PT96528B - Processo para a preparacao de agentes antialergicos e anti-inflamatorios de benzoquinona - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes antialergicos e anti-inflamatorios de benzoquinona Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ΑΝΤΙALÉRGICOS Ε ΑΝΤΙ-INFLAM ATÓRIOS DE BENZOQU í NONA
MENõRA uESCK 1TI VA
RESUMO
U presente invento di preparação ds uma série ds deriv -benzoquinona? inibidores ds c respeite a um processe para dos de 2-amino-5?6~dimetil-l clQoxigenase e lipoxigenase
SS
ou um seu sal por adição de ác qu.e R1 representa? por exemplo senta hidrogénio ou. fenilo? R alquilo ou cicloalquilalqu.ilo = do farmaceuticansente acei hidrogénio ou alquilo; R representa? por exemplo ciclo♦ referido pruue-sso ds pio, na reaccão de um composto ds
pí^Sp-xH^íHÇíSC? A C'J’; j~-X'3 lS i fórmula (11/s
na presença de um agente de dação num solvente inerte na rea.£ ção ã temperatura ambiente até a reacção u bs t anc i a 1 men te completa.
♦ na e
Este invento retere-se & neves compostos qs benzoquino— i utilização» Ds novos compostos do presente invento são inibidores não só da enzima ciclooxiaenass (CO) mas também da.
Π Π’ enzima lipoxigenase tLLi de condições alérgicas ou inflamatórias em mamíferos, humanos» incluindo
U ácido araquidónico ê conhecido por ser o percursor biológico de vários grupos ds mstabolitos endógenos, prostaciclinas que incluem prostaqlandinss, tromboxanos e leucotrienos» 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico è a libertação do ácido araquidónico esterificado e -ácidos qordos insahurs— dos relacionados dos fosfolípidos da membrana, via acção da fosfolipa.se» Os -ácidos qordos livres são em sequida metsboíizsdos qusr pela ciclooxigenase para produzir as prostagiandinas e tromboxanos quer pela lipoxigena.se para gerar os ácidos gordos de niuroperoxi que puosin ser amda convsrtioos para, os- Isucotrisnos» As prostagiandinas- exibem diversos efeitos- fisiológicos devido à. sua estrutura» Por exemplo, a PSE s a PDA inibem a secreção gástrica assim como baixam a pressão sanguínea arterial» D tromfaoxano, especial mente o tromboxano A.-!? é um vasoconstritor potente e uma substância agregadora ds plaquetas» fonte biológica· da substância da ana.fila.xia CõKõ—A. ? tíe reacçSo lenta, um mediador químico na asma brânquica.alérgica is leucotrienos são a
;ras Ο fQÇj as anti—in—
Não n ζ actividade
ialg< SSXC-S assoe iadas
; da inibição da
A aspirina e a maior parte das ί flamatórias inibem a enzima ciclooxigenase anti-inflamatória mas também a activida.de com estas drogas são racionalizadas em teri acção da ciclooxigenase» A ac ti vidade inibidora da lipoxiqena.se ds um agente, o AAS61 C253,5-trimetil”ó-(12-hidroxi-5sí@-ciclode— cadiinil i-í ,4-benzoquinonal, tem sido referida. Ever Yoshimoto et al» , biochem» ec biopnys» z x, 4z©·—C 3 » —Ο3Φ1Η* l Cu»
E» Hock st al., Prostsglandins9 289 557-571 (1984)3 tornou-se recentemente conhecido como um inibídor da ciclooxigensse e lipoxiqenase de combinação.
OU t Γ JL UI t
Pedido ds Patente puT PCí/θΡ84/0Θ4» cwo
85/01289) e o Pedido ds Patente do Japonês M2 Í@79d8/19tíQ descrevem e reivindicam numerosos derivados de benzoxszolona e benzotiasolona uteis para o eracamento ds conoxçoss ιπτlamacórias s cr trombose»
... 4-s-.
trutura (I)
CH
CH
N-R ou os seus sais -farmacsuticaiiísnte aceitáveis^ em que
K representa marogenxo, aiqu;
iquixo que tem oe um atê cinco acornos de caroono, :icloalquilo que tem de três até átomos de carbono, -fsnilalquilo que tem de sets até nove átomos de carbono, -COR* onde r-,4 x. = .·.
n representa alquixo que tem ae um ate cinco átomos de carbona, fenilo, hidroxi. amino, alcoxi que tem de um até cinco átomos de carbono». Q-carboxia 1 quilo que tem de dois até cinco átomos de carbono, fí—alcoxicarbonilalquilo que tem da três até oito átomos de car— bono, ou —CHíOzlK^ onde
Λ
representa hidrogénio, alquilo que ter
Π UrJ
uni «5 tr@s átomos- de carbono, β-carboxialquilo r» :í-' f-pm ---- - “
Ucq s—. ·? ^«1 \w? «Ã· »M ate cinco átomos de carbono ou Q-alcoxic arboni~
Io que tem í te tr@s até oito átomos ds carbono e
L uS niOruQfcfi f XO OU íTsSCDXXB LOX Xuh=? tl 10 $
K* representa hidrogénio ou
ÍSíílIu
K- v** -vs r~, *·· -**‘í Kit |n? ( san ta
C s) ciei
de c ar bon0,
íb) cic
á tomos q e car ÉJU3 3 C 0 que.
génio, enxoír ’© OU. azoto
.· t uma
5-ξχ* LB âlLuíísOS· .oalquil-alquilo que tem de cinco até sete
-(CHO) em que que o rs e
m ê um inteiro qs 0 ate .5 5
6
R' e R representam, cada um deles, hidrogénio., halo, carhoxi, carbamoílo, carhoalcoxi que tem de dois até quatro átomos de carbono, alcoxicarbonilmstilo que tem ds t.r‘ã's até cinco átomos ds carbono» ou sulfa— moí1o, í d) a 1 qui 3.o substituído ds fôrma 1 a R' -a. 1 qui 1 o em ferido alquilo contém de cinco até does átomos de carbono
R1 representa hidroxi, carboxi, carboalcoxi que tem de dois até quatro átomos de carbono,
Μ
hidro; ialcoxi que tem de dois até quatro átomos ds car~ Ϊ3ΟΠΟ ΟΙΛ T Li ϊ X X O ~ g»
R” e R''s quando considerados conjuntsmente com o átomo de acoto a que estão 1içadoss formam uma estrutura ds fórmula
Um grupo preferido de compostos representam cada um deles hidrogénio, é s lis s.-ssss ?m que K e H ;peciaimente preferido dentro deste grupo o composto onde R’~‘ é- um porção de fórmula de estrutura onde m s & e R'~' s R“ representam cada um deles hidrogénio ou —r □nos n: é „
Um segundo grupo que R representa —LUR ou de compostos preferidos é aquele em
-CHCOZíR43;, onde R* representa alquilo de um até cinco átomos de carbono5 f·1 representa alquilo de um até tr'ês átomos de carbono ou hidrogénio., Z representa hidrogénio e R'~ representa hidrogénio.
é especialmente preferido dentro RT representa metilo e R’5 representa uma porção de fórmula de estrutura . . , -1 _ a deste grupo o composto onde R representa -UOK ‘ 5 onde onds fc?
representam cada uni deles hidrogén □ ride R1 epresenta -CMCuZ>R°.= onde Ff' representa hidrogénio ou metilo e R'' representa uma oorcáo de fórmula ds estrutura
, ~ r,5 .,6 . . . . ...
onoe m e ú © R e κ reprssentafn, tace, ust, aeies hioroasnio,
Um terceiro grupu de compchatws preferxdos ê aquela em que R'‘~ s R'quando tomados em conjunto com o átomo ds azoto a que eles estte ligados? formam uma estrutura de fórmula, de estrutur a
è: especial mente preferido dentro •j ·”?
posto onde R^ representa hidrogénio s κ*“ e
conjunto com o átomo ds <S 2 O ti_5 d?. Cj U S1 í®·©
uma estrutura de fórmula
deste grupo é o comR;i quando tomados em estão ligados5 formam
ΛΛ
-N N \__y v 'n-^7
Μ
D presente invente inclui um método para o tratamento de uma condição alérgica ou inflamatória num ser humano que estã cont necessidade·? de uns tal tratamento, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade antialérgica ou anti-inflamatória eficac de um composto de fórmula da estrutura C I 5 »
O presente invento tamoem inclui uma composição -farmacêutica para administração a um ser humano de um composto de fórmula de estrutura íl) e de um aqente de suoorte ou diluente farmaceuticamente a«_ei L-ãvei termo ”haloB oretende incluir flúor, cloro, bromo iodo»
Os sais taraaceuticainente aceitáveis dos compostos fórmula de estrutura Cl) quais formam sais por os sais hidrocloreto, to, acetato, citrato.
e— são os formados a partir de ácidos os adição de ácido não tóxicos, por exemplo, hidrobrometo, sulfata ou bissulfato, fosfsfuíRarato, qíuconato, lactato, maleato, suc— cinato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossul fonato e formato. Quando ou R'' contêm um grupo carboxi é possível formar sais com bases- inorqSnicss e oreânicas. Estas incluem bases orgânicas como a trietilamina, etanolamina e trietanolamina e bases inorgânicas como hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso.
Sr =3·© ‘Ct^C-fOS aceitáveis.
>ces sais sejam Tarmaceucicamsnce :ompostos de fórmula de estrutura C ϊ) podem ser ore— p-arados por nuiserosos eles são preparados ;amxnnos oirerentes, Num encorporamento, <s psrtir d© 5 si ò—d icnsti. 1 faen soQuinone
κ β κ ·=·3α s subst i tuintes alquilo su arai— temperatura am~ iMas Tõrrouias as estrutura anteriores K definidos da mesma maneira que anteriormente. 0 da affiinaj R^ e R’“!, são preferivelmente grupos H, quilo. A reacção é preferivelmente conduzida à biente na presença de um agente de oxidação» 0 agente de oxidação pode ser a própria benzoquinona CII)» Podem ser empregues temperaturas elevadas sem qualquer desvantagem siqnificativa» Os solventes adequados que não reagem com os reagentes ε/ou produtos são, por exemplo, metanol, etanol, diclorometano e clorofórmio, Quando é utilizada uma temperatura preferida, a reacção fica, substancialmente completa dentro de poucas horas. Quando se completas o produto <15 pode ser isolado e/ou purificado convencionalmente, e.g» por recristalização ou por cromatografia, íMOUv.ro ei *cor por amenos, os composcos de formula de estrutura <15 podem ser preparados pela reacção seguinte, utilizando 5,â-dimetil—hidroauinona 2~substituida ou não substituída <1115 e uma amina substituídas
Rs ϊ<~ são defi0 substituiuis ds amiA reaccão è preferi
Nas fórmulas de estrutura anteriores, n nidos da (Resma maneira que anteriormente, na? R-1» ê preferivelmente um grupo arilo. velmente conduzida à temperatura ambiente na presença de um agente de oxidação. O agente de oxidação é preferivelmente iodato de sódio? ainda que possam também ser empregues periodato de sódio, clorato de sódio ou dióxido de manganês. Os solventes adequados que não metanol i =£? iS-C.it. cá V» pOr reagem com ou reagentes e/ou produtos s'âo = aquoso. Quando é utilizada, uma temperatura preferida^ a usualmsnte requer várias horas até vários dias. 0 produto de fórmula de estrutura CI) é isolado por métodos padrão e é purificado por meios* convsncxonaisç ca.is- como por recristou por cromatografia,
Noutro encorporamsnto, os compostos de fórmula de estrutura CI) CR' representa alquilo5 arilalquilo ou R' representa alquilo) são também preparados a partir dos compostos de fórmula de estrutura CI) CR” representa hidrogénio) pelo processo seouin—
ο
R
V
Ο
I
hbs sufas tituintes ds. £hTi3.n£& ς K** ê O re feri ve 1 m·
e ECí-U repres snta aralqui Ιο- ou R ’ a 1 qu i 1 o » M as f ó r mu
·£ ί o -7
trutura anter iores R5 R- e R' são definidos oa mesma
:e amo
I Ο - NâS YofiBU Λ SS OS SStdOS or. mSSO*sS iF-ír^Sirí. CUC anteriormente» O primeiro passo envolve o tratamento de um grupo de compostos de fórmula de estrutura Cl) CR'-!~H) com um agente de redução» □ agente de redução -preferido é α hidrossulfito de sódio, apesar de uma hidrogenação catalítica, tal como na presença de paládio sobre ri ve1men te condu 2 guados que não r exemplo, éter dis carbono., poder ser empregue» ;lda à temperatura ambiente» •eagess com os reagentes e/ou itilico/água- ou acetato de et rí£?-iS£2CIStA-? €5· -13TS“
Ds solventes adeprodutos são, por lo/água, Quando é utilizada uma temperatura preferida., a reacção usualmente requer várias horas» Quando se completa, o produto CI) pode ser isolado e/ou purificada convencional {Rente, s.g, por recristalização» é mais conveniente não isolar este produto, mas sujsitâ-lo às condições da? reacção do segundo passo» segundo passo envolve uma reação de desidratação com um aldeído na presença de um ácido» 0 ácido pode ser quer prático quer não prático, tal como ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico ou eterato de borotrifluoreto» A temperatura para; esta reacção ê desde ® até 110 °C» A purificação do produto ÍV) pode ssr alcançada por meios convencionais tais como recristalização ou cromatografia» terceiro passo envolve a redução da ligação C-N por reacção com uma fonte de hidrogénio apropriada» Por exemplo» o composto de fórmula de estrutura Cv) pode ser reduzido utilizando hidretos ds metal» Os agentes hidreto adequadamente empregues nesta redução incluem boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de litio» Esta reacção é conduzida à temperatura ambiente, com um excesso de um agente hidreto em, s»g», ácido acético» Uma temperatura para esta reacção é- desde 15 até 50 °C« A redução fica normalmente completa dentro ds uma hora» Ao completar-se -a reacção, o produto CV!) pode ser isolado e/ou purificado convencionalmente, e = g» por recristalização» é mais conveniente não isolar este produto, mas sujeitá-lo ãs condições de reacção do quarta passo» quarto passo envolve a oxidação da porção hidroqui.no— na íVl) com um agente de oxidação -apropriado» Por exemplo, o composto ÍVI) pode ssr oxidado cora cloreto férrico, dióxido de manganãs, periotíato de sódio ou iodato de sódio» A reacção é preferivelmente conduzida à temperatura ambiente» Qs solventes adeuuauoí»
Cl) s isolado cionais? tais fláu f 65 ih Ç G? íh CQsíl Q© e/ou metanol» D por métodos padrão coíbo por recristal
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Bul 1. Chem» Soe» of Japan3 34, 3©© Ds outros materiais
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hxdroearbo o produto (VIII) lização seguido por tratamento com dióxido de carbono» Os agentes ds metalização preferidos são alquil-litio ou magnésio» Ossolventes adequados que não reagem com os reagentes- e/ou produtos '•χ pode ser isolado e/ou purificado convencionalmente, e = g» por recristalização» □ segundo passo envolve a esteríficaçao da amidaçSo» Estas condiçSss da reacção podem ser conduzidas por processos padrão, por exemplo, em referências, Comprehensive Organic Chemistry, Sir Deric Barton, F=E„S= e W= David Ollis, F=E»S» Eds», Pergamon Press, 1979, vol» 2, ρρ„ Bó-9 e 957» primeiro passo envolve o tratamento de um grupo da compostos de fórmula CIX) com um agente de oxidação» 0 agente de oxidação preferido é, por exemplo, nitrato de amónio cérico» A oxidação completa-se normalmente dentro de alguns segundos à temperatura ambiente» 0 produto de fórmula de estrutura íX5 é isolado por métodos padrão e ê purificado por meios convencionais, tais como por recristalização ou por cromatografia» pela
Ds materiais
-eguinte sequência de partida podem também rsaccionals ser preparados
OCOR ——^3—
Acido Lewis
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Nas fórmulas anteriores, C-UW’ pode corresponder a E“, como anteriormente definido, ou pode ser um grupo funcional que pode ser convertido a „ Nesta reacção particular, os solventes ou catalisadores ds -ácido ds Lewis aceitáveis podem ser como os descritos na literatura da técnica, tal como Sm Organic Chemistry, Jerry March, Ed», John Wiley & Sons, Inc=, 1985, pp» 484,= 0 produto acilatío <1X1 pode ser tratado com um agente de
oxidação. 0 agente ds oxidação preferido é, por exemplo, nitrato de amónio cérico. A oxidação completa-se normalments dentro de alguns segundos à temperatura ambiente» 0 produto de fórmula estrutura CX) é isolado por métodos padrão e é purificado
QB por íbsics conv©ncionsis, tours?15a ais como oor recristalizacão ou por
Us- 35.1Ξ' TarnacsuT.ic-siTp-nr.s aceitáveis qos novos co<npoB— tos do formuls ds estrutura <I) são prontamsnte preparados pelo contacto do referido composto com uma quantidade estequiomètrica de uma base ou um ácido mineral ou qanica aproprlados» numa solução aquosa quer num solvente orgânico adequado» pode em seguida ssr obtido por precipitação ou por evaporação do
De ®ntre os sais anteriormente- snuinsrsdosa uoi pecia.imante preferido e o oe sódio ou o nxarocxoreto:
is compostos ae Tórcnuxa qs esT.rucur3 vicj.ade .mxoioora sobre a acção aa cxciooxxgenase bem como soore a acção da lipoxigenase. Esta actividade foi demonstrada por um ensaio ds cultura de células que utiliza células residentes na cavidade peritoneal da ratazana, que determina o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araauidónico.
A capacidade dos compostos de íó-cmula de estrutura Cl) em inibirem ambas as enzimas tornam—nos úteis para o controlo dos s-intomas induzidos por metabolitos endóqenos que se originam a partir do .ácido araquidónico num indivíduo mamífero» Os compostos são, por conseguinte, valiosos na prevenção e tratamento de tais estados de doença em que a litos de ácido araquidónico é o ___, (__·ΐ, e trombose acumuiação aos referidos mecabaTaccor causal,
3zj-s?!-3 Drbn^UX’ ca alérgica, desordens da pele, artrite reumatóide, osteoa
Uma vsz qus os agentes anti-inflamatórios não esteróides convencionais, tais conto a aspirina, apenas inibem a ciciooxigenase, eles suprimem as condições inflamatórias bem como tendem a causar uma reacção gastrointestinal adversa em virtude da inibição da enzima. Os compostos do presente invento, contudo, têm actividad© gastrointestinalmente citoprotectora, para além de possuírem actividades antialêrgica e anti-inflamatória, Assim., eles mostram efeitos adversos menores e são valiosos para a utilização como droga segura.
Quando um composto de fórmula de estrutura C1), ou um seu sal farasacsuticaraente aceitável,, é para ser utilizado quer como um agente antialérgico quer conto um agente anti-inflamatório, pode ser administrada a um indivíduo humano quer isoladamente, quer, preferivsImante, em combinação com agentes de suporte ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis., de acordo com a prática farmacêutica padrão.
Um composto pode ser administrado por uma variedade de vias ds administração convencionais que incluem a oral., parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a gama de dosagem situar-se-á desde 0,1 até 2£j mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia, em doses únicas ou divididas. Se for desejada a administração parentèrica, então uma dose eficaz situar-se-á desde ©,i até 1,0 mg/kg ds peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites, visto que a dosagem variará necessariamente de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual bem como com a severidade dos sintomas do paciente e com a potência do composto particular a ser administrado,
Para administração oral, os compostos de fórmula de estrutura tl> podem ser administrados, por exemplo, na forma ds comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou. cápsulas, ou na forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso dos comprimidos para utilização oral, os agentes de suporte que são comummente utilizados incluem lactose s amido de milho, e são comummente adicionados agentes de luhrificação, tais como estearato de magnésioa No caso das cápsulas, são diluentes úteis a lactose s o amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilisação oral, o ingrediente activo é combinado com agentes ds emulsificação ou tíe suspensão. Se desejado, podem ser adicionados alguns agentes adoçantes s/ou de aromatização»
Para, utilização intramuscular, intraperihoneal, subcutânea e intravenosa, são normalmente preparadas soluçSes estéreis do ingrediente activo e o pH das soluçSes deverá ser adequadamente ajustado e tamponizado» presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos» Contudo, deverá, ser compreendido que os exemplos são simplesmente ilustrativos s o invento não está, limitado aos detalhes específicos destes exemplos» Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos a 270 MHz, a menos qus indicado de outra maneira, para soluçSes em clorofórmio - d» CDC1-.) s as à ·«?
posições pico são expressas em partes por milhão Cppm) com referência a tetrametilsílano» fis formas dos picos são indicadas como se segues s - singeletos d - dupleto; t - tripleto; q quarteto? m - multipleto? br - largo»
EXEMPLO i
2-fin 11 ino-5, 6-tiimeti l-i , 4-benzoquinona ft uma solução agitada de 2,3-diflsetil-hidroquinorsa (13,8 gj 0,1 med) e anilina (18,6 g§ '0,2 mol) em metanol (600 ml) foi adicionado iodato ds sódio (59,4 g| ©,3 mol) em água (60© ml)
A mistura foi concentrada (remoção de 606 ml do solvente) e exCâiiiâUâS orqániu traída com clorofórmio (79© ml x 3>„ nadas foram secas e concentradas até darem um óleo vermelho-púrpura escuro,. Este óleo foi deixado em repouso durante a noits,, 0 resíduo foi solidificado e suspenso em hexano. Qs precipitados húmidos resultantes foram recolhidos por filtração com sucção s os precipitados foram suspensos em éter diisopropílicc. Q precipitado foi recolhido por filtração com sucção. O sólido foi lavado com éter diisopropílico para se produzir um sólido castanho escuro C'ií,7 □ ) = Este <1,05 -□) foi dissolvido em metanol <40 ml) e foi adicionado carvão activado (290 mq). A mistura, foi aqitada a o© *C durante 1© minutos e filtrada através de celite. □ resíduo foi lavado com metanol (1@ ml). 0 filtrado combinado foi concentrado in vacuo. A recristalização a partir de metanol produziu cristais em flocos ruivos do composto mencionado em título C500 mgs 47,6 a>„ Este foi seco a 50 °C durante 3 horas para dar o produto, p.f. 115,0-115,7 °C/dec.. Ficou também disponível uma segunaa recolha a partir do líquido—mãe (3-50 mg? 33 a).
RMN H1 (270 MHz, CDCl-k S /,42-/,3-5 (3H, m, ph—H
2Ή··ΐΗ) s /,22-/,12 <3H, m, ph-H)s 6,15 (1H,
H-3) - 2 ,06·—2,03 ί 6H, m, CH-y x 2) = iV (Klír) nu
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EXEMPLO 11
Benzilamino—5,6-dimetil—1 .4-benzoQuinona uma solução da 2s6-dimstil-í 54-foenzoquinona (2.,72 g?
ÍTsiTiO.1 > EiTi OfeítanO f =·.£
O ml) foi adicionada bsnzilamina (2,. 14 gj mol) à temperatura ambiente
Após aaitaçSo durante uma hora o solvente foi removido e o resíduo toi purificado por uma cromaiovido toqrafis em coluna sobra oel da silica (250 c-; aluindo com hexa— no/acetato de etilo), A recristalização a partir ds acetato de atilo a da éter diisoprop.ilico dau agulhas castanhas do composto menclonado em titulo i!í,sf2 55
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De modo semelhante, foram preparados os compostos s-s auintes:
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EXEMPLO 26
foi agitada durante 2 horas em refluxo sob uma atmosfera ds azoto» A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio e5 sni seguxoa, com agua ssíçsqs. h solução tgx seca e concentrada para dar um sólido amorfo de cor ruiva escura» Este foi recris— talizado a partir de etanol para dar um sólido púrpura pálido (3)
Cl.,7 g§ rendimento de 76 7)
148,5--149,0 *C,
RMN H‘ (27® MHz, L-DC1_) 5' 7,02—7,57 C2H, m) — / ·! -Eí.' \ c=H .j m í 5 £j _ »1 s;? n 6 H 2 ) s C 2H ;i s )
2,1® C3H,
C2KS m)p 7,07 C2H3 br t 5- d “ / j & Η Z ) § 6 5 7 1 >3 C1H, s, OH) s 2,11.
IV CKBr) nu 16®®s ÍOÍ3.
A uma solução agitada do acetal <3) Cl ys 3 mmol) em ácido acético (4 ml) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (30® mgj 4,7 mmol) à temperatura ambiente, A mistura foi agitada durante 2® minutos e, em seguida, foi extraída com éter, 0 extracto foi lavado com água salgada e seco sobre sulfato de magné—
s i o« A so 1 uc ao f o X c on c sn t r ad a in vacuo para. produzir usn -óleo de
cor ruis pálida (4 t ? «2 _ \ ί~* _ .· 11 g í , c.s ta hxdroguinona foi dissolvida em
metanol C10 m 1) e : em seguida. foi adicionado iodato de só< d X O
Cí g?,-5 mmal) em ág? Lie. 11 ίπ i) A mistura foi agitada durante 4^
h o r as» A bs t a mi s tur a 2r,h? uiiiiox / ds mansxra & completar a. oxxoaçao» A mxstura το tada durante 1 minuto foi adicionado periodato de sódio (6-©© mg s ag x— e, em sequitía5 a mistura foi diluída com água <5® ml) e acetato de etilo C1Ô® ml), A camada orgânica separada foi lavada com água salgada e seca sobre sulfato de magnésic. A solução fox concentrada xn vacuo para produzir um óleo de cor ruiva (aprox, 5®® mg). Uma cromatografia em coluna sobre gel de siliCãr, %=?Iu.XsiQO lOíb hsxsnts/sutótsta ds stilu ί'^Θ/l ™ ÍdZÍ).-í sequida por cristali2 ação a partir de- hexano/éter diisopropílico,
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quinona (1,8 gp 1 O mmo1) em metei nol/água (1s 2 p 396 ml ) foi
ctonada anilina ( t Sl O — « ~· ? .»£ ij y XlO ) em metanol < 33 ml)« A mi
tornou-se a maior parte das vezes- uma solução 1 ímpida amarei
mistura foi adiei onado ioda to de sódio em água quente (67 m
toi agitada durante 2· hor precipitado resultante foi reco*
Xrtiuu por f X Cr cáÇíão oom sucção e extrâiúo com ac&?Lato de etxlo e água» A filtração foi concentrada até 3©0 ml e, em seguida, extraída com acetato ds etilo (2%?^ ml v. 2)» u extracto fox lavado com água salgada» Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrados» Uma cromatografia em coluna sobre gel ds sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo C20SÍ ~ 1Θ:ί), produziu a fracçSo desejada» Esta foi concentrada in__vácuo para se produzir um pó de cor castanha-ruiva (2,8 g)« Este foi recristslizado -a partir de etanol para se obterem agulhas de cor castanha-ruiva (2,0 g? 74,3 X), Pf« 1ÍS,4~
X X £3 *2 ·£= * L» »i
RMN Hr· (270 MHs , CDCl^} S -7 p4 í (32Hη ( 3H 1- S * q 2 ϊϋ/ϋς. ££32«3<» XO*xK
12,97 (1H, br
- 0ó (2H,, d , 3 ~b == E
IV CKBr) nu
A uma suspensão agitada de 3-acetii-2-anilino~5,à-dimetil—i ,4-benzoquinona <7®0 mg j 2,ê= mmol) em tetra—hidrofurano/água <5»4? i2»5 ml) foi adicionada boro-hidreta de sódio <197 mg?
5,2 mmol) à temperatura ambiente» A mistura foi agitada à. tempe— ratura ambiente durante 1® minutos» I-oram adicionados ácido (1 ml) s acetato de etilo C5® ml) e a mistura minutí bicarbonato ds sódio e á< sulfata de magnésio e com lho pálido» Este produtc cio
A camaoa orgânica tcx 1 avad a uuía
•xllQx«€Í-:3 s A £501 *..Α£ΣϊΞΙΟ foi seca soors
ada i.n vacuo até dar um O a £50 verme—
dissolvido em meta nol (7 ml ) » À
remoeratura soiuça i adicionado psriadato de sódio em água è aasuente. A mistura foi agitada durante 5 minutos e, em seguida, extraída com acetato de etilo (5® ml) s lavada com água salgada Cl® ml x 4)» ft solução foi seca sobre sulfato ds magnésio e concentrada in vacuo até dar um óleo vermelho escura» Este foi sujei, to a uma coluna de gel de sílica eluida com acetato de eti— A fracção de cor vermelha desejada foi cr isde hexano/éter tí-iisoorooílico para dar um pó
3. o / hex ano C í s 3, b)» talizada a partir vsriiifiino do composto «ísncíonsdo em título C-ití® mgg rejstíiiHeuLo de 54 X)» F‘f» í 0 i »2~ ΙΟΙ, ó °C»
RMN H Í27® MHz, CDCU)
7,®7~/,41 ί6H, m),
V íKRr)
Z»s34 Cdrt, S.q nu 35®0s 320®·
C 1H, _ _ - 1,29 C3H, dg 3 ~ó»ô 1 ó®0»
-r , ~rv
f. 3W.
us modo Semelhante, foram preparados· os compostos seguintes
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X X
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Exemplo No. R R_ R p . f.„ eC IR(KBr, cm ) H NMR (270 MHz, DMSO, delta)
X

Claims (4)

  1. REIVINDICAçSÊSs íâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura?
    ou de um seu sal por adição ds ácido farmaceuticamente aceitável em que
    R representa hidrogénio^ alquilo que tem de um até cinco átomos de carbono, cicloalquilc que tem de três até sete átomos de csrbono, fenilalquilo que tem de sete até nove átomos de carbono. -COR ‘ onde 3.
    R‘ representa alquilo que tem de um até cinco átomos de carbono, fenilo. hidroxi3 amino, alcoxi que tem de um até cinco átomos de carbono, Ω-carhoxialquilo que tem de dois até cinco átomos de carbono, íl-alcoxi— carbonilalquilo que tem de três até oito átomos de carbono 5 ou -CHCOZIR*1 ande q
    Rw representa hidrogénio, alquilo que tem ds um até três átomos de carbono, Íí-carboxislquilo que tem de dois até cinco átomos de carbono ou Ω-alcoxicarbonilo que tem de três até oito átomos de carbono ε
    Z representa hidrogénio ou metoxietoximetilos
    RJ_ representa hidrogénio ou fenilos
    R! representa ía> ciclo-alquilo que tem cie três até â í-uíbus de carbono.
    icloalquilalquilo que tem de cinco até átomos de carbono o qual contém facultativamente um átomo de oxi génio, enxofre ou azoto como membro do anel, íc) uma porção ds fórmula (b)
    UB
    -(CH2>n\x ~JrR~ em que m e um inteiro os W a· íST
    RJ e R° representam.
    -drogécada um deles.
    nio, halo, carboxi, car bamoilo, ca r boa1c oxi que tem dois até q? .iatro átom os de carbono. alcoxica rboni Imeti que tem de três até C.'í. rico átomos de cârborr o ou sulf
    ijU.
    moiίo, íd) alquilo substituído d« rerido alquilo contém de cinco até doze átomos de carbono forniuia R alquilo em de azoto a
    K‘ representa hidroxi, carboxi, carboalcoxi que tem de dois até quatro átomos de carbono, hidroxialcoxi que tem de dois até quatro átomos de carbono ou furilo?
    R1· s R'“', quando considerados con juntamente com o átomo que estão ligados, formam uma estrutura ds fórmula
    -Ν Ν—{— caracterizado por compreender a reacção ds um compostt de estrutura IIϊ rôrmui ί“!ΓΟΙ_S-Shx-O Qfcí -Sl~uí^dO
    Q': l no.i caç-S οί'· i z & d ο ρο r quinona, de agente de oxidação ser o reagente de partid ãrmula de estrutura 11, em excesso rac ts □Sn SO preparação ds um composto os mula de estrutura ou de um seu sal por adição de ácido f armacsuticameri te aceitável em que
    R representa hidrogénio, alquilo que tem ds um até cinco átomos de carbono, cicloalquilo que tem ds tr@s até sete átomos d® carbono, fenilalquilo que tem ds sete até nove átomos de carbono, -COR onde &
    R ' representa alquilo que tem de um até cinco átomos ds carbono, fenilo, hidroxi, amino, alcoxi que tsm ds um até cinco átomos de carbono, Ω-carboxialquilo que tem ds dois até cinco átomos de carbono, Ω-alooxicarbonilalquilo que tem de tr’ê‘s até oito átomos ds carbono ou -CHCOZIR8 onds
    Rd representa hidrogénio, alquilo qus tem de um até tr'ê;s átomos de carbono, Ω-carooxialquilo que tem de dois até cinco átomos de carbono ou Ω-sIcoxicsrhonilo que tem ds três até oito átomos de carbono e
    Z representa hidrogénio ou metoxietoximetiloj θ
    o
    R-1 representa hidrogénio ou fenilo, caracterizado por compreender a reacção ds um composto ds fórmula ds estrutura '
    OH com um composto de fórmula
    H-.NR’
    1 7 ande R e R-1 são definidos do mesmo modo que anteriormente, rta presença de um agente de oxidação num solvente inerte na reacção ã temperatura ambiente até a reacção estar substancialmente completa»
  2. 4ã„ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte— risado por o agente de oxidação ser iodato de sódio, periodato de sódio, clorato de sódio ou dióxido de manganês..
  3. 5â, Processo par mu λ a oe estruturas ist composto ae Tõr™
    CH
    CH
    R
    N-R
    R3 ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável £?ίΓί O LÃtB
    R representa hidrogén xo3 a. 1 qui Io que tesi ds um cinco átomos ds carbono, cicloalquilo que tam átomos de carbono, fenilalquilo que tem de ssf ds carbono, -COR** onde ures sob sãts ;é nove átomos
    3.
    representa alquilo que tem de um até cinco
    T.sífs cs um are cinco átomos oe csraono, s^-carDoxiaiquiio que tem de dois até cinco átomos de carbono, Ω-alcoxiuono ou
    -CH í OZ1R~ onde
    R_ representa de dois até cinco átomos de carbono
    • até oito átomos de i ínlo, alquilo que tem ds fí-carboxialquilo que tem tono, ou íl—alcox ;ica rbo- .tomos de carbono (Í3
    -epresenta hidrogénio ou metoxistoximetiloj:
    representa nioroqênio ou fenxios o·representa RcH^ em que KCH’ é uma porção de fórmula
    -WmV em que m é um inteiro de © ate 3 e
    R e Rô representam,, cada um deles, hidrogénio, halo, carboxi, carhamoíio, carbo-alcoxi que tem de dois ate quatro átomos de carbono., alcoxicarboniimetilo que tem de três sté cinco átomos de carbono ou sulfamoilo.
    ou alquilo substituído ds fórmula FL-alquilo em que o referido alquilo contém ds- cinco até doze átomos de carbono e
    H rsprssen<?. mdroxi, cârboxi, carboalcoxx que tem de dois até quatro -átomos de carbono.; hidroxialcoxi que tem de dois até quatro furilo., se carbono ou
    C· ·ί»Ί F í» B ; 4, £Cíútí pLíf de estrutur-âs compreender a reacção de um composto de fórmula
    OH
    R
    N-R *3 onss s-í , K e K sao oeTimoos do mesmo modo que anteriormen— te5 com um agente de oxidação nus solvente inerte na reacção ã temperatura ambiente até a reacção estar substancialmente comple—
  4. 6â» HrutSijisu Qk acordo cust a reivindicação b, carac rizado -por -o -agente de oxidação ser cloreto fé-rrico, dióxido mangan@'s, p-eriadsto de sódio ou iodato de sódio»
    Lista
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