JPH08500118A - 高血圧治療のための末端がイミダゾリル／ベンズイミダゾリルであるアルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般に末端がイミダゾリル／ベンズイミダゾリルであるアルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール誘導体として特徴付けられる化合物は、高血圧の治療のためのレニン阻害剤として有用である。特に興味深い化合物は、式（Ｉ）（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｂはイミダゾリルおよびベンズイミダゾリル基から選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂はフェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅は各々ヒドリドであり；Ｒ₄は（ａ）（ここでＶはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎはゼロから３までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤として許容されるその塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 高血圧治療のための末端がイミダゾリル／ベンズイミダゾリルであるアルキルア ミノエチニルアラニンアミノジオール化合物 発明の分野 レニン阻害性化合物は、高血圧を制御することが知られている。ここで特に興 味深いのは、レニン阻害剤として有用な化合物である。 発明の背景 レニンは腎臓の傍糸球体細胞により、産生されて血流中に分泌されるタンパク 分解酵素である。血流中で、レニンは血清タンパクアンギオテンシノーゲンのペ プチド結合を切断してアンギオテンシンＩとして知られるデカペプチドを産生す る。アンギオテンシン転換酵素として知られる第２の酵素は、アンギオテンシン Ｉを切断してアンギオテンシンIIとして知られるオクタペプチドを産生する。ア ンギオテンシンIIは、血管収縮と心血管の血圧の上昇を担う強力な昇圧物質であ る。レニンの作用を阻止するか、またはアンギオテンシンＩ転換酵素の阻害剤に より体内でのアンギオテンシンIIの形成を阻止するかにより、高血圧を制御する 試みがなされてきた。 アンギオテンシノーゲンへのレニンの作用の阻害剤として刊行物に記載された 化合物には、レニン抗体、ペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）とその類似体、 リン脂質、アンギオテンシノーゲン類似体、プロレニン（ｐｒｏ−ｒｅｎｉｎ） 関連類似体およびペプチドアルデヒドがある。 アクチノミセス（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）から単離されたペプチドは、アス パラギン酸プロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｙｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ）（例えばペプ シン、カテプシンＤおよびレニン）の阻害剤として報告された［ウメザワ（Ｕｍ ｅｚａｗａ）らのＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ），２３，２５９−２６ ２（１９７０）］。ペプスタチンとして知られるこのペプチドは、腎摘出ラット にブタレニンを注射した後に、インビボで血圧を下げることが見い出され た［グロス（Ｇｒｏｓｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７５，６５６（１９７１）］ 。ペプスタチンは、溶解度が低く、かつレニンだけでなく酸性プロテアーゼを阻 害するという欠点を有する。他の生理的に重要な酵素の中でヒトレニンの特異性 を上げるために、修飾ペプスタチンが合成された。ある程度の特異性は達成でき たが、このアプローチはやや高分子量のヘプタペプチドおよびオクタペプチドを 導いた［ボーゲル（Ｂｏｇｅｒ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，３０３，８１（１９８３） ］。高分子量ペプチドは、消化管吸収が不良で血漿安定性に問題があるため、一 般に薬剤として望ましくないと考えられている。 短いペプチドアルデヒドがレニン阻害剤として報告された［コクブ（Ｋｏｋｕ ｂｕ）ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１８ ，９２９（１９８４）；カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １６７，２７３（１９８４）］。このような化合物は反応性Ｃ−末端アルデヒド 基を有しておりインビボで不安定になりやすい。 他のペプチド性化合物がレニン阻害剤として記載されている。ヨーロッパ特許 出願第１２８，７６２号（１９８４年１２月１８日公開）は、レニン阻害剤とし てジペプチドとトリペプチドの糖含有化合物を記載している［ハンソン（Ｈａｎ ｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１３ ２，１５５−１６１（１９８５），１４６，９５９−９６３（１９８７）も参照 のこと］。ヨーロッパ特許出願第１８１，１１０号（１９８６年５月１４日公開 ）は、レニン阻害剤としてジペプチドヒスチジン誘導体を記載している。ヨーロ ッパ特許出願第１８６，９７７号（１９８６年７月９日公開）は、アルキニル分 子（具体的にはプロパラギルグリシン（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ ｇｌｙｃｉｎｅ） 分子）を、Ｎ−末端とＣ−末端の間の主鎖に結合して含有するレニン阻害性化合 物（例えば、Ｎ−［４（Ｓ）−［（Ｎ）−［ビス（１−ナフチルメチル）アセチ ル］−ＤＬ−プロパラギルグリシルアミノ］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ ルヘプタノイル］−Ｌ−イソロイシノール）を記載している。ヨーロッパ特許出 願第１８９，２０３号（１９８６年７月３０日公開）は、レニン阻害剤としてペ プチジル−アミノジオールを記載している。ヨーロッパ特許出願第２００，４０ ６号（１９８６年１２月１０日 公開）は、レニン阻害剤としてアルキルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジ ルアミノヒドロキシアルカノエートを記載している。ヨーロッパ特許出願第２１ ６，５３９号（１９８７年４月１日公開）は、レニンが関連した高血圧の治療に 経口投与されるレニン阻害剤として、アルキルナフチルメチルプロピオニルアミ ノアシルアミノアルカノエート化合物を記載している。ヨーロッパ特許出願第２ ２９，６６７号（１９８７年７月２２日公開）は、Ｎ−アミノ酸末端にピペラジ ニルカルボニルまたはアルキルアミノアルキルカルボニル末端基を有するアシル α−アミノアシルアミノジオール化合物（例えば、２（Ｓ）−アミノ−１−シク ロヘキシル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの２（Ｓ ）−｛［［（１−ピペラジニル）カルボニル］−オキシ］−３−フェニルプロピ オニル｝−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミド）を記載している。ＰＣＴ出願ＷＯ８７／０４ ３４９号（１９８７年７月３０日公開）は、アルキルアミノ含有末端置換基を有 するアミノカルボニルアミノアシルヒドロキシエーテル誘導体を記載しており、 そしてこれが高血圧の治療に使用するためのレニン阻害活性を有すると記載して いる。ヨーロッパ特許出願第３００，１８９号（１９８９年１月２５日公開）は 、アルキルアミノ−アルキルアミノＮ−末端と、Ｎ−末端とＣ−末端の間の主鎖 に結合したβ−アラニン−ヒスチジンまたはサルコシル−ヒスチジンを有するア ミノ酸一水和物誘導体を記載しており、この誘導体が高血圧の治療に有用である と言及している。米国特許第４，９０２，７０６号（１９９０年２月１３日発行 ）は、レニン阻害剤として使用するための一連のヒスチジンアミド含有アミノア ルキルアミノカルボニル−Ｈ−末端アミノジオール誘導体を記載している。米国 特許第５，０３２，５７７号（１９９１年７月１６日発行）は、一連のヒスチジ ンアミド−アミノジオール含有レニン阻害剤を記載している。 末端が複素環であるアミノジオール化合物は、レニン阻害剤として記載されて きた。例えば、ヨーロッパ特許第４１０，２６０号（１９９１年１月３０日発行 ）は、抗高血圧薬として有用性を有する、末端が複素環である一連のペプチジル アミノジオールレニン阻害剤を記載しており、ここで種々の末端複素環基（例え ば、モルホリノ、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよひ インドリル基）を有する特定の化合物（化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２ Ｒ）−２−ベンジル−３−［（２−イミダゾール−１−イルエチル）メチルアミ ノカルボニル］プロピオニル−Ｎｌｅアミドを含む）が記載されている。ヨーロ ッパ特許第４５６，１８５号（１９９１年１１月１３日発行）は、抗高血圧薬と して有用性を有する、末端が複素環である一連のスルホンアミド含有ペプチジル アミノジオールレニン阻害剤化合物を記載しており、ここで種々の末端複素環基 （例えば、ピペラジニル、オキソ−置換ピペラジニルおよびモルホリノ基）を有 する特定の化合物が記載されている。発明の説明 患者の高血圧の治療のためのレニン阻害剤として有用な、末端がピペリジニル であるアルキルアミンエチニルアラニンアミノジオール化合物は、一般式Ｉ： （式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから 選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは２個の環構成原子 が窒素である五員の不飽和複素環系であり、この環系はベンゼンまたはシクロへ キサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉの構造の基本骨格へＢが結合する点 はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任 意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ 、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以 上のラジカルで随時置換されていてよく、この複素環の窒素原子は酸素と化合し てＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はアルキル、シクロアルキルアルキル、 アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され 、これらのどのフェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアル キ ル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される １つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立 にヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され：Ｒ₈ およびＲ₉は各々独立にヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから選 択されるラジカルである）から選択され；Ｒ₆はアルキル、シクロアルキルアル キルおよびフェニルアルキルから選択され、これらのいずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていて よく；Ｒ₇はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐはゼロから５までの中か ら選択される数であり；ｑはゼロから５までの中から選択される数であり；そし てｎはゼロから５までの中から選択される数である）の化合物のファミリー、ま たは薬剤として許容されるその塩よりなる。 好適な化合物のファミリーは、式Ｉ（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択さ れ；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキル から選択され；Ｂは２個の環構成原子が窒素である五員の不飽和複素環系であり 、この環系はベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、ここで式 Ｉの構造の基本骨格へＢが結合する点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位 置への結合であり、またここでＢの任意の置換可能な位置は、アルキル、アルコ キシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェ ニルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルて随時置換されていてよく、 この複素環の窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂は シ クロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、これ らのどのフェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基の環部 分もハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１つまたはそ れ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリドお よびメチルから選択され；Ｒ₄は、 （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤として許 容されるその塩よりなる。 さらに好適な化合物のファミリーは、式Ｉ（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から 選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル 、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは、イミダゾール およびベンズイミダゾールから選択される複素環系であり、これらのいずれの複 素環系もベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、Ｂが結合する 点はこの複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任意 の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、 トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上 のラジカルで随時置換されていてよく、Ｂの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ −オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はシクロヘキシルメチル、フェニルメチルお よびナフチルメチルから選択され、これらのどのフェニルメチル、シクロヘキシ ルメチルおよびナフチルメチル基の環部分もハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよ びアルキルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく ； Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤として許 容されるその塩よりなる。 その上さらに好適な化合物のファミリーは、式Ｉ（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂ から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メ チル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは よりなる群から選択される複素環系であり、このＢ基は各Ｂ基の上の波線で二分 された結合により式Ｉの構造の基本骨格へ結合しており、またここで任意の置換 可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフ ルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジ カルで随時置換されていてよく、このＢの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ− オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はフェニルメチルから選択され、このフェニル メチル基の環部分はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され る１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独 立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり：そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤と して許容されるその塩よりなる。 非常に好適な化合物のファミリーは、式Ｉ（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から 選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁ヒドリド、メチル、 エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂はフェニルメチル であり；Ｒ₃およびＲ₅は各々ヒドリドであり；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤と して許容されるその塩よりなる。 「ヒドリド」という用語は、１個の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド 基は、例えば酸素原子に結合して水酸基を形成してよく；または別の例として、 １個のヒドリド基は炭素原子に結合して＞ＣＨ−基を形成してよく；または別の 例として、２個のヒドリド基は炭素原子に結合して−ＣＨ₂−基を形成してよい 。「アルキル」という用語が、単独でまたは他の用語の中（例えば「ハロアルキ ル」および「ヒドロキシアルキル」）で使用される場合、「アルキル」という用 語は１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の炭素原子を 有する、直鎖または分岐鎖のラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジ カルは、１から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。 最も好ましいのは１から約６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである 。「シクロアルキル」という用語は、３から約１０個の環状炭素原子、好ましく は３から約６個の炭素原子（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チルおよびシクロヘキシル）を有する環状ラジカルを包含する。「アルケニル」 という用語は、２から約２０個の炭素原子、好ましくは３から約１０個の炭素原 子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（この炭素−炭素二重結合はア ルケニル分子の中にシスまたはトランスの立体配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有す る）を含有する、直鎖または分岐鎖のラジカルを包含する。「アルキニル」とい う用語は、２から約２０個の炭素原子、好ましくは２から約１０個の炭素原子を 有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖のラ ジカルを包含する。「アルコキシ」という用語は、例えばメトキシ基のように、 １から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含 有ラジカルを包含する。「アルコキシ」ラジカルは、さらに１個以上のハロ原子 （例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されてハロアルコキシ基を与え てもよい。「スルホニル」という用語は、単独でまたは他の用語につなげて使用 されて、２価のラジカルＳＯ₂を意味する。「アシル」という用語は、単独でま たは、例えばアシルオキシのような用語の中で使用されて、有機酸からヒドロキ シルの脱離後の残基により与えられるラジカルを意味し、このようなラジカルの 例にはアセチルとベンゾイルがある。「低級アルカノイル」は、アシルのさらに 好ましいサブクラスの例である。「アルケニルアルキル」という用語は、二重結 合不飽和部位を２個の炭素間に有するラジカルを意味し、このラジカルは２個の 炭素だけからなるか、またはさらに、随時追加の二重結合不飽和を有するアルキ ル基で置換されていてよい。「複素環系」という用語に包含される基は、複素環 系の炭素原子を介して置換基として式Ｉの基本骨格に結合するか、または複素環 構成炭素原子上で置換された分子の炭素原子を介して結合してもよい。また、こ のような複素含有基は環状窒素原子を介して結合してもよい。以上で定義したい ずれのラジカルについても、好ましいラジカルは１から約１５個の炭素原子を含 有するものである。 アルキル基の具体的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、 イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルである。典型 的なアルケニルおよびアルキニル基は、例えばアリル基のように１個の不飽和結 合を有するか、または複数の不飽和結合を有し、その複数の結合は、例えばアレ ン型構造のように隣り合っているか、少数の飽和炭素により結合または分離して いる。 式Ｉの化合物のファミリーはまた、ジアステレオ異性体などの異性体および薬 剤として許容されるその塩を包含する。「薬剤として許容される塩」という用語 は、アルカリ金属塩を形成するのに普通に使用される塩、および遊離酸または遊 離塩基の付加塩を形成するのに普通に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬 剤として許容される限りにおいて重大ではない。式Ｉの化合物の薬剤として許容 される適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製される。このような無機 酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が ある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボ ン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてよく、その例は、蟻酸、 酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、 酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピ ルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒ ドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍ ｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（パモイル酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ））、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸 、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シク ロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃａｃ ｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸がある 。式Ｉの化合物の薬剤として許容される適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カ ルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から得ら れる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン 、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグ ルカミン）およびプロカインから得られる有機塩を包含する。「薬剤として許容 される塩」という用語にはまた、「４級」塩、または「オニウム」カチオン（例 えばアンモニウム、モルホリニウムおよびピペラジニウムカチオン）、並びにそ の塩が窒素原子孤立電子対上に形成されるこれらのカチオンの任意の置換された 誘導体の塩も包含する。これら全ての塩は対応する式Ｉの化合物から、例えば適 切な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させることにより、従来法により調製さ れる。 式Ｉの化合物は種々の循環器関連疾患の治療に有用である。本明細書中では、 「循環器関連」疾患という用語は、心血管疾患および循環器系の疾患、並びに緑 内障を含む眼疾患のような循環器系に関連した疾患も包含することを意図してい る。特に、式Ｉの化合物はアンギオテンシノーゲンのアンギオテンシンＩへの酵 素的変換を阻害するのに有用である。経口投与されると、式Ｉの化合物は血漿レ ニン活性を阻害して、その結果哺乳動物対象（例えば、ヒト対象）などの患者の 血圧を低下させることが期待される。このように式Ｉの化合物は、高血圧対象に 、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することによる高血圧の治療に有用であ る。「高血圧対象」という用語は、本明細書中では、高血圧の影響を受けている かこれに苦しんでいるか、またはこのような高血圧の予防または制御のための治 療をされていないが高血圧状態に陥りやすい対象を意味する。本発明の化合物で 治療し得る循環器関連疾患の他の例は、鬱血性心不全、腎不全および緑内障があ る。 本発明のレニン阻害剤の調製のための合成方法の説明 合成反応概略図 １ 式中、Ｒ₁−Ｒ₇、Ｘ、Ａ、Ｂ、およびｎは先に定義したとおりである。 合成反応概略１ （式Ｉの化合物の調製） 適切に保護したアミノアルデヒド１をグリニヤール試薬または他の有機金属試 薬（好ましくは臭化ビニルマグネシウム）で処理してビニルカルビノール２を得 る。適切には保護されたこの物質を、好ましくはオゾンで酸化して、続いてジメ チルスルフィドまたは亜鉛で処理して、中間体３を与える。以降の工程はハンソ ン（Ｈａｎｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，５３９９（１９８５）に 例示されている。このアルデヒドを、塩化イソブチルマグネシウムのような有機 金属試薬と反応させて中間体４を得る。他の適切な有機金属試薬は、臭化エチル マグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、臭化シクロプロピルマグネシウム、お よび臭化アリルマグネシウムがあるが、これらの試薬に限定されない。４の形成 後、次の記載する工程に進む前に、さらに付加した側鎖の変換を行ってもよい。 例えば、臭化アリルマグネシウムの付加により誘導した化合物４は、ジアゾメタ ンと酢酸ロジウムによりシクロプロパン化されてシクロプロピルメチル側鎖を与 える。化合物４は脱保護され、次に標準的アミド／ペプチド結合方法を用いて、 保護された三重結合含有（エチニル）アミノ酸誘導体５に結合して、化合物６を 与える。これらの標準的結合方法（例えば、カルボジイミド、活性エステル（Ｎ −ヒドロキシスクシンイミド）、および混合無水炭酸法）は、ベノイトン（Ｂｅ ｎｏｉｔｏｎ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，２９３９（１９８３）および ボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）ら、「ペプチド合成（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）」、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）社（１９７６）に示されている。エ チニル含有アミノ酸誘導体は、ショルコプフ（Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ）、Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ ３９，２０８５（１９８３）に見い出されるような方法を使 用して調製することもできる。次に中間体６は脱保護されて、そして標準的アミ ド／ペプチド結合方法を使用して中間体７に結合されて、式Ｉの化合物を与える 。適切な保護基は、Ｒ．ガイガー（Ｒ．Ｇｅｉｇｅｒ）が「ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、アカデミック出版（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）、ニ ューヨーク州、第２巻（１９７９）で概説したものの中から選択してもよい。例 えば、Ｐ₁とＰ₃はＢｏｃまたはＣｂｚであってよく；Ｐ₂は アセチルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのような典型的な酸素保護基であって よい。 合成反応概略図 ２ ７の調製： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ａ、Ｂおよびｎは、先に定義したとおりである。 合成反応概略 ２ （式Ｉの化合物の調製） 中間体７は、合成反応概略図２の概略図に従って調製されてよい。中間体７は 、複素環アルキルアミン８をモノ−保護カルボン酸９に結合させることにより調 製される。カルボン酸またはスルホン酸９は、適切な脱離基Ｑ（これは塩化物、 臭化物、フッ化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−トルエンスルホニルオ キシまたはイソブチルオキシカルボニルオキシであってよいが、これらの基に限 定 されない）によってモノ−活性化された分子である。結合後、保護基Ｐ₄を脱離 して（もしＰ₄がベンジル基であるなら、炭素上パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）により 水素化を行う）中間体アミノ酸７を得る。 使用した略語： Ｐ₁はＮ−保護基であり；Ｐ₂はＨまたは酸素保護基であり；Ｐ₃はＮ−保護基 であり；Ｐ₄はベンジルまたはメチルのような酸素保護基であり；Ｑは脱離基で あり；Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｃｂｚはカルボベンゾキシ である。 以下の工程は、前述の一般的合成反応概略に包含された出発物質と中間体を調 製する方法の、特定の具体化例を構成する。当業者であれば、以下の調製方法の 条件と方法の公知の変法を、これらの工程の化合物を調製するのに使用できるこ とを、容易に理解できる。全ての温度は度（摂氏）で表される。 工程１（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３−アミノ −２−アセトキシ−４−フェニルブタナール １００ｍＬの塩化メチレン中の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシ）カルボニル］−４−アミノ−３−アセトキシ−５−フェニルペンテン（２ ．５５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）［ハンソン（Ｈａｎｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．，５０，５３９９（１９８５）の方法により調製した］の溶液中に、オゾ ン／酸素を−７０℃で、濃青色が持続するまで泡立たせた。酸素を青色が完全に あせるまで導入し、次に３．０ｍＬのＭｅ₂Ｓを添加して、溶液を０−５℃まで 温度を上昇させて一晩静置した。溶媒を０℃で真空下で除去して、濃厚な黄色油 （これはさらに精製せずに使用された）として標題の化合物を得た。 工程２（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−２− アミノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン 工程１の標題の化合物を窒素下で１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解して−７０℃ に冷却した。この溶液にエーテル中の２．０Ｍ塩化イソブチルマグネシウム溶液 １３ｍＬ（２６ｍｍｏ１）を添加して、撹拌した混合物を室温まで温度を上昇さ せて２時間撹拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで分解後、混合物をエーテルで希釈して 、飽和ＮＨ₄Ｃ１溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下 で蒸発させた。残渣を、過剰の水酸化アンモニウムを含有する８０％ＭｅＯＨ− Ｈ₂Ｏ中で一晩静置した。ＭｅＯＨを除去して、混合物をエーテルで抽出した。 これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し、ＫＨＳＯ₄で希釈し、次に乾燥して、溶 媒を蒸発させて、２．３６ｇの黄色のガラス状物を得て、これを一晩静置して５ ０ｍＬのペンタンから結晶化させた。得られた黄色−白色粉末をエーテル−ヘキ サンから再結晶して、融点１３４−１３６℃、Ｒｆ（エーテル）：単一スポット 、０．６の白色の毛状針として、標題の化合物（０．４１ｇ）を得た。母液のク ロマトグラフィーとその適切な分画の結晶化により、融点１３８−１３９℃の追 加の０．２２ｇの生成物を得た。分折：Ｃ₁₉Ｈ₃₁ＮＯ₄についての計算値：Ｃ、 ６７．６２；Ｈ、９．２６；Ｎ、４．１５。実測値：Ｃ、６７．５１；Ｈ、９． ４３；Ｎ、４．２４。 工程３（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−２− アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン 工程２の標題の化合物（０．２７ｇ）を、５％Ｒｈ／Ｃ触媒を使用して、Ｍｅ ＯＨ中で、６０ｐｓｉのＨ₂で６０℃で３時間還元した。濾過後、溶媒を除去し て、白色結晶をＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンから再結晶して小さい針状の標題の化合物 （０．１９ｇ、融点１２６−１２８℃）を得た；さらに再結晶して融点１２８． ５−１２９．５℃を得た。Ｒｆ（エーテル）：単一スポット、０．８。分折：Ｃ₁₉ Ｈ₃₇ＮＯ₄についての計算値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、１０．８６；Ｎ、４．０ ８。実測値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、１１．０１；Ｎ、４．０３。 工程４（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ −６−メチルヘプタン 工程３の標題の化合物（１０ｇ）をジオキサン中の６．９ＮのＨＣｌ（３００ ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、 ｐＨが１４になるまで残渣に５％の水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え た。この混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水と食塩水で洗浄し、溶 媒を蒸発させて標題の化合物を得た（７．３ｇ、収率１００％）。３００ＭＨｚ^１ Ｈ ＮＭＲ：予想される構造に一致する。分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₉ＮＯ₂についての計 算値：Ｃ、６９．０７；Ｈ、１２．０１；Ｎ、５．７８。実測値：Ｃ、６９．１ ９；Ｈ、１２．３４；Ｎ、５．７８。 工程５Ｌ−Ｂｏｃ−Ｃ−プロパラギルグリシン Ｌ−Ｃ−プロパラギルグリシン（１０ｇ）［シュバイツァー（Schwyzer）らの 方法、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、５９、２１８１（１９７６）により調製 ］をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に懸濁した。水（３０ｍｌ）、炭酸カリ ウム（３６．７ｇ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２１．９ ｇ）を加えた。さらに水を加えて溶液を得て、得られた溶液を室温で１２時間攪 拌した。次に有機溶媒を蒸発させて、水溶液をエーテルで洗浄し、次に１Ｎのク エン酸で酸性化してｐＨ３にした。この溶液を塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸 発させて標題の化合物を得て（１８．９ｇ、収率９７％）、さらに精製すること なく使用した。 工程６（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ −６−メチルヘプタンのＢｏｃ Ｌ−Ｃ−プロパラギルグリシンアミド Ｂｏｃ Ｌ−Ｃ−プロパラギルグリシン（１．２ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ ）に溶解してＮ−メチルピペリジン（０．５７ｇ）を添加した。この混合物を０ ℃まで冷却してクロロ蟻酸イソブチル（０．７８ｇ）を添加した。この混合物を １０分間撹拌して、ここに塩化メチレン（５ｍＬ）中の工程４の標題の化合物（ １．４ｇ）を添加し、この混合物を０℃で１５分間および４℃で１２時間撹拌し た。この反応混合物を逐次１Ｎクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色油として標題の化合物を 得た。３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ：予想される構造に一致した。 工程７（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ −６−メチルヘプタンのＬ−Ｃ−プロパラギルグリシンアミド 工程６の標題の化合物（０．７６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４．９ｍＬ）と塩 化メチレン（４．９ｍＬ）の混合物に溶解して、室温で３０分間撹拌した。次に 溶媒を蒸発させて残渣を酢酸エチルに分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水および塩水で洗浄して、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸 発させて標題のアミンを得た。３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ：予想される構造に 一致した。 工程８２Ｒ−（フェニルメチル）ブタン二酸、１−（フェニルメチル）エステル、ジシ クロヘキシルアンモニウム塩 トルエン（２５０ｍＬ）中のイタコン酸４−（４−メトキシベンジル）［米国 特許第４，９３９，２８８号のタリー（Ｔａｌｌｅｙ）の方法により調製］（５ ０ｇ）のスラリーに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エ ン（ＤＢＵ、３０．４ｇ）を１回で添加した。次にトルエン（５０ｍＬ）中の臭 化ベンジル（３４．２ｇ）の溶液を滴下により０．５時間にわたり添加した。反 応物を室温で０．５時間撹拌して、次に分液ロートに注入した。この混合物を３ ＮのＨＣｌ溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を蒸発させて清澄な流動性（ｍｏｂｉｌｅ）液体（６８ｇ）を 得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２５％酢 酸エチルで溶出して、純粋なイタコン酸１−（ベンジル）−４−（４−メトキシ ベンジル）（５５ｇ、収率８１％）を得た。大きなフィッシャー−パーター瓶（ Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐａｒｔｅｒ ｂｏｔｔｌｅ）に、このイタコン酸塩（４１ｇ） 、トリエチルアミン（３６ｇ）、酢酸パラジウム（３８０ｍｇ）、トリ−Ｏ−ト リルホスフィン（１．０４ｇ）およびヨードベンゼン（２４．７ｇ）を充填した 。この瓶を密栓し、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）し、油浴中に静置して７０ 分間加熱した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、少量の極性不純 物が除去されるまで残渣を１００％ヘキサンで溶出した。ヘキサン中の１０％酢 酸エチルで溶出して純粋なイタコン酸フェニルを得た。この化合物 （２３．８ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）と混合して、生じた溶液をトリフルオ ロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で１．５時間撹拌して次に溶媒 を蒸発させた。残渣をエーテル（１５０ｍＬ）に分取し、ジシクロヘキシルアミ ン（１０．４ｇ）で処理し、０゜で撹拌すると、塩が沈殿した。これを濾過によ り単離し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、純粋な１−ベンジル２−ベンジリデンコ ハク酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（２１．２４ｇ、収率７８％）を得た。 このベンジリデン化合物（２０ｇ）をフィッシャー−ポーター瓶（Ｆｉｓｈｅｒ −Ｐｏｒｔｅｒ ｂｏｔｔｌｅ）に入れて、脱ガスしたメタノール（２００ｍＬ ）とロジウム（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ（６００ｍｇ）触媒を添加した。この瓶を 密栓して、窒素、続いて水素でフラッシュした。反応物を室温で４０ｐｓｉで１ ５時間水素化した。次にこの内容物を丸底フラスコ（５００ｍＬ）に注入し、溶 媒を蒸発させて暗色の固体を得た。この残渣を沸騰イソオクタンに分取して静置 すると、少量の標題の化合物（７．３４ｇ）が結晶化した。不溶性の残渣を沸騰 ジメトキシエタンに分取した。この溶液を１２時間冷却させておくと、ここから 標題の化合物の結晶が形成した（６．０５ｇ）。この２つの群を合わせて１３． ３９ｇ、収率６６％、融点１２２−１２５°を得た。３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭ Ｒ：予想される構造に一致した。 工程９２Ｒ−（フェニルメチル）ブタン二酸、１−（フェニルメチル）エステル 工程８の標題の化合物（９．３ｇ）を水（８４ｍＬ）とメタノール（８．５ｍ Ｌ）の混合物に懸濁した。固体重硫酸ナトリウム（６．１２ｇ）を添加して、混 合物を５分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出して、合わせた抽出物 を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラ フィーにより、メタノール−クロロホルム−酢酸（５：９５：０．５）で溶出し て、純粋な標題の化合物（４．３ｇ、収率７４％）を得た。 工程１０塩酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−クロロエチルアミン ホール（Ｈａｌｌ）らの方法［Ｏｒｇａｎｉｃ ＳｙｎｔｈｅｓｅｓＣｏｌｌ ．Ｖｏｌ．４，３３３−３３５（１９６３）］を使用した。塩化チオニ ル（２２．９２ｍＬ、０３．１４ｍｏｌ）に０℃でＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエ タノールアミン（５０ｇ、０．３０３ｍｏ１）を滴下により添加した。このクリ ーム状のオフホワイトの物質を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。無水 エタノール（１２９ｍＬ）をこの物質に添加した。この溶液を２０分間還流して 、次にオフホワイトの固体にまで濃縮した。この固体をＥｔ₂Ｏで粉砕して、白 色固体として標題の化合物（６２．５１ｇ、収率９４％、融点１３６−１３８℃ ）を得た。 工程１１１−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］イミダゾール 無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のイミダゾール（２．３２ｇ、３４．１mmol）、 工程１０の標題の化合物（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（ ６．５８ｇ、７８．３ｍｍｏ１）の溶液を、バッハ（Ｂａｃｈ）らの方法［Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２２２１−２２２５（１９５７）］の変法で 一晩還流した。濾過後、濾液を濃縮して黄色油にした。この油を１．０ＭのＫＯ Ｈ溶液（１０ｍＬ）に溶解してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を ５％ＮａＨＣＯ₃溶液（５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ）、および塩水（５ｍＬ）で洗 浄して、次にＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾液を濃縮して、シリカゲルの媒体圧カラ ムクロマトグラフィー ［ＮＨ₄ＯＨ−ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ₃（１：４：９４）で 溶出］により精製して、標題の化合物（１．６９ｇ、収率３０％）を油として得 た。プロトンスペクトルデータは予想される構造に一致した。 工程１２１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール 工程１１の標題の化合物（５．７０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、メタノール中 のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃで６０゜で６０ｐｓｉの水素で４時間反応させた。セライ ト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過後、清澄な無色油として標題の化合物（３．４６ｇ） を得た。プロトンスペクトルは予想される構造に一致した。 工程１３フェニルメチルαＲ−［２−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル ］メチルアミノ］−２−オキソエチル］ベンゼンプロパノエート ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）中の工程９の標題の化合物（８．１１ｇ、 ２７．２ｍｍｏｌ）ピリジン（４．１８ｇ）、Ｎ，Ｎ’ジ−スクシンイミジル− カーボネヘート（６．７６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ １７５ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌し、次にこの溶液に１−［２−（メチ ルアミノ）エチル］イミダゾール（３．３１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した 。生じた溶液を一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次に５％ Ｋ₂ＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥した 。濾液を濃縮して、残渣を媒体圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ ロホルム中の７％ＭｅＯＨ溶液で溶出）により精製して、純粋な標題の化合物（ ７．１３ｇ、融点９６−９６．５°）を白色固体として得た。プロトンＮＭＲス ペクトルデータは予想される構造に一致した。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃についての計算分 折値：Ｃ、７１．０９；Ｈ、６．７１；Ｎ、１０．３６。実測値：Ｃ、７０．９ ７；Ｈ、６．５９；Ｎ、１０．３７。 工程１４αＲ−［２−［［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル］メチルアミノ ］−２−オキソエチル］ベンゼンプロピオン酸 ＥｔＯＨ中の工程１３の標題の化合物（７．０３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と４ ％Ｐｄ／Ｃの溶液を、室温で水素雰囲気（５ｐｓｉ）下で６時間静置した。濾液 を濃縮して、白色泡沫として標題の化合物（５．０９ｇ）を得た。プロトンＮＭ Ｒスペクトルデータは予想される構造に一致した。 以下の実施例は、本発明の化合物１−１２の合成を説明するものであり、本発 明の範囲を限定することを意図していない。当業者であれは、以下の調製方法の 条件と方法の公知の変法を、実施例の化合物を調製するのに使用できることを容 易に理解できる。全ての温度は度（摂氏）で表した。 実施例１ Ｎ¹−［１Ｒ^*−［［［１Ｓ，１Ｒ^*−（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^* −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−３−ブチニル］ −Ｎ⁴−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^* −（フェニルメチル）ブタンジアミド 工程１４の標題の酸（３ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に室温で溶 解して、これにＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（２．４ｇ）、ピリ ジン（０．５ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、ジメチルホルムア ミド（１ｍＬ）に溶解）を添加した。この混合物を３時間撹拌して、ここに工程 ７の標題の化合物（３ｇ）を固体として１回で添加した。この混合物を室温で１ ２時間撹拌して、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに分取し、この溶液を逐 次５％炭酸カリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１％ の水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中の７％メタノール溶液で溶出し て、純粋な標題の化合物（３．２ｇ、収率５７％）を白色泡沫として得た。プロ トンＮＭＲスペクトルは予想される構造に一致した。Ｃ₃₆Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₅＋０．２５ 水についての計算分折値：Ｃ、６７．５２；Ｈ、８．４２；Ｎ、１０．９４。実 測値：Ｃ、６７．３８；Ｈ、８．３４；Ｎ、１０．８３。 以下の表Ｉに示すように、化合物２−１２は、前述の式Ｉの化合物を調製する ための特定のおよび一般的な方法を参照して合成できる。 生物学的評価 インビトロのヒトレニン阻害 式Ｉの化合物を、ヒトレニンの阻害剤として、インビトロ測定法で以下のとお り評価した：このヒトレニン阻害試験は、以前に詳述されている［パパイオアノ ウ（Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ）ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ ｅｎｔａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａ７（９），１２４３−１２５７（１ ９８５）］。ヒトレニンはロンドンの国立生物学的標準研究所（Ｎａｔｉｏｎａ ｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｔａｎｄａｒｄｓ） から入手した。インキュベーション混合物は以下の成分を含有させて調製した： 全体積０．２５ｍＬ中に：１００ｍＭのｐＨ７．４のトリス−酢酸緩衝液、２５ ×１０^-6ゴールドブラット単位（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔｕｎｉｔｓ）のレニン、経 口避妊薬を常用しているヒトボランティアからの０．０５ｍＬの血漿、６．０ｍ ＭのＮａ−ＥＤＴＡ、２．４ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、１．５ｍ Ｍの８−ヒドロキシキノリン、０．４ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン15 （Ｂ ＳＡ）、および０．０２４ｍｇ／ｍＬの硫酸ネオマイシン。この混合物を３７℃ で２時間、レニン阻害剤の存在下または非存在下でインキュベートした。生成し たアンギオテンシンＩを、ラジオイムノアッセイ（ニューイングランドヌクレア キット（Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ ｋｉｔ））により測定した。 測定される試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、０．５％ＢＳＡを含有する20 ｐ Ｈ７．４の１００ｍＭのトリス−酢酸緩衝液で適切な濃度になるまで希釈した。 反応混合物中の有機溶媒の最終濃度は、１％より低かった。レニン活性に及ぼす 有機溶媒の影響を補正するために、３７℃の対照インキュベーションを使用した 。インビトロのアンギオテンシノーゲンのアンギオテンシンＩへの酵素的変換は 、以下表IIに示したように、本発明の試験化合物により阻害された。 本発明には、１つまたはそれ以上の、非毒性の、薬剤として許容される担体お よび／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では集合的に「担体 」物質と呼ぶ）、およびもし必要なら他の活性成分と組み合わせた、１つまたは それ以上の式Ｉの化合物からなる、あるクラスの薬剤組成物も包含される。本発 明の化合物は、任意の適切な経路で投与されてよく、好ましくはそのような経路 に適した薬剤組成物の形で、意図される治療に有効な投与量で投与される。医療 状態の予防または進行の阻止に必要な本発明の化合物の治療的に有効な量は、普 通の技術を有する当業者には容易に確かめられる。この化合物と組成物は、例え ば血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所に投与されてよい。 経口投与のためには、薬剤組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または 液剤の形であってよい。薬剤組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する 投薬単位の形で製造される。このような投薬単位の例は、錠剤、カプセル剤であ る。これらは、有利には約１から２５０ｍｇの、好ましくは約２５から１５０ｍ ｇの量の活性成分を含有してよい。哺乳動物の適切な１日投与量は、患者の状態 や他の要因に依存して、広く変化する。しかし、約０．１から３０００ｍｇ／ｋ ｇ体重の投与量、特に約１から１００ｍｇ／ｋｇ体重が適切であろう。 この活性成分はまた、組成物として注射により投与されてよく、組成物には、 例えば生理食塩水、デキストロースまたは水が適切な担体として使用される。適 切な１日投与量は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重で、治療される疾患に依 存して１日に多数回投与で注射される。好ましい１日投与量は、約１から３０ｍ ｇ／ｋｇ体重である。予防的治療のために示された化合物は、好ましくは、一般 に、１日、体重１キログラム当り約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の１日投 与量で投与される。さらに好ましい投与量は、体重１キログラム当り約１ｍｇか ら約１００ｍｇの範囲である。最も好ましいのは、１日、体重１キログラム当り 約１から約５０ｍｇの範囲の投与量である。適切な投与量は、１日に多数回のサ ブ投与量で投与される。これらのサブ投与量は、単位投薬形で投与されてよい。 典型的には、投与量またはサブ投与量は、単位投薬形当り約１ｍｇから約４００ ｍｇの活性化合物を含有してよい。さらに好ましい投与量は、単位投薬形当り、 約２ｍｇから約２００ｍｇの活性化合物を含有する。最も好ましいのは、単位投 薬当り、約３ｍｇから約１００ｍｇの活性化合物を含有する投薬形である。 本発明の化合物および／または組成物による病態の治療のための投薬方法は、 種々の要因（患者のタイプ、年齢、体重、性および医療状態、疾患の重症度、投 与経路、および使用される特定の化合物を含む）により選択されて、従って広く 変化しうる。 治療目的のためには、本発明の化合物は普通１つまたはそれ以上の、指示され る投与経路に適切なアジュバントと組み合わせられる。経口で投与されるならば 、化合物はラクトース、蔗糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セ ルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム 、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラ チン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／ またはポリビニルアルコールと混合して、便利な投与のために錠剤化またはカプ セル化される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース中の活性化合物の分散物の形に調製されるように、放出制御の処方を含 有してよい。非経口投与のための処方は水溶液、または非水溶液の等張性の無菌 の注射溶液または懸濁液であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与 のための処方での使用を言及した、１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含 有する無菌の粉末または顆粒から調製されてよい。この化合物を水、ポリエチレ ングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生 油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝 液に溶解してよい。他のアジュバントと投与方法は製剤の分野で周知である。 本発明は具体的な実施態様について記載されているが、これらの実施態様の詳 細は限定的であると解釈してはならない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年６月１０日 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ： （式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから 選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択され；Ｂは、２個 の環構成原子が窒素である五員の不飽和複素環系であり、この環系はベンゼンま たはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、式Ｉの構造の基本骨格へＢが結合 する点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここで Ｂの任意の置換可能な位置は、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、 Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで随時置換 されていてよく、この複素環の窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成し てもよく；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂₀ −アルキル、アシルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル（このアシルラジカルは有機 酸からヒドロキシルの脱離後の残基により与えられる）、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₂₀ −アルキルおよびナフチル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択され、これらのどの フェニル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−ア ルキルおよびナフチル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択される１つまたは それ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリド およびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、ベンジルおよびフェニルから選 択され；Ｒ₈およびＲ₉は各々独立にヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂Ｃ₂₀− アルケニルおよびフェニルから選択されるラジカルである）から選択され；Ｒ₆ はＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキルお よびフェニル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択され、これらのいずれもＣ₁−Ｃ₂₀ −アルキル、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシから選択される１つまた はそれ以上の基で置換されていてよく；Ｒ₇はヒドリド、Ｃ₁Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル 、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキルおよひＣ₂−Ｃ₂₀−アルケニルから選択され ；ｐはゼロから５まての中から選択される数であり；ｑはゼロから５までの中か ら選択される数であり；そしてｎはゼロから５までの中から選択される数である ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ２．請求項１の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルか ら選択され；Ｂは２個の環構成原子が窒素である五員の不飽和複素環系であり、 この環系はベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉ の構造の基本骨格へＢが結合する点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置 への結合であり、またここでＢの任意の置換可能な位置は、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルキニル 、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたは それ以上のラジカルで随時置換されていてよく、この複素環の窒素原子は酸素 と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はシクロヘキシルメチル、フェ ニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、これらのどのフェニルメチル、 シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基の環部分もハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀−アルコキシおよひＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択される１つまたはそれ 以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリドおよ びメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、ＶはヒドリドおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択される）から選択さ れ；Ｒ₆はシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらの いずれもＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシから選 択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよく；Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₂₀−アル キル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキルおよびＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ_{2 0} −アルキルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり； そしてｎはゼロから５までの中から選択される数である）、または薬剤として許 容されるその塩。 ３．請求項２の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよひｎ−プロピルから選択され；Ｂは、イミダゾールおよびベンズイミダ ゾールから選択される複素環系であり、これらのいずれの複素環系もベンゼンま たはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、Ｂが結合する点はこの複素環系の 任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任意の置換可能な位置は 、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₂₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選 択れる１つまたはそれ以上のラジカルで随時置換されていてよく、Ｂの環構成窒 素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はシクロヘキシル メチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、これらのど のフェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基の環部分は、 ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択 される１個以上の基で置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリド およびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、ＶはヒドリドおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択される）から選択さ れ；Ｒ₆はシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらの いずれもＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシから選 択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよく；Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₂₀−アル キル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキルおよびＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ_{2 0} −アルキルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり； そしてｎはゼロから５までの中から選択される数である）、または薬剤として許 容されるその塩。 ４．請求項３の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは よりなる群から選択される複素環系であり、このＢ基は各Ｂ基の上の波線で二分 された結合により式Ｉの構造の基本骨格へ結合しており、またここで任意の置換 可能な位置は、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−ア ルケニル、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよび フェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく、 このＢの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂ はフェニルメチルから選択され、このフェニルメチル基の環部分は、ハロ、ヒド ロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシおよびＣ₁−Ｃ₂₀−アルキルから選択される１つ またはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒ ドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である）、または薬剤として許容 されるその塩。 ５．請求項４の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂はフェニルメチルであり；Ｒ₃および Ｒ₅は各々ヒドリドであり；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇は、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプ ロピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり； そしてｎはゼロから３までの中から選択される数である）、または薬剤として許 容されるその塩。 ６．式： Ｎ¹−［１Ｒ^*−［［［１Ｓ，１Ｒ^*−（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^* − で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ７．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ８．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ９．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 10．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 11．請求項５記載の化合物であって、式： よりなる群の化合物、その互変異性体、および薬剤として許容されるその塩から 選択される、上記化合物。 12．治療上有効量のレニン阻害性化合物と、薬剤として許容される担体または 希釈剤よりなる薬剤組成物であって、該レニン阻害性化合物は請求項１記載の式 Ｉの化合物のファミリーから選択される上記組成物。 13．レニン阻害性化合物は、請求項２記載の化合物のファミリーから選択され る、請求項１２記載の組成物。 14．レニン阻害性化合物は、請求項３記載の化合物のファミリーから選択され る、請求項１２記載の組成物。 15．レニン阻害性化合物は、請求項４記載の化合物のファミリーから選択され る、請求項１２記載の組成物。 16．レニン阻害性化合物は、請求項５記載の化合物のファミリーから選択され る、請求項１２記載の組成物。 17．レニン阻害性化合物は、請求項６記載の化合物である、請求項１２記載の 組成物。 18．レニン阻害性化合物は、請求項７記載の化合物である、請求項１２記載の 組成物。 19．レニン阻害性化合物は、請求項８記載の化合物である、請求項１２記載の 組成物。 20．レニン阻害性化合物は、請求項９記載の化合物である、請求項１２記載の 組成物。 21．レニン阻害性化合物は、請求項１０記載の化合物である、請求項１２記載 の組成物。 22．レニン阻害性化合物は、請求項１１記載の化合物のファミリーから選択さ れる、請求項１２記載の組成物。 23．循環器関連疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１記載の 式Ｉの化合物の使用。 24．化合物は請求項２記載の化合物のファミリーより選択される、請求項２３ 記載の使用。 25．化合物は請求項３記載の化合物のファミリーより選択される、請求項２３ 記載の使用。 26．化合物は請求項４記載の化合物のファミリーより選択される、請求項２３ 記載の使用。 27．化合物は請求項５記載の化合物のファミリーより選択される、請求項２３ 記載の使用。 28．化合物は請求項６記載の化合物である、請求項２３記載の使用。 29．化合物は請求項７記載の化合物である、請求項２３記載の使用。 30．化合物は請求項８記載の化合物である、請求項２３記載の使用。 31．化合物は請求項９記載の化合物である、請求項２３記載の使用。 32．化合物は請求項１０記載の化合物である、請求項２３記載の使用。 33．化合物は請求項１１記載の化合物のファミリーより選択される、請求項２ ３記載の使用。 34．循環器関連疾患は心血管疾患である、請求項２３記載の使用。 35．心血管疾患は高血圧である、請求項３４記載の使用。 36．心血管疾患は鬱血性心不全である、請求項３４記載の使用。 37．循環器関連疾患は緑内障である、請求項２３記載の使用。 38．循環器関連疾患は腎不全である、請求項２３記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 7019−4Ｃ 235/08 7019−4Ｃ 235/16 7019−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから 選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは２個の環構成原子 が窒素である五員の不飽和複素環系であり、この環系はベンゼンまたはシクロへ キサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉの構造の基本骨格へＢが結合する点 はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任 意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ 、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以 上のラジカルで随時置換されていてよく、この複素環の窒素原子は酸素と化合し てＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はアルキル、シクロアルキルアルキル、 アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され 、これらのどのフェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアル キル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され る１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独 立にヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され；Ｒ₈ およびＲ₉は各々独立にヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから選 択されるラジカルである）から選択され：Ｒ₆はアルキル、シクロアルキルアル キルおよびフェニルアルキルから選択され、これらのいずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていて よく；Ｒ₇はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐはゼロから５までの中か ら選択される数であり；ｑはゼロから５までの中から選択される数であり；そし てｎはゼロから５までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤とし て許容されるその塩。 ２．請求項１の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルから選択され ；Ｂは２個の環構成原子が窒素である五員の不飽和複素環系であり、この環系は ベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉの構造の基 本骨格へＢが結合する点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置への結合で あり、またここでＢの任意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択 される１つまたはそれ以上のラジカルで随時置換されていてよく、この複素環の 窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はシクロヘキシ ルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、これらのどのフ ェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基の環部分も、ハ ロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１つまたはそれ以上 のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₄は、 （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数である）、または薬剤として許容される その塩。 ３．請求項２の化合物（式中、ＡはＣＯおよひＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは、イミダゾールおよびベンズイミダ ゾールから選択される複素環系であり、これらのいずれの複素環系もべンゼンま たはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、Ｂが結合する点はこの複素環系の 任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任意の置換可能な位置は 、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル 、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで随時置 換されていてよく、Ｂの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成し てもよく；Ｒ₂はシクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチル から選択され、これらのどのフェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフ チルメチル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選 択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく：Ｒ₃およびＲ₅は 各々独立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数である）、または薬剤として許容される その塩。 ４．請求項３の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは よりなる群から選択される複素環系であり、このＢ基は各Ｂ基の上の波線で二分 された結合により式Ｉの構造の基本骨格へ結合しており、またここで任意の置換 可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフ ルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジ カルで随時置換されていてよく、このＢの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ− オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はフェニルメチルから選択され、このフェニル メチル基の環部分はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され る１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独 立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である）、または薬剤として許容 されるその塩。 ５．請求項４の化合物（式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素 原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂はフェニルメチルであり；Ｒ₃および Ｒ₅は各々ヒドリドであり；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である）、または薬剤として許容 されるその塩。 ６．式： Ｎ¹−［１Ｒ^*−［［［１Ｓ，１Ｒ^*−（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^* − で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ７．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ８．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ９．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 10．式： で示される、請求項５記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 11． 請求項５記載の化合物であって、式： よりなる群の化合物、その互変異性体、および薬剤として許容されるその塩から 選択される、上記化合物。 12． 治療上有効量のレニン阻害性化合物と、薬剤として許容される担体また は希釈剤よりなる薬剤組成物であって、該レニン阻害性化合物は式Ｉ： （式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンから 選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは２個の環構成原子 が窒素である五員の不飽和複素環系であり、この環系はベンゼンまたはシクロへ キサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉの構造の基本骨格へＢが結合する点 はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任 意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ 、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以 上のラジカルで随時置換されていてよく、この複素環の窒素原子は酸素と化合し てＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はアルキル、シクロアルキルアルキル、 アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され 、これらのどのフェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアル キル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され る１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独 立にヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され；Ｒ₈ およびＲ₉は各々独立にヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから選 択されるラジカルである）から選択され；Ｒ₆はアルキル、シクロアルキルアル キルおよびフェニルアルキルから選択され、これらのいずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていて よく；Ｒ₇はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐはゼロから５までの中か ら選択される数であり；ｑはゼロから５までの中から選択される数であり；そし てｎはゼロから５までの中から選択される数である）の化合物のファミリー、ま たは薬剤として許容されるその塩から選択される、上記組成物。 13． 請求項１２記載の組成物であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され ；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルか ら選択され；Ｂは２個の環構成原子が窒素である五員の不飽和複素環系であり、 この環系はベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉ の構造の基本骨格へＢが結合する点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置 への結合であり、またここでＢの任意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキ シ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニ ルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで随時置換されていてよく、こ の複素環の窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はシ クロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、これ らのどのフェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基の環部 分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１つまたは それ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は々独立にヒドリ およびメチルから選択され；Ｒ₄は、 （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数である上記組成物、または薬剤として許 容されるその塩。 14． 請求項１３記載の組成物であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され ；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル 、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは、イミダゾールおよびベ ンズイミダゾールから選択される複素環系であり、これらのいずれの複素環系も ベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、Ｂが結合する点はこの 複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任意の置換可 能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフル オロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジカ ルで随時置換されていてよく、Ｂの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシ ドを形成してもよく；Ｒ₂はシクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフ チルメチルから選択され、これらのどのフェニルメチル、シクロヘキシルメチル およびナフチルメチル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアル キルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃ およびＲ₅は各々独立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数である上記組成物、または薬剤として許 容されるその塩。 15．請求項１４記載の組成物であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され； Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、 イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは よりなる群から選択される複素環系であり、このＢ基は各Ｂ基の上の波線で二分 された結合により式Ｉの構造の基本骨格へ結合しており、またここで任意の置換 可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフ ルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジ カルで随時置換されていてよく、このＢの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ− オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はフェニルメチルから選択され、このフェニル メチル基の環部分はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され る１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独 立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である上記組成物、または薬剤と して許容されるその塩。 16． 請求項１５記載の組成物であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され ；Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル 、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂はフェニルメチルであり ；Ｒ₃およびＲ₅は各々ヒドリドであり；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数である上記組成物、または薬剤と して許容されるその塩。 17． レニン阻害性化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１６記載の組成物 。 18． レニン阻害性化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１６記載の組成物 。 19． レニン阻害性化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１６記載の組成物 。 20． レニン阻害性化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１６記載の組成物 。 21． レニン阻害性化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１６記載の組成物 。 22． 請求項１６記載の組成物であって、レニン阻害性化合物は よりなる群の化合物、その互変異性体、および薬剤として許容されるその塩から 選択される、上記組成物。 23． 循環器関連疾患を治療するための治療方法であって、そのような疾患に なりやすい、またはそのような疾患で苦しむ患者に、治療上有効量の式Ｉ： （式中、ＡはＣＯおよびＳＯ₂，から選択され；Ｘは酸素原子およびメチレンか ら選択され；Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは２個の環構成原 子が窒素である五員の不飽和複素環系であり、この環系はべンゼンまたはシクロ へキサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉの構造の基本骨格へＢが結合する 点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの 任意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハ ロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ 以上のラジカルで随時置換されていてよく、この複素環の窒素原子は酸素と化合 してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はアルキル、シクロアルキルアルキル 、アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択さ れ、これらのどのフェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルア ルキル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択さ れる１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々 独立にヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され；Ｒ₈ およびＲ₉は各々独立にヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから選 択されるラジカルである）から選択され；Ｒ₆はアルキル、シクロアルキルアル キルおよびフェニルアルキルから選択され、これらのいずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていて よく；Ｒ₇はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐはゼロから５までの中か ら選択される数であり；ｑはゼロから５までの中から選択される数であり；そし てｎはゼロから５までの中から選択される数である）の化合物、または薬剤とし て許容されるその塩を投与することよりなる、上記方法。 24． 請求項２３記載の方法であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され； Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され：Ｒ₁はヒドリドおよびアルキルから 選択され；Ｂは２個の環構成原子が窒素である五員の不飽和複素環系であり、こ の環系はベンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、ここで式Ｉの 構造の基本骨格へＢが結合する点はこのＢの複素環系の任意の置換可能な位置へ の結合であり、またここでＢの任意の置換可能な位置は、アルキル、アルコキシ 、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニル から選択される１つまたはそれ以上のラジカルで随時置換されていてよく、この 複素環の窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はシク ロへキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、これら のどのフェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基の環部分 も、 ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１つまたはそれ以 上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独立にヒドリドおよび メチルから選択され；Ｒ₄は、 （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数であり；または薬剤として許容されるそ の塩である、上記方法。 25． 請求項２４記載の方法であって、ＡはＣＯおよひＳＯ₂から選択され； Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、 イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは、イミダゾールおよびベン ズイミダゾールから選択される複素環系であり、これらのいずれの複素環系もベ ンゼンまたはシクロヘキサン環に縮合していてもよく、Ｂが結合する点はこの複 素環系の任意の置換可能な位置への結合であり、またここでＢの任意の置換可能 な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオ ロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジカル で随時置換されていてよく、Ｂの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ−オキシド を形成してもよく：Ｒ₂はシクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチ ルメチルから選択され、これらのどのフェニルメチル、シクロヘキシルメチルお よびナフチルメチル基の環部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキ ルから選択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃お よびＲ₅は各々独立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびアルキルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシ クロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され、これらのいずれもアル キル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置 換されていてよく；Ｒ₇はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そしてｎ はゼロから５までの中から選択される数であり；または薬剤として許容されるそ の塩である、上記方法。 26． 請求項２５記載の方法であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され； Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され：Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、 イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂは よりなる群から選択される複素環系であり、このＢ基は各Ｂ基の上の波線で二分 された結合により式Ｉの構造の基本骨格へ結合しており、またここで任意の置換 可能な位置は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフ ルオロメチル、シアノおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上のラジ カルで随時置換されていてよく、このＢの環構成窒素原子は酸素と化合してＮ− オキシドを形成してもよく；Ｒ₂はフェニルメチルから選択され、このフェニル メチル基の環部分はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され る１つまたはそれ以上のラジカルで置換されていてよく；Ｒ₃およびＲ₅は各々独 立にヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数であり；または薬剤として許容さ れるその塩である、上記方法。 27． 請求項２６記載の方法であって、ＡはＣＯおよびＳＯ₂から選択され； Ｘは酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁はヒドリド、メチル、エチル、 イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂はフェニルメチルであり； Ｒ₃およびＲ₅は各々ヒドリドであり；Ｒ₄は （式中、Ｖはヒドリドおよびメチルから選択される）から選択され；Ｒ₆はシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ₇はイソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ ピルメチルから選択され；ｑはゼロから３までの中から選択される数であり；そ してｎはゼロから３までの中から選択される数であり；または薬剤として許容さ れるその塩である、上記方法。 28． 化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２７記載の方法。 29． 化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２７記載の方法。 30． 化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２７記載の方法。 31． 化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２７記載の方法。 32． 化合物は であるか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２７記載の方法。 33． 請求項２７記載の方法であって、化合物は よりなる群の化合物、その互変異性体、および薬剤として許容されるその塩から 選択される、上記方法。 34． 循環器関連疾患は心血管疾患である、請求項２３記載の方法。 35． 心血管疾患は高血圧である、請求項３４記載の方法。 36． 心血管疾患は鬱血性心不全である、請求項３４記載の方法。 37． 循環器関連疾患は緑内障である、請求項２３記載の方法。 38． 循環器関連疾患は腎不全である、請求項２３記載の方法。