JPH07316181A - 2”,3”,4’−トリス(アセチル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド、その製造法およびその4’−デメチルエピポドフィロトキシン・エチリデン−β−D−グルコピラノシド製造のための使用 - Google Patents
2”,3”,4’−トリス(アセチル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド、その製造法およびその4’−デメチルエピポドフィロトキシン・エチリデン−β−D−グルコピラノシド製造のための使用Info
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- JPH07316181A JPH07316181A JP3119628A JP11962891A JPH07316181A JP H07316181 A JPH07316181 A JP H07316181A JP 3119628 A JP3119628 A JP 3119628A JP 11962891 A JP11962891 A JP 11962891A JP H07316181 A JPH07316181 A JP H07316181A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
上記の式1(R1、R2、R3は、アルコキシアセチ
ル、アリルオキシアセチル、チオアルキルアセチル等の
カルボニル基のα炭素が酸素原子または硫黄原子を有す
るアシル基を表す)で表される化合物。この化合物の製
造法は次の工程からなる。1)グリコシル誘導体のアシ
ル化、2)アグリコンのアシル化、3)アシル化グリコ
シル誘導体とアシル化アグリコンのカップリング。 【効果】この化合物は、抗癌剤として有用な4’−デメ
チルエピポドフィロトキシン・エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシドの製造中間体として有用である。
ル、アリルオキシアセチル、チオアルキルアセチル等の
カルボニル基のα炭素が酸素原子または硫黄原子を有す
るアシル基を表す)で表される化合物。この化合物の製
造法は次の工程からなる。1)グリコシル誘導体のアシ
ル化、2)アグリコンのアシル化、3)アシル化グリコ
シル誘導体とアシル化アグリコンのカップリング。 【効果】この化合物は、抗癌剤として有用な4’−デメ
チルエピポドフィロトキシン・エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシドの製造中間体として有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として知られる
4’−デメチルエピポドフィロトキシン・エチリデン−
β−D−グルコピラノシドの製造に有用な4’−デメチ
ルエピポドフィロトキシン・2”,3”,4’−トリス
(アセチル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グル
コピラノシド、そのグリコシルエステルとアグリコン誘
導体からの製造法、ならびに使用されるグリコシルエス
テルとアグリコン誘導体に関する。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン・エチリデン−
β−D−グルコピラノシドの製造に有用な4’−デメチ
ルエピポドフィロトキシン・2”,3”,4’−トリス
(アセチル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グル
コピラノシド、そのグリコシルエステルとアグリコン誘
導体からの製造法、ならびに使用されるグリコシルエス
テルとアグリコン誘導体に関する。
【0002】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】4’−デメ
チルエピポドフィロトキシン・エチリデングルコシド
は、ヒト抗癌療法において大いに関心のもたれる有効成
分として知られている。本化合物は下記の式1’で表さ
れる。
チルエピポドフィロトキシン・エチリデングルコシド
は、ヒト抗癌療法において大いに関心のもたれる有効成
分として知られている。本化合物は下記の式1’で表さ
れる。
【0003】
【化9】
【0004】本化合物の製造法としては種々の方法が知
られている。これらの方法は、通常、4位と6位の水酸
基が環状アセタールの形でブロックされ、かつ2位と3
位の水酸基が保護されたグリコシル中間体を、4’位の
水酸基が保護されたアグリコンとカップリングさせたの
ち、カップリング反応によって得た化合物の脱保護を行
うことからなる。グリコシル中間体は、式2
られている。これらの方法は、通常、4位と6位の水酸
基が環状アセタールの形でブロックされ、かつ2位と3
位の水酸基が保護されたグリコシル中間体を、4’位の
水酸基が保護されたアグリコンとカップリングさせたの
ち、カップリング反応によって得た化合物の脱保護を行
うことからなる。グリコシル中間体は、式2
【0005】
【化10】
【0006】(式中、R2およびR3は2位および3位
の水酸基の保護基を表す)で表される。アグリコンは、
式3
の水酸基の保護基を表す)で表される。アグリコンは、
式3
【0007】
【化11】
【0008】(式中、R1は4’位の水酸基の保護基を
表す)で表される。化合物2を化合物3とカップリング
させて得られる化合物は、下記の式1で表される。
表す)で表される。化合物2を化合物3とカップリング
させて得られる化合物は、下記の式1で表される。
【0009】
【化12】
【0010】文献に記載された一の合成方法は、グリコ
シル中間体の保護にアセテートを使用し、アグリコンの
保護にベンジルオキシカルボニルを使用している。得ら
れた化合物1において、R2=R3=Ac、R1=CO
2Bnである[M.Kuhn,A.Von Wartb
urg,Helv.Chim.Acta,52,948
−955(1969)]。この方法には、二つの問題点
がある。a)それぞれのタイプの保護基に対して連続す
る2段階の脱保護工程が必要である。b)酢酸エステル
の安定性が非常に高いため、長時間の反応時間を要し、
脱保護ができない二次生成物が一部生成する(アノマー
化およびエステル交換によるラクトン環の開裂)。
シル中間体の保護にアセテートを使用し、アグリコンの
保護にベンジルオキシカルボニルを使用している。得ら
れた化合物1において、R2=R3=Ac、R1=CO
2Bnである[M.Kuhn,A.Von Wartb
urg,Helv.Chim.Acta,52,948
−955(1969)]。この方法には、二つの問題点
がある。a)それぞれのタイプの保護基に対して連続す
る2段階の脱保護工程が必要である。b)酢酸エステル
の安定性が非常に高いため、長時間の反応時間を要し、
脱保護ができない二次生成物が一部生成する(アノマー
化およびエステル交換によるラクトン環の開裂)。
【0011】文献記載の二の方法は、アセテートの代わ
りにホルメートを使用する以外は同様のグリコシル中間
体を使用する。得られた化合物1において、R2=R3
=CHO、R1=CO2Bnである[M.Kuhn,
C.Keller−Juslen,J.Renz,A.
Von Wartburg,(Sandoz Ltd)
CH−518927(Cl.C07d),1971年1
2月15日,2845/68,1968年2月27
日]。本方法もまた、4’位のカーボネートの特別な脱
保護が必要であるという問題点を有する。さらに、一の
方法における酢酸エステルと反対に、これらのギ酸エス
テルは非常に不安定なので、グリコシル中間体を維持す
ることができない。これは、工業的規模で使用する際に
問題となる。
りにホルメートを使用する以外は同様のグリコシル中間
体を使用する。得られた化合物1において、R2=R3
=CHO、R1=CO2Bnである[M.Kuhn,
C.Keller−Juslen,J.Renz,A.
Von Wartburg,(Sandoz Ltd)
CH−518927(Cl.C07d),1971年1
2月15日,2845/68,1968年2月27
日]。本方法もまた、4’位のカーボネートの特別な脱
保護が必要であるという問題点を有する。さらに、一の
方法における酢酸エステルと反対に、これらのギ酸エス
テルは非常に不安定なので、グリコシル中間体を維持す
ることができない。これは、工業的規模で使用する際に
問題となる。
【0012】三の方法は、最近開示されたものである
が、グリコシル部分の2位および3位の水酸基の保護に
α−ハロアセテートを、アグリコンの4’位の水酸基の
保護にβ−ハロアルコキシカルボネートを、即ち、R1
=CXmHnCH2OCO−、R2=R3=CXmHn
CO−、(但し、m+n=3、Xはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である)、あるいはこれ
ら3つの水酸基の保護にα−ハロアセテートを、即ち、
R1=R2=R3=CXmHnCO−(但し、m+n=
3、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子である)を含む以外は、同様のタイプ1の化合物を
使用する〔特開昭58−219196号公報、特開昭5
8−225096号公報、ヨーロッパ公開特許第111
058号、特開昭101766号公報、ヨーロッパ公開
特許第196618号、特開昭61−122294号公
報、特開昭61−103883号公報〕。本方法は、水
素化分解による脱保護の際に、1位のアノメリック水酸
基のベンジルオキシカルボニル保護基に対して2位およ
び3位の反応性の違いが非常に小さいグリコシル中間体
を使用するという問題がある。さらに、へミアセタール
水酸基に隣接する水酸基を保護する強有機酸エステルの
存在が、アノマー効果により異性化を引き起こし、この
異性化をコントロールすることはより困難である。その
結果、安定性に乏しいため、グリコシル中間体を所望の
アノマー体(ベータ)の形で長期間保存できない。これ
は、最終生成物を医療用に使用する際に大変不利であ
る。またさらに、グリコシル中間体2(式中、R2=R
3=CXmHnCO−,CXmHnCH2OCO−、但
しm+n=3、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子である)のアノマー純度を分析的にコン
トロールすることはより困難である。なぜなら、これら
の中間体は紫外線光を吸収する発色団を含んでいないか
らである。さらに、本方法は、2つのタイプの部位に応
じて使用されるアシル化剤が高反応性であるので、アグ
リコンのフェノール性水酸基を選択的にブロックするた
めに複雑な条件(低温)が要求されるという問題点を有
する。最後に、上記の基の大部分は非常に不安定であり
(ヨウ化アセテート、ブロモアセテート、トリフルオロ
アセテート)、中間体を単離することができない。
が、グリコシル部分の2位および3位の水酸基の保護に
α−ハロアセテートを、アグリコンの4’位の水酸基の
保護にβ−ハロアルコキシカルボネートを、即ち、R1
=CXmHnCH2OCO−、R2=R3=CXmHn
CO−、(但し、m+n=3、Xはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である)、あるいはこれ
ら3つの水酸基の保護にα−ハロアセテートを、即ち、
R1=R2=R3=CXmHnCO−(但し、m+n=
3、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子である)を含む以外は、同様のタイプ1の化合物を
使用する〔特開昭58−219196号公報、特開昭5
8−225096号公報、ヨーロッパ公開特許第111
058号、特開昭101766号公報、ヨーロッパ公開
特許第196618号、特開昭61−122294号公
報、特開昭61−103883号公報〕。本方法は、水
素化分解による脱保護の際に、1位のアノメリック水酸
基のベンジルオキシカルボニル保護基に対して2位およ
び3位の反応性の違いが非常に小さいグリコシル中間体
を使用するという問題がある。さらに、へミアセタール
水酸基に隣接する水酸基を保護する強有機酸エステルの
存在が、アノマー効果により異性化を引き起こし、この
異性化をコントロールすることはより困難である。その
結果、安定性に乏しいため、グリコシル中間体を所望の
アノマー体(ベータ)の形で長期間保存できない。これ
は、最終生成物を医療用に使用する際に大変不利であ
る。またさらに、グリコシル中間体2(式中、R2=R
3=CXmHnCO−,CXmHnCH2OCO−、但
しm+n=3、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子である)のアノマー純度を分析的にコン
トロールすることはより困難である。なぜなら、これら
の中間体は紫外線光を吸収する発色団を含んでいないか
らである。さらに、本方法は、2つのタイプの部位に応
じて使用されるアシル化剤が高反応性であるので、アグ
リコンのフェノール性水酸基を選択的にブロックするた
めに複雑な条件(低温)が要求されるという問題点を有
する。最後に、上記の基の大部分は非常に不安定であり
(ヨウ化アセテート、ブロモアセテート、トリフルオロ
アセテート)、中間体を単離することができない。
【0013】本発明の目的は、これらの問題点を解決
し、即ち、化合物1を脱保護して化合物1’を得る際の
副成物の生成を最小限にし、グリコシル中間体2の安定
性および純度を向上させ、中間体の純度を分析的にコン
トロールすることを容易にし、および化合物1の脱保護
を一工程で可能にすることである。
し、即ち、化合物1を脱保護して化合物1’を得る際の
副成物の生成を最小限にし、グリコシル中間体2の安定
性および純度を向上させ、中間体の純度を分析的にコン
トロールすることを容易にし、および化合物1の脱保護
を一工程で可能にすることである。
【0014】
【課題を解決するための手段】かかる目的は、化合物1
の製造法において、グリコシル中間体2の2位および3
位の水酸基の保護、およびアグリコン3の4’位の水酸
基の保護に特定の試薬を用いることにより達成される。
の製造法において、グリコシル中間体2の2位および3
位の水酸基の保護、およびアグリコン3の4’位の水酸
基の保護に特定の試薬を用いることにより達成される。
【0015】本発明は、4’−デメチルエピポドフィロ
トキシン・2”,3”,4’−トリス(アセチル)−
4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド化
合物1の製造法およびこれにより得られる化合物1に関
する。
トキシン・2”,3”,4’−トリス(アセチル)−
4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド化
合物1の製造法およびこれにより得られる化合物1に関
する。
【0016】本発明はまた、本発明の方法を実施する際
に合成中間体として得られるグリコシル中間体2および
アグリコン3に関する。
に合成中間体として得られるグリコシル中間体2および
アグリコン3に関する。
【0017】最後に本発明は、化合物1の4’−デメチ
ルエピポドフィロトキシン・エチリデングルコシド製造
への適用に関する。
ルエピポドフィロトキシン・エチリデングルコシド製造
への適用に関する。
【0018】本発明によれば、式1
【0019】
【化13】
【0020】(式中、R1、R2およびR3は、同一ま
たは異なって、カルボニル基のα炭素が酸素原子および
硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有
するアシル基を表す)で表される化合物の製造法は、次
の各工程からなる。 1)少なくとも1つの酸クロライド、R2Clおよび/
またはR3Cl(式中、カルボニル基のα炭素は酸素原
子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ
原子を有する)を式2’
たは異なって、カルボニル基のα炭素が酸素原子および
硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有
するアシル基を表す)で表される化合物の製造法は、次
の各工程からなる。 1)少なくとも1つの酸クロライド、R2Clおよび/
またはR3Cl(式中、カルボニル基のα炭素は酸素原
子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ
原子を有する)を式2’
【0021】
【化14】
【0022】で表されるグリコシル誘導体と反応させた
のち、パラジウム−炭素を触媒として水素化分解するこ
とにより、式2
のち、パラジウム−炭素を触媒として水素化分解するこ
とにより、式2
【0023】
【化15】
【0024】(式中、R2およびR3は前記と同意義で
ある)で表されるグリコシル誘導体を製造する工程。 2)4’−デメチルエピポドフィロトキシン3’
ある)で表されるグリコシル誘導体を製造する工程。 2)4’−デメチルエピポドフィロトキシン3’
【0025】
【化16】
【0026】を酸クロライドR1Cl(式中、カルボニ
ル基のα炭素は、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも1つのヘテロ原子を有する)と中性溶媒中で
反応させることにより、式3
ル基のα炭素は、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも1つのヘテロ原子を有する)と中性溶媒中で
反応させることにより、式3
【0027】
【化17】
【0028】(式中、R1は前記と同意義である)で表
されるアグリコンを製造する工程。但し、工程1)およ
び2)の実施順序は任意である。 3)塩素原子を有する炭化水素の溶液中でルイス酸の存
在下、グリコシル誘導体2とアグリコン3とをカップリ
ングする工程。
されるアグリコンを製造する工程。但し、工程1)およ
び2)の実施順序は任意である。 3)塩素原子を有する炭化水素の溶液中でルイス酸の存
在下、グリコシル誘導体2とアグリコン3とをカップリ
ングする工程。
【0029】工程1)および2)で使用する酸クロライ
ドR1Cl、R2ClおよびR3Clは、同一または異
なっていてもよい。好ましくは、化合物2’のアシル化
は1種の酸クロライド(即ち、R2=R3)で行う。
ドR1Cl、R2ClおよびR3Clは、同一または異
なっていてもよい。好ましくは、化合物2’のアシル化
は1種の酸クロライド(即ち、R2=R3)で行う。
【0030】好適なアシル基R1、R2またはR3とし
て、以下の式4aから4hが挙げられる。
て、以下の式4aから4hが挙げられる。
【0031】
【化18】
【0032】〔式中、AおよびBは、同一または異なっ
て、それぞれ酸素原子および/または硫黄原子である二
価のヘテロ原子を表す。R4、R5、R6、R7および
R8は、同一または異なって、それぞれ水素原子または
炭素数1から8のアルキル基(当該アルキル基は飽和、
1価不飽和または多価不飽和であり、直鎖状または分技
状である)、または以下の基:Ar−(CH2)n−
(式中、nは1または2の整数であり、Arはベンゼン
環、ナフタレン環またはアントラセン環である)、Ar
2CH−(式中、Arはベンゼン環またはナフタレン環
である)の中から選ばれるアルキル基、または下記の式
5aから5c
て、それぞれ酸素原子および/または硫黄原子である二
価のヘテロ原子を表す。R4、R5、R6、R7および
R8は、同一または異なって、それぞれ水素原子または
炭素数1から8のアルキル基(当該アルキル基は飽和、
1価不飽和または多価不飽和であり、直鎖状または分技
状である)、または以下の基:Ar−(CH2)n−
(式中、nは1または2の整数であり、Arはベンゼン
環、ナフタレン環またはアントラセン環である)、Ar
2CH−(式中、Arはベンゼン環またはナフタレン環
である)の中から選ばれるアルキル基、または下記の式
5aから5c
【0033】
【化19】
【0034】(式中、Σは以下の基または原子:メトキ
シ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子およびニトロ基から選ばれる1組の1から4
個の同一または異なる置換基を表す)で表される基の中
から選ばれる芳香環を表す。ZおよびQは、同一または
異なって、それぞれ−(CH2)n−、−CH(C
H3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C
H(CH3)−CH(CH3)−、−CH(C2H5)
−CH2−、−CH2−CH(C2H5)−、−CH=
CH−、−CH=C(CH3)−、−C(CH3)=C
H−、−CH=CH−(CH2)mおよび−CH=CH
−CH=CH−(これらの式中、nは1から4までの整
数であり、mは1または2の整数である)から選ばれる
2価の基、1,2−フェニレン、2,3−ナフチレン、
2,3−アントリレン基もしくは2,3−フェナントリ
レン基、または次式 =C(R9)−CR10=CR11−CR12= (式中、R9、R10、R11およびR12は、1から
6個の炭素原子、または酸素原子、硫黄原子、ハロゲン
原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)
もしくは窒素原子であるヘテロ原子を有するアルキル基
である)で表される4価の基を表す〕
シ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子およびニトロ基から選ばれる1組の1から4
個の同一または異なる置換基を表す)で表される基の中
から選ばれる芳香環を表す。ZおよびQは、同一または
異なって、それぞれ−(CH2)n−、−CH(C
H3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C
H(CH3)−CH(CH3)−、−CH(C2H5)
−CH2−、−CH2−CH(C2H5)−、−CH=
CH−、−CH=C(CH3)−、−C(CH3)=C
H−、−CH=CH−(CH2)mおよび−CH=CH
−CH=CH−(これらの式中、nは1から4までの整
数であり、mは1または2の整数である)から選ばれる
2価の基、1,2−フェニレン、2,3−ナフチレン、
2,3−アントリレン基もしくは2,3−フェナントリ
レン基、または次式 =C(R9)−CR10=CR11−CR12= (式中、R9、R10、R11およびR12は、1から
6個の炭素原子、または酸素原子、硫黄原子、ハロゲン
原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)
もしくは窒素原子であるヘテロ原子を有するアルキル基
である)で表される4価の基を表す〕
【0035】これらのアシル基は、特にアルコシキアセ
チルR4−OCH2−CO−を含み、例えば、上記式
中、R4がメチル、エチル、ベンジルまたはメンチルで
あるものが示される。
チルR4−OCH2−CO−を含み、例えば、上記式
中、R4がメチル、エチル、ベンジルまたはメンチルで
あるものが示される。
【0036】アシル基はまた、アリルオキシアセチルR
4−OCH2−CO−を含み、例えば、上記式中、R4
がフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリ
ル環であるものが示される。これらの環は、メトキシ
基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子およびニトロ基から選ばれる1から4個の置換
基を任意に有する。
4−OCH2−CO−を含み、例えば、上記式中、R4
がフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリ
ル環であるものが示される。これらの環は、メトキシ
基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子およびニトロ基から選ばれる1から4個の置換
基を任意に有する。
【0037】アシル基はまた、チオアルキルアセチルR
4−SCH2−CO−(式中、R4は特にメチルまたは
ベンジルが示される)を含む。
4−SCH2−CO−(式中、R4は特にメチルまたは
ベンジルが示される)を含む。
【0038】他のアシル基としては、チオアリルアセチ
ルR4−S−CH2−CO−(式中、R4は特にフェニ
ル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルが示さ
れる)がある。
ルR4−S−CH2−CO−(式中、R4は特にフェニ
ル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルが示さ
れる)がある。
【0039】この他に好適なアシル基として、2,2−
ジオキシアセチルアリレン
ジオキシアセチルアリレン
【0040】
【化20】
【0041】(式中、Zは例えば1,2−フェニレン
基、2,3−ナフチレン基、2,3−アントリレン基ま
たは2,3−フェナントリレン基を表す)を含む。この
他に好適なアシル基として、2−フロイルまたは2−テ
ノイル基を含む。
基、2,3−ナフチレン基、2,3−アントリレン基ま
たは2,3−フェナントリレン基を表す)を含む。この
他に好適なアシル基として、2−フロイルまたは2−テ
ノイル基を含む。
【0042】本発明によれば、本方法の第一工程では、
化合物2’を適当な酸クロライドとハロアルキル溶媒中
で反応させて、式6
化合物2’を適当な酸クロライドとハロアルキル溶媒中
で反応させて、式6
【0043】
【化21】
【0044】(式中、R2およびR3は前記と同意義で
ある)で表される中間化合物を得る。こののち、化合物
6の1−ベンジルオキシカルボニル基の加水分解を、分
子水素の存在下、パラジウム−炭素を触媒として用いて
行う。この水素化分解は、常圧下、温度−10℃〜0
℃、ケトン溶媒中で行う。
ある)で表される中間化合物を得る。こののち、化合物
6の1−ベンジルオキシカルボニル基の加水分解を、分
子水素の存在下、パラジウム−炭素を触媒として用いて
行う。この水素化分解は、常圧下、温度−10℃〜0
℃、ケトン溶媒中で行う。
【0045】当該ハロアルキル溶媒は、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンおよびクロロホルムの中から選ばれ
る。当該ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソブチルケトンの中から選ばれる。得ら
れた中間化合物は、水素化分解の前に単離、精製しても
よい。また、粗生成物の状態で使用してもよい。水素化
分解後得られた生成物は、式2(式中、R2およびR3
は前記と同意義である)で表されるグリコシル誘導体で
ある。
ン、ジクロロエタンおよびクロロホルムの中から選ばれ
る。当該ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソブチルケトンの中から選ばれる。得ら
れた中間化合物は、水素化分解の前に単離、精製しても
よい。また、粗生成物の状態で使用してもよい。水素化
分解後得られた生成物は、式2(式中、R2およびR3
は前記と同意義である)で表されるグリコシル誘導体で
ある。
【0046】本発明によれば、本方法の第二工程では、
4’−デメチルエピポドフィロトキシン3’を前記にて
定義したような酸クロライドと反応させる。反応は、中
性溶媒中で行う。酸クロライドは、酸クロライドと化合
物3’の4位の水酸基との反応を制限するために、化合
物3’に対して常に低濃度であるように充分にゆっくり
した速度で添加する。反応の進行を、反応溶媒の温度を
調節することにより、また薄層クロマトグラフィーによ
りモニターする。得られたアグリコン3は優れた結晶化
能を有し、精製が容易である。当該アグリコンは、式3
(式中、R1は前記と同意義である)にて表される。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン3’を前記にて
定義したような酸クロライドと反応させる。反応は、中
性溶媒中で行う。酸クロライドは、酸クロライドと化合
物3’の4位の水酸基との反応を制限するために、化合
物3’に対して常に低濃度であるように充分にゆっくり
した速度で添加する。反応の進行を、反応溶媒の温度を
調節することにより、また薄層クロマトグラフィーによ
りモニターする。得られたアグリコン3は優れた結晶化
能を有し、精製が容易である。当該アグリコンは、式3
(式中、R1は前記と同意義である)にて表される。
【0047】本発明によれば、本方法の第三工程におい
て、好ましくないαアノマーの形成を制限するために、
反応温度は−25℃〜−20℃に保持される。塩素原子
を有する炭化水素は、好適にはジクロロメタンまたはジ
クロロエタンから選ばれる。
て、好ましくないαアノマーの形成を制限するために、
反応温度は−25℃〜−20℃に保持される。塩素原子
を有する炭化水素は、好適にはジクロロメタンまたはジ
クロロエタンから選ばれる。
【0048】このようにして得られた化合物1は、4’
−デメチルエピポドフィロトキシン・4”,6”−エチ
リデン−β−D−グルコピラノシド1’の製造に有用で
ある。1’の製造方法は、エステル交換触媒の存在下、
化合物1と低沸点のアルコールとのエステル交換を行う
ことからなる。本反応は、化合物1と該アルコールの共
溶媒(co−solvent)中で、例えばテトラヒド
ロフランの中で行われる。好適なアルコールはメタノー
ルである。反応混合物を1〜2時間かけて溶媒の還流温
度にする。化合物1から脱離する基は、用いたアルコー
ルとエステルを形成する。当該エステルは、クロマトグ
ラフィーによる最後の精製操作の際に他の少量の不純物
と共に分離される。
−デメチルエピポドフィロトキシン・4”,6”−エチ
リデン−β−D−グルコピラノシド1’の製造に有用で
ある。1’の製造方法は、エステル交換触媒の存在下、
化合物1と低沸点のアルコールとのエステル交換を行う
ことからなる。本反応は、化合物1と該アルコールの共
溶媒(co−solvent)中で、例えばテトラヒド
ロフランの中で行われる。好適なアルコールはメタノー
ルである。反応混合物を1〜2時間かけて溶媒の還流温
度にする。化合物1から脱離する基は、用いたアルコー
ルとエステルを形成する。当該エステルは、クロマトグ
ラフィーによる最後の精製操作の際に他の少量の不純物
と共に分離される。
【0049】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、これらの実施例により制限されるものではな
い。実施例1〜20は式2で表される種々のグリコシル
誘導体の製造例である。
明するが、これらの実施例により制限されるものではな
い。実施例1〜20は式2で表される種々のグリコシル
誘導体の製造例である。
【0050】実施例1 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース (2a) 乾燥ジクロロメタン(25l)とピリジン(1.41
l)の混合物に、1−ベンジルオキシカルボニル−4,
6−エチリデン−β−D−グルコース(2.5kg,
7.35モル)を攪拌しながら添加し、反応混合物を0
℃まで冷却した。2−フェノキシアセチルクロリド
(2.45l,17.64モル)を加え、20℃で1.
5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーでモニター
したのち、水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で溶
媒留去した。得られた油状物を熱メタノール(7l)と
混合して、1−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ビ
ス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−
β−D−グルコース中間体(6a)2.7kgを得た
(収率60%)。試料を再結晶した。構造分析の結果を
以下に示す。 融点 128〜130℃ 〔α〕D 22=−18°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax):1769(C=
O),1600,1377,11981 H−NMR 400 MHz(CDCl3)(δ p
pm):7.34(5H,m,芳香環H),7.21
(5H,m,芳香環H),6.92(2H,m,芳香環
H),6.84および6.80(4H,2d,J=7.
9Hz,芳香環H),5.63(1H,d,J
1”−2”=8.1Hz,H−1”(ax)),5.3
5(1H,t,J3”−2”.4”=9Hz,H−
3”),5.18(1H,H−3”),5.17および
5.14(2H,2d,JAB=12.0Hz,CH2
−OCO),4.64(1H,q,J7”−8”=5.
0Hz,H−7”),4.59および4.54(H,2
d,JAB=16.5Hz,CH2 −O),4.52お
よび4.46(2H,2d,JAB=16.5Hz,C
H2 −O),4.22(1H,m,H−6”(A)),
3.52(3H,m,H−6”(B),H−4”および
H−5”),1.30(3H,d,J8”−7”=5H
z,H−8”)
チリデン−β−D−グルコース (2a) 乾燥ジクロロメタン(25l)とピリジン(1.41
l)の混合物に、1−ベンジルオキシカルボニル−4,
6−エチリデン−β−D−グルコース(2.5kg,
7.35モル)を攪拌しながら添加し、反応混合物を0
℃まで冷却した。2−フェノキシアセチルクロリド
(2.45l,17.64モル)を加え、20℃で1.
5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーでモニター
したのち、水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で溶
媒留去した。得られた油状物を熱メタノール(7l)と
混合して、1−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ビ
ス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−
β−D−グルコース中間体(6a)2.7kgを得た
(収率60%)。試料を再結晶した。構造分析の結果を
以下に示す。 融点 128〜130℃ 〔α〕D 22=−18°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax):1769(C=
O),1600,1377,11981 H−NMR 400 MHz(CDCl3)(δ p
pm):7.34(5H,m,芳香環H),7.21
(5H,m,芳香環H),6.92(2H,m,芳香環
H),6.84および6.80(4H,2d,J=7.
9Hz,芳香環H),5.63(1H,d,J
1”−2”=8.1Hz,H−1”(ax)),5.3
5(1H,t,J3”−2”.4”=9Hz,H−
3”),5.18(1H,H−3”),5.17および
5.14(2H,2d,JAB=12.0Hz,CH2
−OCO),4.64(1H,q,J7”−8”=5.
0Hz,H−7”),4.59および4.54(H,2
d,JAB=16.5Hz,CH2 −O),4.52お
よび4.46(2H,2d,JAB=16.5Hz,C
H2 −O),4.22(1H,m,H−6”(A)),
3.52(3H,m,H−6”(B),H−4”および
H−5”),1.30(3H,d,J8”−7”=5H
z,H−8”)
【0051】10%パラジウム−炭素(125g)およ
び上記の粗1−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ビ
ス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−
β−D−グルコース(1.73kg,2.85モル)を
乾燥アセトン(9.5l)に入れた。この混合物を激し
く攪拌して−5℃まで冷却した。溶解後、常圧下で1時
間、水素を吸収させた。次に、反応混合物を濾過し、3
0〜35℃で減圧下溶媒留去した。2,3−ビス(2−
フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−
グルコース(2a)を、無色油状物として得、−15℃
で保存した。収率48%。試料を再結晶した。分析の結
果を以下に示す。 融点 66〜70℃ 〔α〕D 22=−1°(c=1;CHCl3) IR(CHCl3)(νmax);1776(C=
O),1609,1497cm−1
び上記の粗1−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ビ
ス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−
β−D−グルコース(1.73kg,2.85モル)を
乾燥アセトン(9.5l)に入れた。この混合物を激し
く攪拌して−5℃まで冷却した。溶解後、常圧下で1時
間、水素を吸収させた。次に、反応混合物を濾過し、3
0〜35℃で減圧下溶媒留去した。2,3−ビス(2−
フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−
グルコース(2a)を、無色油状物として得、−15℃
で保存した。収率48%。試料を再結晶した。分析の結
果を以下に示す。 融点 66〜70℃ 〔α〕D 22=−1°(c=1;CHCl3) IR(CHCl3)(νmax);1776(C=
O),1609,1497cm−1
【0052】実施例2 2,3−ビス(2−ナフトキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース (2b) 中間体(6b)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ナフトキシアセチルクロリドを
使用し、反応時間を8時間にした以外は、実施例1の操
作を繰り返した。この中間体(6b)を粗生成物のまま
直接水素化分解し、生成物(2b)を無色油状物として
得た。総収率29%。生成物(2b)をそのままの状態
で−15℃で保存した。
チリデン−β−D−グルコース (2b) 中間体(6b)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ナフトキシアセチルクロリドを
使用し、反応時間を8時間にした以外は、実施例1の操
作を繰り返した。この中間体(6b)を粗生成物のまま
直接水素化分解し、生成物(2b)を無色油状物として
得た。総収率29%。生成物(2b)をそのままの状態
で−15℃で保存した。
【0053】実施例3 2,3−ビス[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
c) 中間体(6c)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2−メトキシフェノキシ)ア
セチルクロリドを使用し、反応時間を3時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6c)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2c)を
無色油状物として得た。総収率49%。生成物(2c)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
c) 中間体(6c)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2−メトキシフェノキシ)ア
セチルクロリドを使用し、反応時間を3時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6c)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2c)を
無色油状物として得た。総収率49%。生成物(2c)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0054】実施例4 2,3−ビス[2−(4−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
d) 中間体(6d)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(4−メトキシフェノキシ)ア
セチルクロリドを使用し、反応時間を4時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6d)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2d)を
無色油状物として得た。総収率37%。生成物(2d)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
d) 中間体(6d)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(4−メトキシフェノキシ)ア
セチルクロリドを使用し、反応時間を4時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6d)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2d)を
無色油状物として得た。総収率37%。生成物(2d)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0055】実施例5 2,3−ビス[2−(2−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
e) 中間体(6e)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2−ニトロフェノキシ)アセ
チルクロリドを使用し、反応時間を8時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6e)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2e)を
無色油状物として得た。総収率38%。生成物(2e)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
e) 中間体(6e)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2−ニトロフェノキシ)アセ
チルクロリドを使用し、反応時間を8時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6e)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2e)を
無色油状物として得た。総収率38%。生成物(2e)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0056】実施例6 2,3−ビス[2−(4−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
f) 中間体(6f)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(4−ニトロフェノキシ)アセ
チルクロリドを使用し、反応時間を8時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6f)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2f)を
無色油状物として得た。総収率40%。生成物(2f)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
f) 中間体(6f)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(4−ニトロフェノキシ)アセ
チルクロリドを使用し、反応時間を8時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6f)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2f)を
無色油状物として得た。総収率40%。生成物(2f)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0057】実施例7 2,3−ビス[2−(4−クロロフェノキシ)アセチ
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
g) 中間体(6g)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(4−クロロフェノキシ)アセ
チルクロリドを使用し、反応時間を8時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6g)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2g)を
無色油状物として得た。総収率31%。生成物(2g)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
g) 中間体(6g)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(4−クロロフェノキシ)アセ
チルクロリドを使用し、反応時間を8時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6g)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2g)を
無色油状物として得た。総収率31%。生成物(2g)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0058】実施例8 2,3−ビス[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セチル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2h) 中間体(6h)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2,4−ジクロロフェノキ
シ)アセチルクロリドを使用し、反応時間を8時間にし
た以外は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体
(6h)を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物
(2h)を無色油状物として得た。総収率46%。生成
物(2h)をそのままの状態で−15℃で保存した。
セチル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2h) 中間体(6h)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2,4−ジクロロフェノキ
シ)アセチルクロリドを使用し、反応時間を8時間にし
た以外は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体
(6h)を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物
(2h)を無色油状物として得た。総収率46%。生成
物(2h)をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0059】実施例9 2,3−ビス[2−(2,4,5−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース (2i) 中間体(6i)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2,4,5−トリクロロフェ
ノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時間を10時
間にした以外は、実施例1の操作を繰り返した。この中
間体(6i)を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成
物(2i)を無色油状物として得た。総収率18%。生
成物(2i)をそのままの状態で−15℃で保存した。
シ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース (2i) 中間体(6i)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2,4,5−トリクロロフェ
ノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時間を10時
間にした以外は、実施例1の操作を繰り返した。この中
間体(6i)を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成
物(2i)を無色油状物として得た。総収率18%。生
成物(2i)をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0060】実施例10 2,3−ビス[2−(2,4,6−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース (2j) 中間体(6j)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2,4,6−トリクロロフェ
ノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時間を11時
間にした以外は、実施例1の操作を繰り返した。この中
間体(6j)を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成
物(2j)を無色油状物として得た。総収率26%。生
成物(2j)をそのままの状態で−15℃で保存した。
シ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース (2j) 中間体(6j)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2,4,6−トリクロロフェ
ノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時間を11時
間にした以外は、実施例1の操作を繰り返した。この中
間体(6j)を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成
物(2j)を無色油状物として得た。総収率26%。生
成物(2j)をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0061】実施例11 2,3−ビス[2−(2−フルオロフェノキシ)アセチ
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
k) 中間体(6k)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2−フルオロフェノキシ)ア
セチルクロリドを使用し、反応時間を5時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6k)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2k)を
無色油状物として得た。総収率32%。生成物(2k)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル]−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
k) 中間体(6k)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−(2−フルオロフェノキシ)ア
セチルクロリドを使用し、反応時間を5時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6k)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2k)を
無色油状物として得た。総収率32%。生成物(2k)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0062】実施例12 2,3−ビス(2−メトキシアセチル)−4,6−エチ
リデン−β−D−グルコース (2l) 中間体(6l)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−メトキシアセチルクロリドを使
用し、反応時間を5時間にした以外は、実施例1の操作
を繰り返した。この中間体(6l)を粗生成物のまま直
接水素化分解し、生成物(2l)を無色油状物として得
た。総収率41%。生成物(2l)をそのままの状態で
−15℃で保存した。
リデン−β−D−グルコース (2l) 中間体(6l)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−メトキシアセチルクロリドを使
用し、反応時間を5時間にした以外は、実施例1の操作
を繰り返した。この中間体(6l)を粗生成物のまま直
接水素化分解し、生成物(2l)を無色油状物として得
た。総収率41%。生成物(2l)をそのままの状態で
−15℃で保存した。
【0063】実施例13 2,3−ビス(2−エトキシアセチル)−4,6−エチ
リデン−β−D−グルコース (2m) 中間体(6m)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−エトキシアセチルクロリドを使
用し、反応時間を7時間にした以外は、実施例1の操作
を繰り返した。この中間体(6m)を粗生成物のまま直
接水素化分解し、生成物(2m)を無色油状物として得
た。総収率35%。生成物(2m)をそのままの状態で
−15℃で保存した。
リデン−β−D−グルコース (2m) 中間体(6m)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−エトキシアセチルクロリドを使
用し、反応時間を7時間にした以外は、実施例1の操作
を繰り返した。この中間体(6m)を粗生成物のまま直
接水素化分解し、生成物(2m)を無色油状物として得
た。総収率35%。生成物(2m)をそのままの状態で
−15℃で保存した。
【0064】実施例14 2,3−ビス(2−ベンゾキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2n) 中間体(6n)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ベンゾキシアセチルクロリドを
使用し、反応時間を8時間にした以外は、実施例1の操
作を繰り返した。この中間体(6n)を粗生成物のまま
直接水素化分解し、生成物(2n)を無色油状物として
得た。総収率37%。生成物(2n)をそのままの状態
で−15℃で保存した。
チリデン−β−D−グルコース(2n) 中間体(6n)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ベンゾキシアセチルクロリドを
使用し、反応時間を8時間にした以外は、実施例1の操
作を繰り返した。この中間体(6n)を粗生成物のまま
直接水素化分解し、生成物(2n)を無色油状物として
得た。総収率37%。生成物(2n)をそのままの状態
で−15℃で保存した。
【0065】実施例15 2,3−ビス(2−メントキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース (2o) 中間体(6o)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−メントキシアセチルクロリドを
使用し、反応時間を16時間にした以外は、実施例1の
操作を繰り返した。この中間体(6o)を粗生成物のま
ま直接水素化分解し、生成物(2o)を無色油状物とし
て得た。総収率24%。生成物(2o)をそのままの状
態で−15℃で保存した。
チリデン−β−D−グルコース (2o) 中間体(6o)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−メントキシアセチルクロリドを
使用し、反応時間を16時間にした以外は、実施例1の
操作を繰り返した。この中間体(6o)を粗生成物のま
ま直接水素化分解し、生成物(2o)を無色油状物とし
て得た。総収率24%。生成物(2o)をそのままの状
態で−15℃で保存した。
【0066】実施例16 2,3−ビス(2,2−フェニリデンジオキシアセチ
ル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
p) 中間体(6p)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2,2−フェニリデンジオキシアセ
チルクロリドを使用し、反応時間を6時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6p)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2p)を
無色油状物として得た。総収率15%。生成物(2p)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
ル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
p) 中間体(6p)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2,2−フェニリデンジオキシアセ
チルクロリドを使用し、反応時間を6時間にした以外
は、実施例1の操作を繰り返した。この中間体(6p)
を粗生成物のまま直接水素化分解し、生成物(2p)を
無色油状物として得た。総収率15%。生成物(2p)
をそのままの状態で−15℃で保存した。
【0067】実施例17 2,3−ビス(2,2−ナフチリデンジオキシアセチ
ル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
q) 中間体(6q)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ナフチリデンジオキシアセチル
クロリドを使用し、反応時間を9時間にした以外は、実
施例1の操作を繰り返した。この中間体(6q)を粗生
成物のまま直接水素化分解し、生成物(2q)を無色油
状物として得た。総収率21%。生成物(2q)をその
ままの状態で−15℃で保存した。
ル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース (2
q) 中間体(6q)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ナフチリデンジオキシアセチル
クロリドを使用し、反応時間を9時間にした以外は、実
施例1の操作を繰り返した。この中間体(6q)を粗生
成物のまま直接水素化分解し、生成物(2q)を無色油
状物として得た。総収率21%。生成物(2q)をその
ままの状態で−15℃で保存した。
【0068】実施例18 2,3−ビス(2−ベンジルチオアセチル)−4,6−
エチリデン−β−D−グルコース (2r) 中間体(6r)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ベンジルチオアセチルクロリド
を使用し、反応時間を10時間にした以外は、実施例1
の操作を繰り返した。この中間体(6r)を粗生成物の
まま直接水素化分解し、生成物(2r)を淡黄色樹脂と
して得た。総収率34%。生成物(2r)をそのままの
状態で−15℃で保存した。
エチリデン−β−D−グルコース (2r) 中間体(6r)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−ベンジルチオアセチルクロリド
を使用し、反応時間を10時間にした以外は、実施例1
の操作を繰り返した。この中間体(6r)を粗生成物の
まま直接水素化分解し、生成物(2r)を淡黄色樹脂と
して得た。総収率34%。生成物(2r)をそのままの
状態で−15℃で保存した。
【0069】実施例19 2,3−ビス(2−フェニルチオアセチル)−4,6−
エチリデン−β−D−グルコース (2s) 中間体(6s)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−フェニルチオアセチルクロリド
を使用し、反応時間を10時間にした以外は、実施例1
の操作を繰り返した。この中間体(6s)を粗生成物の
まま直接水素化分解し、生成物(2s)を黄色油状物と
して得た。総収率37%。生成物(2s)をそのままの
状態で−15℃で保存した。
エチリデン−β−D−グルコース (2s) 中間体(6s)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりに2−フェニルチオアセチルクロリド
を使用し、反応時間を10時間にした以外は、実施例1
の操作を繰り返した。この中間体(6s)を粗生成物の
まま直接水素化分解し、生成物(2s)を黄色油状物と
して得た。総収率37%。生成物(2s)をそのままの
状態で−15℃で保存した。
【0070】実施例20 2,3−ジフロイル−4,6−エチリデン−β−D−グ
ルコース (2t) 中間体(6t)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりにフロイルクロリドを使用し、反応時
間を4時間にした以外は、実施例1の操作を繰り返し
た。この中間体(6t)を粗生成物のまま直接水素化分
解し、生成物(2t)を無色油状物として得た。総収率
41%。生成物(2t)をそのままの状態で−15℃で
保存した。
ルコース (2t) 中間体(6t)を得るために、2−フェノキシアセチル
クロリドの代わりにフロイルクロリドを使用し、反応時
間を4時間にした以外は、実施例1の操作を繰り返し
た。この中間体(6t)を粗生成物のまま直接水素化分
解し、生成物(2t)を無色油状物として得た。総収率
41%。生成物(2t)をそのままの状態で−15℃で
保存した。
【0071】実施例21〜40は式3で表されるアグリ
コンの製造例である。実施例21 4’−(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン (3a) 乾燥ジクロロメタン(17l)および無水ピリジン(6
57ml,1.3当量)の混合物に、4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン(2.5kg,6.25モル)を
添加した。反応混合物を0℃まで冷却したのち、2−フ
ェノキシアセチルクロリド(1122ml,1.3当
量)を添加し、20℃で2時間反応を行なった。薄層ク
ロマトグラフィーでモニターしたのち、混合物を食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル中で
結晶化させた。3kgの結晶生成物が得られた(収率9
0%)。構造分析の結果を以下に示す。 融点 110〜112℃ 〔α〕D 22=−48°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax):3550(OH),
1770(C=O),1603,1383,13381 H−NMR 90 MHz(CDCl3)(δ pp
m):6.95−7.55(5H,2m,芳香環H),
6.89(1H,s,H−5),6.53(1H,s,
H−8),6.39(2H,s,H−2’,6’),
5.99(2H,s,O−CH2−O),4.95(2
H,s,ベンジルH),4.82(1H,d,J4−3
=4Hz,H−4),4.64(1H,d,J1−2=
5Hz,H−1),4.33(2H,m,H−11),
3.7(6H,s,OCH3 ),3.29(1H,d
d,J2−1=5Hz,J2−3=14.5Hz,H−
2),3.76(2H,m,H−3,OH)
コンの製造例である。実施例21 4’−(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン (3a) 乾燥ジクロロメタン(17l)および無水ピリジン(6
57ml,1.3当量)の混合物に、4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン(2.5kg,6.25モル)を
添加した。反応混合物を0℃まで冷却したのち、2−フ
ェノキシアセチルクロリド(1122ml,1.3当
量)を添加し、20℃で2時間反応を行なった。薄層ク
ロマトグラフィーでモニターしたのち、混合物を食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル中で
結晶化させた。3kgの結晶生成物が得られた(収率9
0%)。構造分析の結果を以下に示す。 融点 110〜112℃ 〔α〕D 22=−48°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax):3550(OH),
1770(C=O),1603,1383,13381 H−NMR 90 MHz(CDCl3)(δ pp
m):6.95−7.55(5H,2m,芳香環H),
6.89(1H,s,H−5),6.53(1H,s,
H−8),6.39(2H,s,H−2’,6’),
5.99(2H,s,O−CH2−O),4.95(2
H,s,ベンジルH),4.82(1H,d,J4−3
=4Hz,H−4),4.64(1H,d,J1−2=
5Hz,H−1),4.33(2H,m,H−11),
3.7(6H,s,OCH3 ),3.29(1H,d
d,J2−1=5Hz,J2−3=14.5Hz,H−
2),3.76(2H,m,H−3,OH)
【0072】実施例22 4’−(2−ナフトキシアセチル)−4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン (3b) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−ナフト
キシアセチルクロリドを使用し、反応時間を10.5時
間にした以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3
b)をアモルファス淡黄色粉末として得た(収率38
%)。
ピポドフィロトキシン (3b) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−ナフト
キシアセチルクロリドを使用し、反応時間を10.5時
間にした以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3
b)をアモルファス淡黄色粉末として得た(収率38
%)。
【0073】実施例23 4’−[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3c) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2−
メトキシフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応
時間を4.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3c)を半透明ガラス状物として得た(収
率80%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3c) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2−
メトキシフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応
時間を4.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3c)を半透明ガラス状物として得た(収
率80%)。
【0074】実施例24 4’−[2−(4−メトキシフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3d) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(4−
メトキシフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応
時間を5時間にした以外は、実施例21の方法に従い、
生成物(3d)を白色粉末として得た(収率82%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3d) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(4−
メトキシフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応
時間を5時間にした以外は、実施例21の方法に従い、
生成物(3d)を白色粉末として得た(収率82%)。
【0075】実施例25 4’−[2−(2−ニトロフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3e) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2−
ニトロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時
間を2時間にした以外は、実施例21の方法に従い、生
成物(3e)を明褐色樹脂として得た(収率79%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3e) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2−
ニトロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時
間を2時間にした以外は、実施例21の方法に従い、生
成物(3e)を明褐色樹脂として得た(収率79%)。
【0076】実施例26 4’−[2−(4−ニトロフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3f) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(4−
ニトロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時
間を2.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3f)をアモルファス暗黄色粉末として得
た(収率73%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3f) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(4−
ニトロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時
間を2.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3f)をアモルファス暗黄色粉末として得
た(収率73%)。
【0077】実施例27 4’−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3g) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(4−
クロロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時
間を3.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3g)を淡黄色ガラス状物として得た(収
率77%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3g) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(4−
クロロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応時
間を3.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3g)を淡黄色ガラス状物として得た(収
率77%)。
【0078】実施例28 4’−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチ
ル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3h) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2,
4−ジクロロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、
反応時間を5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3h)を黄色粉末として得た(収率67
%)。
ル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3h) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2,
4−ジクロロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、
反応時間を5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3h)を黄色粉末として得た(収率67
%)。
【0079】実施例29 4’−[2−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)ア
セチル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3
i) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2,
4,5−トリクロロフェノキシ)アセチルクロリドを使
用し、反応時間を8時間にした以外は、実施例21の方
法に従い、生成物(3i)を白色粉末として得た(収率
85%)。
セチル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3
i) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2,
4,5−トリクロロフェノキシ)アセチルクロリドを使
用し、反応時間を8時間にした以外は、実施例21の方
法に従い、生成物(3i)を白色粉末として得た(収率
85%)。
【0080】実施例30 4’−[2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)ア
セチル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3
j) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2,
4,6−トリクロロフェノキシ)アセチルクロリドを使
用し、反応時間を10時間にした以外は、実施例21の
方法に従い、生成物(3j)をアモルファス白色粉末と
して得た(収率81%)。
セチル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3
j) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2,
4,6−トリクロロフェノキシ)アセチルクロリドを使
用し、反応時間を10時間にした以外は、実施例21の
方法に従い、生成物(3j)をアモルファス白色粉末と
して得た(収率81%)。
【0081】実施例31 4’−[2−(2−フルオロフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3k) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2−
フルオロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応
時間を1.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3k)をアモルファス白色粉末として得た
(収率63%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3k) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−(2−
フルオロフェノキシ)アセチルクロリドを使用し、反応
時間を1.5時間にした以外は、実施例21の方法に従
い、生成物(3k)をアモルファス白色粉末として得た
(収率63%)。
【0082】実施例32 4’−(2−メトキシアセチル)−4’−デメチルエピ
ポドフィロトキシン (3l) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−メトキ
シアセチルクロリドを使用し、反応時間を2時間にした
以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3l)を単
離すると結晶化する化合物として得た(収率84%)。 融点 200〜203℃ 〔α〕D 22=−59°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax):3527(OH),
1769(C=O),1600,1484,1132
ポドフィロトキシン (3l) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−メトキ
シアセチルクロリドを使用し、反応時間を2時間にした
以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3l)を単
離すると結晶化する化合物として得た(収率84%)。 融点 200〜203℃ 〔α〕D 22=−59°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax):3527(OH),
1769(C=O),1600,1484,1132
【0083】実施例33 4’−(2−エトキシアセチル)−4’−デメチルエピ
ポドフィロトキシン (3m) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−エトキ
シアセチルクロリドを使用し、反応時間を2時間にした
以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3m)を白
色粉末として得た(収率74%)。
ポドフィロトキシン (3m) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−エトキ
シアセチルクロリドを使用し、反応時間を2時間にした
以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3m)を白
色粉末として得た(収率74%)。
【0084】実施例34 4’−(2−ベンゾキシアセチル)−4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン (3n) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−ベンゾ
キシアセチルクロリドを使用し、反応時間を4時間にし
た以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3n)を
白色微結晶として得た(収率82%)。 融点 209〜211℃ 〔α〕D 22=−48°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax);3550(OH),
1769(C=O),1600,1484,1132
ピポドフィロトキシン (3n) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−ベンゾ
キシアセチルクロリドを使用し、反応時間を4時間にし
た以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3n)を
白色微結晶として得た(収率82%)。 融点 209〜211℃ 〔α〕D 22=−48°(c=1;CHCl3) IR(Nujol)(νmax);3550(OH),
1769(C=O),1600,1484,1132
【0085】実施例35 4’−(2−メントキシアセチル)−4’−デメチルエ
ピポドフィロトキシン (3o) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−メント
キシアセチルクロリドを使用し、反応時間を16時間に
した以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3o)
を白色粉末として得た。(収率33%)。
ピポドフィロトキシン (3o) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−メント
キシアセチルクロリドを使用し、反応時間を16時間に
した以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3o)
を白色粉末として得た。(収率33%)。
【0086】実施例36 4’−(2,2−フェニリデンジオキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3p) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2,2−フ
ェニリデンジオキシアセチルクロリドを使用し、反応時
間を4時間にした以外は、実施例21の方法に従い、生
成物(3p)をアモルファス黄色粉末として得た(収率
36%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン (3p) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2,2−フ
ェニリデンジオキシアセチルクロリドを使用し、反応時
間を4時間にした以外は、実施例21の方法に従い、生
成物(3p)をアモルファス黄色粉末として得た(収率
36%)。
【0087】実施例37 4’−(2,2−ナフチリデンジオキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3q) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2,2−ナ
フチリデンジオキシアセチルクロリドを使用し、反応時
間を4時間にした以外は、実施例21の方法に従い、生
成物(3q)をアモルファス黄色粉末として得た(収率
30%)。
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3q) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2,2−ナ
フチリデンジオキシアセチルクロリドを使用し、反応時
間を4時間にした以外は、実施例21の方法に従い、生
成物(3q)をアモルファス黄色粉末として得た(収率
30%)。
【0088】実施例38 4’−(2−ベンジルチオアセチル)−4’−デメチル
エピポドフィロトキシン (3r) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−ベンジ
ルチオアセチルクロリドを使用し、反応時間を4時間に
した以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3r)
をアモルファス白色粉末として得た(収率69%)。
エピポドフィロトキシン (3r) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−ベンジ
ルチオアセチルクロリドを使用し、反応時間を4時間に
した以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3r)
をアモルファス白色粉末として得た(収率69%)。
【0089】実施例39 4’−(2−フェニルチオアセチル)−4’−デメチル
エピポドフィロトキシン (3s) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−フェニ
ルチオアセチルクロリドを使用し、反応時間を4.5時
間にした以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3
s)をアモルファス白色粉末として得た(収率77
%)。
エピポドフィロトキシン (3s) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりに2−フェニ
ルチオアセチルクロリドを使用し、反応時間を4.5時
間にした以外は、実施例21の方法に従い、生成物(3
s)をアモルファス白色粉末として得た(収率77
%)。
【0090】実施例40 4’−フロイル−4’−デメチルエピポドフィロトキシ
ン (3t) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりにフロイルク
ロリドを使用し、反応時間を2時間にした以外は、実施
例21の方法に従い、生成物(3t)をアモルファス白
色粉末として得た(収率83%)。
ン (3t) 2−フェノキシアセチルクロリドの代わりにフロイルク
ロリドを使用し、反応時間を2時間にした以外は、実施
例21の方法に従い、生成物(3t)をアモルファス白
色粉末として得た(収率83%)。
【0091】実施例41〜60はグリコシル誘導体2と
アグリコン3を反応することによる化合物1の製造例で
ある。実施例41 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a) 実施例21で得た4’−(2−フェノキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3a)(3k
g,5.62モル)および実施例1で得た2,3−ビス
(2−フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2a)(3.2kg,6.74モ
ル,1.2当量)を、乾燥ジクロロメタン(18l)に
入れた。温度が−18℃に安定したのち、三フッ化ホウ
素(1.73l,14.05モル,2.5当量)を徐々
に添加した。−18℃で2時間反応を行い、薄層クロマ
トグラフィーでモニターしたのち、ピリジン(910m
l,2当量)を添加した。溶液を水で洗浄したのち、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を
シリカゲル〔70−200ν;MeOH(2%)/CH
2Cl2〕上で濾過し、溶媒留去後4.73kgのアモ
ルファス白色粉末を得た。分析の目的で試料を再結晶し
た。結果を以下に示す。 実験式 : C53H50O19 分子量 : 990 収率 : 85% 融点 : 132〜134℃ 〔α〕D 22=−67°(c=1;CHCl3)
アグリコン3を反応することによる化合物1の製造例で
ある。実施例41 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a) 実施例21で得た4’−(2−フェノキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3a)(3k
g,5.62モル)および実施例1で得た2,3−ビス
(2−フェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2a)(3.2kg,6.74モ
ル,1.2当量)を、乾燥ジクロロメタン(18l)に
入れた。温度が−18℃に安定したのち、三フッ化ホウ
素(1.73l,14.05モル,2.5当量)を徐々
に添加した。−18℃で2時間反応を行い、薄層クロマ
トグラフィーでモニターしたのち、ピリジン(910m
l,2当量)を添加した。溶液を水で洗浄したのち、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を
シリカゲル〔70−200ν;MeOH(2%)/CH
2Cl2〕上で濾過し、溶媒留去後4.73kgのアモ
ルファス白色粉末を得た。分析の目的で試料を再結晶し
た。結果を以下に示す。 実験式 : C53H50O19 分子量 : 990 収率 : 85% 融点 : 132〜134℃ 〔α〕D 22=−67°(c=1;CHCl3)
【0092】実施例42 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−ナフトキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1b) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例2
および実施例22で得た2,3−ビス(2−ナフトキシ
アセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2b)および4’−(2−ナフトキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3b)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C65H56O19 分子量 : 1140 収率 : 58% 融点 : 136〜139℃ 〔α〕D 22=−60°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−ナフトキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1b) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例2
および実施例22で得た2,3−ビス(2−ナフトキシ
アセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2b)および4’−(2−ナフトキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3b)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C65H56O19 分子量 : 1140 収率 : 58% 融点 : 136〜139℃ 〔α〕D 22=−60°(c=1;CHCl3)
【0093】実施例43 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1c) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例3
および実施例23で得た2,3−ビス[2−(2−メト
キシフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2c)および4’−[2−(2−メ
トキシフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポ
ドフィロトキシン(3c)を使用する以外は、実施例4
1の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C56H56O22 分子量 : 1080 収率 : 75% 融点 : 113〜115℃ 〔α〕D 22=−52°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1c) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例3
および実施例23で得た2,3−ビス[2−(2−メト
キシフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2c)および4’−[2−(2−メ
トキシフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポ
ドフィロトキシン(3c)を使用する以外は、実施例4
1の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C56H56O22 分子量 : 1080 収率 : 75% 融点 : 113〜115℃ 〔α〕D 22=−52°(c=1;CHCl3)
【0094】実施例44 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’,−トリス[2−(4−メトキシフェノキシ)アセ
チル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラ
ノシド (1d) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例4
および実施例24で得た2,3−ビス[2−(4−メト
キシフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2d)および4’−[2−(4−メ
トキシフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポ
ドフィロトキシン(3d)を使用する以外は、実施例4
1の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C56H56O22 分子量 : 1080 収率 : 73% 融点 : 107〜109℃ 〔α〕D 22=−61°(c=1;CHCl3)
4’,−トリス[2−(4−メトキシフェノキシ)アセ
チル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラ
ノシド (1d) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例4
および実施例24で得た2,3−ビス[2−(4−メト
キシフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2d)および4’−[2−(4−メ
トキシフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポ
ドフィロトキシン(3d)を使用する以外は、実施例4
1の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C56H56O22 分子量 : 1080 収率 : 73% 融点 : 107〜109℃ 〔α〕D 22=−61°(c=1;CHCl3)
【0095】実施例45 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1e) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例5
および実施例25で得た2,3−ビス[2−(2−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−
D−グルコース(2e)および4’−[2−(2−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポドフ
ィロトキシン(3e)を使用する以外は、実施例41の
操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O25N3 分子量 : 1125 収率 : 79% 融点 : 135〜137℃ 〔α〕D 22=−53°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(2−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1e) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例5
および実施例25で得た2,3−ビス[2−(2−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−
D−グルコース(2e)および4’−[2−(2−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポドフ
ィロトキシン(3e)を使用する以外は、実施例41の
操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O25N3 分子量 : 1125 収率 : 79% 融点 : 135〜137℃ 〔α〕D 22=−53°(c=1;CHCl3)
【0096】実施例46 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(4−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4’6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシ
ド (1f) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例6
および実施例26で得た2,3−ビス[2−(4−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−
D−グルコース(2f)および4’−[2−(4−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポドフ
ィロトキシン(3f)を使用する以外は、実施例41の
操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O25N3 分子量 : 1125 収率 : 82% 融点 : 143〜145℃ 〔α〕D 22=−72°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(4−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4’6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシ
ド (1f) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例6
および実施例26で得た2,3−ビス[2−(4−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−
D−グルコース(2f)および4’−[2−(4−ニト
ロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポドフ
ィロトキシン(3f)を使用する以外は、実施例41の
操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O25N3 分子量 : 1125 収率 : 82% 融点 : 143〜145℃ 〔α〕D 22=−72°(c=1;CHCl3)
【0097】実施例47 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(4−クロロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1g) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例7
および実施例27で得た2,3−ビス[2−(4−クロ
ロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−
D−グルコース(2g)および4’−[2−(4−クロ
ロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポドフ
ィロトキシン(3g)を使用する以外は、実施例41の
操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O19Cl3 分子量 : 1093.5 収率 : 79% 融点 : 120〜123℃ 〔α〕D 22=−63°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(4−クロロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1g) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例7
および実施例27で得た2,3−ビス[2−(4−クロ
ロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−β−
D−グルコース(2g)および4’−[2−(4−クロ
ロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピポドフ
ィロトキシン(3g)を使用する以外は、実施例41の
操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O19Cl3 分子量 : 1093.5 収率 : 79% 融点 : 120〜123℃ 〔α〕D 22=−63°(c=1;CHCl3)
【0098】実施例48 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピ
ラノシド (1h) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例8
および実施例28で得た2,3−ビス[2−(2,4−
ジクロロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン
−β−D−グルコース(2h)および4’−[2−
(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチル]−4’−デ
メチルエピポドフィロトキシン(3h)を使用する以外
は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成物を得
た。 実験式 : C53H44O19Cl6 分子量 : 1197 収率 : 85% 融点 : 115〜117℃ 〔α〕D 22=−51°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピ
ラノシド (1h) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例8
および実施例28で得た2,3−ビス[2−(2,4−
ジクロロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン
−β−D−グルコース(2h)および4’−[2−
(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチル]−4’−デ
メチルエピポドフィロトキシン(3h)を使用する以外
は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成物を得
た。 実験式 : C53H44O19Cl6 分子量 : 1197 収率 : 85% 融点 : 115〜117℃ 〔α〕D 22=−51°(c=1;CHCl3)
【0099】実施例49 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2,4,5−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド (1i) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例9
および実施例29で得た2,3−ビス[2−(2,4,
5−トリクロロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチ
リデン−β−D−グルコース(2i)および4’−[2
−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3i)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C53H41O19Cl9 分子量 : 1300.5 収率 : 75% 融点 : 126〜128℃ 〔α〕D 22=−43°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(2,4,5−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド (1i) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例9
および実施例29で得た2,3−ビス[2−(2,4,
5−トリクロロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチ
リデン−β−D−グルコース(2i)および4’−[2
−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)アセチル]−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3i)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C53H41O19Cl9 分子量 : 1300.5 収率 : 75% 融点 : 126〜128℃ 〔α〕D 22=−43°(c=1;CHCl3)
【0100】実施例50 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2,4,6−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド(1j) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
0および実施例30で得た2,3−ビス[2−(2,
4,6−トリクロロフェノキシ)アセチル]−4,6−
エチリデン−β−D−グルコース(2j)および4’−
[2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)アセチ
ル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3j)
を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望
の生成物を得た。 実験式 : C53H41O19Cl9 分子量 : 1300.5 収率 : 80% 融点 : 120〜122℃ 〔α〕D 22=−10°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(2,4,6−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド(1j) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
0および実施例30で得た2,3−ビス[2−(2,
4,6−トリクロロフェノキシ)アセチル]−4,6−
エチリデン−β−D−グルコース(2j)および4’−
[2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)アセチ
ル]−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3j)
を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望
の生成物を得た。 実験式 : C53H41O19Cl9 分子量 : 1300.5 収率 : 80% 融点 : 120〜122℃ 〔α〕D 22=−10°(c=1;CHCl3)
【0101】実施例51 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2−フルオロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1k) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
1および実施例31で得た2,3−ビス[2−(2−フ
ルオロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−
β−D−グルコース(2k)および4’−[2−(2−
フルオロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピ
ポドフィロトキシン(3k)を使用する以外は、実施例
41の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O19F3 分子量 : 1140 収率 : 57% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−58°(c=1;CHCl3)
4’−トリス[2−(2−フルオロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1k) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
1および実施例31で得た2,3−ビス[2−(2−フ
ルオロフェノキシ)アセチル]−4,6−エチリデン−
β−D−グルコース(2k)および4’−[2−(2−
フルオロフェノキシ)アセチル]−4’−デメチルエピ
ポドフィロトキシン(3k)を使用する以外は、実施例
41の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H47O19F3 分子量 : 1140 収率 : 57% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−58°(c=1;CHCl3)
【0102】実施例52 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−メトキシアセチル)−4”6”−エ
チリデン−β−D−グルコピラノシド (1l) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
2および実施例32で得た2,3−ビス(2−メトキシ
アセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2l)および4’−(2−メトキシアセチル)−4’
−デメチルエピポドフィロトキシン(3l)を使用する
以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成物を
得た。 実験式 : C38H44O19 分子量 : 804 収率 : 82% 融点 : 158〜160℃ 〔α〕D 22=−67°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−メトキシアセチル)−4”6”−エ
チリデン−β−D−グルコピラノシド (1l) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
2および実施例32で得た2,3−ビス(2−メトキシ
アセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2l)および4’−(2−メトキシアセチル)−4’
−デメチルエピポドフィロトキシン(3l)を使用する
以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成物を
得た。 実験式 : C38H44O19 分子量 : 804 収率 : 82% 融点 : 158〜160℃ 〔α〕D 22=−67°(c=1;CHCl3)
【0103】実施例53 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−エトキシアセチル)−4”,6”−
エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1m) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
3および実施例33で得た2,3−ビス(2−エトキシ
アセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2m)および4’−(2−エトキシアセチル)−4’
−デメチルエピポドフィロトキシン(3m)を使用する
以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成物を
得た。 実験式 : C41H50O19 分子量 : 846 収率 : 71% 融点 : 195〜198℃ 〔α〕D 22=−64°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−エトキシアセチル)−4”,6”−
エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1m) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
3および実施例33で得た2,3−ビス(2−エトキシ
アセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコース
(2m)および4’−(2−エトキシアセチル)−4’
−デメチルエピポドフィロトキシン(3m)を使用する
以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成物を
得た。 実験式 : C41H50O19 分子量 : 846 収率 : 71% 融点 : 195〜198℃ 〔α〕D 22=−64°(c=1;CHCl3)
【0104】実施例54 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−ベンゾキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1n) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
4および実施例34で得た2,3−ビス(2−ベンゾキ
シアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコー
ス(2n)および4’−(2−ベンゾキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3n)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C56H56O19 分子量 : 1032 収率 : 85% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−46°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−ベンゾキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1n) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
4および実施例34で得た2,3−ビス(2−ベンゾキ
シアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコー
ス(2n)および4’−(2−ベンゾキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3n)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C56H56O19 分子量 : 1032 収率 : 85% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−46°(c=1;CHCl3)
【0105】実施例55 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−メントキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1o) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
5および実施例35で得た2,3−ビス(2−メントキ
シアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコー
ス(2o)および4′−(2−メントキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3o)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C65H92O19 分子量 : 1300.5 収率 : 68% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−97°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−メントキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1o) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
5および実施例35で得た2,3−ビス(2−メントキ
シアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコー
ス(2o)および4′−(2−メントキシアセチル)−
4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3o)を使用
する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望の生成
物を得た。 実験式 : C65H92O19 分子量 : 1300.5 収率 : 68% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−97°(c=1;CHCl3)
【0106】実施例56 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2,2−フェニリデンアセチル)−
4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド
(1P) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
6および実施例36で得た2,3−ビス(2,2−フェ
ニリデンアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グ
ルコース(2p)および4’−(2,2−フェニリデン
アセチル)−4’−デメチルエピポドフィロトキシン
(3p)を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返
し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H44O22 分子量 : 1032 収率 : 58% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−35°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2,2−フェニリデンアセチル)−
4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド
(1P) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
6および実施例36で得た2,3−ビス(2,2−フェ
ニリデンアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グ
ルコース(2p)および4’−(2,2−フェニリデン
アセチル)−4’−デメチルエピポドフィロトキシン
(3p)を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返
し、所望の生成物を得た。 実験式 : C53H44O22 分子量 : 1032 収率 : 58% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−35°(c=1;CHCl3)
【0107】実施例57 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2,2−ナフチリデンジオキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1q) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
7および実施例37で得た2,3−ビス(2,2−ナフ
チリデンジオキシアセチル)−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2q)および4’−(2,2−ナフ
チリデンジオキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3q)を使用する以外は、実施例41
の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C65H50O22 分子量 : 1182 収率 : 64% 融点 : 157〜159℃ 〔α〕D 22=−40°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2,2−ナフチリデンジオキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド (1q) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
7および実施例37で得た2,3−ビス(2,2−ナフ
チリデンジオキシアセチル)−4,6−エチリデン−β
−D−グルコース(2q)および4’−(2,2−ナフ
チリデンジオキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3q)を使用する以外は、実施例41
の操作を繰り返し、所望の生成物を得た。 実験式 : C65H50O22 分子量 : 1182 収率 : 64% 融点 : 157〜159℃ 〔α〕D 22=−40°(c=1;CHCl3)
【0108】実施例58 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−ベンジルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1r) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
8および実施例38で得た2,3−ビス(2−ベンジル
チオアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース(2r)および4’−(2−ベンジルチオアセチ
ル)−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3r)
を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望
の生成物を得た。 実験式 : C56H56O16S3 分子量 : 1080 収率 : 49% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−48°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−ベンジルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1r) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
8および実施例38で得た2,3−ビス(2−ベンジル
チオアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース(2r)および4’−(2−ベンジルチオアセチ
ル)−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3r)
を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望
の生成物を得た。 実験式 : C56H56O16S3 分子量 : 1080 収率 : 49% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−48°(c=1;CHCl3)
【0109】実施例59 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェニルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1s) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
9および実施例39で得た2,3−ビス(2−フェニル
チオアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース(2s)および4’−(2−フェニルチオアセチ
ル)−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3s)
を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望
の生成物を得た。 実験式 : C53H50O16S3 分子量 : 1038 収率 : 82% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−60°(c=1;CHCl3)
4’−トリス(2−フェニルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド (1s) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例1
9および実施例39で得た2,3−ビス(2−フェニル
チオアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ース(2s)および4’−(2−フェニルチオアセチ
ル)−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(3s)
を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返し、所望
の生成物を得た。 実験式 : C53H50O16S3 分子量 : 1038 収率 : 82% 融点 : アモルファス 〔α〕D 22=−60°(c=1;CHCl3)
【0110】実施例60 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリフロイル−4”,6”−エチリデン−β−D
−グルコピラノシド (1t) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例2
0および実施例40で得た2,3−ジフロイル−4,6
−エチリデン−β−D−グルコース(2t)および4’
−フロイル−4’−デメチルエピポドフィロトキシン
(3t)を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返
し、所望の生成物を得た。 実験式 : C44H38O19 分子量 : 870 収率 : 89% 融点 : 278〜280℃ 〔α〕D 22=−15°(c=1;CHCl3)
4’−トリフロイル−4”,6”−エチリデン−β−D
−グルコピラノシド (1t) 2,3−ビス(2−フェノキシアセチル)−4,6−エ
チリデン−β−D−グルコース(2a)および4’−
(2−フェノキシアセチル)−4’−デメチルエピポド
フィロトキシン(3a)の代わりに、それぞれ実施例2
0および実施例40で得た2,3−ジフロイル−4,6
−エチリデン−β−D−グルコース(2t)および4’
−フロイル−4’−デメチルエピポドフィロトキシン
(3t)を使用する以外は、実施例41の操作を繰り返
し、所望の生成物を得た。 実験式 : C44H38O19 分子量 : 870 収率 : 89% 融点 : 278〜280℃ 〔α〕D 22=−15°(c=1;CHCl3)
【0111】以下の実施例は、4’−デメチルエピポド
フィロトキシン・4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ピラノシド1’の製造における化合物1の使用例であ
る。実施例61 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)から
(1’)の調製 実施例41で得た4’−デメチルエピポドフィロトキシ
ン・2”,3”,4’−トリス(2−フェノキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1a)(2.2kg,2.22モル)を、テトラ
ヒドロフラン(2.5l)を添加含有したメタノール
(25l)に懸濁した。酢酸亜鉛(1.1kg)を加え
た後、反応混合物を5時間加熱還流した。薄層クロマト
グラフィーによってモニター後、溶液を濃縮し、得られ
た濃縮物をメタノールの6%酢酸添加混合物(3.5
l)を含有するジクロロメタン(25l)に加えた。溶
液を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃油状
物を得るまで減圧下で溶媒留去した。この油状物をその
ままの状態でシリカゲルクロマトグラフィー〔20〜4
5μm;MeOH(2〜5%)/CH2Cl2〕に供し
た。 分子量 : 979 収率 : 75% 融点 : 257〜266℃(CH2Cl2/Et2
O;交差双晶) 〔α〕D 22=−103°(c=0.6;CHCl3)
フィロトキシン・4,6−エチリデン−β−D−グルコ
ピラノシド1’の製造における化合物1の使用例であ
る。実施例61 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)から
(1’)の調製 実施例41で得た4’−デメチルエピポドフィロトキシ
ン・2”,3”,4’−トリス(2−フェノキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1a)(2.2kg,2.22モル)を、テトラ
ヒドロフラン(2.5l)を添加含有したメタノール
(25l)に懸濁した。酢酸亜鉛(1.1kg)を加え
た後、反応混合物を5時間加熱還流した。薄層クロマト
グラフィーによってモニター後、溶液を濃縮し、得られ
た濃縮物をメタノールの6%酢酸添加混合物(3.5
l)を含有するジクロロメタン(25l)に加えた。溶
液を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃油状
物を得るまで減圧下で溶媒留去した。この油状物をその
ままの状態でシリカゲルクロマトグラフィー〔20〜4
5μm;MeOH(2〜5%)/CH2Cl2〕に供し
た。 分子量 : 979 収率 : 75% 融点 : 257〜266℃(CH2Cl2/Et2
O;交差双晶) 〔α〕D 22=−103°(c=0.6;CHCl3)
【0112】実施例62 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−ナフトキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1b)から
(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”−
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。6時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は70%であ
った。
4’−トリス(2−ナフトキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1b)から
(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”−
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。6時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は70%であ
った。
【0113】実施例63 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1c)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。5時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は78%であ
った。
4’−トリス[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1c)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。5時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は78%であ
った。
【0114】実施例64 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(4−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1d)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。5時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は85%であ
った。
4’−トリス[2−(4−メトキシフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1d)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。5時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は85%であ
った。
【0115】実施例65 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1e)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時後、薄層クロマトグラフ
ィーにより反応が終了したことを確認した。得られた化
合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と全
ての点で同一であり、結晶生成物の収率は80%であっ
た。
4’−トリス[2−(2−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1e)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時後、薄層クロマトグラフ
ィーにより反応が終了したことを確認した。得られた化
合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と全
ての点で同一であり、結晶生成物の収率は80%であっ
た。
【0116】実施例66 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(4−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1f)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は87%であ
った。
4’−トリス[2−(4−ニトロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1f)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は87%であ
った。
【0117】実施例67 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(4−クロロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1g)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は82%であ
った。
4’−トリス[2−(4−クロロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1g)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は82%であ
った。
【0118】実施例68 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピ
ラノシド(1h)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は82%であ
った。
4’−トリス[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピ
ラノシド(1h)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は82%であ
った。
【0119】実施例69 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2,4,5−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド(1i)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は85%であ
った。
4’−トリス[2−(2,4,5−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド(1i)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は85%であ
った。
【0120】実施例70 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2,4,6−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド(1j)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶成物の収率は82%であっ
た。
4’−トリス[2−(2,4,6−トリクロロフェノキ
シ)アセチル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシド(1j)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶成物の収率は82%であっ
た。
【0121】実施例71 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス[2−(2−フルオロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1k)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は91%であ
った。
4’−トリス[2−(2−フルオロフェノキシ)アセチ
ル]−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1k)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は91%であ
った。
【0122】実施例72 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−メトキシアセチル)−4”,6”−
エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1l)から
(1’)の調整 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は70%であ
った。
4’−トリス(2−メトキシアセチル)−4”,6”−
エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1l)から
(1’)の調整 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は70%であ
った。
【0123】実施例73 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−エトキシアセチル)−4”,6”−
エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1m)から
(1’)の調整 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は61%であ
った。
4’−トリス(2−エトキシアセチル)−4”,6”−
エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1m)から
(1’)の調整 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は61%であ
った。
【0124】実施例74 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−ベンゾキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1n)から
(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は86%であ
った。
4’−トリス(2−ベンゾキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1n)から
(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は86%であ
った。
【0125】実施例75 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−メントキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1o)から
(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は15%であ
った。
4’−トリス(2−メントキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1o)から
(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。4時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は15%であ
った。
【0126】実施例76 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2,2−フェニリデンジオキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1p)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。1時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は79%であ
った。
4’−トリス(2,2−フェニリデンジオキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1p)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。1時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は79%であ
った。
【0127】実施例77 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2,2−ナフチリデンジオキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1q)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。1時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は90%であ
った。
4’−トリス(2,2−ナフチリデンジオキシアセチ
ル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノ
シド(1q)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。1時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は90%であ
った。
【0128】実施例78 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−ベンジルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1r)
から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。6時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は64%であ
った。
4’−トリス(2−ベンジルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1r)
から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。6時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は64%であ
った。
【0129】実施例79 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェニルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1s)
から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。7時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は55%であ
った。
4’−トリス(2−フェニルチオアセチル)−4”,
6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1s)
から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。7時間後、薄層クロマトグラ
フィーにより反応が終了したことを確認した。得られた
化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料と
全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は55%であ
った。
【0130】実施例80 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリフロイル−4”,6”−エチリデン−β−D
−グルコピラノシド(1t)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。24時間後、薄層クロマトグ
ラフィーにより反応が終了したことを確認した。得られ
た化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料
と全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は22%で
あった。
4’−トリフロイル−4”,6”−エチリデン−β−D
−グルコピラノシド(1t)から(1’)の調製 4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(2−フェノキシアセチル)−4”,6”
−エチリデン−β−D−グルコピラノシド(1a)の代
わりに、標記のトリエステルを使用する以外は、実施例
61の操作を繰り返した。24時間後、薄層クロマトグ
ラフィーにより反応が終了したことを確認した。得られ
た化合物は、実施例61で得られた化合物及び参考試料
と全ての点で同一であり、結晶生成物の収率は22%で
あった。
フロントページの続き (54)【発明の名称】 2”,3”,4’−トリス(アセチル)−4”,6”−エチリデン−β−D−グルコピラノシ ド、その製造法およびその4’−デメチルエピポドフィロトキシン・エチリデン−β−D−グル コピラノシド製造のための使用
Claims (14)
- 【請求項1】 下記の各工程からなる式1 【化1】 (式中、R1、R2およびR3は、同一または異なっ
て、カルボニル基のα炭素が酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有するアシル
基を表す)で表される化合物の製造法。 1)少なくとも1つの酸クロリド、R2Clおよび/ま
たはR3Cl(式中、カルボニル基のα炭素は酸素原子
および硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原
子を有する)を式2’ 【化2】 で表されるグリコシル誘導体と反応させたのち、得られ
た中間体化合物6 【化3】 を、パラジウム−炭素を触媒として水素化分解すること
により、式2 【化4】 (式中、R2およびR3は前記と同意義である)で表さ
れるグリコシル誘導体を製造する工程、 2)4’−デメチルエピポドフィロトキシンを酸クロリ
ドR1Cl(式中、カルボニル基のα炭素は、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原
子を有する)と中性溶媒中で反応させることにより、式
3 【化5】 (式中、R1は前記と同意義である)で表されるアグリ
コンを製造する工程(但し、工程1)および2)の実施
順序は任意である)、 3)塩素原子を有する炭化水素の溶液中でルイス酸の存
在下、グリコシル誘導体2とアグリコン3とをカップリ
ングする工程。 - 【請求項2】 使用する酸クロリドが、同一または異な
って、そのアシル基R1、R2またはR3が下記の式4
aから4h 【化6】 〔式中、AおよびBは、同一または異なって、それぞれ
酸素原子および/または硫黄原子である二価のヘテロ原
子を表す。R4、R5、R6、R7およびR8は、同一
または異なって、それぞれ水素原子または炭素数1から
8のアルキル基(当該アルキル基は飽和、1価不飽和ま
たは多価不飽和であり、直鎖状または分枝状である)、
または以下の基:Ar−(CH2)n−(式中、nは1
または2の整数であり、Arはベンゼン環、ナフタレン
環またはアントラセン環である)、Ar2CH−(式
中、Arはベンゼン環またはナフタレン環である)から
選ばれるアルキル基、または下記の式5aから5c 【化7】 (式中、Σは以下の基または原子:メトキシ基、エトキ
シ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子お
よびニトロ基から選ばれる1組の1から4個の同一また
は異なる置換基を表す)で表される基から選ばれる芳香
環を表す。ZおよびQは、同一または異なって、それぞ
れ−(CH2)n−、−CH(CH3)−CH2−、−
CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH
(CH3)−、−CH(C2H5)−CH2−、−CH
2−CH(C2H5)−、−CH=CH−、−CH=C
(CH3)−、−C(CH3)=CH−、−CH=CH
−(CH2)mおよび−CH=CH−CH=CH−(こ
れらの式中、nは1から4までの整数であり、mは1ま
たは2の整数である)から選ばれる2価の基、1,2−
フェニレン、2,3−ナフチレンもしくは2,3−アン
トリレン基、または次式 =C(R9)−CR10=CR11−CR12= (式中、R9、R10、R11およびR12は、1から
6個の炭素原子、または酸素原子、硫黄原子、ハロゲン
原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)
もしくは窒素原子であるへテロ原子を有するアルキル基
である)で表される4価の基を表す〕で表される基であ
る酸クロリドから選ばれる請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 アシル基の少なくとも1つがアリルオキ
シアセチル基R4−O−CH2−CO−(式中、R4は
フェニル環、ナフチル環、アントリル環およびフェナン
トリル環から選ばれる基であり、これらの環は、メトキ
シ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子およびニトロ基から選ばれる1から4個の置
換基を任意に有する)である請求項1または2記載の製
造法。 - 【請求項4】 アシル基の少なくとも1つがアルコキシ
アセチル基R4−OCH2−CO−(式中、R4はメチ
ル基、エチル基、ベンジル基またはメンチル基から選ば
れる基である)から選ばれる請求項1から3のいずれか
1項に記載の製造法。 - 【請求項5】 アシル基の少なくとも1つがアリリデン
ジオキシアンチル基 【化8】 (式中、Zはフェニレン、ナフチレン、アントリレンま
たはフェナントリレンを表す)から選ばれる請求項1か
ら4のいずれか1項に記載の製造法。 - 【請求項6】 アシル基の少なくとも1つがアルキルチ
オアセチル基R4−S−CH2−CO−(式中、R4は
メチル基、エチル基およびベンジル基から選ばれる基で
ある)から選ばれる請求項1から5のいずれか1項に記
載の製造法。 - 【請求項7】 アシル基の少なくとも1つがアリルチオ
アセチル基R4−S−CH2−CO−(式中、R4はフ
ェニル基、ナフチル基およびアントラセニル基から選ば
れる基である)から選ばれる請求項1から6のいずれか
1項に記載の製造法。 - 【請求項8】 アシル基の少なくとも1つが2−フロイ
ル基または2−テノイル基から選ばれる請求項1から7
のいずれか1項に記載の製造法。 - 【請求項9】 請求項1から8のいずれか1項に記載の
製造法により得られる4’−デメチルエピポドフィロト
キシン・2”,3”,4’−トリス(アセチル)−β−
D−グルコピラノシド。 - 【請求項10】 請求項1記載の式1(式中、R1、R
2およびR3は、同一または異なって、カルボニル基の
α炭素が酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと
も1つのヘテロ原子を有するアシル基を表す)で表され
る4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,
3”,4’−トリス(アセチル)−β−D−グルコピラ
ノシド。 - 【請求項11】 式1(式中、R1、R2およびR
3は、請求項2から9におけると同意義)で表される
4’−デメチルエピポドフィロトキシン・2”,3”,
4’−トリス(アセチル)−β−D−グルコピラノシ
ド。 - 【請求項12】 式1’で表される4’−デメチルエピ
ポドフィロトキシン・β−D−グルコピラノシドの製造
のための、請求項9、10または11記載の化合物1の
使用。 - 【請求項13】 式2(式中、R2およびR3は、同一
または異なって、請求項1から9におけると同意義のア
シル基である)で表されるグリコシル誘導体。 - 【請求項14】 式3(式中、R1は、請求項1から9
におけると同意義のアシル基である)で表される化合
物。
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FR9002408A FR2658824B1 (fr) | 1990-02-27 | 1990-02-27 | Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine. |
FR9002408 | 1990-02-27 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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