JPS58210074A - チアゾ−ル酢酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤の原料化合物として有用なチアゾール酢
酸誘導体およびその製造法に関するものである。

本発明で供するチアゾール酢酸誘導体は一般式 （上記式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保藤
基を示し　Ｒ２およびＲ６は水素原子またはアミ７基の
保ｔφ基を示す。）で表わされる新規なチアゾール酢酸
誘導体またはその塩である。

前記一般式（ＩＪ中のＲ１，Ｒ２およびＲ３について更
に具体的に説明すると、Ｒとしては水素原子または通常
よく使われるカルボキシル保護基であり、保護基として
は炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｄ−ブチル、ターン
ヤリ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、アラルキル基
（例えばベンジル、ジフェニルメチル等）、アリール基
（例えばフェニル等）、トリ低級アルキルシリル基（例
えばトリメチルシリル、ターシャリ−ブチルジメチルシ
リル等）などがあげられる。上記カルボキシル保護基に
は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
シルオキシ、シアノ、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、ニトロ等の置
換基が存在してもよい。（例えばシアノエチル、ｐ−）
ルエンスルホニルエチル、ｐ−メトキンベンジル、ｐ−
ニトロベンジル等）これらカルボキシル保護基は保護の
目的を達する限り、この発明の要旨を変更することなく
広範な変化が可能でおる。

さらに本化合物（１）のカルボン酸塩も本発明に含まれ
るが、そのような塩としては金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩等）、有機
塩（トリエチルアミン塩、テトラブチルアンモニウム塩
等）があげられる。

Ｒ，Ｒとしては水素原子またはアミ７基の保護基であυ
、ここで保護基とは脂肪族アシル基、芳香族若しくは複
素項な有するアシル基または炭酸アシルのようなアシル
基、ま／こけアラルキル基のことで、例えば低級アルカ
ノイル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチロイル等
）、アロイル（例えばベンゾイル、ナフトイル等）、ア
リールアルカ／イル（例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等）　、＋ｖ　累ｍ　式カルボニル（伝
えばテノイル、フロイル、ニッチ／イル吟）、アリール
アルホニル（例えばメトキンカルボニル、エトギシ力ル
ボニル、ターシャリーフトキシ力ルボニル等）、アラル
コキシカルボニル（例えばベンジルオキ７カルボニル等
）またけアラルコキシカルボニル（例エバフェノキ／カ
ルボニル等）のような炭Ａｔアシル基、トリフェニルメ
チＩし基のようなアラルコキシＪｔがあ１ｒられる。十
６己アシル基は適当な置換基を有していてもよく、その
ような置換１店とじてはハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、メルカプト、アルキルスルホニル、
アリールアルホニル、低級アルキル等があげられ、これ
らけさらに組合わされていてもよい。（例えはクロルア
セチル、シアノエトキシカルボニル、１：ｌ−）ルエン
スルホニルエトキシカルボニル等）。さらに、Ｒ１およ
びＲ２けジアシル基または一緒になって二塩基性酸アシ
ル基（例エバフタロイル、マレオイルまたはスクシニル
等）を形成していてもよい。

つぎに本発明化合物（夏）の製造方法について、詳しく
説明する。化合物（Ｉ）の内、カルボキシル基が法論さ
れた化合物、すなわち一般式（式中　Ｒ２およびＲ５は
前述したものと同意義を有し　Ｒ４はカルボキシル保護
基を示す。）で表わされる化合物は次の工程式によシ製
造しうる。

（Ｉｎ）　　　　　　　　　　　　　（ＶｌＲ２、 （ＶＤ　　　　　　　　　　　　　　　Ｍｌ（式中、Ｒ
２，Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義を有し、Ｙ
は求核性脱離法を示し、Ｘけハロゲン原子を示す。） 本工程の出発原料（２）の置換基Ｒ４は、すでに具体的
に詳しく述べた化合物（１）のＲの説明におけるカルボ
キシルｆＬＪ基と同一である。化合物（財）における求
核性脱離基Ｙはアニオンとして脱離する残基のことであ
り、ハロゲン（例えばクロル、フロム、ヨード等）、ア
ルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ等）、アリールスルホニ
ルオキシ基（例えばペンセンスルホニルオキシ、ｐ−）
ルエンスルホニルオキシ等）、アルキルスルホニルオキ
シ基（例えばベンジルスルホニルオキシ等）アルカノイ
ルオキシ基（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等
）、アロイルオキシ基（例えばペンヅイルオキシ、ｐ−
ニトロベンゾイルオキシ等）、アリールアルカノイルオ
キシ基（例えばフェニルアセトキシ＠＝）があげられる
。

■程Ａは化合物側と化合物動とを溶媒中、塩基の存在下
で反応させて行なわれる。使用される溶媒としては例え
ばヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメ
タン、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセト
ンのようなケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類等があげられるが、本反応に影響
を与えない溶媒であればいずれも制限をうけるものでは
ない。使用される塩基としては特に限定はないが、アル
カリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩若しくけ重炭酸塩
（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アル
カリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化
−ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム尋）、
アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム等〕、
アルカリ金属アミド（例えばリチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド等）、アルキルリチウム（例えば
ｎ　−ブチルリチウム、メチルリチウム等）、有機アザ
ビシクロ［４，３，０］　］／ナー５−エンｉ、５−ジ
アザビシクロ［５，４，０］］ウンデカー５−エン）、
四級アンモニウムヒドロキシド類（例えばテトラブチル
アンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムヒドロキシド等）があげられる。またトリメチル
シリル化アミド知〔例えばビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド等〕も塩基として使用できる。反応温度は特
に限定はないが、通常０乃至１００℃で行われ、反応時
間は３０分乃至２４時間でおる。本反応において、相間
移動触媒（例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の
四級アンモニウム塩等）の存在下では、≠髪抽＃ハロゲ
ン化炭化水素（例えばジクロルメタン、１．２−ジクロ
ルエタン等〕中、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例
えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の水溶液と
攪拌することによっても容易に進行する。

反応終了後、本反応の目的物（Ｖ）は、有機溶媒で抽出
し、水洗後、乾燥し、有機溶媒を留去することによシ得
ることができ、さらに場合によっては減出蒸留でＮ製す
ることも可能である。

本発明の工程Ｂは、一般式（７）で示される化合物を溶
媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより行われる。

使用される溶媒としてはへキサン、ベンセンのような炭
化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、１，２−ジ
クロルエタン、四塩化炭素のようなノ１０ゲン化炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、酢酸エチルのようなエステル類があげられ
るか、本反応に影響を及ぼさない溶媒か望ましい。ハロ
ゲン化剤としては、分子状ノ１０ゲン（例えば塩素、臭
素等）、スルフリルハライド（例えば塩化スルフリル等
）、Ｎ−ノ１０ゲン化アミド（例えばＮ−ブロムコノＡ
り酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、Ｎ−ブロムア
セトアミド、１．３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダ
ントイン叫）等があげられる。使用されるハロゲン化剤
は化合物（至）に対して等モル鼠か望ましい。反応温度
はハロゲン化剤の種類にもよるが、通常０乃至１００℃
で行われる。反応時間は３０分乃至２４時間で行われる
。反応終了後、本反応の目的物は、反応溶液を水洗し、
乾燥後、溶媒を留去することによって得ることができる
。

本発明の工ｇｃは一般式（ロ）で示される化合物を溶媒
中、チオ尿累誘導体■と反応させることにより行われる
。使用される溶媒としてはヘキサン、ベンセンのような
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、メタノール　エタノールのようなアルコー
ル類、酢酸エチルのようなエステル鵡、アセトンのより
なケトン’Ｊｋ４、”　＃　Ｎ−ジメチルアセトアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類哲・があけられるが、本反応に影響
を及ぼさない浴ρ騒が好ましい。反応温度は０乃至１０
０℃で行われる。反応時間は３０分乃至２４時間である
。反応終了後、反応混合物に炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の水溶液を加えて中和し、本反応目的物
−が析出しＣいる場合には、これｕｒ取し、析出し°Ｃ
いない場合には、酢酸エチルのよりな有機溶媒で抽出し
、水洗、乾燥、溶媒の留去により目的物を得ることがで
きる。

不発８Ａは、このようにしで得られる化合物帽のカルボ
キシル保護基を除去して、一般式（式中　Ｒ２およびＲ
３は前述したものと同意義を有する。）で表わされる化
合物を製造する方法を含む。脱保設の方法としては、廟
゛機化学でよく知られている方法であり、例えばメチル
、エチル若しくはベンジルエステル咎のアルカリ加水分
解または酸加水分解、ターシャリ−ブチル、ジフェニル
メチル若しくはｐ−メトキシベンジルエステル等のトリ
フルオロ酢酸、塩化アルミニウム等のルイス酸処理によ
る脱保護、ベンジル若しくはｐ−ニトロベンジルエステ
ル等の接触還元による脱保護法等があげられる。

さらに本発明は、一般式 （式中、Ｒは前述したものと同意義を有する。）で表わ
される化合物のアミノ基をアシル化剤またはアルキル化
剤で処理して、一般式 （式中、Ｒは前述したものと同意義を有し、Ｒ５は水素
原子またはアミ７基の保護基を示し、Ｒ６はアミ／の保
護基を示す。）で表わされる化合物を製造する方法を含
む。一般式（至）中のＲ５およびＲ６は、すでに記述し
た一般式（１）中のＲ２およびＲの説明におけるアミ７
基の保護基と同一である。化合物（３）を広く知られて
いる方法により、ギ酵−酢厳混合無水物、無水酢酸、無
水フタル酸のような酸無水物、アセナルクロライド、ク
ロルアセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、ベン
ジルオキシカルボニルクロライド、２゜２、２−　ト！
Ｊ　クロルエトキシカルボニルクロライドのような酸ハ
ライド、トリフェニルメチルクロライドのようなアラル
キルハライド等と反応させて、Ｎ−保酩百ヒ合物（至）
が製造される。本反応は無溶媒−または溶媒中、反応温
度−２０乃至１００℃、反応時間は３０分乃至２４時向
で行われる。使用される溶媒はヘキサノ、ベンセンのよ
うな炭化水累類、ジクロルメタン、クロロポルム、１．
２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
叉！、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンのよう
なケトン類、ＮｊＮ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミ
ドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類等があげられるが、本反応に影響を辱えな
い溶媒が好ましい。本反応はギ酸−酢醒混合醒無水物、
無水酢酸、クロルアセチルクロライド等のように塩基を
加えなくても進行するが、ベンジルオキシカルボニルク
ロライド、トリフェニルメチルクロライド等のような試
薬の使用にはピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ム等の塩基を加えることにより反応が速やかに進行する
。

本発明化合物（１）け神々の新規な抗菌作用を有するβ
−ラクタム什合物を合成するために重要な中間体である
が、−例として経口用セファロスポリン誘導体の製造例
を下式に示す。

（Ｘｌｌｌ） すなわち、本発明のカルボン酸化合物＠またはその反応
性誘導体を７−アミノセファロスポリン誘導体（Ｘｌｌ
）と反応させ、一般式（■）を有する化合物を製造し、
これより常法に従ってアミ７基の保循基を除去すること
によって、目的とする経口用セファロスポリン誘導体を
得ることができる。

次に実施例および参考例をあげて、本発明なさらに具体
的に説明するが、本発明はこれによって限定されるもの
ではない。

実施例１ （Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−
酪酸・メチル２６？と２−フルオロ−１＝（メタンフル
ホニルオキシ）エタン２６１と無水炭酸カリウム４５２
とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１中、室温
で２時間、５０℃で３時間攪拌する。反応混合物に酢酸
エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物を
減圧蒸留して目的化合物２７．１　Ｆを得た。

沸点＝８２℃（１酎Ｈｆ　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＯＬ、）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ、Ｃ
ｏ−０Ｈ５）。

３．８５（３Ｈ，ａ　、ＯＯＨ，）　、　４．２４（２
Ｈ，ｓ）と４．６〜５．１　（２Ｈ、ｍ　、　０ＣＨ２
０Ｈ２Ｆ）実施例２ ３−オキソ酪酸メチル ＣＺ）−２−（２−ヒドロキンイミ／）−３−オキソ−
酪酸メチル５７１と１−ブロモ−２−フルオロエタン５
ｆｔと無水炭酸カリウム７ｖとをＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド２０Ｍ中、室温で８時間攪拌する。反応混合物
を実施例１と同様に処理して沸点８２℃（ｉａｓｍＨｐ
）の目的化合物４．　Ｏｒを得た。この化合物の物理定
数は実施例１で得たｆヒ合物と全く一致した。

実施例３ （Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ〕−３−オ
キソ−醋酸メチル９２のジクロルメタン５０　ｒｎｅ　
＠　液に沸騰還流しながら、臭素２．４１　ｍｌのジク
ロルメタン５　ｍｌ溶液のナルを加え、約２０分攪拌し
ていると急速に反応が開始し臭素の色が消失するので、
さらに臭素溶液を全縫滴加する。を両加後１時間還流し
た後、冷却し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去して、液状の目的化合物１２６ｖを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＯＬ）δ：　３．８７　（３Ｈ、Ｓ　、　
０ＣＩＨ，）、　４．３２（７Ｈ，ｓ、Ｂｒ０Ｈ２００
）、４．１５〜５．２（４Ｈ，ｍ。

Ｆ（１！Ｈ２ＯＨ２Ｏ） 実施例４ メチル チオ尿素４３？と無水酢酸ナトリウム５ｖの水４０ｍ１
懸渕液に氷冷下、４−ブロモ−（Ｚ）　−２−（２−フ
ルオロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸メチル１２６
ｖのメタノール３０ｍ１溶液を加え、室温で２時間攪拌
する。反応混合物は一度溶液状態となり、再び結晶が析
出する。反応混合物に水冷下、炭酸水素カリウム７２の
水７０ｍ１溶液を少しずつ加えたあと、さらに３０分攪
拌した後、析出する結晶を戸数、水洗、ジイソプロピル
エーテルで洗浄して、目的化合物８７Ｖを得た。

融点１８０〜１８２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−４）δ：３．８０（３Ｈ，θ、
　０ＯＨ３）　。

６ ４１〜５．０（４Ｈ，ｍ、ＦＣＨ２０Ｈ２０）、６．９
０（ＩＨ。

θ、ナアゾール猿プロ）ン）　、　７．２２　（２Ｈ、
ｂｒ、ｓ　　。

ＮＨ２） 実施例５ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚｌ−２
−（２−フルオロエトキンイミノ）酢酸メチル２０２を
水酸化ナトリウム４８２の水５０ｍ１．　メタノール１
００ｍｌ溶液に加え、室温で２０時間攪拌する。メタノ
ールを留去し、残留の水溶液に濃塩酸および３Ｎ塩酸を
加えてｐＨ２，９に調整する。この溶液を約５０ｍ１寸
で減圧濃縮すると淡茶色の結晶性粉末３．４？が析出す
る。粉末を戸数した母液を冷帖庫中に一夜放置すると、
淡黄色の結晶として目的物が析出する。加数し、冷水、
アセトンで洗浄して、目的化合物１３．７ｆを得た。

融点１５２〜１５４℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．９〜５．１　
（４Ｈ、ｍ　。

ＦＯＲ２０Ｈ２０）、６．［ｌ　１　（ｌ　Ｉ　８．チ
アゾール環プロ■ トン）、Ｔ、１６（３Ｈ１ｂｒ、８．ＮＨ３）実施例６ ２−（２−アミノナアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチル３０りの
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍ１溶液に氷塩浴で
冷却下、クロルアセチルクロリド１．１　ｍ１ｆ−５〜
３℃で加える。混合物を室温で１時間攪拌後、反応液に
水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離する。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去すると、目的物が結晶として得られる。これを
ジエチルエーテルを用いてＰ取して目的化合物３．５９
を得た。

融点１３１℃ ＮＭＲ（ＣＤＯＬ　）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ、ＯＯＨ
，）。

４．３４　（２Ｈ、Ｂ　、　ＣＬＣＨ２００）　、　４
．１〜５．２（４Ｈ。

ｍ、ＦＯＲＯＨＯ）、７．８１　（ｌＨ，ａ　、チア・
／−、ａ［１２ プロトン） 実施例７゜ ２−（２−クロルアセトアミノチアゾール−４−’ｒル
）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ〕酢酸
メチル２．０１を水酸化カリウム２，０７の水２０　ｍ
ｌとエタノール２Ｑｒｎｌ溶液に氷冷下加え、つぎに室
温で２時間攪拌する。酢酸エチル、水を加え、水層を分
離する。水層に酢酸エチルを加えておき、濃塩酸を加え
てｐＨ２１ｃして、酢酸エチル層を分離する。無水硫酸
マグ坏シウムで乾燥後、溶媒を留去し、結晶として目的
物を得る。ジエチルエーテルを用いて戸数して、目的化
合物１８４２を得た。

融点１５０℃で着色し、１６６℃で発泡分解。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−（１６）δ：４３８（２Ｈ１ｓ
、ＣｔＣＨ２０ｏ）、４、Ｑ　〜５，１（４Ｈ，ｔｎ、
ＦＯＨ２０Ｈ２０）、７．５４（ＩＨｊθ、チアゾール
項プロトン） 実施例８ 酢酸 無水酢酸１１罰と９８〜１００％ギ酸４．ｓ　ｍｅの混
合物を４０℃、１時間攪拌した後、氷冷し、これンζ２
−（２−アミノチアゾール−４−イル〕−（Ｚ）　−２
−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸６９１を加え、
室温で４時間１１拌する。叉応混合物は約１時間後には
ゾ均一な溶液となり、つぎに目的物が結晶として析出し
てくる。ジエチルエーテル７　ｍｌ　お加え、１時間攪
拌後、結晶を戸数し、ジエチルエーテルでよく洗浄する
。

結晶を再度ジエチルエーテル・中で％Ｆ　？Ｄし、攪拌
後、Ｖ−取しで、目的化合物５．２１を慴た。

融演１５８℃（分ｗ４） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　４．０〜５．２　
（４Ｈ、ｍ　。

ＦＬＴ！ＨＯＨＯ）、７．’５６（ＩＨ，８，チｒシー
／ＬＪＪプロト２ ン）、８．５５（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、１２．４５（ＩＨ
。

ｂｒ、ｓ、ＨＯＯ） 参考例１゜ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３０　ｍｌとオキシ
塩化リン０．３５ｍＪ混合物を４０℃、１時間伶拌後、
減圧下（５ｍｍＨＰ）３０分間放買する。こハに酢酸エ
チル５ｍｅ加え、さらに２−（２−クロルアセトアミ／
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロ
エトキンイミノ）酢シ２１１７Ｖυ口え、室温で５分間
子に拝して均一な溶液とする。この溶液をピバロイルオ
キシメチル　７−アミノ−３−メトキンメチル−３−セ
フェム−４−カルボキンレートのｐ−トルエンスルホン
酸塩２．０２とＮ、Ｎ−ジエチルアニリ＞　２．１　ｍ
ｌのジクロルメタン１５ｍ１溶液に一１０℃で加える。

混合物を３０分間−５〜−１０℃で攪拌後、酢酸エチル
、水を加え、酢酸エチル層を分離する。酢酸エチル層を
硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。

残留物をクロロホルム−酢酸エチル１：１を溶媒系とす
るシリカゲル・カラムクロマトに付して、粉末状の目的
物１．６３　ｆを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯｔ、）δ：１．２２Ｃ９Ｈ，ｅ、ｔ
、−ブチル）。

３．２９（３Ｈｊ８．○ＣＨ３）　、３５２　（２Ｈ、
ｂｒ、ｓ　。

２位Ｈ２）、４．２〜４．３（６Ｈ，ｍ、３位ＣＩ（。

Ｃ４ＣＨＣＯＩＦＯＨ２ＣＨ２０〕内の２個分）　、　
４．５〜５．０５（２Ｈ、ｍ　、　ＦＯＨ２０Ｈ２０の
内の２個分）、５．０１（ＩＨ。

ｃｌ、Ｊ−５Ｈｚ、６位Ｈ）ｊ５．８０（２Ｈ，８，エ
ステルＣＨ２）、５８２（１Ｈ１ｄ、ｄ、ＪＩＩｌｌ−
５，８，５Ｈ２，１位Ｈ）、７．２４ＣＩＨ，Ｆ３．チ
アゾール猿プロトン）。

７．６４（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−８，５Ｈ２，７位ＮＨ）−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カピバロイル
オキシメチル　７−［２−（２−クロルアセトアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）　−２−（２−フルオロ
エトキシイミノ）アセトアミ／’：１−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート１．５３　
ｔとＮ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルチオ尿素８８６　ｍ９のＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｏｍｌ溶液を４０℃、８
時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残留物をクロロホルム−メタ
ノール２０：１をｆｅ　媒Ｍ　トするシリカゲル・カラ
ムクロマトに付して、粉末状の目的化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯｔ３）δ：１．２３（ＳＲ，θ、ｔ
−ブチル）、３３＋（３Ｈ，８、ｏｃｌ（３）　、３．
５５（２Ｈ，ａ　、ＨｅＣＨ２）、４．２２（２Ｈ，Ｉ
Ｉ＋、　）ａＨ２−ｏ−）、４．２９（２）１　、９．
０ＯＨ２−）　、　４．５−４．８（１、ｍ　。

−Ｃ−Ｆ　）　、　４．９−５．２（ＩＨ、ｍ　、　−
Ｃ−Ｆ　）　。

古 ５．０２（ＩＨ，ｄ、６位のＨ、Ｊ−５，８Ｈ２）　、
　５．８３（２Ｈ、ａ　、　−Ｃｏ○ＯＨ２０００）　
ｒ　５７２　（２Ｈ、ｂ　ｒ　、ｓ　。

ＮＨ２）、５．９２（ＩＨ，（１，７位のＨ，、ｒ−５
，８，１０Ｈｚ　）　、　６Ｔ　９　（Ｉ　Ｈ１θｒチ
アゾール＋７）Ｈ）　、　７．５１１（ＩＨ，ｄ、０Ｏ
ＮＨ，Ｊ＝ｌＯＨｚ）参考例２゜ ２−（２−ホルムアミノチアゾール−４−イル）　−（
Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸４１
８　ｍｇ、！：ピバロイルオキシメチル　７−アミノ−
３−メトキンメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートのｐ−トルエンスルホン酸塩８４８　Ｉｎ９とを参
考例１．　（Ａ）と同様の方法によシ反応させて、粉末
状の表題化合物８７０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯｔｔ５−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：Ｌ２
２ＣＢ１ｒ、Ｂ、ｔ−ブチル）、３．２９（３Ｈ，θ、
０ＣＨ３）　、３．５４（２Ｈ。

ｂｒ、ｓ、２位Ｈ）、４．２２（２Ｈ，８，３位ＣＨ２
）ｊ２ ４１〜５０５（４Ｈ１ｍ、ＦＣＨ２Ｃ■（２０）ｊ５，
０６（ＩＨｌ（１，、Ｔ−５Ｈ２，６位Ｈ）、５．８０
（２Ｈ，ｅ、ニスフルＣＨ２）　Ｉ　５−８２　（ｊ　
Ｈｊｄ　ｈ　ｄ　、Ｊ　＝１−５　＋　３，５　Ｈｚ　
。

７位Ｈ）、７．３０（ＩＨ，θ、チアヅール猿プロトン
）、８．４１（ＩＨ，ｄ、アミドＮＨ）、９．４１（Ｉ
Ｈ，ｂｒｄ。

Ｊ−８，５Ｈｚ、７位ＮＨ）１２．３１（ＩＨ，ｂｒｓ
。

ＨＣＯ） ヒバロイルオキシメチル　７−［：２−（２−ホルムア
ミノチアグールー４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フル
オロエトキシイミ／）アセトアミノ〕−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルホキシレー）　０．８２
９のメタ／−ルー５ｍｌ懸濁液に濃塩酸０．５　ｍｌを
加え、室温、１．５時間攪拌する。反応液に酢酸エチル
を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。酢酸エ
チル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して、粉末状の目的化合物０，８ｖを得た。その
ＮＭＲスペクトルは参考例１で得られた数値と一致した
。

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治 第１頁の続き ０発　明　者　井手純也 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社化学研究所内 ５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中　Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基の保簡基
   を示し、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノツ凹已
   基の保護基を示す。）で表わされるチアゾール酢酸誘導
   体またはその塩。
2. （２）　　一般式 （式中　Ｒ４はカルボキシル基の保護基を示す。）で表
   わされる化合物を一般式 ％式％ （式中、Ｙは求核性脱離基を示す。）で表わされるフッ
   素化合物と反応させて、一般式％式％ （式中、Ｒ４は前述したものと同意義を有する。）を有
   する化合物とし、この化合物をハロゲン化剤で処理して
   、一般式 ％式％ （式中　Ｒ４は前述したものと同意義を有し、Ｘはハロ
   ゲン原子を示す。）を有する化合物とし、この化合物を
   一般式 （式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミ７基の保
   護基を示す。）を有するチオ尿素誘導体と反応させるこ
   とを特徴とする特許 （式中、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義
   を有する。）を有するチアゾール酸［９導体の製造法。
3. （３）　　一般式 ％式％ （式中　Ｒ４はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ２お
   よびＲ３は水素原子丑たはアミ７基の保護基を示す。〕
   で表わされる化合物をカルボキシル基の保−基の除去反
   応に付することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ２およびＲ３け前述したものと同意義を有す
   る。）を有するチアゾール酢酸誘導体の製造法。
4. （４）　　一般式 （式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
   示す。）で表わされる化合物をアシル化剤″！、たけア
   ルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式 ％式％ （式中、Ｒは前述したものと同意義を有し、Ｒ５は水素
   原子またはアミ７基の保鰻基を示し、Ｒ６はアミ７基の
   保霞基を示す。）で表わされるチアゾール酢酸誘導体の
   製造法。