JPH07500842A - ５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割方法発明の詳細な説明 本発明は、一般式 ６　（Ｒ，５）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割に関する。

この酸はＮ−（５−メチル）　−（６Ｒ，５）−５゜６．７．８−テトラヒドロ プテロイル−し−グルタミン酸とも呼ばれる。この酸は葉酸からメチル化及び水 素化によって製造され、かつ、化学的な方法での、そのジアステレオマーへの分 割は不可能であると考えられている（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎ ｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　４５，６２５−６３１　１９７３ ）。

５−メチル−テトラヒドロ葉酸は、薬剤作用物質として２つの主な適用範囲にお いて重要性を有する：ａ）腫瘍学におけるメトトレキセート及び５−フルオロウ ラシル治療の際のＣｏ−療法として、かつｂ）妊娠中の葉酸欠乏性貧血の治療の 際の抗生物質治療、等。

Ｃａ−５−メチル−テトラヒドロフオレートは、市場に出ている、直接的に血液 脳障壁を他の組織変態を起さずに破壊することのできる唯一の葉酸誘導体である 。

天然の存在では、５〜メチル−テトラヒドロ葉酸はＳ−構造のみで見い出され、 Ｒ−構造は生化学的に無効で、腎臓から***される。

ところでその方法で、その酸をジアステレオマーに分割しうる方法が発見された 。

本発明の課題は、塩基を用いる（６Ｒ，５）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸の ラセミ体分割による（６Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸の製法であり、こ れは塩基としてＮ−エチル−２−アミノメチルピロリジン又はその光学異性体を 使用することより成る。

この方法の実施のために、酸又はその水溶性塩そのものを水中に入れ、水中のＮ −エチル−２−アミノメチル−ピロリジンもしくはこの化合物の光学異性体の溶 液を加える。その際に、この酸の塩はピロリジン誘導体と共に沈殿する。この反 応混合物を４０〜９０℃、有利には６０〜８０℃に加温すると６８−酸の塩は溶 解し、６Ｒ−酸の塩から分離されうる。この溶液の冷却の際に、６Ｓ−酸の塩が 再び沈殿する。

後者から水中への懸濁及び苛性ソーダの添加によって、ナトリウム塩が得られる が、これは例えばアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属塩化物で 、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩に変じることができる。

Ｎ−エチル−２−アミノメチルピロリジンは、既に述べたように、ラセミ体とし てもその光学異性体の形でも、ラセミ体分割のために使用できる。その（−）− 塵性アミンが最も好適である。

例１ 水６００ｍｆ中の（６Ｒ，５）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸９２９に、Ｎ− エチル−２−アミノメチルピロリジン５１９を加えた。反応混合物を６０℃に加 温し、この温度で１時開強く撹拌した。濾過の後、濾液を２０℃に冷却し、結晶 （３６９［αコＤ２０．＋２４．５°　（トリロンＢ　Ｏ，６％中ｃ＝１））を 吸引濾過した。

こうして得られた塩の水２００　ｍ　ｌ中への懸濁、塩化カルシウム１５９の添 加、及び３５℃への加温によって、１７°Ｃへの冷却の後にこれから（６Ｓ）− カルシウム−５−メチル−テトラヒドロフオレート×５　Ｈ２Ｏ、［α］　Ｄ２ °：＋３４．５℃（■トリロンＢ　Ｏ１６％中Ｃ−１）が得られた。この生成物 の光学的純度は、９９％以上であった。

例２ （６Ｒ，５）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸−カルシウム塩１１７．５　ｑを 窒素気下で水１００ｍ１に懸濁させカルシウムの錯結合のために、エチレンジア ミン四酢酸　５８．４５９を加えた。混合物を（−）−Ｎ−エチル−２−アミノ メチルピロリジン５１゜２９の添加の後に、８５℃に加温した。６０℃に冷却の 後に、難溶性６Ｒ−塩を吸引濾過した。母液を２０℃に冷却し、こうして得られ た結晶を吸引濾過し、水で洗浄した。（６Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸 の純粋などロリジン塩４６．２　ｇが得られた。

例３ 例２を繰り返すが、（−）−Ｎ＝エチル−２−アミノメチルピロリジンの代わり に、（＋）−Ｎ−エチル−２−アミノメチルピロリジンを使用した。（６Ｓ）− ５−メチル−テトラヒドロ葉酸のピロリジン塩２５９が得られた。

例４ 例２を繰り返すが、（−）−Ｎ−エチル−２−アミノメチルピロリジンの代わり に、（±）−Ｎ−エチルルアミノメチルピロリジンを使用した。（６Ｓ）−５〜 メチルテトラヒドロ葉酸のピロリジン塩２８９が得られた。

フロントページの続き （７２）発明者　カーター、ローベルトスイス国　ＣＨ−４０５４バーゼル　オ ーバーヴイラー　シュトラーセ　２８

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．塩基を用いる（６Ｒ，Ｓ）−５−メチルーテトラヒドロ葉酸のラセミ体分割 により、（６Ｓ）−５−メチルーテトラヒドロ葉酸を製造する方法において、塩 基としてＮ−エチル−２−アミノメチルピロリジン又はその光学異性体を使用す ることを特徴とする（６Ｓ）−５−メチルーテトラヒドロ葉酸の製法