JPH0720947B2 - アミノチアゾリル酢酸類 - Google Patents
アミノチアゾリル酢酸類Info
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- JPH0720947B2 JPH0720947B2 JP2193987A JP19398790A JPH0720947B2 JP H0720947 B2 JPH0720947 B2 JP H0720947B2 JP 2193987 A JP2193987 A JP 2193987A JP 19398790 A JP19398790 A JP 19398790A JP H0720947 B2 JPH0720947 B2 JP H0720947B2
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は新規なアミノチアゾリル酢酸類およびその製
法に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有す
る７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
塩を製造するための中間体であるアミノチアゾリル酢酸
類およびその製法に関するものである。
法に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有す
る７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
塩を製造するための中間体であるアミノチアゾリル酢酸
類およびその製法に関するものである。
この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるアミノチアゾリル酢
酸類およびその製法を提供することにある。
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるアミノチアゾリル酢
酸類およびその製法を提供することにある。
この発明により提供される化合物は次の一般式（Ｉ）で
示されるアミノチアゾリル酢酸類 ［式中、R1は低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル基、R2はアミノ基またはアシルアミノ基を意味する］
もしくはβ−ラクタム化合物のアミノ基のアシル化反応
に使用しうる、そのカルボキシ基における反応性誘導体
またはそれらの塩、あるいは該アミノチアゾリル酢酸類
の低級アルキルエルテルである。
示されるアミノチアゾリル酢酸類 ［式中、R1は低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル基、R2はアミノ基またはアシルアミノ基を意味する］
もしくはβ−ラクタム化合物のアミノ基のアシル化反応
に使用しうる、そのカルボキシ基における反応性誘導体
またはそれらの塩、あるいは該アミノチアゾリル酢酸類
の低級アルキルエルテルである。
この発明の原料化合物および目的化合物を表わす式にお
いて式 （ここで、R2は上記と同じ）で示されるチアゾリル基は
式 （ここで、R2′はイミノ基またはアシルイミノ基を意味
する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で表わさ
れるように互変異性の関係にあることが知られている。
いて式 （ここで、R2は上記と同じ）で示されるチアゾリル基は
式 （ここで、R2′はイミノ基またはアシルイミノ基を意味
する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で表わさ
れるように互変異性の関係にあることが知られている。
（式中、R2およびR2′は上記と同じ） これらの互変異性をとり得る両異性体は一般には、実質
的に同一の物質として取り扱われている。それ故、この
明細書では便宜上、両異性体を含めて「チアゾリル」と
称し、式 （ここで、R2は上記と同じ）で表わすが、上記の互変異
性に基づく両異性体ともこの発明の範囲に含まれる。
的に同一の物質として取り扱われている。それ故、この
明細書では便宜上、両異性体を含めて「チアゾリル」と
称し、式 （ここで、R2は上記と同じ）で表わすが、上記の互変異
性に基づく両異性体ともこの発明の範囲に含まれる。
次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における種々の定義について、より詳細に説明
する。
一般式中における種々の定義について、より詳細に説明
する。
「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基を意味する。
の基を意味する。
R1の「低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基」
の好ましい例としては例えば、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニル
メチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−エトキシ
カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、
４−エトキシカルボニルブチル、１−ｔ−ブトキシカル
ボニルイソプロピル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルプロピル、４−ｔ−ブトキシカルボニルブチ
ル、５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル、６−ブトキ
シカルボニルヘキシル等が挙げられ、さらに好ましい例
としては、上記で例示したような低級アルコキシカルボ
ニルメチル基が挙げられる。
の好ましい例としては例えば、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニル
メチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−エトキシ
カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、
４−エトキシカルボニルブチル、１−ｔ−ブトキシカル
ボニルイソプロピル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルプロピル、４−ｔ−ブトキシカルボニルブチ
ル、５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル、６−ブトキ
シカルボニルヘキシル等が挙げられ、さらに好ましい例
としては、上記で例示したような低級アルコキシカルボ
ニルメチル基が挙げられる。
R2の「アシルアミノ基」におけるアシルとしては、例え
ばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメト
キシカルボニル等の置換もしくは非置換低級アルコキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル等の置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシ
カルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル、シク
ロヘキシルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシ
カルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基、サク
シニル基、フタロイル基などが例示される。
ばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメト
キシカルボニル等の置換もしくは非置換低級アルコキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル等の置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシ
カルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル、シク
ロヘキシルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシ
カルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基、サク
シニル基、フタロイル基などが例示される。
アミノチアゾリル酢酸類（Ｉ）のカルボキシ基における
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸
クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキル
りん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合酸無水物、ジ
フエニルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸
無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の置換りん酸
混合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫
酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無
水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸
（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、
芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、
対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（CH
3)2N+＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、2,4−ジニ
トロフエニルエステル、トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル、またはN,N−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−
ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等と
のエステル等のエステル類等が挙げられる。
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸
クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキル
りん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合酸無水物、ジ
フエニルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸
無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の置換りん酸
混合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫
酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無
水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸
（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、
芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、
対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（CH
3)2N+＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、2,4−ジニ
トロフエニルエステル、トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル、またはN,N−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−
ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等と
のエステル等のエステル類等が挙げられる。
化合物（Ｉ）のカルボキシ基における「低級アルキルエ
ステル」の「低級アルキル」部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。
ステル」の「低級アルキル」部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、N,N−ジメチルアニ
リン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機塩基と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが例
示される。
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、N,N−ジメチルアニ
リン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機塩基と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが例
示される。
この発明の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法によって製
造することができ、その詳細は実施例により説明され
る。
造することができ、その詳細は実施例により説明され
る。
（式中、R1は上記と同じ意味であり、▲R2 a▼はアシル
アミノ塩、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそれぞ
れ意味する） この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエム−
４−カルボン酸を製造することができる。
アミノ塩、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそれぞ
れ意味する） この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエム−
４−カルボン酸を製造することができる。
［式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味、▲R1 a▼
はカルボキシ（低級）アルキル基、R3は水素原子または
低級アルキル基、R4は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または式：−Ｏ−R7（ここでR7は水素原子、低
級アルキル基もしくはアシル基を意味する）で示される
基、R5はカルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意
味し、ただし１）R3が水素原子のときには、R4は水素原
子、ハロゲン原子または式：−Ｏ−R7（ここでR7は上記
と同じ）で示される基であり、２）R3が低級アルキル基
のときには、R4は低級アルキル基である］ 本発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物として使用して
製造される７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸の
代表的なものについての試験結果を以下に示す。
はカルボキシ（低級）アルキル基、R3は水素原子または
低級アルキル基、R4は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または式：−Ｏ−R7（ここでR7は水素原子、低
級アルキル基もしくはアシル基を意味する）で示される
基、R5はカルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意
味し、ただし１）R3が水素原子のときには、R4は水素原
子、ハロゲン原子または式：−Ｏ−R7（ここでR7は上記
と同じ）で示される基であり、２）R3が低級アルキル基
のときには、R4は低級アルキル基である］ 本発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物として使用して
製造される７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸の
代表的なものについての試験結果を以下に示す。
１試験管内抗菌活性試験 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。
各被検菌株をトリプティケース−ソィ・ブロス中で一夜
培養した培養液（生菌数：108個/ml）の１白金耳を、試
験化合物を段階毎の濃度で含むハート・インフュージョ
ン・アガー（HI-agar）に接種し、37℃で20時間培養し
た。最低発育阻止濃度（MIC）を測定し、μg/mlで表示
する。
培養した培養液（生菌数：108個/ml）の１白金耳を、試
験化合物を段階毎の濃度で含むハート・インフュージョ
ン・アガー（HI-agar）に接種し、37℃で20時間培養し
た。最低発育阻止濃度（MIC）を測定し、μg/mlで表示
する。
（２）試験化合物： ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（カ
ルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） （３）試験結果： この発明の目的化合物（Ｉ）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ
剤、坐剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与
もしくは注射等の非経口投与などにより患者に投与され
る。上記で例示したような各種製剤には、必要に応じて
賦形剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補
助剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよ
い。
ルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） （３）試験結果： この発明の目的化合物（Ｉ）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ
剤、坐剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与
もしくは注射等の非経口投与などにより患者に投与され
る。上記で例示したような各種製剤には、必要に応じて
賦形剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補
助剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよ
い。
抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定められる
が、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg等を含有す
る製剤として投与される。そして、一般的には１回1mg/
kg〜100mg/kgの範囲で、好ましくは5mg/kg〜50mg/kgの
範囲で投与される。
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定められる
が、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg等を含有す
る製剤として投与される。そして、一般的には１回1mg/
kg〜100mg/kgの範囲で、好ましくは5mg/kg〜50mg/kgの
範囲で投与される。
次に、この発明を実施例により説明する。
目的化合物（Ｉ）の製造法 実施例１ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（2g）および水（120ml）からなる懸濁液に炭酸水素
ナトリウム（0.84g）を加え溶解し、これに２−アミノ
オキシ酢酸のエチルエステルの塩酸塩（4.56g）を加え
た後、室温で３時間攪拌する。この間、溶液に炭酸水素
ナトリウムを加えて液性をpH6に保つ。反応液を塩酸でp
H1.5に調整した後、塩析し次いで酢酸エチルで３度抽出
する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、析出物を濾取
し、乾燥すると２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
（シン異性体、1.44g）を得る。
酸（2g）および水（120ml）からなる懸濁液に炭酸水素
ナトリウム（0.84g）を加え溶解し、これに２−アミノ
オキシ酢酸のエチルエステルの塩酸塩（4.56g）を加え
た後、室温で３時間攪拌する。この間、溶液に炭酸水素
ナトリウムを加えて液性をpH6に保つ。反応液を塩酸でp
H1.5に調整した後、塩析し次いで酢酸エチルで３度抽出
する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、析出物を濾取
し、乾燥すると２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
（シン異性体、1.44g）を得る。
mp.112℃（分解） N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,4.16
（2H,q,J＝7Hz）,4.77（2H,s）,7.56（1H,s）,8.54（1
H,s） 実施例２ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（10g）、炭酸水素ナトリウム（4.2g）および２−ア
ミノオキシ酢酸の第３級ブチルエステル（8.1g）を実施
例１と同様に処理し、得られた油状物を、ｎ−ヘキサン
で粉末化した後、生ずる析出物を濾取し、乾燥すると２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性
体、11.3g）を得る。
（2H,q,J＝7Hz）,4.77（2H,s）,7.56（1H,s）,8.54（1
H,s） 実施例２ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（10g）、炭酸水素ナトリウム（4.2g）および２−ア
ミノオキシ酢酸の第３級ブチルエステル（8.1g）を実施
例１と同様に処理し、得られた油状物を、ｎ−ヘキサン
で粉末化した後、生ずる析出物を濾取し、乾燥すると２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性
体、11.3g）を得る。
mp.117℃（分解） N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:1.46（9H,s）,4.66（2H,s）,
7.56（1H,s）,8.56（1H,s）,12.67（1H,ブロードｓ） 目的化合物を原料とする抗菌剤の製造 参考例１ （１）オキシ塩化燐（825mg）、N,N−ジメチルホルムア
ミド（393mg）、テトラヒドロフラン（13.5ml）および
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.35g）から常法により活性酸を調製する。この活性酸
溶液を７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（1.54g）、テトラヒドロフ
ラン（7.7ml）、アセトン（3.9ml）および水（3.9ml）
からなる懸濁液に−５〜５℃で15分間を要して攪拌下に
滴下する。この間、20％炭酸ナトリウム水溶液を加えて
反応液の液性をpH7〜7.5に保つ。次いでこの溶液を30分
間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に塩化ナトリウ
ム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランで２度抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化すると、７−［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、2.52g）を得る。
7.56（1H,s）,8.56（1H,s）,12.67（1H,ブロードｓ） 目的化合物を原料とする抗菌剤の製造 参考例１ （１）オキシ塩化燐（825mg）、N,N−ジメチルホルムア
ミド（393mg）、テトラヒドロフラン（13.5ml）および
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.35g）から常法により活性酸を調製する。この活性酸
溶液を７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（1.54g）、テトラヒドロフ
ラン（7.7ml）、アセトン（3.9ml）および水（3.9ml）
からなる懸濁液に−５〜５℃で15分間を要して攪拌下に
滴下する。この間、20％炭酸ナトリウム水溶液を加えて
反応液の液性をpH7〜7.5に保つ。次いでこの溶液を30分
間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に塩化ナトリウ
ム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランで２度抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化すると、７−［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、2.52g）を得る。
N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,3.66
（2H,s）,4.13（2H,q,J＝7Hz）,4.74（2H,s）,5.22（1
H,d,J＝5Hz）,5.42（2H,s）,5.98（1H,dd,J＝5Hz,9H
z）,6.49（1H,ブロードｓ）,7.43（1H,s）,7.71（2H,d,
J＝9Hz）,8.23（2H,d,J＝9Hz）,8.52（1H,s）,9.68（1
H,d,J＝9Hz）,12.66（1H,s） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロ
ベンジルエステル（シン異性体、2.52g）、テトラヒド
ロフラン（25ml）、10％パラジウム炭素（1.3g）、エタ
ノール（13ml）、酢酸（0.22ml）および水（2.2ml）か
らなる混液を常温常圧で接触還元に付す。反応液を濾過
し、濾取した不溶物をテトラヒドロフランで洗浄する。
濾液と洗液を合し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルお
よび炭酸水素ナトリウム水溶液の混液に溶解した後、不
溶物を濾去する。酢酸エチル層を分取し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出する。水層と抽出液を合し、これを
酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄した後、
10％塩酸でpH2.0に調整し、次いで30分間攪拌する。析
出物を濾取し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
ると、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、0.4g）を得る。
（2H,s）,4.13（2H,q,J＝7Hz）,4.74（2H,s）,5.22（1
H,d,J＝5Hz）,5.42（2H,s）,5.98（1H,dd,J＝5Hz,9H
z）,6.49（1H,ブロードｓ）,7.43（1H,s）,7.71（2H,d,
J＝9Hz）,8.23（2H,d,J＝9Hz）,8.52（1H,s）,9.68（1
H,d,J＝9Hz）,12.66（1H,s） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロ
ベンジルエステル（シン異性体、2.52g）、テトラヒド
ロフラン（25ml）、10％パラジウム炭素（1.3g）、エタ
ノール（13ml）、酢酸（0.22ml）および水（2.2ml）か
らなる混液を常温常圧で接触還元に付す。反応液を濾過
し、濾取した不溶物をテトラヒドロフランで洗浄する。
濾液と洗液を合し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルお
よび炭酸水素ナトリウム水溶液の混液に溶解した後、不
溶物を濾去する。酢酸エチル層を分取し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出する。水層と抽出液を合し、これを
酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄した後、
10％塩酸でpH2.0に調整し、次いで30分間攪拌する。析
出物を濾取し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
ると、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、0.4g）を得る。
N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,3.61
（2H,ブロードｓ）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,4.73（2H,
s）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.87（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,
6.48（1H,ブロードｓ）,7.43（1H,s）,8.50（1H,s）,9.
62（1H,d,J＝9Hz）,12.58（1H,s） （３）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、0.35g）、濃塩酸（0.39g）、テトラヒドロフラン
（8ml）およびエタノール（5.3ml）からなる溶液を室温
で4.5時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処理した後、
濾過する。濾液を10％塩酸で氷冷下にpH3.5に調整す
る。析出物を濾取し、水洗した後、乾燥すると、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.1g）を得る。
（2H,ブロードｓ）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,4.73（2H,
s）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.87（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,
6.48（1H,ブロードｓ）,7.43（1H,s）,8.50（1H,s）,9.
62（1H,d,J＝9Hz）,12.58（1H,s） （３）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、0.35g）、濃塩酸（0.39g）、テトラヒドロフラン
（8ml）およびエタノール（5.3ml）からなる溶液を室温
で4.5時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処理した後、
濾過する。濾液を10％塩酸で氷冷下にpH3.5に調整す
る。析出物を濾取し、水洗した後、乾燥すると、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.1g）を得る。
N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,3.59
（2H,s）,4.14（2H,q,J＝7Hz）,4.66（2H,s）,5.10（1
H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.47（1H,ブ
ロードｓ）,6.78（1H,s）,7.23（2H,s）,9.52（1H,d,J
＝8Hz） 参考例２ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、3.2g）、N,N−ジメチルホルムアミド
（0.852g）、オキシ塩化燐（1.79g）および酢酸エチル
（34ml）からなる溶液と７−アミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸（1.95g）、ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド（9.9ml）および酢酸エチル（19.5ml）から
なる溶液を参考例１−（１）と同様に処理して７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
2.9g）を得る。
（2H,s）,4.14（2H,q,J＝7Hz）,4.66（2H,s）,5.10（1
H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.47（1H,ブ
ロードｓ）,6.78（1H,s）,7.23（2H,s）,9.52（1H,d,J
＝8Hz） 参考例２ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、3.2g）、N,N−ジメチルホルムアミド
（0.852g）、オキシ塩化燐（1.79g）および酢酸エチル
（34ml）からなる溶液と７−アミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸（1.95g）、ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド（9.9ml）および酢酸エチル（19.5ml）から
なる溶液を参考例１−（１）と同様に処理して７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
2.9g）を得る。
N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:1.44（9H,s）,3.63（2H,s）,
4.62（2H,s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.87（1H,dd,J＝5H
z,9Hz）,6.48（1H,ブロードｓ）,7.42（1H,s）,8.50（1
H,s）,9.57（1H,d,J＝9Hz）,12.62（1H,ブロードｓ） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、2.8g）、アニソール（2.8ml）およびト
リフルオロ酢酸（11.2ml）からなる混液を室温で１時間
攪拌する。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、炭
酸水素ナトリウムでpH7.0に調整する。水層を分取し、
酢酸エチル層を水で抽出する。両水層を合し、酢酸エチ
ルおよびジエチルエーテルで順次洗浄した後、10％塩酸
で氷冷下にpH2.0に調整する。析出物を濾取し、水洗し
た後、乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.43g）を得る。
4.62（2H,s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.87（1H,dd,J＝5H
z,9Hz）,6.48（1H,ブロードｓ）,7.42（1H,s）,8.50（1
H,s）,9.57（1H,d,J＝9Hz）,12.62（1H,ブロードｓ） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、2.8g）、アニソール（2.8ml）およびト
リフルオロ酢酸（11.2ml）からなる混液を室温で１時間
攪拌する。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、炭
酸水素ナトリウムでpH7.0に調整する。水層を分取し、
酢酸エチル層を水で抽出する。両水層を合し、酢酸エチ
ルおよびジエチルエーテルで順次洗浄した後、10％塩酸
で氷冷下にpH2.0に調整する。析出物を濾取し、水洗し
た後、乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.43g）を得る。
N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:3.60（2H,s）,4.63（2H,s）,
5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.48
（1H,t,J＝4Hz）,7.44（1H,s）,8.52（1H,s）,9.59（1
H,d,J＝9Hz）,12.64（1H.ブロードｓ） （３）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、1.35
g）、濃塩酸（3.926g）、メタノール（20ml）、水（10m
l）およびテトラヒドロフラン（40ml）からなる混液を3
0℃で６時間攪拌する。反応液からメタノールを減圧留
去し、残留する水溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液で
pH4.2に調整する。これを10％塩酸でpH3.0に調整し、析
出物を濾取した後、乾燥すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.8g）を得る。
5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.48
（1H,t,J＝4Hz）,7.44（1H,s）,8.52（1H,s）,9.59（1
H,d,J＝9Hz）,12.64（1H.ブロードｓ） （３）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、1.35
g）、濃塩酸（3.926g）、メタノール（20ml）、水（10m
l）およびテトラヒドロフラン（40ml）からなる混液を3
0℃で６時間攪拌する。反応液からメタノールを減圧留
去し、残留する水溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液で
pH4.2に調整する。これを10％塩酸でpH3.0に調整し、析
出物を濾取した後、乾燥すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.8g）を得る。
N.M.R.δ（DMSO-d6,ppm）:3.64（2H,s）,4.64（2H,s）,
5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.86（1H,dd,J＝5Hz,7Hz）,6.49
（1H,t,J＝4Hz）,6.82（1H,s）,7.33（2H,s）,9.57（1
H,d,J＝9Hz）
5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.86（1H,dd,J＝5Hz,7Hz）,6.49
（1H,t,J＝4Hz）,6.82（1H,s）,7.33（2H,s）,9.57（1
H,d,J＝9Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ７５／７８ (32)優先日 1978年１月３日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 審判番号 平6−4825 (56)参考文献 特開 昭53−130691（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−119887（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル基、R2はアミノ基またはアシルアミノ基を意味する］ で示されるアミノチアゾリル酢酸類もしくはβ−ラクタ
ム化合物のアミノ基のアシル化反応に使用しうる、その
カルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩、
あるいは該アミノチアゾリル酢酸類の低級アルキルエス
テル。
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