JPH0717994A - Synthesis of deoxyribonucleoside derivative - Google Patents
Synthesis of deoxyribonucleoside derivativeInfo
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- JPH0717994A JPH0717994A JP16185393A JP16185393A JPH0717994A JP H0717994 A JPH0717994 A JP H0717994A JP 16185393 A JP16185393 A JP 16185393A JP 16185393 A JP16185393 A JP 16185393A JP H0717994 A JPH0717994 A JP H0717994A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、活性化試剤たる酸触媒
の存在下におけるアンヒドロヌクレオシド化合物の、求
核試薬による開環反応を利用したヌクレオシド誘導体の
合成法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for synthesizing a nucleoside derivative utilizing a ring-opening reaction of an anhydronucleoside compound with a nucleophile in the presence of an acid catalyst as an activating agent.
【0002】[0002]
【従来の技術】従来より、例えば、ピリミジンデオキシ
リボヌクレオシドの2´位へのBr等のハロゲン原子導
入法としては、下記式(化1)に示した3' ,5' −ジ
- O-ベンゾイル- 2'-ブロモ- 2'-デオキシウリジン
の合成法に見られるように、ピリミジン- O2 ,2'-ア
ンヒドロヌクレオシドにハロゲン化アシル、あるいはハ
ロゲン化水素を作用させて、ヌクレオシドのハロゲン化
物を調製する方法が一般に知られている( Honjo, M.;
Marumoto, R. Chem. Pharm. Bull ., 1974 ,22, 128-
134 / Russell, A. F. ; Prystasz, M.; Hamamura, E.
K. Verheyden,J. P. H. ;Moffatt, J. G. J. Or g. Ch
em. , 1974, 39, 2182-2186 / Hamamura, E. K.; Prys
tasz, M.; Verheyden, J. P. H.; Moffatt, J. G.; Yam
aguchi,K.;Uchida, N.; Sato, K.; Nomura, A.; Shira
tori, O.; Takase, S.; Katagiri, K.; J. Med. Chem.
, 1976, 19,663-667/ Rechman, U.; Chiu, C. K.; Ol
lenberg, D. H. H.; Watanabe, K. A.; Fox, J. J. S
ynthesis ., 1976, 533-534 . / Kondo, K.; Adachi,
T.; Inoue, I. J. Org. Chem. , 1976, 41, 2 995-299
9. )。2. Description of the Related Art Conventionally, for example, as a method for introducing a halogen atom such as Br at the 2'position of pyrimidine deoxyribonucleoside, 3 ', 5'-diamine shown in the following formula (Formula 1) has been used.
- O - benzoyl - 2'-bromo - 2'-deoxyuridine as seen in synthesis, pyrimidine - O 2, by the action 2'anhydronucleoside the acyl halide, or hydrogen halide, nucleoside Is generally known (Honjo, M .;
Marumoto, R. Chem. Pharm. Bull ., 1974, 22 , 128-
134 / Russell, AF; Prystasz, M .; Hamamura, E.
K. Verheyden, JPH; Moffatt, JG J. Or g. Ch
em. , 1974, 39 , 2182-2186 / Hamamura, EK; Prys
tasz, M .; Verheyden, JPH; Moffatt, JG; Yam
aguchi, K. ; Uchida, N .; Sato, K .; Nomura, A .; Shira
tori, O .; Takase, S .; Katagiri, K .; J. Med. Chem.
, 1976, 19 , 663-667 / Rechman, U .; Chiu, CK; Ol
lenberg, DHH; Watanabe, KA; Fox, JJ S
ynthesis ., 1976, 533-534 ./ Kondo, K .; Adachi,
T .; Inoue, I. J. Org. Chem. , 1976, 41 , 2 995-299
9.).
【0003】[0003]
【化1】 [Chemical 1]
【0004】例えば、ウリジンと各種のハロゲン化アシ
ルとの反応では,O2 , 2´- アンヒドロ- β- D- ア
ラビノフラノシルウラシルが得られるが、反応がさらに
進行すると2´- ハロゲノ- 2'-デオキシウリジン誘導
体が得られる。これは上記ウリジンが中間に2´,3´
- アシルオキソニウムイオンを経由してシクロ体とな
り、共存するハロゲン化物イオンの2´位の攻撃によっ
て該シクロ体のアンヒドロ結合が開裂して2´- ハロゲ
ノ- 2'-デオキシウリジン誘導体となるためである(化
2)。[0004] For example, the reaction of uridine and various acyl halides, O 2, 2'-anhydro - beta-D-arabinofuranosyl but furanosyl uracil is obtained, the reaction proceeds further 2'halogeno - 2 A'-deoxyuridine derivative is obtained. This is because the above uridine is 2 ', 3'in the middle.
-It becomes a cyclo compound via an acyloxonium ion, and an anhydro bond of the cyclo compound is cleaved by an attack at the 2'-position of a coexisting halide ion to give a 2'-halogeno-2'-deoxyuridine derivative. Yes (Chemical formula 2).
【0005】[0005]
【化2】 [Chemical 2]
【0006】このようなハロゲン化アシルの例として
は、塩化2- アセトキシイソブチリル、塩化2- アセト
キシ安息香酸、臭化プロピオニルなどが知られており、
また他のハロゲン化剤としては、四塩化ケイ素も用いら
れる。一方、ウリジンのアンヒドロ体は、ハロゲン化水
素処理では2´- ハロゲノ誘導体を与える(Codington,
J. F.; Doerr, I. L.; Fox, J. J. J. Org. Chem.,196
4, 29, 558-564; J. Org.Chem., 1964, 29, 564-569./
Cushley,R. J.; Codington, J. F.; Fox, J. J.Can J.
Chem.,1968, 46, 1131-1140./ Holy, A. ; Cech, D.
Collect. Czech. Chem. Commun. , 1974, 39, 3157-31
67.).しかしながら、上記した従来の方法によって
は、3´,5´位水酸基が遊離の2´- ブロモ体、ある
いは3´,5´位水酸基がアシル基で保護された2´-
ブロモ誘導体以外は得られず、3´,5´位水酸基がア
シル基以外の他の保護基、例えば1,1,3,3- テト
ライソプロピルジシロキサン- 1,3- ジイル(TPD
S)基等の含ケイ素保護基で保護された2´- Br- 2
´- デオキシウリジンを得ることは困難である。例え
ば、3´、5´- O- TPDS- O2 , 2´-アンヒド
ロ- β−D- アラビノフラノシルウラシルを原料として
ブロモ誘導体を得るには、従来の方法では、かなり強い
酸性条件を反応条件として用いることを必要とするが、
このような強い酸性条件下では、上記原料の3´,5´
−O−TPDS基が除去される惧れがある。As examples of such an acyl halide, 2-acetoxyisobutyryl chloride, 2-acetoxybenzoic acid chloride, propionyl bromide and the like are known,
Silicon tetrachloride is also used as another halogenating agent. On the other hand, the anhydro form of uridine gives a 2'-halogeno derivative by hydrogen halide treatment (Codington,
JF; Doerr, IL; Fox, JJJ Org. Chem., 196
4, 29 , 558-564; J. Org. Chem., 1964, 29 , 564-569./
Cushley, RJ; Codington, JF; Fox, JJCan J.
Chem., 1968, 46 , 1131-1140./ Holy, A .; Cech, D.
Collect. Czech. Chem. Commun. , 1974, 39 , 3157-31
67.). However, depending on the above-mentioned conventional method, the 2'-bromo compound in which the 3 ', 5'-position hydroxyl group is free, or the 2'-bromo group in which the 3', 5'-position hydroxyl group is protected by an acyl group is used.
Other than a bromo derivative, a hydroxyl group having a 3 ', 5'position other than an acyl group, such as 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl (TPD
2'-Br-2 protected by a silicon-containing protecting group such as S) group
It is difficult to obtain'-deoxyuridine. For example, 3', 5'- O - TPDS- O 2, 2'- anhydro - To obtain the beta-D-arabinofuranosyl-bromo derivative furanosyl uracil as a starting material, in the conventional method, the reaction fairly strong acidic conditions Although it needs to be used as a condition,
Under such strong acidic conditions, 3 ', 5'of the above raw material
- there is a possibility that O -TPDS group is removed.
【0007】一方、従来のブロモ化反応を行った後に、
上記TPDS基を3´,5´−O−位へ導入する合成経
路を用いることも考えられるが、一般に、アシル保護さ
れた化合物の脱アシル化は塩基性条件を必要とするた
め、原料の2´位にブロモ基が存在する場合、該塩基性
条件下で該ブロモ基が結合する炭素にアニオンの求核攻
撃が起こり易い。したがって、このような合成経路は用
いることが困難である。更に、2´−Br−2´−デオ
キシ体(3´,5´位水酸基が遊離の2´- ブロモ体)
に直接TPDS基を導入する事も考えられるが、このよ
うな方法を用いた場合、TPDS導入条件下で2´位の
Br基が反応する可能性がある。On the other hand, after the conventional bromination reaction,
Although it is conceivable to use a synthetic route in which the above TPDS group is introduced into the 3 ', 5'- O -position, in general, deacylation of an acyl-protected compound requires basic conditions. When a bromo group is present at the 1-position, nucleophilic attack of an anion is likely to occur on the carbon to which the bromo group binds under the basic conditions. Therefore, such synthetic routes are difficult to use. Furthermore, 2'-Br-2'-deoxy form (2'-bromo form in which 3 ', 5' hydroxyl groups are free)
Although it is possible to directly introduce the TPDS group into, the Br group at the 2'position may react under the condition of introducing TPDS when such a method is used.
【0008】[0008]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、糖部
分を構成する水酸基の一つが求核体で置換され、且つ糖
部分の他の水酸基が保護基で保護されたデオキシリボヌ
クレオシド誘導体を、簡便かつ温和な条件下で得ること
ができるデオキシリボヌクレオシド誘導体の合成法を提
供することにある。The object of the present invention is to provide a deoxyribonucleoside derivative in which one of the hydroxyl groups constituting the sugar moiety is substituted with a nucleophile and the other hydroxyl group of the sugar moiety is protected with a protecting group. It is intended to provide a method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative which can be easily obtained under mild conditions.
【0009】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究の結
果、アンヒドロ環の形成に関与した水酸基以外の糖部分
水酸基が保護基で保護されたアンヒドロシクロヌクレオ
シド化合物は、酸触媒の存在下で、求核試薬に対して良
好な反応性を発揮することを見い出だした。Means for Solving the Problems As a result of earnest research by the present inventor, the anhydrocyclonucleoside compound in which a sugar moiety hydroxyl group other than the hydroxyl group involved in the formation of anhydro ring is protected by a protecting group is detected in the presence of an acid catalyst. Then, it was found that it exhibits a good reactivity with a nucleophile.
【0010】本発明のデオキシリボヌクレオシド誘導体
の合成法は上記知見に基づくものであり、より詳しく
は、アンヒドロ環を有し、且つ該アンヒドロ環の形成に
関与した水酸基以外の糖部分水酸基が保護基で保護され
たアンヒドロシクロヌクレオシド化合物に、酸触媒の存
在下で、求核試薬を反応させることを特徴とするもので
ある。The method for synthesizing the deoxyribonucleoside derivative of the present invention is based on the above findings. More specifically, a sugar moiety hydroxyl group other than the hydroxyl group having an anhydro ring and participating in the formation of the anhydro ring is a protecting group. It is characterized in that the protected anhydrocyclonucleoside compound is reacted with a nucleophile in the presence of an acid catalyst.
【0011】以下、本発明を詳細に説明する。The present invention will be described in detail below.
【0012】(シクロヌクレオシド化合物)本発明にお
いては、アンヒドロ環を有し、且つ該アンヒドロ環の形
成に関与した水酸基以外の糖部分水酸基が保護基で保護
されたアンヒドロシクロヌクレオシド化合物を、原料
(ないし基質)として用いる。本発明で用いるシクロヌ
クレオシド化合物は、ピリミジンシクロヌクレオシド化
合物であることが好ましい。(Cyclonucleoside Compound) In the present invention, an anhydrocyclonucleoside compound having an anhydro ring and a sugar moiety hydroxyl group other than the hydroxyl group involved in the formation of the anhydro ring is protected by a protecting group is used as a raw material ( Or as a substrate). The cyclonucleoside compound used in the present invention is preferably a pyrimidine cyclonucleoside compound.
【0013】上記アンヒドロ環の位置は、O2 ,2´
−、O2 ,3´−、又はO2 ,5´−のいずれであって
もよい。本発明においては、アンヒドロ環の形成に関与
した糖部分の水酸基の位置(例えば、原料がO2 ,2´
−アンヒドロピリミジンシクロヌクレオシド化合物の場
合には、ペントースの2´の位置)に、求核試薬に基づ
く官能基(例えばハロゲン原子)が導入される。The position of the anhydro ring is O 2 , 2 ' .
-, O 2, 3'-, or O 2, may be either 5 'of. In the present invention, the position of the hydroxyl group of the sugar moiety involved in the formation of the anhydro ring (for example, the raw material is O 2 , 2 ′) .
In the case of the anhydropyrimidine cyclonucleoside compound, a functional group (for example, a halogen atom) based on a nucleophile is introduced at the 2'position of pentose).
【0014】(保護基)本発明における原料たるシクロ
ヌクレオシド化合物においては、アンヒドロ環の形成に
関与した水酸基以外の糖部分水酸基(例えば、原料がO
2 ,2´−アンヒドロピリミジンシクロヌクレオシド化
合物の場合には、ペントースの3´および5´の位置の
水酸基)は、保護基で保護されている。本発明において
は、酸触媒を用いるため、この保護基は、該酸触媒(ル
イス酸等)に反応しにくい基であることが好ましい。こ
の点からは、上記保護基はアシル基(カルボニル基に酸
触媒が作用しやすい)以外の基であることが好ましい。(Protecting Group) In the cyclonucleoside compound as a raw material in the present invention, a sugar moiety hydroxyl group other than the hydroxyl group involved in the formation of the anhydro ring (for example, the raw material is O
In the case of the 2,2'-anhydropyrimidine cyclonucleoside compound, the hydroxyl groups at the 3'and 5'positions of the pentose are protected with a protecting group. In the present invention, since an acid catalyst is used, it is preferable that the protective group is a group that is difficult to react with the acid catalyst (Lewis acid etc.). From this point, the protecting group is preferably a group other than an acyl group (a carbonyl group is likely to act on an acid catalyst).
【0015】(O2 ,2´−アンヒドロ体の保護基)よ
り具体的には例えば、原料がO2 ,2´−アンヒドロ体
である場合、3´および5´位の水酸基の保護基として
は、これらをまとめて保護可能な含ケイ素保護基(すな
わち、少なくとも一つのケイ素を含む保護基)を用いる
ことが好ましい。本発明においては、この含ケイ素保護
基として、少なくとも一つの低級アルキル基(炭素数1
〜4のアルキル基)が結合したケイ素原子を有する保護
基を用いることが好ましい。このような保護基として
は、例えば、下記の、に示すような保護基が好まし
く用いられる。[0015] (O 2, the protecting group of the 2'-anhydro form) More specifically for example, the raw material is O 2, when a 2'-anhydro body, as a protecting group for the 3'and 5'-position of the hydroxyl group It is preferable to use a silicon-containing protective group capable of collectively protecting these (that is, a protective group containing at least one silicon). In the present invention, at least one lower alkyl group (having 1 carbon atom) is used as the silicon-containing protective group.
It is preferable to use a protective group having a silicon atom to which an alkyl group of 4 to 4) is bonded. As such a protecting group, for example, the following protecting groups are preferably used.
【0016】 −Si(i- C3 H7 )2 −O−Si
(i- C3 H7 )2 − (1,1,3,3- テトライソプロピルジシロキサン-
1,3- ジイル(TPDS)基;2価の保護基) −Si(t- C4 H9 )2 − (ジターシャリーブチルシランジイル(DTBS)基;
2価の保護基) 上記した保護基のうち、のTPDS基は、糖部分の3
´位および5´位の水酸基に選択的に且つ高収率で導入
可能であるため、好ましく用いられる。これに対して、
アシル基の一種であるベンゾイル基をリボースの3´位
および5´位の水酸基の保護基として用いた場合には、
その選択性が比較的低い(2´位の水酸基にもベンゾイ
ル基が導入される)ため、目的とする原料をカラムクロ
マトグラフィー等により精製する必要がある。[0016] -Si (i- C 3 H 7) 2 -O-Si
(I- C 3 H 7) 2 - (1,1,3,3- tetraisopropyldisiloxane -
1,3-diyl (TPDS) group; divalent protecting group) -Si (t- C 4 H 9 ) 2 - ( di-tert-butyl silane diyl (DTBS) group;
(Divalent Protecting Group) Among the above protecting groups, the TPDS group is 3 of the sugar moiety.
It is preferably used because it can be introduced selectively into the hydroxyl groups at the 1'-position and the 5'-position in a high yield. On the contrary,
When a benzoyl group, which is one of the acyl groups, is used as a protecting group for the hydroxyl groups at the 3'-position and 5'-position of ribose,
Since its selectivity is relatively low (a benzoyl group is also introduced into the 2'-position hydroxyl group), it is necessary to purify the target material by column chromatography or the like.
【0017】一方、3´および5´位の水酸基をそれぞ
れの保護基で保護する場合、5´位の水酸基の保護基と
しては、トリチル基ないしその誘導体、1価の含ケイ素
保護基、またはベンジル基(C6 H5 CH2 −)を用い
ることが好ましい。より具体的には例えば、上記トリチ
ル基ないしその誘導体としては、下記の、、に示
すような保護基が好ましく用いられる。On the other hand, when protecting the hydroxyl groups at the 3'and 5'positions with respective protecting groups, the protecting group for the hydroxyl groups at the 5'position is a trityl group or its derivative, a monovalent silicon-containing protecting group, or benzyl. group (C 6 H 5 CH 2 - ) is preferably used. More specifically, for example, as the above-mentioned trityl group or a derivative thereof, the following protecting groups are preferably used.
【0018】 (CH3 OC6 H4 )2 (C6 H5 )C− (ジメトキシトリチル(DMTr)基) (CH3 OC6 H4 )(C6 H5 )2 C− (モノメトキシトリチル(MMTr)基) (C6 H5 )3 C− (トリチル(Tr)基) 上記1価の含ケイ素保護基としては、下記の、に示
すような保護基が好ましく用いられる。(CH 3 OC 6 H 4 ) 2 (C 6 H 5 ) C- (dimethoxytrityl (DMTr) group) (CH 3 OC 6 H 4 ) (C 6 H 5 ) 2 C- (monomethoxytrityl ( the MMTr) group) (C 6 H 5) 3 C- ( trityl (Tr) group) the monovalent silicon-containing protecting group, the following protecting groups as shown in preferably used.
【0019】 t- C4 H9 Si(CH3 )2 − (ターシャリーブチルジメチルシリル(TBDMS)
基) t- C4 H9 Si(C6 H5 )2 − (ターシャリーブチルジフェニルシリル(TBDPS)
基) 一方、上記3´位の水酸基の保護基としては、上記TB
DMS基、テトラヒドロピラニル(THP)基、または
ベンジル基等を用いることが好ましい。T-C 4 H 9 Si (CH 3 ) 2- (tert-butyldimethylsilyl (TBDMS)
Group) t- C 4 H 9 Si ( C 6 H 5) 2 - ( tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS)
Group) On the other hand, as the protecting group for the 3′-position hydroxyl group, the above TB
It is preferable to use a DMS group, a tetrahydropyranyl (THP) group, a benzyl group, or the like.
【0020】(O2 ,3´−アンヒドロ体の保護基)よ
り具体的には例えば、原料がO2 ,3´−アンヒドロ体
である場合、5´位の水酸基の保護基としては、トリチ
ル基ないしその誘導体、1価の含ケイ素保護基、または
ベンジル基等を用いることが好ましい。より具体的には
例えば、上記DMTr基、MMTr基、Tr基、TBD
MS基、TBDPS基、ベンジル基等を用いることが好
ましい。[0020] (O 2, the protecting group of the 3'-anhydro form) More specifically for example, when the raw material is O 2, 3'-anhydro body, as the protective group for the 5'-position of a hydroxyl group, a trityl group It is preferable to use a derivative thereof, a monovalent silicon-containing protecting group, a benzyl group or the like. More specifically, for example, the above DMTr group, MMTr group, Tr group, TBD
It is preferable to use MS group, TBDPS group, benzyl group and the like.
【0021】一方、2´位の水酸基の保護基としては、
上記TBDMS基、ベンジル基及び/またはTHP基を
用いることが好ましい。On the other hand, as a protective group for the 2'-position hydroxyl group,
It is preferable to use the above TBDMS group, benzyl group and / or THP group.
【0022】(O2 ,5´−アンヒドロ体の保護基)原
料がO2 ,5´−アンヒドロ体である場合、2´および
3´位の水酸基の保護基としては、これらをまとめて保
護可能な基、より具体的には例えば、以下の、に示
すような保護基が好ましく用いられる。[0022] (O 2, 5'-protecting group of the anhydro body) material is O 2, when 5'-anhydro body, the protecting group of the 2'and 3'-position of the hydroxyl group can be protected by collectively Groups, more specifically, for example, the following protecting groups are preferably used.
【0023】 −C(CH3 )2 − (2´,3´−O−イソプロピリデン基) −CH(C6 H5 )− (2´,3´−O−ベンジリデン基) 一方、2´および3´位の水酸基をそれぞれの保護基で
保護する場合、それぞれの水酸基の保護基としては、1
価の含ケイ素保護基、またはベンジル基を用いることが
好ましい。より具体的には例えば、上記TBDMS基、
ベンジル基、またTHP基等の保護基が好ましく用いら
れる。[0023] -C (CH 3) 2 - ( 2', 3'-O- isopropylidene group) -CH (C 6 H 5) - (2', 3'-O- benzylidene group) Meanwhile, 2'and When the 3′-position hydroxyl group is protected with each protecting group, the protecting group for each hydroxyl group is 1
It is preferable to use a valent silicon-containing protecting group or a benzyl group. More specifically, for example, the above TBDMS group,
A protecting group such as a benzyl group or a THP group is preferably used.
【0024】(酸触媒)本発明においては、酸触媒とし
てルイス酸(電子対受容体)が好ましく用いられる。こ
のようなルイス酸としては、より具体的には例えば、B
F3 (三フッ化ホウ素)等のハロゲン化ほう素(B
X3 )、ハロゲン化アルミ(AlX3 )、ハロゲン化チ
タン(TiX4 )、塩化亜鉛(ZnCl2 )、塩化鉄
(FeCl3 )、塩化すず(SnCl4 )等が好ましく
用いられる。本発明に用いる酸触媒は、必要に応じて、
電子対供与体への付加物ないし錯体として用いてもよ
い。例えば、上記三フッ化ホウ素は、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体(BF3 ・OEt2 )として用いて
もよい。(Acid catalyst) In the present invention, a Lewis acid (electron pair acceptor) is preferably used as the acid catalyst. As such a Lewis acid, more specifically, for example, B
Boron halide (B 3 such as F 3 (boron trifluoride))
X 3 ), aluminum halide (AlX 3 ), titanium halide (TiX 4 ), zinc chloride (ZnCl 2 ), iron chloride (FeCl 3 ), tin chloride (SnCl 4 ), etc. are preferably used. The acid catalyst used in the present invention, if necessary,
It may be used as an adduct or a complex with an electron pair donor. For example, the above boron trifluoride may be used as a boron trifluoride diethyl ether complex (BF 3 · OEt 2 ).
【0025】本発明においては、酸触媒は、上記原料
(ないし基質)1モルに対して、0.2〜2モル(更に
は1.1〜1.5モル)用いることが好ましい。In the present invention, the acid catalyst is preferably used in an amount of 0.2 to 2 mol (further 1.1 to 1.5 mol) per 1 mol of the above raw material (or substrate).
【0026】(求核試薬)本発明においては、求核試薬
としてハロゲン化物、アジド(−N3 )化合物、アルコ
キシド(- OR)、シアン化合物(NaCN、KC
N)、アルキルリチュウム(RLi)、グリニア試薬
(RMgX)、ジスルフィド(RSSR)、ジアルキル
セレニド(RSeSeR)等が好ましく用いられる。求
核試薬としてハロゲン化物を用いる場合、生成物(デオ
キシリボヌクレオシド誘導体)の反応性の点からは、上
記ハロゲンは臭素(Br)であることが好ましい。[0026] In (nucleophile) the present invention, the halide as a nucleophile, azido (-N 3) compounds, alkoxide (- OR), cyanide (NaCN, KC
N), alkyl lithium (RLi), Grineer reagent (RMgX), disulfide (RSSR), dialkyl selenide (RSeSeR), etc. are preferably used. When a halide is used as the nucleophile, the halogen is preferably bromine (Br) from the viewpoint of reactivity of the product (deoxyribonucleoside derivative).
【0027】上記求核試薬は陽イオン成分を有していて
もよい。このような陽イオン成分としては、アルカリ金
属が好ましく用いられるが、溶媒への溶解性の点から
は、アルカリ金属の中でもLi(リチウム)が好ましく
用いられる。上記アルカリ金属イオンに代えてアンモニ
ウムイオン(例えば、炭素数1〜4の低級アルキル基を
有するテトラアルキルアンモニウムイオン)を用いるこ
とも可能であるが、反応の後処理における第四アンモニ
ウム塩除去の困難性を考慮すれば、上記陽イオン成分は
アルカリ金属であることが好ましい。The nucleophile may have a cation component. As such a cation component, an alkali metal is preferably used, but Li (lithium) is preferably used among the alkali metals from the viewpoint of solubility in a solvent. It is possible to use an ammonium ion (for example, a tetraalkylammonium ion having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) instead of the above alkali metal ion, but it is difficult to remove the quaternary ammonium salt in the post-treatment of the reaction. In consideration of the above, the cation component is preferably an alkali metal.
【0028】上記求核試薬は、上記原料1モルに対し
て、1〜5モル(更には1.1〜2モル)用いることが
好ましい。The nucleophile is preferably used in an amount of 1 to 5 mol (further 1.1 to 2 mol) per 1 mol of the raw material.
【0029】(溶媒)本発明においては、必要に応じて
溶媒を用いてもよい。このような溶媒としては、本発明
の求核反応に実質的に不活性であり、且つ、該反応の反
応温度において液状である有機若しくは無機の化合物
(又はこれらの混合物)を特に制限なく用いることがで
きる。原料および求核試薬の溶解性の点からは、例え
ば、ジオキサン、ジグリム、HMPA(ヘキサメチルホ
スホラストリアミド)等が好ましく用いられる。(Solvent) In the present invention, a solvent may be used if necessary. As such a solvent, an organic or inorganic compound (or a mixture thereof) which is substantially inert to the nucleophilic reaction of the present invention and which is liquid at the reaction temperature of the reaction is used without particular limitation. You can From the viewpoint of the solubility of the raw material and the nucleophile, for example, dioxane, diglyme, HMPA (hexamethylphosphorus triamide) and the like are preferably used.
【0030】(反応温度)本発明の求核反応の温度は特
に制限されないが、反応速度等を考慮して、必要に応じ
て加熱してもよい。加熱する場合、その温度は室温〜1
20℃程度であることが好ましい。(Reaction temperature) The temperature of the nucleophilic reaction of the present invention is not particularly limited, but may be heated if necessary in consideration of the reaction rate and the like. When heating, the temperature is room temperature to 1
It is preferably about 20 ° C.
【0031】(2'- ブロモ-2'-デオキシウリジンの合
成)以下、本発明の合成法の一態様たる3´,5´- O
- TPDS- 2´- ブロモ- 2´- デオキシウリジンの
合成について述べる。(Synthesis of 2'-bromo-2'-deoxyuridine) 3 ', 5'- O , which is one embodiment of the synthetic method of the present invention, is described below.
-The synthesis of TPDS-2'-bromo-2'-deoxyuridine will be described.
【0032】この3´,5´- O- TPDS- 2´- ブ
ロモ- 2´- デオキシウリジンに至る合成経路として
は、以下の(1)〜(3)の経路が考えられる。The following routes (1) to (3) are conceivable as synthetic routes to 3 ', 5'- O -TPDS-2'-bromo-2'-deoxyuridine.
【0033】(1)ウリジンを従来のハロゲン化アシル
を用いる方法でアシル化およびブロム化して3´,5´
- O- アシル- 2´- ブロモ誘導体を調製し、該ブロモ
誘導体を脱アシル化することにより遊離とした3´およ
び5´- 位の水酸基を、TPDS基で保護する経路が考
えられる。しかしながら、一般に上記の脱アシル化はか
なり強い塩基性条件を必要とするため、2´位にブロモ
基が存在する場合、塩基性条件下で該ブロモ基が結合す
る炭素にアニオンの求核攻撃が起こりやすいので好まし
くない。(1) Uridine is acylated and brominated by a conventional method using an acyl halide to give 3 ', 5'.
- O - acyl - 2'-bromo derivative was prepared, 3'and 5'-position of the hydroxyl group was free by deacylation the bromo derivative, the path to be protected by the TPDS group considered. However, in general, the above deacylation requires fairly strong basic conditions. Therefore, when a bromo group is present at the 2′-position, nucleophilic attack of anion on the carbon to which the bromo group binds under basic conditions may occur. It is not preferable because it easily occurs.
【0034】(2)ウリジンをTPDS化した後に、従
来法により臭化水素と処理する方法が考えられる。しか
しながら、この方法はかなり強い酸性条件下での反応を
必要とするため、3´,および5´位の保護基が酸性条
件で除去される可能性のあるTPDS基である誘導体を
ブロモ化するに際しては、適用が困難である。(2) A method in which uridine is converted into TPDS and then treated with hydrogen bromide by a conventional method can be considered. However, this method requires a reaction under a fairly strong acidic condition, and therefore, when brominating a derivative which is a TPDS group in which the protecting groups at the 3 ′ and 5 ′ positions may be removed under acidic conditions. Is difficult to apply.
【0035】(3)O2 ,2´- アンヒドロ- β- D-
アラビノフラノシルウラシルを出発物質として、3´,
5´位にTPDS基を導入した後、ブロモ化反応を行う
方法。(3) O 2 , 2'-anhydro-β-D-
Starting from arabinofuranosyluracil, 3 ',
A method of introducing a TPDS group at the 5'position and then performing a bromination reaction.
【0036】簡便さの点からは、上記した(1)〜
(3)の3法のうち、(3)の方法を用いることが好ま
しい。この(3)の方法においては、例えば基質とし
て,O2 ,2´- β- D- アラビノフラノシルウラシル
にピリジン中、TPDSCl2 を作用させて得られる3
´,5´- O- (1,1,3,3−テトライソプロピル
ジシロキサン−1,3−ジイル)- O2 , 2´- β- D
- アラビノフラノシルウラシルを用いることが好まし
い。From the viewpoint of simplicity, the above (1)-
Of the three methods (3), it is preferable to use the method (3). In the method (3), for example, it can be obtained by reacting O 2 , 2′-β-D-arabinofuranosyluracil with TPDSCl 2 in pyridine as a substrate 3
′, 5′- O − (1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl) -O 2 , 2′-β-D
It is preferred to use arabinofuranosyluracil.
【0037】本発明者の知見によれば、本発明の上記
(3)の態様においては、その基質の構造のO4 原子に
ルイス酸(化3に示す態様においてはBF3 ・OE
t2 )が配位して、糖部分の2´位のδ+ 性が増大し、
そこに求核試薬(この態様においては臭化物イオン)の
求核攻撃が起こりやすくなるため、アンヒドロ環の求核
攻撃による結合開裂が促進されるものと推定される(化
3)。According to the knowledge of the present inventor, in the above aspect (3) of the present invention, a Lewis acid (BF 3 .OE in the aspect shown in Chemical formula 3) is added to the O 4 atom of the substrate structure.
t 2 ) is coordinated to increase the δ + property at the 2′-position of the sugar moiety,
Since nucleophilic attack of the nucleophile (bromide ion in this embodiment) is likely to occur there, it is presumed that bond cleavage due to nucleophilic attack of the anhydro ring is promoted (Chemical Formula 3).
【0038】[0038]
【化3】 [Chemical 3]
【0039】本発明の実験によれば、上記ブロモ化反応
の基質たる3´,5´- O -TPDS- O2 , 2´- ア
ンヒドロ- β- D- アラビノフラノシルウラシルに、ル
イス酸たる三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(BF
3 ・OEt2 )(1.1当量)存在下、1,4- ジオキ
サン中80℃で、求核試薬たる臭化リチウム(LiB
r)(1.1当量)を反応させたところ、目的とする
(2´R)-3´, 5´- O- TPDS- 2'-ブロモ-
2'-デオキシウリジンが76%の収率で得られた(化
4)。According to the experiments of the [0039] present invention, the substrate serving as the 3'of the bromination reaction, 5'- O -TPDS- O 2, 2'- anhydro - a beta-D-arabinofuranosyl-uracil, serving Lewis acid Boron trifluoride diethyl ether complex (BF
3 · OEt 2 ) (1.1 eq) in 1,4-dioxane at 80 ° C., lithium bromine (LiB) as a nucleophile.
r) (1.1 eq.) was reacted to give the desired (2 ′ R ) -3 ′, 5′- O —TPDS-2′-bromo-
2'-Deoxyuridine was obtained in a yield of 76% (Chemical Formula 4).
【0040】[0040]
【化4】 [Chemical 4]
【0041】一方、上記三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体(BF3 ・OEt2 )を添加しなかった以外は上
記と同様の実験を繰り返したところ、同じ反応条件で原
料が100%回収された。これらの実験結果は、上記
(化3)に示す反応機構を支持する。On the other hand, the same experiment as above was repeated except that the boron trifluoride diethyl ether complex (BF 3 .OEt 2 ) was not added, and 100% of the raw material was recovered under the same reaction conditions. These experimental results support the reaction mechanism shown in (Chemical Formula 3) above.
【0042】上述した(2´R)−3´,5´- O -
(1,1,3,3- テトライソプロピル- 1, 3- ジイ
ル)-2´- ブロモ−2'-デオキシウリジンの合成法と同
様に、3´,5´- O -TPDS -2´- ブロモチミジ
ンの合成が可能である。[0042] described above (2'R) -3', 5'- O -
Similar to the method for synthesizing (1,1,3,3-tetraisopropyl-1,3-diyl) -2'-bromo-2'-deoxyuridine, 3 ', 5'- O- TPDS-2'-bromo Thymidine synthesis is possible.
【0043】すなわち、本発明者の実験によれば、この
ブロモ化反応の基質たる3´,5´- O -TPDS- O
2 ,2´- チミンに、BF3 ・Et2 O(1.1当量)
存在下、1,4- ジオキサン中80℃でLiBr(1.
1当量)を作用させたところ、目的とする(2´R)-3
´,5´- O- TPDS- 2´- ブロモチミジンが78
%の収率で得られた(化5)。That is, according to the experiments conducted by the present inventor, 3 ', 5'- O- TPDS-O, which is a substrate for this bromination reaction, was used.
2, 2'-thymine, BF 3 · Et 2 O ( 1.1 equiv)
In the presence of 1,4-dioxane at 80 ° C. with LiBr (1.
When 1 equivalent) is applied, the target (2 ' R ) -3 is obtained.
', 5'- O -TPDS-2'-bromothymidine is 78
It was obtained in a yield of 5% (Chemical Formula 5).
【0044】[0044]
【化5】 [Chemical 5]
【0045】(生成物)上述した本発明の合成法は、2
´- ハロゲノ- 2'-デオキシウリジン誘導体や2´- ハ
ロゲノチミジン誘導体のみならず、3´- ハロゲノ-
3'-デオキシウリジン誘導体や3´- ハロゲノ- 3'-デ
オキシチミジン誘導体合成、あるいは5´- ハロゲノ-
5'-デオキシウリジン誘導体や5´- ハロゲノ- 5'-デ
オキシチミジン誘導体合成にも応用できる。また、デオ
キシウリジンを出発物質とした場合、3´- ハロゲノ-
2´,3'-ジデオキシウリジン誘導体、5´- ハロゲノ
- 2´,5'-ジデオキシウリジン誘導体等の合成に応用
でき、リボシルチミンを出発物質とした場合、3´- ハ
ロゲノ- 3'-デオキシリボシルチミン誘導体、5´-ハ
ロゲノ- 5'-デオキシリボシルチミン誘導体等の合成に
応用できる。更に、上記求核試薬としてアジド化合物
(例えば、LiN3 )を用いることにより、AZT
(抗ヒト免疫不全ウィルス(HIV)薬)たる3´- ア
ジド- 3'-デオキシチミジン等の合成に応用することも
できる。(Product) The above-mentioned synthesis method of the present invention is 2
Not only ′ -halogeno-2′-deoxyuridine derivatives and 2′-halogenothymidine derivatives but also 3′-halogeno-
Synthesis of 3'-deoxyuridine derivatives and 3'-halogeno-3'-deoxythymidine derivatives, or 5'-halogeno-
It can also be applied to the synthesis of 5'-deoxyuridine derivatives and 5'-halogeno-5'-deoxythymidine derivatives. When deoxyuridine is used as the starting material, 3'-halogeno-
2 ', 3'-dideoxyuridine derivative, 5'-halogeno
-Applicable to the synthesis of 2 ', 5'-dideoxyuridine derivatives, etc., and using ribosylthymine as a starting material, 3'-halogeno-3'-deoxyribosylthymine derivatives, 5'-halogeno-5'-deoxyribosylthymine derivatives It can be applied to the synthesis of etc. Furthermore, by using an azide compound (for example, LiN 3 ) as the nucleophile, AZT
(Anti-human immunodeficiency virus (HIV) drug) It can also be applied to the synthesis of 3'-azido-3'-deoxythymidine and the like.
【0046】以下、実施例に基づき、本発明を更に具体
的に説明する。Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples.
【0047】[0047]
【実施例】実施例1 (2'R )-3', 5'- O -(1, 1, 3, 3-テトライソプロピル
ジシロキサン-1, 3-ジイル)-2'- ブロモ-2'-デオキシウ
リジンの合成 3', 5'- O -(1, 1, 3, 3-テトライソプロピルジシロキ
サン-1, 3-ジイル)-O2 ,2'-アンヒドロ- β-D- アラビ
ノフラノシルウラシル(468.7mg, 1.0mmo
l)を、臭化リチウム (95.5mg,1.1mmo
l)と共に1,4- ジオキサン(20mL) に懸濁し、
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.135m
L,1.1mmol) を加え、80℃で6時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し、水(40mL) を加え、
クロロホルムで抽出 (50mL×3)、水(40m
L) で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。この濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:クロロ
ホルム)により精製して、目的物たる(2' R )-3', 5'-
O -(1, 1, 3, 3-テトライソプロピルジシロキサン-1,3
-ジイル)-2'- ブロモ-2'-デオキシウリジンを419.
1mg(収率76%)得た。EXAMPLES Example 1 (2 ' R ) -3', 5'- O- (1, 1, 3, 3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl) -2'-bromo-2'- synthesis of deoxyuridine 3 ', 5'- O - (1 , 1, 3, 3- tetraisopropyldisiloxane -1, 3-diyl) -O 2, 2'-anhydro - beta-D-arabinofuranosyl-uracil (468.7 mg, 1.0 mmo
l) was added to lithium bromide (95.5 mg, 1.1 mmo)
suspended in 1,4-dioxane (20 mL) with 1),
Boron trifluoride diethyl ether complex (0.135m
L, 1.1 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added,
Extract with chloroform (50 mL x 3), water (40 m
L), and the organic layer was concentrated under reduced pressure. This concentrate was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: chloroform) to give the desired product (2 ' R ) -3', 5'-.
O- (1, 1, 3, 3-tetraisopropyldisiloxane-1,3
-Diyl) -2'-bromo-2'-deoxyuridine 419.
1 mg (yield 76%) was obtained.
【0048】1 H-NMR(CDCl3 , 10ppm): δ0.78-1.3(28
H, m, CH(CH3 ) 2 ×4), 4.01(1H, dd,J5', 4'2.31Hz,
J 5',5' 13.66Hz, H-5'), 4.18-4.29(3H, m, H-3', H-
4', H-5'), 4.37(1H, dd, J2',1' 0Hz, J2',3' 4.71Hz,
H-2'), 5.67(1H, dd, J 5,6 8.18Hz, 4 J 5,N3H 1.89H
z, H-5), 6.11(1H, d, J 1',2' 0Hz, H-1'), 7.88(1H,
d, J 6,5 8.18Hz, H-6), 8.30(1H, bs, N3 H) 元素分析値 C21H37O6 N2 BrSi2 C H N Calcd 45. 89 6. 79 5. 10 Found 45. 88 6. 61 5. 09実施例2 (2' R )-3', 5'- O -(1, 1, 3, 3-テトライソプロピル
ジシロキサン-1, 3-ジイル)-2'- ブロモチミジンの合成 3', 5'- O -TPDS-O2 ,2'-アンヒドロ- β-D- アラビノ
フラノシルチミン(482.7mg,1.0mmol)
を臭化リチウム(95.5mg,1.1mmol)と共
に1,4−ジオキサン(20mL)に懸濁し、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.135mL,1.1
mmol) を加え、80℃で6時間攪拌した。反応溶液
を減圧下濃縮し、水(40mL) を加え、クロロホルム
(50mL×3)で抽出、水(40mL) で洗浄し、有
機層を減圧下濃縮する。この濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム)により精製して、
(2' R )-3', 5'- O -(1, 1, 3, 3-テトライソプロピル
ジシロキサン-1, 3-ジイル)-2'- ブロモチミジンを43
9.2mg(収率78%)得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , 10 ppm): δ0.78-1.3 (28
H, m, CH (CH 3 ) 2 × 4), 4.01 (1H, dd, J 5 ' , 4' 2.31Hz,
J 5 ', 5' 13.66Hz, H-5 '), 4.18-4.29 (3H, m, H-3', H-
4 ', H-5'), 4.37 (1H, dd, J 2 ', 1' 0Hz, J 2 ', 3' 4.71Hz,
H-2 '), 5.67 (1H, dd, J 5,6 8.18Hz, 4 J 5, N3H 1.89H
z, H-5), 6.11 (1H, d, J 1 ', 2' 0Hz, H-1 '), 7.88 (1H,
d, J 6,5 8.18Hz, H-6), 8.30 (1H, bs, N 3 H) Elemental analysis value C 21 H 37 O 6 N 2 BrSi 2 C H N Calcd 45.89 6.79 5.10 Found 45. 88 6. 61 5. 09 example 2 (2 'R) -3' , 5'- O - (1, 1, 3, 3- tetraisopropyldisiloxane -1, 3-diyl) -2 ' - synthesis of bromo thymidine 3 ', 5'- O -TPDS-O 2, 2'- anhydro - beta-D-arabinofuranosyl thymine (482.7mg, 1.0mmol)
Was suspended in 1,4-dioxane (20 mL) with lithium bromide (95.5 mg, 1.1 mmol), and boron trifluoride diethyl ether complex (0.135 mL, 1.1) was suspended.
mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water (40 mL) is added, extracted with chloroform (50 mL × 3), washed with water (40 mL), and the organic layer is concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (chloroform),
(2 'R) -3', 5'- O - (1, 1, 3, 3- tetraisopropyldisiloxane -1, 3-diyl) -2'-bromo-thymidine 43
9.2 mg (yield 78%) was obtained.
【0049】1 H-NMR(CDCl3 , 10ppm): δ0.8-1.25(28
H, m, CH(CH3 ) 2 ×4), 1.92(3H, d,4 J 5CH3,61.19H
z, 5-CH3 ), 4.01(1H, dd, J 5',4' 2.68Hz, J 5',5' 1
3.58Hz,H-5'), 4.14-4.33(3H, m, H-3', H-4', H-5'),
4.39(1H, dd, J 2',1' 0Hz, J2'3'5.36Hz, H-2'), 6.09
(1H, d, J1',2' 0Hz, H-1'), 7.56(1H,s, H-6), 8.21
(1H, s, N 3 H) 元素分析値 C22H39O6 N2 BrSi2 C H N Calcd 46. 88 6. 97 4. 97 Found 46. 83 6. 82 4. 86比較例1 ( 三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を使用しない方
法)3', 5'- O -(1, 1, 3, 3-テトライソプロピルジシ
ロキサン-1, 3-ジイル)-O2 ,2'-アンヒドロ- β- D-
アラビノフラノシルウラシル(468.7mg,1.0
mmol) を臭化リチウム(95.5mg,1.1mm
ol)と共にジオキサン(20mL) に懸濁し、80℃
で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水(40
mL) を加え、クロロホルムで抽出(50mL×3)、
水(40mL) で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。こ
の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム)により精製したところ、原料を100%回収
した。 1 H-NMR (CDCl 3 , 10 ppm): δ 0.8-1.25 (28
H, m, CH (CH 3 ) 2 × 4), 1.92 (3H, d, 4 J 5CH3 , 61.19H
z, 5-CH 3 ), 4.01 (1H, dd, J 5 ', 4' 2.68Hz, J 5 ', 5' 1
3.58Hz, H-5 '), 4.14-4.33 (3H, m, H-3', H-4 ', H-5'),
4.39 (1H, dd, J 2 ', 1' 0Hz, J 2'3 ' 5.36Hz, H-2'), 6.09
(1H, d, J 1 ', 2' 0Hz, H-1 '), 7.56 (1H, s, H-6), 8.21
(1H, s, N 3 H) Elemental analysis value C 22 H 39 O 6 N 2 BrSi 2 C H N Calcd 46.88 6.97 4.97 Found 46.83 6.82 4.86 Comparative Example 1 (three) method) 3 not using boron fluoride-diethyl ether complex ', 5'- O - (1, 1, 3, 3- tetraisopropyldisiloxane -1, 3-diyl) -O 2, 2'-anhydro - beta- D-
Arabinofuranosyluracil (468.7 mg, 1.0
mmol) to lithium bromide (95.5 mg, 1.1 mm
Ol) and suspended in dioxane (20 mL) at 80 ° C.
And stirred for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (40
mL) and extracted with chloroform (50 mL × 3),
It was washed with water (40 mL), and the organic layer was concentrated under reduced pressure. When this concentrate was purified by silica gel column chromatography (chloroform), 100% of raw materials were recovered.
【0050】[0050]
【発明の効果】上述したように本発明によれば、アンヒ
ドロ環を有し、且つ該アンヒドロ環の形成に関与した水
酸基以外の糖部分水酸基が保護基で保護されたアンヒド
ロシクロヌクレオシド化合物に、酸触媒の存在下で、求
核試薬を反応させることを特徴とするデオキシリボヌク
レオシド誘導体の合成法が提供される。As described above, according to the present invention, an anhydrocyclonucleoside compound having an anhydro ring and a sugar moiety hydroxyl group other than the hydroxyl group involved in the formation of the anhydro ring is protected with a protecting group, Provided is a method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative, which comprises reacting a nucleophile in the presence of an acid catalyst.
【0051】本発明においては、酸触媒の存在下で、求
核試薬との反応により容易に上記アンヒドロ環が開環す
るとともに上記アンヒドロシクロヌクレオシド化合物の
糖部分に求核体が導入されるため、所望の求核体が導入
されたデオキシリボヌクレオシド誘導体を、簡便かつ温
和な条件下で得ることができる。In the present invention, the anhydro ring is easily opened by the reaction with a nucleophile in the presence of an acid catalyst, and the nucleophile is introduced into the sugar moiety of the anhydrocyclonucleoside compound. A deoxyribonucleoside derivative having a desired nucleophile introduced therein can be obtained under simple and mild conditions.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石戸 良治 東京都八王子市堀之内1432−1 東京薬科 大学内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Ryoji Ishido 1432-1 Horinouchi, Hachioji, Tokyo Tokyo Pharmaceutical University
Claims (7)
環の形成に関与した水酸基以外の糖部分水酸基が保護基
で保護されたアンヒドロシクロヌクレオシド化合物に、
酸触媒の存在下で、求核試薬を反応させることを特徴と
するデオキシリボヌクレオシド誘導体の合成法。1. An anhydrocyclonucleoside compound having an anhydro ring and having a sugar moiety hydroxyl group other than the hydroxyl group involved in the formation of the anhydro ring protected with a protecting group,
A method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative, which comprises reacting a nucleophile in the presence of an acid catalyst.
物が、ピリミジンシクロヌクレオシド化合物である請求
項1記載のデオキシリボヌクレオシド誘導体の合成法。2. The method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative according to claim 1, wherein the anhydrocyclonucleoside compound is a pyrimidine cyclonucleoside compound.
イソプロピルジシロキサン- 1,3- ジイル(TPD
S)基である請求項1記載のデオキシリボヌクレオシド
誘導体の合成法。3. The protective group is 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl (TPD
The method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative according to claim 1, which is a group S).
ある請求項1記載のデオキシリボヌクレオシド誘導体の
合成法。4. The method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative according to claim 1, wherein the acid catalyst is an Lewis acid acid catalyst.
触媒である請求項4記載のデオキシリボヌクレオシド誘
導体の合成法。5. The method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative according to claim 4, wherein the acid catalyst is an acid catalyst composed of boron trifluoride.
項1記載のデオキシリボヌクレオシド誘導体の合成法。6. The method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative according to claim 1, wherein the nucleophile is a halide.
である請求項6記載のデオキシリボヌクレオシド誘導体
の合成法。7. The method for synthesizing a deoxyribonucleoside derivative according to claim 6, wherein the nucleophile is a halide of lithium.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16185393A JPH0717994A (en) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | Synthesis of deoxyribonucleoside derivative |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16185393A JPH0717994A (en) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | Synthesis of deoxyribonucleoside derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0717994A true JPH0717994A (en) | 1995-01-20 |
Family
ID=15743199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16185393A Pending JPH0717994A (en) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | Synthesis of deoxyribonucleoside derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0717994A (en) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997026270A3 (en) * | 1996-01-16 | 1997-11-20 | Ribozyme Pharm Inc | Synthesis of methoxy nucleosides and enzymatic nucleic acid molecules |
JP2005272435A (en) * | 2004-02-26 | 2005-10-06 | Mitsui Chemicals Inc | Metal salt of n4-acylcytidine derivative, and method of manufacturing n4-acylcytidine derivative by using this metal salt |
WO2008075747A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. | Compressor |
-
1993
- 1993-06-30 JP JP16185393A patent/JPH0717994A/en active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997026270A3 (en) * | 1996-01-16 | 1997-11-20 | Ribozyme Pharm Inc | Synthesis of methoxy nucleosides and enzymatic nucleic acid molecules |
JP2005272435A (en) * | 2004-02-26 | 2005-10-06 | Mitsui Chemicals Inc | Metal salt of n4-acylcytidine derivative, and method of manufacturing n4-acylcytidine derivative by using this metal salt |
WO2008075747A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. | Compressor |
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