JPH07188269A

JPH07188269A - ホスホン酸ジエステル誘導体

Info

Publication number: JPH07188269A
Application number: JP5330166A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Shoji; 恭生小路; Kazuyoshi Miyata; 一義宮田; Yasuhisa Kuroki; 保久黒木; Yoshihiko Tsuda; 可彦津田; Kazuhiko Tsutsumi; 一彦堤; Yasuhide Inoue; 泰秀井上
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1993-12-27
Publication date: 1995-07-25
Anticipated expiration: 2016-04-16
Also published as: JP3156026B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。〔例えば、
Ａ：−ＣＯ−、Ｂ：Ｒ^１＝Ｒ^２：Ｏ−イソプロピル基〕【効果】このホスホン酸ジエステル誘導体は、高脂質血
症治療剤、糖尿病治療剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なホスホン酸ジエス
テル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は
文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって
低級アルコキシ基又はフェニル基を示し、−Ａ−は基−
ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ₂−を示し、Ｂは下記
（ａ）〜（ｈ）から選ばれる複素環基を示す。

【０００７】（ａ）置換基として低級アルキル基、カル
バモイル基、ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、
シアノ基及び低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基
の１〜２個を有し且つハロゲン原子で更に置換されるこ
とのあるピリジン環基（ｂ）置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン置換低級アルキル基及びシアノ基から選ばれる基
の１〜２個を有することのあるピリジン１−オキシド
環基（ｃ）置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び
低級アルキルチオ基から選ばれる基の１〜２個を有する
ピリミジン環基（ｄ）置換基としてハロゲン原子の１〜２個を有するこ
とのあるピラジン環基（ｅ）置換基としてフェニル基、ハロフェニル基、低級
アルコキシフェニル基、低級アルキルフェニル基、チエ
ニル基、フェニルスルホニル基及びヒドロキシル基から
選ばれる基の１〜２個を有するか又はハロゲン原子と低
級アルキル基を有するイソオキサゾール環基（ｆ）置換基として低級アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、フェニル低級アルキル基、カルバモイル基、ハロ
フェニル基及びチオシアナート基から選ばれる基の１〜
３個を有することのあるピラゾールもしくは３−ピラゾ
ロン環基（ｇ）低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換され
ることのあるキノリンもしくはキノリン１−オキシド
環基（ｈ）１〜２個の低級アルキル基で置換されている１，
８−ナフチリジン環基〕上記一般式（１）で示される各
基としては、具体的にはそれぞれ次の各基を例示でき
る。

【０００８】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【０００９】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００１０】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。

【００１１】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、ヘプタノイルオキシ基等を例示できる。

【００１２】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。

【００１３】ハロフェニル基としては、例えば４−クロ
ロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブ
ロモフェニル、４−ヨードフェニル、３−ヨードフェニ
ル、２−ヨードフェニル、４−フルオロフェニル、３−
フルオロフェニル、２−フルオロフェニル基等を例示で
きる。

【００１４】低級アルコキシフェニル基としては、例え
ば４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−
メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ
キシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオ
キシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル基等を例示
できる。

【００１５】ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。

【００１６】低級アルキルフェニル基としては、例えば
４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチル
フェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル基等を例示できる。

【００１７】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。

【００１８】チエニル基には、２−チエニル、３−チエ
ニル基が包含される。

【００１９】上記（ａ）として示すピリジン環基として
は、例えば３−カルバモイルピリジン、３−ニトロピリ
ジン、３−トリフルオロメチルピリジン、３−シアノピ
リジン、３−メチルピリジン、３−ブロモ−５−トリフ
ルオロメチルピリジン、３−クロロ−５−トリフルオロ
メチルピリジン、３−ブロモ−５−メチルピリジン、３
−ブロモ−２−メチルピリジン、３−クロロ−５−メチ
ルピリジン、２−アセトキシ−３−トリフルオロメチル
ピリジン環基等を例示できる。

【００２０】上記（ｂ）として示すピリジン１−オキ
シド環基としては、ピリジン１−オキシドに加えて、
例えば３−ブロモピリジン１−オキシド、３−シアノ
ピリジン１−オキシド、３−ブロモ−２−メチルピリ
ジン１−オキシド、３−トリフルオロメチルピリジン
１−オキシド、３−ブロモ−５−メチルピリジン１−
オキシド環基等を例示できる。

【００２１】上記（ｃ）として示すピリミジン環基とし
ては、例えば４−メチルピリミジン、５−ブロモピリミ
ジン、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン、４，６
−ジメチルピリミジン、４，６−ジクロロピリミジン環
基等を例示できる。

【００２２】上記（ｄ）として示すピラジン環基として
は、ピラジンに加えて、例えば２−ブロモピラジン、２
−クロロピラジン、２，６−ジブロモピラジン環基等を
例示できる。

【００２３】上記（ｅ）として示すイソオキサゾール環
基としては、イソオキサゾールに加えて、例えば３−フ
ェニルイソオキサゾール、３−（４−クロロフェニル）
イソオキサゾール、３−（４−メトキシフェニル）イソ
オキサゾール、３−（４−メチルフェニル）イソオキサ
ゾール、３−（４−メチルフェニル）−４−フェニルス
ルホニルイソオキサゾール、３−（２−チエニル）イソ
オキサゾール、５−ヒドロキシイソオキサゾール、４−
ブロモ−５−メチルイソオキサゾール環基等を例示でき
る。

【００２４】上記（ｆ）として示すピラゾールもしくは
３−ピラゾロン環基としては、ピラゾール及び３−ピラ
ゾロンに加えて、例えば３−メチルピラゾール、４−シ
アノピラゾール、１−フェニルピラゾール、１−メチル
−３−フェニルピラゾール、１，３−ジフェニルピラゾ
ール、３，４−ジフェニルピラゾール、３−フェニル−
４−ベンジルピラゾール、１−カルバモイル−３−フェ
ニルピラゾール、１−（４−クロロフェニル）−３−フ
ェニルピラゾール、３−（４−クロロフェニル）−１−
メチルピラゾール、１−メチル−３−フェニル−４−チ
オシアナートピラゾール、１−メチル−５−フェニルピ
ラゾール、１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラ
ゾロン環基等を例示できる。

【００２５】上記（ｇ）として示すキノリンもしくはキ
ノリン１−オキシド環基としては、キノリン及びキノ
リン１−オキシドに加えて、例えば２−メチルキノリ
ン、３−メチルキノリン、４−メチルキノリン、２−エ
チルキノリン、２−ブロモキノリン、３−ブロモキノリ
ン、４−ブロモキノリン、２−クロロキノリン、２−メ
チルキノリン１−オキシド、３−メチルキノリン１
−オキシド、４−メチルキノリン１−オキシド、２−
エチルキノリン１−オキシド、２−ブロモキノリン
１−オキシド、３−ブロモキノリン１−オキシド、４
−ブロモキノリン１−オキシド、２−クロロキノリン
１−オキシド環基等を例示できる。

【００２６】上記（ｈ）として示す１，８−ナフチリジ
ン環基としては、例えば２，４−ジメチル−１，８−ナ
フチリジン、２，４−ジエチル−１，８−ナフチリジ
ン、２−メチル−１，８−ナフチリジン、４−メチル−
１，８−ナフチリジン環基等を例示できる。

【００２７】上記一般式（１）で表わされる本発明のホ
スホン酸ジエステル誘導体は、優れた脂質低下作用及び
血糖降下作用を有しており、高脂質血症治療剤や糖尿病
治療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾
患（高脂質血症）の治療及び予防に、また糖尿病の治療
及び予防に有用である。更に、本発明のホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、癌悪液質や感染性悪液質等の悪液質の
改善治療作用や白内障の治療及び予防作用等をも有して
おり、之等悪液質改善剤や白内障予防及び治療剤等とし
ても有用である。

【００２８】以下、本発明の上記一般式（１）で表され
るホスホン酸ジエステル誘導体の製法につき詳述すれ
ば、該誘導体は各種の方法により製造できる。その具体
例を下記各反応工程式に示す。

【００２９】

【化３】

【００３０】〔式中Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。−Ａ′
−は−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−を、Ｘはハロゲン原子をそ
れぞれ示し、Ｂ′は前記（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、
（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）から選ばれる複素環
基（但し、（ｇ）においては低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子で置換されることのあるキノリン１−オキ
シド環基の場合を除く）を示す。〕反応工程式−１に示
す方法によれば、化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）
とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることに
より、本発明化合物（１ａ）を得ることができる。上記
において不活性溶媒としては、通常公知の各種のもの、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等
の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
等を使用できる。

【００３１】また脱酸剤としては、反応に悪影響を与え
ない公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体
例としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等の第３級アミン類を好ましく例
示できる。

【００３２】上記反応における化合物（２）と酸ハロゲ
ン化物（３）との使用割合は、特に限定されないが、通
常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量用いるのがよ
い。また、上記脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物（３）に
対して等モル量〜過剰量用いられるのが好適である。反
応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に行わ
れるのがよく、一般に約０．５〜１０時間程度で終了す
る。

【００３３】

【化４】

【００３４】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ａ′及びＢ′は前記に
同じ。〕反応工程式−２に示す方法によれば、化合物
（２）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存
在下に反応させることにより、本発明化合物（１ａ）を
得ることができる。

【００３５】上記において不活性溶媒としては、公知の
非プロトン性溶媒のいずれでもよく、特に例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。また、
縮合剤としては、公知の各種のもの、例えばＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド
等を例示でき、之等の内、ジエチルリン酸シアニドは、
これをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。上記における化合物（２）と化合物（４）との使用
割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、
通常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量、好ましく
は等モル量程度用いるのがよい。また上記縮合剤は、化
合物（４）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過
剰量用いられるのが望ましい。反応は、冷却下〜室温付
近の温度条件下に、通常約０．５〜２時間程度を要して
行ない得る。

【００３６】

【化５】

【００３７】〔式中Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。Ｒ′及
びＲ″は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基又はシアノ
基を示す。〕

【００３８】

【化６】

【００３９】〔式中Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。Ｒ^aは
水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。〕
反応工程式−３ａ及び−３ｂに示すように、化合物
（５）及び化合物（１ｃ）を酸化することにより、それ
ぞれ対応する目的化合物（１ｂ）及び（１ｄ）を得るこ
とができる。

【００４０】上記各酸化反応は、いずれも例えばメタノ
ール、エタノール、ｔ−ブタノール等の低級アルコール
類やジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、その他酢酸、メタノール−水混液等の適当な不
活性溶媒中で、化合物（５）又は化合物（１ｃ）を酸化
剤を用いて処理することにより実施できる。上記酸化剤
としては、例えば過酸化水素水、過酢酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド等を例示で
き、之等は通常化合物（５）及び化合物（１ｃ）に対し
て、等モル量〜過剰量用いられるのがよい。反応は通常
０℃〜室温の温度下に、約０．５〜１０時間程度で完了
する。

【００４１】尚、上記における原料化合物（５）及び
（１ｃ）は、例えば前記反応工程式−１及び−２に示す
方法と同様にして得ることができる。

【００４２】

【化７】

【００４３】〔式中Ｒ¹及びＲ²及びＢは前記に同
じ。〕上記反応工程式−４に示す化合物（１ｅ）の化合
物（１ｆ）への変換反応は、化合物（１ｅ）を非プロト
ン系溶媒中で、五硫化二リンと処理することにより行わ
れる。該非プロトン系溶媒としては、例えばピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の３級
アミン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、アセトニトリル等を挙げることができ、中で
もベンゼンとピリジンとの混合溶媒を用いるのがよい。
また五硫化二リンの使用量は、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択できるが、通常化合物（１ｅ）に対して等モ
ル量〜過剰量、好ましくは１．５〜２．５倍モル量程度
とするのがよい。反応は通常室温〜溶媒の還流温度、好
ましくは約７０〜９０℃程度にて、２〜１０時間程度で
終了する。

【００４４】上記それぞれの工程における目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、吸着クロマトグラフィー、プレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出
等を例示できる。

【００４５】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

【００４６】

【実施例１】ジイソプロピル４−〔Ｎ−（５−シア
ノ−２−ピリジル）カルバモイル〕ベンジルホスホナー
トの製造２−アミノ−５−シアノピリジン・塩酸塩３．１ｇ及び
ピリジン２０ｍｌを乾燥ジクロロメタン２０ｍｌに溶解
させ、氷冷攪拌下、この混液中に４−〔（ジエトキシホ
スホリル）メチル〕ベンゾイルクロリド６．４ｇの乾
燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室
温で１０時間攪拌後、反応混合物中に、１０％塩酸水溶
液１００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル
＝１：１で溶出）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶し、標記化合物の無色結晶
５．１ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１
表に示す。

【００４７】

【実施例２〜５７】実施例１と同様にして、第１表に示
す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表に併記する。尚、油状の化合物については、¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを記載する。

【００４８】

【実施例５８】２−｛４−〔（ジイソプロポキシホス
ホリル）メチル〕ベンゾイル｝アミノ−５−シアノピリ
ジン１−オキシドの製造実施例１で得られた化合物１．５ｇを乾燥ジクロロメタ
２０ｍｌに溶解させ、室温攪拌下に、この溶液にｍ−ク
ロロ過安息香酸１．０ｇを加えた。室温で８時間攪拌
後、反応混合物に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：
１で溶出）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、標記化合物の無色結晶０．７
ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。

【００４９】

【実施例５９〜６７】実施例５８と同様にして、第１表
に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び
物性を第１表に併記する。

【００５０】

【実施例６８】ジエチル４−〔Ｎ−（１−メチル−
３−フェニルピラゾール−５−イル）チオカルバモイ
ル〕ベンジルホスホナートの製造実施例３２で得られた化合物１．７ｇと五硫化二リン
１．８ｇを脱水ピリジン２０ｍｌと脱水ベンゼン２０ｍ
ｌの混合溶媒中に懸濁させ、攪拌下、８時間加熱還流し
た。室温に放冷後、反応混合物を氷水中に注加し、クロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）
に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、標記化合物の黄色結晶０．４ｇを得た。
得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】

【表４】

【００５５】

【表５】

【００５６】

【表６】

【００５７】

【表７】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ 471/04 １１４ＡＣ０７Ｆ 9/60 9155−4Ｈ 9/6503 9155−4Ｈ 9/6509 Ｚ 9155−4Ｈ 9/6512 9155−4Ｈ 9/653 9155−4Ｈ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ // Ｃ０７Ｄ 213/61 213/84 (72)発明者津田可彦徳島県鳴門市撫養町小桑島字前浜127 (72)発明者堤一彦徳島県徳島市上助任町天神428の７ (72)発明者井上泰秀徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ11−54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルコキ
シ基又はフェニル基を示し、−Ａ−は基−ＣＯ−、−Ｃ
Ｓ−又は−ＳＯ₂−を示し、Ｂは下記（ａ）〜（ｈ）か
ら選ばれる複素環基を示す。（ａ）置換基として低級アルキル基、カルバモイル基、
ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基及び
低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基の１〜２個を
有し且つハロゲン原子で更に置換されることのあるピリ
ジン環基（ｂ）置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン置換低級アルキル基及びシアノ基から選ばれる基
の１〜２個を有することのあるピリジン１−オキシド
環基（ｃ）置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び
低級アルキルチオ基から選ばれる基の１〜２個を有する
ピリミジン環基（ｄ）置換基としてハロゲン原子の１〜２個を有するこ
とのあるピラジン環基（ｅ）置換基としてフェニル基、ハロフェニル基、低級
アルコキシフェニル基、低級アルキルフェニル基、チエ
ニル基、フェニルスルホニル基及びヒドロキシル基から
選ばれる基の１〜２個を有するか又はハロゲン原子と低
級アルキル基を有するイソオキサゾール環基（ｆ）置換基として低級アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、フェニル低級アルキル基、カルバモイル基、ハロ
フェニル基及びチオシアナート基から選ばれる基の１〜
３個を有することのあるピラゾールもしくは３−ピラゾ
ロン環基（ｇ）低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換され
ることのあるキノリンもしくはキノリン１−オキシド
環基（ｈ）１〜２個の低級アルキル基で置換されている１，
８−ナフチリジン環基〕で表わされるホスホン酸ジエス
テル誘導体。