JPH07224040A - Quinoline derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new quinoline derivative useful as a medicine having strongly immunomodulating action such as inhibitory action on autoantibody production, anti-inflammatory action and anti-cancer action. CONSTITUTION:A quinoline derivative of formula I [R<1> is a lower alkyl; R<2> is OH or protected OH; R<3> is a lower alkyl; R<4> is an aryl; R<5> is a lower alkoxy, a lower alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, a lower alkylthioalkyl, a carboxyalkyl, etc.; Z is O or S; Y is O or S; n is O or 1] such as 3-[N-(2-methoxyethyl)-N- phenylcarbamoyl]1, 2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline. The compound of formula I, for example, is obtained by reacting a compound of formula II or its reactive derivative or its salt with a compound of formula III or its reactive derivative at its imino group or their salts.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】この発明は、強い免疫調節作用
（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用お
よび抗癌作用を有する新規なキノリン誘導体に関するも
のであり、医療の分野で利用される。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel quinoline derivative having a strong immunoregulatory action (eg autoantibody production inhibitory action), anti-inflammatory action and anti-cancer action, and is used in the medical field. .

【０００２】[0002]

【従来の技術】キノリン誘導体は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるキノリン誘
導体は知られていない。Many quinoline derivatives are known, but the quinoline derivative represented by the following general formula (I) of the present invention is not known.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】医薬として有用なキノ
リン誘導体は数多く知られているが、この発明はさらに
優れた医薬品の開発を意図してなされたものである。Although many quinoline derivatives useful as medicines are known, this invention was made with the intention of developing more excellent medicines.

【０００４】[0004]

【発明の構成】本発明が目的とするキノリン誘導体は、
新規であって、次の一般式（Ｉ）によって表わすことが
できる。The quinoline derivative aimed at by the present invention is
It is new and can be represented by the following general formula (I).

【化２】 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキルを、Ｒ² はヒドロキシまた
は保護されたヒドロキシを、Ｒ³ は低級アルキルを、Ｒ
⁴ は適当な置換基を有していてもよいアリールを、Ｒ⁵
は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、
ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、低級アルケニルオキシ（低級）ア
ルキルまたは［モノ（またはジ）（低級）アルキルアミ
ノ］（低級）アルキルを、ＺはＯまたはＳを、ＹはＯま
たはＳを、ｎは０または１を、それぞれ表わす］本発明
の目的化合物（Ｉ）は、次の各方法によって製造でき
る。[Chemical 2] [Wherein R ¹ is lower alkyl, R ² is hydroxy or protected hydroxy, R ³ is lower alkyl, R ³ is
⁴ is an aryl which may have an appropriate substituent, R ⁵
Is lower alkoxy, lower alkoxy (lower) alkyl,
Hydroxy (lower) alkyl, protected hydroxy (lower) alkyl, lower alkylthio (lower) alkyl, carboxy (lower) alkyl, protected carboxy (lower) alkyl, lower alkenyloxy (lower) alkyl or [mono (or di ) (Lower) alkylamino] (lower) alkyl, Z represents O or S, Y represents O or S, and n represents 0 or 1, and the object compound (I) of the present invention is It can be manufactured by a method.

【０００５】方法（１）Method (1)

【化３】 [Chemical 3]

【０００６】方法（２）Method (2)

【化４】 [Chemical 4]

【０００７】方法（３）Method (3)

【化５】 上記反応式において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｚ、Ｙおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ⁶ は
脱離基を、Ｘ¹ は脱離基を、それぞれ表わす。出発化合
物（ＶＩ）またはその塩は、次の方法によって製造でき
る。[Chemical 5] In the above reaction formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ ,
Z, Y and n are respectively as defined above, R ⁶ represents a leaving group and X ¹ represents a leaving group. The starting compound (VI) or a salt thereof can be produced by the following method.

【０００８】方法（Ａ）Method (A)

【化６】 ここに、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｎ、Ｚ、ＹおよびＸ
¹ は各々上に定義した通りである。目的化合物（Ｉ）の
医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であ
り、それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカ
リ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たと
えば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩
（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえ
ば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基
性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸など）との塩のごとき、塩基との
塩または酸付加塩が挙げられる。本明細書の上記および
後記の説明において本発明がその範囲内に包含せんとす
る種々の定義の好適な例、具体例を、以下に詳細に説明
する。[Chemical 6] Where R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , n, Z, Y and X
Each ¹ is as defined above. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the object compound (I) are conventional non-toxic salts, for example salts with inorganic bases such as alkali metal salts (eg sodium salt, potassium salt etc.),
Alkaline earth metal salts (eg calcium salt, magnesium salt etc.), ammonium salts; salts with organic bases, eg organic amine salts (eg triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine) Salt, N, N'-
Dibenzylethylenediamine salt etc.); Inorganic acid addition salt (eg hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate etc.); Organic carboxylic acid or sulfonic acid addition salt (eg formate, acetate, trifluoroacetate) , Maleate, tartrate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.); salts with basic or acidic amino acids (eg arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.), Examples thereof include salts with bases or acid addition salts. In the above and subsequent description of the present specification, suitable examples and specific examples of various definitions that the present invention includes within the scope thereof will be described in detail below.

【０００９】「低級」なる語は、とくに断わらない限
り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する
基を意味するために用いる。「高級」なる語は、とくに
断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を意味するため
に用いる。好適な「低級アルキル」ならびに「低級アル
コキシ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アル
キル」、「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」、
「低級アルキルチオ（低級）アルキル」、「カルボキシ
（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低級）
アルキル」、「低級アルケニルオキシ（低級）アルキ
ル」および「［モノ（またはジ）（低級）アルキルアミ
ノ］（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級
アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第
三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど
の、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜４のものであ
る。「低級アルケニルオキシ（低級）アルキル」なる表
現における好適な「低級アルケニルオキシ部分」として
は、ビニルオキシ、１−（または２−）プロペニルオキ
シ、１−（または２−または３−）ブテニルオキシ、１
−（または２−または３−または４−）ペンテニルオキ
シ、１−（または２−または３−または４−または５
−）ヘキセニルオキシ、メチルビニルオキシ、エチルビ
ニルオキシ、１−（または２−または３−）メチル−１
−（または２−）プロペニルオキシ、１−（または２−
または３−）エチル−１−（または２−）プロペニルオ
キシ、１−（または２−または３−または４−）メチル
−１−（または２−または３−）ブテニルオキシなどが
挙げられ、より好ましい例としては、Ｃ₂〜Ｃ₄のものが
挙げられる。好適な「低級アルコキシ」ならびに「低級
アルコキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な
「低級アルコキシ部分」としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。好適な「保護
されたアミノ」としては、アシルアミノ、適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベ
ンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置換され
たアミノなどが挙げられる。The term "lower", unless stated otherwise, is used to mean a group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms. The term "higher" is used to mean 7 to 20 carbon atoms unless otherwise specified. Suitable "lower alkyl" and "lower alkoxy (lower) alkyl", "hydroxy (lower) alkyl", "protected hydroxy (lower) alkyl",
"Lower alkylthio (lower) alkyl", "carboxy (lower) alkyl", "protected carboxy (lower)"
Suitable "lower alkyl moiety" in the expressions "alkyl", "lower alkenyloxy (lower) alkyl" and "[mono (or di) (lower) alkylamino] (lower) alkyl" include methyl, ethyl, propyl,
Examples thereof include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, such as isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, and hexyl, and preferred. Has 1 to 4 carbon atoms. Suitable "lower alkenyloxy moiety" in the expression "lower alkenyloxy (lower) alkyl" is vinyloxy, 1- (or 2-) propenyloxy, 1- (or 2-or 3-) butenyloxy, 1
-(Or 2-or 3-or 4-) pentenyloxy, 1- (or 2-or 3-or 4-or 5
-) Hexenyloxy, methylvinyloxy, ethylvinyloxy, 1- (or 2- or 3-) methyl-1
-(Or 2-) propenyloxy, 1- (or 2-
Or 3-) ethyl-1- (or 2-) propenyloxy, 1- (or 2-or 3-or 4-) methyl-1- (or 2-or 3-) butenyloxy, and the like, more preferable examples Examples thereof include C _{2 to} C ₄ . Suitable "lower alkoxy" and suitable "lower alkoxy moieties" in the expression "lower alkoxy (lower) alkyl" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, t-. Examples include pentyloxy and hexyloxy. Suitable "protected amino" includes acylamino, amino substituted with a conventional protecting group such as ar (lower) alkyl which may have a suitable substituent (eg, benzyl, trityl, etc.) and the like. To be

【００１０】好適な「アシル」ならびに「アシルアミ
ノ」なる表現における好適な「アシル部分」としては、
カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族環を含有するア
シル基（芳香族アシルという）および複素環を含有する
アシル基（複素環アシルという）が挙げられる。該アシ
ルの好適な例を以下詳細に説明する。 カルバモイル；脂肪族アシル、たとえば低級または高級
アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノ
イル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、イコサノイルなど）、低級または高級アルコキシ
カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）、低級
または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなど）、低級または高級アルコ
キシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキ
シスルホニルなど）など；芳香族アシル、たとえばアロ
イル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
ど）、アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル
（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイ
ソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえ
ばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチル
ブタノイルなど）など］、アル（低級）アルケノイル
［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフ
ェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメ
タクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえ
ばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）な
ど］、アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニルなど）など］、アリールオキシカル
ボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキ
シカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノ
イル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピ
オニルなど）、アリールカルバモイル（たとえばフェニ
ルカルバモイルなど）、アリールチオカルバモイル（た
とえばフェニルチオカルバモイルなど）、アリールグリ
オキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナ
フチルグリオキシロイルなど）、アリールスルホニル
（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニル
など）など；複素環アシル、たとえば複素環カルボニ
ル、Suitable "acyl" as well as suitable "acyl moieties" in the expression "acylamino" include
Examples thereof include carbamoyl, an aliphatic acyl group, an acyl group containing an aromatic ring (referred to as aromatic acyl) and an acyl group containing a heterocycle (referred to as heterocyclic acyl). Suitable examples of the acyl will be described in detail below. Carbamoyl; aliphatic acyl, such as lower or higher alkanoyl (eg formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl,
Heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl,
Tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, etc., lower or higher alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, heptyloxy) Carbonyl), lower or higher alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), lower or higher alkoxysulfonyl (eg, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, etc.), etc .; aromatic acyl, eg, aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.) , Ar (lower) alkanoyl [eg phenyl (lower) alkanoyl (eg phenylacetyl, phenylpropanoyl Phenylbutanoyl, phenylisobutanoyl, phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.), naphthyl (lower) alkanoyl (eg, naphthylacetyl, naphthylpropanoyl, naphthylbutanoyl, etc.)], al (lower) alkenoyl [eg phenyl ( Lower) alkenoyl (eg, phenylpropenoyl, phenylbutenoyl, phenylmethacryloyl, phenylpentenoyl, phenylhexenoyl, etc.), naphthyl (lower) alkenoyl (eg, naphthylpropenoyl, naphthylbutenoyl, etc.)], al ( Lower) alkoxycarbonyl [eg phenyl (lower) alkoxycarbonyl (eg benzyloxycarbonyl etc.)], aryloxycarbonyl (eg phenoxycarbonyl) Naphthyloxycarbonyl etc.), aryloxy (lower) alkanoyl (eg phenoxyacetyl, phenoxypropionyl etc.), arylcarbamoyl (eg phenylcarbamoyl etc.), arylthiocarbamoyl (eg phenylthiocarbamoyl etc.), arylglyoxyloyl (eg phenylglyoxyloyl). Oxyloyl, naphthylglyoxyloyl etc.), arylsulfonyl (eg phenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl etc.) and the like; heterocyclic acyl, eg heterocyclic carbonyl,

【００１１】複素環（低級）アルカノイル（たとえば複
素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイ
ル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）、
複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノ
イル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環
ヘキセノイルなど）、複素環グリオキシロイルなど。上
記「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイ
ル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環
グリオキシロイル」なる表現における好適な「複素環部
分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子
などのヘテロ原子を少なくとも１個含有する飽和または
不飽和、単環または多環式複素環基を意味する。とくに
好ましい複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含有
する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たと
えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルな
ど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリルなど）など、１〜４個の窒素原子を含
有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジル、ピペラジニルなど、１〜４個の窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリルなど、１〜２個の酸素原子と１
〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好
ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾ
リル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など、
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環
基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮
合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリルなど、１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和
３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、
たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル
（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルな
ど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素
単環基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２個の硫黄
原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５また
は６員）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチ
イニル、ジヒドロジチオニルなど、１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など、１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばフリル
など、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有す
る不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素
単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど、１〜２
個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえば
ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど、１個の酸素原
子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾオキサチイニルなど、などの複素環
基が挙げられる。Heterocyclic (lower) alkanoyl (eg, heterocyclic acetyl, heterocyclic propanoyl, heterocyclic butanoyl, heterocyclic pentanoyl, heterocyclic hexanoyl, etc.),
Heterocyclic (lower) alkenoyl (eg, heterocyclic propenoyl, heterocyclic butenoyl, heterocyclic pentenoyl, heterocyclic hexenoyl, etc.), heterocyclic glyoxyloyl and the like. Suitable "heterocycle moiety" in the above-mentioned expressions "heterocycle carbonyl", "heterocycle (lower) alkanoyl", "heterocycle (lower) alkenoyl" and "heterocycle glyoxyloyl" is more specifically oxygen. It means a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one hetero atom such as atom, sulfur atom or nitrogen atom. Particularly preferred heterocyclic groups are unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydro. Pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (eg 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,
3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc., tetrazolyl (for example, 1H-tetrazolyl, 2
H-tetrazolyl, etc.) such as saturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl,
Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as piperidyl, piperazinyl, such as indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, etc. Oxygen atom and 1
Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing 3 to 3 nitrogen atoms, for example, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,3). 4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.),
Saturated 3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, 1 to 2 oxygens such as morpholinyl and sydnonyl. Unsaturated fused heterocyclic groups containing atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as benzoxazolyl, 1 to 2
Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing 1 sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms,
For example, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (eg 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-
Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,
2,5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothiazinyl, etc., a saturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, Unsaturated 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms, such as thiazolidinyl, such as thienyl, dihydrodithynyl, dihydrodithionyl, 1-2. Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms, such as benzothiazolyl and benzothiadiazolyl, unsaturated 3 to 8 member containing 1 oxygen atom (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups, such as furyl, unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups containing one oxygen atom and one to two sulfur atoms. , For example Such as mud-oxa lichens nil, 1-2
Unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 sulfur atom, for example, benzothienyl, benzodithinyl, etc. Etc. and the like heterocyclic groups.

【００１２】上記のアシル部分は、１〜１０個の同一ま
たは異なる適当な置換基、たとえば低級アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、低
級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオな
ど）、低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノなど）、シクロ（低級）ア
ルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、シクロ（低級）アルケニル（たとえばシクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニルなど）、ハロゲン（たと
えば弗素、塩素、臭素、沃素）、アミノ、前述の保護さ
れたアミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、スル
ホ、スルファモイル、イミノ、オキソ、アミノ（低級）
アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエチルな
ど）、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル（たとえばヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキ
シエチル、１または２または３−ヒドロキシプロピルな
ど）などを有していてもよい。「保護されたヒドロキ
シ」および「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」
なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」として
は、前述のアシル、低級アルコキシ部分および低級アル
キル部分は各々前述の通りである低級アルコキシ（低
級）アルキル、１個以上の適当な置換基を有していても
よいフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４
−メトキシベンジル、トリチルなど）、三置換シリル
［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）な
ど］、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。好適な
「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げ
られる。好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、酸
残基などが挙げられ、「酸残基」の好適な例としては、
ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）、アシル
オキシ［たとえばスルホニルオキシ（たとえばフェニル
スルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシな
ど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど）など］などが挙げられ
る。The above acyl moieties are 1 to 10 identical or different suitable substituents such as lower alkyl (eg methyl, ethyl, propyl etc.), lower alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy etc.), lower alkylthio ( For example, methylthio, ethylthio, etc.), lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, etc.), cyclo (lower) alkyl (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), cyclo (lower) alkenyl (eg, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.) ), Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), amino, the above-mentioned protected amino, hydroxy, protected hydroxy, cyano, nitro, carboxy, protected carboxy, sulfo, sulfamoyl, Mino, oxo, amino (lower)
It may have alkyl (eg, aminomethyl, aminoethyl, etc.), carbamoyloxy, hydroxy (lower) alkyl (eg, hydroxymethyl, 1- or 2-hydroxyethyl, 1 or 2 or 3-hydroxypropyl, etc.) and the like. "Protected hydroxy" and "protected hydroxy (lower) alkyl"
As a suitable “hydroxy protecting group” in the formula, the above-mentioned acyl, lower alkoxy moiety and lower alkyl moiety each have lower alkoxy (lower) alkyl as described above, and one or more appropriate substituents. Optionally phenyl (lower) alkyl (eg benzyl, 4
-Methoxybenzyl, trityl etc.), trisubstituted silyl [eg tri (lower) alkylsilyl (eg trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl etc.) etc.], tetrahydropyranyl and the like. Suitable "aryl" includes phenyl, naphthyl and the like. Suitable "leaving group" includes lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), acid residue and the like. Suitable examples of "acid residue" include:
Examples thereof include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), acyloxy [eg, sulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.), lower alkanoyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, etc.)] and the like.

【００１３】好適な「保護されたカルボキシ」ならびに
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」なる表現に
おける好適な「保護されたカルボキシ部分」としては、
エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。該エス
テルの好適な例としては、低級アルキルエステル（たと
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級
アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリル
エステルなど）、低級アルキニルエステル（たとえばエ
チニルエステル、プロピニルエステルなど）、低級アル
コキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメ
チルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキ
シメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−
エトキシエチルエステルなど）、低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステルなど）、低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニル
オキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）［メトキシカルボニ
ルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［エト
キシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または
２−）［プロポキシカルボニルオキシ］エチルエステ
ル、１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオ
キシ］エチルエステルなど）、低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステルなど）、低級アルコキ
シカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえ
ばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルな
ど）、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、（５
−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）エチルエステルなど］、１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、たと
えばフェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
ェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベ
ンジルエステルなど）、１個以上の適当な置換基を有し
ていてもよいアリールエステル、たとえば置換または無
置換フェニルエステル（たとえばフェニルエステル、ト
リルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステ
ルなど）、トリ（低級）アルキルシリルエステル、低級
アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエステル、
エチルチオエステルなど）などのものが挙げられる。Suitable "protected carboxy" and "protected carboxy (lower) alkyl" in the expression "protected carboxy moiety" include the following:
Esterified carboxy and the like can be mentioned. Preferable examples of the ester include lower alkyl ester (for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, t-butyl ester, pentyl ester,
t-pentyl ester, hexyl ester etc.), lower alkenyl ester (eg vinyl ester, allyl ester etc.), lower alkynyl ester (eg ethynyl ester, propynyl ester etc.), lower alkoxy (lower) alkyl ester (eg methoxymethyl ester, ethoxy) Methyl ester, isopropoxymethyl ester, 1-methoxyethyl ester, 1-
Ethoxyethyl ester, etc.), lower alkylthio (lower) alkyl ester (eg, methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, ethylthioethyl ester, isopropylthiomethyl ester, etc.), mono (or di or tri) halo (lower) alkyl ester ( For example, 2-iodoethyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, etc.), lower alkanoyloxy (lower) alkyl ester (eg, acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, Pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 1-acetoxyethyl ester, 2-acetoxyethyl ester, 2-propionyloxyethyl ester Etc.), lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl ester (eg, methoxycarbonyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, propoxycarbonyloxymethyl ester, 1- (or 2-) [methoxycarbonyloxy] ethyl ester, 1- ( Or 2-) [ethoxycarbonyloxy] ethyl ester, 1- (or 2-) [propoxycarbonyloxy] ethyl ester, 1- (or 2-) [isopropoxycarbonyloxy] ethyl ester, etc.), lower alkanesulfonyl (lower) ) Alkyl ester (eg, mesylmethyl ester, 2-mesylethyl ester, etc.), lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl ester (eg, methoxycarbonyloxymethyl ester) , Ethoxycarbonyloxymethyl ester, propoxycarbonyloxymethyl ester, t-butoxycarbonyloxymethyl ester, 1- (or 2-) methoxycarbonyloxyethyl ester, 1- (or 2-) ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1- (Or 2
-) Isopropoxycarbonyloxyethyl ester, etc.), phthalidylidene (lower) alkyl ester, (5
-Lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxole-
4-yl) (lower) alkyl ester [eg (5-
Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester, (5-ethyl-2-oxo-1,
3-dioxol-4-yl) methyl ester, (5-
Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) ethyl ester, etc.] Ar (lower) alkyl ester optionally having one or more suitable substituents, for example, phenyl (lower) alkyl ester (For example, benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5. -Di-t-butylbenzyl ester, etc.), an aryl ester that may have one or more suitable substituents, such as a substituted or unsubstituted phenyl ester (eg, phenyl ester, tolyl ester, t-butyl phenyl ester, Xylyl ester, messici Esters, click Mesnil ester, 4-
Chlorophenyl ester, 4-methoxyphenyl ester, etc.), tri (lower) alkylsilyl ester, lower alkylthioester (eg methylthioester,
Such as ethyl thioester).

【００１４】「適当な置換基を有していてもよいアリー
ル」なる表現における好適な「置換基」としては、低級
アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級ア
ルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニ
ル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１ま
たは２または３−ブテニル、１または２または３または
４−ペンテニル、１または２または３または４または５
−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパ
ルギル、１または２または３−ブチニル、１または２ま
たは３または４−ペンチニル、１または２または３また
は４または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−
フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または
２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルコキシ（たとえばフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロ
ロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、
ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、トリブロモメトキ
シ、１または２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオ
ロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシなど）、ハロ
ゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキ
シ、前述の保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、前述の
保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、
ナフチルなど）、アル（低級）アルキル［たとえばフェ
ニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピルなど）］、カルボキシ（低級）ア
ルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニト
ロ、アミノ、前述の保護されたアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソ
プロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、
ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル、前述のアシル、シアノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、イミノなどが挙げられる。本発明の目的化合物お
よび出発化合物の製造法を、以下に詳細に説明する。Suitable "substituent" in the expression "aryl optionally having suitable substituent (s)" is lower alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl). ,
Neopentyl, t-pentyl, hexyl etc.), lower alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, t-pentyloxy,
Hexyloxy, etc., lower alkenyl (eg vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-methylallyl, 1 or 2 or 3-butenyl, 1 or 2 or 3 or 4-pentenyl, 1 or 2 or 3 or 4 or 5)
-Hexenyl, etc.), lower alkynyl (eg ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 1-methylpropargyl, 1 or 2 or 3-butynyl, 1 or 2 or 3 or 4-pentynyl, 1 or 2 or 3 or 4 or 5- Hexynyl), mono (or di or tri) halo (lower) alkyl (eg fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, dibromomethyl, tribromomethyl, 1 or 2-
Fluoroethyl, 1 or 2-bromoethyl, 1 or 2-chloroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2
-Difluoroethyl etc.), mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy (eg fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy,
Bromomethoxy, dibromomethoxy, tribromomethoxy, 1 or 2-fluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, etc.), halogen (eg chlorine, bromine, fluorine, iodine), carboxy, the aforementioned protections. Carboxy, hydroxy, protected hydroxy as described above, aryl (eg phenyl,
Naphthyl etc.), ar (lower) alkyl [eg phenyl (lower) alkyl (eg benzyl, phenethyl, phenylpropyl etc.)], carboxy (lower) alkyl, protected carboxy (lower) alkyl, nitro, amino, the aforementioned protections. Amino, di (lower) alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, ethylmethylamino, isopropylmethylamino, ethylpropylamino, etc.),
Examples thereof include hydroxy (lower) alkyl, protected hydroxy (lower) alkyl, the aforementioned acyl, cyano, mercapto, lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, etc.), imino and the like. The production methods of the object compound and starting compound of the present invention are explained in detail below.

【００１５】方法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）または
そのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩
を化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体もしくはそれ
らの塩と反応させることにより製造できる。化合物（Ｉ
ＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体として
は、化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
などのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘
導体、化合物（ＩＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンとの
反応により形成される誘導体などが挙げられる。化合物
（ＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。好適な
例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸（たとえ
ばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジ
ベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、ア
ルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸な
ど）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性
エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺
＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合
物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルな
どが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化
合物（ＩＩ）の種類に応じて、それらのうちから適宜選
択できる。Method (1) Compound (I) or a salt thereof is prepared by reacting compound (III) or its reactive derivative at the imino group or a salt thereof with compound (II) or a reactive derivative thereof or a salt thereof. Can be manufactured by Compound (I
Suitable reactive derivatives of the imino group of II) include a silyl derivative formed by the reaction of compound (III) with a silyl compound such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide or N-trimethylsilylacetamide, compound (III ) With phosphorus trichloride or phosgene. Suitable reactive derivatives of compound (II) include acid halides, acid anhydrides, active esters and the like. Suitable examples include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids (eg, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, alkanesulfonic acid (eg, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.), sulfuric acid, alkyl carbonic acid, aliphatic carboxylic acids (eg pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.), aromatic carboxylic acids (eg benzoic acid, etc.) Mixed acid anhydrides with acids such as; symmetrical acid anhydrides; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole,
Active amides with triazoles or tetrazoles; active esters (eg cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CH ₃ ) ₂ N ⁺
= CH-] ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenyl Thioester, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester,
8-quinolyl thioesters), N-hydroxy compounds (eg N, N-dimethylhydroxylamine, 1
-Hydroxy-2 (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole,
N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-6-chloro-1H-benzotriazole, etc.) and the like. These reactive derivatives can be appropriately selected from them depending on the kind of the compound (II) used.

【００１６】反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣
用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒
もしくはそれらの混合物中で実施する。化合物（ＩＩ）
を遊離酸またはその塩の形で反応に用いる場合には、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−
アルコキシ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキ
ル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホ
リル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、亜
燐酸トリフェニル、２−エチル−７−ヒドロキシベンゾ
イソオキサゾリウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩、１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと
の反応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬な
どの慣用の縮合剤の存在下に反応を実施するのが好まし
い。反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキル
アミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの有機塩基また
は無機塩基の存在下に実施することもできる。反応温度
はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応
を実施する。The reaction is usually carried out in water, acetone, dioxane, acetonitrile, toluene, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc. It is carried out in any solvent or mixture thereof that does not affect. Compound (II)
When used in the reaction in the form of a free acid or a salt thereof,
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide,
N-cyclohexyl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N'-carbonylbis (2-methyl) Imidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexyl imine, diphenyl ketene-
N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1-
Alkoxy-1-chloroethylene, trialkyl phosphite, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, triphenyl phosphite, 2-ethyl-7-hydroxybenzoisoxazo Lithium salt, 2-ethyl-5- (m-hydroxide)
Sulfophenyl) isoxazolium inner salt, 1-
(P-Chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole, a conventional condensing agent such as the so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction of N, N-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride and the like. It is preferred to carry out the reaction in the presence of The reaction includes alkali metal bicarbonate, tri-lower alkylamine, pyridine, N-lower alkylmorpholine, N,
It can also be carried out in the presence of an organic base or an inorganic base such as N-di (lower alkyl) benzylamine. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.

【００１７】方法（２） 目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。反応は、通常、クロロホルム、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
の慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の
溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。反応温度は
とくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を
実施する。反応は、通常、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカ
リ金属酢酸塩、ジ低級アルキルアミン（たとえばジイソ
プロピルアミンなど）、トリ低級アルキルアミン、ピリ
ジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、
Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリンなど
の無機塩基または有機塩基の存在下で実施する。Method (2) The object compound (Ia) or its salt can be produced by reacting the compound (IV) or its salt with the compound (V) or its salt. The reaction is usually performed in a conventional solvent such as chloroform, ether, tetrahydrofuran, benzene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or any other solvent which does not adversely influence the reaction or a mixture thereof. . The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. The reaction is usually carried out by alkali metal hydroxide, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, alkali metal hydride (eg sodium hydride), alkali metal acetate, di-lower alkylamine (eg diisopropylamine), Tri-lower alkylamine, pyridine, lutidine, picoline, dimethylaminopyridine,
It is carried out in the presence of an inorganic or organic base such as N-lower alkylmorpholine, N, N-dilower alkylbenzylamine, N, N-dilower alkylaniline.

【００１８】方法（３） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）または
その塩を環化反応に付すことにより製造できる。この反
応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エ
タノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエ
ーテルなどの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない任意の溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱
下に反応を実施する。反応は、通常、アルカリ金属（た
とえばカリウム、ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸
化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩
（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ
低級アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、ア
ルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムな
ど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジ
ン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリンなどの
無機塩基または有機塩基を用いる方法により実施する。
塩基および／または出発化合物が液状である場合には、
それらを溶媒としても使用できる。Method (3) Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (VI) or a salt thereof to a cyclization reaction. This reaction is usually carried out using water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride,
It is carried out in a conventional solvent such as ethylene chloride, chloroform, dioxane or diethyl ether, or any other solvent which does not adversely influence the reaction or a mixture thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. The reaction is usually carried out with an alkali metal (eg potassium, sodium etc.), an alkali metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide etc.), an alkali metal hydrogen carbonate (eg sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate etc.), an alkali. Metal carbonates (eg sodium carbonate, potassium carbonate etc.), tri-lower alkylamines (eg trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine etc.), alkali metal hydrides (eg sodium hydride etc.), alkali metal lower alkoxides (eg sodium methoxide, etc.) Sodium ethoxide, etc.), pyridine, lutidine, picoline, dimethylaminopyridine, N
It is carried out by a method using an inorganic or organic base such as lower alkylmorpholine, N, N-dilower alkylbenzylamine, N, N-dilower alkylaniline.
When the base and / or the starting compound are liquid,
They can also be used as solvents.

【００１９】方法（Ａ） 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）また
はそのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの
塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその反応性誘導体もしく
はそれらの塩と反応させることにより調製できる。この
反応は、前述の方法（１）と同様にして実施でき、従っ
て、使用すべき試薬および反応条件（たとえば溶媒、反
応温度など）については、方法（１）のそれらを参照さ
れたい。方法（１）〜（３）および（Ａ）における目的
化合物ならびに出発化合物およびそれらの反応性誘導体
の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したも
のを挙げることができる。Process (A) Compound (VI) or a salt thereof is prepared by reacting compound (VII) or a reactive derivative thereof in the imino group or a salt thereof with compound (VIII) or a reactive derivative thereof or a salt thereof. Can be prepared by This reaction can be carried out in analogy to method (1) above, therefore see those of method (1) for reagents to be used and reaction conditions (eg solvent, reaction temperature, etc.). Suitable salts of the target compound and the starting compounds and their reactive derivatives in the methods (1) to (3) and (A) include those exemplified for the compound (I).

【００２０】本発明の新規キノリン誘導体（Ｉ）および
それらの医薬として許容しうる塩類は、強い免疫調節作
用（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用
および抗癌作用を有し、それゆえ、免疫調節剤（たとえ
ば自己抗体産生抑制剤など）、抗炎症剤、抗癌剤として
有用である。従って、該新規キノリン誘導体（Ｉ）およ
びそれらの医薬として許容しうる塩は、ヒトおよび動物
における炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾
患、種々の免疫疾患、癌などの治療および／または予防
に、より詳しくは、関節および筋肉における炎症および
疼痛［たとえば慢性リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関
節症、尿酸性関節炎など］、炎症性の皮膚の状態［たと
えば日焼け、湿疹など］、炎症性の目の状態［たとえば
結膜炎など］、炎症をともなう肺障害［たとえば喘息、
気管支炎、鳩飼育者病、農夫肺など］、炎症を伴う消化
器の状態［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性
胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、脂肪便症、限局性回腸
炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎、（手術または損傷
後の炎症、疼痛、腫脹）、炎症に関連した発熱、疼痛、
その他の状態、移植による拒絶、全身性エリテマトーデ
ス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周
囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球
体腎炎、膜様ネフロパシーなど］、リウマチ熱、シェー
グレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿
病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、特発性
スプルー、グレーヴス病、多発性硬化症、原発性胆汁性
肝硬変、ライター症候群、自己免疫性血液疾患［たとえ
ば溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少
症、再生不良性貧血など］、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、
乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫
症、ホジキン病、癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、腎
癌、肝癌など］などの治療および／または予防に、使用
できる。本発明のキノリン誘導体（Ｉ）およびそれらの
医薬として許容しうる塩の有用性を示すために、キノリ
ン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下
に例示する。The novel quinoline derivative (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have a strong immunomodulatory action (eg autoantibody production inhibitory action), anti-inflammatory action and anti-cancer action, and therefore It is also useful as an immunomodulator (eg, an autoantibody production inhibitor), an anti-inflammatory agent, and an anticancer agent. Therefore, the novel quinoline derivative (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for the treatment of inflammatory conditions in humans and animals, various pains, collagen diseases, autoimmune diseases, various immune diseases, cancers and / or the like. For prevention, more particularly, inflammation and pain in joints and muscles [eg chronic rheumatism, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, uric acid arthritis], inflammatory skin conditions [eg sunburn, eczema], inflammatory Eye conditions [eg conjunctivitis], lung disorders with inflammation [eg asthma,
Bronchitis, pigeon breeder disease, farmer lungs, etc.], digestive conditions with inflammation [eg aphthous ulcer, Crohn's disease, atrophic gastritis, verrucous gastritis, ulcerative colitis, steatorrhea, localized ileitis , Irritable bowel syndrome, etc.], gingivitis, (inflammation, pain, swelling after surgery or injury), inflammation-related fever, pain,
Other conditions, transplant rejection, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, polychondritis, periarteritis nodosa, ankylosing spondylitis, inflammatory chronic renal condition [eg glomerulonephritis, membranous nephropathy. Etc.], rheumatic fever, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, thyroiditis, type I diabetes, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, idiopathic sprue, Graves' disease, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, autoimmune blood diseases [eg hemolytic anemia, polycythemia vera anemia, idiopathic thrombocytopenia, aplastic anemia, etc.], uveitis, contact dermatitis,
It can be used for the treatment and / or prevention of psoriasis, Kawasaki disease, sarcoidosis, Wegener's granulomatosis, Hodgkin's disease, cancer [eg lung cancer, gastric cancer, colon cancer, renal cancer, liver cancer, etc.]. In order to show the usefulness of the quinoline derivative (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmacological test data of representative compounds of the quinoline derivative (I) are exemplified below.

【００２１】尿蛋白漏出に対する抑制作用 １．試験方法 ６週令の雌性（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ₁ および
ＤＢＡ／２マウスを用いる。（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／
２）Ｆ₁ マウスに、ＤＢＡ／２脾細胞を５日間あけて２
回注射して、慢性ＧＶＨ病を惹起させる。各注射には、
５×１０⁷ 個の細胞を含むものとする。２回目の細胞注
射の３日後から、薬物を毎日１回８週間経口投与する。
腎疾患を評価するため、最後の細胞注射から８週間後に
尿蛋白を測定する。尿中アルブミン濃度を、ウサギ抗マ
ウスアルブミン抗血清を用いての一元免疫拡散法により
求める。１群１０匹のマウスを用いる。化合物の活性
を、蛋白尿の抑制率（％）として表わす。Inhibitory action against urine protein leakage 1. Test method 6-week-old female (57BL / 6 × DBA / 2) F ₁ and DBA / 2 mice are used. (57BL / 6 x DBA /
2) F ₁ mice were placed with DBA / 2 splenocytes for 5 days
Inject twice to induce chronic GVH disease. For each injection,
It shall contain 5 × 10 ⁷ cells. The drug is orally administered once daily for 8 weeks 3 days after the second cell injection.
Urinary protein is measured 8 weeks after the last cell injection to assess renal disease. The urinary albumin concentration is determined by a one-way immunodiffusion method using a rabbit anti-mouse albumin antiserum. 10 mice per group are used. The activity of the compound is expressed as the inhibition rate (%) of proteinuria.

【００２２】２．試験化合物 ３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカル
バモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン３．試験
結果2. Test compound 3- [N- (2-methoxyethyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-
Methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline 3. Test results

【表１】 [Table 1]

【００２３】治療を目的としての投与には、本発明の目
的化合物（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩
を、経口投与、非経口投与または外用に適した固体また
は液状の有機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる
慣用の担体と混合した慣用の医薬製剤の形で使用する。
該医薬製剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐
剤などの固体形態に配合してもよく、注射、内服、点眼
などのための液剤、懸濁剤、乳濁剤などの液状に配合し
てもよい。要すれば、上記製剤に、安定剤、湿潤剤また
は乳化剤、緩衝剤などの補助物質、その他任意の常用添
加剤を含ませてもよい。有効成分としては、通常、単位
量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投
与すればよい。ただし、患者の年令、体重および状態あ
るいは投与法に応じて、上記用量を増減してもよい。目
的化合物の好ましい具体化例は次の通りである。Ｒ¹ が
低級アルキル、Ｒ² がヒドロキシ、Ｒ³ が低級アルキ
ル、Ｒ⁴ が１〜３個（より好ましくは１または２個、と
くに好ましくは１個）の適当な置換基［より好ましくは
ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（より好ましくはフ
ェニル（低級）アルコキシ；さらに好ましくはベンジル
オキシ）、低級アルコキシおよびモノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルコキシ（より好ましくはトリハ
ロ（低級）アルコキシ）からなる群より選ばれた置換
基］を有していてもよいフェニル、Ｒ⁵ が低級アルコキ
シ、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）ア
ルキル（より好ましくはベンジルオキシ（低級）アルキ
ル）、低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アル
キル、低級アルキルチオ（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキル、エステル化されたカルボキシ（低
級）アルキル（より好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル）、低級アルケニルオキシ（低級）
アルキルまたは［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）
アルキル、ＺがＯまたはＳ、ＹがＯまたはＳ、ｎが０ま
たは１であるもの。以下の製造例および実施例は、本発
明をより詳細に説明する目的で示すものである。For administration for therapeutic purposes, the objective compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in a solid or liquid organic or inorganic form suitable for oral administration, parenteral administration or external use. It is used in the form of a conventional pharmaceutical preparation mixed with a conventional pharmaceutically acceptable carrier such as a dosage form.
The pharmaceutical preparation may be blended in a solid form such as granules, capsules, tablets, dragees and suppositories, and may be made into a liquid such as liquid for injection, oral administration, eye drops, suspension, emulsion and the like. You may mix. If desired, the formulation may also include auxiliary substances such as stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and any other conventional additives. As the active ingredient, usually, a unit dose of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to 10 mg / kg may be administered 1 to 4 times a day. However, the dose may be increased or decreased depending on the age, weight and condition of the patient or the administration method. Preferred specific examples of the target compound are as follows. R ¹ is lower alkyl, R ² is hydroxy, R ³ is lower alkyl, and R ⁴ is 1 to 3 (more preferably 1 or 2, particularly preferably 1) suitable substituents [more preferably hydroxy, From a group consisting of protected hydroxy (more preferably phenyl (lower) alkoxy; more preferably benzyloxy), lower alkoxy and mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy (more preferably trihalo (lower) alkoxy). Optionally selected substituents], R ⁵ is lower alkoxy, lower alkoxy (lower) alkyl, hydroxy (lower) alkyl, phenyl (lower) alkoxy (lower) alkyl (more preferably benzyloxy ( Lower) alkyl), lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, lower alkyl Thio (lower) alkyl, carboxy (lower) alkyl, esterified carboxy (lower) alkyl (more preferably lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl), lower alkenyloxy (lower)
Alkyl or [di (lower) alkylamino] (lower)
Alkyl, Z is O or S, Y is O or S, and n is 0 or 1. The following Preparations and Examples are given for the purpose of illustrating the invention in more detail.

【００２４】製造例１ ２−（メチルアミノ）−５−（メチルチオ）安息香酸エ
チル（０．４３ｇ）、３−（Ｎ−メトキシアニリノ）−
３−オキソプロピオン酸（０．４ｇ）、１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
・塩酸塩（０．６６ｇ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（４７ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中混合物
を、室温で一夜撹拌する。混合物を水で洗い、乾燥し、
減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）混合物で溶出して、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−メトキシアニリノ）−３−オキソプロピオ
ニル］アミノ］−５−（メチルチオ）安息香酸エチル
（０．４９ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（ヌジョール）: 1720, 1690, 1655, 1595 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.38 (3H,t,J=7Hz), 2.52 (3H,s),
3.23 (3H,s), 3.37(2H,br s), 3.63 (3H,s), 4.37 (2H,
q,J=7Hz), 7.2-7.5 (7H,m), 7.81(1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 417 (M+1)⁺ Production Example 1 Ethyl 2- (methylamino) -5- (methylthio) benzoate (0.43 g), 3- (N-methoxyanilino)-
Methylene chloride (10 ml) of 3-oxopropionic acid (0.4 g), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.66 g) and 4-dimethylaminopyridine (47 mg). The medium mixture is stirred overnight at room temperature. Wash the mixture with water, dry,
Concentrate under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography. Elute with hexane-ethyl acetate (1: 1) mixture to give 2- [N-methyl-N-
Ethyl [3- (N-methoxyanilino) -3-oxopropionyl] amino] -5- (methylthio) benzoate (0.49 g) is obtained as a pale yellow oil. IR (nujol): 1720, 1690, 1655, 1595 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.38 (3H, t, J = 7Hz), 2.52 (3H, s),
3.23 (3H, s), 3.37 (2H, br s), 3.63 (3H, s), 4.37 (2H,
q, J = 7Hz), 7.2-7.5 (7H, m), 7.81 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 417 (M + 1) ⁺

【００２５】実施例１ Ｎ−フェニル−２−メトキシエチルアミン（２．２８
ｇ）のトルエン（８．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、三塩化
燐（０．２２ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を滴下す
る。混合物を室温で３０分間撹拌する。この混合物に、
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸（１
ｇ）を加え、生じた混合物を１００℃で３０分間加熱す
る。反応混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（１６ｍｌ）で抽出する。抽出液を塩酸で酸性とし、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレン−イソプ
ロピルエーテル混合物から再結晶して、３−［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリンの無色結晶（１．２
ｇ）を得る。 mp : 117−118℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1620, 1590, 1560, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.53 (3H,s), 3.29 (3H,s), 3.38 (3
H,s), 3.66 (2H,t,J=6Hz), 4.12 (2H,t,J=6Hz), 7.0-7.
5 (7H,m), 7.90 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 399 (M+1)⁺ Example 1 N-phenyl-2-methoxyethylamine (2.28)
To a solution of g) in toluene (8.5 ml) was added dropwise a solution of phosphorus trichloride (0.22 ml) in toluene (2 ml) under ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. In this mixture,
1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-
Methylthio-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1
g) is added and the resulting mixture is heated at 100 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is cooled and extracted with 2N sodium hydroxide solution (16 ml). The extract is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixture to give 3- [N- (2
-Methoxyethyl) -N-phenylcarbamoyl]-
1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-
Colorless crystals of methylthio-2-oxoquinoline (1.2
g) is obtained. mp: 117-118 ℃ IR (Nujol): 1645, 1620, 1590, 1560, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.53 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.38 (3
H, s), 3.66 (2H, t, J = 6Hz), 4.12 (2H, t, J = 6Hz), 7.0-7.
5 (7H, m), 7.90 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 399 (M + 1) ⁺

【００２６】実施例２ １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸（１
ｇ）、Ｎ−フェニル−２−（メチルチオ）エチルアミン
（０．６６ｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０．９９ｇ）のトルエン（１３ｍｌ）中混合
物を、９０℃で４時間撹拌する。混合物を冷却し、不溶
物を濾去する。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０
ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を塩酸で酸性とし、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、濃縮して、黄色油
状物を得る。この油状物をエタノール−イソプロピルエ
ーテルから結晶化させて、３−［Ｎ−（２−メチルチオ
エチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−
２−オキソキノリンの結晶（０．９４ｇ）を得る。 mp : 120−121℃ IR（ヌジョール）: 1640, 1590, 1565, 1495 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.17 (3H,s), 2.54 (3H,s), 2.74 (2
H,t,J=7.5Hz), 3.25(3H,s), 4.13 (2H,t,J=7.5Hz), 7.0
-7.6 (7H,m), 7.93 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 280 元素分析：C₂₁H₂₂N₂O₃S₂として 計算値：C 60.84, H 5.35, N 6.76 実測値：C 60.93, H 5.51, N 6.74Example 2 1,2-Dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-
Methylthio-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1
g), N-phenyl-2- (methylthio) ethylamine (0.66 g) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.99 g) in toluene (13 ml) are stirred at 90 ° C. for 4 hours. The mixture is cooled and the insoluble matter is filtered off. The filtrate was added with 1N sodium hydroxide solution (20
ml), the aqueous extract is acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated to give a yellow oil. The oil was crystallized from ethanol-isopropyl ether to give 3- [N- (2-methylthioethyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-.
Crystals of 2-oxoquinoline (0.94 g) are obtained. mp: 120-121 ° C IR (nujol): 1640, 1590, 1565, 1495 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.17 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.74 (2
H, t, J = 7.5Hz), 3.25 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.0
-7.6 (7H, m), 7.93 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 280 Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₂ N ₂ O ₃ S ₂ Calculated value: C 60.84, H 5.35, N 6.76 Found: C 60.93, H 5.51, N 6.74

【００２７】実施例３ 実施例１および２と同様にして、次の化合物を得る。 (1) ３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 128−130℃（分解） IR（ヌジョール）: 1650, 1630, 1580, 1565 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.1 (2H,m), 2.54 (3H,s), 3.
26 (3H,s), 3.32(3H,s), 3.51 (2H,t,J=6Hz), 4.03 (2
H,t,J=6Hz), 7.0-7.3 (6H,m),7.45 (1H,dd,J=9, 2Hz),
7.90 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 278 元素分析：C₂₂H₂₄N₂O₄Sとして 計算値：C 64.06, H 5.86, N 6.79 実測値：C 64.23, H 5.90, N 6.73 (2) ３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−フ
ェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリ
ン mp : 137−138℃（分解） IR（ヌジョール）: 1640, 1620, 1580, 1565, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.54 (3H,s), 3.27 (3H,s), 3.75 (2
H,t,J=6Hz), 4.17(2H,t,J=6Hz), 4.53 (2H,s), 7.0-7.5
(12H,m), 7.91 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 475 (M+1)⁺ 元素分析：C₂₇H₂₆N₂O₄Sとして 計算値：C 68.33, H 5.52, N 5.90 実測値：C 68.27, H 5.71, N 5.85 (3) ３−［Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−フェニル
カルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 124−125℃（分解） IR（ヌジョール）: 1650, 1630, 1610, 1585, 1560, 14
95 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.19 (3H,t,J=7Hz), 2.53 (3H,s),
3.30 (3H,s), 3.53(2H,q,J=7Hz), 3.70 (2H,t,J=6Hz),
4.12 (2H,t,J=6Hz), 7.0-7.5 (7H,m), 7.90 (1H,d,J=2H
z) Mass (m/z) : 266 元素分析：C₂₂H₂₄N₂O₄Sとして 計算値：C 64.06, H 5.86, N 6.79 実測値：C 63.77, H 5.98, N 6.73 (4) ３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−プロポキシエチ
ル）カルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 133−134℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1630, 1585, 1560, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.89 (3H,t,J=7Hz), 1.5-1.7 (2H,
m), 2.54 (3H,s), 3.30(3H,s), 3.41 (2H,t,J=7Hz), 3.
69 (2H,t,J=6Hz), 4.12 (2H,t,J=6Hz),7.0-7.5 (7H,m),
7.91 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 280 元素分析：C₂₃H₂₆N₂O₄Sとして 計算値：C 64.77, H 6.14, N 6.57 実測値：C 65.17, H 6.27, N 6.54 (5) ３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ
−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキ
ノリン・塩酸塩 mp : 177−179℃（分解） IR（ヌジョール）: 3450, 2700, 1640, 1610, 1595, 15
70, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.51 (3H,s), 3.08 (6H,s), 3.1-3.3
(2H,m), 3.39 (3H,s), 4.3-4.5 (2H,m), 7.0-7.7 (7H,
m), 7.97 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 412 (M+1)⁺ (6) ３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 164−166℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1730, 1660, 1620, 1575, 14
95 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.5 (3H,s), 3.41 (3H,s), 3.85 (3
H,s), 4.96 (2H,s),7.1-7.6 (7H,m), 7.88 (1H,d,J=2H
z) Mass (m/z) : 412 (M⁺) (7) ３−［Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−
（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−
２−オキソキノリン IR（ヌジョール）: 1640, 1620, 1560, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.51 (3H,s), 3.31 (3H,s), 3.37 (3
H,s), 3.5-3.7 (2H,m), 3.9-4.2 (2H,m), 4.97 (2H,s),
6.7-7.9 (12H,m) Mass (m/z) : 505 (M+1)⁺ Example 3 The following compound was obtained in the same manner as in Examples 1 and 2. (1) 3- [N- (3-methoxypropyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 128-130 ° C ( Decomposition) IR (nujol): 1650, 1630, 1580, 1565 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 1.8-2.1 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.
26 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 6Hz), 4.03 (2
H, t, J = 6Hz), 7.0-7.3 (6H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9, 2Hz),
7.90 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 278 Elemental analysis: Calculated as C ₂₂ H ₂₄ N ₂ O ₄ S: C 64.06, H 5.86, N 6.79 Measured value: C 64.23, H 5.90 , N 6.73 (2) 3- [N- (2-benzyloxyethyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 137 -138 ℃ (decomposition) IR (nujol): 1640, 1620, 1580, 1565, 1495 cm
_{^{-1 NMR (CDCl 3, δ)}} : 2.54 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.75 (2
H, t, J = 6Hz), 4.17 (2H, t, J = 6Hz), 4.53 (2H, s), 7.0-7.5
(12H, m), 7.91 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 475 (M + 1) ⁺ Elemental analysis: Calculated as C ₂₇ H ₂₆ N ₂ O ₄ S: C 68.33, H 5.52, N 5.90 Found: C 68.27, H 5.71, N 5.85 (3) 3- [N- (2-ethoxyethyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-
1-Methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 124-125 ° C (decomposition) IR (nujol): 1650, 1630, 1610, 1585, 1560, 14
95 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.19 (3H, t, J = 7Hz), 2.53 (3H, s),
3.30 (3H, s), 3.53 (2H, q, J = 7Hz), 3.70 (2H, t, J = 6Hz),
4.12 (2H, t, J = 6Hz), 7.0-7.5 (7H, m), 7.90 (1H, d, J = 2H
z) Mass (m / z): 266 Elemental analysis: Calculated as C ₂₂ H ₂₄ N ₂ O ₄ S: C 64.06, H 5.86, N 6.79 Measured value: C 63.77, H 5.98, N 6.73 (4) 3- [N-phenyl-N- (2-propoxyethyl) carbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 133-134 ° C IR (nujol): 1645 , 1630, 1585, 1560, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.7 (2H,
m), 2.54 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7Hz), 3.
69 (2H, t, J = 6Hz), 4.12 (2H, t, J = 6Hz), 7.0-7.5 (7H, m),
7.91 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 280 Elemental analysis: Calculated as C ₂₃ H ₂₆ N ₂ O ₄ S: C 64.77, H 6.14, N 6.57 Found: C 65.17, H 6.27 , N 6.54 (5) 3- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N
-Phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline hydrochloride mp: 177-179 ° C (decomposition) IR (nujol): 3450, 2700, 1640, 1610, 1595, 15
70, 1490 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.51 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.1-3.3
(2H, m), 3.39 (3H, s), 4.3-4.5 (2H, m), 7.0-7.7 (7H,
m), 7.97 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 412 (M + 1) ⁺ (6) 3- (N-methoxycarbonylmethyl-N-phenylcarbamoyl) -1,2-dihydro -4-Hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 164-166 ° C (decomposition) IR (nujol): 3300, 1730, 1660, 1620, 1575, 14
95 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.5 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.85 (3
H, s), 4.96 (2H, s), 7.1-7.6 (7H, m), 7.88 (1H, d, J = 2H
z) Mass (m / z): 412 (M ⁺ ) (7) 3- [N- (4-benzyloxyphenyl) -N-
(2-Methoxyethyl) carbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-
2-oxoquinoline IR (nujol): 1640, 1620, 1560, 1500 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.51 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.37 (3
H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.97 (2H, s),
6.7-7.9 (12H, m) Mass (m / z): 505 (M + 1) ⁺

【００２８】実施例４ ３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エチ
ル］アミノ］−３−オキソプロピオン酸エチル（２．９
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６ｍｌ）溶液
に、水素化ナトリウム（６０％、０．４２ｇ）を少量ず
つに分割して加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、
これに、１−メチル−６−メチルチオ−２Ｈ−３，１−
ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２．２
ｇ）を加える。混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、冷
却し、氷、水および１Ｎ塩酸（１６ｍｌ）の混合物中に
注ぐ。生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を
乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノー
ル（５０：１）混合物で溶出して、黄色油状物を得て、
これを塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合物から
再結晶して、３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（ビニル
オキシ）エチル］カルバモイル］−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オ
キソキノリンの淡黄色結晶（０．６４ｇ）を得る。 mp : 118−119℃ IR（ヌジョール）: 1650, 1620, 1585, 1560, 1500 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.54 (3H,s), 3.25 (3H,s), 3.9-4.3
(6H,m), 6.43 (1H,dd,J=14, 7Hz), 7.0-7.6 (7H,m),
7.92 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 280 元素分析：C₂₂H₂₂N₂O₄Sとして 計算値：C 64.37, H 5.40, N 6.82 実測値：C 64.75, H 5.47, N 6.73Example 4 Ethyl 3- [N-phenyl-N- [2- (vinyloxy) ethyl] amino] -3-oxopropionate (2.9
To a solution of g) in N, N-dimethylacetamide (16 ml) is added sodium hydride (60%, 0.42 g) in small portions. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes,
In addition to this, 1-methyl-6-methylthio-2H-3,1-
Benzoxazine-2,4 (1H) -dione (2.2
g) is added. The mixture is stirred at 110 ° C. for 30 minutes, cooled and poured into a mixture of ice, water and 1N hydrochloric acid (16 ml). The resulting mixture is extracted with methylene chloride, the extract is dried and evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography. Elution with a chloroform-methanol (50: 1) mixture gave a yellow oil,
This was recrystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixture to give 3- [N-phenyl-N- [2- (vinyloxy) ethyl] carbamoyl] -1,2-dihydro-.
Pale yellow crystals (0.64 g) of 4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline are obtained. mp: 118-119 ° C IR (nujor): 1650, 1620, 1585, 1560, 1500 cm
^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.54 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.9-4.3
(6H, m), 6.43 (1H, dd, J = 14, 7Hz), 7.0-7.6 (7H, m),
7.92 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 280 Elemental analysis: Calculated as C ₂₂ H ₂₂ N ₂ O ₄ S: C 64.37, H 5.40, N 6.82 Measured value: C 64.75, H 5.47 , N 6.73

【００２９】実施例５ 実施例４と同様にして、３−［Ｎ−［２−（１−エトキ
シエトキシ）エチル］−Ｎ−フェニルカルバモイル］−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリン（化合物Ａ）を得る。
化合物Ａ（１．４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．
２４ｇ）とのエタノール（５ｍｌ）中混合物を室温で７
日間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水との混合物中
に注ぎ、撹拌する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮す
る。残留物を酢酸エチル−エチルエーテル混合物から再
結晶して、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノ
リンの淡黄色結晶（０．３９ｇ）を得る。 mp : 114−115℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 1640, 1610, 1580, 1560, 14
90 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.53 (3H,s), 3.32 (3H,s), 3.8-4.2
(4H,m), 7.0-7.5(7H,m), 7.89 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 385 (M+1)⁺ Example 5 In the same manner as in Example 4, 3- [N- [2- (1-ethoxyethoxy) ethyl] -N-phenylcarbamoyl]-
1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-
Methylthio-2-oxoquinoline (Compound A) is obtained.
Compound A (1.4 g) and p-toluenesulfonic acid (0.
24 g) in ethanol (5 ml) at room temperature for 7
Stir for days. The mixture is poured into a mixture of methylene chloride and water and stirred. The organic layer is separated, dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether mixture to give 3- [N- (2-hydroxyethyl) -N-
Phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline pale yellow crystals (0.39 g) are obtained. mp: 114-115 ℃ (decomposition) IR (nujol): 3400, 1640, 1610, 1580, 1560, 14
90 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.53 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.8-4.2
(4H, m), 7.0-7.5 (7H, m), 7.89 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 385 (M + 1) ⁺

【００３０】実施例６ ３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン（１．
２２ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（８．９ｍｌ）との混
合物を、室温で３０分間撹拌する。混合物を塩酸で酸性
とし、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発
させる。残留物をアセトンから再結晶して、３−［Ｎ−
カルボキシメチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチ
ルチオ−２−オキソキノリンの淡黄色結晶（０．９０
ｇ）を得る。 mp : 169−170℃（分解） IR（ヌジョール）: 1710, 1660, 1590, 1570, 1490 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.49 (3H,s), 3.54 (3H,s), 4.65 (2
H,s), 7.0-7.5 (7H,m), 7.79 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 380 元素分析：C₂₀H₁₈N₂O₅Sとして 計算値：C 60.29, H 4.55, N 7.03 実測値：C 60.00, H 4.58, N 6.90Example 6 3- (N-methoxycarbonylmethyl-N-phenylcarbamoyl) -1,2-dihydro-4-hydroxy-1
-Methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline (1.
A mixture of 22 g) and 1N sodium hydroxide (8.9 ml) is stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extract is dried and evaporated. The residue was recrystallized from acetone to give 3- [N-
Carboxymethyl-N-phenylcarbamoyl] -1,
Light yellow crystals of 2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline (0.90
g) is obtained. mp: 169-170 ℃ (decomposition) IR (nujol): 1710, 1660, 1590, 1570, 1490 cm
^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.49 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.65 (2
H, s), 7.0-7.5 (7H, m), 7.79 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 380 Elemental analysis: Calculated as C ₂₀ H ₁₈ N ₂ O ₅ S: C 60.29 , H 4.55, N 7.03 Found: C 60.00, H 4.58, N 6.90

【００３１】実施例７ ３−［Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２
−メトキシエチル）カルバモイル］−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−
オキソキノリン（２ｇ）と４７％臭化水素酸（３ｍｌ）
との酢酸（１０ｍｌ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌
し、つぎに氷浴中で冷却する。沈殿を濾去する。濾液に
水を加え、新たに沈殿した生成物を集め、エタノールか
ら再結晶して、３−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチル
チオ−２−オキソキノリンの淡褐色結晶（０．５１ｇ）
を得る。 mp : 197−200℃（分解） IR（ヌジョール）: 3450, 3250, 1625, 1600, 1570, 15
10 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.49 (3H,s), 3.23 (3H,s), 3.43
(3H,s), 3.3-3.6(2H,m), 3.7-3.9 (2H,m), 6.5-7.8 (7
H,m), 9.38 (1H,br s), 11.08(1H,s) Mass (m/z) : 415 (M+1)⁺ 元素分析：C₂₁H₂₂N₂O₅S・H₂Oとして 計算値：C 58.32, H 5.59, N 6.48 実測値：C 58.06, H 5.30, N 6.10Example 7 3- [N- (4-benzyloxyphenyl) -N- (2
-Methoxyethyl) carbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-
Oxoquinoline (2g) and 47% hydrobromic acid (3ml)
The mixture of and in acetic acid (10 ml) is stirred at 60 ° C. for 4 hours and then cooled in an ice bath. The precipitate is filtered off. Water was added to the filtrate and the newly precipitated product was collected and recrystallized from ethanol to give 3- [N- (4-hydroxyphenyl)
-N- (2-methoxyethyl) carbamoyl] -1,2
-Light brown crystals of dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline (0.51 g)
To get mp: 197-200 ℃ (decomposition) IR (nujol): 3450, 3250, 1625, 1600, 1570, 15
10 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ ,, δ): 2.49 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.43
(3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 6.5-7.8 (7
H, m), 9.38 (1H, br s), 11.08 (1H, s) Mass (m / z): 415 (M + 1) ⁺ Elemental analysis: as C ₂₁ H ₂₂ N ₂ O ₅ S ・ H ₂ O Calculated value: C 58.32, H 5.59, N 6.48 Actual value: C 58.06, H 5.30, N 6.10

【００３２】実施例８ ３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカル
バモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン（０．７
０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｍ
−クロロ過安息香酸（８０％、０．３４ｇ）を少量ずつ
に分割して加える。混合物を０℃で１０分間撹拌し、減
圧下に濃縮する。残留物を塩化メチレン−ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、３−［Ｎ−（２−メトキシ
エチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルスルフ
ィニル−２−オキソキノリンの無色結晶（０．６ｇ）を
得る。 mp : 95−100℃（分解） IR（ヌジョール）: 1650, 1620, 1580, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.77 (3H,s), 3.37 (3H,s), 3.40 (3
H,s), 3.67 (2H,t,J=6Hz), 4.13 (2H,t,J=6Hz), 7.1-7.
4 (6H,m), 7.88 (1H,dd,J=9, 2Hz),8.29 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 296Example 8 3- [N- (2-methoxyethyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-
Methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline (0.7
0 g) in methylene chloride (20 ml) under ice cooling, m
-Chloroperbenzoic acid (80%, 0.34 g) is added in small portions. The mixture is stirred at 0 ° C. for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methylene chloride-diisopropyl ether to give 3- [N- (2-methoxyethyl) -N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylsulfinyl. Colorless crystals of 2-oxoquinoline (0.6 g) are obtained. mp: 95-100 ° C (decomposition) IR (nujol): 1650, 1620, 1580, 1490 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.77 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40 (3
H, s), 3.67 (2H, t, J = 6Hz), 4.13 (2H, t, J = 6Hz), 7.1-7.
4 (6H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 8.29 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 296

【００３３】実施例９ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メトキシアニリ
ノ）−３−オキソプロピオニル］アミノ］−５−（メチ
ルチオ）安息香酸エチル（０．４８ｇ）とカリウムｔ−
ブトキシド（０．１４ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（３．５ｍｌ）中混合物、窒素雰囲気下、０℃で
３０分間撹拌する。水を加え、溶液をエーテルで洗う。
水層を酸性化し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を食
塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をヘキ
サン−アセトン混合物から結晶化して、３−［Ｎ−メト
キシ−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−
オキソキノリンの淡黄色結晶（０．３５ｇ）を得る。 mp : 158−161℃ IR（ヌジョール）: 1640, 1615, 1580, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.55 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.85 (3
H,s), 7.2-7.6 (7H,m), 7.97 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 370 (M⁺)Example 9 Ethyl 2- [N-methyl-N- [3- (N-methoxyanilino) -3-oxopropionyl] amino] -5- (methylthio) benzoate (0.48 g) and potassium t −
A mixture of butoxide (0.14 g) in N, N-dimethylacetamide (3.5 ml), stirred at 0 ° C. for 30 minutes under nitrogen atmosphere. Water is added and the solution is washed with ether.
Acidify the aqueous layer and extract with methylene chloride. The extract is washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from a hexane-acetone mixture to give 3- [N-methoxy-N-phenylcarbamoyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-methylthio-2-.
Pale yellow crystals of oxoquinoline (0.35 g) are obtained. mp: 158-161 ° C IR (nujol): 1640, 1615, 1580, 1490 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.55 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.85 (3
H, s), 7.2-7.6 (7H, m), 7.97 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 370 (M ⁺ )

【００３４】実施例１０ 実施例４および５と同様にして、次の化合物を得る。
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイ
ル）］−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノ
リン mp : 143−145℃ IR（ヌジョール）: 1625, 1615, 1575, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.48 (3H,s), 3.21 (3H,s), 3.40
(3H,s), 3.1-3.4(2H,m), 4.1-4.3 (1H,m), 4.6-4.8 (1
H,m), 7.1-7.6 (7H,m), 7.68(1H,d,J=2Hz), 10.89 (1H,
s) Mass (m/z) : 415 (M+1)⁺ Example 10 The following compound was obtained in the same manner as in Examples 4 and 5.
1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (2-
Methoxyethyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 143-145 ° C IR (nujol): 1625, 1615, 1575, 1490 cm ^-1 NMR (DMSO- d ₆ , δ): 2.48 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.40
(3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 4.6-4.8 (1
H, m), 7.1-7.6 (7H, m), 7.68 (1H, d, J = 2Hz), 10.89 (1H,
s) Mass (m / z): 415 (M + 1) ⁺

【００３５】製造例２ エチル＝３−エトキシ−３−チオキソプロピオナート
（１．１ｇ）及びＮ−（３−メトキシプロピル）−４−
トリフルオロメトキシアニリン（１．４ｇ）の混合物を
窒素雰囲気下１．５時間１８０℃で撹拌した。混合物を
酢酸エチルに溶かし、水洗した。有機層を乾燥して濃縮
し、その残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１）の混合
物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してエチル＝３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−
４−トリフルオロメトキシアニリノ］−３−チオキソプ
ロピオナート（１．２ｇ）の黄色油状物を得た。 IR (フィルム) : 1735, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 1.9-2.1 (2H,
m), 3.28 (3H,s), 3.46(2H,t,J=6Hz), 3.63 (2H,s), 4.
09 (2H,q,J=7Hz), 4.3-4.4 (2H,m),7.29 (4H,s)Production Example 2 Ethyl = 3-ethoxy-3-thioxopropionate (1.1 g) and N- (3-methoxypropyl) -4-
A mixture of trifluoromethoxyaniline (1.4g) was stirred at 180 ° C for 1.5 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of hexane-ethyl acetate (4: 1) to give ethyl 3- [N- (3-methoxypropyl)-.
A yellow oily product of 4-trifluoromethoxyanilino] -3-thioxopropionate (1.2 g) was obtained. IR (Film): 1735, 1500 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 1.9-2.1 (2H,
m), 3.28 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6Hz), 3.63 (2H, s), 4.
09 (2H, q, J = 7Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 7.29 (4H, s)

【００３６】製造例３ 製造例２と同様にして、下記化合物を得た。 Ｏ−エチル＝３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリ
ノ］−３−チオキソチオプロピオナート NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H,t,J=7Hz), 3.31 (3H,s),
3.76 (2H,t,J=6Hz),4.00 (2H,s), 4.42 (2H,q,J=7Hz),
4.50 (2H,t,J=6Hz), 7.2-7.5 (5H,m) Mass (m/z) : 298 (M+1)Production Example 3 In the same manner as in Production Example 2, the following compound was obtained. O-ethyl = 3- [N- (2-methoxyethyl) anilino] -3-thioxothiopropionate NMR (CDCl ₃ , δ): 1.35 (3H, t, J = 7Hz), 3.31 (3H, s) ),
3.76 (2H, t, J = 6Hz), 4.00 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7Hz),
4.50 (2H, t, J = 6Hz), 7.2-7.5 (5H, m) Mass (m / z): 298 (M + 1)

【００３７】実施例１１ 実施例４及び５と同様にして、下記化合物を得る。 (1) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）（チオカルバモイル）］−１−メチル−６−メチル
チオ−２−オキソキノリン mp : 164−165℃ IR（ヌジョール）: 1635, 1600, 1560, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.49 (3H,s), 3.22 (3H,s), 3.42
(3H,s), 3.62 (3H,s), 3.5-3.8 (2H,m), 4.0-4.2 (1H,
m), 4.6-4.8 (1H,m), 6.76 (2H,d,J=9Hz), 7.28 (2H,d,
J=9Hz), 7.3-7.5 (2H,m), 7.69 (1H,d,J=2Hz),10.84 (1
H,s) Mass (m/z) : 445 (M+1) (2) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（４−トリフルオロメ
トキシフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メチル
−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 180℃ IR（ヌジョール）: 1630, 1570, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.9-2.3 (2H,m), 2.54 (3H,s), 3.29
(3H,s), 3.34 (3H,s), 3.5-3.7 (2H,m), 4.0-4.2 (1H,
m), 4.9-5.1 (1H,m), 6.9-7.5 (6H,m), 7.90 (1H,d,J=2
Hz), 9.50 (1H,s) Mass (m/z) : 513 (M+1) (3) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−フェニル（チオカルバ
モイル）］−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソ
キノリン mp : 133−135℃ IR（ヌジョール）: 1630, 1565, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.0 (2H,m), 2.48 (3H,s), 3.
19 (3H,s), 3.41(3H,s), 3.3-3.5 (2H,m), 4.0-4.2 (1
H,m), 4.5-4.7 (1H,m), 7.1-7.5(7H,m), 7.67 (1H,d,J=
2Hz), 10.90 (1H,s) Mass (m/z) : 429 (M+1) (4) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモ
イル）］−１−メチル−６−メチルチオ−２−チオキソ
キノリン mp : 173−175℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1585, 1550, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.53 (3H,s), 3.23 (3H,s), 3.7-
3.8 (2H,m), 4.05(3H,s), 4.0-4.2 (1H,m), 4.6-4.8 (1
H,m), 7.1-7.2 (3H,m), 7.5-7.7(4H,m), 7.77 (1H,d,J=
2Hz), 11.4 (1H,s) Mass (m/z) : 431 (M+1)Example 11 In the same manner as in Examples 4 and 5, the following compound was obtained. (1) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-
(2-Methoxyethyl) -N- (4-methoxyphenyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 164-165 ° C IR (nujol): 1635, 1600, 1560, 1510 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.49 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.42
(3H, s), 3.62 (3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 4.0-4.2 (1H,
m), 4.6-4.8 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.28 (2H, d,
J = 9Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2Hz), 10.84 (1
H, s) Mass (m / z): 445 (M + 1) (2) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-
(3-Methoxypropyl) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 180 ° C IR (nujol): 1630, 1570, 1500 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.9-2.3 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.29
(3H, s), 3.34 (3H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 4.0-4.2 (1H,
m), 4.9-5.1 (1H, m), 6.9-7.5 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 2
Hz), 9.50 (1H, s) Mass (m / z): 513 (M + 1) (3) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-
(3-Methoxypropyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-6-methylthio-2-oxoquinoline mp: 133-135 ° C IR (nujol): 1630, 1565, 1490 cm ^-1 NMR (DMSO -d ₆ , δ): 1.9-2.0 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.
19 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (1
H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.67 (1H, d, J =
2Hz), 10.90 (1H, s) Mass (m / z): 429 (M + 1) (4) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-
(2-Methoxyethyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-6-methylthio-2-thioxoquinoline mp: 173-175 ° C IR (nujol): 1615, 1585, 1550, 1490 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.53 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.7-
3.8 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m), 4.6-4.8 (1
H, m), 7.1-7.2 (3H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 7.77 (1H, d, J =
2Hz), 11.4 (1H, s) Mass (m / z): 431 (M + 1)

【００３８】実施例１２ 実施例１及び２と同様にして、下記化合物を得た。 (1) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］
−１−メチル−６−メチルチオ−２−チオキソキノリン mp : 184−185℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1560, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.54 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.6-3.8
(2H,m), 3.92 (3H,s), 4.5-4.7 (2H,m), 6.9-7.6 (8H,
m) Mass (m/z) : 296 (2) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）カルバモイル］−１−メチル−６−メチルチオ−２
−チオキソキノリン mp : 179−182℃（分解） IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1560, 1515 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.55 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.65 (3
H,s), 3.6-3.9 (2H,m), 3.93 (3H,s), 4.4-4.6 (2H,m),
6.63 (2H,d,J=9Hz), 6.98 (1H,d,J=9Hz), 7.25 (1H,d
d,J=2, 9Hz), 7.47 (2H,d,J=9Hz), 7.60 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 296 (3) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）カルバモイル］−１−メチル−６−メチルチオ−２
−オキソキノリン mp : 124−125℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1615, 1580, 1510 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.93 (2H,quint,J=6Hz), 2.53 (3H,
s), 3.30 (3H,s),3.33 (3H,s), 3.53 (2H,t,J=6Hz), 3.
73 (3H,s), 3.97 (2H,t,J=6Hz),6.70 (2H,d,J=9Hz), 7.
04 (1H,d,J=9Hz), 7.12 (2H,d,J=9Hz), 7.43(1H,dd,J=
2, 9Hz), 7.86 (1H,d,J=2Hz), 11.67 (1H,s) Mass (m/z) : 443 (M+1)Example 12 In the same manner as in Examples 1 and 2, the following compound was obtained. (1) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-
(2-Methoxyethyl) -N-phenylcarbamoyl]
-1-Methyl-6-methylthio-2-thioxoquinoline mp: 184-185 ° C IR (nujol): 1615, 1590, 1560, 1490 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.54 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.6-3.8
(2H, m), 3.92 (3H, s), 4.5-4.7 (2H, m), 6.9-7.6 (8H,
m) Mass (m / z): 296 (2) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-
(2-Methoxyethyl) -N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl] -1-methyl-6-methylthio-2
-Thioxoquinoline mp: 179-182 ° C (decomposition) IR (nujol): 1615, 1590, 1560, 1515 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.55 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.65 (3
H, s), 3.6-3.9 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.4-4.6 (2H, m),
6.63 (2H, d, J = 9Hz), 6.98 (1H, d, J = 9Hz), 7.25 (1H, d
d, J = 2, 9Hz), 7.47 (2H, d, J = 9Hz), 7.60 (1H, d, J = 2Hz) Mass (m / z): 296 (3) 1,2-dihydro-4-hydroxy -3- [N-
(3-Methoxypropyl) -N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl] -1-methyl-6-methylthio-2
-Oxoquinoline mp: 124-125 ° C IR (nujol): 1645, 1615, 1580, 1510 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.93 (2H, quint, J = 6Hz), 2.53 (3H,
s), 3.30 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 6Hz), 3.
73 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6Hz), 6.70 (2H, d, J = 9Hz), 7.
04 (1H, d, J = 9Hz), 7.12 (2H, d, J = 9Hz), 7.43 (1H, dd, J =
2, 9Hz), 7.86 (1H, d, J = 2Hz), 11.67 (1H, s) Mass (m / z): 443 (M + 1)

【００３９】実施例１３ １−メチル−６−メチルチオ−２Ｈ−３，１−ベンゾオ
キサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（４ｇ）のジクロロ
メタン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（８０ｍｌ）の混合物に冷却下ｍ−クロロ過安息香
酸（５．３４ｇ）を滴下しながら加えた。その混合物を
１時間５℃で撹拌して、炭酸水素ナトリウム水溶液、続
いて水で洗浄した。溶媒を濃縮して、その残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えた。その固体を収集して、エー
テルで洗い１−メチル−６−メチルスルフィニル−２Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
（化合物Ａ）（２．４６ｇ）の淡茶色の結晶を得た。次
に上記のように得られた化合物Ａを実施例４及び５と同
様に反応させて下記化合物を得た。 １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイ
ル）］−１−メチル−６−メチルスルフィニル−２−オ
キソキノリン mp : >300℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1640, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.73 (3H,s), 3.21 (3H,s), 3.46
(3H,s), 3.5-3.8(2H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.7-4.9 (1
H,m), 7.1-7.6 (6H,m), 7.7-7.9(1H,m), 8.1-8.2 (1H,
m), 11.21 (1H,s) Mass (m/z) : 431 (M+1)Example 13 1-Methyl-6-methylthio-2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione (4 g) in dichloromethane (100 ml) and N, N-dimethylformamide (80 ml) To the mixture was added m-chloroperbenzoic acid (5.34 g) dropwise with cooling. The mixture was stirred for 1 hour at 5 ° C. and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by water. The solvent was concentrated and diisopropyl ether was added to the residue. The solid is collected and washed with ether 1-methyl-6-methylsulfinyl-2H
Light brown crystals of -3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione (Compound A) (2.46 g) were obtained. Next, the compound A obtained as described above was reacted in the same manner as in Examples 4 and 5 to obtain the following compound. 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (2-
Methoxyethyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-6-methylsulfinyl-2-oxoquinoline mp:> 300 ° C IR (nujol): 3400, 1640, 1620 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.73 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.46
(3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.7-4.9 (1
H, m), 7.1-7.6 (6H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.1-8.2 (1H,
m), 11.21 (1H, s) Mass (m / z): 431 (M + 1)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキルを、 Ｒ² はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを、 Ｒ³ は低級アルキルを、 Ｒ⁴ は適当な置換基を有していてもよいアリールを、 Ｒ⁵ は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、低級アルケニルオキシ（低級）ア
ルキルまたは［モノ（またはジ）（低級）アルキルアミ
ノ］（低級）アルキルを、 ＺはＯまたはＳを、 ＹはＯまたはＳを、 ｎは０または１を、それぞれ表わす］で表わされる新規
キノリン誘導体およびその医薬として許容される塩。1. A general formula: [Wherein R ¹ is lower alkyl, R ² is hydroxy or protected hydroxy, R ³ is lower alkyl, R ⁴ is aryl optionally having a suitable substituent, and R ⁵ is lower] Alkoxy, lower alkoxy (lower) alkyl, hydroxy (lower) alkyl, protected hydroxy (lower) alkyl, lower alkylthio (lower) alkyl, carboxy (lower) alkyl, protected carboxy (lower) alkyl, lower alkenyloxy ( Lower) alkyl or [mono (or di) (lower) alkylamino] (lower) alkyl, Z represents O or S, Y represents O or S, and n represents 0 or 1, respectively. A quinoline derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.