JPH07215974A - アリールエテニルピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強力な好中球遊走抑制作用を有する新規なア
リールエテニルピラゾロピリジン誘導体、それらの製造
法並びにそれらを含有する治療剤を提供する。 【構成】 一般式（１） ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示し、Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくは
ヘテロ芳香環を示す］で表されることを特徴とするアリ
ールエテニルピラゾロピリジン誘導体及びその薬理学的
に許容しうる塩並びにその製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なアリールエテニル
ピラゾロピリジン誘導体に関し、更に詳細には炎症細胞
の関与する疾患の治療に有用である新規なアリールエテ
ニルピラゾロピリジン誘導体、それらの製造法並びにそ
れらを含有する治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】炎症細胞に対する作用を有するピラゾロ
ピリジン誘導体としては本出願人らによる特開昭59-167
516 号公報記載の化合物が知られており、その構造はピ
ラゾロピリジン骨格の３位置換基がアシル誘導体であ
る。

【０００３】また直接ポジ用ハロゲン化銀写真乳剤とし
てピラゾロピリジン誘導体が特開昭55-7703 号公報、特
開平3-274546号公報記載の化合物が知られているが、本
発明化合物とは作用を異にし、ピラゾロピリジン骨格の
３位置換基がベンゾチアゾール、１，８−ナフチリジン
等の二環式化合物の四級塩誘導体であることを特徴とし
ており構造的にも異なるものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】炎症細胞の関与する疾
患は多数知られており、より優れた好中球遊走抑制作用
を有する有効な薬剤が強く望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、炎症細胞
に作用する薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一
般式（１）で表される新規アリールエテニルピラゾロピ
リジン誘導体が優れた好中球遊走抑制作用を有すること
を見出し本発明を完成した。 ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示し、Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくは
ヘテロ芳香環を示す］

【０００６】本発明の一般式（１）において、「低級ア
ルキル基」とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げら
れ、「低級アルコキシ基」とはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のもの
が挙げられ、「シクロアルキル基」とは炭素数３〜６の
ものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル基」とは
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数２
〜５のものが挙げられる。「ハロゲン原子」とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。また、「置換基
を有しても良い芳香環」とはベンゼン環、ナフタレン環
等が挙げられ、置換基としては低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル（ここ
で低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル等の直鎖
もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられる）、
アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖
もしくは分岐した炭素数１〜４のもの、ベンジルオキシ
等のものが挙げられる）、低級アルコキシカルボニル
（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の直鎖も
しくは分岐した炭素数２〜５のものが挙げられる）、ニ
トロ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、テトラゾリル、
アミノ、アセチル等が挙げられ、これらの置換基の中か
ら２〜３個を同時に置換したものも含むものとする。さ
らに「置換基を有しても良いヘテロ芳香環」としては、
ピリジン環、キノリン環等が挙げられ、置換基としては
メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル及びフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられ
る。また、一般式（５）においてＸ＝Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
Ｒ′）₂ の「低級アルキル基」とはメチル、エチル、プ
ロピル等直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙
げられる。

【０００７】本発明によれば、一般式（１）の化合物は
以下に述べる経路により製造することができる。

【０００８】1) 一般式（１）である化合物は一般式
（２）の化合物と ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示す］ 一般式（３）で表される化合物とを塩基の存在下に作用
させることにより製造することができる。 Ａｒ−ＣＨＯ （３） ［式中Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくはヘテ
ロ芳香環を示す］

【０００９】また同様に一般式（１）である化合物は一
般式（５）の化合物と ＡｒＣＨ Ｘ （５） （Ｒ′は低級アルキル基を表す）を示す］一般式（４）
で表される化合物とを作用させることにより製造するこ
とができる。 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］

【００１０】反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール又はテトラヒドロフラン等中、ナトリウムアルコ
キシド、水素化ナトリウム又はブチルリチウム等の塩基
の存在下、反応温度としては−60℃〜溶媒還流温度で行
うことが好ましい。

【００１１】2) 一般式（２）の化合物は新規であり、
一般式（４）の化合物を還元してアルコール体とした
後、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素と反応する
ことにより製造することができる。 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］ ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］

【００１２】還元反応は例えばメタノール又はエタノー
ル中、水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、反応温度と
しては室温〜還流温度が好ましい。次いでトリフェニル
ホスフィン及び四塩化炭素との反応は還流温度が好まし
い。

【００１３】本発明化合物は、強力な好中球遊走抑制作
用を有し、炎症細胞の関与する疾患、例えば糸球体腎
炎、潰瘍性大腸炎、クローン症、ベーチェット病、慢性
肉芽腫症、喘息、成人呼吸促進性症候群、肺気腫、特発
性肺線維症、肺感染症、後天性溶血性貧血、無顆粒症、
グットパスチャー症候群、血清病、過敏姓肺臓炎、アレ
ルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、心筋梗塞、潰瘍傷、
十二指腸潰瘍、各種血栓症及び抹消循環不全等の治療に
有用である。

【００１４】本発明化合物（１）においてＡｒ基中に窒
素原子を含む化合物は必要に応じてその医薬上許容され
る非毒性塩とすることができる。このような塩の例とし
ては塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩等が挙げら
れる。

【００１５】また本発明化合物は、非経口投与、経口投
与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することが
できる。医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等
の液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、
坐剤等の外用剤等が挙げられる。

【００１６】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れによって本発明が限定されるものではない。

【００１７】（参考例１） （２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
３−イルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド

【００１８】３−ホルミル−２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（30.1ｇ）、メタノール 200ml
の混液に水素化ホウ素ナトリウム（6.35ｇ）を10〜15℃
の温度にて攪拌下徐々に加え、15分間攪拌した。室温に
もどして攪拌後、氷水中に投じベンゼンで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣（28.9ｇ）、トリフェニルホスフィン（79.7ｇ）、四
塩化炭素（60ml）及びベンゼン(100ml）の混合液を 4.5
時間加熱還流した。冷却後沈殿物を濾取、ベンゼン、次
いでエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的物71.2ｇを
淡黄色結晶として得た。

【００１９】（実施例１） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−［２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）エテニル］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン

【００２０】メタノール（25ml）と金属ナトリウム（0.
73ｇ）より調整したナトリウムメトキシドのメタノール
溶液中に氷水浴攪拌下、３，４，５−トリメトキシベン
ズアルデヒド（2.08ｇ）及び（２−イソプロピルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）トリフェ
ニルホスホニウム クロリド（5.00ｇ）を加えた。室温
で５分間攪拌したのち、５時間加熱還流した。冷却後、
黄色結晶を濾取し、冷却メタノール及び水で洗浄、乾燥
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン）にて精製し、黄色結晶として目的物2.30ｇ（62
％）を得た。融点： 163〜 165℃

【００２１】元素分析値（％） Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₃ とし
て

【００２２】（実施例２〜12）実施例１と同様にして表
１、２に示す化合物を得た。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】（実施例13） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−［２−［４−（メチル
スルフィニル）フェニル］エテニル］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン

【００２６】実施例３の化合物（1.61ｇ）を塩化メチレ
ン（30ml）に溶解、氷水浴攪拌下にｍ−クロロ過安息香
酸（1.28ｇ）を少量ずつ加えた。室温で10分間攪拌した
のち、反応液を冷却した。炭酸カリウム水溶液及び水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶することにより、黄色結晶として目的物1.22ｇ
（72％）を得た。融点： 145〜 147℃

【００２７】元素分析値（％） Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂ ＯＳとし
て

【００２８】（実施例14） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−［２−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］エテニル］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン

【００２９】実施例３の化合物（1.50ｇ）を塩化メチレ
ン(100ml）に溶解、氷水浴攪拌下にｍ−クロロ過安息香
酸（2.39ｇ）を少量ずつ加えた。室温で30分間攪拌した
のち、反応液を冷却した。炭酸カリウム水溶液、水及び
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）にて精製
し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することに
より、黄色結晶として目的物0.92ｇ（56％）を得た。 融点： 177〜 178℃

【００３０】元素分析値（％） Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₂ Ｓと
して

【００３１】（実施例15） （Ｅ）−２−メチル−３−［２−［４−（メチルスルフ
ィニル）フェニル］エテニル］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン

【００３２】実施例13と同様にして収率87％で目的物を
得た。 融点： 131〜 134℃

【００３３】元素分析値（％） Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂ ＯＳとし
て

【００３４】（実施例16） （Ｅ）−３−［２−（２−イソプロピルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン−２−イル）エテニル］安息香酸

【００３５】実施例１と同様にして、３−ホルミル安息
香酸（1.97ｇ）を用いて黄色油状物として粗製（Ｅ）−
３−［２−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（3.90
ｇ）を得た。このエステル（3.90ｇ）をエタノール（10
ml）に溶解、水酸化ナトリウム（0.96ｇ）を水（５ml）
に溶解した液を加え、水浴上で10分間加熱した。反応液
に氷水を加え、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加
え酸性としたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水及
び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧濃縮し、残渣をエタノール−酢酸エチルより再
結晶し、黄色結晶として目的物1.53ｇ（42％）を得た。 融点： 208〜 210℃

【００３６】元素分析値（％） Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₂ とし
て

【００３７】（実施例17） （Ｅ）−３−［２−（２−イソプロピルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン−３−イル）エテニル］ベンズアルデ
ヒド

【００３８】実施例７の化合物（1.20ｇ）、ラネーニッ
ケル（1.20ｇ）及び75％ギ酸（18ml）の混合物を還流下
に１時間攪拌した。冷却後、ラルーニッケルを濾去した
のち、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、さらにベンゼン
−ヘキサンより再結晶することにより、黄色結晶として
目的物0.37ｇ（31％）を得た。融点：89〜91℃

【００３９】元素分析値（％） Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏとして

【００４０】（実施例18） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−［２−［３（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］エテニル］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン

【００４１】実施例７の化合物（2.00ｇ）、アジ化ナト
リウム（1.13ｇ）、塩化アンモニウム（0.93ｇ）及びジ
メチルホルムアミド（15ml）の混合物を加熱下（外浴温
130℃）にて２時間攪拌した。反応液に氷水、濃硫酸を
加えて酸性とし、析出する結晶を濾取、水洗した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタ
ノール＝ 100：４）で精製し、得られた結晶をベンゼン
で洗うことにより、黄色結晶として目的物1.01ｇ（44
％）を得た。融点： 235〜 237℃

【００４２】元素分析値（％） Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₆ として

【００４３】（実施例19） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−［２−（２−ナフチ
ル）エテニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

【００４４】メタノール（20ml）と金属ナトリウム（0.
73ｇ）より調整したナトリウムメトキシドのメタノール
溶液中に氷水浴攪拌下、２−ナフチルアルデヒド（2.08
ｇ）及び（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム
クロリド（5.00ｇ）を加えた。反応混合物を還流下に攪
拌し、４時間後にさらにホスホニウム塩（３ｇ）を追加
したのち合計７時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、
残渣に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン）にて精製、さらにヘキサンより再結晶し、黄色結
晶として目的物1.83ｇ（55％）を得た。融点： 124〜 1
26℃

【００４５】元素分析値（％） Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂ として

【００４６】（実施例20） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−［２−（３−キノリ
ル）エテニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

【００４７】実施例19と同様にして収率30％で目的物を
得た。 融点：〜 210℃

【００４８】元素分析値（％） Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₃ ・ＨＣｌ
・ 1/4Ｈ₂ Ｏとして

【００４９】（実験例１）ウサギ末梢血好中球の遊走能
に対する抑制試験 ウサギを無麻酔下で背位に固定し、大腿動脈よりクエン
酸を用いて血液を採取した。血液にデキストランを加え
赤血球を沈降させた後、上清に蒸留水を加え、混在する
赤血球を低張処理して溶血させた。得られた白血球をNy
coPrep（登録商標）に重層し、リンパ球と好中球を分離
して、好中球をＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させた。好
中球の遊走能は、ブラインドウェルケモタキシスチャン
バーを用いて測定した。ケモタキシスメンブランはポア
サイズ２μｍのメンブランを用いた。好中球刺激にはｆ
ＭＬＰ及びＬＴＢ₄ を使用した。本発明化合物は低濃度
で好中球遊走抑制作用を示した。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
   基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基を示し、Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくは
   ヘテロ芳香環を示す］で表されることを特徴とするアリ
   ールエテニルピラゾロピリジン誘導体及びその薬理学的
   に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式（２） ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
   基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基を示す］で表される化合物と一般式（３）で表される
   化合物 Ａｒ−ＣＨＯ （３） ［式中Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくはヘテ
   ロ芳香環を示す］とを塩基の存在下に作用させることを
   特徴とする一般式（１） ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡｒは前述の通り］で表さ
   れる化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（４） ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
   基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基を示す］で表される化合物と一般式（５）で表される
   化合物 ＡｒＣＨ₂ Ｘ （５） ［式中Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくはヘテ
   ロ芳香環を示し、Ｘは 示す］とを塩基の存在下に作用させることを特徴とする
   一般式（１） ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡｒは前述の通り］で表さ
   れる化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（４） ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
   基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基を示す］で表される化合物を還元してアルコール体と
   し、次いでトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を作
   用させることを特徴とする一般式（２） ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前述の通り］で表される化
   合物の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（１） ［式中Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル
   基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同一又は相異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基を示し、Ａｒは置換基を有しても良い芳香環もしくは
   ヘテロ芳香環を示す］で表されるアリールエテニルピラ
   ゾロピリジン誘導体又はそれらの酸性塩の少なくとも１
   種以上を有効成分とする炎症細胞の関与する疾患治療
   剤。