CN108358928A - 一种(6s)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成的技术领域,涉及一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法,所述方法包括如下步骤:在碱性环境下投入硼氢化钠,常温滴加叶酸和水的混合物,加热反应生成四氢叶酸;先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应,反应结束后降温静置一段时间,之后抽滤去除硼盐;滤液中滴加氯化钙溶液,搅拌结晶,抽滤得到5‑甲基四氢叶酸钙;所得晶体与水混合,加入EDTA和S‑(‑)‑N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷进行拆分反应,反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体,得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液,搅拌结晶,抽滤得到(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙。本发明提供的制备方法所生产的(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙产品纯度高,反应稳定,环境友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域,涉及一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法。
背景技术
(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式,它在人体中不需要经过繁琐的酶促步骤,可以直接参与人体内多种重要的生化反应(如嘌呤和胸腺嘧啶的合成等)。(6S)-5甲基四氢叶酸可用做药和食品添加剂,用作维生素制剂,预防神经管缺陷,治疗抑郁症,治疗巨幼红细胞贫血等,研究表明,(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物,具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用,因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性,具有巨大的市场前景。由于(6S)-5-甲基四氢叶酸非常不稳定,极易氧化,因此合成高纯度、高稳定性的四氢叶酸具有成本昂贵、收率低等缺点,而四氢叶酸盐具有优异的稳定性,大量实验证明,在特定的碱溶液中可以分离纯化出高纯度、高稳定性的四氢叶酸盐,特别是其钙盐(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。
化学合成的5-甲基四氢叶酸主要是通过叶酸经氢化和甲基化获得,通常在5,6位双键加氢时,在6位形成光学活性碳原子,以(6R)-或(6S)-5-甲基四氢叶酸的形式存在。(6S)-5-甲基四氢叶酸现有的工艺路线是以叶酸为原料,经还原、甲基化、拆分等步骤合成而得。
现有技术中有多种合成(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的方法,如WO2008031284A1,公开了应用有机碱α-苯乙胺或(+)-α-苯乙胺或(-)-α-苯乙胺的对映体从外消旋体(6R,S)-5-甲基四氢叶酸拆分得到(6S)-5-甲基四氢叶酸,并用碱土金属的氢氧化物特别是氢氧化钙使之成(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的制备方法。
US5457202A公开了以有机碱N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的对映体为拆分剂从外消旋体(6R,S)-5-甲基四氢叶酸制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其钙盐的方法。
WO2013025203A公开了一种制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法,该方法包括如下步骤:叶酸经硼氢化还原得到四氢叶酸,再用甲醛还原氨化得到N-5-甲基四氢叶酸,然后用N-烷基-D-葡萄糖胺拆分为(6S)-5-甲基四氢叶酸与(6R)-5-甲基四氢叶酸,最后(6S)-5-甲基四氢叶酸再与钙盐成盐得到产物(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。
以上专利文献均直接拆分外消旋体(6R,S)-5-甲基四氢叶酸,得到(6S)-5-甲基四氢叶酸,然后再生成(6S)-5-甲基四氢叶酸钙,由于(6S)-5-甲基四氢叶酸的性质极为活泼,因此在拆分时极易产生杂质,很难拆分出高纯度的(6S)-5-甲基四氢叶酸,同时也影响着产品的收率和成本。
CN103214487A公开了一种重要医药化工原料(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的合成工艺,将叶酸悬浮在5-7倍量的水中,加入1N-2N碱水溶液,在氮气保护下,加入亚硫酸盐,在60-75℃下保持反应0.5-1.5h,以活性炭脱色,过滤,滤液中加入抗氧化剂,用2N-3N的酸调pH至2.5-3.5,抽滤,水洗固体,真空干燥得四氢叶酸,将四氢叶酸悬浮于5-7倍量的水中,加入35%-40%的甲醛水溶液,氮气保护下维持35-45℃,加入还原剂(45min内加完),保持反应1-1.5h,反应完后用3N-5N醋酸调pH6-7,加入8%-11%氯化钙溶液,过滤,滤液再加入氯化钙溶液,室温下搅拌,过滤,不溶物脱色后加入5-7倍量的醇溶液中,抽滤,真空干燥得5-甲基四氢叶酸钙,将5-甲基四氢叶酸钙与有机碱混合加入无水醇回流0.3-0.6h,冷却至室温,抽滤,滤饼用醇重结晶,将重结晶过的固体加入水中,用酸调pH至1-2,降温至0-5℃,过滤,水洗至中性,真空干燥得(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。这篇专利中5-甲基四氢叶酸钙在拆分时可能发生解离,影响产品的纯度和收率;另外拆分反应使用有机碱((±)-α-苯乙胺),整个反应在有机体系中进行,生产成本高,环境污染大。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,这种制备方法成本低,收率高,产品纯度高,反应稳定,环境友好。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,包括如下图所示的步骤:
(1)在碱性环境下投入硼氢化钠,常温滴加叶酸和水的混合物,加热反应生成四氢叶酸;
(2)在步骤(1)的反应液中先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应,反应结束后降温静置一段时间,之后抽滤去除硼盐,得到5-甲基四氢叶酸;
(3)在步骤(2)的滤液中滴加氯化钙溶液,搅拌结晶,抽滤得到5-甲基四氢叶酸钙;
(4)将步骤(3)中得到的5-甲基四氢叶酸钙与水混合,加入EDTA和S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,加热进行拆分反应,反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体,得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液,搅拌结晶,抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。
本发明在碱性条件下用硼氢化钠还原叶酸合成高纯度四氢叶酸(消旋体),用甲醛对合成的四氢叶酸进行甲基化,再加入氯化钙生成5-甲基四氢叶酸钙(消旋体),加入EDTA和S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,对5-甲基四氢叶酸钙(消旋体)进行拆分得到(6S)-5-甲基四氢叶酸,最后加入氯化钙成钙盐得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。
上述步骤(1)中的碱性环境为25%的氢氧化钠溶液,所述的加热反应温度为80-100℃。
上述步骤(2)的反应是在pH为8-10的环境下进行的。
上述步骤(2)中的静置温度为0-10℃,静置时间为5-12h。
上述步骤(3)和步骤(4)中的搅拌结晶的温度为0-10℃,结晶时间为4-8h。
上述步骤(4)中加热反应的温度为70-85℃,析出R型对映体的温度为55-60℃,继续降温析出S型对映体的温度为15-25℃。
上述步骤(1)中叶酸与水的质量比为1:3。
上述滴加氯化钙溶液成盐的反应是在pH为7.5的环境中进行的,所述步骤(3)中氯化钙溶液的浓度为5-15%,所述步骤(4)中氯化钙溶液的浓度为30-50%。
上述溶液pH值的调节溶液为浓盐酸。
进一步的,上述步骤还包括:将步骤(4)得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙与水混合,加热至回流,抽滤后得到精制后的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙结晶。
本发明相对于现有技术的改进如下:
现有的生产(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的成熟工艺是,以叶酸为原料,经还原、甲基化、拆分、成盐等步骤合成而得,整个工艺总产率较低。本发明的工艺以叶酸为原料,经还原、甲基化、氯化钙成盐、拆分、再加氯化钙盐以防止(6S)-5-甲基四氢叶酸钙不稳定而解离,所得产物稳定,纯度高。
现有的生产(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的工艺所用的拆分试剂大多为有机碱((±)-α-苯乙胺或者(+)-α-苯乙胺或者(-)-α-苯乙胺),本发明使用水溶性的S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷为拆分剂,避免了使用有机溶剂体系,不仅节约成本,而且减少了环境污染。
本发明通过对成盐反应的深入研究,使用两种浓度的氯化钙溶液进行成盐反应,步骤(3)中使用低浓度的氯化钙溶液进行成盐反应,可以降低杂质的生成,使生成的5-甲基四氢叶酸钙纯度更高,而步骤(4)中由于拆分反应已经完成,成盐的过程中很难再产生新的杂质了,所以使用高浓度的氯化钙溶液进行成盐反应,可以提高产品的收率。
本发明使用硼氢化钠代替硼氢化钾,使得反应更加温和,反应更加彻底,收率更高。
通过以上的技术手段,本发明制备的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙其总杂质可以达到1.0%以下,总收率可以达到40%-45%。
附图说明
图1是本发明制备的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的核磁共振氢谱;
图2是本发明制备的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或者改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买。
本发明实施例中的检测方法采用USP40中规定的Calcium L-5-Methyltetrahydrofolate检测方法和标准,其标准要求总杂质不大于2.5%。
本发明所使用的检测仪器是Agilent 1100。
实施例1:
在碱性环境下(浓度为25%的NaOH溶液)投入硼氢化钠22.4克,在温度25℃下滴加128g由叶酸和水组成的混合物(叶酸和水的质量比例为:1:3),滴加结束后在85~90℃下反应1小时,反应结束后用浓盐酸调节pH至9.0,调完后在5~10℃下滴加甲醛16ml并在该温度下反应0.5小时,反应结束后滴加27.2g浓度为40%的硼氢化钠水溶液,保温反应1小时,升温至55℃反应0.5小时,加160ml水,用浓盐酸调节pH至7.5,在0~10℃静置5小时,抽滤除去硼盐,滤液用盐酸调pH至7.5,滴加9%的氯化钙溶液64ml,在0~10℃下搅拌结晶4小时,抽滤得5-甲基四氢叶酸钙湿粉。
将上述步骤得到的5-甲基四氢叶酸钙与水搅拌均匀后,加入16.8gEDTA与16g S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,升温至80℃,搅拌0.5小时后再降温至55℃,继续搅拌1小时后抽滤,除去R型对映体,滤液降温至15℃,抽滤得到S型对映体,将得到的S型对映体用水搅拌均匀,用浓盐酸调pH至7.5,滴加浓度为34%氯化钙溶液16ml,在0~10℃下搅拌结晶4小时,抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙粗品。
将上述步骤得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙与80ml水搅拌均匀,加热至回流,搅拌1小时后趁热抽滤,干燥后得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙7.9g。总收率为43.7%,经过检测,其总杂质为1.0%。其核磁共振氢谱和碳谱见附图,数据为:1H NMR(600MHz,D2O)δ7.42-7.47(m,4H),6.51-6.55(m,4H),4.04-4.07(m,2H),3.20-3.22(m,2H),2.89-3.00(m,2H),2.85(m,2H),2.77-2.81(m,2H),2.67-2.71(m,2H),2.28(s,6H),2.05-2.13(m,4H),1.88-1.93(m,2H),1.75-1.80(m,2H);13C NMR(150MHz,D2O)δ182.3,179.3,170.6,169.7,159.2,153.6,151.9,129.0,121.4,112.4,112.7,102.3,55.7,54.8,43.3,42.6,35.6,34.2,28.4。
实施例2:
在碱性环境下(浓度为25%的NaOH溶液)投入硼氢化钠22.4克,在温度25℃下滴加96ml由叶酸和水组成的混合物(叶酸和水的比例为:1:3),滴加结束后在80-85℃下反应1小时,反应结束后用浓盐酸调节pH至8.0,调完后在5-10℃下滴加甲醛16ml并在该温度下反应0.5小时,反应结束后滴加27.2g浓度为40%的硼氢化钠水溶液,保温反应1小时,升温至50℃反应0.5小时,加160ml水,用浓盐酸调节pH至7.5,在0-10℃静置8小时,抽滤除去硼盐,滤液用盐酸调pH至7.5,滴加5%的氯化钙溶液110ml,在0~10℃下搅拌结晶8小时,抽滤得5-甲基四氢叶酸钙湿粉。
将上述步骤得到的5-甲基四氢叶酸钙与水搅拌均匀后,加入16.8gEDTA与16g S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,升温至70℃,搅拌0.5小时后再降温至50℃,继续搅拌1小时后抽滤,除去R型对映体,滤液降温至20℃,抽滤得到S型对映体,将得到的S型对映体用水搅拌均匀,用浓盐酸调pH至7.5,滴加浓度为50%氯化钙溶液12ml,在0-10℃下搅拌结晶6小时,抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙粗品。
将上述步骤得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙与80ml水搅拌均匀,加热至回流,搅拌1小时后趁热抽滤,干燥后得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙8.1g。总收率为44.8%经过检测,其总杂质为0.9%。
实施例3:
在碱性环境下(浓度为25%的NaOH溶液)投入硼氢化钠22.4克,在温度25℃下滴加96ml由叶酸和水组成的混合物(叶酸和水的比例为:1:3),滴加结束后在95-100℃下反应1小时,反应结束后用浓盐酸调节pH至10.0,调完后在5-10℃下滴加甲醛16ml并在该温度下反应0.5小时,反应结束后滴加27.2g浓度为40%的硼氢化钠水溶液,保温反应1小时,升温至60℃反应0.5小时,加160ml水,用浓盐酸调节pH至7.5,在0-10℃静置12小时,抽滤除去硼盐,滤液用盐酸调pH至7.5,滴加15%的氯化钙溶液40ml,在0-10℃下搅拌结晶6小时,抽滤得5-甲基四氢叶酸钙湿粉。
将上述步骤得到的5-甲基四氢叶酸钙与水搅拌均匀后,加入16.8gEDTA与16g S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,升温至85℃,搅拌0.5小时后再降温至55℃,继续搅拌1小时后抽滤,除去R型对映体,滤液降温至25℃,抽滤得到S型对映体,将得到的S型对映体用水搅拌均匀,用浓盐酸调pH至7.5,滴加浓度为30%氯化钙溶液18ml,在0-10℃下搅拌结晶6小时,抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙粗品。
将上述步骤得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙与80ml水搅拌均匀,加热至回流,搅拌1小时后趁热抽滤,干燥后得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙7.6g。总收率为42.1%,经过检测,其总杂质为1.0%。
Claims (10)
1.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
(1)在碱性环境下投入硼氢化钠,常温滴加叶酸和水的混合物,加热进行反应生成四氢叶酸;
(2)在步骤(1)的反应液中先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应,反应结束后静置一段时间,之后抽滤去除硼盐,得到5-甲基四氢叶酸;
(3)在步骤(2)的滤液中滴加氯化钙溶液,搅拌结晶,抽滤得到5-甲基四氢叶酸钙;
(4)将步骤(3)中得到的5-甲基四氢叶酸钙与水混合,加入EDTA和S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,加热进行拆分反应,反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体,得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液,搅拌结晶,抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。
2.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的碱性环境为25%的氢氧化钠溶液,所述的加热反应温度为80-100℃。
3.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)的反应是在pH为8-10的环境下进行的。
4.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的静置温度为0-10℃,静置时间为5-12h。
5.根据权利要求1所述的(6s)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)和步骤(4)中的搅拌结晶的温度为0-10℃,结晶时间为4-8h。
6.根据权利要求1所述的(6s)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中加热反应的温度为70-85℃,析出R型对映体的温度为55-60℃,继续降温析出S型对映体的温度为15-25℃。
7.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中叶酸与水的质量比为1:3。
8.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述滴加氯化钙溶液成盐的反应是在pH为7.5的环境中进行的,所述步骤(3)中氯化钙溶液的浓度为5-15%,所述步骤(4)中氯化钙溶液的浓度为30-50%。
9.根据权利要求3或者权利要求8所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,溶液pH值的调节溶液为浓盐酸。
10.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法,其特征在于,所述步骤还包括:将步骤(4)得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙与水混合,加热至回流,抽滤后得到精制后的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙结晶。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180803 |
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