JPH072647A - ドライアイの治療法及び溶液 - Google Patents

ドライアイの治療法及び溶液

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JPH072647A
JPH072647A JP4289365A JP28936592A JPH072647A JP H072647 A JPH072647 A JP H072647A JP 4289365 A JP4289365 A JP 4289365A JP 28936592 A JP28936592 A JP 28936592A JP H072647 A JPH072647 A JP H072647A
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wax
emulsion
eye
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JP4289365A
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Donald R Korb
ドナルド・アール・コーブ
Thomas Glonek
トーマス・グロネツク
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Ocular Research of Boston Inc
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】目にゲル化油を、好ましくは準安定水中油型エ
マルションの状態で、100マイクロリットルを超えない
用量を適用することからなる目の治療法。ゲル化油は、
炭化水素油と膜形成蝋をゲル化させることにより形成さ
れ、体温では液体で、眼球表面上で均一フィルムを形成
し得るものである。 【効果】涙膜の存在時間を長くすることにより、長時間
にわたる眼球表面の潤滑化及び湿潤化でき、ドライアイ
症状の改善ができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、目及び／または眼球人工装具
の表面を湿潤させ機械的潤滑性を与え、目の表面からの
液体の蒸発を減少させ且つ眼球表面に医薬品（medican
t）を送達することに関する。本発明の好ましい態様に
於いては、本発明は、ドライアイ治療用の組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】水性涙膜は眼球表面上に広がり、眼球表
面の水分を保持し、潤滑させることは公知である。目の
水分が脱水すると不快となるのも公知である。さらに、
ドライアイ治療を目的とする組成物が市販されているこ
とも公知である。これらの組成物は、涙膜を補う水性物
質が殆どである。
【０００３】ドライアイの最も一般的な治療としては、
目及び関連器管の前表面に、多量の液体を添加するとい
う涙代替物の局所適用によりドライアイ症状を一時的に
緩和することが挙げられる。一般的な涙代替組成物とし
ては、水溶性ポリマー溶液がある。このような溶液の例
としては、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースの
生理食塩水溶液が挙げられる。米国特許第4,421,748号
では、レシチンの水性低張液及び粘度調節剤（例えば、
溶液溶解性セルロース）を含む人工涙組成物を開示して
いる。
【０００４】ドライアイ治療溶液の涙代替物の効果を測
定する方法は、基準化されていないので、このような涙
代替組成物の効果を測定する多くの方法は、往々にして
正確でない場合がある。このような理由から、公知の涙
代替物によるドライアイ症状の緩和効果は、被験者によ
ってかなりまちまちであり、涙代替物の緩和効果を測定
した方法と無関係に、緩和効果は数分以下であることが
知られている。
【０００５】ドライアイに関連する症状は、眼球人工装
具（例えば、コンタクトレンズ）を使用する被験者では
往々にして悪化する。多くの場合、コンタクトレンズ不
耐性（contact lens intolerance）は、ドライアイ及び
その症状から発生する。目から水分の蒸発速度は、コン
タクトレンズ表面の性質により加速されるので、コンタ
クトレンズが存在するだけで、さらなる物理的作用及び
蒸発作用により、正常な涙膜を有する被験者でさえ半月
形成（menisci formation）を起こしてしまうこともあ
る。多くの被験者において、コンタクトレンズ不耐性
は、涙代替物を局所適用しても克服できない。従って、
ドライアイ状態の改良組成物及び治療方法並びに眼球人
工装具に対する耐性を高めることが求められている。
【０００６】ドライアイ治療の改良組成物は、本明細書
中参照として含まれる米国特許第4,914,088号の主題で
ある。この特許では、ドライアイ症状の治療のために帯
電したリン脂質の使用について示唆している。この特許
によると、好ましくは水性エマルションの状態のリン脂
質組成物を目に局所適用すると、瞬きする間に眼球表面
に分散し、マイボーム腺嚢胞から主に分泌される天然の
脂質が広がることにより形成した脂質層に相当する膜を
形成すると思われる。なぜなら目に適用する時、リン脂
質は実効電荷を保持するので、並んだ分子が互いに退け
あって複雑な凝集構造の形成を阻害し、これにより安定
なリン脂質膜が得られると考えられるからである。
【０００７】本明細書中参照として含まれる、本出願と
同じ譲受人に譲渡された同時係属出願の米国特許第07/5
29,657号及び同第07/638,215号（1990年5月29日及び199
1年1月7日出願）（以後、同時係属出願とする）では、
ドライアイ治療のさらなる改良点について開示してい
る。同時係属出願によると、米国特許第4,914,088号の
ドライアイ治療組成物は、本質的に非極性油を成分とし
て使用することにより改良されることが開示されてい
る。ドライアイ治療液を添加すると、多分、涙膜の外面
上に脱水バリヤー（油層）を形成すること及び/または
厚くすることにより、油は目に形成される涙膜の寿命を
延ばす。従って、油はドライアイ治療液の効率を高め且
つ被験者間での効果の変動を減少させる。さらに、前記
同時係属出願に於いて、油単独の使用でも、多くの患者
にドライアイ症状の治療に効果があることが発見され
た。
【０００８】２番目の同時係属出願では、目に適用する
油の用量を調節することが望ましいことを示している。
この出願によれば、膜形成に有効な油の全量は、25μl
を超えないのが好ましい。油量が所望量を超えると、目
に形成された油膜はひどく厚くなるか、あるいは油の小
滴が目の表面に形成し、目の上に均一に広がらなくなっ
てしまう。油相が厚いと、患者の視野を霞ませてしま
う。霞みが発生しない油量は被験者によってまちまちで
あり、また使用した特定の油に依存する。
【０００９】上記の特許及び同時係属出願に記載の治療
組成物がどのようにして作用するか及び、本明細書に記
載の組成物がどのようにして作用するかを理解するため
には、目のバリヤー膜がドライアイ症状を軽減し得るメ
カニズムが解明しなくてはならない。
【００１０】天然の涙膜は３つの別個の層で被覆される
複合体からなる。眼球表面と接触する内部層は主に粘液
から構成されており、疎水性の上皮性細胞血漿膜表面を
親水性にすると言われている。涙膜の中間層は水性層で
ある。この層は、涙膜の中で最も厚い部分であり、目の
水分及び潤滑源であり、光学偏平層（optical planariz
ing layer）として機能する。大気との界面にある涙膜
の外部層は、非極性の油性の天然脂質層である。この油
性脂質層は、水性層の蒸発を防ぐバリヤーとして作用す
ることが報告されている［Mishima及びMaurice；The oi
ly layer of the tear film and evaporation from the
corneal surface，Exp．Eye Res．1961；1：39〜4
5］。油性層は、リン脂質を含む極性の界面脂質層を介
して水性層に結合している。
【００１１】涙膜のリン脂質を含む極性脂質及び非極性
の脂質成分は、主にマイボーム腺嚢胞の分泌に由来する
と考えられている。涙膜の油性層はこれらの分泌物から
形成されており、瞬きする間にマイボーム腺嚢胞からの
分泌物を圧出（expression）し、次いで瞼により目の表
面に分泌物を広げることにより常に補充される。瞬きす
る間に、目の上に極性及び非極性脂質が常に広げられる
ことにより、涙膜は保持され、涙膜の水性中間層の蒸発
は最小とできる。
【００１２】ドライアイの原因は、マイボーム腺嚢胞か
らの分泌物の量または質が不足するためと考えられてい
る。ドライアイの原因は、涙膜の極性脂質層、非極性脂
質層または両方が不足するためと推測されている。この
不足により、弱った脂質層は涙膜の水性部分の蒸発に対
する好適なバリヤーとして機能せず、ドライアイ症状が
起きる。
【００１３】米国特許第4,914,088号の発明では、帯電
したリン脂質を目に添すると、眼球表面に分散し、瞬き
する間に、マイボーム腺嚢胞から分泌される天然脂質を
広げることにより形成した脂質層に相当する膜を形成す
ると考えられている。目に適用されるリン脂質は実効電
荷を保持しているので、並んだ分子は、複合凝集を形成
しないように且つリン脂質膜の強度が保持されるように
互いに退けあうと考えられている。
【００１４】上記参照の同時係属出願には、目に非極性
油単独で、またはこれと好ましくは水中油型エマルショ
ン状態の帯電したリン脂質と組み合わせて添加すること
も含まれる。治療組成物を目に適用すると、負に帯電し
たリン脂質層は、水性涙膜上に、非極性油層と結合し得
る水性層から最も離れた疎水性末端と水性層に溶解した
帯電した末端とを有する一列に並んだフィルムを形成す
ると考えられている。これにより、油層は、目の上表面
に蒸発バリヤーとして機能する薄く連続した且つ安定な
層として広がる。天然の涙膜は、リン脂質成分、油成分
または両方が不足していると考えられるので、前記出願
の治療組成物の好ましい態様では、涙膜の両方の成分を
補充することにより、被験者間の効力の差は減少する。
【００１５】同時係属出願の２番目に於いては、視野が
霞まないように眼球表面の膜を含まれる油の全量を制御
すべきこと、治療組成物は眼球表面でのエマルションの
分化を促進するために準安定エマルションの状態で目に
適用するのが望ましいこと、及び治療組成物は、眼球表
面に有効成分の膜を迅速に形成させるため、エマルショ
ンの油量を増加させる作用をもつ界面活性剤を含むのが
好ましいことを開示している。
【００１６】参照した出願のドライアイ治療法を用いる
と、本明細書に記載したようにドライアイ症状を克服す
るのを助ける。しかしながら、時間が経過するにつれ
て、同時係属出願の組成物を使用して形成した厚い油膜
は薄くなり消滅してしまう。従って、同時係属出願に開
示された膜よりも眼球表面に複製された涙膜の存在時間
を延長する必要がある。
【００１７】本発明は、上記参照の同時係属出願に開示
した発明のさらなる改良について開示する。本発明によ
り油がゲル状で目に添加される場合、同時係属出願の油
層の存在時間はさらに延長され得る。蝋の融点以上の温
度で蝋を油にブレンドし、混合物を冷却することにより
油は直ちにゲル化し得る。ゲル化油を目に添加すると、
相当する涙膜は目の眼球表面に形成され、眼球表面で強
化且つより良く組織化されると考えられている。従っ
て、眼球表面上の油層の存在時間はかなり延長される。
さらに意外にもゲル化油層は霞みの減少に寄与するの
で、目に適用すべき治療組成物の用量を増やすこともで
きる。
【００１８】上記のことに基づいて、本発明は、目に対
し医薬的に許容されない添加剤を含まない、無菌のゲル
化油、好ましくは霞まずに、しかも目の上に人工的に形
成した涙膜の存在時間を延長する量及び状態の非極性油
及び蝋から形成したゲルである組成物で目を治療するこ
とを含む。本発明は、目の治療組成物として使用するの
に好適な油のゲルの製造法にも関する。本発明の治療組
成物は、長時間にわたって眼球表面を潤滑化し及び目に
医薬品を送達するのでドライアイ症状の治療に特に有用
である。
【００１９】本明細書中使用する「治療物質（treatmen
t material）」及び「ゲル化油」という用語は、ドライ
アイの症状を軽減するために使用される有効物質を指す
ものとし、同じ意味で使われる。「治療組成物」という
用語は、医薬的に許容可能なキャリヤ中に分散させた治
療物質またはゲル化油を指す。
【００２０】本発明の治療物質は、ゲル化油、好ましく
は無菌で且つ目に添加するのに医薬的に好適である油及
び蝋から形成したゲルからなる。治療組成物は、キャリ
ヤ中、好ましくは水中に、他の治療成分（例えば、帯電
したリン脂質、安定剤、pH調節剤など）と一緒に分散さ
せたゲル化油からなる。治療組成物または治療物質自体
は、局所適用することにより、光学人工装具に適用し、
次いでこれを目に挿入することにより、または光学人工
装具を入れた目に適用することにより、眼球表面に適用
される。目に直接または人工装具につけて適用する場
合、液体ビヒクル中にゲル化油を含む治療組成物の状態
であるのが好ましい。治療組成物は、ゲル化油が分散し
た（有機）相からなる、水性、準安定コロイドまたはエ
マルションの状態であるのがより好ましい。
【００２１】ゲルを形成するのに使用する油成分は、動
物、植物、ナッツ、石油などから誘導し得る。石油から
誘導した油は、通常、極性置換基を本質的に含まない脂
肪族または芳香族炭化水素であるが、油がヒト組織（例
えば、眼球表面）と適合性をもつように精製されると本
発明の目的に最も好ましい。油は、炭素原子10〜50個を
有する炭化水素油であるのが好ましく、炭素原子14〜26
個を有する飽和ｎ-アルカンまたはイソアルカン炭化水
素であるのがより好ましい。不飽和アルケン炭化水素を
使用してもよいが、二重結合が酸化し易いので化学的に
不安定である。芳香族油は、芳香族化合物が眼球表面に
適用するのに適していないので、あまり好ましくない。
動物、植物種子及びナッツから誘導された油は、油脂と
似ており、主にグリセリドまたは脂肪酸からなり、従っ
て同一極性にさせるのにかなりの数の酸及び/またはエ
ステル基を必要とする。このような油は、本発明の目的
にあまり好ましくないが、約５マイクロリットルを超え
ない濃度で使用してもよい。
【００２２】ゲルを形成するのに使用する蝋は、通常化
粧品に使用するのと同じ蝋であり、動物、植物または鉱
物由来であってもよいが、鉱物蝋はあまり好ましくない
ので合成して誘導してもよい。蝋の由来に関係なく、蝋
は良好な膜形成能を有し、油及び治療組成物中の他成分
と使用濃度で相溶性があり、油とゲル化可能であり、眼
球表面と適合し得るべきであり、並びに融点は約30〜95
℃が好ましく、約30〜65℃がより好ましい。蝋及びその
特性は、本明細書中に参照として含まれるEncyclopedia
of Polymer Science and Engineering（John Wiley an
d Sons，第17巻，pp784-794，New York，1989）及びEnc
yclopedia of Chemical Technology（第３版，第24巻，
Kirk Othmar，John Wiley and Sons，pp 466-480，198
4）に記載されている。
【００２３】蝋に関する上述の必要条件において、蝋と
油及び配合物の他成分との相溶性とは、蝋成分が使用さ
れる濃度範囲内で油とゲル形成し得るが、治療組成物の
成分とは化学的に反応しないということを意味する。眼
球表面との適合性とは、治療物質の蝋成分が無毒であ
り、好ましくは眼球表面に投与される際に刺激の原因と
ならないことを意味する。工業用語で蝋である非相溶性
物質としては、ステアリン酸がある。融点を限定するの
は、油と蝋から形成したゲルが過度に堅くなく且つ目の
眼球表面で（体温で）液体となるためである。そうでな
いと、眼球表面上に粒子が残って、霞んだり、目がじゃ
りじゃりする感じがして不快となってしまう。
【００２４】本発明の目的に適した蝋は、好ましくは炭
素原子12〜50個の範囲の鎖長を有する長鎖脂肪アルコー
ルと長鎖脂肪酸のエステルである。好適な蝋の例として
は、カルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、ベイベリー〔ミルチル
（myrtyl）〕蝋、カンデリラ蝋、セチルエステル蝋（例
えば、中国蝋を含むセリルセルトエート：ceryl sertoa
teなど）、モンタン蝋、セルベリナ（cerbellina）蝋が
挙げられる。好ましい蝋は、蜜蝋である。室温で液体の
ホホバ蝋は、あまり好ましくない。
【００２５】油及び蝋のゲルであると考えられているも
のは、油と蝋を所望の割合でブレンドすることにより形
成する。混合物を撹拌しながら蝋の融点以上に加熱す
る。蝋の油中溶液を得、これを冷却すると、２成分のゲ
ル化が起きる。形成したゲルは、油対蝋の割合及び蝋の
融点により、柔らかい粘稠な流体から、固体のような堅
い物質まで種々の硬度とし得る。蝋の濃度が高い及び/
または融点が高いと、より堅いゲルを形成する。従っ
て、眼球表面に迅速に拡散し得るゲルを形成するために
は、油対蝋の割合及び蝋の融点をコントロールしなけれ
ばならない。この点に関して、油対蝋の重量比は200：
１〜５：１であるのが好ましく、100：１〜10：１がよ
り好ましい。
【００２６】本発明において、更に、目に適用する前に
ゲル化油を水和すると、効果が持続する涙膜を形成する
ため、ゲル化油の性能が向上することがわかった。目に
適用する前に、好ましくは界面活性剤を含む水溶液で、
数時間ゲル化油の粒子を湿潤させることにより水和し得
る。粒子が水中でその重量の少なくとも四分の一、好ま
しくは二分の一を吸収するのに十分な時間、ゲル化油と
水溶液とを接触させておくのが好ましい。
【００２７】上述の米国同時係属出願第07/638,215号で
示唆されたように、目に添加する治療物質の全量は、25
マイクロリットル（μl）を超えないのが好ましく、約
１〜10μlがより好ましく、約１〜５μlが最も好まし
い。本発明においても、目に添加されるゲル化油の全量
はこれらの濃度範囲内に保持されるのが望ましい。眼球
表面のゲル量が25μlを超えると及び殆どの患者は10μl
を超えると、目の表面に形成した膜が厚くなりすぎて、
目の表面に小滴が形成する。これにより長い間目が霞ん
でしまう。従って、霞まないように、目に添加するゲル
用量は10μlを超えないのが最も望ましいが、場合によ
り、例えば医薬品を目の表面に適用する場合にはこのよ
うな用量では霞んでしまうにも拘わらず、用量が多いほ
うが好ましいこともある。
【００２８】ゲル化油は目に直接添加し得る。ゲルを直
接添加する場合、用量を調節するのが好ましく、好適な
適用法は、ガラス棒ディスペンサーにゲルを少量取るも
のである。ゲル量は上記の如く10μlを超えないのが好
ましい。そして棒を下瞼の裏（結膜）内に置いて、回転
させてゲルを目に移す。瞬きすると、ゲルは目の上に膜
を迅速に形成する。
【００２９】本発明のゲルを自分で目に適用するために
は、ゲル化油はキャリヤと混合した治療組成物の形態が
望ましく、水性キャリヤ中、ゲルのコロイドまたはエマ
ルションの形態が最も好ましい。治療組成物は、ゲルを
水相に添加し、次いでこれを均質化などにより乳化また
は分散させることにより形成し得る。上述の如く目が霞
まないようにするには、涙膜を形成し得るゲル化油の全
量は25μlを超えないのが好ましく、10μlを超えないの
がより好ましい。
【００３０】目には、約10μl以上の液体は収容できな
いのは公知である。過剰の液体は、溢れ落ちてしまう
か、または目に液体を添加直後、瞬きする間に押し出さ
れてしまうことも公知である。目に添加され、目から溢
れ落ちた治療組成物は、治療物質を含んでいる。従っ
て、目に治療組成物を添加後、有効成分即ちゲル化油の
一部は、瞬きによりすぐに失われ、その液体キャリヤと
一緒に溢れ落ちてしまう。治療組成物を、眼球表面でゆ
っくり分化する安定コロイドまたはエマルションの状態
で目に添加する場合に溢れて失う治療物質容量は、眼球
表面で迅速に分化するコロイドまたはエマルションを使
用する際に失う容量よりも非常に多い。この理由から、
本発明の治療組成物は、目に一定容量を提供するのには
十分に安定であるが、目と接触すると比較的不安定とな
り迅速に分化する、好ましくは目に組成物を適用後約５
回瞬きする間または約30秒間以内で分化する組成物とし
て定義される準安定エマルションまたはコロイドの状態
であるのが好ましい。準安定エマルションまたはコロイ
ドは、静置しておくと凝集したゲル粒子を含む層を形成
して分離しやすい。目に適用するのに好適なエマルショ
ンは、準安定エマルションを再形成するために、目に投
与する前に治療組成物を振ることにより迅速に形成され
る。
【００３１】上記の観点では、１個の目に１回の治療で
添加されるキャリヤ中にゲル化油を含む治療組成物の全
量は、100μl（約２滴）を超えないのが好ましく、約25
〜50μlがより好ましい。この用量は容易に調節可能で
あり、目に治療物質を１滴添加できるようになっている
点眼器（eye dropper）などのディスペンサーを使用す
ることにより投与し得る。
【００３２】目に添加する治療組成物の全量を限定する
のが望ましく、同時に過剰量は瞬きにより目から溢れ落
ち、涙膜を形成し得る治療物質の全量は25μl、好まし
くは10μlを超えないように調節されるのが好ましいこ
とから、治療組成物中のゲル化油の濃度は、過剰の治療
組成物の瞬きによる溢れ落ちる損失量を補うと同時に必
要最小量のゲルを提供できるように調節されるべきであ
ることは明らかである。
【００３３】上記に記載した理由から、迅速に眼球表面
でエマルションを分化させ且つ膜を形成させることが望
ましい。膜の形成は、治療組成物中に、ゲルを目に分散
させるのを助ける界面活性剤を使用することにより促進
される。界面活性剤は迅速に相分化できるようなもので
あるべきで、さらに組成物成分と相溶性で且つ医薬的に
目と適合性がある（即ち、毒性がなく且つ刺激を与えな
い）ものであるべきである。界面活性剤としては、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エーテル及びエステルが好まし
い。界面活性剤は、組成物に少量、好ましくは1.0重量%
未満、好ましくは0.10〜0.35重量%で添加する。
【００３４】治療組成物中、ゲル化油は、目に保持され
たゲルの量が上記で説明した調節された用量内で変動し
得る。全治療組成物の少なくとも0.5重量%の濃度で治療
物質、ゲル化油を含む治療組成物が都合がよい。ゲル化
油の濃度は、治療組成物の全重量の少なくとも1.0重量%
であるのが好ましい。治療組成物のゲル化油含量は、全
治療組成物の約2.5〜15.0重量%であるのが更に好まし
い。
【００３５】所望により、本発明の治療組成物にリン脂
質を配合してもよい。リン脂質としては、使用条件下で
正または負の実効電荷を保持するようなものが好適であ
る。負に帯電した物質は、負に帯電した眼球表面に反発
され、比較的厚い水性層となるので、物質としては負の
実効電荷を保持するようなものが好ましい。最も好まし
いリン脂質は、負の実効電荷を有するポリオール（例え
ば、ホスファチジルグリセロールまたはホスファチジル
イノシトール）である。正に帯電したリン脂質は、負に
帯電した眼球表面に引き付けられて涙膜を押し付けてし
まうので、あまり好ましくない。従って、正に帯電した
リン脂質は、負に帯電したリン脂質とは違った作用をす
るので、あまり好ましくない。好適なリン脂質添加剤
は、上記米国特許第4,914,088号に十分に記載されてい
る。
【００３６】治療組成物に配合し得る他の添加剤として
は、少量の中性脂質及び油（例えば、１種以上のトリグ
リセリド、コレステロールエステル及びコレステロー
ル）；高分子量イソプレノイド；安定剤、界面活性剤；
防腐剤；組成物を好ましくはpH約5.0〜8.5、より好まし
くは6.0〜7.4、最も好ましくは約6.4〜7.2にするための
pH調節剤；等張またはやや低張の組成物を形成するのに
十分な濃度の塩、グリセロールまたは糖などがあるが、
これらは総て当業者には明らかである。
【００３７】本発明の組成物を使用して目の表面に形成
した膜を長期間安定させると、目と医薬品との接触時間
が長くなるので医薬品の送達を改善できるため、添加剤
の中でも特に有効な種類は、医薬品である。本発明の膜
形成組成物を使用して目に送達する医薬品としては、組
成物の水相または油相に溶解し得るものが好適である。
代表的な医薬品としては、本明細書中参照として含まれ
る米国特許第4,522,803号、第5.3.1及び5.3.2節に記載
の抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗菌剤及び抗緑
内障剤が挙げられる。
【００３８】所望により本発明の治療組成物は、眼球人
工装具が必要な被験者に使用してもよい。この場合、治
療組成物は、涙膜層を増強し且つ人工装具と眼球表面と
の間の結合を潤滑する。眼球人工装具を使用する場合、
本治療組成物は、目に人工装具を挿入する前に、人工装
具の内部または内部及び外部の両方に適用される。ある
いは、本治療組成物を予め眼球人工装具を挿入した目に
直接添加してもよい。どのように添加しても、油層を形
成し得る量は上述の範囲内であるべきである。
【００３９】本発明の治療組成物は目に添加されるの
で、組成物は、無菌で且つ無菌容器に包装されねばなら
ない。さらに、本治療組成物は、目に適用するために医
薬的に許容可能でなければならない。この場合、本組成
物は眼球表面と不適合な成分を含んではならない。例え
ば、本治療組成物は、固体粒子（例えば、フィラー、染
料、顔料）及び眼球表面と接触する際に刺激したりひり
ひりさせるような他成分を含んではならない。
【００４０】
【実施例】本発明は、以下の実施例を参照としてよりよ
く理解されよう。以下の多くの実施例に於いて、治療液
の標準的な一滴（40〜50μl）を添加するか、またはガ
ラス棒で目に直接ゲル化油を添加することにより、涙膜
を眼球表面に形成する。その後、形成した涙膜を、眼球
表面に光源を投影し、次いでビデオスクリーンで光源か
らの反射イメージを検出することにより評価する。光源
及びその位置は、眼球表面上の表面積約10mm2を照らす
ようにする。干渉パターンを形成し、その色は眼球表面
の油層の厚さを示す。波の色は、公知の膜厚のプロトコ
ルと相互関係している。このようにして涙膜をリアルタ
イムで評価し、以下のスケールで区分した。
【００４１】
【表１】 上記カテゴリーに関して、Ｄ及びＦカテゴリーで区分し
た薄膜では、フィルム厚さは大体の近似値である。
【００４２】涙膜を上記の如く区分した後、数値形式を
使用して涙膜の変化を表す。数値1.0は、１段階の変化
［即ち、治療組成物を１滴適用する前はＣのベースライ
ンであった涙膜がＢ区分に改良されたら、数値1.0とす
る］を表す。数値2.0は２段階の改良で、数値3.0は３段
階の改良を表す。以下の実施例に関して、数値3.0とは
ＤからＡへの改良を表し、本試験方法においては最大改
良幅である。Ｆ段階の患者に関しては投影しても評価か
ら削除したからである。幾つかの実施例に於いては、3.
0以上の評価もあった。このような場合形成した膜は例
外で、範囲外であった。
【００４３】殆どの実施例に於いて、本治療組成物を使
用して形成した涙膜の評価は、目の膜の存在時間を測定
するために４時間にわたった。従って、時間の経過と共
に数値は減少したが、総ての場合に於いて、この数値の
評価は治療組成物の添加前のベースラインの涙膜に基づ
いている。
【００４４】実施例１〜26 以下の実施例では、本発明によるゲル化油の製造及び冷
却後のその物理的様子を示す。総ての場合に於いて、油
及び蝋のゲルは、油と蝋を蝋の融点以上の温度で一緒に
混合することにより製造した。実施例１〜９では、Drak
eol 35炭化水素油（Penreco Corporation of Butler，P
A製の炭化水素油）を使用した。実施例10〜17では、Dra
keol 15を使用した。両者の油の違いは分子量である。
使用した蝋は、実施例１〜17では白く漂白した蜜蝋フレ
ーク、実施例18〜20ではセチルエステル蝋、実施例21〜
23ではカルナウバ蝋及び実施例24〜26ではホホバ蝋を使
用した。以下の配合物を製造した。
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】 総ての場合に於いて、蝋及び油を一緒に混合し、次いで
蝋の融点以上、通常70℃以上に加熱し、そして冷却し
た。ホホバ蝋は室温で液体であり、油と本質的に等しい
粘度であったので加熱する必要がなかった。
【００４７】実施例27〜36 以下の実施例では、種々のゲル化油治療物質を、先が球
根状になっている（bulbous）ガラス棒を使用して目に
投与し、純粋なDrakeol油と比較した。総ての実施例に
於いて、治療物質をガラス棒の端につけ、用量3〜10μl
を目に適用した。各実施例でほぼ等しい量の治療物質
を、目に適用した。
【００４８】実施例27は、純粋なDrakeol油を示す。実
施例31、34及び35は、ゲル化油のエマルションを形成さ
せ、エマルションを凝集させることにより得られた水和
ゲルを使用した場合を示している。エマルションの水和
凝集物を容器からガラス棒の端に取って目に適用した。
これらの実施例に於いて、水和ゲルの蝋含量は全治療物
質の0.5%であり、使用した油はDrakeol油35であった。
実施例31では蜜蝋、実施例34ではセチルエステル蝋、実
施例35ではカルナウバ蝋を使用した。
【００４９】残りの実施例に於いては、実施例１〜26か
ら選択したゲルを使用し、以下の表で「化合物」という
表記は選択した実施例を示す。表中の評価値の下の
「０」という表記は、目に治療物質を滴下してから膜が
形成するのに必要な約30秒後を示す。表中データに関し
て「nm」という表記は、測定を実施しなかったことを示
す。
【００５０】
【表４】 カルナウバ蝋及び油（実施例35）のゲルは、蜜蝋を使用
して形成したゲルよりもより緻密であった。眼球表面に
ゲルの凝集物を挿入すると、優秀な涙膜を形成したが、
患者は目に粒子を注入後に、目がややじゃりじゃりする
のを感じた。この実施例のゲルは、水相で分散させにく
かった。カルナウバ蝋と同様、セチルエステル蝋（実施
例34）を使用して形成したゲルは水相に分散させにくか
った。
【００５１】実施例37〜41 これらの実施例に於いて、記載の安定剤、防腐剤及び塩
化ナトリウムを水に溶解し、pH及び浸透圧を調節して治
療液を製造した。その後、界面活性剤を添加し、溶液を
温度70〜80℃に加熱した。実施例１〜26の方法を使用し
て、ゲル化油を別の容器で製造した。加熱した水相をホ
モジナイザーに入れた。ホモジナイザーを操作中に、加
熱したゲルを水相に添加した。ゲル化油を添加後、約２
分間ホモジナイズして、混合物を撹拌しながら室温に放
冷した。以下の表の配合物では、油及び蝋の濃度は、油
及び蝋をゲル化して得られる混合物をキャリヤに添加し
た治療組成物の全量に於ける濃度である。
【００５２】
【表５】 上記配合物中、アルカン油は上記のDrakeol 35であり、
界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート（Tween 80；商標）で［実施例37で濃度0.10%と
した以外には記載の量で使用した］、防腐剤は塩化ベン
ザルコニウムで、蜜蝋は上記の通りであった。
【００５３】以下のデータで、比較用のベースライン
は、蝋を含まないエマルションを含有する油での治療と
した（実施例37）。実施例37の治療組成物は、蝋の添加
及びゲル形成段階を除いて、ゲル化油を含むものと同一
方法で製造した。目に治療組成物の標準的な一滴（40〜
50μl）を滴下して以下の結果を得た。
【００５４】
【表６】 実施例40及び41は、本発明のゲル化油の好ましい態様を
示しているが、これらの物質を使用して安定なエマルシ
ョンを形成するのは困難であった。
【００５５】実施例42及び43 これらの実施例では、本発明の治療物質と蝋単独との及
び市販の眼球治療物質との膜形成能を比較した。膜形成
能は、物質を目に滴下直後に測定した。比較のために、
実施例31の水和ゲル及び実施例41のエマルションを、
（１）油を省略してゲルを蝋のみの成分とした実施例41
の配合物を有するエマルション（実施例42）及び（２）
白いペテロラタム56.8%及び鉱油42.5%からなる市販の軟
膏（Lacri-Lube；Allergan Pharmaceutical，Inc製）
（実施例43）と比較した。実施例31の水和ゲルをガラス
棒で適用した。実施例41のエマルションを標準的な一滴
として適用した。エマルション（実施例42）中の蝋は、
エマルションから蝋の粒子をガラス棒で取り、目に粒子
を添加することにより適用した。Lacri-Lubeをガラス棒
で適用した。
【００５６】以下の結果が得られた。
【００５７】膜形成：本発明の組成物（実施例31及び4
1）に関しては、瞬きする前に、小さな液滴を有する粘
稠な液体であった。１回、次いで２回瞬きすると、液体
は広がった。液滴は３または４回瞬きする内に消失し
た。５回瞬きすることにより、粒子またはでこぼこした
ものを含まない、均一で粘稠な膜ができた。蝋（実施例
42）に関しては、粒子は、下瞼の下に残り、膜は眼球表
面に形成しなかった。Lacri-Lube軟膏（実施例43）の場
合、目に配合物を添加後、大きな粒を有する粘稠な、で
こぼこした膜が形成した。１回または２回瞬きすると、
この膜はゆっくり動いて、目及び鞏膜の露出部分の20〜
40%を被覆した。さらに約10分間瞬きしても、この膜は
実質的に広がらず、かなり薄かった。角膜の全表面にわ
たって小さい液滴が均一に存在することがはっきり分か
った。
【００５８】霞み：実施例31及び41の配合物に関して
は、治療組成物を添加しても霞まなかった。膜を形成し
ないことから予測できるように、蝋を添加後も霞まなか
った。Lacri-Lubeを添加するとかなり霞んだ。この霞み
は10分以上継続した。
【００５９】実施例44 ホホバ蝋は室温で液体であるので、ガラス棒方法を使用
して目に添加した。始め優秀な膜が形成したが、膜は約
１時間以上持続しなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・グロネツク アメリカ合衆国、イリノイ・60304、オー ク・パーク、ハイランド・アベニユー・ 803

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 体温で液体であるゲル化油層からなる眼
    球表面上の医薬的に許容される人工涙膜。
  2. 【請求項２】 ゲル化油が、蝋の融点以上の温度に於い
    て油及び蝋が200：１〜５：１の重量比で配合された混
    合物からなる請求項１の涙膜。
  3. 【請求項３】 重量比が100:1〜10:1である請求項２の
    涙膜。
  4. 【請求項４】 油が炭化水素油である請求項２の涙膜。
  5. 【請求項５】 油がアルカン油である請求項２の涙膜。
  6. 【請求項６】 蝋が眼球表面と適合性を有し、且つ蝋の
    融点以上の温度に加熱し、次いで冷却すると油とゲルを
    形成し得る、融点約35〜95℃の膜形成蝋である請求項２
    の涙膜。
  7. 【請求項７】 蝋が蜜蝋である請求項６の涙膜。
  8. 【請求項８】 眼球表面上のゲル化油の容積が10マイク
    ロリットル以下である請求項２の涙膜。
  9. 【請求項９】 その上に光学人工装具を有する請求項２
    の涙膜。
  10. 【請求項１０】 人工装具がコンタクトレンズである請
    求項９の涙膜。
  11. 【請求項１１】 医薬品を含む請求項２の涙膜。
  12. 【請求項１２】 ゲルが体温では液体で且つ眼球表面と
    接触すると薄い、均一フィルムを形成し得る、医薬的に
    許容されるゲル化油を目の表面に適用することからなる
    目の治療方法。
  13. 【請求項１３】 ゲル化油が、蝋の融点以上の温度に於
    いて油及び蝋が200:1〜５：１の重量比で配合された混
    合物からなる請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 重量比が100:1〜10:1である請求項１
    ３の方法。
  15. 【請求項１５】 ゲル化油が無菌であり且つ眼球表面と
    医薬的に非適合性の成分を含まず、油が炭化水素油であ
    り、及び蝋が眼球表面と適合性をもち且つ蝋の融点以上
    に加熱し、次いで冷却すると油とゲルを形成し得る、約
    35〜95℃の融点を有する膜形成蝋である請求項１３に記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 油がアルカン油である請求項１５の方
    法。
  17. 【請求項１７】 蝋が蜜蝋である請求項１５の方法。
  18. 【請求項１８】 目に適用するゲル化油の容積が25マイ
    クロリットル以下である請求項１５の方法。
  19. 【請求項１９】 容積が約１〜10マイクロリットルであ
    る請求項１５の方法。
  20. 【請求項２０】 ゲル化油を光学人工装具に適用し、そ
    の光学人工装具を目に挿入することからなる請求項１５
    の方法。
  21. 【請求項２１】 人工装具がコンタクトレンズである請
    求項２０の方法。
  22. 【請求項２２】 ゲル化油が医薬品を含む請求項１５の
    方法。
  23. 【請求項２３】 ゲル化油を水中油型エマルションの状
    態で眼球表面に適用する請求項１５の方法。
  24. 【請求項２４】 エマルションが準安定エマルションで
    ある請求項２３の方法。
  25. 【請求項２５】 目に添加するエマルションの全用量が
    約100マイクロリットル以下である請求項２４の方法。
  26. 【請求項２６】 ゲル化油が、エマルション中にエマル
    ションの全重量に対し少なくとも0.5%濃度で配合される
    請求項２４の方法。
  27. 【請求項２７】 ゲル化油が、エマルション中に2.5〜1
    5.0重量%の濃度で配合される請求項２６の方法。
  28. 【請求項２８】 エマルションが医薬品を含む請求項２
    ６の方法。
  29. 【請求項２９】 エマルションを目に適用後、光学人工
    装具を目に挿入する段階を含む請求項２６の方法。
  30. 【請求項３０】 人工装具がコンタクトレンズである請
    求項２９の方法。
  31. 【請求項３１】 体温で液体であり且つ眼球表面と接触
    すると薄い、均一な膜を形成し得るゲル化油を含む水性
    水中油型エマルションからなる医薬的に許容される眼球
    治療組成物。
  32. 【請求項３２】 ゲル化油が無菌で、且つ眼球表面と医
    薬的に非適合性の成分を含まず、及び蝋の融点以上の温
    度に加熱し、次いで冷却すると油とゲルを形成する、融
    点約35〜95℃を有する膜形成蝋と炭化水素油との混合物
    から得られる製品である請求項３１の組成物。
  33. 【請求項３３】 油及び蝋が200：1〜5：1の重量比で配
    合される請求項３２の組成物。
  34. 【請求項３４】 重量比が100：1〜10：1である請求項
    ３３の組成物。
  35. 【請求項３５】 油がアルカン油である請求項３４の組
    成物。
  36. 【請求項３６】 蝋が蜜蝋である請求項３２の組成物。
  37. 【請求項３７】 エマルションが準安定エマルションで
    ある請求項３２の組成物。
  38. 【請求項３８】 ゲル化油が、エマルション中に、エマ
    ルションの全重量に対し少なくとも0.5%の濃度で配合さ
    れる請求項３２の組成物。
  39. 【請求項３９】 ゲル化油がエマルション中に、2.5〜1
    5.0重量%の濃度で配合される請求項３８の組成物。
  40. 【請求項４０】 エマルションが医薬品を含む請求項３
    ２の組成物。
  41. 【請求項４１】 油及び蝋の重量比が200：１〜５：１
    の混合物を蝋の融点以上の温度に加熱する段階と、この
    生成物を水と乳化する段階からなるエマルションの製造
    法。
  42. 【請求項４２】 重量比が約100：１〜10：１である請
    求項４１の方法。
  43. 【請求項４３】 油が炭化水素油である請求項４１の方
    法。
  44. 【請求項４４】 エマルションが眼球表面と医薬的に非
    適合性成分を含まず、油がアルカン油で、及び蝋が約35
    〜95℃の融点であり、蝋の融点以上の温度から冷却する
    と油とゲルを形成し得る膜形成蝋である請求項４１の方
    法。
  45. 【請求項４５】 蝋が蜜蝋である請求項４１の方法。
  46. 【請求項４６】 エマルションが医薬品を含む請求項４
    １の方法。
  47. 【請求項４７】 準安定エマルションを形成するために
    エマルションを均質化する請求項４１の方法。
  48. 【請求項４８】 ゲル化油が、エマルションの全重量の
    少なくとも0.5%の濃度で配合される請求項４１の方法。
  49. 【請求項４９】 ゲル化油の濃度が2.5〜15.0重量%であ
    る請求項４９の方法。
  50. 【請求項５０】 エマルションを無菌容器に包装する段
    階を含む請求項４１の方法。
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