JPH07188269A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】一般式
で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。〔例えば、
A:−CO−、B: R1=R2:O−イソプロピル基〕 【効果】このホスホン酸ジエステル誘導体は、高脂質血
症治療剤、糖尿病治療剤等として有用である。
A:−CO−、B: R1=R2:O−イソプロピル基〕 【効果】このホスホン酸ジエステル誘導体は、高脂質血
症治療剤、糖尿病治療剤等として有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なホスホン酸ジエス
テル誘導体に関する。
テル誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は
文献未載の新規化合物である。
文献未載の新規化合物である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式(1)で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。
式(1)で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。
【0005】
【化2】
【0006】〔式中、R1 及びR2 は同一又は異なって
低級アルコキシ基又はフェニル基を示し、−A−は基−
CO−、−CS−又は−SO2 −を示し、Bは下記
(a)〜(h)から選ばれる複素環基を示す。
低級アルコキシ基又はフェニル基を示し、−A−は基−
CO−、−CS−又は−SO2 −を示し、Bは下記
(a)〜(h)から選ばれる複素環基を示す。
【0007】(a)置換基として低級アルキル基、カル
バモイル基、ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、
シアノ基及び低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基
の1〜2個を有し且つハロゲン原子で更に置換されるこ
とのあるピリジン環基 (b)置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン置換低級アルキル基及びシアノ基から選ばれる基
の1〜2個を有することのあるピリジン 1−オキシド
環基 (c)置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び
低級アルキルチオ基から選ばれる基の1〜2個を有する
ピリミジン環基 (d)置換基としてハロゲン原子の1〜2個を有するこ
とのあるピラジン環基 (e)置換基としてフェニル基、ハロフェニル基、低級
アルコキシフェニル基、低級アルキルフェニル基、チエ
ニル基、フェニルスルホニル基及びヒドロキシル基から
選ばれる基の1〜2個を有するか又はハロゲン原子と低
級アルキル基を有するイソオキサゾール環基 (f)置換基として低級アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、フェニル低級アルキル基、カルバモイル基、ハロ
フェニル基及びチオシアナート基から選ばれる基の1〜
3個を有することのあるピラゾールもしくは3−ピラゾ
ロン環基 (g)低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換され
ることのあるキノリンもしくはキノリン 1−オキシド
環基 (h)1〜2個の低級アルキル基で置換されている1,
8−ナフチリジン環基〕上記一般式(1)で示される各
基としては、具体的にはそれぞれ次の各基を例示でき
る。
バモイル基、ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、
シアノ基及び低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基
の1〜2個を有し且つハロゲン原子で更に置換されるこ
とのあるピリジン環基 (b)置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン置換低級アルキル基及びシアノ基から選ばれる基
の1〜2個を有することのあるピリジン 1−オキシド
環基 (c)置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び
低級アルキルチオ基から選ばれる基の1〜2個を有する
ピリミジン環基 (d)置換基としてハロゲン原子の1〜2個を有するこ
とのあるピラジン環基 (e)置換基としてフェニル基、ハロフェニル基、低級
アルコキシフェニル基、低級アルキルフェニル基、チエ
ニル基、フェニルスルホニル基及びヒドロキシル基から
選ばれる基の1〜2個を有するか又はハロゲン原子と低
級アルキル基を有するイソオキサゾール環基 (f)置換基として低級アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、フェニル低級アルキル基、カルバモイル基、ハロ
フェニル基及びチオシアナート基から選ばれる基の1〜
3個を有することのあるピラゾールもしくは3−ピラゾ
ロン環基 (g)低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換され
ることのあるキノリンもしくはキノリン 1−オキシド
環基 (h)1〜2個の低級アルキル基で置換されている1,
8−ナフチリジン環基〕上記一般式(1)で示される各
基としては、具体的にはそれぞれ次の各基を例示でき
る。
【0008】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【0009】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。
【0010】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。
【0011】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、ヘプタノイルオキシ基等を例示できる。
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、ヘプタノイルオキシ基等を例示できる。
【0012】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
【0013】ハロフェニル基としては、例えば4−クロ
ロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロフェニ
ル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブ
ロモフェニル、4−ヨードフェニル、3−ヨードフェニ
ル、2−ヨードフェニル、4−フルオロフェニル、3−
フルオロフェニル、2−フルオロフェニル基等を例示で
きる。
ロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロフェニ
ル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブ
ロモフェニル、4−ヨードフェニル、3−ヨードフェニ
ル、2−ヨードフェニル、4−フルオロフェニル、3−
フルオロフェニル、2−フルオロフェニル基等を例示で
きる。
【0014】低級アルコキシフェニル基としては、例え
ば4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−
メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−プロポ
キシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−ペンチルオ
キシフェニル、4−ヘキシルオキシフェニル基等を例示
できる。
ば4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−
メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−プロポ
キシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−ペンチルオ
キシフェニル、4−ヘキシルオキシフェニル基等を例示
できる。
【0015】ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
【0016】低級アルキルフェニル基としては、例えば
4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、2−メチル
フェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニ
ル、4−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−
ヘキシルフェニル基等を例示できる。
4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、2−メチル
フェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニ
ル、4−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−
ヘキシルフェニル基等を例示できる。
【0017】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、
3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェ
ニルペンチル、6−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、
3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェ
ニルペンチル、6−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
【0018】チエニル基には、2−チエニル、3−チエ
ニル基が包含される。
ニル基が包含される。
【0019】上記(a)として示すピリジン環基として
は、例えば3−カルバモイルピリジン、3−ニトロピリ
ジン、3−トリフルオロメチルピリジン、3−シアノピ
リジン、3−メチルピリジン、3−ブロモ−5−トリフ
ルオロメチルピリジン、3−クロロ−5−トリフルオロ
メチルピリジン、3−ブロモ−5−メチルピリジン、3
−ブロモ−2−メチルピリジン、3−クロロ−5−メチ
ルピリジン、2−アセトキシ−3−トリフルオロメチル
ピリジン環基等を例示できる。
は、例えば3−カルバモイルピリジン、3−ニトロピリ
ジン、3−トリフルオロメチルピリジン、3−シアノピ
リジン、3−メチルピリジン、3−ブロモ−5−トリフ
ルオロメチルピリジン、3−クロロ−5−トリフルオロ
メチルピリジン、3−ブロモ−5−メチルピリジン、3
−ブロモ−2−メチルピリジン、3−クロロ−5−メチ
ルピリジン、2−アセトキシ−3−トリフルオロメチル
ピリジン環基等を例示できる。
【0020】上記(b)として示すピリジン 1−オキ
シド環基としては、ピリジン 1−オキシドに加えて、
例えば3−ブロモピリジン 1−オキシド、3−シアノ
ピリジン 1−オキシド、3−ブロモ−2−メチルピリ
ジン 1−オキシド、3−トリフルオロメチルピリジン
1−オキシド、3−ブロモ−5−メチルピリジン1−
オキシド環基等を例示できる。
シド環基としては、ピリジン 1−オキシドに加えて、
例えば3−ブロモピリジン 1−オキシド、3−シアノ
ピリジン 1−オキシド、3−ブロモ−2−メチルピリ
ジン 1−オキシド、3−トリフルオロメチルピリジン
1−オキシド、3−ブロモ−5−メチルピリジン1−
オキシド環基等を例示できる。
【0021】上記(c)として示すピリミジン環基とし
ては、例えば4−メチルピリミジン、5−ブロモピリミ
ジン、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン、4,6
−ジメチルピリミジン、4,6−ジクロロピリミジン環
基等を例示できる。
ては、例えば4−メチルピリミジン、5−ブロモピリミ
ジン、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン、4,6
−ジメチルピリミジン、4,6−ジクロロピリミジン環
基等を例示できる。
【0022】上記(d)として示すピラジン環基として
は、ピラジンに加えて、例えば2−ブロモピラジン、2
−クロロピラジン、2,6−ジブロモピラジン環基等を
例示できる。
は、ピラジンに加えて、例えば2−ブロモピラジン、2
−クロロピラジン、2,6−ジブロモピラジン環基等を
例示できる。
【0023】上記(e)として示すイソオキサゾール環
基としては、イソオキサゾールに加えて、例えば3−フ
ェニルイソオキサゾール、3−(4−クロロフェニル)
イソオキサゾール、3−(4−メトキシフェニル)イソ
オキサゾール、3−(4−メチルフェニル)イソオキサ
ゾール、3−(4−メチルフェニル)−4−フェニルス
ルホニルイソオキサゾール、3−(2−チエニル)イソ
オキサゾール、5−ヒドロキシイソオキサゾール、4−
ブロモ−5−メチルイソオキサゾール環基等を例示でき
る。
基としては、イソオキサゾールに加えて、例えば3−フ
ェニルイソオキサゾール、3−(4−クロロフェニル)
イソオキサゾール、3−(4−メトキシフェニル)イソ
オキサゾール、3−(4−メチルフェニル)イソオキサ
ゾール、3−(4−メチルフェニル)−4−フェニルス
ルホニルイソオキサゾール、3−(2−チエニル)イソ
オキサゾール、5−ヒドロキシイソオキサゾール、4−
ブロモ−5−メチルイソオキサゾール環基等を例示でき
る。
【0024】上記(f)として示すピラゾールもしくは
3−ピラゾロン環基としては、ピラゾール及び3−ピラ
ゾロンに加えて、例えば3−メチルピラゾール、4−シ
アノピラゾール、1−フェニルピラゾール、1−メチル
−3−フェニルピラゾール、1,3−ジフェニルピラゾ
ール、3,4−ジフェニルピラゾール、3−フェニル−
4−ベンジルピラゾール、1−カルバモイル−3−フェ
ニルピラゾール、1−(4−クロロフェニル)−3−フ
ェニルピラゾール、3−(4−クロロフェニル)−1−
メチルピラゾール、1−メチル−3−フェニル−4−チ
オシアナートピラゾール、1−メチル−5−フェニルピ
ラゾール、1,5−ジメチル−2−フェニル−3−ピラ
ゾロン環基等を例示できる。
3−ピラゾロン環基としては、ピラゾール及び3−ピラ
ゾロンに加えて、例えば3−メチルピラゾール、4−シ
アノピラゾール、1−フェニルピラゾール、1−メチル
−3−フェニルピラゾール、1,3−ジフェニルピラゾ
ール、3,4−ジフェニルピラゾール、3−フェニル−
4−ベンジルピラゾール、1−カルバモイル−3−フェ
ニルピラゾール、1−(4−クロロフェニル)−3−フ
ェニルピラゾール、3−(4−クロロフェニル)−1−
メチルピラゾール、1−メチル−3−フェニル−4−チ
オシアナートピラゾール、1−メチル−5−フェニルピ
ラゾール、1,5−ジメチル−2−フェニル−3−ピラ
ゾロン環基等を例示できる。
【0025】上記(g)として示すキノリンもしくはキ
ノリン 1−オキシド環基としては、キノリン及びキノ
リン 1−オキシドに加えて、例えば2−メチルキノリ
ン、3−メチルキノリン、4−メチルキノリン、2−エ
チルキノリン、2−ブロモキノリン、3−ブロモキノリ
ン、4−ブロモキノリン、2−クロロキノリン、2−メ
チルキノリン 1−オキシド、3−メチルキノリン 1
−オキシド、4−メチルキノリン 1−オキシド、2−
エチルキノリン 1−オキシド、2−ブロモキノリン
1−オキシド、3−ブロモキノリン 1−オキシド、4
−ブロモキノリン 1−オキシド、2−クロロキノリン
1−オキシド環基等を例示できる。
ノリン 1−オキシド環基としては、キノリン及びキノ
リン 1−オキシドに加えて、例えば2−メチルキノリ
ン、3−メチルキノリン、4−メチルキノリン、2−エ
チルキノリン、2−ブロモキノリン、3−ブロモキノリ
ン、4−ブロモキノリン、2−クロロキノリン、2−メ
チルキノリン 1−オキシド、3−メチルキノリン 1
−オキシド、4−メチルキノリン 1−オキシド、2−
エチルキノリン 1−オキシド、2−ブロモキノリン
1−オキシド、3−ブロモキノリン 1−オキシド、4
−ブロモキノリン 1−オキシド、2−クロロキノリン
1−オキシド環基等を例示できる。
【0026】上記(h)として示す1,8−ナフチリジ
ン環基としては、例えば2,4−ジメチル−1,8−ナ
フチリジン、2,4−ジエチル−1,8−ナフチリジ
ン、2−メチル−1,8−ナフチリジン、4−メチル−
1,8−ナフチリジン環基等を例示できる。
ン環基としては、例えば2,4−ジメチル−1,8−ナ
フチリジン、2,4−ジエチル−1,8−ナフチリジ
ン、2−メチル−1,8−ナフチリジン、4−メチル−
1,8−ナフチリジン環基等を例示できる。
【0027】上記一般式(1)で表わされる本発明のホ
スホン酸ジエステル誘導体は、優れた脂質低下作用及び
血糖降下作用を有しており、高脂質血症治療剤や糖尿病
治療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾
患(高脂質血症)の治療及び予防に、また糖尿病の治療
及び予防に有用である。更に、本発明のホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、癌悪液質や感染性悪液質等の悪液質の
改善治療作用や白内障の治療及び予防作用等をも有して
おり、之等悪液質改善剤や白内障予防及び治療剤等とし
ても有用である。
スホン酸ジエステル誘導体は、優れた脂質低下作用及び
血糖降下作用を有しており、高脂質血症治療剤や糖尿病
治療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾
患(高脂質血症)の治療及び予防に、また糖尿病の治療
及び予防に有用である。更に、本発明のホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、癌悪液質や感染性悪液質等の悪液質の
改善治療作用や白内障の治療及び予防作用等をも有して
おり、之等悪液質改善剤や白内障予防及び治療剤等とし
ても有用である。
【0028】以下、本発明の上記一般式(1)で表され
るホスホン酸ジエステル誘導体の製法につき詳述すれ
ば、該誘導体は各種の方法により製造できる。その具体
例を下記各反応工程式に示す。
るホスホン酸ジエステル誘導体の製法につき詳述すれ
ば、該誘導体は各種の方法により製造できる。その具体
例を下記各反応工程式に示す。
【0029】
【化3】
【0030】〔式中R1 及びR2 は前記に同じ。−A′
−は−CO−又は−SO2 −を、Xはハロゲン原子をそ
れぞれ示し、B′は前記(a)、(c)、(d)、
(e)、(f)、(g)及び(h)から選ばれる複素環
基(但し、(g)においては低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子で置換されることのあるキノリン 1−オキ
シド環基の場合を除く)を示す。〕反応工程式−1に示
す方法によれば、化合物(2)と酸ハロゲン化物(3)
とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることに
より、本発明化合物(1a)を得ることができる。上記
において不活性溶媒としては、通常公知の各種のもの、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等
の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、
1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(TH
F)、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
等を使用できる。
−は−CO−又は−SO2 −を、Xはハロゲン原子をそ
れぞれ示し、B′は前記(a)、(c)、(d)、
(e)、(f)、(g)及び(h)から選ばれる複素環
基(但し、(g)においては低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子で置換されることのあるキノリン 1−オキ
シド環基の場合を除く)を示す。〕反応工程式−1に示
す方法によれば、化合物(2)と酸ハロゲン化物(3)
とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることに
より、本発明化合物(1a)を得ることができる。上記
において不活性溶媒としては、通常公知の各種のもの、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等
の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、
1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(TH
F)、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
等を使用できる。
【0031】また脱酸剤としては、反応に悪影響を与え
ない公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体
例としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、4−ジ
メチルアミノピリジン等の第3級アミン類を好ましく例
示できる。
ない公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体
例としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、4−ジ
メチルアミノピリジン等の第3級アミン類を好ましく例
示できる。
【0032】上記反応における化合物(2)と酸ハロゲ
ン化物(3)との使用割合は、特に限定されないが、通
常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量用いるのがよ
い。また、上記脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物(3)に
対して等モル量〜過剰量用いられるのが好適である。反
応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常0℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に行わ
れるのがよく、一般に約0.5〜10時間程度で終了す
る。
ン化物(3)との使用割合は、特に限定されないが、通
常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量用いるのがよ
い。また、上記脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物(3)に
対して等モル量〜過剰量用いられるのが好適である。反
応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常0℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に行わ
れるのがよく、一般に約0.5〜10時間程度で終了す
る。
【0033】
【化4】
【0034】〔式中R1 、R2 、A′及びB′は前記に
同じ。〕反応工程式−2に示す方法によれば、化合物
(2)と化合物(4)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存
在下に反応させることにより、本発明化合物(1a)を
得ることができる。
同じ。〕反応工程式−2に示す方法によれば、化合物
(2)と化合物(4)とを、不活性溶媒中、縮合剤の存
在下に反応させることにより、本発明化合物(1a)を
得ることができる。
【0035】上記において不活性溶媒としては、公知の
非プロトン性溶媒のいずれでもよく、特に例えばN,N
−ジメチルホルムアミド(DMF)が好ましい。また、
縮合剤としては、公知の各種のもの、例えばN,N−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミ
ド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド
等を例示でき、之等の内、ジエチルリン酸シアニドは、
これをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。上記における化合物(2)と化合物(4)との使用
割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、
通常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量、好ましく
は等モル量程度用いるのがよい。また上記縮合剤は、化
合物(4)に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過
剰量用いられるのが望ましい。反応は、冷却下〜室温付
近の温度条件下に、通常約0.5〜2時間程度を要して
行ない得る。
非プロトン性溶媒のいずれでもよく、特に例えばN,N
−ジメチルホルムアミド(DMF)が好ましい。また、
縮合剤としては、公知の各種のもの、例えばN,N−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミ
ド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド
等を例示でき、之等の内、ジエチルリン酸シアニドは、
これをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。上記における化合物(2)と化合物(4)との使用
割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、
通常前者に対して後者を等モル量〜少過剰量、好ましく
は等モル量程度用いるのがよい。また上記縮合剤は、化
合物(4)に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過
剰量用いられるのが望ましい。反応は、冷却下〜室温付
近の温度条件下に、通常約0.5〜2時間程度を要して
行ない得る。
【0036】
【化5】
【0037】〔式中R1 及びR2 は前記に同じ。R′及
びR″は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基又はシアノ
基を示す。〕
びR″は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基又はシアノ
基を示す。〕
【0038】
【化6】
【0039】〔式中R1 及びR2 は前記に同じ。Ra は
水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。〕
反応工程式−3a及び−3bに示すように、化合物
(5)及び化合物(1c)を酸化することにより、それ
ぞれ対応する目的化合物(1b)及び(1d)を得るこ
とができる。
水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。〕
反応工程式−3a及び−3bに示すように、化合物
(5)及び化合物(1c)を酸化することにより、それ
ぞれ対応する目的化合物(1b)及び(1d)を得るこ
とができる。
【0040】上記各酸化反応は、いずれも例えばメタノ
ール、エタノール、t−ブタノール等の低級アルコール
類やジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、その他酢酸、メタノール−水混液等の適当な不
活性溶媒中で、化合物(5)又は化合物(1c)を酸化
剤を用いて処理することにより実施できる。上記酸化剤
としては、例えば過酸化水素水、過酢酸、m−クロロ過
安息香酸、t−ブチルヒドロペルオキシド等を例示で
き、之等は通常化合物(5)及び化合物(1c)に対し
て、等モル量〜過剰量用いられるのがよい。反応は通常
0℃〜室温の温度下に、約0.5〜10時間程度で完了
する。
ール、エタノール、t−ブタノール等の低級アルコール
類やジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、その他酢酸、メタノール−水混液等の適当な不
活性溶媒中で、化合物(5)又は化合物(1c)を酸化
剤を用いて処理することにより実施できる。上記酸化剤
としては、例えば過酸化水素水、過酢酸、m−クロロ過
安息香酸、t−ブチルヒドロペルオキシド等を例示で
き、之等は通常化合物(5)及び化合物(1c)に対し
て、等モル量〜過剰量用いられるのがよい。反応は通常
0℃〜室温の温度下に、約0.5〜10時間程度で完了
する。
【0041】尚、上記における原料化合物(5)及び
(1c)は、例えば前記反応工程式−1及び−2に示す
方法と同様にして得ることができる。
(1c)は、例えば前記反応工程式−1及び−2に示す
方法と同様にして得ることができる。
【0042】
【化7】
【0043】〔式中R1 及びR2 及びBは前記に同
じ。〕上記反応工程式−4に示す化合物(1e)の化合
物(1f)への変換反応は、化合物(1e)を非プロト
ン系溶媒中で、五硫化二リンと処理することにより行わ
れる。該非プロトン系溶媒としては、例えばピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等の3級
アミン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、アセトニトリル等を挙げることができ、中で
もベンゼンとピリジンとの混合溶媒を用いるのがよい。
また五硫化二リンの使用量は、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択できるが、通常化合物(1e)に対して等モ
ル量〜過剰量、好ましくは1.5〜2.5倍モル量程度
とするのがよい。反応は通常室温〜溶媒の還流温度、好
ましくは約70〜90℃程度にて、2〜10時間程度で
終了する。
じ。〕上記反応工程式−4に示す化合物(1e)の化合
物(1f)への変換反応は、化合物(1e)を非プロト
ン系溶媒中で、五硫化二リンと処理することにより行わ
れる。該非プロトン系溶媒としては、例えばピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等の3級
アミン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、アセトニトリル等を挙げることができ、中で
もベンゼンとピリジンとの混合溶媒を用いるのがよい。
また五硫化二リンの使用量は、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択できるが、通常化合物(1e)に対して等モ
ル量〜過剰量、好ましくは1.5〜2.5倍モル量程度
とするのがよい。反応は通常室温〜溶媒の還流温度、好
ましくは約70〜90℃程度にて、2〜10時間程度で
終了する。
【0044】上記それぞれの工程における目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、吸着クロマトグラフィー、プレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出
等を例示できる。
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、吸着クロマトグラフィー、プレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出
等を例示できる。
【0045】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【0046】
【実施例1】 ジイソプロピル 4−〔N−(5−シア
ノ−2−ピリジル)カルバモイル〕ベンジルホスホナー
トの製造 2−アミノ−5−シアノピリジン・塩酸塩3.1g及び
ピリジン20mlを乾燥ジクロロメタン20mlに溶解
させ、氷冷攪拌下、この混液中に4−〔(ジエトキシホ
スホリル)メチル〕ベンゾイル クロリド6.4gの乾
燥ジクロロメタン10ml溶液をゆっくり滴下した。室
温で10時間攪拌後、反応混合物中に、10%塩酸水溶
液100mlを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル
=1:1で溶出)に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル
−n−ヘキサンより再結晶し、標記化合物の無色結晶
5.1gを得た。得られた化合物の構造及び物性を第1
表に示す。
ノ−2−ピリジル)カルバモイル〕ベンジルホスホナー
トの製造 2−アミノ−5−シアノピリジン・塩酸塩3.1g及び
ピリジン20mlを乾燥ジクロロメタン20mlに溶解
させ、氷冷攪拌下、この混液中に4−〔(ジエトキシホ
スホリル)メチル〕ベンゾイル クロリド6.4gの乾
燥ジクロロメタン10ml溶液をゆっくり滴下した。室
温で10時間攪拌後、反応混合物中に、10%塩酸水溶
液100mlを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル
=1:1で溶出)に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル
−n−ヘキサンより再結晶し、標記化合物の無色結晶
5.1gを得た。得られた化合物の構造及び物性を第1
表に示す。
【0047】
【実施例2〜57】実施例1と同様にして、第1表に示
す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性
を第1表に併記する。尚、油状の化合物については、 1
H−NMRスペクトルデータを記載する。
す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性
を第1表に併記する。尚、油状の化合物については、 1
H−NMRスペクトルデータを記載する。
【0048】
【実施例58】 2−{4−〔(ジイソプロポキシホス
ホリル)メチル〕ベンゾイル}アミノ−5−シアノピリ
ジン 1−オキシドの製造 実施例1で得られた化合物1.5gを乾燥ジクロロメタ
20mlに溶解させ、室温攪拌下に、この溶液にm−ク
ロロ過安息香酸1.0gを加えた。室温で8時間攪拌
後、反応混合物に10%炭酸水素ナトリウム水溶液50
mlを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:
1で溶出)に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n−
ヘキサンより再結晶して、標記化合物の無色結晶0.7
gを得た。得られた化合物の構造及び物性を第1表に示
す。
ホリル)メチル〕ベンゾイル}アミノ−5−シアノピリ
ジン 1−オキシドの製造 実施例1で得られた化合物1.5gを乾燥ジクロロメタ
20mlに溶解させ、室温攪拌下に、この溶液にm−ク
ロロ過安息香酸1.0gを加えた。室温で8時間攪拌
後、反応混合物に10%炭酸水素ナトリウム水溶液50
mlを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:
1で溶出)に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n−
ヘキサンより再結晶して、標記化合物の無色結晶0.7
gを得た。得られた化合物の構造及び物性を第1表に示
す。
【0049】
【実施例59〜67】実施例58と同様にして、第1表
に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び
物性を第1表に併記する。
に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び
物性を第1表に併記する。
【0050】
【実施例68】 ジエチル 4−〔N−(1−メチル−
3−フェニルピラゾール−5−イル)チオカルバモイ
ル〕ベンジルホスホナートの製造 実施例32で得られた化合物1.7gと五硫化二リン
1.8gを脱水ピリジン20mlと脱水ベンゼン20m
lの混合溶媒中に懸濁させ、攪拌下、8時間加熱還流し
た。室温に放冷後、反応混合物を氷水中に注加し、クロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)
に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンよ
り再結晶して、標記化合物の黄色結晶0.4gを得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
3−フェニルピラゾール−5−イル)チオカルバモイ
ル〕ベンジルホスホナートの製造 実施例32で得られた化合物1.7gと五硫化二リン
1.8gを脱水ピリジン20mlと脱水ベンゼン20m
lの混合溶媒中に懸濁させ、攪拌下、8時間加熱還流し
た。室温に放冷後、反応混合物を氷水中に注加し、クロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)
に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンよ
り再結晶して、標記化合物の黄色結晶0.4gを得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
【0051】
【表1】
【0052】
【表2】
【0053】
【表3】
【0054】
【表4】
【0055】
【表5】
【0056】
【表6】
【0057】
【表7】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 413/04 333 471/04 114 A C07F 9/60 9155−4H 9/6503 9155−4H 9/6509 Z 9155−4H 9/6512 9155−4H 9/653 9155−4H 9/6561 Z 9155−4H // C07D 213/61 213/84 (72)発明者 津田 可彦 徳島県鳴門市撫養町小桑島字前浜127 (72)発明者 堤 一彦 徳島県徳島市上助任町天神428の7 (72)発明者 井上 泰秀 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ11−54
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、R1 及びR2 は同一又は異なって低級アルコキ
シ基又はフェニル基を示し、−A−は基−CO−、−C
S−又は−SO2 −を示し、Bは下記(a)〜(h)か
ら選ばれる複素環基を示す。 (a)置換基として低級アルキル基、カルバモイル基、
ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基及び
低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基の1〜2個を
有し且つハロゲン原子で更に置換されることのあるピリ
ジン環基 (b)置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン置換低級アルキル基及びシアノ基から選ばれる基
の1〜2個を有することのあるピリジン 1−オキシド
環基 (c)置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び
低級アルキルチオ基から選ばれる基の1〜2個を有する
ピリミジン環基 (d)置換基としてハロゲン原子の1〜2個を有するこ
とのあるピラジン環基 (e)置換基としてフェニル基、ハロフェニル基、低級
アルコキシフェニル基、低級アルキルフェニル基、チエ
ニル基、フェニルスルホニル基及びヒドロキシル基から
選ばれる基の1〜2個を有するか又はハロゲン原子と低
級アルキル基を有するイソオキサゾール環基 (f)置換基として低級アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、フェニル低級アルキル基、カルバモイル基、ハロ
フェニル基及びチオシアナート基から選ばれる基の1〜
3個を有することのあるピラゾールもしくは3−ピラゾ
ロン環基 (g)低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換され
ることのあるキノリンもしくはキノリン 1−オキシド
環基 (h)1〜2個の低級アルキル基で置換されている1,
8−ナフチリジン環基〕で表わされるホスホン酸ジエス
テル誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33016693A JP3156026B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33016693A JP3156026B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07188269A true JPH07188269A (ja) | 1995-07-25 |
JP3156026B2 JP3156026B2 (ja) | 2001-04-16 |
Family
ID=18229560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33016693A Expired - Fee Related JP3156026B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3156026B2 (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997024360A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derives de diester d'acide phosphonique |
WO1998024768A1 (fr) * | 1996-12-03 | 1998-06-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'uree |
WO1998025907A1 (fr) * | 1996-12-12 | 1998-06-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrazole |
WO1998025908A1 (fr) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'aminopyrazole |
WO1998027063A1 (fr) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aminopyrazole |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
EP2256106A1 (en) | 2003-07-22 | 2010-12-01 | Astex Therapeutics Limited | 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators |
US9802899B2 (en) | 2012-10-02 | 2017-10-31 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic compounds as pesticides |
US10420764B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-09-24 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-YL]-4-[(3R,5S)-3 ,5-dimethylpiperazin-1-YL] benzamide |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP33016693A patent/JP3156026B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5985858A (en) * | 1995-12-27 | 1999-11-16 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivatives |
WO1997024360A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derives de diester d'acide phosphonique |
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US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
US8604022B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-12-10 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]-4-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
US9688640B2 (en) | 2006-12-21 | 2017-06-27 | Astrazeneca Ab | Methods of treating cancer with a pyrazole derivative |
US10301267B2 (en) | 2006-12-21 | 2019-05-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US9802899B2 (en) | 2012-10-02 | 2017-10-31 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic compounds as pesticides |
US10689348B2 (en) | 2012-10-02 | 2020-06-23 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic compounds as pesticides |
US10961201B2 (en) | 2012-10-02 | 2021-03-30 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic compounds as pesticides |
US11548854B2 (en) | 2012-10-02 | 2023-01-10 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic compounds as pesticides |
US10420764B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-09-24 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-YL]-4-[(3R,5S)-3 ,5-dimethylpiperazin-1-YL] benzamide |
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