JPS635025B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS635025B2 JPS635025B2 JP57172936A JP17293682A JPS635025B2 JP S635025 B2 JPS635025 B2 JP S635025B2 JP 57172936 A JP57172936 A JP 57172936A JP 17293682 A JP17293682 A JP 17293682A JP S635025 B2 JPS635025 B2 JP S635025B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sup
- lower alkyl
- hydrogen
- alkyl group
- pyridyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 claims description 4
- BWNLUIXQIHPUGO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-phenyl-2-pyridin-2-ylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CC(C)N(C)C)C1=CC=CC=C1 BWNLUIXQIHPUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- -1 fatty acid hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJPNYWLFKOIND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-3-methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)butanenitrile;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=CC(C)=NC=1C(C#N)(C(CN(C)C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 RLJPNYWLFKOIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXNYFPECZCGFK-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 CAXNYFPECZCGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBKFRNYIRCTMMB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenyl-2-pyridin-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C)CC(C#N)(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XBKFRNYIRCTMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAYOIGLBJNWHK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-phenyl-2-pyridin-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)(CC(C)N(C)C)C1=CC=CC=C1 KRAYOIGLBJNWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDGRGQRNLHYMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methyl-2-phenyl-2-pyridin-2-ylbutanamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(C(CN(C)C)C)C1=CC=CC=C1 WZDGRGQRNLHYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
この発明は、抗潰瘍作用を有する、新規なα―
アリール―α―ピリジル脂肪酸誘導体に関するも
のである。さらに詳しくは、この発明は一般式 (式中、R2は水素またはハロゲン、R3は水素
または低級アルキル基、R4およびR5はいずれか
一方が水素で、他方が低級アルキル基、R6は低
級アルキル基、R7は低級アルキル基をそれぞれ
意味する) で表わされるα―アリール―α―ピリジル脂肪酸
誘導体およびその塩ならびにそれらの製法に関す
るものである。 上記の一般式[]においてR2で表わされる
ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、よう素、
フツ素などが挙げられる。 R3,R4,R5,R6およびR7で表わされる低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3
級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。 目的化合物[]の塩としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩、および酢
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸との塩が挙げられる。 この発明の目的化合物[]およびその塩は、
次の方法により製造される。 製法 1 (式中、R2,R3,R4,R5,R6およびR7は前と
同じ意味である。) 目的化合物[]およびその塩は、化合物
[]またはその塩を加水分解することにより得
られる。 この反応は通常、酸または塩基の存在下に行わ
れる。酸としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸などが挙げられ、塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]
―7―ウンデセンなどが挙げられる。 この反応は通常、水または含水溶媒中で行わ
れ、含水溶媒としては、例えば含水メタノール、
含水エタノール、含水ジオキサン、含水テトラヒ
ドロフラン、含水ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。また、使用される酸または塩基が液体
の場合には、溶媒を兼ねて用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温な
いし加熱下に反応が行われる。 目的化合物[]には、分子中の不整炭素原子
に基づく異性体が存在する。これらは、カラムク
ロマトグラフイ、光学分割法など慣用の手段で単
離、精製することができる。 このようにして得られる目的化合物[]は、
所望により前記のような塩に導いてもよい。 原料化合物[]およびその塩は、次の方法に
より製造される。 製法 A (式中、R8は低級アルキル基、Yは脱離基、
R2,R3,R6およびR7は前と同じ意味である) 上記の反応式中、R8で表わされる低級アルキ
ル基としては、目的化合物[]において例示さ
れた低級アルキル基と同様なものが挙げられ、Y
で表わされる脱離基としては、例えば前記のよう
なハロゲン、トシルオキシ基、メシルオキシ基な
どが挙げられる。 次に、原料化合物[]の製法を具体的に説明
する。 製法 A 目的化合物[a]および[b]ならびにそ
れらの塩は、化合物[]またはその塩に化合物
[]またはその塩を塩基の存在下に反応させる
ことにより得られる。 化合物[]および[]の塩としては、目的
化合物[]の塩として例示されたような塩が挙
げられる。 この反応で用いられる塩基としては、例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第3級ブトキシドなどの金属アルコキシ
ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの金属アミド、ナトリウムハイドライ
ド、カルシウムハイドライドなどの金属水素化
物、n―ブチルリチウム、メチルリチウム、フエ
ニルナトリウムなどの有機金属化合物、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物等が挙げられる。 この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、第3級ブチ
ルアルコールなどのアルコール、ベンゼン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン
などの脂肪酸炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルム
アミド、水などが挙げられる。これらの溶媒は、
使用される原料化合物および塩基の種類によつて
適宜選択される。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温な
いし加熱下に反応が行われる。 なお、この反応は使用される塩基の種類によつ
ては窒素ガス気流下のような不活性雰囲気下で行
うのが好ましい場合もある。 この反応において、化合物[]は反応中間体
としてエチレンインモニウムイオンを経るため、
化合物[a]および[b]が反応生成物とし
て得られる。また、化合物[a]および[
b]には、分子中の不整炭素に基づく異性体が存
在する。これらの異性体は、カラムクロマトグラ
フイ、再結晶、蒸留、光学分割法などの慣用の手
段により単離、精製することができる。 この発明の目的化合物[]および原料化合物
[]には、その分子中の不整炭素原子に基づく
異性体およびそれらの混合物も包含される。 この発明の目的化合物[]は、後記の試験結
果から明らかなように抗潰瘍作用を示す。 消化性潰瘍は種々の原因によつて発生するが、
主に胃液などの攻撃因子と消化管粘膜の防禦力な
どの防禦因子のバランスの喪失により発生すると
考えられる。従来、攻撃因子を減弱させるものと
して、制酸、抗コリンあるいは抗ガストロンなど
の作用を有する薬剤が用いられ、防禦因子を増強
させるものとして、粘膜組織修復、粘膜組織賦活
などの作用を有する薬剤が用いられてきた。 消化性潰瘍の治療においては、攻撃・防禦の二
大因子に同時に作用する薬剤が望ましいが、この
発明の目的化合物[]は一つの薬剤で攻撃因子
を減弱されるとともに防禦因子を増強させる作用
を有し、新しい抗潰瘍剤として有用である。 この発明の目的化合物[]およびその塩は、
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、坐剤、懸濁液剤もし
くは乳剤、注射剤などの剤形で投与される。これ
らの各種製剤は常法により製造される。 有効成分の投与量は患者の年令、体重、症状な
どに応じて適宜定められるが、通常、1日投与量
1mgないし約1000mgの範囲で投与される。 次に、目的化合物[]の代表例について胃酸
分泌抑制作用および抗潰瘍作用に関する試験デー
タを示す。 試験方法 (1) 試験A ハイデンハイン犬における胃酸分泌抑制試験 体重8〜13Kgのビーグル犬を用いた。動物に除
神経した胃嚢を作り管を外部に出す手術を施し
た、いわゆるハイデンハイン犬を作製した。手術
後1ケ月以上経過して、テトラガストリン(10μ
g/Kg/hr)を静脈内へ持続注入し、胃酸分泌を
刺激した。15分毎に胃液を採取し、胃液量が一定
に達した後、所定量の被検薬物を0.1%メチルセ
ルロース液に懸濁された液を0.2ml/Kgの用量で
静脈内に投与した。投与後、胃液量およびその酸
度を測定した。酸度は自動滴定測定装置(平沼
製、RAT―11型)を用い、0.1N―水酸化ナトリ
ウムでPH7.0まで滴定して測定した。胃液量に酸
度を乗じて総酸量を算出し、被検薬物の投与前値
と比較して抑制率を求めた。 (2) 試験B ストレス潰瘍抑制試験 一群5匹のS・D(スプラグ―ドウリイ、
Sprague―Dawley)系雄性ラツト(7週令、体
重約200g)を24時間絶食して用いた。所定量の
被検薬物を0.1%メチルセルロース液に懸濁させ、
5ml/Kgの用量を経口投与した。投与直後に金網
ストレスケージに入れ不動化し、22℃の水槽内に
剣状骨の深さまで浸し、ストレスを負荷した。7
時間後、ラツトを殺し全胃を摘出し胃内に2%ホ
ルマリンを注入後、2%ホルマリン中に浸して固
定化した。固定化後、大彎に沿つて胃を開き、生
じた潰瘍の面積をmm2単位で測定した。対照群に
は、0.1%メチルセルロース液を投与し、その潰
瘍面積を被検薬物投与群と比較し、被検薬物の抑
制率を算出した。 (3) 試験C エタノール性潰瘍抑制試験 一群5匹のS・D系雄性ラツト(7週令、体重
約200g)を24時間絶食して用いた。所定量の被
検薬物を0.1%メチルセルロース液に懸濁させ、
5ml/Kgの用量を経口投与した。薬物投与30分
後、無水エタノールを5ml/Kg投与した。 エタノール投与1時間後にラツトを殺し、全胃
を摘出して大彎に沿つて開け、胃内を水洗した。
胃体部に生じた潰瘍の面積をmm2単位で測定した。 対照群には0.1%メチルセルロース液を投与し、
その潰瘍面積を被検薬物投与群と比較し、被検薬
物の抑制率を算出した。 試験結果
アリール―α―ピリジル脂肪酸誘導体に関するも
のである。さらに詳しくは、この発明は一般式 (式中、R2は水素またはハロゲン、R3は水素
または低級アルキル基、R4およびR5はいずれか
一方が水素で、他方が低級アルキル基、R6は低
級アルキル基、R7は低級アルキル基をそれぞれ
意味する) で表わされるα―アリール―α―ピリジル脂肪酸
誘導体およびその塩ならびにそれらの製法に関す
るものである。 上記の一般式[]においてR2で表わされる
ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、よう素、
フツ素などが挙げられる。 R3,R4,R5,R6およびR7で表わされる低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3
級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。 目的化合物[]の塩としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩、および酢
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸との塩が挙げられる。 この発明の目的化合物[]およびその塩は、
次の方法により製造される。 製法 1 (式中、R2,R3,R4,R5,R6およびR7は前と
同じ意味である。) 目的化合物[]およびその塩は、化合物
[]またはその塩を加水分解することにより得
られる。 この反応は通常、酸または塩基の存在下に行わ
れる。酸としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸などが挙げられ、塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]
―7―ウンデセンなどが挙げられる。 この反応は通常、水または含水溶媒中で行わ
れ、含水溶媒としては、例えば含水メタノール、
含水エタノール、含水ジオキサン、含水テトラヒ
ドロフラン、含水ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。また、使用される酸または塩基が液体
の場合には、溶媒を兼ねて用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温な
いし加熱下に反応が行われる。 目的化合物[]には、分子中の不整炭素原子
に基づく異性体が存在する。これらは、カラムク
ロマトグラフイ、光学分割法など慣用の手段で単
離、精製することができる。 このようにして得られる目的化合物[]は、
所望により前記のような塩に導いてもよい。 原料化合物[]およびその塩は、次の方法に
より製造される。 製法 A (式中、R8は低級アルキル基、Yは脱離基、
R2,R3,R6およびR7は前と同じ意味である) 上記の反応式中、R8で表わされる低級アルキ
ル基としては、目的化合物[]において例示さ
れた低級アルキル基と同様なものが挙げられ、Y
で表わされる脱離基としては、例えば前記のよう
なハロゲン、トシルオキシ基、メシルオキシ基な
どが挙げられる。 次に、原料化合物[]の製法を具体的に説明
する。 製法 A 目的化合物[a]および[b]ならびにそ
れらの塩は、化合物[]またはその塩に化合物
[]またはその塩を塩基の存在下に反応させる
ことにより得られる。 化合物[]および[]の塩としては、目的
化合物[]の塩として例示されたような塩が挙
げられる。 この反応で用いられる塩基としては、例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第3級ブトキシドなどの金属アルコキシ
ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの金属アミド、ナトリウムハイドライ
ド、カルシウムハイドライドなどの金属水素化
物、n―ブチルリチウム、メチルリチウム、フエ
ニルナトリウムなどの有機金属化合物、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物等が挙げられる。 この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、第3級ブチ
ルアルコールなどのアルコール、ベンゼン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン
などの脂肪酸炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルム
アミド、水などが挙げられる。これらの溶媒は、
使用される原料化合物および塩基の種類によつて
適宜選択される。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温な
いし加熱下に反応が行われる。 なお、この反応は使用される塩基の種類によつ
ては窒素ガス気流下のような不活性雰囲気下で行
うのが好ましい場合もある。 この反応において、化合物[]は反応中間体
としてエチレンインモニウムイオンを経るため、
化合物[a]および[b]が反応生成物とし
て得られる。また、化合物[a]および[
b]には、分子中の不整炭素に基づく異性体が存
在する。これらの異性体は、カラムクロマトグラ
フイ、再結晶、蒸留、光学分割法などの慣用の手
段により単離、精製することができる。 この発明の目的化合物[]および原料化合物
[]には、その分子中の不整炭素原子に基づく
異性体およびそれらの混合物も包含される。 この発明の目的化合物[]は、後記の試験結
果から明らかなように抗潰瘍作用を示す。 消化性潰瘍は種々の原因によつて発生するが、
主に胃液などの攻撃因子と消化管粘膜の防禦力な
どの防禦因子のバランスの喪失により発生すると
考えられる。従来、攻撃因子を減弱させるものと
して、制酸、抗コリンあるいは抗ガストロンなど
の作用を有する薬剤が用いられ、防禦因子を増強
させるものとして、粘膜組織修復、粘膜組織賦活
などの作用を有する薬剤が用いられてきた。 消化性潰瘍の治療においては、攻撃・防禦の二
大因子に同時に作用する薬剤が望ましいが、この
発明の目的化合物[]は一つの薬剤で攻撃因子
を減弱されるとともに防禦因子を増強させる作用
を有し、新しい抗潰瘍剤として有用である。 この発明の目的化合物[]およびその塩は、
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、坐剤、懸濁液剤もし
くは乳剤、注射剤などの剤形で投与される。これ
らの各種製剤は常法により製造される。 有効成分の投与量は患者の年令、体重、症状な
どに応じて適宜定められるが、通常、1日投与量
1mgないし約1000mgの範囲で投与される。 次に、目的化合物[]の代表例について胃酸
分泌抑制作用および抗潰瘍作用に関する試験デー
タを示す。 試験方法 (1) 試験A ハイデンハイン犬における胃酸分泌抑制試験 体重8〜13Kgのビーグル犬を用いた。動物に除
神経した胃嚢を作り管を外部に出す手術を施し
た、いわゆるハイデンハイン犬を作製した。手術
後1ケ月以上経過して、テトラガストリン(10μ
g/Kg/hr)を静脈内へ持続注入し、胃酸分泌を
刺激した。15分毎に胃液を採取し、胃液量が一定
に達した後、所定量の被検薬物を0.1%メチルセ
ルロース液に懸濁された液を0.2ml/Kgの用量で
静脈内に投与した。投与後、胃液量およびその酸
度を測定した。酸度は自動滴定測定装置(平沼
製、RAT―11型)を用い、0.1N―水酸化ナトリ
ウムでPH7.0まで滴定して測定した。胃液量に酸
度を乗じて総酸量を算出し、被検薬物の投与前値
と比較して抑制率を求めた。 (2) 試験B ストレス潰瘍抑制試験 一群5匹のS・D(スプラグ―ドウリイ、
Sprague―Dawley)系雄性ラツト(7週令、体
重約200g)を24時間絶食して用いた。所定量の
被検薬物を0.1%メチルセルロース液に懸濁させ、
5ml/Kgの用量を経口投与した。投与直後に金網
ストレスケージに入れ不動化し、22℃の水槽内に
剣状骨の深さまで浸し、ストレスを負荷した。7
時間後、ラツトを殺し全胃を摘出し胃内に2%ホ
ルマリンを注入後、2%ホルマリン中に浸して固
定化した。固定化後、大彎に沿つて胃を開き、生
じた潰瘍の面積をmm2単位で測定した。対照群に
は、0.1%メチルセルロース液を投与し、その潰
瘍面積を被検薬物投与群と比較し、被検薬物の抑
制率を算出した。 (3) 試験C エタノール性潰瘍抑制試験 一群5匹のS・D系雄性ラツト(7週令、体重
約200g)を24時間絶食して用いた。所定量の被
検薬物を0.1%メチルセルロース液に懸濁させ、
5ml/Kgの用量を経口投与した。薬物投与30分
後、無水エタノールを5ml/Kg投与した。 エタノール投与1時間後にラツトを殺し、全胃
を摘出して大彎に沿つて開け、胃内を水洗した。
胃体部に生じた潰瘍の面積をmm2単位で測定した。 対照群には0.1%メチルセルロース液を投与し、
その潰瘍面積を被検薬物投与群と比較し、被検薬
物の抑制率を算出した。 試験結果
【表】
(4) 試験D
急性毒性試験
10匹の雄ラツトおよび10匹の雌ラツト(JCL―
SD系)を一群とした。試験化合物を下記の方法
により各濃度に調整し、ラツトに静脈内投与、腹
腔内投与、皮下投与または経口投与した後、14日
間観察した。プロビツト(Probit)法により
LD50値を算出した。 (試験化合物の調整) 試験化合物は塩酸に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムでPH6〜7に調整した後、生理食塩水で各濃度
に希釈して用いた。 試験結果 試験化合物 4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエニ
ル―2―(2―ピリジル)バレルアミド (実施例1の化合物)
SD系)を一群とした。試験化合物を下記の方法
により各濃度に調整し、ラツトに静脈内投与、腹
腔内投与、皮下投与または経口投与した後、14日
間観察した。プロビツト(Probit)法により
LD50値を算出した。 (試験化合物の調整) 試験化合物は塩酸に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムでPH6〜7に調整した後、生理食塩水で各濃度
に希釈して用いた。 試験結果 試験化合物 4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエニ
ル―2―(2―ピリジル)バレルアミド (実施例1の化合物)
【表】
次に、この発明の目的化合物[]の製造方法
を参考例、製造例および実施例により説明する。 参考例 (1) α―フエニル―α―(2―ピリジル)アセト
ニトリル(10.2g)をt―ブチルアルコール
(100ml)とキシレン(5ml)の混合溶媒に溶解
し、これにカリウム―t―ブトキシド(6.18
g)を窒素雰囲気中、室温下に加える。50分間
撹拌後、これに1―(2―クロロプロピル)―
4―メチルピペラジン(10.2g)のt―ブチル
アルコール(30ml)溶液を撹拌しながら室温下
に滴下する。滴下後2.5時間還流し、次いで減
圧下に溶媒を留去する。残渣を水に注ぎ、酢酸
エチル(50ml)で3回抽出する。抽出液を合わ
せ、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。
残渣をシリカゲル(320g)のカラムクロマト
グラフイに付し、クロロホルム―メタノール
(95:5)の混合溶媒で溶出させると、油状物
質と結晶性物質を得る。 油状物質をジエチルエーテルに溶解し、エタ
ノール性塩化水素で処理すると粗結晶を得る。
これをエタノールから再結晶すると、3―メチ
ル―4―(4―メチル―1―ピペラジニル)―
2―フエニル―2―(2―ピリジル)ブチロニ
トリルの2塩酸塩(6.4g)を得る。mp203〜
205℃。 IR(ヌジヨール):3350,2300,1590,1460cm
-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.2〜1.3(3H,m),
2.73(3H,s),2.9〜4.16(11H,m),7.2〜
7.9(8H,m),8.5〜8.8(1H,m) 元素分析:(C21H26N4・2HCl) 計算値:C61.92,H6.93,N13.75 実測値:C61.68,H7.22,N13.35 (2) また、前記の結晶物質をジイソプロピルエー
テルから再結晶すると、4―(4―メチル―1
―ピペラジニル)―2―フエニル―2―(2―
ピリジル)バレロニトリル(1.25g)を得る。
mp89〜90℃。 IR(ヌジヨール):2230,1585,1570,1495cm
-1 NMR(CDCl3,δ):0.95(3H,d,J=6
Hz),2.20(3H,s),2.0〜3.35(11H,m),
7.0〜7.7(8H,m),8.4〜8.7(1H,m) 元素分析:(C21H26N4) 計算値:C75.41,H7.84,N16.75 実測値:C75.69,H7.98,N16.76 製造例 参考例―(1),(2)と同様な方法でそれぞれ対応す
る原料化合物から次の化合物を得た。 (1) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―3―メチル―2―(6―
メチルピリジン―2―イル)ブチロニトリルの
1塩酸塩・1水和物。mp125〜132℃ IR(ヌジヨール):3400,2600,2450,1595,
1575,1490cm-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.19〜1.29(3H,
m),2.55(3H,s),2.76(3H,s),2.80
(3H,s),2.6〜3.4(2H,m),3.48〜3.83
(1H,m),7.18〜7.82(7H,m),10.86(1H,
m) 元素分析:(C19H22CIN3・HCl・H2O) 計算値:C59.69,H6.59,N10.99 実測値:C60.79,H6.33,N11.27 (2) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―2―(6―メチルピリジ
ン―2―イル)バレロニトリルの1塩酸塩1/2
水和物。mp92〜98℃。 IR(ヌジヨール):3350,2600,2400,1590,
1570cm-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.12〜1.3(3H,m),
2.52(3H,s),2.67(6H,ブロード s),
2.40〜2.92(1H,m),3.00〜3.44(2H,m),
7.20〜7.88(7H,m),11.44(1H,m) 元素分析:(C19H22ClN3・HCl・1/2H2O) 計算値:C61.13,H6.48,N11.26 実測値:C60.12,H6.52,N11.23 実施例 1 4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエニ
ル―2―(2―ピリジル)バレロニトリル(6.3
g)に0℃で濃硫酸(11ml)を加え、次いで水
(1ml)を加える。90℃で3時間撹拌後、反応液
を氷水中に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液で
PH10に調整し、酢酸エチル(50ml)で3回抽出す
る。抽出液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た粗結晶をジエチルエーテルから再結晶すると、
4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエニル
―2―(2―ピリジル)バレルアミド(1.89g)
を得る。mp132〜134℃。 IR(ヌジヨール):3200,1675,1635,1585,
1490cm-1 NMR(CDCl3・δ):0.72(3H,d,J=6.5
Hz),2.13(6H,s),2.0〜3.46(3H,m),
5.87(1H,m),6.87〜7.63(8H,m),8.37〜
8.63(1H,m),10.63(1H,m) 元素分析:(C18H23N3O) 計算値:C72.69,H7.80,N14.13 実測値:C72.47,H7.83,N14.17 実施例 2 実施例1と同様な方法でそれぞれ対応する原料
化合物から以下の化合物を得た。 (1) 4―(N,N―ジメチルアミノ)―3―メチ
ル―2―フエニル―2―(2―ピリジル)ブチ
ルアミドの2塩酸塩1/2水和物。mp135〜145
℃。 IR(ヌジヨール):3370,2700,1675,1610,
1530cm-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.03(3H,d,J=
6Hz),2.0〜3.53(8H,m)3.53〜4.13(1H,
m),6.30〜6.90(3H,m),6.90〜8.30(8H,
m),8.47〜8.77(1H,m),100.37(1H,m) 元素分析:(C18H23N3O・2HCl・1/2H2O) 計算値:C57.00,H6.91,N11.08 実測値:C56.87,H7.08,N10.37 (2) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―3―メチル―2―(6―
メチルピリジル―2―イル)ブチルアミド。 IR(ヌジヨール):3440,3350,3140,1675,
1645cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.98(3H,d,J=6.5
Hz),1.30〜2.20(2H,m),2.22(6H,s),
2.53(3H,s),2.92〜3.48(1H,m),6.70〜
7.60(7H,m) 元素分析:(C19H24ClN3O) 計算値:C65.98,H6.99,N12.15 実測値:C65.56,H6.90,N11.70 (3) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―2―(6―メチルピリジ
ル―2―イル)バレルアミド。mp162〜167℃。 IR(ヌジヨール):3220,1660,1590,1575,
1490cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.75(3H,d,J=6
Hz),2.12(6H,s),1.90〜2.90(3H,m),
2.50(3H,s),5.90(1H,m),6.90〜7.65
(7H,m),10.70(1H,m) 元素分析:(C19H24ClN3O) 計算値:C65.98,H6.99,N12.15 実測値:C66.06,H7.12,N12.06
を参考例、製造例および実施例により説明する。 参考例 (1) α―フエニル―α―(2―ピリジル)アセト
ニトリル(10.2g)をt―ブチルアルコール
(100ml)とキシレン(5ml)の混合溶媒に溶解
し、これにカリウム―t―ブトキシド(6.18
g)を窒素雰囲気中、室温下に加える。50分間
撹拌後、これに1―(2―クロロプロピル)―
4―メチルピペラジン(10.2g)のt―ブチル
アルコール(30ml)溶液を撹拌しながら室温下
に滴下する。滴下後2.5時間還流し、次いで減
圧下に溶媒を留去する。残渣を水に注ぎ、酢酸
エチル(50ml)で3回抽出する。抽出液を合わ
せ、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。
残渣をシリカゲル(320g)のカラムクロマト
グラフイに付し、クロロホルム―メタノール
(95:5)の混合溶媒で溶出させると、油状物
質と結晶性物質を得る。 油状物質をジエチルエーテルに溶解し、エタ
ノール性塩化水素で処理すると粗結晶を得る。
これをエタノールから再結晶すると、3―メチ
ル―4―(4―メチル―1―ピペラジニル)―
2―フエニル―2―(2―ピリジル)ブチロニ
トリルの2塩酸塩(6.4g)を得る。mp203〜
205℃。 IR(ヌジヨール):3350,2300,1590,1460cm
-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.2〜1.3(3H,m),
2.73(3H,s),2.9〜4.16(11H,m),7.2〜
7.9(8H,m),8.5〜8.8(1H,m) 元素分析:(C21H26N4・2HCl) 計算値:C61.92,H6.93,N13.75 実測値:C61.68,H7.22,N13.35 (2) また、前記の結晶物質をジイソプロピルエー
テルから再結晶すると、4―(4―メチル―1
―ピペラジニル)―2―フエニル―2―(2―
ピリジル)バレロニトリル(1.25g)を得る。
mp89〜90℃。 IR(ヌジヨール):2230,1585,1570,1495cm
-1 NMR(CDCl3,δ):0.95(3H,d,J=6
Hz),2.20(3H,s),2.0〜3.35(11H,m),
7.0〜7.7(8H,m),8.4〜8.7(1H,m) 元素分析:(C21H26N4) 計算値:C75.41,H7.84,N16.75 実測値:C75.69,H7.98,N16.76 製造例 参考例―(1),(2)と同様な方法でそれぞれ対応す
る原料化合物から次の化合物を得た。 (1) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―3―メチル―2―(6―
メチルピリジン―2―イル)ブチロニトリルの
1塩酸塩・1水和物。mp125〜132℃ IR(ヌジヨール):3400,2600,2450,1595,
1575,1490cm-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.19〜1.29(3H,
m),2.55(3H,s),2.76(3H,s),2.80
(3H,s),2.6〜3.4(2H,m),3.48〜3.83
(1H,m),7.18〜7.82(7H,m),10.86(1H,
m) 元素分析:(C19H22CIN3・HCl・H2O) 計算値:C59.69,H6.59,N10.99 実測値:C60.79,H6.33,N11.27 (2) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―2―(6―メチルピリジ
ン―2―イル)バレロニトリルの1塩酸塩1/2
水和物。mp92〜98℃。 IR(ヌジヨール):3350,2600,2400,1590,
1570cm-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.12〜1.3(3H,m),
2.52(3H,s),2.67(6H,ブロード s),
2.40〜2.92(1H,m),3.00〜3.44(2H,m),
7.20〜7.88(7H,m),11.44(1H,m) 元素分析:(C19H22ClN3・HCl・1/2H2O) 計算値:C61.13,H6.48,N11.26 実測値:C60.12,H6.52,N11.23 実施例 1 4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエニ
ル―2―(2―ピリジル)バレロニトリル(6.3
g)に0℃で濃硫酸(11ml)を加え、次いで水
(1ml)を加える。90℃で3時間撹拌後、反応液
を氷水中に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液で
PH10に調整し、酢酸エチル(50ml)で3回抽出す
る。抽出液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た粗結晶をジエチルエーテルから再結晶すると、
4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエニル
―2―(2―ピリジル)バレルアミド(1.89g)
を得る。mp132〜134℃。 IR(ヌジヨール):3200,1675,1635,1585,
1490cm-1 NMR(CDCl3・δ):0.72(3H,d,J=6.5
Hz),2.13(6H,s),2.0〜3.46(3H,m),
5.87(1H,m),6.87〜7.63(8H,m),8.37〜
8.63(1H,m),10.63(1H,m) 元素分析:(C18H23N3O) 計算値:C72.69,H7.80,N14.13 実測値:C72.47,H7.83,N14.17 実施例 2 実施例1と同様な方法でそれぞれ対応する原料
化合物から以下の化合物を得た。 (1) 4―(N,N―ジメチルアミノ)―3―メチ
ル―2―フエニル―2―(2―ピリジル)ブチ
ルアミドの2塩酸塩1/2水和物。mp135〜145
℃。 IR(ヌジヨール):3370,2700,1675,1610,
1530cm-1 NMR(DMSO―d6,δ):1.03(3H,d,J=
6Hz),2.0〜3.53(8H,m)3.53〜4.13(1H,
m),6.30〜6.90(3H,m),6.90〜8.30(8H,
m),8.47〜8.77(1H,m),100.37(1H,m) 元素分析:(C18H23N3O・2HCl・1/2H2O) 計算値:C57.00,H6.91,N11.08 実測値:C56.87,H7.08,N10.37 (2) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―3―メチル―2―(6―
メチルピリジル―2―イル)ブチルアミド。 IR(ヌジヨール):3440,3350,3140,1675,
1645cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.98(3H,d,J=6.5
Hz),1.30〜2.20(2H,m),2.22(6H,s),
2.53(3H,s),2.92〜3.48(1H,m),6.70〜
7.60(7H,m) 元素分析:(C19H24ClN3O) 計算値:C65.98,H6.99,N12.15 実測値:C65.56,H6.90,N11.70 (3) 2―(4―クロロフエニル)―4―(N,N
―ジメチルアミノ)―2―(6―メチルピリジ
ル―2―イル)バレルアミド。mp162〜167℃。 IR(ヌジヨール):3220,1660,1590,1575,
1490cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.75(3H,d,J=6
Hz),2.12(6H,s),1.90〜2.90(3H,m),
2.50(3H,s),5.90(1H,m),6.90〜7.65
(7H,m),10.70(1H,m) 元素分析:(C19H24ClN3O) 計算値:C65.98,H6.99,N12.15 実測値:C66.06,H7.12,N12.06
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R2は水素またはハロゲン、R3は水素
または低級アルキル基、R4およびR5はいずれか
一方が水素で、他方が低級アルキル基、R6は低
級アルキル基、R7は低級アルキル基をそれぞれ
意味する) で表わされるα―アリール―α―ピリジル脂肪酸
誘導体およびその塩。 2 R2およびR3がそれぞれ水素である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 3 R4が水素、R5が低級アルキル基である特許
請求の範囲第2項記載の化合物。 4 4―(N,N―ジメチルアミノ)―2―フエ
ニル―2―(2―ピリジル)バレルアミドである
特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5 一般式 (式中、R2は水素またはハロゲン、R3は水素
または低級アルキル基、R4およびR5はいずれか
一方が水素で、他方が低級アルキル基、R6は低
級アルキル基、R7は低級アルキル基をそれぞれ
意味する) で表わされるα―アリール―α―ピリジルアセト
ニトリル誘導体またはその塩を加水分解して一般
式 (式中、R2,R3,R4,R5,R6およびR7はそれ
ぞれ前と同じ意味) で表わされるα―アリール―α―ピリジル脂肪酸
誘導体またはその塩を得ることを特徴とするα―
アリール―α―ピリジル脂肪酸誘導体の製法。 6 一般式 (式中、R2は水素またはハロゲン、R3は水素
または低級アルキル基、R4およびR5はいずれか
一方が水素で、他方が低級アルキル基、R6は低
級アルキル基、R7は低級アルキル基をそれぞれ
意味する) で表わされるα―アリール―α―ピリジル脂肪酸
誘導体またはその塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57172936A JPS5980664A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法 |
GR72407A GR78525B (ja) | 1982-09-30 | 1983-09-08 | |
DK421183A DK157854C (da) | 1982-09-30 | 1983-09-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-aryl-alfa-(2-pyridyl)-alkansyrederivater |
KR1019830004386A KR900004694B1 (ko) | 1982-09-30 | 1983-09-19 | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 |
FI833369A FI80878C (fi) | 1982-09-30 | 1983-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara -aryl- -pyridylalkansyraderivat. |
ZA837069A ZA837069B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-22 | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives,process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US06/535,298 US4564621A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-23 | α-Aryl-α-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
MX839783A MX154922A (es) | 1982-09-30 | 1983-09-28 | Procedimiento para preparar derivados de acidos grasos de alfa-aril-alfa piridilo |
EP83109659A EP0105458B1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-28 | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
ES526026A ES8603421A1 (es) | 1982-09-30 | 1983-09-28 | Un procedimiento para preparar nuevos derivados de acido -aril- -piridilalcanoico |
AT83109659T ATE48130T1 (de) | 1982-09-30 | 1983-09-28 | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoicsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
DE8383109659T DE3380876D1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-28 | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
NO833529A NO162017C (no) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater. |
CA000437939A CA1246573A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | .alpha.-ARYL-.alpha.-PYRIDYLALKANOIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME |
HU833400A HU193046B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57172936A JPS5980664A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5980664A JPS5980664A (ja) | 1984-05-10 |
JPS635025B2 true JPS635025B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=15951089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57172936A Granted JPS5980664A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4564621A (ja) |
EP (1) | EP0105458B1 (ja) |
JP (1) | JPS5980664A (ja) |
KR (1) | KR900004694B1 (ja) |
AT (1) | ATE48130T1 (ja) |
CA (1) | CA1246573A (ja) |
DE (1) | DE3380876D1 (ja) |
DK (1) | DK157854C (ja) |
ES (1) | ES8603421A1 (ja) |
FI (1) | FI80878C (ja) |
GR (1) | GR78525B (ja) |
HU (1) | HU193046B (ja) |
NO (1) | NO162017C (ja) |
ZA (1) | ZA837069B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60112762A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法 |
US4810703A (en) * | 1984-10-19 | 1989-03-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-((aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-alpha, alpha-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles |
US4783537A (en) * | 1985-11-13 | 1988-11-08 | Pennwalt Corporation | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
US5202331A (en) * | 1990-04-18 | 1993-04-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for dysuria comprising alpha-phenyl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives |
ATE349451T1 (de) * | 2001-01-24 | 2007-01-15 | Cadila Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung von clopidogrel |
US8748433B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | β3 adrenergic receptor agonists |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA501690A (en) * | 1954-04-20 | Schering Corporation | Pyridyl substituted alkanes | |
NL70757C (ja) * | 1947-10-13 | |||
FR1235903A (fr) * | 1954-06-04 | 1960-11-10 | Pharmacia Ab | Procédé de préparation d'amides butyriles |
US2991289A (en) * | 1958-02-05 | 1961-07-04 | Merck Ag E | Derivatives of 1-aminopropane |
GB915804A (en) * | 1958-04-12 | 1963-01-16 | Degussa | Process for the production of basically substituted carboxylic acid amides |
FR2485M (fr) * | 1961-05-17 | 1964-04-27 | Searle & Co | Nouveaux régulateurs cardiaques. |
US3225054A (en) * | 1962-07-03 | 1965-12-21 | Searle & Co | 4-dipropylamino-2-aryl-2-pyridylalkanamides |
JPS5248862B2 (ja) * | 1971-08-16 | 1977-12-13 |
-
1982
- 1982-09-30 JP JP57172936A patent/JPS5980664A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-08 GR GR72407A patent/GR78525B/el unknown
- 1983-09-15 DK DK421183A patent/DK157854C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 KR KR1019830004386A patent/KR900004694B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-21 FI FI833369A patent/FI80878C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-22 ZA ZA837069A patent/ZA837069B/xx unknown
- 1983-09-23 US US06/535,298 patent/US4564621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-28 EP EP83109659A patent/EP0105458B1/en not_active Expired
- 1983-09-28 ES ES526026A patent/ES8603421A1/es not_active Expired
- 1983-09-28 AT AT83109659T patent/ATE48130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 DE DE8383109659T patent/DE3380876D1/de not_active Expired
- 1983-09-29 HU HU833400A patent/HU193046B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 NO NO833529A patent/NO162017C/no unknown
- 1983-09-29 CA CA000437939A patent/CA1246573A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0105458A2 (en) | 1984-04-18 |
ZA837069B (en) | 1984-05-30 |
DK421183D0 (da) | 1983-09-15 |
DK157854B (da) | 1990-02-26 |
US4564621A (en) | 1986-01-14 |
FI80878B (fi) | 1990-04-30 |
NO833529L (no) | 1984-04-02 |
FI833369A0 (fi) | 1983-09-21 |
FI80878C (fi) | 1990-08-10 |
EP0105458A3 (en) | 1985-11-27 |
EP0105458B1 (en) | 1989-11-23 |
JPS5980664A (ja) | 1984-05-10 |
DK421183A (da) | 1984-03-31 |
FI833369A (fi) | 1984-03-31 |
NO162017C (no) | 1989-10-25 |
ES526026A0 (es) | 1985-12-16 |
KR840006238A (ko) | 1984-11-22 |
ATE48130T1 (de) | 1989-12-15 |
GR78525B (ja) | 1984-09-27 |
KR900004694B1 (ko) | 1990-07-02 |
CA1246573A (en) | 1988-12-13 |
HU193046B (en) | 1987-08-28 |
ES8603421A1 (es) | 1985-12-16 |
NO162017B (no) | 1989-07-17 |
DE3380876D1 (en) | 1989-12-28 |
DK157854C (da) | 1990-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4238492A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids | |
US4560690A (en) | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents | |
JPH0478628B2 (ja) | ||
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
DE2432410C2 (de) | 2-[4-(Imidazo[1,2a][pyridin-2-yl)-phenyl]-propionsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
JPH0524917B2 (ja) | ||
JPS6253504B2 (ja) | ||
SU1230467A3 (ru) | Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты) | |
JPS623153B2 (ja) | ||
EP0249950B1 (en) | Aromatic compounds | |
US6265409B1 (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0007679A1 (en) | Oxime ethers, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof | |
JPS635025B2 (ja) | ||
JPS58206588A (ja) | 抗潰瘍性2−グアニジノ−4−(2−置換−アミノ−4−イミダゾリル)チアゾ−ル類およびそれらの製造方法 | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
EP0114572A1 (de) | Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine | |
EP0068386A1 (de) | Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten | |
JPH0124145B2 (ja) | ||
JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
DE60103752T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridinderivaten | |
EP0198633A2 (en) | Pyridine derivatives | |
EP0115132B1 (en) | Pyrimidone derivatives | |
JP2963496B2 (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
HU198296B (en) | Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents |