JPH0723318B2 - 製剤組成物 - Google Patents

製剤組成物

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JPH0723318B2
JPH0723318B2 JP4392286A JP4392286A JPH0723318B2 JP H0723318 B2 JPH0723318 B2 JP H0723318B2 JP 4392286 A JP4392286 A JP 4392286A JP 4392286 A JP4392286 A JP 4392286A JP H0723318 B2 JPH0723318 B2 JP H0723318B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製剤組成物、殊に胃炎および胃−十二指腸潰瘍
の治療のための組成物に関する。
動物試験において、シメチジンおよびラニチジンは有効
に胃酸分泌を抑制する特異的競合的ヒスタミンH2−受容
体拮抗薬として作用することが示された。シメチジンお
よびラニチジンは現在臨床用に使用でき、今日急性消化
性潰瘍の管理に対し、そしてまた維持予防処置に対して
第１線薬剤として広く容認された唯一つのH2−受容体拮
抗薬であり、より近年にはこれらの薬剤は胃炎および食
道炎の治療に使用された。
ナトリウムポリアクリレートは消化性潰瘍の治療におけ
る使用が示唆された。英国特許第1,435,630号には0.3ま
たはより高い固有粘度を有するナトリウムポリアクリレ
ートおよび薬剤的に不活性な固体担体を含む固体抗消化
性潰瘍組成物が記載されている。英国特許第1,538,352
号にはポリアクリル酸アルカリ金属塩の水不溶性の、し
かし水透過性の被覆剤で被覆した粒剤を含む改良された
組成物が記載されている。適当なポリアクリル酸アルカ
リ金属塩には分子量3,000,000〜8,000,000のナトリウム
ポリアクリレーが含まれることが述べられている。言及
された唯一つの特定ナトリウムポリアクリレートは分子
量約3,400,000のものである。
本発明者は特異的競合的ヒスタミンH2−受容体拮抗薬、
すなわちシメチジンおよびラニチジン、並びに天然およ
び合成由来の種々の酸重合体の粘膜保護特性に研究を行
なった。意外にも、ヒスタミンH2−受容体拮抗薬とナト
リウムポリアクリレートとを一定割合で混合したときに
相乗効果があることが見出された。またアルギン酸ナト
リウムの存在が胃粘膜に対するナトリウムポリアクリレ
ートの結合性を低下することが見出された。
本発明によれば、ヒスタミンH2−受容体拮抗薬とナトリ
ウムポリアクリレートとを10:1〜1:10、好ましくは5:1
〜1:5の重量比で含む製剤組成物が提供される。
こゝに用いた「ナトリウムポリアクリレート」は線状で
あるかまたは交叉結合されていることができるポリアク
リル酸のナトリウム塩を示す。線状ポリアクリレートの
市販銘柄の例はカルボポル（Carbopol）907〔遊離酸形
態、ビー・エフ・グッドリッチ（B.F.Goodrich）製〕お
よびアロンビス（Aronvis）（ナトリウム塩、日本純薬
製）である。交叉結合ナトリウムポリアクリレートの市
販銘柄の例はレオジック（Rheogic）252L、レオジック2
50H（日本純薬製）、およびホスタセリン（Hostaceri
n）PN73〔ヘシュト・ユ・ケー社（hoescht U.K.Ltd.）
製〕である。好ましい交叉結合ポリアクリレートはカル
ボメル（Carbomer）範囲（遊離酸形態）のものである。
本発明の観点において、ヒスタミンH2−受容体拮抗薬と
ナトリウムポリアクリレートとを1:1〜1:10、好ましく
は1:1〜1:5の重量比で含む製剤組成物が提供される。
本発明の変形において、ナトリウムポリアクリレートを
完全にまたは部分的にカリウムまたはアンモニウムポリ
アクリレート、あるいはそれらの混合物により置換する
ことができる。
組成物中、好ましくはヒスタミンH2−受容体拮抗薬はシ
メチジンおよびラニチジンである。好ましくはナトリウ
ムポリアクリレートはカルボメルナトリウムである。
カルボメルは英国薬局方および米国国民医薬品集に56〜
68％のカルボン酸基を含むアクリル酸の合成高分子量交
叉結合重合体であるとして記載されている。英国薬局方
はアリルスクロースによる交叉結合を規定する。カルボ
メルは内用および外用薬剤製品中の沈殿防止剤として、
中和したゲルの形態で使用される。米国特許第2,909,46
2号には約0.75〜2.0％のポリアリルスクロースで交叉結
合されたアクリル酸のコロイド性水溶性重合体の膨脹性
下剤としての使用が記載されている。
カルボメルの適当な市販銘柄は、登録商標カルボポル91
0、934、934P、940および941のものでビー・エフ・グッ
ドリッチ（B.F.Goodrich）により販売されるものであ
る。他の例は日本純薬によりジュンロン（Junlo）PW11
0、ジュンロンPW150およびジュンロンPW111として、並
びにアクリシント（Acrisint）400〔シグマ（Sigma）、
イタリー〕として販売されるものである。本発明の組成
物において好ましい物質は約3,000,000の分子量を有す
るカルボメル934Pであり、市販銘柄はカルボポル934Pで
ある。（USANおよびUSP薬品名辞典、USAN1984、89頁参
照）。
本発明の組成物は経口投与用であり、７〜９のpHを有す
る水性組成物の形態であることができる。使用されるポ
リアクリレートが酸形態である場合にはそれは製造工程
中に適当な塩形態に転化される。
本発明はまた胃炎または胃−十二指腸潰瘍の治療におい
て、10:1〜1:10の重量比、好ましくは5:1〜1:5の比、最
も好ましくは1:1〜1:5の比におけるヒスタミンH2−受容
体拮抗薬およびナトリウムポリアクリレートの使用が含
まれる。
胃炎または胃−十二指腸潰瘍の治療において、ヒスタミ
ンH2−受容体拮抗薬の普通の単位投薬量はシメチジンの
場合に800〜10mgの範囲に、ラニチジンについては150〜
5mgの範囲に、またポリアクリレートは300〜10mgの範囲
にあって、ヒスタミンH2−受容体拮抗薬とポリアクリレ
ートとの重量比は10:1〜1:10の範囲、好ましくは5:1〜
1:5の範囲、最も好ましくは1:1〜1:5の範囲にある。
ヒスタミンH2−受容体拮抗薬とポリアクリレートとの間
の相乗効果のため、この組成物はヒスタミンH2−受容体
拮抗薬を低用量で使用する可能性を与えその結果副作用
が低下する。
組成物はまた制酸薬を含むことができる。適当な物質に
は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミ
ニウムおよびそれらの混合物が含まれる。これらの物
質、殊に炭酸水素ナトリウムの使用はまた液体組成物の
粘度の低下を生じ、それにより易流動性液体製品の設計
においてある程度の粘度制御を与える。
微生物により汚染されその後劣化され易い水性組成物で
は保存薬を含むことが好ましい。適当な系はメチルおよ
びプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（メチル
パラベンまたはプロピルパラベン）あるいはそれらのナ
トリウム塩の組合せである。
本発明の製剤組成物はまた着色、甘味または香味剤の１
つまたはより多くを含むことができる。
本発明は次の実施例により保証される。
実施例１〜４ 次の配合を有する液体製剤を調製した： カルボポルを水約60ml中にかくはんして分散し、水性水
酸化ナトリウムを加えてpHを約6.5に調整した。シメチ
ジン、炭酸水素ナトリウム、メチルパラベンナトリウム
およびプロピルパラベンナトリウムを水約30ml中へかく
はんおよび加熱して溶解し、次に炭酸カルシウムを添加
した。生じた混合物をカルボポルゲルに加え、次に、さ
らに水を加えて100mlの容量にした。
実施例５〜８ カプセル形態の固体製剤を次の混合物から調製した： カルボポル934P1kgを水酸化ナトリウム400gの無水メタ
ノール3.6kg中の溶液中に分散することによりカルボポ
ル934Pナトリウム塩を製造した。塩を濾過により捕集
し、乾燥し、粉砕した。
配合成分を配合し十分に混合して均一混合物を形成し
た。500mgアリコートをとり、サイズ00硬ゼラチンカプ
セルに充てんした。実施例５に対しては500mgアリコー
トはカルボポル934Pナトリウム100mg、ジメチジン100m
g、炭酸カルシウム100mgおよびラクトース200mgを含有
した。
実施例９〜10 次の配合を有する液体製剤を調製した： 実施例No. ９ 10 カルボポル934P 1.0 1.0 ｇ ラニチジン 0.5 0.2 ｇ 実施例No. ９ 10 炭酸水素ナトリウム 1.0 1.0 ｇ 炭酸カルシウム 1.0 1.0 ｇ メチルパラベン、 0.15 1.15 ｇ ナトリウム プロピルパラベン、 0.022 0.022 ｇ ナトリウム 水酸化ナトリウム 適量 適量 水 全量 100 100 ml pH 8.1 8.0 カルボポル、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、メ
チルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリ
ウムを水約70ml中に急速かくはんして分散した。ラニチ
ジン（塩酸塩の水20ml中の溶液として）を急速かくはん
して加え、次に水性水酸化ナトリウムを添加してpHを調
整し、さらに水を加えて100mlの容量にした。
実施例11〜14 カプセル形態の固体製剤を次の混合物： から調製し、実施例５〜８に記載した方法により500mg
アリコートとしてサイズ00硬ゼラチンカプセル中へ充て
んした。
実施例15 カプセル形態の固体製剤を次の混合物： カルボポル934Pナトリウム塩 8g シメチジン 40g 炭酸カルシウム 16g ラクトース 36g から調製し、実施例５〜８に記載した方法により500mg
アリコートとしてサイズ00硬ゼラチンカプセルに充てん
し、各500mgアリコートはカルボポル934Pナトリウム塩4
0mg、シメチジン200mg、炭酸カルシウム80mgおよびラク
トース180mgを含有した。
実施例16 次の組成を有する液体製剤を調製した： ％w/w カルボポル934P 1.00 シメチジン 1.00 炭酸水素ナトリウム 1.00 炭酸カルシウム 1.00 メチルパラベン 0.41 プロピルパラベン 0.11 グリセルリジン酸モノアンモニウム 0.50 グリセリン 5.00 香味／甘味剤 0.051 水酸化ナトリウム 適 量 水 全量 100 pH 8.1 カルボポルを約60％の水にかくはんして分散し、水性水
酸化ナトリウムを加えてpHを約6.0に調整した。炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、メチルパラベン、プロ
ピルパラベンおよび甘味剤を約30％の水と混合した。生
じた混合物をカルボポルゲルに加え、次にシメチジンお
よびグリセルリジン酸アンモニウム（温グリセリンに溶
解）を加え、さらに水を加えて規定量になし、均質化し
てなめらかにした。
実施例17 実施例１の液体製剤を、水酸化ナトリウムの代りに水酸
化カリウムを使用することにより変更した。
実施例18 実施例１の液体製剤を、水酸化ナトリウムの代りに水酸
化アンモニウムを使用することにより変更した。
本発明の組成物の薬剤特性を２つの生体内ラットモデル
において評価した。
ロバート・エーほか（Robert A.,Nezamis J.E.,Lancast
er C.and Hanchar A.J.,ガストロエンテロロジー（Gast
roenterology）、77、433（1979）の方法を基にした方
法によるエタノール誘発胃壊死試験で抗腫瘍または粘膜
保護特性を測定した。
該試験法において、雄スプラグードウレイ（Sprague−D
awley）ラット（150〜170g）を１匹ずつ収容し、18時間
絶食し、処置前４時間水を奪った。薬物または薬物賦形
剤を5ml/kgの投薬容量で経口的に投与した（ｎ＝10毎
群）。30分後ラットに80％エタノールを（5ml/kgの投薬
容量で）経口的に投薬した。１時間後ラットを頚椎脱臼
により殺した。直ちに腹部を開き、胃を取り出した。胃
を大弯沿いに開き、与えた処置を知らない観察者により
粘膜を調査させた。障害を体系的方法でミリメートルで
測定し、それららの長さを記録し、胃当りの全障害長さ
を決定した。すべての胃を調べた後、コードを開き障害
損傷のひどさを平均全障害長さ（±SEM）毎ラット群と
して表わした。データの統計分析は不対データに対する
スチューデントの「ｔ」試験を用いて行なった。前処置
効果はｐ値が0.05未満であれば有意と考えた。対照賦形
剤処置群平均を薬物処置群の平均と比較し、エタノール
により生じた損害損傷の保護百分率を決定した。
ラット胃粘膜に結合（付着）する組成物の能力を、グリ
ーン・エー・ピーほか（Green A.P.,Lander J.E.,and T
urner D.H.）、ジャーナル・オブ・ファルマシー・アン
ド・ファルマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）、33、34
8（1981）の方法を基にした方法により測定した。該方
法は、胃粘液中に存在する酸性ムコ多糖類に結合するカ
チオン染料、アルシアン青、を用いる。生体内で、この
染料は多糖類、例えばＫ−カラジーナン、アルギン酸
塩、カルボキシメチルセルロースおよびキサンタン、並
びにポリアクリレート例えばカルボメルと陽反応を与え
る。
試験において、雄スプラグードウレイラット（130〜150
g）を１匹ずつ収容し、処置前一夜18時間絶食させた。
処置（5ml/kgの投薬容量で経口投与）後、ラット（ｎ＝
10毎群）を頚椎脱臼によって殺す前にさらに60分間置い
た。直ちに腹部を開き、胃を取り出し、連結組織を除
き、大弯に沿って開いた。胃を静流水下に穏やかに洗浄
し、氷冷0.25Mスクロース溶液10ml中に置いた。次いで
スクロース溶液中の胃を電子天秤〔サルトリウス（Sart
orius）1212MP〕で計量して各胃の近似湿潤重量を決定
した。胃をスクロース溶液から取り出し、鉗子で軽く振
り動かして過剰のスクロースを除いた。洗浄した胃を次
いでHClでpH5.8に調整した0.05M酢酸ナトリウムで緩衝
した0.15Mスクロース中の新たに調製したアルシアン青8
G×〔アルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemical）
製〕染料溶液（1mg/ml）10ml中に室温で２時間ときどき
振り動かして温置した。胃（目下青色）を0.25Mスクロ
ース溶液10ml（２×）で10分間洗浄し鉗子で軽く振り動
かして過剰のスクロースを除去し、0.5M塩化マグネシウ
ム溶液15ml中に室温で、ときどき振り動かしてさらに２
時間置いて取り出した。青色塩化マグネシウム溶液を〜
3mlジエチルエーテル（２×）とともに〜30秒間ふりま
ぜた。水層の光学濃度をセシル（Cecil）595デュアル・
ビーム分光光度計上605nmで使い捨てセル（4ml容量、1c
m光路）を用いて測定した。全試料を比較するために用
いたブランク（参照セル）は塩化マグネシウム溶液であ
った。結果は組織重量1g当りの光学濃度単位で表わされ
る。データの統計分析は不対のデータに対するスチュー
デントの「ｔ」試験を用いて行なった。前処理効果はｐ
値が0.05未満であれば有意と考えた。対照群と試験群と
の間の差の百分率もまた測定した。
表１にラットエタノール壊死試験におけるカルボポル93
4P（ナトリウム塩）を含むpH8.0を有する組成物に対す
る試験データが示される。
表２にラット胃結合試験におけるカルボポル934P（ナト
リウム塩）を含みpH8.0を有する組成物に対する試験デ
ータが示される。表３にこの試験における１％濃度のカ
ルボポル934P（ナトリウム塩、pH8.0）との結合の時間
経過が示される。
表１からカルボポル934P（ナトリウム塩）が弱い粘膜保
護活性（１％用量水準で39.1％保護、ｐ＜0.01）を有す
るにすぎないが、しかし、この用量水準でラット胃粘膜
表面に容易に結合することを知ることができる（表２参
照）。表３から１％の用量水準で結合が５時間まで持続
したことを知ることができる。
表４にラットエタノール壊死試験におけるシメチジンを
含みpH8.0を有する組成物に対する試験データが示され
る。
表４からシメチジンが10％用量水準で良好な粘膜保護活
性を有したことを知ることができる。
表５に、ラットエタノール壊死試験におけるカルボポル
934P（ナトリウム塩）および種々の量のシメチジンを含
み、pH7.5〜8.1を有する組成物に対する試験データが示
される。
表５からカルボポル934Pの不活性用量（0.6）をシメチ
ジンの不活性用量（0.6）と組合せたときに有意な保護
（67.9％）が生じた、すなわち相乗作用が示されたこと
を知ることができる。
表６にラットエタノール壊死試験におけるラニチジンを
含みpH7.6〜7.9を有する組成物に対する試験データが示
される。
表６からラニチジンが2.0％用量水準で弱い保護活性を
有したことを知ることができる。
表７にラットエタノール壊死試験におけるカルボポル93
4P（ナトリウム塩）および種々の量のラニチジンを含み
pH7.8〜8.3を有する組成物に対する試験データが示され
る。
表７からカルボポル934Pの不活性用量（0.6）をラニチ
ジンの不活性用量（0.6）と組合せたときに有意な保護
（69.9％）が生じた、すなわち、相乗作用が示されたこ
とを知ることができる。
前記アルシアン青試験を用いて調査を続け、ナトリウム
ポリアクリレートのラット胃粘膜に対する結合に対する
アルギン酸ナトリウムの影響を測定した。表８にカルボ
ポル934P（ナトリウム塩）またはアルギン酸ナトリウム
を単独および組合せて含有するpH8.0を有する組成物に
対するデータが示される。
表８からナトリウムポリアクリレートの結合がアルギン
酸ナトリウムの存在下に完全に阻害されたことを知るこ
とができる。
表９にラットエタノール壊死試験において実施例で得ら
れた試験データが示される。 表 ９ 処 置 ％保護 ｐ 値 実施例１ 45.4 ＜0.05 実施例２ 48.5 ＜0.05 実施例４ 54.8 ＜0.05 実施例９ 46.4 ＜0.05 実施例10 59.6 ＜0.02 実施例16 66.0 ＜0.01 本発明の組成物がアルギン酸ナトリウムを事実上含まな
いことが好ましいことを理解すべきである。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） ヒスタミンH2−受容体拮抗薬と （ｂ） ナトリウムポリアクリレート、カリウムポリア
    クリレート、アンモニウムポリアクリレート及びこれら
    の２種以上の混合物からなる群から選ばれたポリアクリ
    レートとを 10:1〜1:10の重量比で含む胃炎又は胃十二指腸潰瘍処置
    用製剤組成物。
  2. 【請求項２】比が5:1〜1:5である、特許請求の範囲第
    （１）項記載の製剤組成物。
  3. 【請求項３】比が1:1〜1:10である、特許請求の範囲第
    （１）項記載の製剤組成物。
  4. 【請求項４】比が1:1〜1:5である、特許請求の範囲第
    （３）項記載の製剤組成物。
  5. 【請求項５】ヒスタミンH2−受容体拮抗薬がシメチジン
    またはラニチジンである、特許請求の範囲第（１）項〜
    第（４）項のいずれか一項に記載の製剤組成物。
  6. 【請求項６】ポリアクリレートが3,000,000の分子量を
    有するものである、特許請求の範囲第（１）項〜第
    （５）項のいずれか一項に記載の製剤組成物。
  7. 【請求項７】さらに制酸薬を含む、特許請求の範囲第
    （１）項〜第（６）項のいずれか一項に記載の製剤組成
    物。
  8. 【請求項８】水性組成物の形態で７〜９のpHを有する、
    特許請求の範囲第（１）項〜第（７）項のいずれか一項
    に記載の製剤組成物。
  9. 【請求項９】アルギン酸ナトリウムを事実上含まない、
    特許請求の範囲第（１）項〜第（８）項のいずれか一項
    に記載の製剤組成物。
JP4392286A 1985-03-01 1986-02-28 製剤組成物 Expired - Lifetime JPH0723318B2 (ja)

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EP (1) EP0193400B1 (ja)
JP (1) JPH0723318B2 (ja)
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