JPH072715B2 - ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式［１］

【化２】

【０００２】「式中、Ｒ¹は、水素原子またはカルボキ
シル保護基を；Ｒ²は、置換基を有するアリ−ル基また
は置換基を有するかもしくは有しない複素環式基を；お
よびＲ³は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アル
ケニル基または置換基を有するかもしくは有しないアル
アルキル、複素環−アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、イミノアルキルまたは架橋環式炭化水素基
を、それぞれ示す。」で表わされる４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸またはその塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】従来、一般式［１］で表わされる４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩につい
ては知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌に対して有効に作用し、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示す新
規化合物［１］を提供することにある。本発明の他の目
的は、経口または非経口投与で高い血中濃度と高い安全
性を有する新規な化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学構
造を異にする一般式［１］で表わされる４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。

【０００６】以下、本発明化合物を詳説する。一般式
［１］において、Ｒ¹のカルボキシル保護基としては、
たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の緩和な
条件で処理することにより脱離する性質のエステル形成
基；生体内において容易に脱離するエステル形成基；水
もしくはアルコールで処理することにより容易に脱離す
る性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ基な
ど；またはその他の種々の公知のエステル形成基が挙げ
られる。

【０００７】この種の保護基のうち好適な保護基として
は、次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基；Ｃ₁〜₄アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニトロ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−インダニル、
２−インダニル、フリル、ピリジル、４−イミダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、４−
メチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、４−
（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニ
ル）、Ｎ−メチルピペリジニル、１，３−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。

【０００８】(ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換
シクロアルキルまたは［２，２−ジ低級アルキル−１，
３−ジオキソール−４−イル］メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フェニル基または置換基が前記(ロ)で例示した置換
基より任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換
されているフェニル、または式

【０００９】

【化３】

【００１０】「式中、−Ｘ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−，−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−
ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある。」で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は、前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる］、
または式

【００１１】

【化４】

【００１２】「式中、−Ｙ−は、−（ＣＨ₂）₃−または
−（ＣＨ₂）₄−のような低級アルキレン基である。」で
表わされる基もしくはその置換誘導体［置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる］のようなアリ
ール基。

【００１３】(ト) ベンジルまたは置換基が前記(ロ)で例
示した置換基より任意に選ばれた置換基で少なくとも１
つ以上置換されているベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が前記(ロ)で例示した置換
基より任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換
されている複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基がメ
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ［４．４．０］デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置換基が
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。

【００１４】上で例示したカルボキシル保護基は代表例
であり、またつぎの文献に記載されている保護基を任意
に選択することができる。米国特許3,499,909号、3,57
3,296号および3,641,018号；***特許公開公報2,301,01
4号、2,253,287号および2,337,105号。

【００１５】それらの中で更に好ましいカルボキシル保
護基としては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキル
基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアルキル基、
フタリジル基、インダニル基、フェニル基、置換基を有
するかもしくは有しないフタリジリデン低級アルキル基
または次の式で表わされる基のように生体内で容易に脱
離する基が挙げられる。

【００１６】

【化５】

【００１７】「式中、Ｒ⁴は、水素原子または公知の置
換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式ま
たは複素環式基を；Ｒ⁵は、水素原子またはアルキル基
を；Ｒ⁶は、公知の置換基を有するかまたは有しない直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、ア
ルアルキル、脂環式または複素環式基を；Ｒ⁷は、水素
原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するかもし
くは有しないアルキル、シクロアルキル、アリールまた
は複素環式基または式−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁴（ただ
し、Ｒ⁴は、前記した意味を；ｎは、０，１または２を
示す）で表わされる基を；およびｍは、０，１または２
を意味する。」

【００１８】上述の好ましいカルボキシル保護基として
は、具体的に、たとえば、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、５−エチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチ
ルおよび５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イルーメチル基などの５−低級アルキル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アル
キル基；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロ
ピル、１−ピバロイルオキシエチルおよび１−ピバロイ
ルオキシ−ｎ−プロピル基などのアシルオキシアルキル
基；アセチルチオメチル、ピバロイルチオメチル、ベン
ゾイルチオメチル、ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、
１−アセチルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、
１−ベンゾイルチオエチルおよび１−（ｐ−クロロベン
ゾイルチオ）エチル基などのアシルチオアルキル基；メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチルおよびｎ−ブトキシメチル基などの
アルコキシメチル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカル
ボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル、ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル、tert−
ブトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルおよび１−ｎ−ブト
キシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基；メトキシカルボニルメチルおよ
びエトキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニ
ルアルキル基；フタリジル基；インダニル基；フェニル
基；２−（フタリジリデン）−エチル、２−（５−フル
オロフタリジリデン）−エチル、２−（６−クロロフタ
リジリデン）−エチルおよび２−（６−メトキシフタリ
ジリデン）−エチル基などのフタリジリデンアルキル基
などが挙げられる。

【００１９】また、一般式［１］中のＲ²のアリール基
としては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの
基；Ｒ²およびＲ³の複素環式基としては、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−１−オキシド−３または４−イル、ピリ
ダジン−１−オキシド−６−イル、キノリン−１−オキ
シド−６−イル、トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフ
トチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフ
リル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、クロメニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリル、１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロキノリル、イソキ
ノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、キ
ナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イソクロマニ
ル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピ
リジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジ
ニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニ
ルおよびトリアゾロピリダジニルなどのＮ，ＳおよびＯ
から選ばれる原子を１種以上有する５員、６員および縮
合環型複素環式基などが挙げられる。

【００２０】また、Ｒ³におけるハロアルキル基として
は、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモ
メチル、１−または２−フルオロエチル、１−または２
−クロロエチルおよび１−または２−ブロモエチルなど
のハロ−Ｃ₁〜₈アルキル基；アミノアルキル基として
は、たとえば、アミノメチル、１−アミノエチルおよび
２−アミノエチルなどのアミノ−Ｃ₁〜₈アルキル基；ア
ルケニル基としては、たとえば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−
ペンテニルなどのＣ₂〜₈アルケニル基；アルアルキル基
としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチル
などのＣ₁〜₈アルキル基が、上記と同様のアリール基で
置換されている基；複素環−アルキル基としては、たと
えば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の複素環式
基で置換されている基；シクロアルキル基としては、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオク
チルなどのＣ₃〜₈シクロアルキル基；シクロアルケニル
基としては、たとえば、１−シクロプロペニル、２−シ
クロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテ
ニル、１−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、
４−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−シ
クロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、シクロヘプテ
ニルおよびシクロオクテニルなどのＣ₃〜₈シクロアルケ
ニル基；イミノアルキル基としては、たとえば、イミノ
メチル、１−イミノエチルおよび２−イミノエチルなど
のイミノ−Ｃ₁〜₈アルキル基；並びに架橋環式炭化水素
基としては、たとえば、３，６−メタノシクロヘキセン
−４−イルおよびアダマンチルなどのＣ₄〜₁₅架橋環式
炭化水素基などが挙げられる。

【００２１】そして上記のＲ²およびＲ³の置換基として
は、ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子など；アルキル基、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直
鎖または分枝状Ｃ₁〜₁₀アルキル基；アルアルキル基、
たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよ
びナフチルエチルなどのフェニル−Ｃ₁〜₄アルキルまた
はナフチル−Ｃ₁〜₄アルキル基；ヒドロキシル基；アル
コキシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシな
どのＣ₁〜₁₀アルコキシ基；アルキルチオ基、たとえ
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec
−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ₁
〜₁₀アルキルチオ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；
アルキルアミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ
およびtert−ブチルアミノなどのＣ₁〜₈アルキルアミノ
基；ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノおよびジ−ｎ
−ブチルアミノなどのジ−Ｃ₁〜₈ アルキルアミノ基；
アルケニルアミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびア
リルアミノなどのＣ₂〜₈アルケニルアミノ基；カルボキ
シル

【００２２】基；カルバモイル基；アシル基、たとえ
ば、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルなどのアル
カノイル基、ベンゾイルおよびｐ−ニトロベンゾイルな
どのアロイル基、テノイルおよびフロイルなどの複素環
カルボニル基；アシルオキシ基、たとえば、上記と同様
のアシル基から成るアシル−Ｏ−基；アシルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアシル基が上記と同様のア
ルキル基に置換したアシル−アルキル基；アシルアミノ
基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るアシル−
ＮＨ−基；アルコキシカルボニル基、たとえば、上記と
同様のアルコキシ基から成るアルコキシカルボニル基；
アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したＮＨ₂−アルキル基；アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基；ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキルアミノ基が上記と同様のア
ルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基；ヒ
ドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にヒドロキシル基が置換したＨＯ−アルキル基；ヒド
ロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアル
キル基にヒドロキシイミノ基が置換したＨＯＮ＝アルキ
ル基；アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様の
アルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したアル
コキシ−アルキル基；カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシル基が置換し
たＨＯＯＣ−アルキル基；アルコキシカルボニルアルキ
ル基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基
が上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシカルボ
ニルアルキル基；スルホアルキル基、たとえば、上記と
同様のアルキル基にスルホ基が置換したスルホ−アルキ
ル基；スルホ基；スルホキシ基；スルファモイル基；ス
ルファモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアル
キル基にスルファモイル基が置換したスルファモイル−
アルキル基；カルバモイルアルキル基、たとえば、

【００２３】上記と同様のアルキル基にカルバモイル基
が置換したカルバモイル−アルキル基；アリール基、た
とえば、フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ア
リールチオ基、たとえば、上記と同様のアリール基から
成るアリール−Ｓ−基；アリールオキシ基、たとえば、
上記と同様のアリール基から成るアリール−Ｏ−基；オ
キソ基；チオキソ基；メルカプト基；ウレイド基；ヒド
ロキシアミノ基；ヒドロキシアルキルアミノ基、たとえ
ば、上記と同様のヒドロキシアルキル基から成るＨＯ−
アルキル−ＮＨ−基；ハロゲノアルキル基、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジブロ
モメチル、トリフルオロメチルおよびジクロロエチルな
どのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲノ−Ｃ₁〜₄アルキル
基；アルケニル基、たとえば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−ペ
ンテニルなどのＣ₂〜₈アルケニル基；アルキニル基、た
とえば、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニ
ルなどのＣ₂〜₈アルキニル基；アルケニルアミノ基、た
とえば、上記と同様のアルケニル基から成るアルケニル
−ＮＨ−基；シクロアルキル基、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルなどのＣ₃〜₈シクロアルキル基；
シクロアルカジエニル基、たとえば、シクロヘキサジエ
ニルおよびシクロヘプタジエニルなどのＣ₆〜₈シクロア
ルカジエニル基；アルキレンジオキシ基、

【００２４】たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシおよびトリメチレンジオキシなどのＣ₁〜₄アルキ
レンジオキシ基；エポキシ基；複素環式基、たとえば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−イル、ピリダジン−
１−オキシド−６−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのＮ，
ＳおよびＯから選ばれる原子を１以上有する５員、６員
および縮合環型複素環式基；並びに５−ニトロフルフリ
リデンアミノ基などの１種以上の置換基が挙げられ、と
りわけ、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、
アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基な
どの置換基が好ましい。

【００２５】上記のＲ²およびＲ³の置換基は、さらにハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル
基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基およびア
シル基としては、Ｒ²およびＲ³の置換基として挙げたも
のと同様のものが挙げられる）などの１種または２種以
上の置換基で置換されていてもよい。

【００２６】また、本発明化合物のＲ²およびＲ³がヒド
ロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場
合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよ
い。

【００２７】ここにおいてヒドロキシル基の保護基とし
ては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、
１−アダマンチルオキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニ
ル、アセチル、ホルミル、クロロアセチルおよびトリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基並びにベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル、テトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、２−ニト
ロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオ基
などが挙げられる。

【００２８】また、アミノ基の保護基としては、通常ア
ミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、た
とえば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフィニル、（モ
ノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロア
セチル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、ピリジン−１−オキシド−２−イル−メト
キシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノ
リルオキシカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙
げられ、さらに、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、
２，４−ジニトロフェニルチオ、２−ヒドロキシベンジ
リデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２
−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ
−４−ピリジルメチレン、１−メトキシカルボニル−２
−プロピリデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピ
リデン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１
−アセチル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−
プロピリデン、１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カ
ルバモイル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メ
トキシフェニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、
２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エト
キシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシク
ロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキソシクロ
ヘキシリデンおよび４−ニトロフルフリリデンなどの脱
離しやすい基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルな
どのアミノ基の保護基が挙げられる。

【００２９】また、カルボキシル基の保護基としては、
通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべて
の基を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチ
ルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベ
ンゾイルメチル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチ
ル、フタルイミドメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、１，１−ジメチルプロピル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−
ブチニル、スクシンイミドメチル、１−シクロプロピル
エチル、メチルスルフェニルメチル、フェニルチオメチ
ル、ジメチルアミノメチル、キノリン−１−オキシド−
２−イル−メチル、ピリジン−１−オキシド−２−イル
−メチルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルな
どの基で保護されている場合、四塩化チタンのような非
金属化合物で保護されている場合、さらに特開昭46−70
73号およびオランダ国公開公報7,105,259号に記載され
ている、たとえば、ジメチルクロロシランのようなシリ
ル化合物で保護されている場合などが挙げられる。

【００３０】一般式［１］の化合物の塩類としては、通
常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキ
シル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
アミノ基などの塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸および硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、ギ
酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩；並びにアスパラギン酸およびグルタミン酸など
のアミノ酸との塩を、またカルボキシル基などの酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩並びにトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチル
アミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの他の含窒素
有機塩基との塩を挙げることができる。

【００３１】また、本発明は、一般式［１］で表わされ
る化合物またはその塩において異性体（たとえば、光学
異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する
場合、それらすべてが包含され、またすべての結晶形お
よび水和物におよぶものである。

【００３２】次に、本発明の代表的化合物についての抗
菌作用および急性毒性を示す。 １．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAP
Y）第23巻、第１〜２頁（1975年）］に従い、ハート・
インヒュージョン・ブロース（Heart Infusionbroth）
（栄研化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を、薬剤
を含むハート・インヒュージョン・アガー（Heart Infu
sion agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃、20
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最小濃度をもって、ＭＩＣ（μg／ml）とし
た。ただし、接種菌量は、10⁴個／プレート（10⁶個／m
l）とした。その結果を表１に示す。 ＊ ペニシリネース産生菌 ＊＊ セファロポリネース産生菌

【００３３】なお、試験化合物は、つぎのとおりであ
る。 １． ６−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ２． ６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 ３． ６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（２−
フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸 ４． ６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸 ５． ６−（３，６−メタノシクロヘキセン−４−イ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ６． ６−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ７． ６−（シクロヘキセン−１−イル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 ８． ６−（シクロペンテン−１−イル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 ９． １−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−
６−（１−プロペニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 10． １−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−
６−フェネチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸 11． ６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−
フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸

【００３４】

【表１】

【００３５】２．急性毒性試験 本発明の代表的化合物のマウス（ＩＣＲ系、♂、体重18
〜24g）静脈内投与におけるＬＤ₅₀値は次のとおりであ
った。

【００３６】

【化６】

【００３７】

【表２】

【００３８】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物を製造する方法としては自体公知の
方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳
説する。

【００３９】

【化７】

【００４０】「式中、Ｒ²およびＲ³は、前記したと同様
の意味を有し、Ｒ⁸は、Ｒ¹で説明したと同様のカルボキ
シル保護基を示す。」

【００４１】一般式［２］で表わされる化合物は、常法
により、たとえば、対応するＲ³ＣＨＯを原料として用
いるウィッティッヒ反応により製造される。この化合物
に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルを反応させた後、Ｒ²ＮＨ₂で表わされるアミン類を反
応させることによって一般式［３］で表わされる化合物
に導くことができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルも
しくはジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチ
レン、クロロホルムもしくはジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもし
くはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類が使用され
る。アセタール類の使用量は、一般式［２］で表わされ
る化合物に対して等モル以上、とりわけ1.0〜1.2倍モル
が好ましく、この反応は、通常、０〜80℃で、数十分〜
数十時間で完了する。続いて、Ｒ²ＮＨ₂で表わされるア
ミン類を反応させるには上記と同様の溶媒を使用し、ア
ミン類を一般式［２］で表わされる化合物に対して等モ
ル用い、０〜100℃で、数十分〜数時間反応させればよ
い。

【００４２】また、別法として、一般式［２］で表わさ
れる化合物に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオル
トギ酸メチルを反応させた後、Ｒ²ＮＨ₂で表わされるア
ミン類を反応させて一般式［３］で表わされる化合物に
導くことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、
一般式［２］で表わされる化合物に対して等モル以上、
とりわけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通
常、20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、
前記と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式
［２］で表わされる化合物に対して等モル以上、好まし
くは1.0〜1.2倍モルのＲ²ＮＨ₂で表わされるアミン類を
反応させて、一般式［３］で表わされる化合物を得るこ
とができる。

【００４３】次に、一般式［４］で表わされる化合物
は、一般式［３］で表わされる化合物を加熱閉環反応さ
せることにより製造することができる。この反応は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類；またはポリリン酸エチルのよ
うなリン酸エステル類などの溶媒の存在下または無溶媒
下、50〜150℃で、数時間〜数十時間で完了する。

【００４４】さらに、一般式［１ｂ］で表わされる化合
物は、一般式［４］で表わされる化合物に脱水素試薬を
作用させることによって製造される。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、
２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンまた
は３，４，５，６−テトラクロロ−ｏ−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式［４］で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.2倍モル使用す
ればよい。この反応は、通常、溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、０〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。

【００４５】このようにして得られた化合物を、通常の
方法、たとえば、アルカリまたは酸の存在下、０〜100
℃で、数分間〜数十時間加水分解することにより一般式
［１ａ］で表わされる化合物を得ることができる。上記
反応経路によって一般式［１ｂ］または［１ａ］で表わ
される化合物を製造する際、一般式「３］で表わされる
化合物および／または一般式［４］で表わされる化合物
を単離することなく次の反応に付すことができる。

【００４６】なお、一般式［２］、［３］、［４］およ
び［１ｂ］で表わされる化合物が反応部位以外の部位に
活性基（たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカ
ルボキシル基など）を有する場合、あらかじめ活性基を
常法に従って保護しておき、反応終了後、常法により保
護基を脱離させて製造する。このようにして製造された
化合物は、さらに自体公知の反応、たとえば、ハロゲン
化、エスエル化、アミド化、ウレイド化、アルキル化、
アルケニル化、アルキリデン化、アシル化、ヒドロキシ
ル化、イミノエチル化、還元反応に付して、他の化合物
に誘導することができ、中間体としての用途もあわせも
っている。

【００４７】本発明化合物を医薬として使用する場合、
通常製剤化に使用される担体を適宜に用いて、常法に従
って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、
坐剤、軟膏剤または注射剤などに調製する。また、投与
方法、投与量および投与回数は、患者の症状に応じて適
宜選択することができ、通常、成人に対しては、経口ま
たは非経口（注射投与または直腸部位への投与）的投与
にて、0.1〜100mg／ｋg／日（一般式［１］で表わされ
る化合物に換算して）を１〜数回に分割して投与すれば
よい。

【００４８】

【実施例】次に、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００４９】参考例１ ［２−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）アリル］
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7gをメタノール1
00mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28％ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で１，２，３，６−テトラヒド
ロベンズアルデヒド５gを加えて、同温度で２時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加え、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲル Ｃ−200；溶離剤、ベンゼン：ｎ−
ヘキサン＝３：１）で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1Ｎ硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加えた
後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲル Ｃ−200；溶離剤、ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝
３：１）で精製すれば、油状の５−（シクロヘキセン−
４−イル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステ
ル7.5gを得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=O 1740 同様にして、次の化合物を得る。 Ｒ³ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃

【００５０】

【表３】

【００５１】実施例１ (1) ５−（シクロヘキセン−４−イル）−３−オキソ
−４−ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン20mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、ｐ−ヒドロキシアニリン1.2g
を加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロピ
ルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
イソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜153
℃を示す５−（シクロヘキセン−４−イル）−２−（４
−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチルエステル2.1gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1710 同様にして、次の化合物を得る。

【００５２】

【化８】

【００５３】

【表４】

【００５４】(2) ５−（シクロヘキセン−４−イル）
−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−３
−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.0gをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、140℃で４時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155
〜157℃を示す６−（シクロヘキセン−４−イル）−１
−（４−ヒドロシキフェニル）−４−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4gを
得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1715 同様にして、次の化合物を得る。

【００５５】

【化９】

【００５６】

【表５】

【００５７】(3) ６−（シクロヘキセン−４−イル）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.
0gをジオキサン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。つい
で、２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
0.83gをジオキサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下
した後、同温度で１時間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで
洗浄すれば、融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセ
ン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル
0.7gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1735,1705

【００５８】この化合物のNMRを表６に示す。

【００５９】

【表６】

【００６０】同様にして、次の化合物を得る。

【００６１】

【化１０】

【００６２】

【表７】

【００６３】(4) ６−（シクロヘキセン−４−イル）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.5gをメタノー
ル５mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解さ
せ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢
酸でpH5.5に調整し、析出した結晶を濾取した後、水30m
lで洗浄し、乾燥すれば、融点250℃以上を示す６−（シ
クロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.35
gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1725,1700

【００６４】この化合物のNMRを表８に示す。

【００６５】

【表８】

【００６６】同様にして、次の化合物を得る。

【００６７】

【化１１】

【００６８】

【表９】

【００６９】実施例２ ５−（シクロヘキセン−４−イル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル2.0gをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド30mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反
応させる。ついで、４−ヒドロキシ−２−メチルアニリ
ン1.3gを同温度で加え、80℃で２時間、さらに140℃で
３時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20ml
に溶解させ、２，３，５，６−テトラクロロ−p-ベンゾ
キノン2.4gをジオキサン15mlに溶解させた溶液を80℃で
滴下した後、同温度で１時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH7.5
に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水10ml
および飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点25
0℃以上を示す６−（シクロヘキセン−４−イル）−１
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル1.3gを
得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1735,1705

【００７０】この化合物のNMRを表10に示す。

【００７１】

【表１０】

【００７２】同様にして、次の化合物を得る。

【００７３】

【化１２】

【００７４】

【表１１】

【００７５】実施例３ ６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0gをクロロホルム80
mlに溶解させ、５℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0g
をクロロホルム５mlに溶解させた溶液を、５℃で30分間
を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
６−（３，４−ジブロモシクロヘキシル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1730,1700

【００７６】実施例４ 実施例１(4)と同様にして、対応するメチルエステル体
を加水分解して、次の化合物を得る。

【００７７】

【化１３】

【００７８】

【表１２】

【００７９】実施例５ (1) ５−（シクロペンテン−１−イル）−３−オキソ
−４−ペンテン酸メチルエステル0.7gをベンゼン５mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、４−ヒドロキシ−２−メチル
アニリン0.44gを加えて、1.5時間反応させる。ついで、
ジエチルエ−テル５mlを加え、析出した結晶を濾取した
後、ジエチルエーテル５mlで洗浄すれば、融点148〜151
℃を示す５−（シクロペンテン−１−イル）−２−（４
−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノメチレン）−
３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル0.7gを得
る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1705

【００８０】同様にして、次の化合物を得る。

【００８１】

【化１４】

【００８２】

【表１３】

【００８３】(2) ５−（シクロペンテン−１−イル）
−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノメ
チレン）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル
0.7gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、
140℃で２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和
光シリカゲルＣ−200；溶離剤；クロロホルム）で精製
して、油状物を得る。この油状物をジオキサン10mlに溶
解させ、２，３，５，６−テトラクロロ−p-ベンゾキノ
ン0.5gを加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物
を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、これを
ジオキサン５mlで洗浄する。この結晶をメタノール５ml
および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室
温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点211〜213℃を示す６−（シクロペンテン−１−
イル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.3gを得
る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1720,1700

【００８４】同様にして、次の化合物を得る。

【００８５】

【化１５】

【００８６】

【表１４】

【００８７】実施例６ ５−シクロオクチル−３−オキソ−４−ペンテン酸メチ
ルエステル0.3gをベンゼン５mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール0.3gを加えて、
70℃で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、４−ヒドロキシ−２−メチルアニリン0.27gを加え
て、室温で２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、トルエン：酢酸エ
チル＝50:1）で精製した後、得られた油状物をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、還流下に４時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；
溶離剤、クロロホルム：エタノール＝50:1）で精製した
後、得られた油状物をジオキサン５mlに溶解させ、２，
３，５，６−テトラクロロ−p-ベンゾキノン0.2gを加え
て、80〜90℃で、30分間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶を濾取する。この結晶をクロ
ロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液５mlとメタノール５mlを加えて、室温で30分間反
応させる。減圧下にメタノールを留去し、得られた残留
物を２Ｎ塩酸でpHを6.5に調整する。析出した結晶を濾
取し、水洗した後、乾燥すれば、融点118〜120℃を示す
６−シクロオクチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸0.14gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1725,1710

【００８８】同様にして、次の化合物を得る。

【００８９】

【化１６】

【００９０】

【表１５】

【００９１】実施例７ ６−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15gをジ
オキサン10mlおよび水５mlに溶解させ、５％パラジウム
−炭素0.03gを加えて、常圧で３時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル３mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル３mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃（分解）を示す６−（４−アミノシクロヘ
キシル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.095g
を得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1715

【００９２】同様にして、次の化合物を得る。

【００９３】

【化１７】

【００９４】

【表１６】

【００９５】実施例８ ６−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2gをメタノール15mlに溶解させ、５％パラジウム
−炭素0.05gを加えて常圧で1.5時間水素添加する。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に37%ホルマリン0.4gおよびギ酸0.1gを加えて、1
00℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカ
ゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝3:
1）で精製すれば、融点207〜215℃を示す６−（４−ジ
メチルアミノシクロヘキシル）−１−（４−ヒドロキシ
−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.04gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1720

【００９６】同様にして、次の化合物を得る。

【００９７】

【化１８】

【００９８】

【表１７】

【００９９】実施例９ (1) １−（４−アセトキシ−２−メチルフェニル）−
６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル10.5gをジオキサン315mlに加熱溶解さ
せ、ニ酸化セレン4.43gを加えて、100℃で２時間反応さ
せる。反応混合物を室温で冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム：エタノール＝25:1）で精製すれば、
融点216〜217℃を示す１−（４−アセトキシ−２−メチ
ルフェニル）−６−ホルミル−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル7.9gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1760,1730,1700(sh)

【０１００】(2) １−（４−アセトキシ−２−メチル
フェニル）−６−ホルミル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル0.95gに６Ｎ塩酸５mlを
加えて、100℃で１時間反応させる。反応混合物を室温
まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整する。ついで、アセトニトリル100mlを加えた後、
食塩で水層を飽和させる。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去すれば、融点230〜250℃の６−ホルミル
−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.6gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1715

【０１０１】(3) ６−ホルミル−１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸0.15gをメタノール５mlに溶解させ、エ
トキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン0.19
gを加えて、室温で１時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝5
0:1）で精製すれば、融点185〜189℃を示す６−（２−
エトキシカルボニルエテニル）−１−（４−ヒドロキシ
−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.06gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1720,1705

【０１０２】(4) ６−（２−エトキシカルボニルエテ
ニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.09gに６
Ｎ塩酸３mlを加えて、100℃で1.5時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエ
ーテル３mlを加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示
す６−（２−カルボキシエテニル）−１−（４−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.08gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1720

【０１０３】この化合物のNMRを表18に示す。

【０１０４】

【表１８】

【０１０５】実施例10 ６−ホルミル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15
gをメタノール５mlに溶解させ、Ｎ−アミノモルホリン
0.056gを加えて、65℃で１時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロ
ホルム）で精製すれば、融点267〜268℃を示す１−（４
−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（モルホリ
ノイミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.06gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1730

【０１０６】同様にして、次の化合物を得る。

【０１０７】

【化１９】

【０１０８】

【表１９】

【０１０９】実施例11 １−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−６
−（２−クロロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル２gをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、５℃で、４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−ナトリウム0.9gを20分間
を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホ
ルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和食塩水
20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。この油
状物をメタノール10mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、
反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾
取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水５mlに溶解
させ、５％パラジウム−炭素0.2gを添加し、10時間を要
して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減圧下に濾
液を濃縮すれば、融点182〜190℃（分解）を示す６−
［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エチル］−１−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸0.8gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1730

【０１１０】実施例12 ７−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１
−イル）−３−オキソ−４−ヘプテン酸メチルエステル
3.0gをベンゼン20mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール1.2gを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、４−ヒ
ドロキシ−２−メチルアニリン1.0gを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で３時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200；溶離剤、クロロホルム）で精製して、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、２，３，
５，６−テトラクロロ−p-ベンゾキノン0.7gを加えて、
80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水５mlに溶解させ、５％パラ
ジウム−炭素0.2gを添加し、２時間を要して、水素添加
を行う。反応混合物に２Ｎ塩酸５mlを加えて濾取し、濾
液を濃縮すれば、融点140℃〜148℃を示す１−（４−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニル）−６−［２−（ピペラ
ジン−１−イル）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸・二塩酸塩0.4gを得る。 IR(KBr)cm^-1;ν_C=O 1720

【０１１１】

【発明の効果】本発明の化合物は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌に対して有効に作用し、とりわけ抗生物質
耐性菌に対して抗菌作用を示すことから、抗菌剤として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永井 順子 富山県富山市五福1763 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町２−４−９ (72)発明者 松原 信之 富山県富山市中川原新町285−４ (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市中田167 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 星野 紹英

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、水素原子またはカルボキシル保護基
   を；Ｒ²は、置換基を有するアリ−ル基または置換基を
   有するかもしくは有しない複素環式基を；およびＲ
   ³は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル
   基または置換基を有するかもしくは有しないアルアルキ
   ル、複素環−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケ
   ニル、イミノアルキルまたは架橋環式炭化水素基を、そ
   れぞれ示す。」で表わされる４−オキソ−１，４−ジヒ
   ドロニコチン酸またはその塩。