JPH07285949A - 2−(置換フエニル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2h,4h)−ジオン - Google Patents
2−(置換フエニル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2h,4h)−ジオンInfo
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-
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- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 次の式II−j
(式中、Ar′は例えばチエニル基であり、rは例えば
水素であり、r1は例えばシアノであり、r2、r3は例
えば水素であり、r4は例えば水素である)で表わされ
る化合物、それらの製造方法ならびに有効量の当該化合
物を含有して成る抗原生動物組成物。 【効果】 式II−jの化合物は優れた抗原生動物活性
を有し、特に球虫類(Cocoidia)を防除するの
に極めて有効である。
水素であり、r1は例えばシアノであり、r2、r3は例
えば水素であり、r4は例えば水素である)で表わされ
る化合物、それらの製造方法ならびに有効量の当該化合
物を含有して成る抗原生動物組成物。 【効果】 式II−jの化合物は優れた抗原生動物活性
を有し、特に球虫類(Cocoidia)を防除するの
に極めて有効である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗原性動物活性を有する
新規な2-(置換フエニル)-1,2,4-トリアジン-
3,5(2H,4H)-ジオン化合物に関するものであ
る。
新規な2-(置換フエニル)-1,2,4-トリアジン-
3,5(2H,4H)-ジオン化合物に関するものであ
る。
【0002】
【従来の技術】2-フエニル-as-トリアジン-3,5-
(2H,4H)-ジオン及び胞子虫症を防除する際のそ
の使用は米国特許第3,912,723号に記載されてい
る。該トリアジンにおけるフエニル部分は殊にベンゾイ
ル-、α-ヒドロキシ-フエニルメチル-及びフエニルスル
ホニル基で置換し得る。
(2H,4H)-ジオン及び胞子虫症を防除する際のそ
の使用は米国特許第3,912,723号に記載されてい
る。該トリアジンにおけるフエニル部分は殊にベンゾイ
ル-、α-ヒドロキシ-フエニルメチル-及びフエニルスル
ホニル基で置換し得る。
【0003】置換された2-フエニル-ヘキサヒドロ-
1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン及び原生動物
(Protozoa)を駆除する際のその使用はヨーロ
ッパ特許出願公開第0,154,885号に開示されてい
る。
1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン及び原生動物
(Protozoa)を駆除する際のその使用はヨーロ
ッパ特許出願公開第0,154,885号に開示されてい
る。
【0004】本出願に記載される5,6-ジヒドロ-2-
フエニル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4
H)-ジオンは原生動物に罹患する対象物における原生
動物の生長を破壊するか、または防止する際に極めて有
効である5,6-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3,
5(2H,4H)-ジオンを生じさせる2-フエニル部分
の特異的置換基により上記のトリアジノンと異なる。
フエニル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4
H)-ジオンは原生動物に罹患する対象物における原生
動物の生長を破壊するか、または防止する際に極めて有
効である5,6-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3,
5(2H,4H)-ジオンを生じさせる2-フエニル部分
の特異的置換基により上記のトリアジノンと異なる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は優れた抗原生動物活性を有する式、
めの手段】本発明は優れた抗原生動物活性を有する式、
【0006】
【化13】
【0007】式中、Arはチエニル、ハロ置換されたチ
エニル、ナフタレニルまたは式
エニル、ナフタレニルまたは式
【0008】
【化14】
【0009】の基であり;Rは水素、C1〜6アルキル、
シクロC3〜6アルキル、アリールまたは(アリール)C
1〜6アルキルであり;R1はシアノまたは式−C(=
X)−Y−R9であり;該XはOまたはSであり;Yは
O、S、NR10または直接結合であり;R9は水素、ア
リール、C3〜6シクロアルキルまたは随時アリール、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)ア
ミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホリニ
ル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、
4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニル
もしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジ
ニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;Y
は直接結合であり、R9はハロでもあることができ;R
10は水素、C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6ア
ルキルであるか;またはR9及びR10は該R9及びR10を
持つ窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニ
ル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アル
キル)ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニ
ル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボ
ニル)-ピペラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6ア
ルキル]-ピペラジニル基を形成することができ;R2、
R3、R6、R7及びR8は各々独立して水素、ハロ、トリ
フルオロメチル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6
アルキルオキシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メ
ルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホ
ニル、C1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメ
チル)-スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及
びジ(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキル
カルボニル)-アミノであり;R4及びR5は各々独立し
て水素、アリール、シクロC3〜6アルキル、C2〜6アル
ケニル、C2〜6アルキニル、(アリール)C2〜6アルケ
ニルまたは随時アリール、ヒドロキシ、アミノ、モノ-
及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジニル、ピロ
リジニル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカ
ルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシ
-カルボニル)-ピペラジニルもしくは4-[(アリー
ル)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換されていて
もよいC1〜6アルキルであり;そしてR5はC1〜6アル
キルカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、
(アリール)C1〜6アルキルオキシカルボニルまたは
(アリール)カルボニルであることもでき;ここにアリ
ールは随時各々独立してハロ、C1〜6アルキル、C1〜6
アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メ
ルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホ
ニル、C1〜6アルキルスルフイニル、トリフルオロメチ
ルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C1〜6アルキルカル
ボニル)アミノよりなる群から選ばれる3個までの置換
基で置換されるフエニルである、を有する5,6-ジヒ
ドロ-2-(置換されたフエニル)-1,2,4-トリアジ
ン-3,5(2H,4H)-ジオン、その製薬学的に許容
し得る酸付加物、金属またはアミン置換塩、及び立体化
学異性形状物の製造に有用な中間体であり、またそれ自
体抗原生動物活性を有する新規な式
シクロC3〜6アルキル、アリールまたは(アリール)C
1〜6アルキルであり;R1はシアノまたは式−C(=
X)−Y−R9であり;該XはOまたはSであり;Yは
O、S、NR10または直接結合であり;R9は水素、ア
リール、C3〜6シクロアルキルまたは随時アリール、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)ア
ミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホリニ
ル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、
4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニル
もしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジ
ニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;Y
は直接結合であり、R9はハロでもあることができ;R
10は水素、C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6ア
ルキルであるか;またはR9及びR10は該R9及びR10を
持つ窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニ
ル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アル
キル)ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニ
ル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボ
ニル)-ピペラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6ア
ルキル]-ピペラジニル基を形成することができ;R2、
R3、R6、R7及びR8は各々独立して水素、ハロ、トリ
フルオロメチル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6
アルキルオキシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メ
ルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホ
ニル、C1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメ
チル)-スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及
びジ(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキル
カルボニル)-アミノであり;R4及びR5は各々独立し
て水素、アリール、シクロC3〜6アルキル、C2〜6アル
ケニル、C2〜6アルキニル、(アリール)C2〜6アルケ
ニルまたは随時アリール、ヒドロキシ、アミノ、モノ-
及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジニル、ピロ
リジニル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカ
ルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシ
-カルボニル)-ピペラジニルもしくは4-[(アリー
ル)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換されていて
もよいC1〜6アルキルであり;そしてR5はC1〜6アル
キルカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、
(アリール)C1〜6アルキルオキシカルボニルまたは
(アリール)カルボニルであることもでき;ここにアリ
ールは随時各々独立してハロ、C1〜6アルキル、C1〜6
アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メ
ルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホ
ニル、C1〜6アルキルスルフイニル、トリフルオロメチ
ルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C1〜6アルキルカル
ボニル)アミノよりなる群から選ばれる3個までの置換
基で置換されるフエニルである、を有する5,6-ジヒ
ドロ-2-(置換されたフエニル)-1,2,4-トリアジ
ン-3,5(2H,4H)-ジオン、その製薬学的に許容
し得る酸付加物、金属またはアミン置換塩、及び立体化
学異性形状物の製造に有用な中間体であり、またそれ自
体抗原生動物活性を有する新規な式
【0010】
【化15】
【0011】式中、Ar′はチエニル、ハロ置換された
チエニル、ナフタレニルまたは式
チエニル、ナフタレニルまたは式
【0012】
【化16】
【0013】の基であり;rは水素、C1〜6アルキル、
シクロC3〜6アルキル、アリールまたは(アリール)C
1〜6アルキルであり;r1はシアノまたは式−C(=
X)−Y−R9の基であり;該XはOまたはSであり;
YはO、S、NR10または直接結合であり;R9は水
素、アリール、C3〜6シクロアルキルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペラジ
ニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペ
ラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;Yは直接結合であり、R9はハロでもあることがで
き;R10は水素、C1〜6アルキルまたは(アリール)C
1〜6アルキルであるか;またはR9及びR10は該R9及び
R10を持つ窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロ
リジニル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキル)ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカ
ルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシ
カルボニル)-ピペラジニルまたは4-[(アリール)C
1〜6アルキル]-ピペラジニル基を形成することがで
き;r2、r3、r6、r7及びr8は各々独立して水素、
ハロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、ヒドロキ
シ、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルカルボニル
オキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アル
キルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、(トリ
フルオロメチル)-スルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノまたは(C
1〜6アルキルカルボニル)-アミノであり;r4は水素、
アリール、シクロC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、(アリール)C2〜6アルケニルまた
は随時アリール、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アル
キル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニ
ル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カル
ボニル)-ピペラジニルもしくは4-[(アリール)C
1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換されていてもよい
C1〜6アルキルであり;ここにアリールは随時各々独立
してハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6ア
ルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキ
ルスルフイニル、トリフルオロメチルスルホニル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)
アミノ並びに(C1〜6アルキルカルボニル)アミノより
なる群から選ばれる3個までの置換基で置換されるフエ
ニルであり;但し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化学的化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミ
ン置換塩、または立体異性形状物に関するものである。
シクロC3〜6アルキル、アリールまたは(アリール)C
1〜6アルキルであり;r1はシアノまたは式−C(=
X)−Y−R9の基であり;該XはOまたはSであり;
YはO、S、NR10または直接結合であり;R9は水
素、アリール、C3〜6シクロアルキルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペラジ
ニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペ
ラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;Yは直接結合であり、R9はハロでもあることがで
き;R10は水素、C1〜6アルキルまたは(アリール)C
1〜6アルキルであるか;またはR9及びR10は該R9及び
R10を持つ窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロ
リジニル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキル)ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカ
ルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシ
カルボニル)-ピペラジニルまたは4-[(アリール)C
1〜6アルキル]-ピペラジニル基を形成することがで
き;r2、r3、r6、r7及びr8は各々独立して水素、
ハロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、ヒドロキ
シ、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルカルボニル
オキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アル
キルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、(トリ
フルオロメチル)-スルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノまたは(C
1〜6アルキルカルボニル)-アミノであり;r4は水素、
アリール、シクロC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、(アリール)C2〜6アルケニルまた
は随時アリール、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、4-モルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アル
キル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニ
ル)-ピペラジニル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カル
ボニル)-ピペラジニルもしくは4-[(アリール)C
1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換されていてもよい
C1〜6アルキルであり;ここにアリールは随時各々独立
してハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6ア
ルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキ
ルスルフイニル、トリフルオロメチルスルホニル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)
アミノ並びに(C1〜6アルキルカルボニル)アミノより
なる群から選ばれる3個までの置換基で置換されるフエ
ニルであり;但し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化学的化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミ
ン置換塩、または立体異性形状物に関するものである。
【0014】前記の定義において、「ハロ」なる用語は
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み;「C1〜6
アルキル」は炭素原子1〜6個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、1-メ
チルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを意味し;「シクロC3〜6
アルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルを含み;「C2〜6アルケニ
ル」は1個の2重結合を含み、且つ炭素原子2〜6個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例えばエテニ
ル、3-プロペニル、2-ブテニルなどを意味し;「C
2〜6アルキニル」は1個の三重結合を含み、且つ炭素原
子2〜6個を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例
えばエチニル、3-プロピニル、2-ブチニルなどを含む
ことを意味する。
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み;「C1〜6
アルキル」は炭素原子1〜6個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、1-メ
チルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを意味し;「シクロC3〜6
アルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルを含み;「C2〜6アルケニ
ル」は1個の2重結合を含み、且つ炭素原子2〜6個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例えばエテニ
ル、3-プロペニル、2-ブテニルなどを意味し;「C
2〜6アルキニル」は1個の三重結合を含み、且つ炭素原
子2〜6個を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例
えばエチニル、3-プロピニル、2-ブチニルなどを含む
ことを意味する。
【0015】抗原生動物活性を有する好適な式(I)の
化合物はArがハロチエニルまたはR6及びR7が各々独
立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシまたはC1〜6アルキルであり;R
8が水素であり;Rが水素、C1〜6アルキル、フエニル
またはハロフエニルであり;R2及びR3が各々独立して
水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC1〜6アルキル
であり;そしてR4が水素またはC1〜6アルキルである
ものである。
化合物はArがハロチエニルまたはR6及びR7が各々独
立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシまたはC1〜6アルキルであり;R
8が水素であり;Rが水素、C1〜6アルキル、フエニル
またはハロフエニルであり;R2及びR3が各々独立して
水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC1〜6アルキル
であり;そしてR4が水素またはC1〜6アルキルである
ものである。
【0016】殊に好適な式(I)の化合物はArがR6
がハロであり、R7及びR8が水素であり、Rが水素また
はC1〜6アルキルであり、R2及びR3が独立してハロま
たは水素であるものである。
がハロであり、R7及びR8が水素であり、Rが水素また
はC1〜6アルキルであり、R2及びR3が独立してハロま
たは水素であるものである。
【0017】更に殊に好適な式(I)の化合物はR6が
4-クロロであり、Rが水素であり、R2が2-クロロで
あり、R3が6-クロロまたは水素であり、そしてR4が
水素であるものでる。
4-クロロであり、Rが水素であり、R2が2-クロロで
あり、R3が6-クロロまたは水素であり、そしてR4が
水素であるものでる。
【0018】最も好適な式(I)の化合物は2,6-ジ
クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,4,5,
6-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリア
ジン-2(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリル及び2
-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,4,5,
6-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリア
ジン-2(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリル並びに
製薬学的に許容し得るその酸付加、金属またはアミン置
換塩である。
クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,4,5,
6-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリア
ジン-2(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリル及び2
-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,4,5,
6-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリア
ジン-2(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリル並びに
製薬学的に許容し得るその酸付加、金属またはアミン置
換塩である。
【0019】式(I)の化合物は通常対応する式(II)
の1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-ジオ
ンまたはその酸付加塩、金属もしくはアミン置換塩形の
ものを還元反応させ、かくてR5が水素である式(I)
の化合物を調製し、その際に該化合物を式(I−a)で
表わし、必要に応じて順次式(I−a)の化合物を試薬
R5-a-W(III)と反応させ、かくてR5が水素以外であ
る式(I)の化合物を調製し、その際に該化合物を式
(I−b)で表わすことにより製造し得る。(III)に
おいてWは適当な脱離基例えばハロ例えばクロロ、ブロ
モもしくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメ
チルスルホニルオキシもしくは4-メチルフエニル-スル
ホニルオキシを表わし、R5-aは前に定義したR5の意味
を有し、但しこのものは水素ではない。
の1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-ジオ
ンまたはその酸付加塩、金属もしくはアミン置換塩形の
ものを還元反応させ、かくてR5が水素である式(I)
の化合物を調製し、その際に該化合物を式(I−a)で
表わし、必要に応じて順次式(I−a)の化合物を試薬
R5-a-W(III)と反応させ、かくてR5が水素以外であ
る式(I)の化合物を調製し、その際に該化合物を式
(I−b)で表わすことにより製造し得る。(III)に
おいてWは適当な脱離基例えばハロ例えばクロロ、ブロ
モもしくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメ
チルスルホニルオキシもしくは4-メチルフエニル-スル
ホニルオキシを表わし、R5-aは前に定義したR5の意味
を有し、但しこのものは水素ではない。
【0020】
【化17】
【0021】該還元反応は通常1,2,4-トリアジン-
3,5-(2H,4H)-ジオンを5,6-ジヒドロ-1,
2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-ジオン部分
に転化させる本分野で公知の方法に従って行われる。か
かる方法の多くが例えばヨーロッパ特許出願公開第0,
154,885号及びそこに引用される文献に記載され
る。
3,5-(2H,4H)-ジオンを5,6-ジヒドロ-1,
2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-ジオン部分
に転化させる本分野で公知の方法に従って行われる。か
かる方法の多くが例えばヨーロッパ特許出願公開第0,
154,885号及びそこに引用される文献に記載され
る。
【0022】該還元反応は例えば式(II)の出発物質を
適当な触媒例えばラネー・ニッケル、白金、パラジウ
ム、酸化白金(IV)などの存在下で水素と接触させるこ
とにより行い得る。好ましくは該還元反応は出発物質
(II)を場合によっては反応不活性有機溶媒またはかか
る溶媒の混合物、例えば低級アルカノール例えばメタノ
ールまたはエタノール;炭化水素例えばメチルベンゼン
またはジメチルベンゼン;ケトン例えば2-プロパノ
ン、1-ブタノン;エーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、エ
ステル例えば酢酸エチル;N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド;ピリジン;酢酸の
存在下で酢酸中の亜鉛または塩酸中の塩化スズ(II)と
反応させることにより行われる。反応速度を高めるため
に高温を使用し得る。
適当な触媒例えばラネー・ニッケル、白金、パラジウ
ム、酸化白金(IV)などの存在下で水素と接触させるこ
とにより行い得る。好ましくは該還元反応は出発物質
(II)を場合によっては反応不活性有機溶媒またはかか
る溶媒の混合物、例えば低級アルカノール例えばメタノ
ールまたはエタノール;炭化水素例えばメチルベンゼン
またはジメチルベンゼン;ケトン例えば2-プロパノ
ン、1-ブタノン;エーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、エ
ステル例えば酢酸エチル;N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド;ピリジン;酢酸の
存在下で酢酸中の亜鉛または塩酸中の塩化スズ(II)と
反応させることにより行われる。反応速度を高めるため
に高温を使用し得る。
【0023】(I−a)の試薬R5-a-Wとの反応は本分
野での公知のN-アルキル化法に従って行い得る。アル
キル化反応は通常不活性有機溶媒例えば芳香族炭化水素
例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンな
ど;低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、
1-ブタノールなど;ケトン例えば2-プロパノン、4-
メチル-2-ペンタノンなど;エーテル例えば1,4-ジ
オキサン、1,1′-オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど;N,N-ジメチルホルムアミド(DM
F);N,N-ジメチルアセトアミド(DMA);ニト
ロベンゼン;ジメチルスルホキシド(DMSO);1-
メチル-2-ピロリジノン;などの中で行われる。適当な
塩基例えば炭酸または炭酸水素アルカリ金属、水素化ナ
トリウム或いは有機塩基例えばN,N-ジエチルエタン
アミンもしくはN-(1-メチルエチル)-2-プロパンア
ミンの添加を用いて反応の過程中に放出される酸を捕集
し得る。ある場合にヨウ素塩、好ましくはアルカリ金属
ヨウ化物の添加が適している。ある程度の昇温は反応速
度を高め得る。
野での公知のN-アルキル化法に従って行い得る。アル
キル化反応は通常不活性有機溶媒例えば芳香族炭化水素
例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンな
ど;低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、
1-ブタノールなど;ケトン例えば2-プロパノン、4-
メチル-2-ペンタノンなど;エーテル例えば1,4-ジ
オキサン、1,1′-オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど;N,N-ジメチルホルムアミド(DM
F);N,N-ジメチルアセトアミド(DMA);ニト
ロベンゼン;ジメチルスルホキシド(DMSO);1-
メチル-2-ピロリジノン;などの中で行われる。適当な
塩基例えば炭酸または炭酸水素アルカリ金属、水素化ナ
トリウム或いは有機塩基例えばN,N-ジエチルエタン
アミンもしくはN-(1-メチルエチル)-2-プロパンア
ミンの添加を用いて反応の過程中に放出される酸を捕集
し得る。ある場合にヨウ素塩、好ましくはアルカリ金属
ヨウ化物の添加が適している。ある程度の昇温は反応速
度を高め得る。
【0024】式
【0025】
【化18】
【0026】で表わされるR1がシアノである式(I)
の化合物はまた式
の化合物はまた式
【0027】
【化19】
【0028】のトリアジンジオンのヒドロキシ官能基を
ニトリル官能基に転化させることにより製造し得る。
ニトリル官能基に転化させることにより製造し得る。
【0029】式(IV)の(I−c)への転化は公知の方
法により行い得る。例えば、最初にヒドロキシ官能基を
適当な脱離基に転化させ、続いてかくて得られる式
法により行い得る。例えば、最初にヒドロキシ官能基を
適当な脱離基に転化させ、続いてかくて得られる式
【0030】
【化20】
【0031】を有する中間体中の該脱離基をニトリル官
能基に転化させる。
能基に転化させる。
【0032】(V)において、Wは適当な反応性脱離基
例えばハロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、また
はスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシも
しくは4-メチルフエニルスルホニルオキシの意味を有
する。
例えばハロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、また
はスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシも
しくは4-メチルフエニルスルホニルオキシの意味を有
する。
【0033】例えば、Wがクロロを表わす場合、中間体
(V)は(IV)を適当な反応不活性溶媒中にて塩化チオ
ニルと反応させることにより製造し得る。
(V)は(IV)を適当な反応不活性溶媒中にて塩化チオ
ニルと反応させることにより製造し得る。
【0034】(V)の(I−c)への転化は例えば
(V)を必要に応じて適当な溶媒の存在下でシアナイ
ド、例えばアルカリ金属シアン化物例えばシアン化カリ
ウム、シアン化ナトリウム;シアン化銅;シアン化銀な
どと反応させることにより行い得る。
(V)を必要に応じて適当な溶媒の存在下でシアナイ
ド、例えばアルカリ金属シアン化物例えばシアン化カリ
ウム、シアン化ナトリウム;シアン化銅;シアン化銀な
どと反応させることにより行い得る。
【0035】また式(I)の化合物はアミン官能基の本
分野で公知のアリール化方法に従って式(VII)を有す
る5,6-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3,5-
(2H,4H)-ジオンを式(VI)の試薬と反応させる
ことにより調製し得る。
分野で公知のアリール化方法に従って式(VII)を有す
る5,6-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3,5-
(2H,4H)-ジオンを式(VI)の試薬と反応させる
ことにより調製し得る。
【0036】
【化21】
【0037】(VI)において、Wは上に定義される適当
な反応性脱離基を表わし、そして好ましくはハロであ
る。(VI)の(VII)との反応は最も好都合には適当な
反応不活性溶媒中で、好ましくは高温で、そして適当な
塩基の存在下にて行われる。適当な反応不活性溶媒は例
えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン及
びジメチルベンゼン;ハロゲン化された炭化水素例えば
トリクロロメタン及びトリクロロエタン;双極性の非プ
ロトン性溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
などであり得る。
な反応性脱離基を表わし、そして好ましくはハロであ
る。(VI)の(VII)との反応は最も好都合には適当な
反応不活性溶媒中で、好ましくは高温で、そして適当な
塩基の存在下にて行われる。適当な反応不活性溶媒は例
えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン及
びジメチルベンゼン;ハロゲン化された炭化水素例えば
トリクロロメタン及びトリクロロエタン;双極性の非プ
ロトン性溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
などであり得る。
【0038】また式(I)の化合物は本分野で公知の官
能基変形(functionalgrouptrans
formation)法に従って相互に転化し得る。あ
る実施例を下記に示す。
能基変形(functionalgrouptrans
formation)法に従って相互に転化し得る。あ
る実施例を下記に示す。
【0039】これらの官能基変形法を説明する式におけ
る式(I)の化合物の構造式を簡略化するために、基
る式(I)の化合物の構造式を簡略化するために、基
【0040】
【化22】
【0041】を以後は記号Dにより表わす。
【0042】例えば、式(I−c)で表わされるR1が
シアノである式(I)の化合物は部分的にか、または完
全に加水分解することができ、かくて基R1がカルボキ
シルまたはアミノカルボニル基である式(I)の化合物
を生じさせ、その際に前者の化合物は式(I−e)、後
者は(I−d)で表わされる。部分的な該加水分解反応
は好ましくは水性の酸性媒質、例えば硫酸、塩酸または
リン酸水溶液中にて室温または少々昇温下で行う。反応
温度もしくは反応時間またはその両方を増加させる場合
に完全な加水分解が達成される。完全な該加水分解反応
において、第二の酸例えば酢酸を反応混合物に加えるこ
とが有利であり得る。また、式(I−d)の出発化合物
を(I−c)から(I−e)を得る際と同様に酸性水溶
液で処理することにより式(I−d)の化合物を更に加
水分解して式(I−e)の化合物を得ることができる。
シアノである式(I)の化合物は部分的にか、または完
全に加水分解することができ、かくて基R1がカルボキ
シルまたはアミノカルボニル基である式(I)の化合物
を生じさせ、その際に前者の化合物は式(I−e)、後
者は(I−d)で表わされる。部分的な該加水分解反応
は好ましくは水性の酸性媒質、例えば硫酸、塩酸または
リン酸水溶液中にて室温または少々昇温下で行う。反応
温度もしくは反応時間またはその両方を増加させる場合
に完全な加水分解が達成される。完全な該加水分解反応
において、第二の酸例えば酢酸を反応混合物に加えるこ
とが有利であり得る。また、式(I−d)の出発化合物
を(I−c)から(I−e)を得る際と同様に酸性水溶
液で処理することにより式(I−d)の化合物を更に加
水分解して式(I−e)の化合物を得ることができる。
【0043】
【化23】
【0044】更に、(I−c)を好ましくは適当な溶媒
例えばピリジン中で、場合によってはトリアルキルアミ
ン例えばトルエチルアミンの如き有機塩基の存在下にて
硫化水素と反応させることにより式(I−c)の化合物
をR1がアミノチオキソメチル基である対応する式
(I)の化合物に転化させることができ、その際に該化
合物は式(I−f)で表わされる。
例えばピリジン中で、場合によってはトリアルキルアミ
ン例えばトルエチルアミンの如き有機塩基の存在下にて
硫化水素と反応させることにより式(I−c)の化合物
をR1がアミノチオキソメチル基である対応する式
(I)の化合物に転化させることができ、その際に該化
合物は式(I−f)で表わされる。
【0045】
【化24】
【0046】式(I−e)の酸は適当なハロゲン化剤例
えば塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン、塩化スル
フリルで処理することにより対応する式(I−g)のハ
ロゲン化アシルに転化し得る。かくて得られる式(I−
g)のハロゲン化アシルは式(I−g)の出発ハロゲン
化アシル化合物を場合によっては適当な溶媒例えばエー
テル例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トリ
クロロメタンまたはジクロロメタンの存在下にて式(I
−g)の出発ハロゲン化アシル化合物を適当なアミンと
反応させることによりかくて得られる式(I−g)のハ
ロゲン化アシルを更に対応する式(I−h)のアミドに
誘導化し得る。
えば塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン、塩化スル
フリルで処理することにより対応する式(I−g)のハ
ロゲン化アシルに転化し得る。かくて得られる式(I−
g)のハロゲン化アシルは式(I−g)の出発ハロゲン
化アシル化合物を場合によっては適当な溶媒例えばエー
テル例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トリ
クロロメタンまたはジクロロメタンの存在下にて式(I
−g)の出発ハロゲン化アシル化合物を適当なアミンと
反応させることによりかくて得られる式(I−g)のハ
ロゲン化アシルを更に対応する式(I−h)のアミドに
誘導化し得る。
【0047】または、式(I−g)の該ハロゲン化アシ
ルは(I−g)をそれぞれルイス酸触媒例えば塩化アル
ミニウムの存在下でベンゼンまたは置換されたベンゼン
とか、場合によっては適当な触媒例えばヨウ化銅(I)
の存在下にて金属アルキル例えばメチルリチウム、ブチ
ルリチウムとか、または適当な溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中にて錯体金属アルキルと反応させることにより
それぞれ対応する式(I−i)、(I−j)のアリール
またはアルキルケトンに便利に転化させる。
ルは(I−g)をそれぞれルイス酸触媒例えば塩化アル
ミニウムの存在下でベンゼンまたは置換されたベンゼン
とか、場合によっては適当な触媒例えばヨウ化銅(I)
の存在下にて金属アルキル例えばメチルリチウム、ブチ
ルリチウムとか、または適当な溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中にて錯体金属アルキルと反応させることにより
それぞれ対応する式(I−i)、(I−j)のアリール
またはアルキルケトンに便利に転化させる。
【0048】式(I−g)のハロゲン化アシルは適当な
加アルコール分解反応により対応する式(I−k)のエ
ステルに更に転化し得る。または、式(I−f)の酸は
本分野で公知の方法に従って、例えば出発酸を適当な溶
媒中にて塩基の存在下で、例えばN,N-ジメチルホル
ムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミド中にてア
ルカン金属炭酸塩の存在下でハロゲン化アルキルで処理
するか、または(I−g)をエステル官能性を生成させ
得る試薬例えばN,N′-メタンテトライルビス[シク
ロヘキサンアミン]の存在下で適当なアルコールと反応
させることによりエステル化し得る。
加アルコール分解反応により対応する式(I−k)のエ
ステルに更に転化し得る。または、式(I−f)の酸は
本分野で公知の方法に従って、例えば出発酸を適当な溶
媒中にて塩基の存在下で、例えばN,N-ジメチルホル
ムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミド中にてア
ルカン金属炭酸塩の存在下でハロゲン化アルキルで処理
するか、または(I−g)をエステル官能性を生成させ
得る試薬例えばN,N′-メタンテトライルビス[シク
ロヘキサンアミン]の存在下で適当なアルコールと反応
させることによりエステル化し得る。
【0049】
【化25】
【0050】R4またはR5のいずれかが水素である式
(I)の化合物は本分野で公知の方法に従って、例えば
(I−a)から出発する(I−b)の上記の製造方法に
従って出発化合物をN-アルキル化またはN-アシル化す
ることにより水素以外のR4及び/またはR5を有する式
(I)の化合物に転化させ得る。
(I)の化合物は本分野で公知の方法に従って、例えば
(I−a)から出発する(I−b)の上記の製造方法に
従って出発化合物をN-アルキル化またはN-アシル化す
ることにより水素以外のR4及び/またはR5を有する式
(I)の化合物に転化させ得る。
【0051】1個またはそれ以上のアルコキシ基で置換
されるフエニル基であるAr部分を含む式(I)の化合
物は出発化合物を無水のハロゲン化水素酸例えば酢酸中
の臭化水素酸の存在下にてアルカノン酸で処理すること
により対応するアルキルカルボニルオキシ化合物に転化
させ得る。該アルキルカルボニルオキシ化合物はまた例
えばハロゲン化水素酸水溶液で処理することによる適当
な加水分解反応により対応するヒドロキシフエニル化合
物に転化させ得る。
されるフエニル基であるAr部分を含む式(I)の化合
物は出発化合物を無水のハロゲン化水素酸例えば酢酸中
の臭化水素酸の存在下にてアルカノン酸で処理すること
により対応するアルキルカルボニルオキシ化合物に転化
させ得る。該アルキルカルボニルオキシ化合物はまた例
えばハロゲン化水素酸水溶液で処理することによる適当
な加水分解反応により対応するヒドロキシフエニル化合
物に転化させ得る。
【0052】前記の製造における多数の中間体及び出発
物質は該化合物または同様のものを製造する際の本分野
で公知の方法により製造し得る公知の化合物であり、そ
して他のものは新規のものである。かかる多くの製造方
法は以下に更に詳細に記述する。
物質は該化合物または同様のものを製造する際の本分野
で公知の方法により製造し得る公知の化合物であり、そ
して他のものは新規のものである。かかる多くの製造方
法は以下に更に詳細に記述する。
【0053】式(II)の中間体のいくつかは公知の化合
物であり、そしてその合成はヨーロッパ特許出願公開第
0,170,316号に記載される。
物であり、そしてその合成はヨーロッパ特許出願公開第
0,170,316号に記載される。
【0054】これらのものは式
【0055】
【化26】
【0056】の中間体を環化させ、そしてかくて得られ
るジオン
るジオン
【0057】
【化27】
【0058】の基Eを除去することにより一般に製造し
得る。中間体(VIII)において、Lは適当な脱離基例え
ばC1〜6アルキルオキシ、ハロなどの意味を有する。中
間体(VIII)及びトリアジンジオン(IX)に記載される
基Eはジオン(IX)から好適に除去し得る適当な電子吸
引性基例えばカルボキシル、スルホニルオキシ、スルホ
ニルオキシ基またはその先駆体及び/もしくは誘導体、
例えばエステル、アミド、シアナイド、C1〜6アルキル
スルホニルオキシ、フエニルスルホニルオキシ、C1〜6
アルキルフエニルスルホニルオキシ及びハロフエニルス
ルホニルオキシなどを表わす。
得る。中間体(VIII)において、Lは適当な脱離基例え
ばC1〜6アルキルオキシ、ハロなどの意味を有する。中
間体(VIII)及びトリアジンジオン(IX)に記載される
基Eはジオン(IX)から好適に除去し得る適当な電子吸
引性基例えばカルボキシル、スルホニルオキシ、スルホ
ニルオキシ基またはその先駆体及び/もしくは誘導体、
例えばエステル、アミド、シアナイド、C1〜6アルキル
スルホニルオキシ、フエニルスルホニルオキシ、C1〜6
アルキルフエニルスルホニルオキシ及びハロフエニルス
ルホニルオキシなどを表わす。
【0059】殊に適当な式(II)の中間体の製造方法は
式(VIII−a)の中間体を環化させ、そしてかくて得ら
れた式(IX−a)の中間体中のE1官能基を除去するこ
とからなる。(VIII−a)及び(IX−a)において、E
1はシアノ、C1〜6アルキルオキシカルボニルまたはア
ミド基を表わす。
式(VIII−a)の中間体を環化させ、そしてかくて得ら
れた式(IX−a)の中間体中のE1官能基を除去するこ
とからなる。(VIII−a)及び(IX−a)において、E
1はシアノ、C1〜6アルキルオキシカルボニルまたはア
ミド基を表わす。
【0060】
【化28】
【0061】環化反応は例えばモナトシエフテ・デル・
ヘミー(Monatshefteder Chemi
e)、94、258〜262(1963)に記載される
本分野で公知の環化方法に従って、例えば式(VIII−
a)の出発化合物をその融点以上に加熱するか、または
(VIII−a)の混合物を適当な溶媒例えば芳香族炭化水
素例えばベンゼン、メチルベンゼンまたはジメチルベン
ゼン、酸例えば酢酸と共に、場合によって塩基例えば酢
酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの存在下で還流させる
ことにより行ない得る。
ヘミー(Monatshefteder Chemi
e)、94、258〜262(1963)に記載される
本分野で公知の環化方法に従って、例えば式(VIII−
a)の出発化合物をその融点以上に加熱するか、または
(VIII−a)の混合物を適当な溶媒例えば芳香族炭化水
素例えばベンゼン、メチルベンゼンまたはジメチルベン
ゼン、酸例えば酢酸と共に、場合によって塩基例えば酢
酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの存在下で還流させる
ことにより行ない得る。
【0062】E1官能基の除去は例えばモナトシエフテ
・デル・ヘミー、96、134〜137(1965)に
記載される本分野で公知の方法に従って、例えば(IX−
a)を適当な酸性反応媒質例えば酢酸、塩酸水溶液また
はその混合物中にてカルボン酸(X)に転化させること
により行ない得る。
・デル・ヘミー、96、134〜137(1965)に
記載される本分野で公知の方法に従って、例えば(IX−
a)を適当な酸性反応媒質例えば酢酸、塩酸水溶液また
はその混合物中にてカルボン酸(X)に転化させること
により行ない得る。
【0063】かくて得られる式
【0064】
【化29】
【0065】のカルボン酸は本分野で公知の脱カルボキ
シル化反応方法により、例えばカルボン酸(X)を加熱
するか、または例えば米国特許第3,896,124号に
記載される2-メルカプト酢酸中の(X)の溶液を加熱
することにより式(II)の中間体に転化させ得る。
シル化反応方法により、例えばカルボン酸(X)を加熱
するか、または例えば米国特許第3,896,124号に
記載される2-メルカプト酢酸中の(X)の溶液を加熱
することにより式(II)の中間体に転化させ得る。
【0066】式(VIII)の中間体は一般に式(XI)のジ
アゾニウム塩を式(XII)の試薬と反応させることによ
り製造し得る。
アゾニウム塩を式(XII)の試薬と反応させることによ
り製造し得る。
【0067】
【化30】
【0068】(XI)に記載されるX-は適当な陰イオン
の意味を有し、そして(XII)に記載されるE及びLは
前に定義した意味を有する。
の意味を有し、そして(XII)に記載されるE及びLは
前に定義した意味を有する。
【0069】(XI)の(XII)との反応は好適には例え
ばモナトシエフテ・デル・ヘミー、94、694〜69
7(1963)に記載される適当な反応媒質中で行い得
る。適当な反応媒質には例えば酢酸ナトリウム水溶液、
ピリジンなどがある。
ばモナトシエフテ・デル・ヘミー、94、694〜69
7(1963)に記載される適当な反応媒質中で行い得
る。適当な反応媒質には例えば酢酸ナトリウム水溶液、
ピリジンなどがある。
【0070】出発ジアゾニウム塩は対応する式(XIII)
のアミンから本分野で公知の方法に従って、例えば後者
のものをアルカリ金属またはアルカリ土金属亜硝酸塩例
えば亜硝酸ナトリウムと適当な反応媒質中で反応させる
ことにより誘導し得る。
のアミンから本分野で公知の方法に従って、例えば後者
のものをアルカリ金属またはアルカリ土金属亜硝酸塩例
えば亜硝酸ナトリウムと適当な反応媒質中で反応させる
ことにより誘導し得る。
【0071】
【化31】
【0072】上記の反応において、Mn+はアルカリ金属
またはアルカリ土金属陽イオンであり、そしてnは1ま
たは2の整数である。
またはアルカリ土金属陽イオンであり、そしてnは1ま
たは2の整数である。
【0073】式(XIII)のアミンは米国特許第4,00
5,218号に記載されるものと同様の方法に従って製
造し得る。
5,218号に記載されるものと同様の方法に従って製
造し得る。
【0074】式(IV)のトリアジンジオンは好適には
(II)から出発する(I)の製造に対して上に記載され
る同様の方法に従って対応する1,2,4-トリアジン-
3,5-(2H,4H)-ジオンを還元し、そして必要に
応じて更にかくて得られた式(IV−a)のトリアジンジ
オンを(I−a)から出発する(I−b)の製造に対し
て上に記載される同様の方法に従って試薬R5-aW(II
I)でN-アルキル化することにより製造し得る。
(II)から出発する(I)の製造に対して上に記載され
る同様の方法に従って対応する1,2,4-トリアジン-
3,5-(2H,4H)-ジオンを還元し、そして必要に
応じて更にかくて得られた式(IV−a)のトリアジンジ
オンを(I−a)から出発する(I−b)の製造に対し
て上に記載される同様の方法に従って試薬R5-aW(II
I)でN-アルキル化することにより製造し得る。
【0075】
【化32】
【0076】式(XIV)のトリアジンジオンは米国特許
第3,912,723号に記載される方法に従って製造し
得る。
第3,912,723号に記載される方法に従って製造し
得る。
【0077】R1がシアノであり、式
【0078】
【化33】
【0079】で表わされる式(II)の中間体はまた式
【0080】
【化34】
【0081】のトリアジンジオンのヒドロキシ官能基を
ニトリル官能基に転化させることにより製造し得る。
ニトリル官能基に転化させることにより製造し得る。
【0082】(XV)の(II−a)への転化は本分野で公
知の方法により行い得る。例えば、最初にヒドロキシ官
能基を適当な脱離基に転化させ、続いて式
知の方法により行い得る。例えば、最初にヒドロキシ官
能基を適当な脱離基に転化させ、続いて式
【0083】
【化35】
【0084】を有するかくて得られる中間体における該
脱離基をニトリル官能基に転化させる。(XVI)におい
て、Wは前に定義した適当な反応性脱離基の意味を有す
る。
脱離基をニトリル官能基に転化させる。(XVI)におい
て、Wは前に定義した適当な反応性脱離基の意味を有す
る。
【0085】例えば、Wがクロロを表わす場合、中間体
(XVI)は(XV)を適当な反応不活性溶媒中にて塩化チ
オニルと反応させることにより製造し得る。
(XVI)は(XV)を適当な反応不活性溶媒中にて塩化チ
オニルと反応させることにより製造し得る。
【0086】(XVI)の(II−a)への転化は例えば(X
VI)をシアン化物例えばアルカリ金属シアン化物例えば
シアン化カリウム、シアン化ナトリウム;シアン化銅;
シアン化銀などと、必要に応じて適当な溶媒の存在下に
て反応させることにより行ない得る。
VI)をシアン化物例えばアルカリ金属シアン化物例えば
シアン化カリウム、シアン化ナトリウム;シアン化銅;
シアン化銀などと、必要に応じて適当な溶媒の存在下に
て反応させることにより行ない得る。
【0087】式(II)の中間体はまた(VII)を用いる
(VI)から出発する(I)の製造に対する上に記載され
る同様の方法に従って、式(XVII)の1,2,4-トリ
アジン-3,5-(2H,4H)-ジオンを式(VI)の芳
香族化合物と反応させることにより製造し得る。
(VI)から出発する(I)の製造に対する上に記載され
る同様の方法に従って、式(XVII)の1,2,4-トリ
アジン-3,5-(2H,4H)-ジオンを式(VI)の芳
香族化合物と反応させることにより製造し得る。
【0088】
【化36】
【0089】また式(II)の中間体を官能基変形の本分
野で公知の方法に従って相互に転化させ得る。かかる基
変形の多くのものを次式で表わす。これらの式において
式(II)の中間体の構造を簡単に表わすために、基
野で公知の方法に従って相互に転化させ得る。かかる基
変形の多くのものを次式で表わす。これらの式において
式(II)の中間体の構造を簡単に表わすために、基
【0090】
【化37】
【0091】を以後記号D′で表わす。
【0092】
【化38】
【0093】(II−a)から(II−b)、(II−a)か
ら(II−c)及び(II−b)から(II−c)への転化は
好ましくは(I−c)から(I−d)、(I−c)から
(I−e)及び(I−d)から(I−e)への転化に対
する上記の方法と同様に行い得る。更にかかる基変形の
群は次式で表わし得る。
ら(II−c)及び(II−b)から(II−c)への転化は
好ましくは(I−c)から(I−d)、(I−c)から
(I−e)及び(I−d)から(I−e)への転化に対
する上記の方法と同様に行い得る。更にかかる基変形の
群は次式で表わし得る。
【0094】
【化39】
【0095】(II−a)から(II−d)、(II−d)か
ら(II−e)、(II−e)から(II−f)、(II−d)
から(II−i)、(II−e)から(II−i)、(II−
e)から(II−h)及び(II−e)から(II−g)への
転化は好ましくは(I−c)から(I−f)、(I−
f)から(I−g)、(I−g)から(I−h)、(I
−f)から(I−k)、(I−g)から(I−k)、
(I−g)から(I−j)及び(I−g)から(I−
i)への転化に対する上記の方法と同様に行い得る。
ら(II−e)、(II−e)から(II−f)、(II−d)
から(II−i)、(II−e)から(II−i)、(II−
e)から(II−h)及び(II−e)から(II−g)への
転化は好ましくは(I−c)から(I−f)、(I−
f)から(I−g)、(I−g)から(I−h)、(I
−f)から(I−k)、(I−g)から(I−k)、
(I−g)から(I−j)及び(I−g)から(I−
i)への転化に対する上記の方法と同様に行い得る。
【0096】R4が水素である式(II)の中間体は本分
野で公知の方法、例えば(I−a)から出発する(I−
b)の製造に対する上記の方法に従って出発化合物をN
-アルキル化することにより水素以外のR4を有する式
(II)の化合物に転化させ得る。
野で公知の方法、例えば(I−a)から出発する(I−
b)の製造に対する上記の方法に従って出発化合物をN
-アルキル化することにより水素以外のR4を有する式
(II)の化合物に転化させ得る。
【0097】1個またはそれ以上のアルコキシ基で置換
されたフエニル基を含む式(II)の中間体は式(I)の
化合物の類似の転化に対する上記の同様の方法に従って
対応するアルキルカルボニルオキシ化合物に転化させ、
このものをまた対応するヒドロキシフエニル化合物に転
化し得る。
されたフエニル基を含む式(II)の中間体は式(I)の
化合物の類似の転化に対する上記の同様の方法に従って
対応するアルキルカルボニルオキシ化合物に転化させ、
このものをまた対応するヒドロキシフエニル化合物に転
化し得る。
【0098】本発明の特徴は上の製造式に示される中間
体の多数のものが新規な化合物であることからなる。
体の多数のものが新規な化合物であることからなる。
【0099】更に詳細には、R1がシアノ以外である式
(II)の中間体、R1がシアノである式(II)の中間体
並びにその製薬学的に許容し得る酸付加、金属またはア
ミン置換塩及び立体異性形状物は新規な化合物であり、
その際に後者の中間体の場合、 a)Rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキル
またはアリール以外であるか; b)Arは式(a)の基においてr6が水素、ハロ、ト
リフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキルスルホ
ニル以外である式(a)の基以外であるか; c)R2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d)R4は水素以外である;の条件を満足し、該中間体
は式
(II)の中間体、R1がシアノである式(II)の中間体
並びにその製薬学的に許容し得る酸付加、金属またはア
ミン置換塩及び立体異性形状物は新規な化合物であり、
その際に後者の中間体の場合、 a)Rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキル
またはアリール以外であるか; b)Arは式(a)の基においてr6が水素、ハロ、ト
リフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキルスルホ
ニル以外である式(a)の基以外であるか; c)R2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d)R4は水素以外である;の条件を満足し、該中間体
は式
【0100】
【化40】
【0101】で表わされる。
【0102】好適、殊に好適及び更に殊に好適な式(II
−j)の中間体は好適、殊に好適及び更に殊に好適な式
(I)の化合物を誘導し得るもの、即ちAr′、r、r
1、r2、r3及びr4が好適、殊に好適及び更に殊に好適
な式(I)の化合物の対応する基Ar、R、R1、R2、
R3及びR4に対して上で定義された中間体である。更に
また、式(II)の中間体の製薬学的に許容し得る金属ま
たはアミン置換塩、及びその立体異性形状物は新規な化
合物であり、ここにArは式(a)の基であり、R6、
R7及びR8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6
アルキルチオまたC1〜6アルキルスルホニルであり;R
2及びR3は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチ
ルまたはC1〜6アルキルであり;R1はシアノであり、
R4は水素であり;そしてRは水素、C1〜6アルキル、
シクロC3〜6アルキルまたは随時各々独立してハロ、ト
リフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルチオ及びC1〜6アルキルスルホニ
ルオキシよりなる群から選ばれる3個までの置換基で置
換されるフエニルであり、その際に該化合物は式
−j)の中間体は好適、殊に好適及び更に殊に好適な式
(I)の化合物を誘導し得るもの、即ちAr′、r、r
1、r2、r3及びr4が好適、殊に好適及び更に殊に好適
な式(I)の化合物の対応する基Ar、R、R1、R2、
R3及びR4に対して上で定義された中間体である。更に
また、式(II)の中間体の製薬学的に許容し得る金属ま
たはアミン置換塩、及びその立体異性形状物は新規な化
合物であり、ここにArは式(a)の基であり、R6、
R7及びR8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6
アルキルチオまたC1〜6アルキルスルホニルであり;R
2及びR3は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチ
ルまたはC1〜6アルキルであり;R1はシアノであり、
R4は水素であり;そしてRは水素、C1〜6アルキル、
シクロC3〜6アルキルまたは随時各々独立してハロ、ト
リフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルチオ及びC1〜6アルキルスルホニ
ルオキシよりなる群から選ばれる3個までの置換基で置
換されるフエニルであり、その際に該化合物は式
【0103】
【化41】
【0104】で表わされる。
【0105】好適なものは式(II−k)の中間体の金属
またはアミン塩のものであり、ここにR6-aはハロ、更
に好ましくはクロロであり、R7-a及びR8-aは水素であ
り、Raは水素またはC1〜6アルキル、更に好ましくは
水素であり、R2-a及びR3-aは独立して水素、ハロ、C
1〜6アルキルまたはC1〜6アルキルオキシであり、更に
好ましくはR2-aはクロロであり、そしてR3-aは水素ま
たはクロロである。
またはアミン塩のものであり、ここにR6-aはハロ、更
に好ましくはクロロであり、R7-a及びR8-aは水素であ
り、Raは水素またはC1〜6アルキル、更に好ましくは
水素であり、R2-a及びR3-aは独立して水素、ハロ、C
1〜6アルキルまたはC1〜6アルキルオキシであり、更に
好ましくはR2-aはクロロであり、そしてR3-aは水素ま
たはクロロである。
【0106】式(II−j)及び(II−k)の両方の中間
体は式(I)の化合物の製造に有用な新規な化合物であ
るばかりでなく、これらのものは抗原生動物(anti
protozoal)、更に詳細には抗球虫類(ant
icoccidial)活性も有する。
体は式(I)の化合物の製造に有用な新規な化合物であ
るばかりでなく、これらのものは抗原生動物(anti
protozoal)、更に詳細には抗球虫類(ant
icoccidial)活性も有する。
【0107】式(I)の化合物及び式(II)の中間体は
適当な酸例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩
酸、臭化水素酸など、及び硫酸、硝酸、リン酸など;ま
たは有機酸例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
2-ヒドロキシ-プロパン酸、2-オキシプロパン酸、エ
タンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
(z)-2-ブタンジオン酸、(E)-2-ブタンジオン
酸、2-ヒドロキシブタンジオン酸、2,3-ジヒドロキ
シブタンジオン酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、2-ヒドロキシ安
息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸などで処理
することによりその製薬学的に許容し得る活性の無毒性
酸付加塩形に転化させ得る。逆に塩形をアルカリで処理
することにより遊離の塩基形に転化させ得る。
適当な酸例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩
酸、臭化水素酸など、及び硫酸、硝酸、リン酸など;ま
たは有機酸例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
2-ヒドロキシ-プロパン酸、2-オキシプロパン酸、エ
タンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
(z)-2-ブタンジオン酸、(E)-2-ブタンジオン
酸、2-ヒドロキシブタンジオン酸、2,3-ジヒドロキ
シブタンジオン酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、2-ヒドロキシ安
息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸などで処理
することによりその製薬学的に許容し得る活性の無毒性
酸付加塩形に転化させ得る。逆に塩形をアルカリで処理
することにより遊離の塩基形に転化させ得る。
【0108】また1個またはそれ以上の酸性プロトンを
含む式(I)の化合物及び式(II)の中間体は適当な有
機又は無機塩基で処理することによりその製薬学的に許
容し得る活性の無毒性金属またはアミン置換塩形に転化
し得る。例えば適当な無機塩基はアンモニア或いはアル
カリまたはアルカリ土金属から誘導させる塩基例えばア
ルカリ金属もしくはアルカリ土金属酸化物または水酸化
物例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化
カルシウムなど;アルカリ金属またはアルカリ土金属水
素化物例えば水酸化ナトリウム、水素化カリウムなど;
アルカリ金属炭酸水素塩または炭酸塩例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウムなどであり得る。適当な有機塩基は例えば第一級、
第二級及び第三級脂肪族及び芳香族アミン例えばメチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピル
アミン、4つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、N-メチルモルホリ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリ
ジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ジエタノー
ルアミン及び1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オ
クタン;第四級アンモニウム塩例えば水酸化テトラメチ
ルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウ
ム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウム、水酸化テ
トラエチルアンモニウム及び水酸化トリメチルエチルア
ンモニウムであり得る。
含む式(I)の化合物及び式(II)の中間体は適当な有
機又は無機塩基で処理することによりその製薬学的に許
容し得る活性の無毒性金属またはアミン置換塩形に転化
し得る。例えば適当な無機塩基はアンモニア或いはアル
カリまたはアルカリ土金属から誘導させる塩基例えばア
ルカリ金属もしくはアルカリ土金属酸化物または水酸化
物例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化
カルシウムなど;アルカリ金属またはアルカリ土金属水
素化物例えば水酸化ナトリウム、水素化カリウムなど;
アルカリ金属炭酸水素塩または炭酸塩例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウムなどであり得る。適当な有機塩基は例えば第一級、
第二級及び第三級脂肪族及び芳香族アミン例えばメチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピル
アミン、4つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、N-メチルモルホリ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリ
ジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ジエタノー
ルアミン及び1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オ
クタン;第四級アンモニウム塩例えば水酸化テトラメチ
ルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウ
ム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウム、水酸化テ
トラエチルアンモニウム及び水酸化トリメチルエチルア
ンモニウムであり得る。
【0109】式(I)及び(II)の化合物は不斉炭素原
子を有することは明らかである。従って、これらの化合
物は2つの異なったエナンチオマー状態で存在し得る。
式(I)の化合物及び式(II)の中間体の純粋なエナン
チオマー状態は本分野で公知の方法を用いて得ることが
できる。
子を有することは明らかである。従って、これらの化合
物は2つの異なったエナンチオマー状態で存在し得る。
式(I)の化合物及び式(II)の中間体の純粋なエナン
チオマー状態は本分野で公知の方法を用いて得ることが
できる。
【0110】式(I)の化合物及び式(II)の中間体、
その製薬学的に許容し得る酸付加塩、金属またはアミン
置換塩及び可能な立体異性形状物は原生動物を防除する
際に有用な薬剤である。例えば該化合物は広範囲の該原
生動物例えば肉質虫類(sarcodina)、鞭毛虫
類(Mastigophora)、有毛虫類(Cili
ophora)及び胞子虫類(Sporozoa)に対
して活性であることが見い出されている。
その製薬学的に許容し得る酸付加塩、金属またはアミン
置換塩及び可能な立体異性形状物は原生動物を防除する
際に有用な薬剤である。例えば該化合物は広範囲の該原
生動物例えば肉質虫類(sarcodina)、鞭毛虫
類(Mastigophora)、有毛虫類(Cili
ophora)及び胞子虫類(Sporozoa)に対
して活性であることが見い出されている。
【0111】式(I)の化合物及び式(II)の中間体、
その製薬学的に許容し得る酸付加塩、金属またはアミン
置換塩及び可能な立体異性形状物は特に根足虫類(Rh
izopoda)例えばアメーバ属(Entamoeb
a);並びに鞭毛虫類例えばトリコモナス属(Tric
homonas)例えば膣トリコモナス(Tricho
monus vaginalis)、ヒストモナス属
(Histomonas)例えばヒストモナス・マレグ
リデイス(Histomonas maleagrid
is)及びトリパノソーマ種(Trypanosoma
spp.)を防除する際に有用な薬剤である。
その製薬学的に許容し得る酸付加塩、金属またはアミン
置換塩及び可能な立体異性形状物は特に根足虫類(Rh
izopoda)例えばアメーバ属(Entamoeb
a);並びに鞭毛虫類例えばトリコモナス属(Tric
homonas)例えば膣トリコモナス(Tricho
monus vaginalis)、ヒストモナス属
(Histomonas)例えばヒストモナス・マレグ
リデイス(Histomonas maleagrid
is)及びトリパノソーマ種(Trypanosoma
spp.)を防除する際に有用な薬剤である。
【0112】原生動物を防除する際のその有効な活性の
見地から、本発明の化合物は原生動物の生長の破壊また
は予防に有用な手段を構成し、更に詳細にはこれらのも
のはかかる原生動物に羅患する対象物の処置に効果的に
使用し得る。
見地から、本発明の化合物は原生動物の生長の破壊また
は予防に有用な手段を構成し、更に詳細にはこれらのも
のはかかる原生動物に羅患する対象物の処置に効果的に
使用し得る。
【0113】原生動物を防除する際の有効な活性の見地
から、本発明は溶媒または固体、半固体もしくは液体希
釈剤または担体中の活性成分としての式(I)の化合物
及び式(II)の中間体、その酸付加塩、金属もしくはア
ミン置換塩または可能な立体異性形状物からなる価値あ
る組成物を与え、加えて抗原生動物有効量のかかる式
(I)の化合物及び式(II)の中間体、或いはその酸付
加塩または金属もしくはアミン置換塩を用いることによ
る有効な原生動物の防除方法を与える。単独か、または
他の活性治療成分と組合せるかのいずれかで、適当な担
体との混合物としての有効量の式(I)の活性化合物ま
たは式(II)の活性中間体からなる抗原生動物組成物は
通常の投与の径路に対する通常の製薬学的技術により容
易に製造し得る。
から、本発明は溶媒または固体、半固体もしくは液体希
釈剤または担体中の活性成分としての式(I)の化合物
及び式(II)の中間体、その酸付加塩、金属もしくはア
ミン置換塩または可能な立体異性形状物からなる価値あ
る組成物を与え、加えて抗原生動物有効量のかかる式
(I)の化合物及び式(II)の中間体、或いはその酸付
加塩または金属もしくはアミン置換塩を用いることによ
る有効な原生動物の防除方法を与える。単独か、または
他の活性治療成分と組合せるかのいずれかで、適当な担
体との混合物としての有効量の式(I)の活性化合物ま
たは式(II)の活性中間体からなる抗原生動物組成物は
通常の投与の径路に対する通常の製薬学的技術により容
易に製造し得る。
【0114】好適な組成物は適当な担体と混合した有効
量の活性成分の投与単位からなる投与単位形態にある。
単位投与量当りの活性成分の量はかなり広い範囲内で変
え得るが、約10〜約2000mgの活性成分からなる
投与単位が好ましい。
量の活性成分の投与単位からなる投与単位形態にある。
単位投与量当りの活性成分の量はかなり広い範囲内で変
え得るが、約10〜約2000mgの活性成分からなる
投与単位が好ましい。
【0115】式(I)の化合物及び式(II)の中間体の
化合物の抗原生動物特性の見地から、抗原生動物有効量
の式(I)の化合物及び式(II)の中間体、その製薬学
的に許容し得る酸付加塩、金属もしくはアミン置換塩ま
たは可能な立体異性形状物を投与することにより、1種
またはそれ以上の原生動物による病気に羅患した定温動
物における原生動物の発育の阻止及び/または防除方法
を与えることは明らかである。
化合物の抗原生動物特性の見地から、抗原生動物有効量
の式(I)の化合物及び式(II)の中間体、その製薬学
的に許容し得る酸付加塩、金属もしくはアミン置換塩ま
たは可能な立体異性形状物を投与することにより、1種
またはそれ以上の原生動物による病気に羅患した定温動
物における原生動物の発育の阻止及び/または防除方法
を与えることは明らかである。
【0116】更に詳細には、球虫類(Cocoidi
a)を防除する際のその極めて有効な活性の見地から、
本発明の化合物は定温動物における球虫類の生長の破壊
または防止に極めて有用である。従って、式(I)の化
合物及び式(II)の中間体、その酸付加塩、金属または
アミン置換塩及び可能な立体異性形状物は殊に有用な抗
球虫類剤並びに球虫類防止剤(coccidiosta
tics)である。
a)を防除する際のその極めて有効な活性の見地から、
本発明の化合物は定温動物における球虫類の生長の破壊
または防止に極めて有用である。従って、式(I)の化
合物及び式(II)の中間体、その酸付加塩、金属または
アミン置換塩及び可能な立体異性形状物は殊に有用な抗
球虫類剤並びに球虫類防止剤(coccidiosta
tics)である。
【0117】その有用な抗球虫類及び球虫類防止活性の
ために、本化合物は上記のようにいずれかの固体、半固
体もしくは液体希釈剤または担体と組合せて投与し得
る。また、その有用な球虫類活性のために、本化合物は
定温動物に与えられるいずれの種類の飼料とも混合でき
るが、飲料水に溶解させるか、または懸濁させて投与す
ることもできる。
ために、本化合物は上記のようにいずれかの固体、半固
体もしくは液体希釈剤または担体と組合せて投与し得
る。また、その有用な球虫類活性のために、本化合物は
定温動物に与えられるいずれの種類の飼料とも混合でき
るが、飲料水に溶解させるか、または懸濁させて投与す
ることもできる。
【0118】
【実施例】次の実施例は説明のためのものであり、そし
て本発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ限り
ここにすべての部は重量によるものである。
て本発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ限り
ここにすべての部は重量によるものである。
【0119】A)中間体の製造 実施例1方法A 2-{3-クロロ-4-[(2,4-ジクロロフエニル)ヒ
ドロキシメチル]フエニル}-1,2,4-トリアジン-
3,5(2H,4H)-ジオン16部及びトリクロロメ
タン150部の撹拌された混合物を5分間にわたって塩
化チオニルを滴加しながら加えた。完了した際に、撹拌
を還流温度で3時間続けた。反応混合物を真空中で蒸発
させた。反応混合物を加え、そして全体を再び蒸発させ
て2-{3-クロロ-4-[クロロ(2,4-ジクロロフエ
ニル)メチル]フエニル}-1,2,4-トリアジン-
3,5(2H,4H)-ジオンを生成させた。
ドロキシメチル]フエニル}-1,2,4-トリアジン-
3,5(2H,4H)-ジオン16部及びトリクロロメ
タン150部の撹拌された混合物を5分間にわたって塩
化チオニルを滴加しながら加えた。完了した際に、撹拌
を還流温度で3時間続けた。反応混合物を真空中で蒸発
させた。反応混合物を加え、そして全体を再び蒸発させ
て2-{3-クロロ-4-[クロロ(2,4-ジクロロフエ
ニル)メチル]フエニル}-1,2,4-トリアジン-
3,5(2H,4H)-ジオンを生成させた。
【0120】2-{3-クロロ-4-[クロロ(2,4-ジ
クロロフエニル)メチル]フエニル}-1,2,4-トリ
アジン-3,5(2H,4H)-ジオン12部及びシアン
化銅5.4部の混合物を撹拌し、最初に130℃で3時
間、そして180℃で3時間加熱した。冷却後、沈殿し
た生成物をトリクロロメタン及びメタノール(90:1
0容量)の混合物に溶解させた。無機沈殿を濾別し、そ
して濾液を真空中で蒸発させた。残渣を溶離液として最
初にトリクロロメタン及びアセトニトリル(93:7容
量)の混合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。純粋なフラクションを捕集
し、そして溶離液を蒸発させた。残渣をN,N-ジメチ
ルホルムアミド20部及び1,1′-オキシビセタン2
5部に溶解させた。生成物を結晶化させ、濾別し、そし
て乾燥して2-クロロ-α-(2,4-ジクロロフエニル)
-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキシ-1,2,4-
トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル
(中間体1)を生成させた。
クロロフエニル)メチル]フエニル}-1,2,4-トリ
アジン-3,5(2H,4H)-ジオン12部及びシアン
化銅5.4部の混合物を撹拌し、最初に130℃で3時
間、そして180℃で3時間加熱した。冷却後、沈殿し
た生成物をトリクロロメタン及びメタノール(90:1
0容量)の混合物に溶解させた。無機沈殿を濾別し、そ
して濾液を真空中で蒸発させた。残渣を溶離液として最
初にトリクロロメタン及びアセトニトリル(93:7容
量)の混合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。純粋なフラクションを捕集
し、そして溶離液を蒸発させた。残渣をN,N-ジメチ
ルホルムアミド20部及び1,1′-オキシビセタン2
5部に溶解させた。生成物を結晶化させ、濾別し、そし
て乾燥して2-クロロ-α-(2,4-ジクロロフエニル)
-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキシ-1,2,4-
トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル
(中間体1)を生成させた。
【0121】方法B 1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン68部、5
0%水酸化ナトリウム溶液230部、塩化N,N,N-
トリエチルベンゼンメタンアミニウム5部及びテトラヒ
ドロフラン360部の撹拌された混合物に5分間にわた
ってテトラヒドロフラン90部中の4-クロロベンゼン
アセトニトリル43.2部の溶液を滴下しながら加え
た。完了に際し、撹拌を60℃で4時間続けた。反応混
合物を粉砕した氷2000部中に注いだ。全体を濃塩酸
で酸性にした。相を分離した。水相をジクロロメタンで
抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビスプロパンから
結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥してα-
(4-クロロフエニル)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼ
ンアセトニトリルを生成させた。
0%水酸化ナトリウム溶液230部、塩化N,N,N-
トリエチルベンゼンメタンアミニウム5部及びテトラヒ
ドロフラン360部の撹拌された混合物に5分間にわた
ってテトラヒドロフラン90部中の4-クロロベンゼン
アセトニトリル43.2部の溶液を滴下しながら加え
た。完了に際し、撹拌を60℃で4時間続けた。反応混
合物を粉砕した氷2000部中に注いだ。全体を濃塩酸
で酸性にした。相を分離した。水相をジクロロメタンで
抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビスプロパンから
結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥してα-
(4-クロロフエニル)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼ
ンアセトニトリルを生成させた。
【0122】α-(4-クロロフエニル)-2-メトキシ-
4-ニトロベンゼンアセトニトリル8.1部、メタノール
4%中のチオフエンの溶液2部及びメタノール200部
の混合物を木炭担持白金触媒5%2部を用いて常圧及び
50℃で水素化した。計算量の水素を取り込んだ後、触
媒を濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させた。残渣を
少量の2-プロパノール中で撹拌した。生成物を濾別
し、そして乾燥して4-アミノ-α-(4-クロロフエニ
ル)-2-メトキシベンゼンアセトニトリルを生成させ
た。
4-ニトロベンゼンアセトニトリル8.1部、メタノール
4%中のチオフエンの溶液2部及びメタノール200部
の混合物を木炭担持白金触媒5%2部を用いて常圧及び
50℃で水素化した。計算量の水素を取り込んだ後、触
媒を濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させた。残渣を
少量の2-プロパノール中で撹拌した。生成物を濾別
し、そして乾燥して4-アミノ-α-(4-クロロフエニ
ル)-2-メトキシベンゼンアセトニトリルを生成させ
た。
【0123】4-アミノ-α-(4-クロロフエニル)-2-
メトキシベンゼンアセトニトリル5.6部、濃塩酸6.2
部及び酢酸50部の撹拌され、そして冷却(5〜10
℃)された混合物に15分間にわたって水10部中の亜
硝酸ナトリウム1.25部の溶液を約10℃で滴下しな
がら加えた。完了した際に、全体を60分間撹拌し、次
に無水酢酸ナトリウム3.6部及び(2-シアノアセチ
ル)カルバミン酸エチル2.8部を加え、そして撹拌を
室温で2時間続けた。反応混合物を水250部中に注い
だ。生成物を濾別し、水で洗浄し、そしてトリクロロメ
タン及びメタノール(90:10容量)の混合物に溶解
させた。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノール
(95:5容量)の混合物を用いてシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフラクシ
ョンを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させて、
{2-[[4-[(4-クロロフエニル)シアノメチル]-
3-メトキシフエル]ヒドラゾン]-2-シアノアセチ
ル}カルバミン酸エチルを生成させた。
メトキシベンゼンアセトニトリル5.6部、濃塩酸6.2
部及び酢酸50部の撹拌され、そして冷却(5〜10
℃)された混合物に15分間にわたって水10部中の亜
硝酸ナトリウム1.25部の溶液を約10℃で滴下しな
がら加えた。完了した際に、全体を60分間撹拌し、次
に無水酢酸ナトリウム3.6部及び(2-シアノアセチ
ル)カルバミン酸エチル2.8部を加え、そして撹拌を
室温で2時間続けた。反応混合物を水250部中に注い
だ。生成物を濾別し、水で洗浄し、そしてトリクロロメ
タン及びメタノール(90:10容量)の混合物に溶解
させた。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノール
(95:5容量)の混合物を用いてシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフラクシ
ョンを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させて、
{2-[[4-[(4-クロロフエニル)シアノメチル]-
3-メトキシフエル]ヒドラゾン]-2-シアノアセチ
ル}カルバミン酸エチルを生成させた。
【0124】{2-[[4-(4-クロロフエニル)シア
ノ-メチル]-3-メトキシフエニル]ヒドラゾン]-2-
シアノアセチル}カルバミン酸エチル8.3部、無水酢
酸カリウム1.77部及び酢酸100部の混合物を還流
温度で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ
た。残渣を水中で撹拌した。生成物を濾別し、そしてト
リクロロメタンに溶解させた。有機相を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロ
メタン及びメタノール(90:10容量)の混合物を用
いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフイーにより精
製した。純粋なフランションを捕集し、そして溶離液を
真空中で蒸発させて、2-{4-[(4-クロロフエニ
ル)シアノメチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,
4,5-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-ト
リアジン-6-カルボニトリルを生成させた。
ノ-メチル]-3-メトキシフエニル]ヒドラゾン]-2-
シアノアセチル}カルバミン酸エチル8.3部、無水酢
酸カリウム1.77部及び酢酸100部の混合物を還流
温度で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ
た。残渣を水中で撹拌した。生成物を濾別し、そしてト
リクロロメタンに溶解させた。有機相を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロ
メタン及びメタノール(90:10容量)の混合物を用
いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフイーにより精
製した。純粋なフランションを捕集し、そして溶離液を
真空中で蒸発させて、2-{4-[(4-クロロフエニ
ル)シアノメチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,
4,5-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-ト
リアジン-6-カルボニトリルを生成させた。
【0125】2-{4-[(4-クロロフエニル)シアノ
メチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-
カルボニトリル4部、濃塩酸24部及び酢酸40部の混
合物を撹拌し、そして3時間還流させた。反応混合物を
真空中で蒸発させ、そして残渣を水中で撹拌した。生成
物をトリクロロメタン及びメタノールの混合物(90:
10容量)で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させて、2-{4-[(4-クロロフエニル)シア
ノメチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
6-カルボン酸を生成させた。
メチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-
カルボニトリル4部、濃塩酸24部及び酢酸40部の混
合物を撹拌し、そして3時間還流させた。反応混合物を
真空中で蒸発させ、そして残渣を水中で撹拌した。生成
物をトリクロロメタン及びメタノールの混合物(90:
10容量)で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させて、2-{4-[(4-クロロフエニル)シア
ノメチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
6-カルボン酸を生成させた。
【0126】2-{4-[(4-クロロフエニル)シアノ
メチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-
カルボン酸4.2部及び2-メルカプト酢酸13部の混合
物を撹拌し、そして175℃で2時間加熱した。冷却
後、水150部を加えた。水相をデカンテーションで分
離し、そして残留物を水中で撹拌した。全体を炭酸水素
ナトリウムで処理した。生成物をトリクロロメタン及び
メタノール(90:10容量)の混合物で抽出した。抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離
液としてトリクロロメタン及びメタノール(97:3容
量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフイーにより精製した。純粋なフランションを捕集
し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣をアセト
ニトリル8部から結晶化させた。生成物を濾別し、2,
2′-オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥してα-
(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-
ジオキソ)-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)
-3-メトキシベンゼンアセトニトリル(中間体2)を生
成させた。
メチル]-3-メトキシフエニル}-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-
カルボン酸4.2部及び2-メルカプト酢酸13部の混合
物を撹拌し、そして175℃で2時間加熱した。冷却
後、水150部を加えた。水相をデカンテーションで分
離し、そして残留物を水中で撹拌した。全体を炭酸水素
ナトリウムで処理した。生成物をトリクロロメタン及び
メタノール(90:10容量)の混合物で抽出した。抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離
液としてトリクロロメタン及びメタノール(97:3容
量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフイーにより精製した。純粋なフランションを捕集
し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣をアセト
ニトリル8部から結晶化させた。生成物を濾別し、2,
2′-オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥してα-
(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-
ジオキソ)-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)
-3-メトキシベンゼンアセトニトリル(中間体2)を生
成させた。
【0127】同様の方法に従って更に製造した:
【0128】
【表1】
【0129】
【表2】
【0130】
【表3】
【0131】実施例2 水中の硫酸溶液(90:10容量)30部に5分間にわ
たって室温で2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル2部
を一部ずつ加えた。完了に際し、撹拌を80℃で2時間
続けた。反応混合物を氷水中に注いだ。生成物を濾別
し、水で洗浄し、そして溶離液としてトリクロロメタン
及びメタノール(95:5容量)の混合物を用いてシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を真空
中で蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビスプロパン
中で撹拌した。生成物を濾別し、そして乾燥して2-ク
ロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ
-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-
イル)-ベンゼンアセトアミド;融点160.7℃(中間
体26)1.1部(54%)を生成させた。
たって室温で2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル2部
を一部ずつ加えた。完了に際し、撹拌を80℃で2時間
続けた。反応混合物を氷水中に注いだ。生成物を濾別
し、水で洗浄し、そして溶離液としてトリクロロメタン
及びメタノール(95:5容量)の混合物を用いてシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を真空
中で蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビスプロパン
中で撹拌した。生成物を濾別し、そして乾燥して2-ク
ロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ
-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-
イル)-ベンゼンアセトアミド;融点160.7℃(中間
体26)1.1部(54%)を生成させた。
【0132】また、同様の方法に従い、そして等価量の
適当な出発物質を用いて次のものを製造した:2,6-
ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒ
ドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-シリアジン-2(3
H)-イル)ベンゼンアセトアミド;融点276.4℃
(中間体27)。
適当な出発物質を用いて次のものを製造した:2,6-
ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒ
ドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-シリアジン-2(3
H)-イル)ベンゼンアセトアミド;融点276.4℃
(中間体27)。
【0133】実施例3 濃硫酸9.2部、酢酸5部及び水5部の撹拌された混合
物に室温で2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル1.
5部を加えた。全体を撹拌し、そして18時間撹拌し
た。反応混合物を氷水100部中に注いだ。生成物を濾
別し、水で洗浄し、そして溶離液としてトリクロロメタ
ン、メタノール及び酢酸(95:4:1容量)の混合物
を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
より精製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶
離液を真空中で蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビ
スプロパン中で撹拌した。生成物を濾別し、そして乾燥
して2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5
-ジヒドロ-3,5-ジオキシ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼン酢酸0.9部(59%)を生成
させた;融点196.3℃(中間体28)。
物に室温で2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル1.
5部を加えた。全体を撹拌し、そして18時間撹拌し
た。反応混合物を氷水100部中に注いだ。生成物を濾
別し、水で洗浄し、そして溶離液としてトリクロロメタ
ン、メタノール及び酢酸(95:4:1容量)の混合物
を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
より精製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶
離液を真空中で蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビ
スプロパン中で撹拌した。生成物を濾別し、そして乾燥
して2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5
-ジヒドロ-3,5-ジオキシ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼン酢酸0.9部(59%)を生成
させた;融点196.3℃(中間体28)。
【0134】実施例4 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼンアセトアミド13.2部、濃
塩酸648部及び酢酸200部の混合物を撹拌し、そし
て224時間還流させた。生じた生成物を濾別し、水で
洗浄し、そして水100部中に取り出した。水酸化ナト
リウムで処理後、生じた溶液を濃塩酸で酸性にした。生
成物を濾別し、そして溶離液としてメチルベンゼン、テ
トラヒドロフラン及び酢酸(70:30:1容量)の混
合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、そし
て溶離液を蒸発させて2,6-ジクロロ-α-(4-クロロ
フエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼン酢
酸3.8部(27.8%);融点219.5℃(中間体2
9)を生成させた。
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼンアセトアミド13.2部、濃
塩酸648部及び酢酸200部の混合物を撹拌し、そし
て224時間還流させた。生じた生成物を濾別し、水で
洗浄し、そして水100部中に取り出した。水酸化ナト
リウムで処理後、生じた溶液を濃塩酸で酸性にした。生
成物を濾別し、そして溶離液としてメチルベンゼン、テ
トラヒドロフラン及び酢酸(70:30:1容量)の混
合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、そし
て溶離液を蒸発させて2,6-ジクロロ-α-(4-クロロ
フエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼン酢
酸3.8部(27.8%);融点219.5℃(中間体2
9)を生成させた。
【0135】実施例5 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル6部、N,
N-ジエチルエタンアミン1.5部及びピリジン40部の
混合物を室温で撹拌した。ガス状硫化水素を混合物を通
して24時間にわたって吹き込んだ。溶媒を真空中で蒸
発させ、そして残渣を水中で撹拌した。沈殿した生成物
を濾別し、2-プロパノール中で撹拌した生成物を濾別
し、2-プロパノール中で撹拌し、そして再び濾別し
た。生成物を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノ
ール(97:3容量)の混合物を用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル16部から結晶させた。生成
物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで洗浄し、
そして乾燥して2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニ
ル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,
4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンエタンチオ
アミド1.4部(21.1%);融点262.7℃(中間
体30)を生成させた。
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル6部、N,
N-ジエチルエタンアミン1.5部及びピリジン40部の
混合物を室温で撹拌した。ガス状硫化水素を混合物を通
して24時間にわたって吹き込んだ。溶媒を真空中で蒸
発させ、そして残渣を水中で撹拌した。沈殿した生成物
を濾別し、2-プロパノール中で撹拌した生成物を濾別
し、2-プロパノール中で撹拌し、そして再び濾別し
た。生成物を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノ
ール(97:3容量)の混合物を用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル16部から結晶させた。生成
物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで洗浄し、
そして乾燥して2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニ
ル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,
4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンエタンチオ
アミド1.4部(21.1%);融点262.7℃(中間
体30)を生成させた。
【0136】同様の方法に従って次のものを製造した:
2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジ
ヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンエタンチオアミド(中間体3
1)。
2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジ
ヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンエタンチオアミド(中間体3
1)。
【0137】実施例6 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼン酢酸2部及び塩化チオニル
48部の混合物を還流温度で1時間撹拌した。反応混合
物を蒸発させ、残渣として塩化2,6-ジクロロ-α-
(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-
ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベ
ンゼンアセチル2.28部(100%)を生成させた。
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼン酢酸2部及び塩化チオニル
48部の混合物を還流温度で1時間撹拌した。反応混合
物を蒸発させ、残渣として塩化2,6-ジクロロ-α-
(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-
ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベ
ンゼンアセチル2.28部(100%)を生成させた。
【0138】同様な方法に従って次のものを製造した:
塩化2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5
-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンアセチル(中間体33)。
塩化2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5
-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンアセチル(中間体33)。
【0139】実施例7 塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセチル2.28部
及びピペリジン18部の混合物を室温で17時間撹拌し
た(発熱反応)。水の添加後、溶液を塩酸で酸性にし
た。生成物をトリクロロメタン及びメタノール(95:
5容量)の混合物で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロ
メタン、メタノール及び酢酸(95:4:1容量)の混
合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、そし
て溶離液を蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビスプ
ロパンで洗浄し、そして乾燥して、1-{2-(4-クロ
ロフエニル)-2-[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒ
ドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3
H)-イル)フエニル]アセチル}ピペリジン1部(4
4.0%);融点216.9℃(中間体34)を生成させ
た。
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセチル2.28部
及びピペリジン18部の混合物を室温で17時間撹拌し
た(発熱反応)。水の添加後、溶液を塩酸で酸性にし
た。生成物をトリクロロメタン及びメタノール(95:
5容量)の混合物で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロ
メタン、メタノール及び酢酸(95:4:1容量)の混
合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、そし
て溶離液を蒸発させた。残渣を2,2′-オキシビスプ
ロパンで洗浄し、そして乾燥して、1-{2-(4-クロ
ロフエニル)-2-[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒ
ドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3
H)-イル)フエニル]アセチル}ピペリジン1部(4
4.0%);融点216.9℃(中間体34)を生成させ
た。
【0140】実施例8 塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセチル2.28
部、ピロリジン4.5部及びアセトニトリル40部の混
合物を室温で17時間撹拌した。真空中で蒸発後、残渣
を水中に取り出し、そして混合物を塩酸で酸性にした。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてト
リクロロメタン及びメタノール(95:5容量)の混合
物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイー
により精製した。純粋なフラクションを捕集し、そして
溶離液を蒸発させた。残渣を真空中にて110℃で48
時間乾燥して、1-{2-(4-クロロフエニル)-2-
[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオ
キソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フエニ
ル]アセチル}ピロリジン0.8部(36.2%);融点
153.9℃(中間体35)を生成させた。
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセチル2.28
部、ピロリジン4.5部及びアセトニトリル40部の混
合物を室温で17時間撹拌した。真空中で蒸発後、残渣
を水中に取り出し、そして混合物を塩酸で酸性にした。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてト
リクロロメタン及びメタノール(95:5容量)の混合
物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイー
により精製した。純粋なフラクションを捕集し、そして
溶離液を蒸発させた。残渣を真空中にて110℃で48
時間乾燥して、1-{2-(4-クロロフエニル)-2-
[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオ
キソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フエニ
ル]アセチル}ピロリジン0.8部(36.2%);融点
153.9℃(中間体35)を生成させた。
【0141】実施例9 テトラヒドロフラン45部中の1-メチルピペラジン1
0部の撹拌された混合物に5分間にわたってテトラヒド
ロフラン45部中の塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロ
ロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ−3,5-ジオキソ
-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンア
セチル6.7部の溶液を滴下しながら加えた。完全に添
加した際に、撹拌を室温で2時間続けた。真空中で蒸発
後、残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノー
ル(90:10容量)の混合物を用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル中で沸騰させた。冷却後、沈
殿した生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパン
で洗浄し、そして乾燥して1-{2-(4-クロロフエニ
ル)-2-[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-
3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-
イル)フエニル]アセチル}-4-メチルピペラジン4.
8部(62.8%);融点261.5℃(中間体36)を
生成させた。
0部の撹拌された混合物に5分間にわたってテトラヒド
ロフラン45部中の塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロ
ロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ−3,5-ジオキソ
-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンア
セチル6.7部の溶液を滴下しながら加えた。完全に添
加した際に、撹拌を室温で2時間続けた。真空中で蒸発
後、残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノー
ル(90:10容量)の混合物を用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル中で沸騰させた。冷却後、沈
殿した生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパン
で洗浄し、そして乾燥して1-{2-(4-クロロフエニ
ル)-2-[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-
3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-
イル)フエニル]アセチル}-4-メチルピペラジン4.
8部(62.8%);融点261.5℃(中間体36)を
生成させた。
【0142】同様の方法に従い、次のものも製造した:
2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)-N-メチルベンゼンアセトアミド;
融点278.7℃(中間体37)。
2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)-N-メチルベンゼンアセトアミド;
融点278.7℃(中間体37)。
【0143】同様の方法に従って、更に次のものを製造
した:2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ−3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン
-2(3H)-イル)-N-メチルベンゼンアセトアミド
(中間体38)。4-アセチル-1-{2-(4-クロロフ
エニル)-2-[2-クロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,
5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イ
ル)フエニル]アセチル}ピペラジン(中間体39)。
1-{2-(4-クロロフエニル)-2-[2-クロロ-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)フエニル]アセチル}-4-
(フエニルメチル)ピペラジン(中間体40)。
した:2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ−3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン
-2(3H)-イル)-N-メチルベンゼンアセトアミド
(中間体38)。4-アセチル-1-{2-(4-クロロフ
エニル)-2-[2-クロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,
5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イ
ル)フエニル]アセチル}ピペラジン(中間体39)。
1-{2-(4-クロロフエニル)-2-[2-クロロ-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)フエニル]アセチル}-4-
(フエニルメチル)ピペラジン(中間体40)。
【0144】実施例10 三塩化アルミニウム4.7部及びベンゼン67.5部の混
合物を±10℃の温度まで氷浴中で撹拌した。ベンゼン
22.5部中の塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフ
エニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,
2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセチ
ル4.9部の溶液をこの低い温度で15分間にわたって
滴下しながら加えた(発熱反応)。完全に添加した際
に、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を氷水5
00部中に注入し、そして全体を濃塩酸で酸性にした。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてト
リクロロメタン及びメタノール(95:5容量)の混合
物を用いてシリカゲル上での濾過により精製した。純粋
なフラクションを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。
残渣を更に溶離液として最初にトリクロロメタン及びメ
タノール(97:3容量)の混合物、次にトリクロロメ
タン及びメタノール(99:1容量)の混合物、そして
最後にトリクロロメタン及び酢酸エチル(92.5;7.
5容量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラテイーにより3回精製した。純粋なフラクショ
ンを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣
をエタノール8部から結晶化させた。生成物を濾別し、
2,2′-オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥し
て2−{3,5−ジクロロ−4−[1−(4−クロロフ
エニル)-2-オキソ-2-フエニルエチル]フエニル}-
1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-ジオン
0.7部(13.0%);融点143.0℃(中間体4
1)を生成させた。
合物を±10℃の温度まで氷浴中で撹拌した。ベンゼン
22.5部中の塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフ
エニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,
2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセチ
ル4.9部の溶液をこの低い温度で15分間にわたって
滴下しながら加えた(発熱反応)。完全に添加した際
に、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を氷水5
00部中に注入し、そして全体を濃塩酸で酸性にした。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてト
リクロロメタン及びメタノール(95:5容量)の混合
物を用いてシリカゲル上での濾過により精製した。純粋
なフラクションを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。
残渣を更に溶離液として最初にトリクロロメタン及びメ
タノール(97:3容量)の混合物、次にトリクロロメ
タン及びメタノール(99:1容量)の混合物、そして
最後にトリクロロメタン及び酢酸エチル(92.5;7.
5容量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラテイーにより3回精製した。純粋なフラクショ
ンを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣
をエタノール8部から結晶化させた。生成物を濾別し、
2,2′-オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥し
て2−{3,5−ジクロロ−4−[1−(4−クロロフ
エニル)-2-オキソ-2-フエニルエチル]フエニル}-
1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-ジオン
0.7部(13.0%);融点143.0℃(中間体4
1)を生成させた。
【0145】実施例11 テトラヒドロフラン67.5部中のヨウ化銅(I)5.7
部の撹拌され、そして冷却(−70℃、2-プロパノン
/CO2浴)の溶液に窒素雰囲下にて15分間にわたっ
て1,1′-オキシビスエタン中の1.6Mメチルリチウ
ム溶液37.5部を滴下しながら加えた。完全に添加し
た際に、撹拌をこの低温で30分間続けた。塩化2,6
-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジ
ヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンアセチル4.45部及びテトラ
ヒドロフラン22.5部を−65℃で30分間にわたっ
て滴下しながら加えた。完了の際に、撹拌を最初に−6
0℃で2時間、次に−20℃で1時間続けた。水中の飽
和塩化アンモニウム溶液を滴下しながら加えた(発熱反
応)。沈殿を濾別し、そして濾液から有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてトリク
ロロメタン及びメタノール(95:5及び98:2容
量)の混合物を2回、次にトリクロロメタン及び酢酸エ
チル(92.5:7.5容量)の混合物を用いてシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフイーにより3回精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を真空
中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル中で撹拌した。
生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して2-{3,5-ジクロロ-4-[1-
(4-クロロフエニル)-2-オキソプロピル]フエニ
ル}-1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-
ジオン0.8部(18.8%);融点208.4℃(中間
体42)を生成させた。
部の撹拌され、そして冷却(−70℃、2-プロパノン
/CO2浴)の溶液に窒素雰囲下にて15分間にわたっ
て1,1′-オキシビスエタン中の1.6Mメチルリチウ
ム溶液37.5部を滴下しながら加えた。完全に添加し
た際に、撹拌をこの低温で30分間続けた。塩化2,6
-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジ
ヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンアセチル4.45部及びテトラ
ヒドロフラン22.5部を−65℃で30分間にわたっ
て滴下しながら加えた。完了の際に、撹拌を最初に−6
0℃で2時間、次に−20℃で1時間続けた。水中の飽
和塩化アンモニウム溶液を滴下しながら加えた(発熱反
応)。沈殿を濾別し、そして濾液から有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液としてトリク
ロロメタン及びメタノール(95:5及び98:2容
量)の混合物を2回、次にトリクロロメタン及び酢酸エ
チル(92.5:7.5容量)の混合物を用いてシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフイーにより3回精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を真空
中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル中で撹拌した。
生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して2-{3,5-ジクロロ-4-[1-
(4-クロロフエニル)-2-オキソプロピル]フエニ
ル}-1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-
ジオン0.8部(18.8%);融点208.4℃(中間
体42)を生成させた。
【0146】実施例12 塩化2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアシル5.53部及
びメタノール160部の混合物を還流温度で1時間撹拌
した。蒸発後、水を残渣に加え、そして生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメタン、メ
タノール及び酢酸(95:4:1容量)の混合物を用い
てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精
製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を
蒸発させた。残渣を更に溶離液としてトリクロロメタ
ン、ヘキサン及びメタノール(45:45:10容量)
の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、
そして溶離液を蒸発させて、2,6-ジクロロ-α-(4-
クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオ
キソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼ
ン酢酸メチル0.9部(17.6%);融点121.1℃
(中間体43)を生成させた。
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアシル5.53部及
びメタノール160部の混合物を還流温度で1時間撹拌
した。蒸発後、水を残渣に加え、そして生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメタン、メ
タノール及び酢酸(95:4:1容量)の混合物を用い
てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精
製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を
蒸発させた。残渣を更に溶離液としてトリクロロメタ
ン、ヘキサン及びメタノール(45:45:10容量)
の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、
そして溶離液を蒸発させて、2,6-ジクロロ-α-(4-
クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオ
キソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼ
ン酢酸メチル0.9部(17.6%);融点121.1℃
(中間体43)を生成させた。
【0147】同様の方法に従って、次のものも製造し
た:2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5
-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル(中間体44)。
た:2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5
-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル(中間体44)。
【0148】実施例13 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼン酢酸8.5部、炭酸カリウム
5.5部及びN,N-ジメチルホルムアミド45部の撹拌
された混合物に室温でヨードメタン8.52部を加え
た。40℃で2時間撹拌後、反応混合物を真空中で蒸発
させた。残渣を水中で撹拌した。沈殿した生成物を濾別
し、そしてトリクロロメタンに溶解させた(残留する水
を分離した)。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノ
ール(99:1容量)の混合物を用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を
濾別し(濾液を別にし)、そして乾燥して2,6-ジク
ロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ
-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル1.9部(20.
9%)の最初のフラクションを生成させた。別にした濾
液(上記)を真空中で蒸発させて残渣として2,6-ジ
クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒド
ロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン
-2(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル4部(44%)
の第二のフラクションを生成させた。全収量:2,6-
ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒ
ドロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジ
ン-2(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル5.9部(6
4.9%);融点173.4℃(中間体45)。
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼン酢酸8.5部、炭酸カリウム
5.5部及びN,N-ジメチルホルムアミド45部の撹拌
された混合物に室温でヨードメタン8.52部を加え
た。40℃で2時間撹拌後、反応混合物を真空中で蒸発
させた。残渣を水中で撹拌した。沈殿した生成物を濾別
し、そしてトリクロロメタンに溶解させた(残留する水
を分離した)。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノ
ール(99:1容量)の混合物を用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を
濾別し(濾液を別にし)、そして乾燥して2,6-ジク
ロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ
-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル1.9部(20.
9%)の最初のフラクションを生成させた。別にした濾
液(上記)を真空中で蒸発させて残渣として2,6-ジ
クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒド
ロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン
-2(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル4部(44%)
の第二のフラクションを生成させた。全収量:2,6-
ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒ
ドロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジ
ン-2(3H)-イル)ベンゼン酢酸メチル5.9部(6
4.9%);融点173.4℃(中間体45)。
【0149】実施例14 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)-ベンゼンアセトニトリル4部、炭酸
カリウム1.4部及びN,N-ジメチルホルムアミド2
2.5部の撹拌された混合物に室温でヨードメタン2.8
4部を加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し
た。真空中で蒸発後、残渣を水中に取り出した。沈殿し
た生成物を濾別し、そして水で洗浄した。アセトニトリ
ルから結晶化後、生成物を濾別し、2,2′-オキシビ
スプロパンで洗浄し、そして乾燥して2,6-ジクロロ-
α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-4-
メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル2.5部(5
9.2%);融点159.7℃(中間体46)を生成させ
た。
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)-ベンゼンアセトニトリル4部、炭酸
カリウム1.4部及びN,N-ジメチルホルムアミド2
2.5部の撹拌された混合物に室温でヨードメタン2.8
4部を加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し
た。真空中で蒸発後、残渣を水中に取り出した。沈殿し
た生成物を濾別し、そして水で洗浄した。アセトニトリ
ルから結晶化後、生成物を濾別し、2,2′-オキシビ
スプロパンで洗浄し、そして乾燥して2,6-ジクロロ-
α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-4-
メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル2.5部(5
9.2%);融点159.7℃(中間体46)を生成させ
た。
【0150】また同様の方法に従って、次のものを製造
した:2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
[4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-4-(フエニルメ
チル)-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル]ベン
ゼンアセトニトリル;融点128.0℃(中間体4
7);2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,
2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセト
アミド(中間体48);及び(E)-2,6-ジクロロ-
α-(4-クロロフエニル)-4-[4,5-ジヒドロ-3,
5-ジオキソ-4-(3-フエニル-2-プロペニル)-2H-
1,2,4-トリアジン-2-イル]ベンゼンアセトニト
リル;融点159.2℃(中間体49)。
した:2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
[4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-4-(フエニルメ
チル)-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル]ベン
ゼンアセトニトリル;融点128.0℃(中間体4
7);2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-1,
2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセト
アミド(中間体48);及び(E)-2,6-ジクロロ-
α-(4-クロロフエニル)-4-[4,5-ジヒドロ-3,
5-ジオキソ-4-(3-フエニル-2-プロペニル)-2H-
1,2,4-トリアジン-2-イル]ベンゼンアセトニト
リル;融点159.2℃(中間体49)。
【0151】同様の方法に従って、次のものを更に製造
した:
した:
【0152】
【表4】
【0153】実施例15 2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキ
ソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)-α-(4
-メトキシフエニル)ベンゼンアセトニトリル1.3部及
び臭化水素で飽和した酢酸300部の混合物を90℃で
24時間撹拌した。反応混合物を氷水500部中に注い
だ。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、そしてトリ
クロロメタンに溶解させた。残留する水相を除去した。
有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶
離液としてトリクロロメタン及び酢酸エチル(80:2
0容量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。純粋なフラクションを
捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣を溶
離液としてトリクロロメタン及び酢酸エチル(85:1
5容量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフイーにより2回精製した。最初のフラクショ
ンを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、2,2′
-オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して4-{シ
アノ[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-
ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フ
エニル]メチル}フエノール酢酸(エステル)2部;融
点221.5℃(中間体56)を生成させた。
ソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)-α-(4
-メトキシフエニル)ベンゼンアセトニトリル1.3部及
び臭化水素で飽和した酢酸300部の混合物を90℃で
24時間撹拌した。反応混合物を氷水500部中に注い
だ。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、そしてトリ
クロロメタンに溶解させた。残留する水相を除去した。
有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶
離液としてトリクロロメタン及び酢酸エチル(80:2
0容量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。純粋なフラクションを
捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣を溶
離液としてトリクロロメタン及び酢酸エチル(85:1
5容量)の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフイーにより2回精製した。最初のフラクショ
ンを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、2,2′
-オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して4-{シ
アノ[2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-
ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フ
エニル]メチル}フエノール酢酸(エステル)2部;融
点221.5℃(中間体56)を生成させた。
【0154】4-{シアノ[2,6-ジクロロ-4-(4,
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)フエニル]メチル}フエノール酢酸
(エステル)2.3部及び4N塩酸溶液50部の混合物
を還流温度で4時間撹拌した。沈殿を濾別し(濾液を別
にし)、順次水、2-プロパノール及び2,2′-オキシ
ビスプロパンで洗浄し、そして乾燥した。沈殿を濾液と
一緒にし、このものを別にし(上記参照)、そして溶媒
を蒸発させた。残渣を撹拌し、そして4時間還流させ
た。真空中で蒸発後、残渣をトリクロロメタン及びメタ
ノール(90:10容量)の混合物に溶解させた。溶液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液と
してトリクロロメタン及びメタノール(95:5容量)
の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、
そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニト
リル及び2,2′-オキシビスプロパン(5:20容
量)の混合物に溶解させた。結晶化した生成物を濾別
し、そして乾燥して2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒ
ドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3
H)-イル)-α-(4-ヒドロキシフエニル)ベンゼンア
セトニトリル1部(48.4%);融点209.9℃(中
間体57)を生成させた。
5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-
2(3H)-イル)フエニル]メチル}フエノール酢酸
(エステル)2.3部及び4N塩酸溶液50部の混合物
を還流温度で4時間撹拌した。沈殿を濾別し(濾液を別
にし)、順次水、2-プロパノール及び2,2′-オキシ
ビスプロパンで洗浄し、そして乾燥した。沈殿を濾液と
一緒にし、このものを別にし(上記参照)、そして溶媒
を蒸発させた。残渣を撹拌し、そして4時間還流させ
た。真空中で蒸発後、残渣をトリクロロメタン及びメタ
ノール(90:10容量)の混合物に溶解させた。溶液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を溶離液と
してトリクロロメタン及びメタノール(95:5容量)
の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。純粋なフラクションを捕集し、
そして溶離液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニト
リル及び2,2′-オキシビスプロパン(5:20容
量)の混合物に溶解させた。結晶化した生成物を濾別
し、そして乾燥して2,6-ジクロロ-4-(4,5-ジヒ
ドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3
H)-イル)-α-(4-ヒドロキシフエニル)ベンゼンア
セトニトリル1部(48.4%);融点209.9℃(中
間体57)を生成させた。
【0155】実施例16 水和部中の2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)
-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-
トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル
5部の撹拌された溶液に窒素雰囲気下にて水100部中
の水酸化ナトリウム9.6部の溶液5部を加えた。全体
を10分間撹拌した。沈殿を濾別した。濾液中の生成物
を結晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして
週末に50℃で乾燥して2,6-ジクロロ-α-(4-クロ
ロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンア
セトニトリル、ナトリウム塩-水和物2.4部(44.6
%);融点213.1℃(中間体58)を生成させた。
-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-
トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル
5部の撹拌された溶液に窒素雰囲気下にて水100部中
の水酸化ナトリウム9.6部の溶液5部を加えた。全体
を10分間撹拌した。沈殿を濾別した。濾液中の生成物
を結晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして
週末に50℃で乾燥して2,6-ジクロロ-α-(4-クロ
ロフエニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンゼンア
セトニトリル、ナトリウム塩-水和物2.4部(44.6
%);融点213.1℃(中間体58)を生成させた。
【0156】また同様な方法に従い、そして等価量の適
当な出発物質を用いて次のものを製造した:2,6-ジ
クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒド
ロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3
H)-イル)ベンゼンアセトニトリル、カリウム塩1.5
水和物;融点150.7℃(中間体59)。
当な出発物質を用いて次のものを製造した:2,6-ジ
クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(4,5-ジヒド
ロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(3
H)-イル)ベンゼンアセトニトリル、カリウム塩1.5
水和物;融点150.7℃(中間体59)。
【0157】B)最終化合物の製造(参考例) 実施例17 酢酸100部中の2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエ
ニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ1,
2,4-トリアジン-2(3H)-イル)-ベンゼン酢酸
1.5部の撹拌され、そして還流された溶液に亜鉛3部
を加えた。撹拌を還流温度で30分間続けた。亜鉛塩を
濾別し、そして濾液を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、
その際に固体生成物を濾別し、そしてトリクロロメタン
及びメタノール(90:10容量)の混合物に溶解させ
た。溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル及び2,2′-オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフ
エニル)-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-3,5-
ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベ
ンゼン酢酸0.98部(67.2%);融点194.2℃
(化合物1)を生成させた。
ニル)-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ1,
2,4-トリアジン-2(3H)-イル)-ベンゼン酢酸
1.5部の撹拌され、そして還流された溶液に亜鉛3部
を加えた。撹拌を還流温度で30分間続けた。亜鉛塩を
濾別し、そして濾液を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、
その際に固体生成物を濾別し、そしてトリクロロメタン
及びメタノール(90:10容量)の混合物に溶解させ
た。溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル及び2,2′-オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフ
エニル)-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-3,5-
ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベ
ンゼン酢酸0.98部(67.2%);融点194.2℃
(化合物1)を生成させた。
【0158】実施例18 2-クロロ-4-(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)-α-(4-フ
ルオロフエニル)-α-メチル−ベンゼンアセトニトリル
1.5部及び酢酸75部の撹拌され、そして還流した混
合物に30分間にわたって亜鉛3部を一部ずつ加えた。
完全に添加した際に、撹拌を還流下で3時間続けた。反
応混合物を熱時濾過し、そして濾液を真空中でその容量
の10部に濃縮した。濃縮物に水を加えた。沈殿した生
成物を濾別し、そして溶離液としてトリクロロメタン及
びメタノール(95:5容量)の混合物を用いてシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精製した。
純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。
生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して2-クロロ-α-(4-フルオロフエニ
ル)-α-メチル-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-
3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-
イル)ベンゼンアセトニトリル0.8部(53.6%);
融点122.5℃(化合物2)を生成させた。
1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)-α-(4-フ
ルオロフエニル)-α-メチル−ベンゼンアセトニトリル
1.5部及び酢酸75部の撹拌され、そして還流した混
合物に30分間にわたって亜鉛3部を一部ずつ加えた。
完全に添加した際に、撹拌を還流下で3時間続けた。反
応混合物を熱時濾過し、そして濾液を真空中でその容量
の10部に濃縮した。濃縮物に水を加えた。沈殿した生
成物を濾別し、そして溶離液としてトリクロロメタン及
びメタノール(95:5容量)の混合物を用いてシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精製した。
純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を真空中で
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。
生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して2-クロロ-α-(4-フルオロフエニ
ル)-α-メチル-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-
3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-
イル)ベンゼンアセトニトリル0.8部(53.6%);
融点122.5℃(化合物2)を生成させた。
【0159】実施例19 実施例17及び18の方法に従い、そして適当な出発物
質を用いて次の化合物を製造した:
質を用いて次の化合物を製造した:
【0160】
【表5】
【0161】
【表6】
【0162】
【表7】
【0163】
【表8】
【0164】
【表9】
【0165】
【表10】
【0166】
【表11】
【0167】
【表12】
【0168】
【表13】
【0169】実施例20 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,
4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-3,3-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼンア
セトニトリル4部、無水酢酸12部及びメチルベンゼン
36部の混合物を還流温度で90時間撹拌した。冷却
後、メタノール16部を加えた。溶媒を真空中で蒸発さ
せた。残渣を水中で撹拌し、そして生成物をトリクロロ
メタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメタンを用い
てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精
製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を
蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させた。沈殿
した生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで
洗浄し、そして乾燥して1-アセチル-2-{3,5-ジク
ロロ-4-[(4-クロロフエニル)シアノメチル]フエ
ニル}-1,6-ジヒドロ-4-メチル-1,2,4-トリア
ジン-3,5(2H,4H)-ジオン2.0部(42.9
%);融点178.1℃(化合物78)を生成させた。
4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-3,3-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼンア
セトニトリル4部、無水酢酸12部及びメチルベンゼン
36部の混合物を還流温度で90時間撹拌した。冷却
後、メタノール16部を加えた。溶媒を真空中で蒸発さ
せた。残渣を水中で撹拌し、そして生成物をトリクロロ
メタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメタンを用い
てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより精
製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液を
蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させた。沈殿
した生成物を濾別し、2,2′-オキシビスプロパンで
洗浄し、そして乾燥して1-アセチル-2-{3,5-ジク
ロロ-4-[(4-クロロフエニル)シアノメチル]フエ
ニル}-1,6-ジヒドロ-4-メチル-1,2,4-トリア
ジン-3,5(2H,4H)-ジオン2.0部(42.9
%);融点178.1℃(化合物78)を生成させた。
【0170】実施例21 2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,
4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼンア
セトニトリル3部及びピリジン20部の混合物に室温
で、そして窒素雰囲気下にて5分間にわたって塩化ベン
ゾイル1.7部を滴下しながら加えた。完全に添加した
際に、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を真空中で
蒸発させ、そして残渣を水中で撹拌した。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメタン
を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
より2回精製した。純粋なフラクションを捕集し、そし
て溶離液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル
8部から結晶化させた。生成物を濾別し、2,2′-オ
キシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して1-ベンゾ
イル-2-{3,5-ジクロロ-4-[(4-クロロフエニ
ル)シアノメチル]フエニル}-1,6-ジヒドロ-4-メ
チル-1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-
ジオン0.8部(20.2%);融点148.4℃(化合
物79)を生成させた。
4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-3,5-ジオキソ-
1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼンア
セトニトリル3部及びピリジン20部の混合物に室温
で、そして窒素雰囲気下にて5分間にわたって塩化ベン
ゾイル1.7部を滴下しながら加えた。完全に添加した
際に、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を真空中で
蒸発させ、そして残渣を水中で撹拌した。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメタン
を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
より2回精製した。純粋なフラクションを捕集し、そし
て溶離液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル
8部から結晶化させた。生成物を濾別し、2,2′-オ
キシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して1-ベンゾ
イル-2-{3,5-ジクロロ-4-[(4-クロロフエニ
ル)シアノメチル]フエニル}-1,6-ジヒドロ-4-メ
チル-1,2,4-トリアジン-3,5-(2H,4H)-
ジオン0.8部(20.2%);融点148.4℃(化合
物79)を生成させた。
【0171】実施例22 実施例20及び21と同様の方法に従って次のものを更
に製造した:
に製造した:
【0172】
【表14】
【0173】実施例23 水40部中の2-クロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル5部
の撹拌された混合物に窒素雰囲気下で水100部中の水
酸化ナトリウム9.6部の溶液5部を加えた。全体を1
0分間撹拌した。沈殿を濾別した。濾液中の生成物を結
晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして50
℃で48時間乾燥して2-クロロ-α-(4-クロロフエニ
ル)-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-3,5-ジオ
キソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼ
ンアセトニトリル、ナトリウム塩;(化合物86)を生
成させた。
(4,5-ジヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリ
アジン-2(3H)-イル)ベンゼンアセトニトリル5部
の撹拌された混合物に窒素雰囲気下で水100部中の水
酸化ナトリウム9.6部の溶液5部を加えた。全体を1
0分間撹拌した。沈殿を濾別した。濾液中の生成物を結
晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして50
℃で48時間乾燥して2-クロロ-α-(4-クロロフエニ
ル)-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-3,5-ジオ
キソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼ
ンアセトニトリル、ナトリウム塩;(化合物86)を生
成させた。
【0174】また同様の方法に従い、そして等価量の適
当な出発物質を用いて次のものを製造した:2-クロロ-
α-(4-クロロフエニル)-4-(3,4,5,6-テト
ラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリル、カリウム塩
(化合物87);2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエ
ニル)-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-3,5-ジ
オキソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベン
ゼンアセトニトリル、ナトリウム塩(化合物88);
2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,
4,5,6-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4
-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリ
ル、カリウム塩(化合物89);2,6-ジクロロ-α-
(4-クロロフエニル)-4-3,4,5,6-テトラヒド
ロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(1
H)-イル)ベンゼンアセトニトリル、アンモニウム塩
(化合物90);C)薬理学的実施例 式(I)の化合物及び式(II)の中間体、その製薬学的
に許容し得る酸付加塩、金属またはアミン置換塩及び可
能な立体異性形状物の強い抗原生動物活性は次の実験で
得られるデータにより明らかであり、その際にこのデー
タは本発明に含まれるすべての化合物の有用な抗原生動
物特性を説明するためのみに与えられるものであり、影
響を受ける原生動物の範囲、または式(I)もしくは
(II)の範囲のいずれかに関しても限定するものではな
い。
当な出発物質を用いて次のものを製造した:2-クロロ-
α-(4-クロロフエニル)-4-(3,4,5,6-テト
ラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2
(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリル、カリウム塩
(化合物87);2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエ
ニル)-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-3,5-ジ
オキソ-1,2,4-トリアジン-2(1H)-イル)ベン
ゼンアセトニトリル、ナトリウム塩(化合物88);
2,6-ジクロロ-α-(4-クロロフエニル)-4-(3,
4,5,6-テトラヒドロ-3,5-ジオキソ-1,2,4
-トリアジン-2(1H)-イル)ベンゼンアセトニトリ
ル、カリウム塩(化合物89);2,6-ジクロロ-α-
(4-クロロフエニル)-4-3,4,5,6-テトラヒド
ロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2(1
H)-イル)ベンゼンアセトニトリル、アンモニウム塩
(化合物90);C)薬理学的実施例 式(I)の化合物及び式(II)の中間体、その製薬学的
に許容し得る酸付加塩、金属またはアミン置換塩及び可
能な立体異性形状物の強い抗原生動物活性は次の実験で
得られるデータにより明らかであり、その際にこのデー
タは本発明に含まれるすべての化合物の有用な抗原生動
物特性を説明するためのみに与えられるものであり、影
響を受ける原生動物の範囲、または式(I)もしくは
(II)の範囲のいずれかに関しても限定するものではな
い。
【0175】実施例24鶏球虫(Eimeria tenellum)に対する
抗球虫類有効試験の概要 ヒセックス(Hisex)鶏を球虫類防止剤を含まぬ市
販の基礎食糧で飼育した。
抗球虫類有効試験の概要 ヒセックス(Hisex)鶏を球虫類防止剤を含まぬ市
販の基礎食糧で飼育した。
【0176】18日の年齢の鶏を2つのグループに分け
た。水は自動的に与え、そして薬物を添加した飼料を感
染の日(0日)から感染後7日(その日は含まない)ま
で任意に与えた。不感染及び感染対照のために薬物を添
加しない飼料を4羽の鳥の2つのグループに任意に与え
た。
た。水は自動的に与え、そして薬物を添加した飼料を感
染の日(0日)から感染後7日(その日は含まない)ま
で任意に与えた。不感染及び感染対照のために薬物を添
加しない飼料を4羽の鳥の2つのグループに任意に与え
た。
【0177】薬物を添加しない飼料は球虫類防止剤を含
まぬ市販の基礎食糧であった。薬物を添加した飼料は薬
物を添加しない飼料から後者のものを所定量の試験され
る化合物と完全に混合することにより調製した。
まぬ市販の基礎食糧であった。薬物を添加した飼料は薬
物を添加しない飼料から後者のものを所定量の試験され
る化合物と完全に混合することにより調製した。
【0178】0日目に鳥に経口的に鶏球虫の105の胞
子状オオシスト(oocyst)を接種した。5日目に
糞の評価を測定し、そして等級をつけた: 0=血液斑点なし 1=1または2個の血液斑点 2=3〜5個の血液斑点 3=5個より多い血液斑点 7日目に糞を捕集し、1gの糞当りのオオシストの数
(OPG)を計数してオオシスト生成を測定し、そして
鳥を秤量した。
子状オオシスト(oocyst)を接種した。5日目に
糞の評価を測定し、そして等級をつけた: 0=血液斑点なし 1=1または2個の血液斑点 2=3〜5個の血液斑点 3=5個より多い血液斑点 7日目に糞を捕集し、1gの糞当りのオオシストの数
(OPG)を計数してオオシスト生成を測定し、そして
鳥を秤量した。
【0179】第1表における第1欄は非感染対照と比較
した際の得られた平均相対重量増を%で示す。第2欄は
平均の糞評点を示し、そして第3欄は平均のオオシスト
数を示す。
した際の得られた平均相対重量増を%で示す。第2欄は
平均の糞評点を示し、そして第3欄は平均のオオシスト
数を示す。
【0180】
【表15】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 409/10 253 //(C07D 409/10 253:06 333:28) (72)発明者 アルフオンス・ヘルマン・マルガレータ・ レイメカース ベルギー国ビー−2340−ビールセ・アーン ベールトストラート1 (72)発明者 ビクトル・シピド ベルギー国ビー−2060−メルクセム・ビン ターコニングストラート37
Claims (14)
- 【請求項1】 式 【化1】 式中、Ar′はチエニル、ハロ置換されたチエニル、ナ
フタレニルまたは式 【化2】 の基であり;rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6
アルキル、アリールまたは(アリール)C1〜6アルキル
であり;r1はシアノまたは式−C(=X)−Y−R9の
基であり;該XはOまたはSであり;YはO、S、NR
10または直接結合であり;R9は水素、アリール、C
3〜6シクロアルキルまたは随時アリール、ヒドロキシ、
アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペ
リジニル、ピロリジニル、4-モルホリニル、ピペラジ
ニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6
アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニルもしくは4-
[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換
されていてもよいC1〜6アルキルであり;Yは直接結合
であり、R9はハロでもあることができ;R10は水素、
C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6アルキルであ
るか;またはR9及びR10は該R9及びR10を持つ窒素原
子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、4-モ
ルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)ピ
ペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペ
ラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニル基を形成することができ;r2、r3、r6、
r7及びr8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、
C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C
1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメチル)-
スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキルカル
ボニル)-アミノであり;r4は水素、アリール、シクロ
C3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニ
ル、(アリール)C2〜6アルケニルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カルボニル)-ピペラ
ジニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;ここにアリールは随時各々独立してハロ、C1〜6ア
ルキル、C1〜6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6
アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C
1〜6アルキルカルボニル)アミノよりなる群から選ばれ
る3個までの置換基で置換されるフエニルであり;但
し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化学的化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミ
ン置換塩、または立体異性形状物。 - 【請求項2】 Ar′がハロチエニルまたはr6及びr7
が各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、C
1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはC1〜6アルキル
であり、r8が水素である式(a′)の基であり;rが
水素、C1〜6アルキル、フエニルまたはハロフエニルで
あり;r2及びr3が各々独立して水素、ハロ、トリフル
オロメチルまたはC1〜6アルキルであり;そしてr4が
水素またはC1〜6アルキルである、特許請求の範囲第1
項記載の化学的化合物。 - 【請求項3】 Ar′がr6がハロであり、r7及びr8
が水素である式(a′)の基であり、rが水素またはC
1〜6アルキルであり、r2及びr3が独立してハロまたは
水素である、特許請求の範囲第2項記載の化学的化合
物。 - 【請求項4】 r6が4-クロロであり、rが水素であ
り、r2が2-クロロであり、r3が6-クロロまたは水素
であり、そしてr4が水素である、特許請求の範囲第3
項記載の化学的化合物。 - 【請求項5】 不活性担体及び抗原生動物有効量の式 【化3】 式中、Ar′はチエニル、ハロ置換されたチエニル、ナ
フタレニルまたは式 【化4】 の基であり;rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6
アルキル、アリールまたは(アリール)C1〜6アルキル
であり;r1はシアノまたは式−C(=X)−Y−R9で
あり;該XはOまたはSであり;YはO、S、NR10ま
たは直接結合であり;R9は水素、アリール、C3〜6シ
クロアルキルまたは随時アリール、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、4-モルホリニル、ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6
アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニルもしくは4-
[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換
されていてもよいC1〜6アルキルであり;Yは直接結合
であり、R9はハロでもあることができ;R10は水素、
C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6アルキルであ
るか;またはR9及びR10は該R9及びR10を持つ窒素原
子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、4-モ
ルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)ピ
ペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペ
ラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニル基を形成することができ;r2、r3、r6、
r7及びr8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、
C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C
1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメチル)-
スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキルカル
ボニル)-アミノであり;r4は水素、アリール、シクロ
C3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニ
ル、(アリール)C2〜6アルケニルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カルボニル)-ピペラ
ジニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;ここにアリールは随時各々独立してハロ、C1〜6ア
ルキル、C1〜6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6
アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C
1〜6アルキルカルボニル)アミノよりなる群から選ばれ
る3個までの置換基で置換されるフエニルであり;但
し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a′)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a′)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化合物、その製
薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミン置換
塩、または立体異性形状物からなる抗原生動物組成物。 - 【請求項6】 Ar′がハロチエニルまたはr6及びr7
が各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、C
1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはC1〜6アルキル
であり、r8が水素である式(a′)の基であり;rが
水素、C1〜6アルキル、フエニルまたはハロフエニルで
あり;r2及びr3が各々独立して水素、ハロ、トリフル
オロメチルまたはC1〜6アルキルであり;そしてr4が
水素またはC1〜6アルキルである、特許請求の範囲第5
項記載の組成物。 - 【請求項7】 Ar′がr6がハロであり、r7及びr8
が水素である式(a′)の基であり、rが水素またはC
1〜6アルキルであり、r2及びr3が独立してハロまたは
水素である、特許請求の範囲第6項記載の組成物。 - 【請求項8】 r6が4-クロロであり、rが水素であ
り、r2が2-クロロであり、r3が6-クロロまたは水素
であり、そしてr4が水素である、特許請求の範囲第7
項記載の組成物。 - 【請求項9】 抗原生動物有効量の式 【化5】 式中、Ar′はチエニル、ハロ置換されたチエニル、ナ
フタレニルまたは式 【化6】 の基であり;rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6
アルキル、アリールまたは(アリール)C1〜6アルキル
であり;r1はシアノまたは式−C(=X)−Y−R9で
あり;該XはOまたはSであり;YはO、S、NR10ま
たは直接結合であり;R9は水素、アリール、C3〜6シ
クロアルキルまたは随時アリール、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、4-モルホリニル、ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6
アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニルもしくは4-
[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換
されていてもよいC1〜6アルキルであり;Yは直接結合
であり、R9はハロでもあることができ;R10は水素、
C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6アルキルであ
るか;またはR9及びR10は該R9及びR10を持つ窒素原
子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、4-モ
ルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)ピ
ペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペ
ラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニル基を形成することができ;r2、r3、r6、
r7及びr8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、
C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C
1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメチル)-
スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキルカル
ボニル)-アミノであり;r4は水素、アリール、シクロ
C3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニ
ル、(アリール)C2〜6アルケニルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カルボニル)-ピペラ
ジニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;ここにアリールは随時各々独立してハロ、C1〜6ア
ルキル、C1〜6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6
アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C1
〜6アルキルカルボニル)アミノよりなる群から選ばれ
る3個までの置換基で置換されるフエニルであり;但
し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a′)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a′)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化合物、その製
薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミン置換
塩、または立体異性形状物の投与によりかかる原性動物
による対象物における原生動物の生長の破壊または防止
方法。 - 【請求項10】 Ar′がハロチエニルまたはr6及び
r7が各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、
C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはC1〜6アルキ
ルであり、r8が水素である式(a′)の基であり;r
が水素、C1〜6アルキル、フエニルまたはハロフエニル
であり;r2及びr3が各々独立して水素、ハロ、トリフ
ルオロメチルまたはC1〜6アルキルであり;そしてr4
が水素またはC1〜6アルキルである、特許請求の範囲第
9項記載の方法。 - 【請求項11】 Ar′がr6がハロであり、r7及びr
8が水素である式(a′)の基であり、rが水素または
C1〜6アルキルであり、r2及びr3が独立してハロまた
は水素である、特許請求の範囲第10項記載の方法。 - 【請求項12】 r6が4-クロロであり、rが水素であ
り、r2が2-クロロであり、r3が6-クロロまたは水素
であり、そしてr4が水素である、特許請求の範囲第1
1項記載の方法。 - 【請求項13】 式 【化7】 式中、Ar′はチエニル、ハロ置換されたチエニル、ナ
フタレニルまたは式 【化8】 の基であり;rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6
アルキル、アリールまたは(アリール)C1〜6アルキル
であり;r1はシアノまたは式−C(=X)−Y−R9で
あり;該XはOまたはSであり;YはO、S、NR10ま
たは直接結合であり;R9は水素、アリール、C3〜6シ
クロアルキルまたは随時アリール、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、4-モルホリニル、ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6
アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニルもしくは4-
[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換
されていてもよいC1〜6アルキルであり;Yは直接結合
であり、R9はハロでもあることができ;R10は水素、
C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6アルキルであ
るか;またはR9及びR10は該R9及びR10を持つ窒素原
子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、4-モ
ルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)ピ
ペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペ
ラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニル基を形成することができ;r2、r3、r6、
r7及びr8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、
C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C
1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメチル)-
スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキルカル
ボニル)-アミノであり;r4は水素、アリール、シクロ
C3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニ
ル、(アリール)C2〜6アルケニルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カルボニル)-ピペラ
ジニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;ここにアリールは随時各々独立してハロ、C1〜6ア
ルキル、C1〜6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6
アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C
1〜6アルキルカルボニル)アミノよりなる群から選ばれ
る3個までの置換基で置換されるフエニルであり;但
し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a′)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a′)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化学的化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミ
ン置換塩、または立体異性形状物を製造する際に、 a) 基Eを式 【化9】 式中、Eは電子吸引性基を表わす、の中間体トリアザジ
オンから除去して式(II−j)の化合物を製造し、その
際に該除去は必要に応じて酸の存在下にて高温で行い、
該酸は場合によっては溶媒として、そして場合によって
は更に必要に応じて反応不活性溶媒の存在下で用い;場
合によっては式(II−j)の化合物を官能基変形反応に
より相互に転化させ;必要に応じて適当な酸または塩基
で処理することにより治療的に活性の無毒の酸付加、金
属またはアミン置換塩形に転化させるか、または逆に酸
付加、金属またはアミン置換塩をアルカリまたは酸で遊
離塩基形に転化させ;そして/またはその立体化学的に
異性形のものを製造することを特徴とする、式(II−
j)を有する化学的化合物、その製薬学的に許容し得る
酸付加物、金属もしくはアミン置換塩、または立体異性
形状物の製造方法。 - 【請求項14】 式 【化10】 式中、Ar′はチエニル、ハロ置換されたチエニル、ナ
フタレニルまたは式 【化11】 の基であり;rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6
アルキル、アリールまたは(アリール)C1〜6アルキル
であり;r1はシアノまたは式−C(=X)−Y−R9で
あり;該XはOまたはSであり;YはO、S、NR10ま
たは直接結合であり;R9は水素、アリール、C3〜6シ
クロアルキルまたは随時アリール、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、4-モルホリニル、ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラジニル、4-(C
1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニル、4-(C1〜6
アルキルオキシカルボニル)-ピペラジニルもしくは4-
[(アリール)C1〜6アルキル]-ピペラジニルで置換
されていてもよいC1〜6アルキルであり;Yは直接結合
であり、R9はハロでもあることができ;R10は水素、
C1〜6アルキルまたは(アリール)C1〜6アルキルであ
るか;またはR9及びR10は該R9及びR10を持つ窒素原
子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、4-モ
ルホリニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)ピ
ペラジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルオキシカルボニル)-ピペ
ラジニルまたは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニル基を形成することができ;r2、r3、r6、
r7及びr8は各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオ
キシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、メルカプト、
C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C
1〜6アルキルスルフイニル、(トリフルオロメチル)-
スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-及びジ
(C1〜6アルキル)アミノまたは(C1〜6アルキルカル
ボニル)-アミノであり;r4は水素、アリール、シクロ
C3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニ
ル、(アリール)C2〜6アルケニルまたは随時アリー
ル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキ
ル)アミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4-モルホ
リニル、ピペラジニル、4-(C1〜6アルキル)-ピペラ
ジニル、4-(C1〜6アルキルカルボニル)-ピペラジニ
ル、4-(C1〜6アルキルオキシ-カルボニル)-ピペラ
ジニルもしくは4-[(アリール)C1〜6アルキル]-ピ
ペラジニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであ
り;ここにアリールは随時各々独立してハロ、C1〜6ア
ルキル、C1〜6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6
アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフイニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ-及びジ(C1〜6アルキル)アミノ並びに(C
1〜6アルキルカルボニル)アミノよりなる群から選ばれ
る3個までの置換基で置換されるフエニルであり;但
し、r1がシアノである場合、 a) rは水素、C1〜6アルキル、シクロC3〜6アルキ
ルまたはアリール以外であるか; b) Ar′は式(a′)の基においてr6が水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル、C1〜6アル
キルオキシ、C1〜6アルキルチオまたはC1〜6アルキル
スルホニル以外である式(a′)の基以外であるか; c) r2は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはC
1〜6アルキル以外であるか;または d) r4は水素以外である、を有する化学的化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加物、金属もしくはアミ
ン置換塩、または立体異性形状物を製造する際に、 b) 式 【化12】 式中、Wは反応性脱離基を表わす、の中間体を必要に応
じて反応不活性溶媒の存在下でシアナイドと反応させて
式(II−j)の化合物を製造し、場合によっては式(II
−j)の化合物を官能基変形反応により相互に転化さ
せ;必要に応じて適当な酸または塩基で処理することに
より治療的に活性の無毒の酸付加、金属またはアミン置
換塩形に転化させるか、または逆に酸付加、金属または
アミン置換塩をアルカリまたは酸で遊離塩基形に転化さ
せ;そして/またはその立体化学的に異性形のものを製
造することを特徴とする、式(II−j)を有する化学的
化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加物、金属もし
くはアミン置換塩、または立体異性形状物の製造方法。
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