JPH072715B2 - 4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩 - Google Patents
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩Info
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- JPH072715B2 JPH072715B2 JP5176266A JP17626693A JPH072715B2 JP H072715 B2 JPH072715 B2 JP H072715B2 JP 5176266 A JP5176266 A JP 5176266A JP 17626693 A JP17626693 A JP 17626693A JP H072715 B2 JPH072715 B2 JP H072715B2
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- oxo
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- acid
- hydroxy
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式[1]
【化2】
【0002】「式中、R1は、水素原子またはカルボキ
シル保護基を;R2は、置換基を有するアリ−ル基また
は置換基を有するかもしくは有しない複素環式基を;お
よびR3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アル
ケニル基または置換基を有するかもしくは有しないアル
アルキル、複素環−アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、イミノアルキルまたは架橋環式炭化水素基
を、それぞれ示す。」で表わされる4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸またはその塩に関する。
シル保護基を;R2は、置換基を有するアリ−ル基また
は置換基を有するかもしくは有しない複素環式基を;お
よびR3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アル
ケニル基または置換基を有するかもしくは有しないアル
アルキル、複素環−アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、イミノアルキルまたは架橋環式炭化水素基
を、それぞれ示す。」で表わされる4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸またはその塩に関する。
【0003】
【従来の技術】従来、一般式[1]で表わされる4−オ
キソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩につい
ては知られていない。
キソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩につい
ては知られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌に対して有効に作用し、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示す新
規化合物[1]を提供することにある。本発明の他の目
的は、経口または非経口投与で高い血中濃度と高い安全
性を有する新規な化合物を提供することにある。
ム陽性菌およびグラム陰性菌に対して有効に作用し、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示す新
規化合物[1]を提供することにある。本発明の他の目
的は、経口または非経口投与で高い血中濃度と高い安全
性を有する新規な化合物を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学構
造を異にする一般式[1]で表わされる4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学構
造を異にする一般式[1]で表わされる4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
【0006】以下、本発明化合物を詳説する。一般式
[1]において、R1のカルボキシル保護基としては、
たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の緩和な
条件で処理することにより脱離する性質のエステル形成
基;生体内において容易に脱離するエステル形成基;水
もしくはアルコールで処理することにより容易に脱離す
る性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ基な
ど;またはその他の種々の公知のエステル形成基が挙げ
られる。
[1]において、R1のカルボキシル保護基としては、
たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の緩和な
条件で処理することにより脱離する性質のエステル形成
基;生体内において容易に脱離するエステル形成基;水
もしくはアルコールで処理することにより容易に脱離す
る性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ基な
ど;またはその他の種々の公知のエステル形成基が挙げ
られる。
【0007】この種の保護基のうち好適な保護基として
は、次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基;C1〜4アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも1つがハロゲン、ニトロ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
C1〜4アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、5−アルキル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イル、1−インダニル、
2−インダニル、フリル、ピリジル、4−イミダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、N−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、2,5−ジメチルピロリジ
ノ、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、4−
メチルピペリジノ、2,6−ジメチルピペリジノ、4−
(5−メチル−2−ピロリニル)、4−(2−ピロリニ
ル)、N−メチルピペリジニル、1,3−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。
は、次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基;C1〜4アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも1つがハロゲン、ニトロ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
C1〜4アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、5−アルキル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イル、1−インダニル、
2−インダニル、フリル、ピリジル、4−イミダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、N−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、2,5−ジメチルピロリジ
ノ、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、4−
メチルピペリジノ、2,6−ジメチルピペリジノ、4−
(5−メチル−2−ピロリニル)、4−(2−ピロリニ
ル)、N−メチルピペリジニル、1,3−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。
【0008】(ハ) シクロアルキル基;低級アルキル置換
シクロアルキルまたは[2,2−ジ低級アルキル−1,
3−ジオキソール−4−イル]メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フェニル基または置換基が前記(ロ)で例示した置換
基より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換
されているフェニル、または式
シクロアルキルまたは[2,2−ジ低級アルキル−1,
3−ジオキソール−4−イル]メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フェニル基または置換基が前記(ロ)で例示した置換
基より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換
されているフェニル、または式
【0009】
【化3】
【0010】「式中、−X−は、−CH=CH−O−、
−CH=CH−S−,−CH2CH2S−、−CH=N−
CH=N−、−CH=CH−CH=CH−、−CO−C
H=CH−CO−または−CO−CO−CH=CH−で
ある。」で表わされる基もしくはその置換誘導体[置換
基は、前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]、
または式
−CH=CH−S−,−CH2CH2S−、−CH=N−
CH=N−、−CH=CH−CH=CH−、−CO−C
H=CH−CO−または−CO−CO−CH=CH−で
ある。」で表わされる基もしくはその置換誘導体[置換
基は、前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]、
または式
【0011】
【化4】
【0012】「式中、−Y−は、−(CH2)3−または
−(CH2)4−のような低級アルキレン基である。」で
表わされる基もしくはその置換誘導体[置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]のようなアリ
ール基。
−(CH2)4−のような低級アルキレン基である。」で
表わされる基もしくはその置換誘導体[置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]のようなアリ
ール基。
【0013】(ト) ベンジルまたは置換基が前記(ロ)で例
示した置換基より任意に選ばれた置換基で少なくとも1
つ以上置換されているベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が前記(ロ)で例示した置換
基より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換
されている複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基がメ
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ[4.4.0]デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置換基が
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。
示した置換基より任意に選ばれた置換基で少なくとも1
つ以上置換されているベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が前記(ロ)で例示した置換
基より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換
されている複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基がメ
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ[4.4.0]デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置換基が
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。
【0014】上で例示したカルボキシル保護基は代表例
であり、またつぎの文献に記載されている保護基を任意
に選択することができる。米国特許3,499,909号、3,57
3,296号および3,641,018号;***特許公開公報2,301,01
4号、2,253,287号および2,337,105号。
であり、またつぎの文献に記載されている保護基を任意
に選択することができる。米国特許3,499,909号、3,57
3,296号および3,641,018号;***特許公開公報2,301,01
4号、2,253,287号および2,337,105号。
【0015】それらの中で更に好ましいカルボキシル保
護基としては、たとえば、5−低級アルキル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−4−イル−低級アルキル
基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアルキル基、
フタリジル基、インダニル基、フェニル基、置換基を有
するかもしくは有しないフタリジリデン低級アルキル基
または次の式で表わされる基のように生体内で容易に脱
離する基が挙げられる。
護基としては、たとえば、5−低級アルキル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−4−イル−低級アルキル
基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアルキル基、
フタリジル基、インダニル基、フェニル基、置換基を有
するかもしくは有しないフタリジリデン低級アルキル基
または次の式で表わされる基のように生体内で容易に脱
離する基が挙げられる。
【0016】
【化5】
【0017】「式中、R4は、水素原子または公知の置
換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式ま
たは複素環式基を;R5は、水素原子またはアルキル基
を;R6は、公知の置換基を有するかまたは有しない直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、ア
ルアルキル、脂環式または複素環式基を;R7は、水素
原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するかもし
くは有しないアルキル、シクロアルキル、アリールまた
は複素環式基または式−(CH2)nCOOR4(ただ
し、R4は、前記した意味を;nは、0,1または2を
示す)で表わされる基を;およびmは、0,1または2
を意味する。」
換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式ま
たは複素環式基を;R5は、水素原子またはアルキル基
を;R6は、公知の置換基を有するかまたは有しない直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、ア
ルアルキル、脂環式または複素環式基を;R7は、水素
原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するかもし
くは有しないアルキル、シクロアルキル、アリールまた
は複素環式基または式−(CH2)nCOOR4(ただ
し、R4は、前記した意味を;nは、0,1または2を
示す)で表わされる基を;およびmは、0,1または2
を意味する。」
【0018】上述の好ましいカルボキシル保護基として
は、具体的に、たとえば、5−メチル−2−オキソ−
1,3−ジオキソール−4−イル−メチル、5−エチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル−メチ
ルおよび5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−4−イルーメチル基などの5−低級アルキル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル−低級アル
キル基;アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、n−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、1−アセトキシエチル、1−アセトキシ−n−プロ
ピル、1−ピバロイルオキシエチルおよび1−ピバロイ
ルオキシ−n−プロピル基などのアシルオキシアルキル
基;アセチルチオメチル、ピバロイルチオメチル、ベン
ゾイルチオメチル、p−クロロベンゾイルチオメチル、
1−アセチルチオエチル、1−ピバロイルチオエチル、
1−ベンゾイルチオエチルおよび1−(p−クロロベン
ゾイルチオ)エチル基などのアシルチオアルキル基;メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチルおよびn−ブトキシメチル基などの
アルコキシメチル基;メトキシカルボニルオキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカル
ボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル、n−ブトキシカルボニルオキシメチル、tert−
ブトキシカルボニルオキシメチル、1−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、1−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルおよび1−n−ブト
キシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基;メトキシカルボニルメチルおよ
びエトキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニ
ルアルキル基;フタリジル基;インダニル基;フェニル
基;2−(フタリジリデン)−エチル、2−(5−フル
オロフタリジリデン)−エチル、2−(6−クロロフタ
リジリデン)−エチルおよび2−(6−メトキシフタリ
ジリデン)−エチル基などのフタリジリデンアルキル基
などが挙げられる。
は、具体的に、たとえば、5−メチル−2−オキソ−
1,3−ジオキソール−4−イル−メチル、5−エチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル−メチ
ルおよび5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−4−イルーメチル基などの5−低級アルキル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル−低級アル
キル基;アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、n−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、1−アセトキシエチル、1−アセトキシ−n−プロ
ピル、1−ピバロイルオキシエチルおよび1−ピバロイ
ルオキシ−n−プロピル基などのアシルオキシアルキル
基;アセチルチオメチル、ピバロイルチオメチル、ベン
ゾイルチオメチル、p−クロロベンゾイルチオメチル、
1−アセチルチオエチル、1−ピバロイルチオエチル、
1−ベンゾイルチオエチルおよび1−(p−クロロベン
ゾイルチオ)エチル基などのアシルチオアルキル基;メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチルおよびn−ブトキシメチル基などの
アルコキシメチル基;メトキシカルボニルオキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカル
ボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル、n−ブトキシカルボニルオキシメチル、tert−
ブトキシカルボニルオキシメチル、1−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、1−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルおよび1−n−ブト
キシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基;メトキシカルボニルメチルおよ
びエトキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニ
ルアルキル基;フタリジル基;インダニル基;フェニル
基;2−(フタリジリデン)−エチル、2−(5−フル
オロフタリジリデン)−エチル、2−(6−クロロフタ
リジリデン)−エチルおよび2−(6−メトキシフタリ
ジリデン)−エチル基などのフタリジリデンアルキル基
などが挙げられる。
【0019】また、一般式[1]中のR2のアリール基
としては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの
基;R2およびR3の複素環式基としては、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−1−オキシド−3または4−イル、ピリ
ダジン−1−オキシド−6−イル、キノリン−1−オキ
シド−6−イル、トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフ
トチエニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフ
リル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、クロメニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリル、1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリル、1,2−ジヒドロキノリル、イソキ
ノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、キ
ナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イソクロマニ
ル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピ
リジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジ
ニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニ
ルおよびトリアゾロピリダジニルなどのN,SおよびO
から選ばれる原子を1種以上有する5員、6員および縮
合環型複素環式基などが挙げられる。
としては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの
基;R2およびR3の複素環式基としては、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−1−オキシド−3または4−イル、ピリ
ダジン−1−オキシド−6−イル、キノリン−1−オキ
シド−6−イル、トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフ
トチエニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフ
リル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、クロメニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリル、1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリル、1,2−ジヒドロキノリル、イソキ
ノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、キ
ナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イソクロマニ
ル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピ
リジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジ
ニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニ
ルおよびトリアゾロピリダジニルなどのN,SおよびO
から選ばれる原子を1種以上有する5員、6員および縮
合環型複素環式基などが挙げられる。
【0020】また、R3におけるハロアルキル基として
は、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモ
メチル、1−または2−フルオロエチル、1−または2
−クロロエチルおよび1−または2−ブロモエチルなど
のハロ−C1〜8アルキル基;アミノアルキル基として
は、たとえば、アミノメチル、1−アミノエチルおよび
2−アミノエチルなどのアミノ−C1〜8アルキル基;ア
ルケニル基としては、たとえば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、1−プロペニル、2−ブテニルおよび2−
ペンテニルなどのC2〜8アルケニル基;アルアルキル基
としては、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチル
などのC1〜8アルキル基が、上記と同様のアリール基で
置換されている基;複素環−アルキル基としては、たと
えば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の複素環式
基で置換されている基;シクロアルキル基としては、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオク
チルなどのC3〜8シクロアルキル基;シクロアルケニル
基としては、たとえば、1−シクロプロペニル、2−シ
クロプロペニル、1−シクロブテニル、2−シクロブテ
ニル、1−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、
4−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、3−シ
クロヘキセニル、4−シクロヘキセニル、シクロヘプテ
ニルおよびシクロオクテニルなどのC3〜8シクロアルケ
ニル基;イミノアルキル基としては、たとえば、イミノ
メチル、1−イミノエチルおよび2−イミノエチルなど
のイミノ−C1〜8アルキル基;並びに架橋環式炭化水素
基としては、たとえば、3,6−メタノシクロヘキセン
−4−イルおよびアダマンチルなどのC4〜15架橋環式
炭化水素基などが挙げられる。
は、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモ
メチル、1−または2−フルオロエチル、1−または2
−クロロエチルおよび1−または2−ブロモエチルなど
のハロ−C1〜8アルキル基;アミノアルキル基として
は、たとえば、アミノメチル、1−アミノエチルおよび
2−アミノエチルなどのアミノ−C1〜8アルキル基;ア
ルケニル基としては、たとえば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、1−プロペニル、2−ブテニルおよび2−
ペンテニルなどのC2〜8アルケニル基;アルアルキル基
としては、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチル
などのC1〜8アルキル基が、上記と同様のアリール基で
置換されている基;複素環−アルキル基としては、たと
えば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の複素環式
基で置換されている基;シクロアルキル基としては、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオク
チルなどのC3〜8シクロアルキル基;シクロアルケニル
基としては、たとえば、1−シクロプロペニル、2−シ
クロプロペニル、1−シクロブテニル、2−シクロブテ
ニル、1−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、
4−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、3−シ
クロヘキセニル、4−シクロヘキセニル、シクロヘプテ
ニルおよびシクロオクテニルなどのC3〜8シクロアルケ
ニル基;イミノアルキル基としては、たとえば、イミノ
メチル、1−イミノエチルおよび2−イミノエチルなど
のイミノ−C1〜8アルキル基;並びに架橋環式炭化水素
基としては、たとえば、3,6−メタノシクロヘキセン
−4−イルおよびアダマンチルなどのC4〜15架橋環式
炭化水素基などが挙げられる。
【0021】そして上記のR2およびR3の置換基として
は、ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子など;アルキル基、たとえ
ば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直
鎖または分枝状C1〜10アルキル基;アルアルキル基、
たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよ
びナフチルエチルなどのフェニル−C1〜4アルキルまた
はナフチル−C1〜4アルキル基;ヒドロキシル基;アル
コキシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシな
どのC1〜10アルコキシ基;アルキルチオ基、たとえ
ば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec
−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1
〜10アルキルチオ基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;
アルキルアミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ
およびtert−ブチルアミノなどのC1〜8アルキルアミノ
基;ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノおよびジ−n
−ブチルアミノなどのジ−C1〜8 アルキルアミノ基;
アルケニルアミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびア
リルアミノなどのC2〜8アルケニルアミノ基;カルボキ
シル
は、ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子など;アルキル基、たとえ
ば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直
鎖または分枝状C1〜10アルキル基;アルアルキル基、
たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよ
びナフチルエチルなどのフェニル−C1〜4アルキルまた
はナフチル−C1〜4アルキル基;ヒドロキシル基;アル
コキシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシな
どのC1〜10アルコキシ基;アルキルチオ基、たとえ
ば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec
−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1
〜10アルキルチオ基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;
アルキルアミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ
およびtert−ブチルアミノなどのC1〜8アルキルアミノ
基;ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノおよびジ−n
−ブチルアミノなどのジ−C1〜8 アルキルアミノ基;
アルケニルアミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびア
リルアミノなどのC2〜8アルケニルアミノ基;カルボキ
シル
【0022】基;カルバモイル基;アシル基、たとえ
ば、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルなどのアル
カノイル基、ベンゾイルおよびp−ニトロベンゾイルな
どのアロイル基、テノイルおよびフロイルなどの複素環
カルボニル基;アシルオキシ基、たとえば、上記と同様
のアシル基から成るアシル−O−基;アシルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアシル基が上記と同様のア
ルキル基に置換したアシル−アルキル基;アシルアミノ
基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るアシル−
NH−基;アルコキシカルボニル基、たとえば、上記と
同様のアルコキシ基から成るアルコキシカルボニル基;
アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したNH2−アルキル基;アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基;ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキルアミノ基が上記と同様のア
ルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基;ヒ
ドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にヒドロキシル基が置換したHO−アルキル基;ヒド
ロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアル
キル基にヒドロキシイミノ基が置換したHON=アルキ
ル基;アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様の
アルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したアル
コキシ−アルキル基;カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシル基が置換し
たHOOC−アルキル基;アルコキシカルボニルアルキ
ル基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基
が上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシカルボ
ニルアルキル基;スルホアルキル基、たとえば、上記と
同様のアルキル基にスルホ基が置換したスルホ−アルキ
ル基;スルホ基;スルホキシ基;スルファモイル基;ス
ルファモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアル
キル基にスルファモイル基が置換したスルファモイル−
アルキル基;カルバモイルアルキル基、たとえば、
ば、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルなどのアル
カノイル基、ベンゾイルおよびp−ニトロベンゾイルな
どのアロイル基、テノイルおよびフロイルなどの複素環
カルボニル基;アシルオキシ基、たとえば、上記と同様
のアシル基から成るアシル−O−基;アシルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアシル基が上記と同様のア
ルキル基に置換したアシル−アルキル基;アシルアミノ
基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るアシル−
NH−基;アルコキシカルボニル基、たとえば、上記と
同様のアルコキシ基から成るアルコキシカルボニル基;
アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したNH2−アルキル基;アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基;ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキルアミノ基が上記と同様のア
ルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基;ヒ
ドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にヒドロキシル基が置換したHO−アルキル基;ヒド
ロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアル
キル基にヒドロキシイミノ基が置換したHON=アルキ
ル基;アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様の
アルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したアル
コキシ−アルキル基;カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシル基が置換し
たHOOC−アルキル基;アルコキシカルボニルアルキ
ル基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基
が上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシカルボ
ニルアルキル基;スルホアルキル基、たとえば、上記と
同様のアルキル基にスルホ基が置換したスルホ−アルキ
ル基;スルホ基;スルホキシ基;スルファモイル基;ス
ルファモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアル
キル基にスルファモイル基が置換したスルファモイル−
アルキル基;カルバモイルアルキル基、たとえば、
【0023】上記と同様のアルキル基にカルバモイル基
が置換したカルバモイル−アルキル基;アリール基、た
とえば、フェニルおよびナフチルなどのアリール基;ア
リールチオ基、たとえば、上記と同様のアリール基から
成るアリール−S−基;アリールオキシ基、たとえば、
上記と同様のアリール基から成るアリール−O−基;オ
キソ基;チオキソ基;メルカプト基;ウレイド基;ヒド
ロキシアミノ基;ヒドロキシアルキルアミノ基、たとえ
ば、上記と同様のヒドロキシアルキル基から成るHO−
アルキル−NH−基;ハロゲノアルキル基、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジブロ
モメチル、トリフルオロメチルおよびジクロロエチルな
どのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲノ−C1〜4アルキル
基;アルケニル基、たとえば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、1−プロペニル、2−ブテニルおよび2−ペ
ンテニルなどのC2〜8アルケニル基;アルキニル基、た
とえば、エチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニ
ルなどのC2〜8アルキニル基;アルケニルアミノ基、た
とえば、上記と同様のアルケニル基から成るアルケニル
−NH−基;シクロアルキル基、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルなどのC3〜8シクロアルキル基;
シクロアルカジエニル基、たとえば、シクロヘキサジエ
ニルおよびシクロヘプタジエニルなどのC6〜8シクロア
ルカジエニル基;アルキレンジオキシ基、
が置換したカルバモイル−アルキル基;アリール基、た
とえば、フェニルおよびナフチルなどのアリール基;ア
リールチオ基、たとえば、上記と同様のアリール基から
成るアリール−S−基;アリールオキシ基、たとえば、
上記と同様のアリール基から成るアリール−O−基;オ
キソ基;チオキソ基;メルカプト基;ウレイド基;ヒド
ロキシアミノ基;ヒドロキシアルキルアミノ基、たとえ
ば、上記と同様のヒドロキシアルキル基から成るHO−
アルキル−NH−基;ハロゲノアルキル基、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジブロ
モメチル、トリフルオロメチルおよびジクロロエチルな
どのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲノ−C1〜4アルキル
基;アルケニル基、たとえば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、1−プロペニル、2−ブテニルおよび2−ペ
ンテニルなどのC2〜8アルケニル基;アルキニル基、た
とえば、エチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニ
ルなどのC2〜8アルキニル基;アルケニルアミノ基、た
とえば、上記と同様のアルケニル基から成るアルケニル
−NH−基;シクロアルキル基、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルなどのC3〜8シクロアルキル基;
シクロアルカジエニル基、たとえば、シクロヘキサジエ
ニルおよびシクロヘプタジエニルなどのC6〜8シクロア
ルカジエニル基;アルキレンジオキシ基、
【0024】たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシおよびトリメチレンジオキシなどのC1〜4アルキ
レンジオキシ基;エポキシ基;複素環式基、たとえば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−1−オキシド−2−イル、ピリダジン−
1−オキシド−6−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのN,
SおよびOから選ばれる原子を1以上有する5員、6員
および縮合環型複素環式基;並びに5−ニトロフルフリ
リデンアミノ基などの1種以上の置換基が挙げられ、と
りわけ、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、
アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基な
どの置換基が好ましい。
オキシおよびトリメチレンジオキシなどのC1〜4アルキ
レンジオキシ基;エポキシ基;複素環式基、たとえば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−1−オキシド−2−イル、ピリダジン−
1−オキシド−6−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのN,
SおよびOから選ばれる原子を1以上有する5員、6員
および縮合環型複素環式基;並びに5−ニトロフルフリ
リデンアミノ基などの1種以上の置換基が挙げられ、と
りわけ、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、
アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基な
どの置換基が好ましい。
【0025】上記のR2およびR3の置換基は、さらにハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル
基(ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基およびア
シル基としては、R2およびR3の置換基として挙げたも
のと同様のものが挙げられる)などの1種または2種以
上の置換基で置換されていてもよい。
ロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル
基(ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基およびア
シル基としては、R2およびR3の置換基として挙げたも
のと同様のものが挙げられる)などの1種または2種以
上の置換基で置換されていてもよい。
【0026】また、本発明化合物のR2およびR3がヒド
ロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場
合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよ
い。
ロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場
合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよ
い。
【0027】ここにおいてヒドロキシル基の保護基とし
ては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、4−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニ
ル、4−(4−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1,1−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエ
トキシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、
1−アダマンチルオキシカルボニル、1−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニ
ル、アセチル、ホルミル、クロロアセチルおよびトリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基並びにベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル、テトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、2−ニト
ロフェニルチオおよび2,4−ジニトロフェニルチオ基
などが挙げられる。
ては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、4−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニ
ル、4−(4−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1,1−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエ
トキシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、
1−アダマンチルオキシカルボニル、1−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニ
ル、アセチル、ホルミル、クロロアセチルおよびトリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基並びにベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル、テトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、2−ニト
ロフェニルチオおよび2,4−ジニトロフェニルチオ基
などが挙げられる。
【0028】また、アミノ基の保護基としては、通常ア
ミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、た
とえば、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、
2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、p−トルエンスルホニル、p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、o−ニトロフェニルスルフィニル、(モ
ノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロア
セチル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、4−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニ
ル、4−(4−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシ
カルボニル、ピリジン−1−オキシド−2−イル−メト
キシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、1−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニ
ル、1−アダマンチルオキシカルボニルおよび8−キノ
リルオキシカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙
げられ、さらに、トリチル、2−ニトロフェニルチオ、
2,4−ジニトロフェニルチオ、2−ヒドロキシベンジ
リデン、2−ヒドロキシ−5−クロロベンジリデン、2
−ヒドロキシ−1−ナフチルメチレン、3−ヒドロキシ
−4−ピリジルメチレン、1−メトキシカルボニル−2
−プロピリデン、1−エトキシカルボニル−2−プロピ
リデン、3−エトキシカルボニル−2−ブチリデン、1
−アセチル−2−プロピリデン、1−ベンゾイル−2−
プロピリデン、1−[N−(2−メトキシフェニル)カ
ルバモイル]−2−プロピリデン、1−[N−(4−メ
トキシフェニル)カルバモイル]−2−プロピリデン、
2−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、2−エト
キシカルボニルシクロペンチリデン、2−アセチルシク
ロヘキシリデン、3,3−ジメチル−5−オキソシクロ
ヘキシリデンおよび4−ニトロフルフリリデンなどの脱
離しやすい基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルな
どのアミノ基の保護基が挙げられる。
ミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、た
とえば、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、
2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、p−トルエンスルホニル、p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、o−ニトロフェニルスルフィニル、(モ
ノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロア
セチル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、4−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニ
ル、4−(4−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシ
カルボニル、ピリジン−1−オキシド−2−イル−メト
キシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、1−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニ
ル、1−アダマンチルオキシカルボニルおよび8−キノ
リルオキシカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙
げられ、さらに、トリチル、2−ニトロフェニルチオ、
2,4−ジニトロフェニルチオ、2−ヒドロキシベンジ
リデン、2−ヒドロキシ−5−クロロベンジリデン、2
−ヒドロキシ−1−ナフチルメチレン、3−ヒドロキシ
−4−ピリジルメチレン、1−メトキシカルボニル−2
−プロピリデン、1−エトキシカルボニル−2−プロピ
リデン、3−エトキシカルボニル−2−ブチリデン、1
−アセチル−2−プロピリデン、1−ベンゾイル−2−
プロピリデン、1−[N−(2−メトキシフェニル)カ
ルバモイル]−2−プロピリデン、1−[N−(4−メ
トキシフェニル)カルバモイル]−2−プロピリデン、
2−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、2−エト
キシカルボニルシクロペンチリデン、2−アセチルシク
ロヘキシリデン、3,3−ジメチル−5−オキソシクロ
ヘキシリデンおよび4−ニトロフルフリリデンなどの脱
離しやすい基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルな
どのアミノ基の保護基が挙げられる。
【0029】また、カルボキシル基の保護基としては、
通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべて
の基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ブチル、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、p−ニトロベンジ
ル、p−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチ
ルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモベ
ンゾイルメチル、p−メタンスルホニルベンゾイルメチ
ル、フタルイミドメチル、2,2,2−トリクロロエチ
ル、1,1−ジメチルプロピル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−
ブチニル、スクシンイミドメチル、1−シクロプロピル
エチル、メチルスルフェニルメチル、フェニルチオメチ
ル、ジメチルアミノメチル、キノリン−1−オキシド−
2−イル−メチル、ピリジン−1−オキシド−2−イル
−メチルおよびビス(p−メトキシフェニル)メチルな
どの基で保護されている場合、四塩化チタンのような非
金属化合物で保護されている場合、さらに特開昭46−70
73号およびオランダ国公開公報7,105,259号に記載され
ている、たとえば、ジメチルクロロシランのようなシリ
ル化合物で保護されている場合などが挙げられる。
通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべて
の基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ブチル、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、p−ニトロベンジ
ル、p−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチ
ルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモベ
ンゾイルメチル、p−メタンスルホニルベンゾイルメチ
ル、フタルイミドメチル、2,2,2−トリクロロエチ
ル、1,1−ジメチルプロピル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−
ブチニル、スクシンイミドメチル、1−シクロプロピル
エチル、メチルスルフェニルメチル、フェニルチオメチ
ル、ジメチルアミノメチル、キノリン−1−オキシド−
2−イル−メチル、ピリジン−1−オキシド−2−イル
−メチルおよびビス(p−メトキシフェニル)メチルな
どの基で保護されている場合、四塩化チタンのような非
金属化合物で保護されている場合、さらに特開昭46−70
73号およびオランダ国公開公報7,105,259号に記載され
ている、たとえば、ジメチルクロロシランのようなシリ
ル化合物で保護されている場合などが挙げられる。
【0030】一般式[1]の化合物の塩類としては、通
常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキ
シル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
アミノ基などの塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸および硫酸などの鉱酸との塩;シュウ酸、ギ
酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩;並びにアスパラギン酸およびグルタミン酸など
のアミノ酸との塩を、またカルボキシル基などの酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム
塩;プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β
−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩並びにトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N
−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチル
アミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの他の含窒素
有機塩基との塩を挙げることができる。
常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキ
シル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
アミノ基などの塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸および硫酸などの鉱酸との塩;シュウ酸、ギ
酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩;並びにアスパラギン酸およびグルタミン酸など
のアミノ酸との塩を、またカルボキシル基などの酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム
塩;プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β
−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩並びにトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N
−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチル
アミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの他の含窒素
有機塩基との塩を挙げることができる。
【0031】また、本発明は、一般式[1]で表わされ
る化合物またはその塩において異性体(たとえば、光学
異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する
場合、それらすべてが包含され、またすべての結晶形お
よび水和物におよぶものである。
る化合物またはその塩において異性体(たとえば、光学
異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する
場合、それらすべてが包含され、またすべての結晶形お
よび水和物におよぶものである。
【0032】次に、本発明の代表的化合物についての抗
菌作用および急性毒性を示す。 1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法[ケモテラピー(CHEMOTHERAP
Y)第23巻、第1〜2頁(1975年)]に従い、ハート・
インヒュージョン・ブロース(Heart Infusionbroth)
(栄研化学社製)で37℃、20時間培養した菌液を、薬剤
を含むハート・インヒュージョン・アガー(Heart Infu
sion agar)培地(栄研化学社製)に接種し、37℃、20
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最小濃度をもって、MIC(μg/ml)とし
た。ただし、接種菌量は、104個/プレート(106個/m
l)とした。その結果を表1に示す。 * ペニシリネース産生菌 ** セファロポリネース産生菌
菌作用および急性毒性を示す。 1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法[ケモテラピー(CHEMOTHERAP
Y)第23巻、第1〜2頁(1975年)]に従い、ハート・
インヒュージョン・ブロース(Heart Infusionbroth)
(栄研化学社製)で37℃、20時間培養した菌液を、薬剤
を含むハート・インヒュージョン・アガー(Heart Infu
sion agar)培地(栄研化学社製)に接種し、37℃、20
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最小濃度をもって、MIC(μg/ml)とし
た。ただし、接種菌量は、104個/プレート(106個/m
l)とした。その結果を表1に示す。 * ペニシリネース産生菌 ** セファロポリネース産生菌
【0033】なお、試験化合物は、つぎのとおりであ
る。 1. 6−シクロヘキシル−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸 2. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸 3. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(2−
フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸 4. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−
ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸 5. 6−(3,6−メタノシクロヘキセン−4−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸 6. 6−シクロペンチル−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸 7. 6−(シクロヘキセン−1−イル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸 8. 6−(シクロペンテン−1−イル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸 9. 1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
6−(1−プロペニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸 10. 1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
6−フェネチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸 11. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−
フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸
る。 1. 6−シクロヘキシル−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸 2. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸 3. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(2−
フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸 4. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−
ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸 5. 6−(3,6−メタノシクロヘキセン−4−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸 6. 6−シクロペンチル−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸 7. 6−(シクロヘキセン−1−イル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸 8. 6−(シクロペンテン−1−イル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸 9. 1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
6−(1−プロペニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸 10. 1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
6−フェネチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸 11. 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−
フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸
【0034】
【表1】
【0035】2.急性毒性試験 本発明の代表的化合物のマウス(ICR系、♂、体重18
〜24g)静脈内投与におけるLD50値は次のとおりであ
った。
〜24g)静脈内投与におけるLD50値は次のとおりであ
った。
【0036】
【化6】
【0037】
【表2】
【0038】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物を製造する方法としては自体公知の
方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳
説する。
する。本発明化合物を製造する方法としては自体公知の
方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳
説する。
【0039】
【化7】
【0040】「式中、R2およびR3は、前記したと同様
の意味を有し、R8は、R1で説明したと同様のカルボキ
シル保護基を示す。」
の意味を有し、R8は、R1で説明したと同様のカルボキ
シル保護基を示す。」
【0041】一般式[2]で表わされる化合物は、常法
により、たとえば、対応するR3CHOを原料として用
いるウィッティッヒ反応により製造される。この化合物
に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
またはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルを反応させた後、R2NH2で表わされるアミン類を反
応させることによって一般式[3]で表わされる化合物
に導くことができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの
芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルも
しくはジメチルセロソルブなどのエーテル類;塩化メチ
レン、クロロホルムもしくはジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドもし
くはN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類が使用され
る。アセタール類の使用量は、一般式[2]で表わされ
る化合物に対して等モル以上、とりわけ1.0〜1.2倍モル
が好ましく、この反応は、通常、0〜80℃で、数十分〜
数十時間で完了する。続いて、R2NH2で表わされるア
ミン類を反応させるには上記と同様の溶媒を使用し、ア
ミン類を一般式[2]で表わされる化合物に対して等モ
ル用い、0〜100℃で、数十分〜数時間反応させればよ
い。
により、たとえば、対応するR3CHOを原料として用
いるウィッティッヒ反応により製造される。この化合物
に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
またはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルを反応させた後、R2NH2で表わされるアミン類を反
応させることによって一般式[3]で表わされる化合物
に導くことができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの
芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルも
しくはジメチルセロソルブなどのエーテル類;塩化メチ
レン、クロロホルムもしくはジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドもし
くはN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類が使用され
る。アセタール類の使用量は、一般式[2]で表わされ
る化合物に対して等モル以上、とりわけ1.0〜1.2倍モル
が好ましく、この反応は、通常、0〜80℃で、数十分〜
数十時間で完了する。続いて、R2NH2で表わされるア
ミン類を反応させるには上記と同様の溶媒を使用し、ア
ミン類を一般式[2]で表わされる化合物に対して等モ
ル用い、0〜100℃で、数十分〜数時間反応させればよ
い。
【0042】また、別法として、一般式[2]で表わさ
れる化合物に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオル
トギ酸メチルを反応させた後、R2NH2で表わされるア
ミン類を反応させて一般式[3]で表わされる化合物に
導くことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、
一般式[2]で表わされる化合物に対して等モル以上、
とりわけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通
常、20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、
前記と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式
[2]で表わされる化合物に対して等モル以上、好まし
くは1.0〜1.2倍モルのR2NH2で表わされるアミン類を
反応させて、一般式[3]で表わされる化合物を得るこ
とができる。
れる化合物に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオル
トギ酸メチルを反応させた後、R2NH2で表わされるア
ミン類を反応させて一般式[3]で表わされる化合物に
導くことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、
一般式[2]で表わされる化合物に対して等モル以上、
とりわけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通
常、20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、
前記と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式
[2]で表わされる化合物に対して等モル以上、好まし
くは1.0〜1.2倍モルのR2NH2で表わされるアミン類を
反応させて、一般式[3]で表わされる化合物を得るこ
とができる。
【0043】次に、一般式[4]で表わされる化合物
は、一般式[3]で表わされる化合物を加熱閉環反応さ
せることにより製造することができる。この反応は、
N,N−ジメチルホルムアミドもしくはN,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類;またはポリリン酸エチルのよ
うなリン酸エステル類などの溶媒の存在下または無溶媒
下、50〜150℃で、数時間〜数十時間で完了する。
は、一般式[3]で表わされる化合物を加熱閉環反応さ
せることにより製造することができる。この反応は、
N,N−ジメチルホルムアミドもしくはN,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類;またはポリリン酸エチルのよ
うなリン酸エステル類などの溶媒の存在下または無溶媒
下、50〜150℃で、数時間〜数十時間で完了する。
【0044】さらに、一般式[1b]で表わされる化合
物は、一般式[4]で表わされる化合物に脱水素試薬を
作用させることによって製造される。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン、
2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノンまた
は3,4,5,6−テトラクロロ−o−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式[4]で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.2倍モル使用す
ればよい。この反応は、通常、溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類;並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、0〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。
物は、一般式[4]で表わされる化合物に脱水素試薬を
作用させることによって製造される。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン、
2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノンまた
は3,4,5,6−テトラクロロ−o−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式[4]で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.2倍モル使用す
ればよい。この反応は、通常、溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類;並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、0〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。
【0045】このようにして得られた化合物を、通常の
方法、たとえば、アルカリまたは酸の存在下、0〜100
℃で、数分間〜数十時間加水分解することにより一般式
[1a]で表わされる化合物を得ることができる。上記
反応経路によって一般式[1b]または[1a]で表わ
される化合物を製造する際、一般式「3]で表わされる
化合物および/または一般式[4]で表わされる化合物
を単離することなく次の反応に付すことができる。
方法、たとえば、アルカリまたは酸の存在下、0〜100
℃で、数分間〜数十時間加水分解することにより一般式
[1a]で表わされる化合物を得ることができる。上記
反応経路によって一般式[1b]または[1a]で表わ
される化合物を製造する際、一般式「3]で表わされる
化合物および/または一般式[4]で表わされる化合物
を単離することなく次の反応に付すことができる。
【0046】なお、一般式[2]、[3]、[4]およ
び[1b]で表わされる化合物が反応部位以外の部位に
活性基(たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカ
ルボキシル基など)を有する場合、あらかじめ活性基を
常法に従って保護しておき、反応終了後、常法により保
護基を脱離させて製造する。このようにして製造された
化合物は、さらに自体公知の反応、たとえば、ハロゲン
化、エスエル化、アミド化、ウレイド化、アルキル化、
アルケニル化、アルキリデン化、アシル化、ヒドロキシ
ル化、イミノエチル化、還元反応に付して、他の化合物
に誘導することができ、中間体としての用途もあわせも
っている。
び[1b]で表わされる化合物が反応部位以外の部位に
活性基(たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカ
ルボキシル基など)を有する場合、あらかじめ活性基を
常法に従って保護しておき、反応終了後、常法により保
護基を脱離させて製造する。このようにして製造された
化合物は、さらに自体公知の反応、たとえば、ハロゲン
化、エスエル化、アミド化、ウレイド化、アルキル化、
アルケニル化、アルキリデン化、アシル化、ヒドロキシ
ル化、イミノエチル化、還元反応に付して、他の化合物
に誘導することができ、中間体としての用途もあわせも
っている。
【0047】本発明化合物を医薬として使用する場合、
通常製剤化に使用される担体を適宜に用いて、常法に従
って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、
坐剤、軟膏剤または注射剤などに調製する。また、投与
方法、投与量および投与回数は、患者の症状に応じて適
宜選択することができ、通常、成人に対しては、経口ま
たは非経口(注射投与または直腸部位への投与)的投与
にて、0.1〜100mg/kg/日(一般式[1]で表わされ
る化合物に換算して)を1〜数回に分割して投与すれば
よい。
通常製剤化に使用される担体を適宜に用いて、常法に従
って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、
坐剤、軟膏剤または注射剤などに調製する。また、投与
方法、投与量および投与回数は、患者の症状に応じて適
宜選択することができ、通常、成人に対しては、経口ま
たは非経口(注射投与または直腸部位への投与)的投与
にて、0.1〜100mg/kg/日(一般式[1]で表わされ
る化合物に換算して)を1〜数回に分割して投与すれば
よい。
【0048】
【実施例】次に、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【0049】参考例1 [2−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)アリル]
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7gをメタノール1
00mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28%ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で1,2,3,6−テトラヒド
ロベンズアルデヒド5gを加えて、同温度で2時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加え、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲル C−200;溶離剤、ベンゼン:n−
ヘキサン=3:1)で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1N硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加えた
後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲル C−200;溶離剤、ベンゼン:n−ヘキサン=
3:1)で精製すれば、油状の5−(シクロヘキセン−
4−イル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステ
ル7.5gを得る。 IR(ニート)cm-1;νC=O 1740 同様にして、次の化合物を得る。 R3CH=CHCOCH2COOCH3
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7gをメタノール1
00mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28%ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で1,2,3,6−テトラヒド
ロベンズアルデヒド5gを加えて、同温度で2時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加え、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲル C−200;溶離剤、ベンゼン:n−
ヘキサン=3:1)で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1N硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加えた
後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲル C−200;溶離剤、ベンゼン:n−ヘキサン=
3:1)で精製すれば、油状の5−(シクロヘキセン−
4−イル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステ
ル7.5gを得る。 IR(ニート)cm-1;νC=O 1740 同様にして、次の化合物を得る。 R3CH=CHCOCH2COOCH3
【0050】
【表3】
【0051】実施例1 (1) 5−(シクロヘキセン−4−イル)−3−オキソ
−4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン20mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、p−ヒドロキシアニリン1.2g
を加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロピ
ルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
イソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜153
℃を示す5−(シクロヘキセン−4−イル)−2−(4
−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−3−オキソ−
4−ペンテン酸メチルエステル2.1gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1710 同様にして、次の化合物を得る。
−4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン20mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、p−ヒドロキシアニリン1.2g
を加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロピ
ルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
イソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜153
℃を示す5−(シクロヘキセン−4−イル)−2−(4
−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−3−オキソ−
4−ペンテン酸メチルエステル2.1gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1710 同様にして、次の化合物を得る。
【0052】
【化8】
【0053】
【表4】
【0054】(2) 5−(シクロヘキセン−4−イル)
−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−3
−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、140℃で4時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155
〜157℃を示す6−(シクロヘキセン−4−イル)−1
−(4−ヒドロシキフェニル)−4−オキソ−1,4,
5,6−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4gを
得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1715 同様にして、次の化合物を得る。
−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−3
−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、140℃で4時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155
〜157℃を示す6−(シクロヘキセン−4−イル)−1
−(4−ヒドロシキフェニル)−4−オキソ−1,4,
5,6−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4gを
得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1715 同様にして、次の化合物を得る。
【0055】
【化9】
【0056】
【表5】
【0057】(3) 6−(シクロヘキセン−4−イル)
−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,
4,5,6−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.
0gをジオキサン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。つい
で、2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン
0.83gをジオキサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下
した後、同温度で1時間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで
洗浄すれば、融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセ
ン−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル
0.7gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1735,1705
−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,
4,5,6−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.
0gをジオキサン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。つい
で、2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン
0.83gをジオキサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下
した後、同温度で1時間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで
洗浄すれば、融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセ
ン−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル
0.7gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1735,1705
【0058】この化合物のNMRを表6に示す。
【0059】
【表6】
【0060】同様にして、次の化合物を得る。
【0061】
【化10】
【0062】
【表7】
【0063】(4) 6−(シクロヘキセン−4−イル)
−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.5gをメタノー
ル5mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解さ
せ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢
酸でpH5.5に調整し、析出した結晶を濾取した後、水30m
lで洗浄し、乾燥すれば、融点250℃以上を示す6−(シ
クロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.35
gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1725,1700
−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.5gをメタノー
ル5mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解さ
せ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢
酸でpH5.5に調整し、析出した結晶を濾取した後、水30m
lで洗浄し、乾燥すれば、融点250℃以上を示す6−(シ
クロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.35
gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1725,1700
【0064】この化合物のNMRを表8に示す。
【0065】
【表8】
【0066】同様にして、次の化合物を得る。
【0067】
【化11】
【0068】
【表9】
【0069】実施例2 5−(シクロヘキセン−4−イル)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N−ジメチルホル
ムアミド30mlに溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反
応させる。ついで、4−ヒドロキシ−2−メチルアニリ
ン1.3gを同温度で加え、80℃で2時間、さらに140℃で
3時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20ml
に溶解させ、2,3,5,6−テトラクロロ−p-ベンゾ
キノン2.4gをジオキサン15mlに溶解させた溶液を80℃で
滴下した後、同温度で1時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH7.5
に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水10ml
および飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点25
0℃以上を示す6−(シクロヘキセン−4−イル)−1
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル1.3gを
得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1735,1705
ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N−ジメチルホル
ムアミド30mlに溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反
応させる。ついで、4−ヒドロキシ−2−メチルアニリ
ン1.3gを同温度で加え、80℃で2時間、さらに140℃で
3時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20ml
に溶解させ、2,3,5,6−テトラクロロ−p-ベンゾ
キノン2.4gをジオキサン15mlに溶解させた溶液を80℃で
滴下した後、同温度で1時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH7.5
に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水10ml
および飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点25
0℃以上を示す6−(シクロヘキセン−4−イル)−1
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル1.3gを
得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1735,1705
【0070】この化合物のNMRを表10に示す。
【0071】
【表10】
【0072】同様にして、次の化合物を得る。
【0073】
【化12】
【0074】
【表11】
【0075】実施例3 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0gをクロロホルム80
mlに溶解させ、5℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0g
をクロロホルム5mlに溶解させた溶液を、5℃で30分間
を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
6−(3,4−ジブロモシクロヘキシル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1730,1700
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0gをクロロホルム80
mlに溶解させ、5℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0g
をクロロホルム5mlに溶解させた溶液を、5℃で30分間
を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
6−(3,4−ジブロモシクロヘキシル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1730,1700
【0076】実施例4 実施例1(4)と同様にして、対応するメチルエステル体
を加水分解して、次の化合物を得る。
を加水分解して、次の化合物を得る。
【0077】
【化13】
【0078】
【表12】
【0079】実施例5 (1) 5−(シクロペンテン−1−イル)−3−オキソ
−4−ペンテン酸メチルエステル0.7gをベンゼン5mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、4−ヒドロキシ−2−メチル
アニリン0.44gを加えて、1.5時間反応させる。ついで、
ジエチルエ−テル5mlを加え、析出した結晶を濾取した
後、ジエチルエーテル5mlで洗浄すれば、融点148〜151
℃を示す5−(シクロペンテン−1−イル)−2−(4
−ヒドロキシ−2−メチルフェニルアミノメチレン)−
3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル0.7gを得
る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1705
−4−ペンテン酸メチルエステル0.7gをベンゼン5mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、4−ヒドロキシ−2−メチル
アニリン0.44gを加えて、1.5時間反応させる。ついで、
ジエチルエ−テル5mlを加え、析出した結晶を濾取した
後、ジエチルエーテル5mlで洗浄すれば、融点148〜151
℃を示す5−(シクロペンテン−1−イル)−2−(4
−ヒドロキシ−2−メチルフェニルアミノメチレン)−
3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル0.7gを得
る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1705
【0080】同様にして、次の化合物を得る。
【0081】
【化14】
【0082】
【表13】
【0083】(2) 5−(シクロペンテン−1−イル)
−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルアミノメ
チレン)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル
0.7gをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
140℃で2時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和
光シリカゲルC−200;溶離剤;クロロホルム)で精製
して、油状物を得る。この油状物をジオキサン10mlに溶
解させ、2,3,5,6−テトラクロロ−p-ベンゾキノ
ン0.5gを加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物
を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、これを
ジオキサン5mlで洗浄する。この結晶をメタノール5ml
および1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室
温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点211〜213℃を示す6−(シクロペンテン−1−
イル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.3gを得
る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720,1700
−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルアミノメ
チレン)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル
0.7gをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
140℃で2時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和
光シリカゲルC−200;溶離剤;クロロホルム)で精製
して、油状物を得る。この油状物をジオキサン10mlに溶
解させ、2,3,5,6−テトラクロロ−p-ベンゾキノ
ン0.5gを加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物
を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、これを
ジオキサン5mlで洗浄する。この結晶をメタノール5ml
および1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室
温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点211〜213℃を示す6−(シクロペンテン−1−
イル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.3gを得
る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720,1700
【0084】同様にして、次の化合物を得る。
【0085】
【化15】
【0086】
【表14】
【0087】実施例6 5−シクロオクチル−3−オキソ−4−ペンテン酸メチ
ルエステル0.3gをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール0.3gを加えて、
70℃で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、4−ヒドロキシ−2−メチルアニリン0.27gを加え
て、室温で2時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、トルエン:酢酸エ
チル=50:1)で精製した後、得られた油状物をN,N−
ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、還流下に4時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;
溶離剤、クロロホルム:エタノール=50:1)で精製した
後、得られた油状物をジオキサン5mlに溶解させ、2,
3,5,6−テトラクロロ−p-ベンゾキノン0.2gを加え
て、80〜90℃で、30分間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶を濾取する。この結晶をクロ
ロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に1N水酸化ナトリウム
水溶液5mlとメタノール5mlを加えて、室温で30分間反
応させる。減圧下にメタノールを留去し、得られた残留
物を2N塩酸でpHを6.5に調整する。析出した結晶を濾
取し、水洗した後、乾燥すれば、融点118〜120℃を示す
6−シクロオクチル−1−(4−ヒドロキシ−2−メチ
ルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸0.14gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1725,1710
ルエステル0.3gをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール0.3gを加えて、
70℃で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、4−ヒドロキシ−2−メチルアニリン0.27gを加え
て、室温で2時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、トルエン:酢酸エ
チル=50:1)で精製した後、得られた油状物をN,N−
ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、還流下に4時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;
溶離剤、クロロホルム:エタノール=50:1)で精製した
後、得られた油状物をジオキサン5mlに溶解させ、2,
3,5,6−テトラクロロ−p-ベンゾキノン0.2gを加え
て、80〜90℃で、30分間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶を濾取する。この結晶をクロ
ロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に1N水酸化ナトリウム
水溶液5mlとメタノール5mlを加えて、室温で30分間反
応させる。減圧下にメタノールを留去し、得られた残留
物を2N塩酸でpHを6.5に調整する。析出した結晶を濾
取し、水洗した後、乾燥すれば、融点118〜120℃を示す
6−シクロオクチル−1−(4−ヒドロキシ−2−メチ
ルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸0.14gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1725,1710
【0088】同様にして、次の化合物を得る。
【0089】
【化16】
【0090】
【表15】
【0091】実施例7 6−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15gをジ
オキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラジウム
−炭素0.03gを加えて、常圧で3時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル3mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル3mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃(分解)を示す6−(4−アミノシクロヘ
キシル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.095g
を得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1715
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15gをジ
オキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラジウム
−炭素0.03gを加えて、常圧で3時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル3mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル3mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃(分解)を示す6−(4−アミノシクロヘ
キシル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.095g
を得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1715
【0092】同様にして、次の化合物を得る。
【0093】
【化17】
【0094】
【表16】
【0095】実施例8 6−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2gをメタノール15mlに溶解させ、5%パラジウム
−炭素0.05gを加えて常圧で1.5時間水素添加する。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に37%ホルマリン0.4gおよびギ酸0.1gを加えて、1
00℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカ
ゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=3:
1)で精製すれば、融点207〜215℃を示す6−(4−ジ
メチルアミノシクロヘキシル)−1−(4−ヒドロキシ
−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.04gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2gをメタノール15mlに溶解させ、5%パラジウム
−炭素0.05gを加えて常圧で1.5時間水素添加する。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に37%ホルマリン0.4gおよびギ酸0.1gを加えて、1
00℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカ
ゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=3:
1)で精製すれば、融点207〜215℃を示す6−(4−ジ
メチルアミノシクロヘキシル)−1−(4−ヒドロキシ
−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.04gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720
【0096】同様にして、次の化合物を得る。
【0097】
【化18】
【0098】
【表17】
【0099】実施例9 (1) 1−(4−アセトキシ−2−メチルフェニル)−
6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル10.5gをジオキサン315mlに加熱溶解さ
せ、ニ酸化セレン4.43gを加えて、100℃で2時間反応さ
せる。反応混合物を室温で冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム:エタノール=25:1)で精製すれば、
融点216〜217℃を示す1−(4−アセトキシ−2−メチ
ルフェニル)−6−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル7.9gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1760,1730,1700(sh)
6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル10.5gをジオキサン315mlに加熱溶解さ
せ、ニ酸化セレン4.43gを加えて、100℃で2時間反応さ
せる。反応混合物を室温で冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム:エタノール=25:1)で精製すれば、
融点216〜217℃を示す1−(4−アセトキシ−2−メチ
ルフェニル)−6−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル7.9gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1760,1730,1700(sh)
【0100】(2) 1−(4−アセトキシ−2−メチル
フェニル)−6−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル0.95gに6N塩酸5mlを
加えて、100℃で1時間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整する。ついで、アセトニトリル100mlを加えた後、
食塩で水層を飽和させる。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去すれば、融点230〜250℃の6−ホルミル
−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.6gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1715
フェニル)−6−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル0.95gに6N塩酸5mlを
加えて、100℃で1時間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整する。ついで、アセトニトリル100mlを加えた後、
食塩で水層を飽和させる。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去すれば、融点230〜250℃の6−ホルミル
−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.6gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1715
【0101】(3) 6−ホルミル−1−(4−ヒドロキ
シ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸0.15gをメタノール5mlに溶解させ、エ
トキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン0.19
gを加えて、室温で1時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=5
0:1)で精製すれば、融点185〜189℃を示す6−(2−
エトキシカルボニルエテニル)−1−(4−ヒドロキシ
−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.06gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720,1705
シ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸0.15gをメタノール5mlに溶解させ、エ
トキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン0.19
gを加えて、室温で1時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=5
0:1)で精製すれば、融点185〜189℃を示す6−(2−
エトキシカルボニルエテニル)−1−(4−ヒドロキシ
−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.06gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720,1705
【0102】(4) 6−(2−エトキシカルボニルエテ
ニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.09gに6
N塩酸3mlを加えて、100℃で1.5時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエ
ーテル3mlを加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示
す6−(2−カルボキシエテニル)−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.08gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720
ニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.09gに6
N塩酸3mlを加えて、100℃で1.5時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエ
ーテル3mlを加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示
す6−(2−カルボキシエテニル)−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.08gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720
【0103】この化合物のNMRを表18に示す。
【0104】
【表18】
【0105】実施例10 6−ホルミル−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15
gをメタノール5mlに溶解させ、N−アミノモルホリン
0.056gを加えて、65℃で1時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロ
ホルム)で精製すれば、融点267〜268℃を示す1−(4
−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−(モルホリ
ノイミノメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.06gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1730
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15
gをメタノール5mlに溶解させ、N−アミノモルホリン
0.056gを加えて、65℃で1時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロ
ホルム)で精製すれば、融点267〜268℃を示す1−(4
−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−(モルホリ
ノイミノメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.06gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1730
【0106】同様にして、次の化合物を得る。
【0107】
【化19】
【0108】
【表19】
【0109】実施例11 1−(4−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル)−6
−(2−クロロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル2gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、5℃で、4−エチル−2,
3−ジオキソピペラジン−1−ナトリウム0.9gを20分間
を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホ
ルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和食塩水
20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。この油
状物をメタノール10mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶
液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、
反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾
取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水5mlに溶解
させ、5%パラジウム−炭素0.2gを添加し、10時間を要
して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減圧下に濾
液を濃縮すれば、融点182〜190℃(分解)を示す6−
[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1
−イル)−エチル]−1−(4−ヒドロキシ−2−メチ
ルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸0.8gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1730
−(2−クロロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル2gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、5℃で、4−エチル−2,
3−ジオキソピペラジン−1−ナトリウム0.9gを20分間
を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホ
ルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和食塩水
20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。この油
状物をメタノール10mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶
液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、
反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾
取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水5mlに溶解
させ、5%パラジウム−炭素0.2gを添加し、10時間を要
して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減圧下に濾
液を濃縮すれば、融点182〜190℃(分解)を示す6−
[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1
−イル)−エチル]−1−(4−ヒドロキシ−2−メチ
ルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸0.8gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1730
【0110】実施例12 7−(4−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−1
−イル)−3−オキソ−4−ヘプテン酸メチルエステル
3.0gをベンゼン20mlに溶解させ、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール1.2gを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、4−ヒ
ドロキシ−2−メチルアニリン1.0gを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で3時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−
200;溶離剤、クロロホルム)で精製して、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、2,3,
5,6−テトラクロロ−p-ベンゾキノン0.7gを加えて、
80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラ
ジウム−炭素0.2gを添加し、2時間を要して、水素添加
を行う。反応混合物に2N塩酸5mlを加えて濾取し、濾
液を濃縮すれば、融点140℃〜148℃を示す1−(4−ヒ
ドロキシ−2−メチルフェニル)−6−[2−(ピペラ
ジン−1−イル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸・二塩酸塩0.4gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720
−イル)−3−オキソ−4−ヘプテン酸メチルエステル
3.0gをベンゼン20mlに溶解させ、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール1.2gを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、4−ヒ
ドロキシ−2−メチルアニリン1.0gを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で3時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−
200;溶離剤、クロロホルム)で精製して、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、2,3,
5,6−テトラクロロ−p-ベンゾキノン0.7gを加えて、
80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラ
ジウム−炭素0.2gを添加し、2時間を要して、水素添加
を行う。反応混合物に2N塩酸5mlを加えて濾取し、濾
液を濃縮すれば、融点140℃〜148℃を示す1−(4−ヒ
ドロキシ−2−メチルフェニル)−6−[2−(ピペラ
ジン−1−イル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸・二塩酸塩0.4gを得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1720
【0111】
【発明の効果】本発明の化合物は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌に対して有効に作用し、とりわけ抗生物質
耐性菌に対して抗菌作用を示すことから、抗菌剤として
有用である。
グラム陰性菌に対して有効に作用し、とりわけ抗生物質
耐性菌に対して抗菌作用を示すことから、抗菌剤として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永井 順子 富山県富山市五福1763 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町2−4−9 (72)発明者 松原 信之 富山県富山市中川原新町285−4 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市中田167 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町7−52 審査官 星野 紹英
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基
を;R2は、置換基を有するアリ−ル基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を;およびR
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル
基または置換基を有するかもしくは有しないアルアルキ
ル、複素環−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、イミノアルキルまたは架橋環式炭化水素基を、そ
れぞれ示す。」で表わされる4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸またはその塩。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58197624A JPH066575B2 (ja) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
JP5176266A JPH072715B2 (ja) | 1983-10-24 | 1993-06-23 | 4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58197624A JPH066575B2 (ja) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
JP5176266A JPH072715B2 (ja) | 1983-10-24 | 1993-06-23 | 4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58197624A Division JPH066575B2 (ja) | 1982-10-29 | 1983-10-24 | 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06234742A JPH06234742A (ja) | 1994-08-23 |
JPH072715B2 true JPH072715B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=26497253
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58197624A Expired - Lifetime JPH066575B2 (ja) | 1982-10-29 | 1983-10-24 | 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
JP5176266A Expired - Lifetime JPH072715B2 (ja) | 1983-10-24 | 1993-06-23 | 4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58197624A Expired - Lifetime JPH066575B2 (ja) | 1982-10-29 | 1983-10-24 | 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPH066575B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015099107A1 (ja) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
-
1983
- 1983-10-24 JP JP58197624A patent/JPH066575B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-23 JP JP5176266A patent/JPH072715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6089472A (ja) | 1985-05-20 |
JPH066575B2 (ja) | 1994-01-26 |
JPH06234742A (ja) | 1994-08-23 |
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