517218A (en) * 2003-01-23 2006-07-20 サノフィ−アベンティス Preparation of arylalkyl carbamate derivatives and their therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2133583A1 (en) 1993-11-25
GB9210744D0 (en) 1992-07-08
FI945438A (en) 1994-11-18
EP0641319A1 (en) 1995-03-08
WO1993023373A1 (en) 1993-11-25
FI945438A0 (en) 1994-11-18
AU3748293A (en) 1993-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE112021000413B4 (en) Functionalized peptides as antiviral agents
AU2003214534B2 (en) Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
EP0526348B1 (en) Indoline derivatives carrying an amide function, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN105121429B (en) Complement pathway conditioning agent and its purposes
ES2296747T3 (en) AMINA DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF APOPTOSIS.
JP2005523248A (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
CH651548A5 (en) MERCAPTO-ACYL DERIVATIVES OF VARIOUS 4-SUBSTITUTED PROLINES WITH ANTI-HYPERTENSIVE ACTION.
JPH07505407A (en) indole derivative
CA2172529A1 (en) 3-(5-tetrazolyl-benzyl)amino-piperidine derivatives and antagonists of tachykinins
WO2006038594A1 (en) N-type calcium channel inhibitor
FR2676053A1 (en) NEW DIALKYLENEPIPERIDINO COMPOUNDS AND THEIR ENANTIOMERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
HU230612B1 (en) 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
JPS60115565A (en) Lactam-containing compound
KR20040044920A (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
FR2577925A1 (en) AMINOALCANOYLUREIDO AMINO AND IMINO ACIDS AND ESTERS SUBSTITUTED ESTER, WITH THERAPEUTIC PROPERTIES
JPH07503482A (en) N-[N&#39;-(5-amino-4-hydroxy-acyloyl)-α-aminoacyloyl]-substituted heterocyclic compounds and their use as antiviral substances
CN107207476A (en) Indoles and 7-azaindole derivatives and its for the purposes in neurodegenerative disorders
FR2467845A1 (en) NOVEL MERCAPTO-ACYL DERIVATIVES OF 4,4-DISUBSTITUTED PROLINES AND 4-SUBSTITUTED DEHYDROPROLINS, SUITABLE IN PARTICULAR AS HYDROPOTENANT DRUGS, THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL FORMATES CONTAINING THEM, AND INTERMEDIATE MATERIALS FOR THEIR USEFUL
JPH06508146A (en) Carbocyclic and heterocyclic HIV protease inhibitors
WO1997009066A1 (en) Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
JPH07501556A (en) antiviral peptide
CN101087757B (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, process for their preparation and compositions containing them
KR0125923B1 (en) Cyclic compound
JPH08511789A (en) Phenylpyrrole derivatives and their use as dopamine D3 antagonists
JP2006520396A (en) Novel lactams and their use