JPH072873A - Tricyclic compound - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound having cholecystokinin antagonism and useful for preventing and treating vomiting, pancreatitis, hyperinsulinism, etc. CONSTITUTION:A compound of formula I [R<1> is (substituted)aryl; R<2> is H or acyl], e.g. (6R)-2,3,5,6-tetrahydro-6-amino-5-oxo-8-(2-fluorophenyl)-1,4-thiazino[ 2,3,4- jk] [1,4]benzodiazepin. Furthermore, the compound of formula I is obtained by reacting, e.g. a compound of formula II (R<3> is organic group) with ammonia. The compound of formula II is a new compound.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】この発明は、コレシストキニン
（ＣＣＫ）拮抗作用を有する新規三環式化合物に関する
ものであり医療の分野で利用される。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel tricyclic compound having a cholecystokinin (CCK) antagonistic action and is used in the medical field.

【０００２】[0002]

【従来の技術】三環式化合物は知られているが、この発
明の下記式（Ｉ）で示される三環式化合物は知られてい
ない。2. Description of the Related Art Although tricyclic compounds are known, the tricyclic compounds represented by the following formula (I) of the present invention are not known.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】この発明はさらに優れ
た医薬品の開発を意図してなされたものである。The present invention has been made with the intention of developing more excellent pharmaceutical products.

【０００４】[0004]

【発明の構成】この発明は新規な三環式化合物およびそ
の医薬として許容される塩に関するものである。さらに
詳しくは、この発明は、コレシストキニン（ＣＣＫ）拮
抗物質であり、従って、嘔吐、膵臓炎、食欲調節系の障
害、痛み、インスリノーマ、胃不全麻痺、膵臓癌、胆の
う疾患（急性胆のう炎、結石など）、腸管平滑筋機能亢
進に関連する疾患（過敏性腸症候群、括約筋痙縮な
ど）、高インシュリン血症、消化不良、吐き気などの治
療および／または予防に有用な新規な三環式化合物およ
びその医薬として許容される塩に関するものである。こ
の発明の三環式化合物は、次式（Ｉ）によって表わすこ
とができる。The present invention relates to novel tricyclic compounds and their pharmaceutically acceptable salts. More specifically, the present invention is a cholecystokinin (CCK) antagonist, and therefore, vomiting, pancreatitis, appetite regulation system disorders, pain, insulinoma, gastroparesis, pancreatic cancer, gallbladder disease (acute cholecystitis, New tricyclic compound useful for the treatment and / or prevention of diseases such as calculi), diseases associated with intestinal smooth muscle hyperactivity (irritable bowel syndrome, sphincter spasticity, etc.), hyperinsulinemia, dyspepsia, nausea, etc. It relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof. The tricyclic compound of this invention can be represented by the following formula (I).

【化２】 ［式中、Ｒ¹ は適当な置換基を有していてもよいアリー
ルを表わし、Ｒ² は水素またはアシルを表わす］本発明
によれば、該新規三環式化合物（Ｉ）は、下記の式に示
す各方法により製造できる。[Chemical 2] [Wherein R ¹ represents aryl which may have a suitable substituent, and R ² represents hydrogen or acyl] According to the present invention, the novel tricyclic compound (I) is It can be produced by each method shown in the formula.

【０００５】方法１Method 1

【化３】 [Chemical 3]

【０００６】方法２Method 2

【化４】 ［上記式中、Ｒ¹ は上に定義した通りであり、Ｒ³ は有
機基を表わし、Ｒ² _aはアシルを表わす。］出発化合物
（ＩＩ）は、新規であり、次の方法により製造できる。[Chemical 4] [In the above formula, R ¹ is as defined above, R ³ represents an organic group, and R ² _a represents acyl. ] The starting compound (II) is novel and can be produced by the following method.

【０００７】方法ＡMethod A

【化５】 [Chemical 5]

【化６】 [Chemical 6]

【化７】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ³ は各々上に定義した通りであ
り、Ｘ¹ はハロゲンを、Ｘ² はハロゲンを、Ｒ⁴ はモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを、Ｘ³
はハロゲンをそれぞれ表わす］[Chemical 7] [Wherein R ¹ and R ³ are each as defined above, X ¹ is halogen, X ² is halogen, R ⁴ is mono (or di or tri) halo (lower) alkyl, X ³
Represents halogen respectively]

【０００８】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、アルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ
土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たと
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩
（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩
（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩などを包含する。本明細
書の上記および後記の説明において、本発明がその範囲
内に包含する種々の定義の好適な例ないし具体例を、以
下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わら
ない限り、炭素原子数が１〜６であることを意味するも
のとする。「高級」なる語は、とくに断わらない限り、
炭素原子数が７〜２０であることを意味するものとす
る。好適な「有機基」としては、低級アルキル（たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
第三級ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルケニル（た
とえばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルア
リル、１または２または３−ブテニル、１または２また
は３または４−ペンテニル、１または２または３または
４または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たと
えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メ
チルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１
または２または３または４−ペンチニル、１または２ま
たは３または４または５−ヘキシニルなど）、アリール
（たとえばフェニル、ナフチルなど）、フェニル（低
級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピルなど）などのアル（低級）アルキルなどが挙
げられる。好適な「アリール」としては、フェニル、ナ
フチルなどが挙げられる。Suitable pharmaceutically acceptable salts of the object compound (I) are conventional non-toxic salts, such as alkali metal salts (eg sodium salt, potassium salt etc.), alkaline earth metal salts (eg calcium salt, Metal salt such as magnesium salt, ammonium salt, organic base salt (eg, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N,
N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.), organic acid salts (eg, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, toluenesulfonate, trifluoroacetate, etc.), Inorganic acid salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), salts with amino acids (eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.) and the like are included. In the above and subsequent description of the present specification, preferable examples or specific examples of various definitions included in the scope of the present invention will be described below in detail. The term “lower” means having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Unless otherwise noted, the word "luxury"
It means that the number of carbon atoms is 7 to 20. Suitable "organic groups" include lower alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, neopentyl,
Tertiary pentyl, hexyl, etc., lower alkenyl (eg vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-methylallyl, 1 or 2 or 3-butenyl, 1 or 2 or 3 or 4-pentenyl, 1 or 2 or 3 or 4) Or 5-hexenyl, etc., lower alkynyl (eg ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 1-methylpropargyl, 1 or 2 or 3-butynyl, 1
Or 2 or 3 or 4-pentynyl, 1 or 2 or 3 or 4 or 5-hexynyl, etc.), aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), phenyl (lower) alkyl (eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, etc.), etc. (Lower) alkyl and the like can be mentioned. Suitable "aryl" includes phenyl, naphthyl and the like.

【０００９】「適当な置換基を有していてもよいアリー
ル」なる表現における好適な「置換基」としては、ハロ
ゲン、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルなどが挙
げられる。好適な「ハロゲン」ならびに「モノ（または
ジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」なる表現におけ
る好適な「ハロゲン部分」としては、塩素、臭素、フッ
素およびヨウ素が挙げられる。好適な「低級アルコキ
シ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなどが挙げられる。好適な「低級アルキル」なら
びに「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、第三級ペンチル、ヘキシルなどの、炭素原子数１〜
６の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なかでも
好ましいものは炭素原子数１〜４のものである。好適な
「アシル」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基、
芳香族環含有アシル基（芳香族アシルと呼ぶ）および複
素環含有アシル基（複素環アシルと呼ぶ）が挙げられ
る。Suitable "substituents" in the expression "aryl optionally having suitable substituents" include halogen, amino, lower alkyl, lower alkoxy, mono (or di or tri) halo (lower). Alkyl etc. are mentioned. Suitable "halogen" as well as suitable "halogen moieties" in the expression "mono (or di or tri) halo (lower) alkyl" include chlorine, bromine, fluorine and iodine. Suitable "lower alkoxy" includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, tertiary pentyloxy, hexyloxy and the like. Suitable "lower alkyl" as well as suitable "lower alkyl moiety" in the expression "mono (or di or tri) halo (lower) alkyl" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl. , Tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, hexyl, etc.
6 are straight-chain or branched-chain ones, and among them, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable. Suitable "acyl" includes carbamoyl, aliphatic acyl group,
Examples thereof include an aromatic ring-containing acyl group (referred to as aromatic acyl) and a heterocyclic ring-containing acyl group (referred to as heterocyclic acyl).

【００１０】該アシルの好適な例を挙げれば、以下の通
りである：カルバモイル；低級または高級アルカノイル
（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノ
イル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２
−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカ
ノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノ
イル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデ
カノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサ
ノイルなど）、低級または高級アルコキシカルボニル
（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）、低級または
高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、
エチルスルホニルなど）、低級または高級アルコキシス
ルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスル
ホニルなど）などの脂肪族アシル；アロイル（たとえば
ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）、アル（低
級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノ
イル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイ
ル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェ
ニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフ
チル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチ
ル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）
など］、アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル
（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイ
ル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フ
ェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナ
フチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペ
ノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイルな
ど）など］、アル（低級）アルコキシカルボニル［たと
えばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえば
ベンジルオキシカルボニルなど）など］、アリールオキ
シカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチ
ルオキシカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）ア
ルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシ
プロピオニルなど）、アリールカルバモイル（たとえば
フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）、
アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカル
バモイルなど）、アリールグリオキシロイル（たとえば
フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル
など）、アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホ
ニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）などの芳香族アシ
ル；複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル
（たとえばチエニルアセチル、チエニルプロパノイル、
チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニル
ヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルア
セチル、テトラゾリルアセチルなど）、複素環（低級）
アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブ
テノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルな
ど）、複素環グリオキシロイル（たとえばチアゾリルグ
リオキシロイル、チエニルグリオキシロイルなど）など
の複素環アシルが挙げられる。上記「複素環カルボニ
ル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低
級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」
なる表現における好適な複素環部分は、より詳細には、
酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少な
くとも１個含有する飽和または不飽和単環式または多環
式複素環基を意味する。Suitable examples of the acyl are as follows: carbamoyl; lower or higher alkanoyl (eg formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2).
-Dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octadecanoyl, nonadecanoyl, nonadecanoyl, etc., lower or higher alkoxy (For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Tertiary butoxycarbonyl, tertiary pentyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, etc.), lower or higher alkylsulfonyl (eg methylsulfonyl,
Aliphatic acyl such as ethylsulfonyl), lower or higher alkoxysulfonyl (eg, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, etc.); aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.), ar (lower) alkanoyl [eg, phenyl (lower) alkanoyl (eg, Phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, phenylisobutyryl, phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.), naphthyl (lower) alkanoyl (eg naphthylacetyl, naphthylpropanoyl, naphthylbutanoyl, etc.)
Etc.], al (lower) alkenoyl [eg phenyl (lower) alkenoyl (eg phenylpropenoyl, phenylbutenoyl, phenylmethacryloyl, phenylpentenoyl, phenylhexenoyl etc.), naphthyl (lower) alkenoyl (eg naphthylpropenoyl) , Naphthylbutenoyl, naphthylpentenoyl, etc.], al (lower) alkoxycarbonyl [eg phenyl (lower) alkoxycarbonyl (eg benzyloxycarbonyl etc.)], aryloxycarbonyl (eg phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.) ), Aryloxy (lower) alkanoyl (eg, phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, etc.), arylcarbamoyl (eg, phenylcarbamoyl). , Such as naphthylcarbamoyl),
Aromatic acyl such as arylthiocarbamoyl (eg, phenylthiocarbamoyl), arylglyoxyloyl (eg, phenylglyoxyloyl, naphthylglyoxyloyl), arenesulfonyl (eg, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl); heterocycle Carbonyl, heterocyclic (lower) alkanoyl (eg thienylacetyl, thienylpropanoyl,
(Thienylbutanoyl, thienylpentanoyl, thienylhexanoyl, thiazolylacetyl, thiadiazolylacetyl, tetrazolylacetyl, etc.), heterocycle (lower)
Heterocyclic acyl such as alkenoyl (eg, heterocyclic propenoyl, heterocyclic butenoyl, heterocyclic pentenoyl, heterocyclic hexenoyl, etc.), heterocyclic glyoxyloyl (eg, thiazolyl glyoxyloyl, thienyl glyoxyloyl, etc.) and the like can be mentioned. "Heterocycle carbonyl", "heterocycle (lower) alkanoyl", "heterocycle (lower) alkenoyl" and "heterocycle glyoxyloyl"
A preferred heterocycle moiety in the expression
It means a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one hetero atom such as an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.

【００１１】とくに好ましい複素環基としては、１〜４
個の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５ま
たは６員）不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ
−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）など、１〜
４個の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、
イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど、１
〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たと
えばインドリル、イソインドリル、インドリニル、イン
ドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニ
ル、キノキサリニルなど、１〜２個の酸素原子と１〜３
個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など、
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環
基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮
合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキ
サジアゾリルなど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒
素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５または
６員）不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チア
ジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルな
ど）、ジヒドロチアジニルなど、１〜２個の硫黄原子と
１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好まし
くは５または６員）飽和複素単環基、たとえばチアゾリ
ジニルなど、１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、た
とえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ
ニルなど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリルなど、１個の酸素原子を含
有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど、１個の酸素原子と１
〜２個の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好ましく
は５または６員）不飽和複素単環基、たとえばジヒドロ
オキサチイニルなど、１〜２個の硫黄原子を含有する不
飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾチ
イニルなど、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを
含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチ
イニルなど、などが挙げられる。Particularly preferred heterocyclic groups are 1 to 4
3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturated heteromonocyclic groups containing 4 nitrogen atoms, eg pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and its N.
-Oxide, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (eg 4H-1,
2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.), etc.
3-8 member containing 4 nitrogen atoms (more preferably 5
Or 6-membered) saturated heteromonocyclic groups such as pyrrolidinyl,
Imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc. 1
Unsaturated fused heterocyclic groups containing ~ 4 nitrogen atoms, such as indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, etc. 1-2 oxygen atoms And 1-3
3 to 8 members (more preferably 5
Or a 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.),
A 3 to 8-membered (more preferably 5 or 6-membered) saturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, 1 to 2 oxygens such as morpholinyl and sydnonyl. Unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, such as benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4)
-Thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothiazinyl, etc., containing 3 to 8 members (more preferably 5 or 6 members) containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms. Heteromonocyclic groups, such as thiazolidinyl, 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturated heteromonocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms, such as thienyl, dihydrodithynyl, dihydrodithionyl. Etc., such as unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atom, for example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, 3 to 8 member containing 1 oxygen atom ( More preferably 5 or 6 membered) unsaturated heteromonocyclic groups, such as furyl, one oxygen atom and 1
Unsaturated condensation containing 1 to 2 sulfur atoms, such as 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturated heteromonocyclic groups containing 2 to 2 sulfur atoms, eg dihydrooxathinyl. Heterocyclic groups such as benzothienyl, benzothiynyl, and the like, and unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and 1 to 2 sulfur atoms, such as benzoxathiynyl, and the like.

【００１２】上記のごときアシル部分は、１〜１０個の
同一または異なった適当な置換基、たとえばハロゲン
（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロ
キシ、ニトロ、低級アルキル（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、アミノ、保護
されたアミノ、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルキルチオ
（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第三級
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）、カル
ボキシ、保護されたカルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキル（たとえばＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロ
ピル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジ
ブチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノメチルなど）、ヒドロキ
シイミノ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシイミノ
メチル、ヒドロキシイミノエチル、ヒドロキシイミノプ
ロピル、ヒドロキシイミノブチル、ヒドロキシイミノペ
ンチル、ヒドロキシイミノヘキシルなど）、アリールイ
ミノ（低級）アルキル［たとえばフェニルイミノ（低
級）アルキル（たとえばフェニルイミノメチル、フェニ
ルイミノエチル、フェニルイミノプロピル、フェニルイ
ミノブチル、フェニルイミノペンチル、フェニルイミノ
ヘキシルなど）など］、低級アルカノイル（たとえばホ
ルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイルなど）などのアシル、モノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、アリールアミ
ノ（たとえばフェニルアミノなど）などを有していても
よい。好適な「保護されたアミノ」としては、アシルア
ミノなどが挙げられる。「アシルアミノ」なる語におけ
る好適な「アシル部分」としては、上記のごときものが
挙げられる。好適な「保護されたカルボキシ」として
は、エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。The acyl moieties as described above include 1 to 10 identical or different suitable substituents such as halogen (eg fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxy, nitro, lower alkyl (eg methyl, ethyl, propyl). , Isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl etc.), amino, protected amino, lower alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy etc.), Lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), carboxy, protected carboxy, N, N-di (lower) alkylamino (lower) Alkyl (e.g. N, N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminomethyl,
N, N-dimethylaminoethyl, N, N-diethylaminoethyl, N, N-dipropylaminoethyl, N, N-
Dimethylaminopropyl, N, N-diethylaminopropyl, N, N-dipropylaminopropyl, N, N-dibutylaminomethyl, N, N-dipentylaminomethyl, N, N-dihexylaminomethyl, etc., hydroxyimino (lower) ) Alkyl (eg hydroxyiminomethyl, hydroxyiminoethyl, hydroxyiminopropyl, hydroxyiminobutyl, hydroxyiminopentyl, hydroxyiminohexyl etc.), arylimino (lower) alkyl [eg phenylimino (lower) alkyl (eg phenyliminomethyl, Phenyliminoethyl, phenyliminopropyl, phenyliminobutyl, phenyliminopentyl, phenyliminohexyl, etc.), lower alkanoyl (eg formyl, acetyl, phenyliminohexyl). Panoiru, butanoyl, pentanoyl, acyl such as hexanoyl, etc.), mono (or di or tri) halo (lower) alkyl which may have a like arylamino (e.g., phenylamino). Suitable "protected amino" includes acylamino and the like. Suitable "acyl moieties" in the term "acylamino" include those mentioned above. Suitable "protected carboxy" includes esterified carboxy and the like.

【００１３】エステル化されたカルボキシのエステル部
分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステルなど）、少なくとも１個の適当な
置換基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または
２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または
３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２また
は３または４）−アセトキシブチルエステル、１（また
は２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（また
は２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１
（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリル
オキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキ
シメチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキ
シエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエス
テルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステ
ル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）、低
級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルエステルなど）、フタリジリデ
ン（低級）アルキルエステル、または、（５−低級アル
キル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステルなど］；低級アルケニルエステル（たとえばビニ
ルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエ
ステル（たとえばエチニルエステル、プロパルギルエス
テルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有してい
てもよいアル（低級）アルキルエステル、たとえば少な
くとも１個の適当な置換基を有していてもよいモノ（ま
たはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル
（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ
第三級ブチルベンジルエステルなど）；少なくとも１個
の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル
（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエス
テル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステルなど）；フタリジルエステル；などが挙げられ
る。目的化合物（Ｉ）の好ましい具体例は次の通りであ
る：Ｒ¹ が、１〜３個の適当な置換基を有していてもよ
いアリール（より好ましくはフェニル）［より好ましく
は、ハロゲンを有していてもよいフェニル、とくに好ま
しくはハロフェニル］であり、Ｒ² が水素、複素環カル
ボニル［より好ましくは、複素環が１〜４個の窒素原子
を含有する不飽和縮合複素環カルボニル、とくに好まし
くはインドリルカルボニル］、または１〜３個の適当な
置換基を有していてもよいアリールカルバモイル（より
好ましくはフェニルカルバモイル）［より好ましくは、
低級アルキルチオを有していてもよいフェニルカルバモ
イル、とくに好ましくは低級アルキルチオフェニルカル
バモイル］であるもの。Suitable examples of esterified carboxy ester moieties include lower alkyl esters (eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, tertiary butyl ester, pentyl ester, Hexyl ester, etc.), lower alkyl ester having at least one suitable substituent, such as lower alkanoyloxy (lower) alkyl ester [eg, acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, etc. , Pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 1 (or 2) -acetoxyethyl ester, 1 (or 2 or 3) -acetoxypropyl Stell, 1 (or 2 or 3 or 4) -acetoxybutyl ester, 1 (or 2) -propionyloxyethyl ester, 1 (or 2 or 3) -propionyloxypropyl ester, 1 (or 2) -butyryloxyethyl ester ester,
1 (or 2) -isobutyryloxyethyl ester,
1 (or 2) -pivaloyloxyethyl ester, 1
(Or 2) -hexanoyloxyethyl ester, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethylbutyryloxymethyl ester, 3,3-dimethylbutyryloxymethyl ester, 1 (or 2) -pentanoyloxyethyl ester, etc. ], Lower alkanesulfonyl (lower) alkyl ester (eg 2-mesylethyl ester), mono (or di or tri) halo (lower)
Alkyl ester (for example, 2-iodoethyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, etc.), lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl ester (for example, methoxycarbonyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, 2-methoxycarbonyloxy) Ethyl ester, 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl ester, etc.), phthalidylidene (lower) alkyl ester, or (5-lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) )
(Lower) alkyl ester [eg (5-methyl-2
-Oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester, (5-propyl-2
-Oxo-1,3-dioxol-4-yl) ethyl ester etc.]; lower alkenyl ester (eg vinyl ester, allyl ester etc.); lower alkynyl ester (eg ethynyl ester, propargyl ester etc.); at least one suitable An optionally substituted ar (lower) alkyl ester, such as an optionally substituted mono (or di or tri) phenyl (lower) alkyl ester (eg, a benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-ditertiary Butylben Aryl ester), which may have at least one suitable substituent (eg, phenyl ester, 4-chlorophenyl ester, tolyl ester, tertiary butyl phenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl) Ester etc.); phthalidyl ester; and the like. Preferred specific examples of the object compound (I) are as follows: R ¹ is aryl (more preferably phenyl) which may have ¹ to 3 appropriate substituents [more preferably, halogen is Phenyl which may have, particularly preferably halophenyl], R ² is hydrogen, heterocyclic carbonyl [more preferably, unsaturated condensed heterocyclic carbonyl in which the heterocycle contains 1 to 4 nitrogen atoms, particularly Preferably indolylcarbonyl], or arylcarbamoyl (more preferably phenylcarbamoyl) which may have 1 to 3 appropriate substituents [more preferably,
Phenylcarbamoyl optionally having lower alkylthio, particularly preferably lower alkylthiophenylcarbamoyl].

【００１４】本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下
に詳細に説明する。 方法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。化合物（Ｉａ）および（ＩＩ）の
好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したもの
を挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を挙げ
ることができる。この反応は、通常、水、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテル、アセトニトニルなどの溶媒または反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。反応
温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加
温下に反応を実施する。The method for producing the object compound (I) of the present invention will be described in detail below. Method 1 Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by reacting compound (II) or a salt thereof with compound (III) or a salt thereof. Suitable salts of the compounds (Ia) and (II) may be those exemplified for the compound (I). Suitable salt of the compound (III) may be the acid addition salt exemplified for the compound (I). This reaction usually involves water, alcohol (eg methanol, ethanol, etc.), benzene,
N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran,
It is carried out in a solvent such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, diethyl ether, acetonitonyl, or any other solvent that does not adversely influence the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under cooling or heating.

【００１５】方法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
そのアミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩
をアシル化反応に付すことにより製造できる。本アシル
化反応に使用すべき好適なアシル化剤としては、式： Ｒ² _a−ＯＨ （ＸＶ） （式中のＲ² _aは上に定義した通りである。）の化合物ま
たはその反応性誘導体もしくはそれらの塩が挙げられ
る。化合物（Ｉａ）のアミノ基における好適な反応性誘
導体としては、化合物（Ｉａ）とアルデヒド、ケトンな
どのカルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩
基型イミノ化合物またはその互変異性体であるエナミン
型異性体；化合物（Ｉａ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトア
ミドなどのシリル化合物との反応により生成するシリル
誘導体；化合物（Ｉａ）と三塩化リンまたはホスゲンと
の反応により生成する誘導体などが挙げられる。化合物
（Ｉａ）および（ＸＶ）の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。化
合物（ＸＶ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル、イソシ
アナートなどが挙げられる。好適な例としては、酸塩化
物および酸アジド；置換リン酸（たとえばジアルキルリ
ン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン
酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、ア
ルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸な
ど）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性
エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺
＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステルなど）またはＮ−ヒドロキシ
化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）との活
性エステル；置換または無置換アリールイソシアナー
ト；置換または無置換アリールイソチオシアナート；な
どが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化
合物（ＸＶ）の種類に応じて、それらのうちから適宜選
択することができる。反応は、通常、慣用の溶媒、たと
えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ピリジン、その他の、反応に悪影響を及ぼさない任意の
溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は水と混合して
用いてもよい。化合物（ＸＶ）を遊離酸またはその塩の
形で反応に用いる場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホ
リノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−
カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、１−アルコキシ−
１−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン
酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン
（塩化ホスホリル）、三塩化リン、塩化チオニル、塩化
オキサリル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７
−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オ
キシ塩化リンなどとの反応により調製されるいわゆるビ
ィルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応
を実施するのが好ましい。反応を、アルカリ金属重炭酸
塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級
アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下に実
施することもできる。Method 2 Compound (Ib) or a salt thereof can be prepared by subjecting compound (Ia) or a reactive derivative of the amino group or a salt thereof to an acylation reaction. Suitable acylating agent to be used in the present acylation reaction, wherein: R ² _a -OH (XV) compound or its reactive derivative (as defined above is R ² _a in the formula.) Alternatively, salts thereof can be mentioned. Suitable reactive derivative at the amino group of compound (Ia) is a Schiff base type imino compound produced by the reaction of compound (Ia) with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone, or an enamine type isomer which is a tautomer thereof. Body; a silyl derivative produced by the reaction of a compound (Ia) with a silyl compound such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide or N-trimethylsilylacetamide; a silyl derivative produced by the reaction of the compound (Ia) with phosphorus trichloride or phosgene Examples thereof include derivatives. Suitable salts of the compounds (Ia) and (XV) may be the same as those exemplified for the compound (I). Suitable reactive derivative of the compound (XV) includes acid halide, acid anhydride, active amide, active ester, isocyanate and the like. Suitable examples include acid chlorides and acid azides; substituted phosphoric acids (for example, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, Alkanesulfonic acid (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.), sulfuric acid, alkyl carbonic acid, aliphatic carboxylic acid (eg, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.), aromatic carboxylic acid ( Mixed acid anhydrides with acids such as benzoic acid); symmetrical acid anhydrides; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole,
Active amides with triazoles or tetrazoles; active esters (eg cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CH ₃ ) ₂ N ⁺
= CH-] ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenyl Thioester, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester,
8-quinolyl thioester, etc. or N-hydroxy compound (for example, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-6-chloro-1H-benzotriazole and the like); a substituted or unsubstituted aryl isocyanate; a substituted or unsubstituted aryl isothiocyanate; and the like. These reactive derivatives can be appropriately selected from among them according to the kind of the compound (XV) used. The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide,
It is carried out in pyridine or any other solvent that does not adversely influence the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water. When compound (XV) is used in the reaction in the form of a free acid or a salt thereof, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N '.
-(4-Diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3
-Dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N-
Carbonylbis (2-methylimidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, 1-alkoxy-
1-chloroethylene, trialkyl phosphite, ethyl polyphosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, triphenylphosphine, 2-ethyl-7
-Hydroxybenzisoxazolium salt, 2-hydroxy hydroxide
Ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium inner salt, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole, N, N
It is preferred to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as the so-called Vilsmeier reagent prepared by reaction of dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride and the like. The reaction may also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as an alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N-lower alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine. it can.

【００１６】出発化合物（ＩＩ）の製法を以下に説明す
る。 方法Ａ− 後記調製例１に開示した方法またはそれに類似の方法に
より化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）または
その塩と反応させることによって、化合物（ＶＩ）また
はその塩を調製できる。 方法Ａ− 化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（ＶＩＩ）と反応
させることによって、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩
を調製できる。この反応は、後記調製例２に開示した方
法またはそれに類似した方法により実施できる。 方法Ａ− 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＸ）また
はその塩と反応させることによって、化合物（Ｘ）また
はその塩を調製できる。この反応は、後記調製例３に開
示した方法またはそれに類似した方法により実施でき
る。 方法Ａ− 化合物（Ｘ）またはその塩を化合物（ＸＩ）と反応させ
ることによって、化合物（ＸＩＩ）またはその塩を調製
できる。この反応は、慣用の溶媒の存在下または不存在
下に実施できる。反応温度はとくに限定されないが、通
常は、加温ないし加熱下に反応を実施する。A method for producing the starting compound (II) will be described below. Method A-Compound (VI) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (IV) or a salt thereof with compound (V) or a salt thereof according to the method disclosed in Preparation Example 1 below or a method similar thereto. Method A-Compound (VIII) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (VI) or a salt thereof with compound (VII). This reaction can be carried out by the method disclosed in Preparation Example 2 below or a method similar thereto. Method A-Compound (X) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (VIII) or a salt thereof with compound (IX) or a salt thereof. This reaction can be carried out by the method disclosed in Preparation Example 3 below or a method similar thereto. Method A-Compound (XII) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (X) or a salt thereof with compound (XI). This reaction can be carried out in the presence or absence of a conventional solvent. The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under heating or heating.

【００１７】方法Ａ− 化合物（ＸＩＩ）またはその塩を加水分解に付すことに
よって、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を調製でき
る。加水分解は塩基の存在下で実施でき、好適な塩基と
しては、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化
物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえ
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ
金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウムなど）などの無機塩基が挙げられる。この反応は、
通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノー
ルなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒また
は反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実
施する。反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷
却下ないし加温下に反応を実施する。 方法Ａ− 化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を化合物（ＸＩＶ）と
反応させることによって、化合物（ＩＩ）またはその塩
を調製できる。この反応は、通常、トリ（低級）アルキ
ルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、ジ（低級）ア
ルキルアニリン（たとえばジメチルアニリンなど）など
の塩基の存在下で実施する。この反応は、通常、ベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエ
チルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさな
いその他の任意の溶媒中で実施する。反応温度はとくに
限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を
実施する。目的化合物（Ｉ）及びその医薬として許容さ
れる塩はＣＣＫ拮抗物質であり、それ故、嘔吐、膵臓炎
などの治療薬として有用である。更に目的化合物（Ｉ）
及び医薬として許容されるその塩はガストリン拮抗作用
を有することが期待され、潰瘍、胃液分泌過多、Ｚｏｌ
ｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群などの治療及び／
または予防薬としての有用性も期待される。Method A-Compound (XIII) or a salt thereof can be prepared by subjecting compound (XII) or a salt thereof to hydrolysis. The hydrolysis can be carried out in the presence of a base. Suitable bases include alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg magnesium hydroxide, calcium hydroxide). Etc.), alkali metal carbonates (eg sodium carbonate,
Examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate), alkaline earth metal carbonates (eg magnesium carbonate, calcium carbonate etc.), alkali metal bicarbonates (eg sodium bicarbonate, potassium bicarbonate etc.). This reaction is
Usually, water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene, N, N-dimethylformamide,
It is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or any other solvent which does not adversely influence the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under cooling or heating. Method A-Compound (II) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (XIII) or a salt thereof with compound (XIV). This reaction is usually performed in the presence of a base such as tri (lower) alkylamine (eg trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine etc.), di (lower) alkylaniline (eg dimethylaniline etc.). This reaction is usually carried out in a solvent such as benzene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, diethyl ether or any other solvent which does not adversely influence the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under cooling or heating. The object compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are CCK antagonists, and are therefore useful as therapeutic agents for vomiting, pancreatitis and the like. Further, the target compound (I)
And its pharmaceutically acceptable salts are expected to have gastrin antagonism, ulcer, gastric hypersecretion, Zol
Treatment and / or treatment of Linger-Ellison syndrome
It is also expected to be useful as a preventive drug.

【００１８】目的化合物（Ｉ）の有用性を明らかにする
ため、代表的な化合物の薬理活性を以下に示す。 ［Ｉ］試験化合物 （６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−（２
−インドリルカルボニルアミノ）−５−オキソ−８−
（２−フルオロフェニル）−１，４−チアジノ［２，
３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン ［ＩＩ］試験： ［¹²⁵Ｉ］ＣＣＫ−８のラット膵臓膜への結合 （ｉ）膜の製造 ラットを断頭して殺し、膵臓全体（約０．７ｇ）を取り
出し、少量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）
に入れて細かく切り刻んだ後、３０容量の緩衝液に入れ
てポリトロンホモゲナイザーによりホモゲナイズした。
ホモゲナイズしたものを１０分間３００００×ｇ（１６
０００ｒｐｍ）で遠心分離した。ペレットを、再び同じ
緩衝液中にガラス−テフロンホモゲナイザーによって懸
濁させ、１０分間３００００×ｇで遠心分離した。この
手順（洗浄）を更に２回繰り返した。最終のペレット
（膜）はインキュベーション液（下記参照）中に最終た
んぱく質濃度が２ｍｇ／ｍｌとなるように懸濁させた。
すべての操作は０〜４℃で行なった。 （ｉｉ）レセプター結合検定 インキュベーション液の組成は次の通りである：５０ｍ
Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５
ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１４ｍｇ／ｍ
ｌバシトラシン、および０．２％牛血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）。新しく製造した膜（２００μｇたんぱく質）は
試験化合物（１×１０^-8Ｍ）が入ったあるいは入ってい
ない、５０ｐＭ ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８を含んだ５００μｌ
のインキュベーション液入りのプラスチックの試験管内
で３７℃で振盪しながら３０分間インキュベートした。
非特異的結合を測定するために、１μＭのＣＣＫ−８を
加えた。夫々の測定はデュプリケートで行なった。反応
混合物をワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターで濾過す
ることにより反応を止めた。フィルターを０．１％ＢＳ
Ａを含んだ５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）緩衝液で
洗浄した後、フィルターの放射能をカウントした。全結
合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量を求
めた。試験化合物の効果は、特異的な ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−
８結合の抑制率（％）として表された。In order to clarify the usefulness of the target compound (I), the pharmacological activity of typical compounds is shown below. [I] Test compound (6RS) -2,3,5,6-tetrahydro-6- (2
-Indolylcarbonylamino) -5-oxo-8-
(2-Fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,2
3,4-jk] [1,4] benzodiazepine [II] test: [ ¹²⁵ I] CCK-8 binding to rat pancreatic membrane (i) Membrane production Rats were decapitated to kill the entire pancreas (approximately 0. 7 g) and remove a small amount of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4).
The mixture was put into a flask and chopped into pieces, and then put into 30 volumes of a buffer solution and homogenized with a Polytron homogenizer.
Homogenized for 10 minutes at 30,000 xg (16
It was centrifuged at 000 rpm). The pellet was again suspended in the same buffer by a glass-Teflon homogenizer and centrifuged at 30,000 xg for 10 minutes. This procedure (wash) was repeated twice more. The final pellet (membrane) was suspended in an incubation solution (see below) so that the final protein concentration was 2 mg / ml.
All operations were performed at 0-4 ° C. (Ii) Receptor binding assay The composition of the incubation solution is as follows: 50m
M Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl ₂ , 5
mM dithiothreitol (DTT), 0.14 mg / m
1 bacitracin, and 0.2% bovine serum albumin (B
SA). Freshly prepared membranes (200 μg protein) were 500 μl containing 50 pM ¹²⁵ I-CCK-8 with or without test compound (1 × 10 ^-8 M).
Incubation was carried out for 30 minutes at 37 ° C. with shaking in a plastic test tube containing the above incubation solution.
To measure non-specific binding, 1 μM CCK-8 was added. Each measurement was performed in duplicate. The reaction was stopped by filtering the reaction mixture through a Whatman GF / B glass filter. Filter with 0.1% BS
After washing with a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer containing A, the radioactivity of the filter was counted. The specific binding amount was determined by subtracting the non-specific binding amount from the total binding amount. The effect of the test compound is specific to ¹²⁵ I-CCK-
It was expressed as the inhibition rate (%) of 8 bonds.

【００１９】試験結果 抑制率（％）：９２．５ 目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩は
通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾ
ル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョン等の
ような常用の医薬組成物の形で投与することができる。
この発明の医薬組成物は、例えばしょ糖、スターチ、マ
ンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロー
ス、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形
剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、しょ糖、
スターチ等の結合剤、例えばスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウ
ム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリコールスター
チナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、
クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑
剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ
末等の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保
存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の
安定剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例
えば水のような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白灯油等のベースワックスのような医
薬用として常用される種々の有機または無機担体物質を
含んでいることができる。有効成分は通常単位投与量
０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇを１日１回な
いし４回投与すればよい。しかしながら、上記投与量は
患者の年齢、体重、条件または投与方法によって増減し
てもよい。以下の調製例および実施例は、本発明をより
詳細に説明することだけを目的として示すものである。Test results Inhibition rate (%): 92.5 The target compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally administered to mammals including humans in capsules, microcapsules, tablets, granules, powders, troches, and It can be administered in the form of conventional pharmaceutical compositions such as syrups, aerosols, inhalants, solutions, injections, suspensions, emulsions and the like.
The pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, excipients such as calcium carbonate, for example, cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polypropylpyrrolidone, Gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose,
Binders such as starch, such as starch, carboxymethyl cellulose, calcium salt of carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, sodium glycol starch, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate,
Disintegrating agents such as calcium citrate, for example magnesium stearate, talc, lubricants such as sodium lauryl sulphate, fragrances such as citric acid, menthol, glycine, orange powder, such as sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben, propyl. Preservatives such as parabens, eg stabilizers such as citric acid, sodium citrate, acetic acid, etc., suspending agents such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc., dispersing agents, eg aqueous diluents such as water, eg cocoa butter. It may contain various organic or inorganic carrier substances commonly used for medicinal purposes such as base waxes of polyethylene glycol, white kerosene and the like. The active ingredient may be usually administered in a unit dose of 0.01 mg / kg to 50 mg / kg once to four times a day. However, the dose may be increased or decreased depending on the age, weight, condition of the patient or administration method. The following preparations and examples are given solely for the purpose of illustrating the invention in more detail.

【００２０】調製例１ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（３
０．２ｇ）と２−フルオロベンゾニトリル（２４．２
ｇ）とのトルエン（２５０ｍｌ）溶液に、撹拌下、５℃
に冷却しながら、三塩化ホウ素のトルエン溶液（１．９
１Ｍ、１１０ｍｌ）を滴下する。滴下終了後、混合物を
室温で１時間撹拌する。混合物を再び氷浴中で冷却す
る。冷却した混合物に、塩化アルミニウム（２８．０
ｇ）を少量ずつに分割して加える。混合物を加温し、１
３時間還流下に加熱する。反応混合物に、撹拌下、氷浴
中で冷却しながら、６Ｎ塩酸（６５ｍｌ）および水（１
３０ｍｌ）を滴下する。混合物を２時間還流下に加熱
し、一夜室温で放置する。分離した有機層と水層からの
酢酸エチル抽出液とを合せ、６Ｎ塩酸で３回、水で２回
洗う。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下に除
去して、油状物（３２．６ｇ）を得る。この油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付す。溶離剤としては、
ｎ−ヘキサン、ついでｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよび
クロロホルムの混合物を用いる。所望の画分を合せ、溶
媒を減圧下に蒸発させて、５−（２−フルオロベンゾイ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（９．９０ｇ）を赤色油状物として得る。 IR (フィルム) : 3275, 1610, 1505, 1270, 1245, 1211, 11
35, 1100, 985,828, 745 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.99-3.04 (2H,m), 3.64-3.90 (2H,
m), 6.42 (1H,t,J=10.0Hz), 7.08-7.43 (7H,m), 9.40
(1H,br s)Preparation Example 1 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine (3
0.2 g) and 2-fluorobenzonitrile (24.2)
g) in a solution of toluene (250 ml) with stirring at 5 ° C.
While cooling to room temperature, a solution of boron trichloride in toluene (1.9
1M, 110 ml) is added dropwise. After the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is cooled again in the ice bath. To the cooled mixture was added aluminum chloride (28.0
g) is added in small portions. Warm the mixture to 1
Heat under reflux for 3 hours. The reaction mixture was stirred and cooled in an ice bath with 6N hydrochloric acid (65 ml) and water (1
30 ml) is added dropwise. The mixture is heated under reflux for 2 hours and left at room temperature overnight. The separated organic layer and the ethyl acetate extract from the aqueous layer are combined and washed 3 times with 6N hydrochloric acid and 2 times with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure to give an oil (32.6 g). The oil is subjected to silica gel chromatography. As the eluent,
n-Hexane is used, followed by a mixture of n-hexane, ethyl acetate and chloroform. The desired fractions were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 5- (2-fluorobenzoyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine (9.90 g) as a red oil. IR (Film): 3275, 1610, 1505, 1270, 1245, 1211, 11
35, 1100, 985,828, 745 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.99-3.04 (2H, m), 3.64-3.90 (2H,
m), 6.42 (1H, t, J = 10.0Hz), 7.08-7.43 (7H, m), 9.40
(1H, br s)

【００２１】調製例２ ５−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（９．９０ｇ）と乾燥ピ
リジン（３．６ｇ）との塩化メチレン（２００ｍｌ）溶
液に、撹拌下、氷浴中で０〜５℃に冷却しながら、臭化
ブロモアセチル（３．７８ｍｌ）を滴下する。添加終了
後、混合物を室温で２時間撹拌し、１．５時間還流下に
加熱する。反応混合物を室温で放置し、水で２回洗う。
硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下に除去し
て、油状物（１７．６ｇ）を得る。これをシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する。所
望の画分を合せ、減圧下に蒸発させる。残留物をジイソ
プロピルエーテル中で粉末化し、濾取して、５−（２−
フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−４−ブロモ
アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（９．８６
ｇ）を黄色粉末として得る。 mp : 106−108℃ IR（ヌジョール）: 1662, 1604, 950, 749 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.69-2.84 (1H,m), 2.99-3.09 (1H,
m), 3.33-3.47 (1H,m), 3.73 (2H,ABq,J=11.5Hz, 20.6H
z), 4.65-4.76 (1H,m), 7.04-7.81(7H,m)Preparation Example 2 5- (2-Fluorobenzoyl) -3,4-dihydro-
Bromoacetyl bromide was added to a solution of 2H-1,4-benzothiazine (9.90 g) and dry pyridine (3.6 g) in methylene chloride (200 ml) while stirring and cooling to 0 to 5 ° C in an ice bath. (3.78 ml) is added dropwise. After the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours and heated at reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is left at room temperature and washed twice with water.
After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure to give an oil (17.6 g). This is subjected to silica gel chromatography and eluted with chloroform. The desired fractions are combined and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated in diisopropyl ether, collected by filtration and 5- (2-
Fluorobenzoyl) -3,4-dihydro-4-bromoacetyl-2H-1,4-benzothiazine (9.86
g) is obtained as a yellow powder. mp: 106-108 ° C IR (nujol): 1662, 1604, 950, 749 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.69-2.84 (1H, m), 2.99-3.09 (1H,
m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.73 (2H, ABq, J = 11.5Hz, 20.6H
z), 4.65-4.76 (1H, m), 7.04-7.81 (7H, m)

【００２２】調製例３ 水素化ナトリウム（４．５７ｇ）と塩酸ヒドロキシルア
ミン（９．０９ｇ）とのエタノール−水混合溶媒（１：
１、１００ｍｌ）溶液に、６５〜７０℃で撹拌しなが
ら、５−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒド
ロ−４−ブロモアセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（１０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中懸濁液を少量
ずつに分割して加える。混合物を同条件下で２．５時間
撹拌する。エタノールを減圧下に除去して、水性残留物
を得る。この残留物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液
を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減
圧下に除去して、油状物を得る。これをエタノールとジ
イソプロピルエーテルとの混合物中で粉末化し、濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥して、２，
３，５，６−テトラヒドロ−５−オキソ−８−（２−フ
ルオロフェニル）−１，４−チアジノ［２，３，４−ｊ
ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−オキシド（２．
２１ｇ）を黄色粉末として得る。 mp : 206−206.5℃ IR（ヌジョール）: 1670, 1372, 753 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.05 (1H,dt,J=2.8Hz, 12Hz), 3.24
(1H,td,J=2.8Hz,12Hz), 3.44 (1H,dt,J=4Hz, 12Hz), 4.
76 (2H,ABq,J=12.6Hz, 17.4Hz),5.18 (1H,td,J=4Hz, 12
Hz), 6.79-7.51 (8H,m)Preparation Example 3 Sodium hydride (4.57 g) and hydroxylamine hydrochloride (9.09 g) in ethanol-water mixed solvent (1:
1, 100 ml) solution with stirring at 65-70 ° C. while stirring 5- (2-fluorobenzoyl) -3,4-dihydro-4-bromoacetyl-2H-1,4-benzothiazine (10 g) in ethanol (30 ml). ) Medium suspension is added in small portions. The mixture is stirred under the same conditions for 2.5 hours. The ethanol is removed under reduced pressure to give an aqueous residue. The residue is extracted twice with ethyl acetate, the extract is washed with water and dried over magnesium sulphate. The solvent is removed under reduced pressure to give an oil. This is triturated in a mixture of ethanol and diisopropyl ether, filtered, washed with diisopropyl ether, dried and
3,5,6-Tetrahydro-5-oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4-j
k] [1,4] benzodiazepine-7-oxide (2.
21 g) are obtained as a yellow powder. mp: 206-206.5 ° C IR (nujol): 1670, 1372, 753 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 3.05 (1H, dt, J = 2.8Hz, 12Hz), 3.24
(1H, td, J = 2.8Hz, 12Hz), 3.44 (1H, dt, J = 4Hz, 12Hz), 4.
76 (2H, ABq, J = 12.6Hz, 17.4Hz), 5.18 (1H, td, J = 4Hz, 12
Hz), 6.79-7.51 (8H, m)

【００２３】調製例４ ２，３，５，６−テトラヒドロ−５−オキソ−８−（２
−フルオロフェニル）−１，４−チアジノ［２，３，４
−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−オキシド
（２．１６ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、撹
拌下、氷浴中で冷却しながら、トリフルオロ酢酸無水物
（４．１５ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を滴下す
る。混合物を同条件下で２時間、室温で４時間撹拌す
る。混合物を減圧下に２０℃以下で蒸発させる。残留物
にエタノール（５０ｍｌ）を加え、混合物を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で中和する。生じた混合物を室温で一
夜撹拌する。エタノールを除去して、水性残留物を得
る。この残留物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合
せて、水で２回洗う。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥後、溶媒を減圧下に除去する。残留物をジイソプロピ
ルエーテル中で粉末化し、濾取して、（６ＲＳ）−２，
３，５，６−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−８−（２−フルオロフェニル）−１，４−チアジノ
［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（１．９５ｇ）を白色粉末として得る。 mp : 195℃（分解） IR（ヌジョール）: 3240, 1690, 1610, 1600, 1370, 13
08, 1210, 1158,1136, 1020, 770, 745 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.87-3.01 (1H,m), 3.26-3.36 (2
H,m), 4.89 (1H,s),5.00 (1H,td,J=3.4Hz, 13.2Hz), 6.
57 (1H,br s), 6.89-7.64 (8H,m)Preparation Example 4 2,3,5,6-tetrahydro-5-oxo-8- (2
-Fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4
-Jk] [1,4] Benzodiazepine-7-oxide (2.16g) in methylene chloride (25ml) while stirring and cooling trifluoroacetic anhydride (4.15g) in an ice bath while cooling. Methylene (3 ml) solution is added dropwise. The mixture is stirred under the same conditions for 2 hours and at room temperature for 4 hours. The mixture is evaporated under reduced pressure below 20 ° C. Ethanol (50 ml) is added to the residue and the mixture is neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting mixture is stirred at room temperature overnight. The ethanol is removed to give an aqueous residue. The residue is extracted 3 times with ethyl acetate, the extracts are combined and washed twice with water. After drying the extract over magnesium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure. The residue was triturated in diisopropyl ether, filtered off, and (6RS) -2,
3,5,6-Tetrahydro-6-hydroxy-5-oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4-jk] [1,4] benzodiazepine (1.95 g) As a white powder. mp: 195 ℃ (decomposition) IR (nujol): 3240, 1690, 1610, 1600, 1370, 13
08, 1210, 1158, 1136, 1020, 770, 745 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.87-3.01 (1H, m), 3.26-3.36 (2
H, m), 4.89 (1H, s), 5.00 (1H, td, J = 3.4Hz, 13.2Hz), 6.
57 (1H, br s), 6.89-7.64 (8H, m)

【００２４】実施例１ （６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−５−オキソ−８−（２−フルオロフェニル）−
１，４−チアジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン（１．９０ｇ）とジイソプロピルエチルア
ミン（１．１３ｇ）との塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液
に、撹拌下、氷浴中で冷却しながら、塩化メタンスルホ
ニル（０．９９５ｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を
滴下する。混合物を同条件下で１時間、室温で０．５時
間撹拌する。（６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラヒド
ロ−６−メシルオキシ−５−オキソ−８−（２−フルオ
ロフェニル）−１，４−チアジノ［２，３，４−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピンを含有する反応混合物を、
２８％アンモニア水（１５ｍｌ）とアセトニトリル（３
０ｍｌ）との混合物中に、３０℃で激しく撹拌しなが
ら、注入する。生じた混合物を４時間撹拌する。分離し
た有機層と水層からのクロロホルム抽出液とを合せ、水
で２回洗う。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧
下に除去して、油状物を得る。これをシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで、ついでクロロホ
ルム−メタノール（５０：１）混合物で溶出する。所望
の画分を合せ、減圧下に蒸発させる。残留物をジイソプ
ロピルエーテル中で粉末化し、濾取して、（６ＲＳ）−
２，３，５，６−テトラヒドロ−６−アミノ−５−オキ
ソ−８−（２−フルオロフェニル）−１，４−チアジノ
［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（０．７９ｇ）を黄色結晶として得る。 mp : 162−164℃（分解） IR（ヌジョール）: 3370, 3300, 1685, 1606, 1595, 14
82, 1356, 1310,1210, 1015, 815, 750 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.22 (2H,br s), 3.01 (1H,dt,J=3H
z, 12Hz), 3.19 (1H,td,J=3Hz, 12Hz), 3.41 (1H,dt,J=
4Hz, 12Hz), 4.57 (1H,s), 5.20 (1H,td,J=4Hz, 12Hz),
6.9-7.7 (8H,m)Example 1 (6RS) -2,3,5,6-tetrahydro-6-hydroxy-5-oxo-8- (2-fluorophenyl)-
A solution of 1,4-thiazino [2,3,4-jk] [1,4] benzodiazepine (1.90 g) and diisopropylethylamine (1.13 g) in methylene chloride (30 ml) was stirred in an ice bath. A solution of methanesulfonyl chloride (0.995 g) in methylene chloride (2 ml) is added dropwise with cooling. The mixture is stirred under the same conditions for 1 hour and at room temperature for 0.5 hour. (6RS) -2,3,5,6-Tetrahydro-6-mesyloxy-5-oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4-jk]
A reaction mixture containing [1,4] benzodiazepine,
28% aqueous ammonia (15 ml) and acetonitrile (3
0 ml) at 30 ° C. with vigorous stirring. The resulting mixture is stirred for 4 hours. The separated organic layer and the chloroform extract from the aqueous layer are combined and washed twice with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure to give an oil. It is chromatographed on silica gel, eluting with chloroform and then with a chloroform-methanol (50: 1) mixture. The desired fractions are combined and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated in diisopropyl ether, filtered off, and (6RS)-
2,3,5,6-Tetrahydro-6-amino-5-oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4-jk] [1,4] benzodiazepine (0. 79 g) are obtained as yellow crystals. mp: 162-164 ℃ (decomposition) IR (nujol): 3370, 3300, 1685, 1606, 1595, 14
82, 1356, 1310, 1210, 1015, 815, 750 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 2.22 (2H, br s), 3.01 (1H, dt, J = 3H
z, 12Hz), 3.19 (1H, td, J = 3Hz, 12Hz), 3.41 (1H, dt, J =
4Hz, 12Hz), 4.57 (1H, s), 5.20 (1H, td, J = 4Hz, 12Hz),
6.9-7.7 (8H, m)

【００２５】実施例２Example 2

【化８】 （６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−アミ
ノ−５−オキソ−８−（２−フルオロフェニル）−１，
４−チアジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン（１６３．５ｍｇ）とインドール−２−カルボ
ン酸（８０．６ｍｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３ｍｌ）溶液に、室温で撹拌下に、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（６７．６ｍｇ）、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（９５．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（５
０．６ｍｇ）を順次加える。混合物を同条件下で７時間
撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、重炭酸ナトリウム
水溶液でｐＨ８に調整する。生じた沈殿を濾取し、水で
洗い、乾燥して、（６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラ
ヒドロ−６−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５
−オキソ−８−（２−フルオロフェニル）−１，４−チ
アジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン（１９５．７ｍｇ）を黄色粉末として得る。 mp : 245−250℃（分解） IR（ヌジョール）: 3390, 3270, 1678, 1645, 1530, 13
72, 1208, 746 cm^-1NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.98-3.09 (1
H,m), 3.20-3.40 (2H,m), 5.0-5.06 (1H,m), 5.70 (1H,
d,J=8.6Hz), 6.9-7.7 (12H,m), 9.63 (1H,d,J=8.6Hz),1
1.7 (1H,s)[Chemical 8] (6RS) -2,3,5,6-tetrahydro-6-amino-5-oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,
A solution of 4-thiazino [2,3,4-jk] [1,4] benzodiazepine (163.5 mg) and indole-2-carboxylic acid (80.6 mg) in N, N-dimethylformamide (3 ml) was added at room temperature. While stirring at 1-hydroxybenzotriazole (67.6 mg), N-ethyl-
N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (95.6 mg) and triethylamine (5
0.6 mg) are added sequentially. The mixture is stirred under the same conditions for 7 hours. The reaction mixture is poured into water and adjusted to pH 8 with aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give (6RS) -2,3,5,6-tetrahydro-6- (2-indolylcarbonylamino) -5.
-Oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4-jk] [1,4] benzodiazepine (195.7 mg) is obtained as a yellow powder. mp: 245-250 ℃ (decomposition) IR (nujol): 3390, 3270, 1678, 1645, 1530, 13
72, 1208, 746 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.98-3.09 (1
H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 5.0-5.06 (1H, m), 5.70 (1H,
d, J = 8.6Hz), 6.9-7.7 (12H, m), 9.63 (1H, d, J = 8.6Hz), 1
1.7 (1H, s)

【００２６】実施例３ （６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−アミ
ノ−５−オキソ−８−（２−フルオロフェニル）−１，
４−チアジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍ
ｌ）溶液に、室温で撹拌下に、３−メチルチオフェニル
＝イソシアナート（５０．５ｍｇ）を加える。混合物を
同条件下で４時間撹拌する。この反応混合物に、ジイソ
プロピルエーテル（４ｍｌ）を加え、生じた混合物を
０．５時間放置する。生じた沈殿を濾取し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗い、減圧下に乾燥して、（６ＲＳ）−
２，３，５，６−テトラヒドロ−６−［Ｎ’−（３−メ
チルチオフェニル）ウレイド］−５−オキソ−８−（２
−フルオロフェニル）−１，４−チアジノ［２，３，４
−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１１０．８ｍ
ｇ）を得る。 mp : 253−255℃ IR（ヌジョール）: 3380, 1675, 1640, 1603, 1545, 13
72, 1310 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H,s), 2.96-3.05 (1H,m),
3.32-3.35 (2H,m),4.98-5.05 (1H,m), 5.34 (1H,d,J=8.
4Hz), 6.80-7.62 (12H,m), 9.12(1H,s)Example 3 (6RS) -2,3,5,6-tetrahydro-6-amino-5-oxo-8- (2-fluorophenyl) -1,
4-Thiazino [2,3,4-jk] [1,4] benzodiazepine (100 mg) in tetrahydrofuran (1 m
l) To the solution is added 3-methylthiophenyl isocyanate (50.5 mg) with stirring at room temperature. The mixture is stirred under the same conditions for 4 hours. To this reaction mixture was added diisopropyl ether (4 ml) and the resulting mixture was left for 0.5 hour. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether, dried under reduced pressure, and then (6RS)-
2,3,5,6-Tetrahydro-6- [N '-(3-methylthiophenyl) ureido] -5-oxo-8- (2
-Fluorophenyl) -1,4-thiazino [2,3,4
-Jk] [1,4] benzodiazepine (110.8m
g) is obtained. mp: 253−255 ℃ IR (nujor): 3380, 1675, 1640, 1603, 1545, 13
72, 1310 cm ^-1 NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.42 (3H, s), 2.96-3.05 (1H, m),
3.32-3.35 (2H, m), 4.98-5.05 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.
4Hz), 6.80-7.62 (12H, m), 9.12 (1H, s)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は適当な置換基を有していてもよいアリー
ルを表わし、 Ｒ² は水素またはアシルを表わす］で示される化合物お
よびその医薬として許容される塩。1. The formula: [Wherein, R ¹ represents aryl which may have an appropriate substituent, and R ² represents hydrogen or acyl], and a pharmaceutically acceptable salt thereof.