JPH07252255A - ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
たはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'はシクロ低級アルキル
基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル
基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒは水
素原子，低級アルキル基またはベンジル基を意味する。
但し、Ｒ₁ はメチル基でない。）で表される５，６，
７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体またはその塩。 【効果】 この化合物は、医薬、特に、ベンゾジアゼピ
ン受容体作動薬として有用な３−（１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の
製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬、特に、ベンゾジア
ゼピン受容体作動薬として有用な３−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導
体の製造中間体に関する。更に詳しくは、新規５，６，
７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体またはその塩に関
する。

【０００２】

【従来技術および発明が解決しようとする課題】Arkiv
foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967)〔ケミカル アブ
ストラクト第６７巻第３２６１１ｚ頁（１９６７年）〕
には下記式

【０００３】

【化２】 で示される化合物が記載されている。本発明の化合物に
ついてはいまだ全く報告されていない。

【０００４】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾ
ジアゼピン受容体に親和性を有する３−（１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘
導体の製造中間体を提供することにある。更に詳しく
は、新規５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体
またはその塩を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は下記式(I)

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級
アルキル基またはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'はシクロ低
級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基,
ベンジル基, アリール基または芳香族複素環基を意味
し、Ｒは水素原子，低級アルキル基またはベンジル基を
意味する。但し、Ｒ₁ はメチル基でない。）で表される
５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体またはその塩に関
する。

【０００８】本発明の化合物は上記式(I) で示される
が、好ましい化合物は式(I) においてＲ₁ がＲ₁'ＣＨ₂-
であって、Ｒ₁'がアリール基または芳香族複素環基であ
り、特に好ましい化合物はＲ₁'がフェニル基または１乃
至２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基の化合物
である。

【０００９】本発明の化合物(I) は酸と塩を形成しても
よく、塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ
化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩，
シュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，
乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸
塩，メタンスルホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。また、式(I) においてＲが水素原子である本
発明の化合物(I) は塩基と塩を形成してもよく、塩とし
ては、例えば水酸化アルカリ，炭酸アルカリ等とのアル
カリ塩、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチルアミ
ン等の有機塩基との塩が挙げられる。

【００１０】本明細書において、「低級」とは炭素数１
〜６個の直鎖状または分岐状からなると同義である。ア
シル基とは低級アルカノイル基，ベンゾイル基，ナフト
イル基等を意味する。「アリール基」とはフェニル基,
ナフチル基等を意味し、その環は置換基を有していても
よい。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，
低級アルキル，トリフルオロメチル，水酸基，低級アル
コキシ，ニトロ基が挙げられる。また、芳香族複素環基
としては例えば、チエニル，フリル，ピリジニル，イソ
キサゾリル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環が挙
げられ、その環は置換基を有していてもよい。「ヘテロ
原子」とは窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意味する。
その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，低級ア
ルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ基が挙げ
られる。

【００１１】本発明の化合物は以下の方法により製造す
ることができる。

【００１２】（製造法１）式（Ｉ）で表されるある種の
後記化合物（６および７）は、 Arkiv foer Kemi26 (4
1), 489-495 (1967)〔ケミカル アブストラクト第６７
巻第３２６１１ｚ頁（１９６７年）〕に記載の方法に準
じて、あるいは下記反応式（化４）に示される方法によ
り製造することができる。

【００１３】

【化４】

【００１４】（反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アル
コキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を意味し、Ｚは
シアノ基，低級アルコキシカルボニル基またはベンジル
オキシカルボニル基を意味し、Ｒは低級アルキル基また
はベンジル基を意味し、ｎは整数１〜３を意味し、Ｒ₁
は前掲に同じ。）

【００１５】上記反応において出発原料として用いる化
合物（１）は、例えば、ジャーナルオブ アメリカン
ケミカル ソサイアティ（Journal of American Chemic
al Society）第８５巻第２０７頁（１９６３年）に記載
の方法に準じて製造することができる。この様にして製
造した化合物（１）と化合物（２）をメタノール，エタ
ノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオ
キサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳
香族炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応させ
ることにより化合物（３）とし、次いで、アンモニアも
しくは酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩をメタノ
ール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等
の溶媒中通常０〜１００℃で反応させることにより化合
物（４）を得ることができる。

【００１６】化合物（４）においてＺがシアノ基である
ときは、化合物（４）を塩基の存在下にメタノール，エ
タノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサンの如きエーテル類等の溶媒中通常０〜１００℃
で処理することにより化合物（５）とし、次いで、５〜
１０％塩酸あるいは５〜２０％硫酸水溶液等の酸性条件
下亜硝酸ナトリウムと通常０〜２０℃で反応させること
により化合物（６）を得ることができる。

【００１７】また、化合物（４）においてＺが低級アル
コキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基
であるときは、化合物（４）をメタノール，エタノール
の如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサン
の如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常５０
〜１２０℃で加熱することにより、化合物（６）を得る
ことができる。

【００１８】次に、化合物（６）を酸性あるいはアルカ
リ性条件下通常の方法により加水分解することにより、
または、通常の方法により水素雰囲気下で加水素分解す
ることにより化合物（７）を得ることができる。

【００１９】（製造法２）また、式（Ｉ）で表されるあ
る種の後記化合物（10) は、下記反応式（化５）に示さ
れる方法によっても製造できる。

【００２０】

【化５】

【００２１】（反応式中、Ｒ" は低級アルキル基，ベン
ジル基，低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオ
キシカルボニル基を意味し、Ｒ''' は水素原子およびア
シル基以外のＲ₁ と同じ基を意味し、Ｒは前掲に同
じ。）

【００２２】化合物（８）の置換基Ｒ" と化合物（10）
の置換基Ｒ''' は化合物（９）を介して相互に変換でき
る。化合物（８）においてＲ" が低級アルキル基または
ベンジル基であるときは、例えば、ジャーナル オブ
オルガニック ケミストリー（Journal of Organic Che
mistry）第４９巻第２０８１頁（１９８４年）に記載の
方法に準じて、化合物（８）をクロロ炭酸１−クロロエ
チル等で処理することにより化合物（９）を得ることが
できる。

【００２３】化合物（８）においてＲ" がベンジル基ま
たはベンジルオキシカルボニル基であるときは、水，メ
タノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，酢酸エチル
等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または加圧下にラ
ネーニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下に水
素と反応させることにより化合物（９）を得ることがで
きる。

【００２４】また、Ｒ" が低級アルコキシカルボニル基
またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、適当
な溶媒中酸または塩基で処理することにより化合物
（９）を得ることができる。例えば、Ｒ" がｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基であるときは、ジクロルメタン，
クロロホルム等の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフルオ
ロ酢酸で処理することにより化合物（９）を得ることが
できる。

【００２５】次いで、化合物（９）とＲ''' に対応する
アルキル化剤、例えば低級アルキル，アリル, プロパギ
ル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メチル
化剤とを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、重炭
酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩基、また
は、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチルアミンの
如き有機塩基の存在下、アセトン，メチルエチルケト
ン，ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベンゼ
ン，トルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５〜１
００℃で反応させることにより化合物（10）に導くこと
ができる。これらのアルキル化剤は通常使用されるもの
でよく、例えばハロゲン化アルキルが挙げられる。

【００２６】（製造法３）また、式（Ｉ）で表されるあ
る種の後記化合物（14) は、下記反応式（化６）に示さ
れる方法によっても製造できる。

【００２７】

【化６】

【００２８】（反応式中、Ｒ" は低級アルキル基，ベン
ジル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味
し、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ''' は水素原子およ
びアシル基以外のＲ₁ と同じ基を意味し、Ｒは前掲に同
じ。）

【００２９】化合物（８）とハロゲン化剤、例えばハロ
ゲン化リン, オキシハロゲン化リン，二ハロゲン化フェ
ニルホスホン酸を無溶媒または適当な溶媒中、通常25〜
180℃で反応させ化合物（11）とし、次いで、化合物（1
1）においてＲ" が低級アルキル基またはベンジル基で
あるときは、例えば、ジャーナル オブ オルガニック
ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）第４
９巻第２０８１頁（１９８４年）に記載の方法に準じ
て、化合物（11）をクロロ炭酸１−クロロエチル等で処
理することにより化合物（12）を得ることができる。

【００３０】また、化合物（11）においてＲ" がｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基であるときは、化合物（11）
をジクロルメタン，クロロホルム等の溶媒中通常２５〜
８０℃でトリフルオロ酢酸で処理することにより化合物
（12）を得ることができる。

【００３１】上記で得られた化合物（12）とＲ''' に対
応するアルキル化剤、例えば低級アルキル，アリル, プ
ロパギル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環
メチル化剤とを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸
ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例え
ば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩
基、または、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチル
アミンの如き有機塩基の存在下、アセトン，メチルエチ
ルケトン，ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベ
ンゼン，トルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５
〜１００℃で反応させることにより化合物（13）を得る
ことができる。これらのアルキル化剤は通常使用される
ものでよく、例えばハロゲン化アルキルが挙げられる。

【００３２】次いで、化合物（13）を酸性あるいはアル
カリ性条件下通常の方法により加水分解することによ
り、化合物（14）に導くことができる。

【００３３】かくして製造される式（Ｉ）で表される化
合物は下記反応式（化７）に従って、医薬特に、ベンゾ
ジアゼピン受容体作動薬として有用な３−（１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
誘導体に導くことができる。

【００３４】

【化７】

【００３５】（反応式中、Ｒは水素原子，低級アルキル
基など、Ｒ₂ は低級アルキル基，低級アルコキシ基など
であり、Ｒ₁ は前掲に同じ。）

【００３６】すなわち、化合物(I) から化合物(III) の
製造は、化合物(I) またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体とＨ₂ＮＮＨＣＯＲ₂ （Ｒ₂ は前掲に同
じ。）で表されるヒドラジドとを、通常のアミド化反応
条件下に反応させ化合物(II)とし、あるいは、化合物
(I) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と
ヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、
次いで、Ｒ₂ ＣＯＯＨ（Ｒ₂ は前掲に同じ。）で表され
るカルボキシル基における反応性誘導体と反応させる２
段階反応で化合物(II)とし、次いで、上記で得られた化
合物(II)を分子内で脱水閉環させることにより行うこと
ができる。

【００３７】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明
の化合物について具体的に説明する。

【００３８】実施例１： ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル：

【００３９】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９
ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モ
ル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５
時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷
冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ
（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくり
と滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃
塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルの順に洗浄した。この塩
酸塩をエタノール３００mlに溶かし、氷冷下アンモニア
ガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した
後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ
ールを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを
得た。

【００４０】上記粗結晶をエタノール１００mlに溶か
し、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
た。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水１０
０mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソプロ
パノールから再結晶して無色固体の２−アミノ−６−ベ
ンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．
３％）を得た。融点１４１〜１４３℃。

【００４１】（２）上記エステル１０ｇ（３２ミリモ
ル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下
亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水
溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間
攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた結晶をイソプロパノールから再結晶して無色固
体６．８ｇ（収率６８％）を得た。融点１６８〜１７０
℃。

【００４２】実施例２： ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
・塩酸塩：

【００４３】（ａ）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と
２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。
冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から
再結晶して無色固体の目的物７．０ｇ（収率９９．２
％）を得た。融点２６０〜２６３℃。

【００４４】（ｂ）１−ベンジル−４−ピペリドン１０
０ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５
モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら
５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌
下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．
５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、
酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０
℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固
した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく２０％
塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流した。冷
後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から再
結晶して無色固体の目的物１０５ｇ（収率６１．９％）
を得た。融点２６０〜２６３℃。

【００４５】実施例３： ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸
塩：

【００４６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒
の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気
下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収し
た後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残
渣にエタノールを加え、結晶を濾取した後、エタノール
−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）を
得た。融点１２５〜１３０℃。

【００４７】実施例４： ６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル：

【００４８】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−
フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸
ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケ
トン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物
を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤ
イオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・
精製した。エタノールから再結晶し、無色固体１．９１
ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。

【００４９】実施例５： ６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸・塩酸塩：

【００５０】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室
温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１
５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエーテ
ルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに
懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加え
てアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（２００：１）で溶出・精製して
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。

【００５１】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリ
モル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロ炭酸
（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室
温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減
圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノール２００mlを加
え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え
結晶を濾取した。エタノールから再結晶し、無色固体の
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２
ｇ（収率８５．８％）を得た。融点１５３〜１５６℃。

【００５２】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモ
ル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤ
ＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１
ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌
した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロ
ホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−
（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。

【００５３】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモ
ル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還
流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタ
ノールから再結晶して無色固体の目的物３．４ｇ（収率
７７．２％）を得た。融点２７３〜２７６℃。

【００５４】対応する原料化合物を用い、実施例５
（３），（４）と同様に反応・処理し、表１〜３に掲載
の実施例６〜５２の化合物を得た。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】参考例１： ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造：

【００５９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩３．０ｇ（９．４ミリモ
ル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．３ｇ
（１４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）５０mlの溶液を７０℃，３時間加熱攪拌した。次
いで、この溶液にカルバジン酸メチル１．０ｇ（１１ミ
リモル）を加え、同温度で２時間加熱攪拌した。反応溶
液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノールおよ
びトリエチルアミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタ
ノールから再結晶して無色固体のＮ’−メトキシカルボ
ニル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボヒドラジド２．４ｇ（収率７１．６％）を得た。融点
２４０〜２４２℃。

【００６０】（２）上記化合物２．０ｇ（５．６ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン３．０ｇ（１１ミリモ
ル）およびトリエチルアミン２．０ｇ（２０ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlの溶液に、
氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．２ｇ
（１１ミリモル）の無水ＴＨＦ１０mlの溶液を滴下し
た。室温で１時間攪拌した後、少量の水を加えて減圧下
に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出
結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して無色固体
０．８ｇ（収率４３％）を得た。融点１７６〜１７８
℃。（収率４４．８％）を得た。融点２２１〜２２３
℃。

【００６１】薬理：参考例１の化合物はベンゾジアゼピ
ン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを
用いたペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対して
優れた拮抗作用を示すので、ベンゾジアゼピン受容体作
動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障
害の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古川 清 滋賀県滋賀郡志賀町小野水明２丁目12番地 ４号 (72)発明者 岡 眞 大阪府茨木市高田町17番26号

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
   たはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'はシクロ低級アルキル
   基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル
   基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒは水
   素原子，低級アルキル基またはベンジル基を意味する。
   但し、Ｒ₁ はメチル基でない。）で表される５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−１，６−ナフチリ
   ジン−３−カルボン酸誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ がＲ₁'ＣＨ₂-であって、Ｒ₁'がフェ
   ニル基または１乃至２個のハロゲン原子で置換されたフ
   ェニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−
   ３−カルボン酸、６−（２−クロロベンジル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
   ６−ナフチリジン−３−カルボン酸、６−（４−クロロ
   ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
   Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
   酸、６−（２−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テ
   トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
   ン−３−カルボン酸、６−（２−クロロ−５−フルオロ
   ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
   Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
   酸、および６−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）
   −５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ
   −１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸から選ばれる
   いずれか１つの化合物またはその塩。