JPH11322780A - Nucleoside derivative and its production - Google Patents

Nucleoside derivative and its production

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JPH11322780A
JPH11322780A JP11063605A JP6360599A JPH11322780A JP H11322780 A JPH11322780 A JP H11322780A JP 11063605 A JP11063605 A JP 11063605A JP 6360599 A JP6360599 A JP 6360599A JP H11322780 A JPH11322780 A JP H11322780A
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邦輔 井澤
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a nucleoside derivative, capable of substituting, in an extremely good yield, the 2'-position of a substrate in which the 3'-position of the sugar portion is deoxylated, and capable of simply producing the nucleoside derivative having an antiviral activity in a high yield, by synthesizing an intermediate from a specific nucleic acid derivative and subsequently using the intermediate. SOLUTION: The nucleoside derivasive of formula I (Y is F, azido or cyano; Z is H, amino, hydroxyl group or the like; R<1> is a hydroxyl-protecting group) or formula II is obtained by halogenating the 6-position of a derivative in which the 3'-position of inosine is deoxylated, further subjecting the obtained 6- halogenated product to a 2'-deoxylation reaction/a Y-substitution reaction, and subsequently subjecting the 6-halogen of the reaction product to a Z group- substituting reaction. The obtained 6-halogenated product is preferable to be a new compound of formula III. The employment of the intermediate of formula III enables even a substrate having a 3'-deoxylated nucleic acid portion to perfectly inhibit a transition reaction of problem and the 2'-substitution in an extremely good yield.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ヌクレオシド誘導
体の新規製造方法、特に詳しくは抗ウィルス剤として有
用な９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（以下、「Ｆｄ
ｄＡ」と略称することもある。）とその関連化合物を含
むヌクレオシド誘導体の新規な製造方法、その新規製造
中間体及びそれ等中間体の新規製法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel method for producing a nucleoside derivative, and more particularly, to 9- (2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D useful as an antiviral agent.
-Threo-pentofuranosyl) adenine (hereinafter referred to as “Fd
dA ". ) And related compounds, a novel method for producing a nucleoside derivative, a novel intermediate for the production thereof, and a novel method for producing such an intermediate.

【０００２】[0002]

【従来の技術】９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（Ｆ
ｄｄＡ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して
強力な抗ウィルス活性を示し、後天性免疫不全症候群
（エイズ）の治療に大きな効果があることが報告され
（ V. E. Marquez 等、 Biochem. Pharmacol., (36), 2
719頁, 1987年; P. Herdewijn 等、J. Med. Chem.、(3
0),2131頁、1987年参照。）、現在エイズ及びエイズ関
連症候群（ＡＲＣ）の治療へ向けて臨床試験が行われて
いる。又近年、ＦｄｄＡの核酸塩基部位を修飾して効果
を高めた化合物も報告されている（C. K. Chu 等、J. M
ed. Chem.、(37), 821頁、1994年、J. S. Driscoll
等、J. Med. Chem.、(39),1619頁、1996年、C. K. Chu
等、J. Med. Chem.、(39)、4676頁、1996年参照。）。2. Description of the Related Art 9- (2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D-threo-pentofuranosyl) adenine (F
ddA) shows potent antiviral activity against human immunodeficiency virus (HIV) and has been reported to have great effects in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (VE Marquez et al., Biochem. Pharmacol. , (36), 2
719, 1987; P. Herdewijn et al., J. Med. Chem., (3
0), p. 2131, 1987. ), Are currently undergoing clinical trials for the treatment of AIDS and AIDS-related syndrome (ARC). In recent years, a compound in which the nucleobase portion of FddA is modified to enhance its effect has been reported (CK Chu et al., J. M.
ed. Chem., (37), 821, 1994, JS Driscoll
J. Med. Chem., (39), p. 1619, 1996, CK Chu.
Et al., J. Med. Chem., (39), p. 4676, 1996. ).

【０００３】ＦｄｄＡとこれ等関連化合物を製造する最
も直接的な方法は、糖部の３’位が脱オキシ化された基
質の２’位を置換する方法である（P. Herdewijn 等、
J. Med. Chem.、(30)、2131頁、1987年、V. E. Marquez
等、J. Med. Chem.、(33)、978頁、1990年、H. Shirag
ami 等、Nucleosides & Nucleotides、(11)、391頁、19
92年参照。）。しかし、従来のこれ等の方法は収率が１
０％以下と非常に低く、試薬であるジエチルアミノサル
ファー・トリフルオライド（ＤＡＳＴ）が工業的使用量
では入手できず、工業的にＦｄｄＡやその関連化合物を
製造する方法として用いることは出来なかった。[0003] The most direct way to produce FddA and related compounds is to replace the 3 'position of the sugar moiety with the 2' position of a deoxylated substrate (P. Herdewijn et al.
J. Med. Chem., (30), p. 2131, 1987, VE Marquez
J. Med. Chem., (33), p. 978, 1990, H. Shirag
ami et al., Nucleosides & Nucleotides, (11), p.391, 19
See 1992. ). However, these conventional methods have a yield of 1
Since it is extremely low at 0% or less, the reagent diethylaminosulfur trifluoride (DAST) was not available in an industrial amount, and could not be used industrially as a method for producing FddA and its related compounds.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】以上の情況下に、９−
（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ
−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）とその関連
化合物を含むヌクレオシド誘導体を簡便かつ高収率で取
得出来る低コストの製造方法、特に当該ヌクレオシド誘
導体において、糖部の３’位が脱オキシ化された基質の
２’位を収率良く置換出来る、工業的に実用性の高い方
法の開発が求められており、その優れた製造方法の提供
が課題となっている。Under the above circumstances, 9-
(2,3-Dideoxy-2-fluoro-β-D-threo-pentofuranosyl) adenine (FddA) and a low-cost production method capable of obtaining a nucleoside derivative containing the related compound in a simple and high yield. In nucleoside derivatives, the development of an industrially practical method capable of substituting the 2'-position of the deoxylated substrate at the 3'-position of the sugar moiety with high yield is required, and an excellent production method is required. Provision is an issue.

【０００５】本発明の目的は、上記ヌクレオシド誘導
体、特に好ましくは抗ウイルス活性を有するヌクレオシ
ド誘導体の有利な製造方法を開発することであり、更に
そのための製造中間体やそれ等中間体の簡便な製法を提
供することにある。An object of the present invention is to develop an advantageous method for producing the above nucleoside derivative, particularly preferably a nucleoside derivative having antiviral activity, and furthermore, a production intermediate therefor and a simple method for producing such intermediates. Is to provide.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意研究を進めた結果、９−（２，３−ジ
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラ
ノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）とその関連化合物を含む
ヌクレオシド誘導体の製造方法において、アデニン誘導
体の３’位が脱オキシ化された基質の２’位を置換する
方法（ P. Herdewijn等、 J. Med. Chem.、(30), 2131
頁、1987 年; V. E. Marquez等、J. Med.Chem., (33),
978頁, 1990 年; H. Shiragami等、 Nucleosides & Nuc
leotides, (11), 391頁, 1992 年参照。 ）では収率低
下が生じ、その収率低下の原因が、核酸塩基の転移反応
が起こるためであるということを見い出した。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that 9- (2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D-threo-pentofuranosyl. ) A method for producing a nucleoside derivative containing adenine (FddA) and its related compounds, wherein the 3 'position of the adenine derivative is replaced with the 2' position of a deoxylated substrate (P. Herdewijn et al., J. Med. Chem. ., (30), 2131
1987; VE Marquez et al., J. Med.Chem., (33),
978, 1990; H. Shiragami et al., Nucleosides & Nuc
See leotides, (11), p. 391, 1992. In (2), the yield was reduced, and it was found that the yield was reduced due to the occurrence of a nucleic acid base transfer reaction.

【０００７】同様の転移反応は、３’位が脱オキシ化さ
れていないアデニン誘導体の２’位を置換する場合にも
副反応として起こり収率を低下させることが報告されて
いる（K. A. Watanabe 等、J. Org. Chem.、(57)、553
頁、1992 年）。更に、これらの副反応は、基質塩基の
６位を塩素化することで抑制されることが報告（T. Mar
uyama 等、Chem. Pharm. Bull., (44)、2331 頁、1996
年）されているが、３’位が脱オキシ化された基質につ
いては不明であった。[0007] It has been reported that the same rearrangement reaction occurs as a side reaction even when the 3'-position is substituted at the 2'-position of an adenine derivative which has not been deoxygenated, and lowers the yield (KA Watanabe et al.). , J. Org. Chem., (57), 553
P. 1992). Furthermore, it has been reported that these side reactions are suppressed by chlorinating the 6-position of the substrate base (T. Mar.
uyama et al., Chem. Pharm. Bull., (44), p.2331, 1996.
Year), but it was unclear about the substrate deoxylated at the 3′-position.

【０００８】以上の情況に鑑み更に検討を加えた結果本
発明者等は、３’位が脱オキシ化され、６位がハロゲン
原子で置換された核酸誘導体で、一般式（１）で示され
る新規中間体を製造し、更にこの新規中間体を使用する
ことにより、核酸の３’位が脱オキシ化された基質でも
問題となる転移反応を完全に抑制し、２’位を極めて収
率良く置換し得ることを見い出した。以上の種々の知見
に基づいて、本発明が完成されるに到った。In view of the above circumstances, as a result of further studies, the present inventors have found that a nucleic acid derivative in which the 3′-position is deoxygenated and the 6-position is substituted with a halogen atom is represented by the general formula (1). By producing a novel intermediate and further using this novel intermediate, the transfer reaction, which is problematic even with a substrate in which the 3'-position of the nucleic acid is deoxylated, is completely suppressed, and the 2'-position is extremely yielded. It has been found that it can be replaced. The present invention has been completed based on the above various findings.

【０００９】特に、イノシンの３’位が脱オキシ化され
た誘導体を、その６位をハロゲン化する工程に付しその
６位-ハロゲン化体とし、これを更に２’位脱オキシ／
フッ素原子等置換反応を行った後、当該６位のハロゲン
原子をアミノ基、水酸基等必要な置換基に変換する反応
に付して、当該ヌクレオシド誘導体を製造することを可
能にした。In particular, a derivative in which the 3′-position of inosine has been deoxygenated is subjected to a step of halogenating the 6-position to obtain a 6-position-halogen, which is further deoxygenated at the 2′-position.
After performing a substitution reaction such as a fluorine atom, the reaction is performed to convert the halogen atom at the 6-position into a necessary substituent such as an amino group or a hydroxyl group, thereby making it possible to produce the nucleoside derivative.

【００１０】後述の実施例全てを連続した工程に沿っ
て、上記知見に基づき１例として次に示す合成ルートを
挙げることが出来、この各工程及び各化合物を本発明の
ヌクレオシド誘導体の製造方法に利用することが出来る
が、本発明にはこのルートに示される全ルートは勿論、
各単一の工程の何れかを含む製造工程や、新規の中間体
及びこの中間体の使用、特に各種ヌクレオシド誘導体製
造のための使用等が含まれる。Based on the above findings, the following synthetic route can be mentioned as an example along all successive steps in the following Examples. Each of these steps and each compound can be used in the method for producing a nucleoside derivative of the present invention. Although it can be used, the present invention includes all routes shown in this route, of course,
The production process includes any one of the single steps, the novel intermediate and the use of this intermediate, particularly for the production of various nucleoside derivatives.

【００１１】[0011]

【化２４】 Embedded image

【化２５】 Embedded image

【００１２】上記式中、Ｗはハロゲン原子を、Ｘはハロ
ゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の
何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸
基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示
される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れか
を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型
脱離基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が
置換してもよい低級アルキル基（炭素数１〜５の低級ア
ルキル基）をそれぞれ表す。In the above formula, W is a halogen atom, X is a halogen atom, Y is any substituent of a fluorine atom, an azide group or a cyano group, and Z is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group or an azide group. substituent of the formula oR 4, one of the substituents represented by substituents and wherein NHR 4 formula SR 4, R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, SO 2 R 2 is a sulfonic acid type de R 3 represents a hydroxyl-protecting group; R 4 represents a lower alkyl group (C 1-5 lower alkyl group) which may be substituted by a phenyl group;

【００１３】Ｒ2は、好ましくはハロゲン原子、置換基
を有することもある、アリール、アルキル又はアラルキ
ル基及びアルキルアミノ基の何れかを表す。尚、本明細
書において、一般式（１）乃至（９）で示される化合物
についての定義、意味内容は個々に説明が無くても、全
て同一である。R 2 preferably represents a halogen atom, an optionally substituted aryl, alkyl or aralkyl group and an alkylamino group. In the present specification, the definitions and meanings of the compounds represented by the general formulas (1) to (9) are all the same even if not individually described.

【００１４】本発明には、上記新規中間体（１）及びそ
の種々の原料化合物から前記ヌクレオシド誘導体を製造
する新規な製造方法、上記中間体（１）を含むそのため
の新規製造中間体及びこれ等中間体の新規な製法又は使
用が含まれ、更に詳しくは次の発明が含まれる。The present invention provides a novel intermediate (1) and a novel process for producing the nucleoside derivative from various starting compounds thereof, a novel intermediate containing the intermediate (1) and a novel intermediate for the same. It includes novel processes or uses of intermediates, and more specifically, the following inventions.

【００１５】(i) イノシンの３’位が脱オキシ化され
た誘導体を、必要により二つの水酸基の一部又は全てを
保護して、その６位をハロゲン化する工程に付しその６
位-ハロゲン化体とし、これを更に、必要によりその
５’位を保護した誘導体を使用して、２’位脱オキシ化
／Ｙ置換反応工程に付した後当該６位のハロゲン原子を
Ｚ基置換反応に付すことによる、下記一般式（８）又は
（９）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。上記
の方法において、必要により保護された５’位について
は、必要な段階、例えば上記６位のハロゲン原子をＺ基
置換反応に付す前、或いはその後において常法により脱
保護することが出来る。(I) The derivative in which the 3′-position of inosine is deoxylated is subjected to a step of protecting a part or all of two hydroxyl groups, if necessary, and halogenating the 6-position to obtain 6
And then subjecting it to a 2′-position deoxygenation / Y substitution reaction step using a derivative protected at the 5′-position, if necessary, and then converting the halogen atom at the 6-position to a Z-group. A method for producing a nucleoside derivative represented by the following general formula (8) or (9) by subjecting the nucleoside derivative to a substitution reaction. In the above method, the protected 5'-position can be deprotected by a conventional method at a necessary step, for example, before or after subjecting the halogen atom at the 6-position to a Z group substitution reaction.

【００１６】[0016]

【化２６】 Embedded image

【化２７】 Embedded image

【００１７】前述の通り、上記式中、Ｙはフッ素原子、
アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、水素
原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示され
る置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4で示
される置換基の何れかを、Ｒ 1は水酸基の保護基を、Ｒ4
はフェニル基が置換してもよい、炭素数１−５の低級ア
ルキル基を、それぞれ表す。ここで得られる化合物
（８）を、後述の如く、必要により更に５’位脱保護工
程に付して５’位が脱保護された誘導体に変換すること
が出来る。一方、後述の化合物（８’）を、その６位ハ
ロゲン原子をＺ基で置換する工程に付して後述の化合物
（９）に変換することも出来る。尚、本発明のヌクレオ
シド誘導体は、化合物（９）において抗ウイルス活性を
示す誘導体であり、特に上記Ｚが水素原子、アミノ基、
水酸基、アジド基、メチルアミノ基、メチルオキシ基等
が好ましい。As described above, in the above formula, Y is a fluorine atom,
Z represents a substituent of any one of an azide group and a cyano group;
Atom, amino group, hydroxyl group, azide group, formula ORFourIndicated by
Substituent, formula SRFourAnd the formula NHRFourIndicated by
Any of the substituents represented by R 1Represents a protecting group for a hydroxyl group, and RFour
Is a lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group.
And each represents a alkyl group. The compound obtained here
(8) may be further deprotected at the 5'-position, if necessary, as described below.
To convert the 5'-position into a deprotected derivative
Can be done. On the other hand, compound (8 ') described below is substituted with the 6-position
A compound to be described below, which is subjected to a step of substituting a
(9) can also be converted. In addition, the nucleo of the present invention
Cid derivatives have antiviral activity in compound (9)
Wherein Z is a hydrogen atom, an amino group,
Hydroxyl group, azide group, methylamino group, methyloxy group, etc.
Is preferred.

【００１８】(ii) 下記一般式（１）で示される化合物
を、２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付して、下記
一般式（３）で示される化合物を生成した後、当該化合
物を、その６位ハロゲン原子をＺ基に変換する工程に付
すか、又は５’位脱保護反応に付すことによる下記一般
式（８）又は（８’）で示されるヌクレオシド誘導体の
製造方法。例えば、一般式（３）で示される化合物、特
に好ましくはＸが塩素原子を、Ｙがフッ素原子をそれぞ
れ表す化合物を、置換基Ｘをアミノ基に置換する工程、
好ましくはアンモニアを溶解するアルコール（メタノー
ル、エタノール、プロパノール等）溶液での処理工程、
水酸基に置換する工程、好ましくは水酸化アルカリ（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）水溶液での処理工
程、水素原子に置換する工程、好ましくは還元触媒（パ
ラジウム炭素、ラネーニッケル等）存在下での水素での
処理工程、或いはアジド基に置換する工程、好ましくは
アルカリ金属アジド（ナトリウムアジド、リチウムアジ
ド等）での処理工程に付し、上記一般式（８）で示され
るヌクレオシド誘導体とし、この誘導体を更に必要によ
り保護基Ｒ1を脱保護して下記一般式（９）で示される
ヌクレオシド誘導体を製造する方法。一方、化合物
（３）を上記の如く製造した後、先ず５’位の保護基Ｒ
1を常法により脱離して（５’位脱保護）して下記一般
式（８’）で示される化合物を製造し、その後上記のよ
うなＸ／Ｚ置換反応工程に付して一般式（９）で示され
るヌクレオシド誘導体を製造することも出来る。このよ
うな方法も本発明に含まれる。(Ii) A compound represented by the following general formula (1) is subjected to a 2′-position deoxygenation / Y substitution reaction step to produce a compound represented by the following general formula (3). A method for producing a nucleoside derivative represented by the following general formula (8) or (8 ′) by subjecting a compound to a step of converting the halogen atom at the 6-position to a Z group or subjecting the compound to a deprotection reaction at the 5′-position. For example, a step of substituting a compound represented by the general formula (3), particularly preferably a compound in which X represents a chlorine atom and Y represents a fluorine atom, with a substituent X substituted by an amino group,
A treatment step with an alcohol (methanol, ethanol, propanol, etc.) solution which preferably dissolves ammonia,
A step of substituting with a hydroxyl group, preferably a step of treating with an aqueous solution of alkali hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), a step of substituting with a hydrogen atom, preferably a step of replacing hydrogen with a reducing catalyst (palladium carbon, Raney nickel, etc.) Or a step of substituting with an azide group, preferably a step of treatment with an alkali metal azide (sodium azide, lithium azide, etc.) to obtain a nucleoside derivative represented by the above general formula (8). Further, a method for producing a nucleoside derivative represented by the following general formula (9) by removing the protecting group R 1 if necessary. On the other hand, after producing the compound (3) as described above, first, the protecting group R at the 5'-position
1 is eliminated by a conventional method (5′-position deprotection) to produce a compound represented by the following general formula (8 ′), and then subjected to the X / Z substitution reaction step as described above to obtain a compound represented by the general formula ( The nucleoside derivative represented by 9) can also be produced. Such a method is also included in the present invention.

【００１９】[0019]

【化２８】 Embedded image

【００２０】[0020]

【化２９】 Embedded image

【００２１】[0021]

【化３０】 Embedded image

【化３１】 Embedded image

【００２２】前述の通り、上記式中のＸはハロゲン原子
を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの
置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水酸基、アジド
基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示される置換
基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水
酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低
級アルキル基（炭素数１−５の低級アルキル基）を、そ
れぞれを表す。As described above, in the above formula, X is a halogen atom, Y is a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group, and Z is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, an azido group, substituents represented by oR 4, one of the substituents represented by substituents and wherein NHR 4 formula SR 4, R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, R 4 may be substituted with a phenyl group Each represents a lower alkyl group (a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).

【００２３】(iii) 上記(ii)の反応において、下記一
般式（２）で示される化合物を中間体として含む製造方
法。(Iii) A production method comprising, as an intermediate, a compound represented by the following general formula (2) in the reaction of the above (ii).

【００２４】[0024]

【化３２】 Embedded image

【００２５】前述の通り、上記式中、Ｘはハロゲン原子
を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型
脱離基を、それぞれ表す。As described above, in the above formula, X represents a halogen atom, R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, and SO 2 R 2 represents a sulfonic acid type leaving group.

【００２６】(iv) 上記一般式（３）で示される化合物
を製造するため下記の方法： イ． 上記一般式（１）で示される化合物を、２’位脱
オキシ化反応／Ｙ置換反応工程、即ち、好ましくは水酸
基を除去しフッ素原子、アジド基又はシアノ基で置換す
る、置換基Ｙの導入反応工程に付し、より好ましくはア
ルキルアミノサルファー・トリフルオライド試薬又はフ
ルオロアルキルアミン試薬と反応せしめるか、又は ロ． 上記一般式（２）で示される化合物を２’位脱脱
離基反応／Ｙ置換反応工程に付し、Ｏ-スルホン酸型脱
離基を除去しフッ素原子、アジド基又はシアノ基で置換
する、置換基Ｙの導入反応工程に付し、好ましくはフッ
素原子、アジド基又はシアノ基で置換する反応試薬、例
えばこれをアジド、シアナイド及びフルオライドの何れ
かと反応せしめて上記化合物（３）を製造する製造方
法。本発明における２’位脱脱離基反応は、当該脱離基
がＯ-スルホン酸型脱離基の形で脱離する反応である。(Iv) The following method for producing the compound represented by the general formula (3): Introducing a substituent Y for the compound represented by the general formula (1) in a 2′-position deoxygenation reaction / Y substitution reaction step, that is, preferably removing a hydroxyl group and substituting with a fluorine atom, an azide group or a cyano group. Subjected to a reaction step, and more preferably reacted with an alkylaminosulfur / trifluoride reagent or a fluoroalkylamine reagent; The compound represented by the above general formula (2) is subjected to a 2′-position leaving group reaction / Y substitution reaction step to remove the O-sulfonic acid type leaving group and to substitute with a fluorine atom, an azide group or a cyano group. , A substituent Y, which is preferably substituted with a fluorine atom, an azide group or a cyano group, for example, by reacting it with any of azide, cyanide and fluoride to produce the above compound (3). Production method. The 2′-eliminating group reaction in the present invention is a reaction in which the leaving group is eliminated in the form of an O-sulfonic acid type leaving group.

【００２７】前述の通り、式中のＸはハロゲン原子を、
Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換
基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸
型脱離基を表し、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換
基（ハロゲン原子等）を有することもある、アリール、
アルキル基、又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の
何れかの置換基を、それぞれを表す。As described above, X in the formula represents a halogen atom,
Y represents a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group; R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group; SO 2 R 2 represents a sulfonic acid type leaving group; preferably, R 2 represents a halogen atom; Aryl, which may have a group (such as a halogen atom),
An alkyl group or a substituent of any of an aralkyl group and an alkylamino group represents each.

【００２８】(v) 製造中間体としての、上記一般式で
示される新規化合物（１）及び（２）。Ｘ、Ｙ、Ｒ1及
びＳＯ2Ｒ2についての定義は前述の通りである。(V) New compounds (1) and (2) represented by the above general formula as production intermediates. The definitions for X, Y, R 1 and SO 2 R 2 are as described above.

【００２９】(vi) (iv)において、一般式（２）で示さ
れる化合物が、上記一般式（１）で示される化合物をス
ルホン酸型脱離基挿入反応試薬、好ましくはスルホニル
ハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、塩化ス
ルフリルに続いて、アミン類又はフッ素等のハロゲン類
と反応させる等のスルホン酸型脱離基挿入反応工程によ
り製造された化合物である製造方法。(Vi) In (iv), the compound represented by the general formula (2) is obtained by converting the compound represented by the general formula (1) into a sulfonic acid type leaving group insertion reaction reagent, preferably a sulfonyl halide or a sulfonic acid. A production method, which is a compound produced by a sulfonic acid type leaving group insertion reaction step of reacting with an anhydride or reacting with sulfuryl chloride followed by an amine or a halogen such as fluorine.

【００３０】(vii) 下記の製造工程（Ａ）−（Ｅ）の
少なくとも一つを含む上記(i)又は(ii)の製造方法： Ａ工程：上記(iv) イ．又はロ．に記載の一般式（３）
で示される化合物を製造する工程； Ｂ工程：下記一般式（７）で示される化合物を脱ハロゲ
ン化することにより下記一般式（４）で示される化合物
を製造する工程； Ｃ工程：下記一般式（６）で示される化合物と、その
５’位を選択的に保護する試薬とを反応させることによ
り上記一般式（１）で示される化合物を製造する工程； Ｄ工程：上記一般式（１）で示される化合物を、スルホ
ン酸型脱離基挿入反応試薬、好ましくはスルホニルハラ
イド又はスルホン酸無水物と反応させるか、塩化スルフ
リルに続いて、アミン類又はフッ素等ハロゲン類と反応
させて下記一般式（２）で示される化合物を製造する工
程；及び Ｅ工程：下記一般式（４）で示される化合物をハロゲン
化剤によってその６位を選択的にハロゲン化させて下記
一般式（５）で示される化合物を製造する工程。(Vii) The production method of the above (i) or (ii) including at least one of the following production steps (A) to (E): Step A: above (iv) a. Or b. General formula (3) described in
Step B: a step of dehalogenating a compound represented by the following general formula (7) to produce a compound represented by the following general formula (4); Step C: a following general formula A step of producing a compound represented by the above general formula (1) by reacting the compound represented by the above (6) with a reagent that selectively protects the 5′-position thereof; Step D: the above general formula (1) Is reacted with a sulfonic acid type leaving group insertion reaction reagent, preferably a sulfonyl halide or sulfonic anhydride, or, after sulfuryl chloride, is reacted with an amine or a halogen such as fluorine to obtain a compound represented by the following general formula: A step of producing a compound represented by the following formula (2); and a step E: the compound represented by the following general formula (4) is selectively halogenated at the 6-position with a halogenating agent to produce a compound represented by the following general formula (5) To produce a compound represented in.

【００３１】[0031]

【化３３】 Embedded image

【００３２】[0032]

【化３４】 Embedded image

【００３３】[0033]

【化３５】 Embedded image

【００３４】[0034]

【化３６】 Embedded image

【００３５】前述の通り、式中のＸはハロゲン原子を、
Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換
基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸
型脱離基を表し、好ましくはＲ2はハロゲン原子、置換
基（ハロゲン原子等）を有することもある、アリール、
アルキル基、又はアラルキル基及びアルキルアミノ基の
何れかの置換基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、それぞれ
表す。As described above, X in the formula represents a halogen atom,
Y represents a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group; R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group; SO 2 R 2 represents a sulfonic acid type leaving group; preferably, R 2 represents a halogen atom; Aryl, which may have a group (such as a halogen atom),
R 3 represents a substituent of an alkyl group, an aralkyl group or an alkylamino group, and R 3 represents a hydroxyl-protecting group.

【００３６】(viii) 製造中間体としての上記一般式
（４）で示される新規化合物。前述の通り、Ｒ3は水酸
基の保護基を表す。(Viii) A novel compound represented by the above general formula (4) as a production intermediate. As described above, R 3 represents a protecting group for a hydroxyl group.

【００３７】(ix) 製造工程（Ｂ）−（Ｅ）の何れかで
ある中間体の製法。この中間体の製法は、前記(vii)の
製造方法に使用されることを目的として利用可能である
が、その他別の有用な化合物の合成にも簡便、容易に利
用可能であり、優れた中間体の製法である。前述の通
り、式中のＸはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジ
ド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は水酸基の
保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を表し、好ま
しくはＲ2はハロゲン原子、置換基（ハロゲン原子等）
を有することもある、アリール、アルキル、又はアラル
キル基及びアルキルアミノ基の何れかの置換基を、Ｒ3
は水酸基の保護基を、それぞれ表す。(Ix) A method for producing an intermediate which is any one of the production steps (B) to (E). The method for producing this intermediate can be used for the purpose of being used in the method for producing (vii), but it is simple and easily applicable to the synthesis of other useful compounds, and is an excellent intermediate. It is the body's manufacturing method. As described above, X in the formula is a halogen atom, Y is a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group, R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, and SO 2 R 2 is a sulfonic acid type elimination. R 2 is preferably a halogen atom, a substituent (eg, a halogen atom)
May be substituted with any of an aryl, alkyl, or aralkyl group and an alkylamino group by R 3
Represents a hydroxyl-protecting group.

【００３８】(x) 製造段階で(viii)の中間体の何れか
を使用して製造された上記一般式で示されるヌクレオシ
ド誘導体(i)又は(ii)、即ち前記化合物（８）、
（８’）及び（９）等の製造方法。前述の通り、式中の
Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシ
アノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は水酸基の保護基を、
ＳＯ2Ｒ2は上記スルホン酸型脱離基を表し、好ましくは
Ｒ2はハロゲン原子、置換基を有することもある、アリ
ール、アルキル基、又はアラルキル基及びアルキルアミ
ノ基の何れかの置換基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、そ
れぞれ表す。(X) The nucleoside derivative (i) or (ii) represented by the above general formula, which is produced by using any of the intermediates (viii) in the production stage, ie, the compound (8),
(8 ') and (9). As described above, in the formula, X is a halogen atom, Y is a fluorine atom, a substituent of any of an azide group and a cyano group, R 1 is a hydroxyl-protecting group,
SO 2 R 2 represents the above sulfonic acid type leaving group, and preferably, R 2 represents a halogen atom, which may have a substituent, an aryl, an alkyl group, or any substituent of an aralkyl group and an alkylamino group. , R 3 each represent a hydroxyl-protecting group.

【００３９】[0039]

【発明の実施の形態】本発明の実施の形態について説明
する。本発明において使用する、９−（２，５−ジ−Ｏ
−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）アデニンで代表される上記一般式（７）
で示される化合物については公知方法（例えば、J. G.
Moffatt 等、J. Am. Chem. Soc.、(95), 4025 頁、1973
年参照。）に基づいて容易に合成することが出来る。
置換基Ｗは臭素原子等のハロゲン原子である。Embodiments of the present invention will be described. 9- (2,5-di-O) used in the present invention
Formula (7) represented by -acetyl-3-bromo-3-deoxy-β-D-xylofuranosyl) adenine
Are known methods (for example, JG
Moffatt et al., J. Am. Chem. Soc., (95), p. 4025, 1973.
See year. ) Can be easily synthesized.
The substituent W is a halogen atom such as a bromine atom.

【００４０】水酸基の保護基である上記Ｒ3としては、
例えばアセチルやベンゾイル等アシル基（炭素数１−１
０）やベンジル等のアラルキル基、アリル等のアルキル
基（炭素数１−５）が挙げられる。本発明において使用
する上記一般式（４）で示される化合物は、上記一般式
（７）で示される化合物を脱ハロゲン化して得ることが
出来る。脱ハロゲン化する方法としては、それ自体公知
の脱ハロゲン化方法を採用することが出来るが、アゾビ
スイソブチロニトリル等のラジカル反応開始剤存在下
に、トリ−ｎ−ブチル錫ハイドライド、トリス（トリメ
チルシリル）シラン、ジフェニルシラン、ジフェニルメ
チルシラン等のラジカル反応試薬により還元する方法、
パラジウム−カーボン、ラネーニッケル等の還元触媒存
在下に、水素により還元する方法等が好ましい。As the above-mentioned R 3 which is a protecting group for a hydroxyl group,
For example, an acyl group such as acetyl or benzoyl (having a carbon number of 1-1)
0), aralkyl groups such as benzyl and the like, and alkyl groups (1-5 carbon atoms) such as allyl. The compound represented by the general formula (4) used in the present invention can be obtained by dehalogenating the compound represented by the general formula (7). As the dehalogenation method, a dehalogenation method known per se can be adopted, but tri-n-butyltin hydride, tris ( A method of reducing with a radical reaction reagent such as trimethylsilyl) silane, diphenylsilane, diphenylmethylsilane,
A method of reducing with hydrogen in the presence of a reducing catalyst such as palladium-carbon, Raney nickel or the like is preferable.

【００４１】本発明において使用する上記一般式（４）
で示される化合物は、それ自体公知の方法（例えば、上
記一般式（７）で示される化合物から、H. Shiragami
等、Nucleosides & Nucleotides、(15)、31頁、1996 年
に記載の方法参照。）を用いる等して３’−デオキシイ
ノシンを合成し、この３’−デオキシイノシンの水酸基
を保護することによっても合成することが出来る。The above general formula (4) used in the present invention
Can be prepared by a method known per se (for example, from the compound represented by the above general formula (7) by H. Shiragami
See Nucleosides & Nucleotides, (15), page 31, 1996. 3) -deoxyinosine, and the like, and protecting the hydroxyl group of the 3′-deoxyinosine to synthesize the compound.

【００４２】本発明において使用する上記一般式（５）
で示される化合物は、６位ハロゲン原子（塩素原子等）
で置換されるもので、上記一般式（４）で示される化合
物を、好ましくはハロゲン化剤によって６位選択的に、
ハロゲン化させて得ることが出来る。ハロゲン化剤とし
て、例えばオキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
やスルフリルクロライドとジメチルホルムアミド等の組
み合わせによる塩素化剤やジメチルクロロメチレンアン
モニウムクロライド等の塩素化剤等が挙げられる。The above general formula (5) used in the present invention
Is a halogen atom at the 6-position (such as a chlorine atom)
Wherein the compound represented by the above general formula (4) is preferably selectively substituted at the 6-position with a halogenating agent,
It can be obtained by halogenation. Examples of the halogenating agent include a chlorinating agent using a combination of phosphorus oxychloride and N, N-dimethylaniline, sulfuryl chloride and dimethylformamide, and a chlorinating agent such as dimethylchloromethylene ammonium chloride.

【００４３】本発明において使用される上記一般式
（６）で示される化合物は、上記一般式（５）で示され
る化合物を脱保護して得ることが出来る。脱保護につい
ては、６位のハロゲン原子に影響しない穏和な方法を選
択する方が好ましい。例えば、Ｘが塩素原子で、Ｒ3が
アシル基の場合、アルコール、例えばメタノール等に溶
解したアンモニアやナトリウムメトキサイドによって塩
素原子に影響することなく容易に脱保護することが出来
る。The compound represented by the general formula (6) used in the present invention can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula (5). For deprotection, it is preferable to select a mild method that does not affect the halogen atom at the 6-position. For example, when X is a chlorine atom and R 3 is an acyl group, it can be easily deprotected by an ammonia or sodium methoxide dissolved in an alcohol such as methanol without affecting the chlorine atom.

【００４４】本発明において使用する上記一般式（５）
や一般式（６）で示される化合物は、それ自体公知の方
法（例えば、 C. K. Chu 等、WO 9709052、1997年やフ
レデリック・ウイリアム・ハリイ等、特公昭４２−１７
９０３号公報参照。）、即ち核酸塩基と糖部を反応させ
る方法で合成することも出来るが、通常、不要なα-ア
ノマー（ α-anomers ）との混合物が得られるため、そ
れとの分離操作が不可欠であり、又収率も低いので、本
発明に含まれる化合物（４）を使用する本発明の製造方
法が極めて容易であり、故に工業的に実用性が高く優れ
ている。The above general formula (5) used in the present invention
And the compound represented by the general formula (6) can be prepared by a method known per se (for example, CK Chu et al., WO9709052, 1997, Frederick William Harry et al., JP-B-42-17).
See No. 903. ), That is, it can be synthesized by a method of reacting a nucleobase with a sugar moiety. However, usually, a mixture with an unnecessary α-anomer is obtained, and a separation operation from the mixture is indispensable. Since the yield is low, the production method of the present invention using the compound (4) included in the present invention is extremely easy, and therefore has high industrial utility and is excellent.

【００４５】本発明に含まれる上記一般式（１）で示さ
れる化合物は、上記一般式（６）で示される化合物を
５’位選択的保護試薬と反応させて得ることが出来る。
Ｒ1は、水酸基の保護基であり、置換基（ハロゲン原
子、炭素数１−５のアルキル基、炭素数１−５のアルキ
ルオキシ基等）を有することもある保護基や、例えばア
セチル、ベンゾイル等アシル基、例えばメトキシメチ
ル、アリル等のアルキル基、ベンジル、トリフェニルメ
チル等のアラルキル基、トリメチルシリル等のシリル基
等が使用され、その保護試薬としては、好ましくはアシ
ル化剤、アルキル化剤、アラルキル化剤及び有機シリル
化剤等が挙げられる。アシル化剤としては、例えば無水
酢酸、無水ベンゾイル酸等の酸無水物又はアシルクロラ
イド、ベンゾイルクロライド等の酸ハロゲン化物等が挙
げられる。The compound represented by the general formula (1) included in the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (6) with a 5′-selective protecting reagent.
R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, and may have a substituent (eg, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms); Equiacyl groups, for example, methoxymethyl, alkyl groups such as allyl, benzyl, aralkyl groups such as triphenylmethyl, silyl groups such as trimethylsilyl and the like are used.The protecting reagent is preferably an acylating agent, an alkylating agent, Aralkylating agents and organic silylating agents; Examples of the acylating agent include acid anhydrides such as acetic anhydride and benzoyl anhydride, and acid halides such as acyl chloride and benzoyl chloride.

【００４６】アルキル化剤としては、例えばクロロメチ
ル・メチルエーテル、アリルブロマイド等のアルキルハ
ロゲン化物等が挙げられる。アラルキル化剤としては、
例えばベンジルブロマイド、トリフェニルメチル・クロ
ライド等のアラルキルハロゲン化物等が挙げられる。有
機シリル化剤としては、例えばトリメチルシリルクロラ
イド等の有機シリルハロゲン化物等が挙げられる。保護
試薬との反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。使
用出来る塩基としては、例えばヒドロキシルアミン、ア
ンモニアやその塩、１級から４級のアミン類やその塩、
水酸化バリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキサ
イドやカリウムメトキサイド等の金属アルコキサイド、
リチウムアンモニア溶液、イオン交換樹脂、炭酸カリウ
ムや炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩
類、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸塩類、酢酸ナト
リウム等の酢酸塩類、水酸化ナトリウムや水酸化リチウ
ム等のアルカリ溶液等が挙げられる。Examples of the alkylating agent include alkyl halides such as chloromethyl methyl ether and allyl bromide. As aralkylating agents,
Examples include aralkyl halides such as benzyl bromide and triphenylmethyl chloride. Examples of the organic silylating agent include organic silyl halides such as trimethylsilyl chloride. The reaction with the protecting reagent is preferably performed in the presence of a base. Examples of usable bases include hydroxylamine, ammonia and salts thereof, primary to quaternary amines and salts thereof,
Metal hydroxides such as barium hydroxide, metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide,
Lithium ammonia solution, ion exchange resin, carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, phosphates such as disodium hydrogen phosphate, acetates such as sodium acetate, alkalis such as sodium hydroxide and lithium hydroxide Solution and the like.

【００４７】反応条件としては、適当な溶媒中で反応を
行うことが出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエン
や塩化メチレンやメタノール等の有機溶媒を用いる。反
応溶媒については、脱水されていても脱水されていなく
ても構わない。何れの場合にも、反応混合物は反応終了
後、場合によっては塩基を中和し、酢酸エチル、トルエ
ン、塩化メチレン等の有機溶媒を用いて通常の抽出操作
で化合物を単離することが可能である。反応混合物は反
応終了後、生成物を単離すること無しに次の反応に用い
ることも出来る。As the reaction conditions, the reaction can be carried out in a suitable solvent, but preferably an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, methylene chloride or methanol is used. The reaction solvent may or may not be dehydrated. In any case, after the reaction is completed, the reaction mixture may neutralize the base in some cases, and the compound can be isolated by a normal extraction operation using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, or methylene chloride. is there. After completion of the reaction, the reaction mixture can be used for the next reaction without isolating the product.

【００４８】上記一般式（１）で示される化合物は、置
換基Ｒ3とＲ1が同一の場合、例えばＲ3＝Ｒ1＝アセチル
基、ベンゾイル基等の場合、上記一般式（５）で示され
る化合物の２’位の保護基を選択的に脱保護することに
よっても得ることが出来る。The compound represented by the above general formula (1) has the same structure as that of the above general formula (5) when the substituents R 3 and R 1 are the same, for example, when R 3 = R 1 = acetyl group, benzoyl group and the like. It can also be obtained by selectively deprotecting the protecting group at the 2'-position of the compound shown.

【００４９】上記一般式（２）で示される化合物は、そ
の２’位水酸基の水素原子がスルホン酸型脱離基（ＳＯ
2Ｒ2）で置換されたものであり、好ましくはＲ2はハロ
ゲン原子、置換基（ハロゲン原子、炭素数１−５のアル
キル基、ニトロ基、炭素数１−５のアルキル基を有する
アルキルオキシ基等）を有することもある、アリール基
（フェニル基等炭素数６−１０）、アルキル基（炭素数
１−５）、又はアラルキル基（ベンジル基等炭素数７−
１９）及びアルキルアミノ基（炭素数１−６）の何れか
の置換基を、それぞれを表す。特に好ましくは、クロロ
スルホニル基、フルオロスルホニル基、イミダゾールス
ルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタン
スルホニル基及びパラトルエンスルホニル、パラニトロ
ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル等のアリール
スルホニル基等が挙げられる。In the compound represented by the above general formula (2), the hydrogen atom of the 2′-position hydroxyl group is a sulfonic acid type leaving group (SO
2 R 2 ), and preferably R 2 is a halogen atom, a substituent (halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, an alkyloxy having an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms). An aryl group (C6-10 such as a phenyl group), an alkyl group (C1-5), or an aralkyl group (C7-C7 such as a benzyl group)
19) and any of the substituents of the alkylamino group (C1-6) represent each. Particularly preferred are chlorosulfonyl group, fluorosulfonyl group, imidazolesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, methanesulfonyl group and arylsulfonyl groups such as paratoluenesulfonyl, paranitrobenzenesulfonyl, benzenesulfonyl and the like.

【００５０】上記一般式（１）で示される化合物をスル
ホニルハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、
塩化スルフリルに続いてアミン類又はハロゲン類と反応
させることで得ることが出来る。スルホニルハライドと
しては、例えばパラトルエンスルホニル・クロライドや
パラニトロベンゼンスルホニル・クロライド等のアリー
ルスルホニル・ハライド、メタンスルホニル・クロライ
ド等のアルキルスルホニル・ハライド、ベンジルスルホ
ニル・クロライド等のアラルキルスルホニル・ハライ
ド、トリフルオロメタンスルホニル・クロライド等のハ
ロゲノアルキルスルホニル・ハライド等が挙げられる。
スルホン酸無水物としては、例えばパラトルエンスルホ
ン酸無水物やパラニトロベンゼンスルホン酸無水物等の
アリールスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物等
のアルキルスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水
物等のアラルキルスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物等のハロゲノアルキルスルホン酸無
水物等が挙げられる。アミン類としては、例えばイミダ
ゾール等が挙げられる。ハロゲン類としては、フッ素、
塩素等が挙げられる。The compound represented by the above general formula (1) is reacted with a sulfonyl halide or sulfonic anhydride,
It can be obtained by reacting with sulfuryl chloride followed by amines or halogens. Examples of the sulfonyl halide include, for example, arylsulfonyl halides such as paratoluenesulfonyl chloride and paranitrobenzenesulfonyl chloride, alkylsulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride, aralkylsulfonyl halides such as benzylsulfonyl chloride, and trifluoromethanesulfonyl chloride. And halogenoalkylsulfonyl halides such as chloride.
Examples of the sulfonic anhydride include arylsulfonic anhydrides such as paratoluenesulfonic anhydride and paranitrobenzenesulfonic anhydride, alkylsulfonic anhydrides such as methanesulfonic anhydride, and aralkyls such as benzylsulfonic anhydride. Examples include halogenoalkylsulfonic anhydrides such as sulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride. Examples of the amines include imidazole and the like. As halogens, fluorine,
Chlorine and the like.

【００５１】反応を行う場合、適当な溶媒中で行うこと
が出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メ
チレンなどの有機溶媒を用いる。この反応は、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩
基性触媒の存在下に行ってもよい。得られる反応混合物
は反応終了後、場合によっては塩基性触媒を中和して、
酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒を用
いて通常の抽出操作で化合物を単離することが可能であ
る。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること無
しに次の反応に用いることも出来る。When the reaction is carried out, the reaction can be carried out in a suitable solvent, but preferably an organic solvent such as ethyl acetate, toluene or methylene chloride is used. This reaction may be performed in the presence of a basic catalyst such as pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine and the like. After completion of the reaction, the resulting reaction mixture is optionally neutralized with a basic catalyst,
The compound can be isolated by a usual extraction operation using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene and methylene chloride. After completion of the reaction, the reaction mixture can be used for the next reaction without isolating the product.

【００５２】上記本発明において使用する上記一般式
（３）で示される化合物は、Ｙがフッ素原子、アジド基
及びシアノ基の何れかを表し、上記一般式（２）で示さ
れる化合物を、好ましくはアジド、シアナイド又はフル
オライドと反応させて得ることが出来る。アジドとして
は、例えばナトリウムアジド、リチウムアジド等のアル
カリ金属アジド、アンモニウムアジド、トリメチルシリ
ルアジド等が挙げられる。シアナイドとしては、例えば
ナトリウムシアナイド、リチウムシアナイド等のアルカ
リ金属シアナイド等が挙げられる。フルオライドとして
は、例えばフッ化水素、フッ化リチウム、フッ化カリウ
ム、フッ化セシウム等のアルカリ金属フルオライド、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド、ピリジニウム・
ポリハイドロゲンフルオライド、トリエチルアミン・ト
リハイドロフルオライド等のアルキルアンモニウム・フ
ルオライド、ジエチルアミノサルファー・トリフルオラ
イド、モルホリノサルファー・トリフルオライド等のア
ルキルアミノサルファー・トリフルオライド、ヤロベン
コ（ Yarovenko ）試薬や石川試薬等のフルオロアルキ
ルアミン等が挙げられる。The compound represented by the above general formula (3) used in the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (2) wherein Y represents any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group. Can be obtained by reacting with azide, cyanide or fluoride. Examples of the azide include alkali metal azides such as sodium azide and lithium azide, ammonium azide, trimethylsilyl azide and the like. Examples of the cyanide include alkali metal cyanides such as sodium cyanide and lithium cyanide. Examples of the fluoride include alkali metal fluorides such as hydrogen fluoride, lithium fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, pyridinium.
Alkylammonium fluorides such as polyhydrogen fluoride, triethylamine and trihydrofluoride, alkylaminosulfur trifluoride such as diethylaminosulfur trifluoride and morpholinosulfur trifluoride, and fluoroalkyls such as Yarovenko's reagent and Ishikawa's reagent Amines and the like.

【００５３】反応を行う場合、適当な溶媒中で行うこと
が出来るが、望ましくは酢酸エチル、トルエン、塩化メ
チレン等の有機溶媒中で行う。反応はピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の
存在下に行ってもよい。反応混合物は反応終了後、場合
によっては塩基性触媒を中和し、酢酸エチルやトルエン
や塩化メチレン等の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で
化合物を単離することが可能である。The reaction can be carried out in a suitable solvent, but preferably in an organic solvent such as ethyl acetate, toluene and methylene chloride. The reaction may be performed in the presence of a basic catalyst such as pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine and the like. After the completion of the reaction, the reaction mixture may be optionally neutralized with a basic catalyst, and the compound can be isolated by a normal extraction operation using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene or methylene chloride.

【００５４】本発明において使用する上記一般式（３）
で示され、Ｙがフッ素原子を表す化合物は、上記一般式
（１）で示される化合物をフルオライドと反応させるこ
とにより得ることも出来る。この場合、フルオライドと
しては、例えばジエチルアミノサルファー・トリフルオ
ライドやモルホリノサルファー・トリフルオライド等の
アルキルアミノサルファー・トリフルオライド等があげ
られる。反応は適当な溶媒中で行うことが出来るが、望
ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレン等の有機
溶媒を用いて行う。反応を行う場合、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の
存在下に行ってもよい。The above general formula (3) used in the present invention
And the compound in which Y represents a fluorine atom can also be obtained by reacting the compound represented by the general formula (1) with fluoride. In this case, examples of the fluoride include alkylaminosulfur trifluoride such as diethylaminosulfur trifluoride and morpholinosulfur trifluoride. The reaction can be carried out in a suitable solvent, but is preferably carried out using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene or methylene chloride. When performing the reaction, the reaction may be performed in the presence of a basic catalyst such as pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine and the like.

【００５５】本発明において使用される上記一般式
（３）で示され、Ｘが塩素原子でＹがフッ素原子を表す
化合物を、例えばＦｄｄＡに導く場合、好ましくは圧力
下メタノールに溶解したアンモニアで処理してＸをアミ
ノ基で置換し、その後適当な方法でＲ1を脱保護するこ
とによって行うことが出来るが、本発明に記載の化合物
の有用性はこれに限定されない。When the compound represented by the above general formula (3) used in the present invention and wherein X is a chlorine atom and Y is a fluorine atom is led to, for example, FddA, it is preferably treated with ammonia dissolved in methanol under pressure. Then, X is substituted with an amino group and then R 1 is deprotected by an appropriate method, but the usefulness of the compound according to the present invention is not limited thereto.

【００５６】前記一般式（８）せ示されるヌクレオシド
誘導体を製造する場合、一般式（３）で示される化合物
に、例えばそれぞれ次の反応工程を付すとよい。Ｚ＝ア
ミノ基の場合、圧力下メタノール等アルコールに溶解し
たアンモニアで処理する。Ｚ＝水酸基の場合、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等水酸化アルカリ水溶液で処
理する。When producing the nucleoside derivative represented by the general formula (8), the compound represented by the general formula (3) may be subjected to the following reaction steps, for example. When Z is an amino group, treatment is carried out with ammonia dissolved in an alcohol such as methanol under pressure. When Z is a hydroxyl group, treatment is performed with an aqueous solution of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.

【００５７】Ｚ＝水素原子の場合、パラジウム炭素等の
還元触媒存在下に水素で処理する。Ｚ＝アジド基の場
合、ジメチルホルムアミド等金属アジドを溶解する溶媒
の中でナトリウムアジド、リチウムアジド等のアルカリ
金属アジドで処理する。Ｚ＝ＯＲ4又はＳＲ4の場合、対
応するアルキルアルコール又はアルキルチオールをナト
リウムハライド等アルカリ金属ハライドで活性化し、こ
れで処理する。When Z is a hydrogen atom, treatment is carried out with hydrogen in the presence of a reducing catalyst such as palladium carbon. When Z is an azide group, treatment is performed with an alkali metal azide such as sodium azide or lithium azide in a solvent in which a metal azide such as dimethylformamide is dissolved. If Z = OR 4 or SR 4 , the corresponding alkyl alcohol or alkyl thiol is activated with an alkali metal halide such as sodium halide and treated therewith.

【００５８】Ｚ＝ＮＨＲ4の場合、アルキルアミン（メ
チルアミン等目的とする置換基に対応するアルキルアミ
ン）で、好ましくはジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中で処理する。尚、上記式中、Ｒ4は、フェニル基が
置換していてもよい、炭素数１−５の低級アルキル基
（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジ
ル基等）を表す。When Z = NHR 4 , treatment with an alkylamine (an alkylamine corresponding to a desired substituent such as methylamine) is carried out, preferably in an inert solvent such as dimethylformamide. In the above formula, R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a benzyl group) which may be substituted by a phenyl group.

【００５９】更に、一般式（８）で示される化合物を脱
保護反応に付して、例えばＲ1がアセチル、ベンゾイル
等のアシル基である場合、アルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）処理することで、Ｒ1がメトキ
シメチル、アリル等アルキル基である場合、塩酸や酢酸
等の酸で処理することで、Ｒ1がベンジル、トリフェニ
ルメチル等アラルキル基である場合、パラジウム炭素、
ラネーニッケル等の還元触媒存在下に水素で処理するか
場合により酢酸等の酸で処理することで、トリメチルシ
リル等のシリル基の場合、テトラアンモニウムフルオラ
イド等で処理することで、容易に一般式（９）で示され
るヌクレオシド誘導体を製造することが出来る。一方、
前記化合物（３）からの置換反応と脱保護反応の順番を
変更して、化合物（３）を先ず上記のような５’位脱保
護反応に付して、前記一般式（８’）で示される化合物
を製造し、その後上記のようなＸ／Ｙ置換反応に付す
と、同様に前記一般式（９）で示されるヌクレオシド誘
導体を製造することが出来る。Further, the compound represented by the general formula (8) is subjected to a deprotection reaction, for example, when R 1 is an acyl group such as acetyl, benzoyl or the like, treated with an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like). By doing so, when R 1 is an alkyl group such as methoxymethyl and allyl, by treatment with an acid such as hydrochloric acid or acetic acid, when R 1 is an aralkyl group such as benzyl or triphenylmethyl, palladium carbon;
By treating with hydrogen or optionally with an acid such as acetic acid in the presence of a reducing catalyst such as Raney nickel, and in the case of a silyl group such as trimethylsilyl, by treating with tetraammonium fluoride or the like, the compound represented by the general formula (9) ) Can be produced. on the other hand,
By changing the order of the substitution reaction and the deprotection reaction from the compound (3), the compound (3) is first subjected to the 5′-position deprotection reaction as described above, and represented by the general formula (8 ′). The nucleoside derivative represented by the general formula (9) can be similarly produced by producing the compound to be subjected to the X / Y substitution reaction as described above.

【００６０】[0060]

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。The present invention will be described below in detail with reference to examples.

【００６１】（実施例１）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
の合成 ２ｌのガラス製反応容器中でイノシン４００ｇ（１．４
９ｍｏｌ）を酢酸８００ｍｌに懸濁させ、これにトリメ
チルオルトアセテート２４０ｍｌ（１．９２ｍｏｌ）を
加え、３５℃で５時間反応した。反応混合物を減圧下、
酢酸を差し液しながら濃縮して系中のメタノールを殆ど
除いた。濃縮混合物にアセトニトリル９００ｍｌを加え
て混合物を溶解し、０℃に冷却して、アセチルブロマイ
ド２８０ｍｌ（３．７９ｍｏｌ）を約５時間に亘ってゆ
っくり滴下した。得られた白色スラリーを、別途用意し
た水とアセトニトリルの１対１混合物１．６ｌに、２５
％水酸化ナトリウム水溶液と同時中和しながら滴下する
ことによって反応を停止した。同時中和のｐＨ値はおよ
そ６．０〜７．０の範囲となるよう中和速度を調節し
た。２５％水酸化ナトリウム水溶液は約１．３ｌ必要で
あった。得られた反応混合物にアセトニトリル８００ｍ
ｌを加え、有機層と水層を分離し、水層はアセトニトリ
ルと酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合体してこれを
適量まで濃縮し、飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、濾過、溶媒を留去するとシロップ状の目的物を得
た。液体クロマトグラフで分析したところ、目的物が５
３．８％の収率で得られた。Example 1 Preparation of 9- (2,5-di-O-acetyl-3-bromo-3-deoxy-β-D-xylofuranosyl) -1,9-dihydro-6H-purin-6-one Synthesis 400 g of inosine (1.4 in a 2 liter glass reaction vessel).
9 mol) was suspended in 800 ml of acetic acid, and 240 ml (1.92 mol) of trimethyl orthoacetate was added thereto, followed by a reaction at 35 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is placed under reduced pressure
Concentration was performed while acetic acid was added, and almost all methanol in the system was removed. 900 ml of acetonitrile was added to the concentrated mixture to dissolve the mixture, cooled to 0 ° C., and 280 ml (3.79 mol) of acetyl bromide was slowly dropped over about 5 hours. The obtained white slurry was added to 1.6 l of a one-to-one mixture of water and acetonitrile prepared separately,
The reaction was stopped by dropwise addition while simultaneously neutralizing with an aqueous sodium hydroxide solution. The neutralization rate was adjusted so that the pH value of the simultaneous neutralization was approximately in the range of 6.0 to 7.0. About 1.3 l of a 25% aqueous sodium hydroxide solution was required. 800 m of acetonitrile was added to the obtained reaction mixture.
The organic layer was separated from the aqueous layer, and the aqueous layer was back-extracted with acetonitrile and ethyl acetate. The organic layers were combined, concentrated to an appropriate amount, washed with a saturated saline solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a syrup-like target product. . Analysis by liquid chromatography showed that the target substance was 5
Obtained in 3.8% yield.

【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．２４（１Ｈ，
ｓ，Ｈ８），６．２０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ１’），５．７
４（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ２’），４．４−４．６（４Ｈ，
ｍ，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’ａｂ），２．２０（３Ｈ，
ｓ，５’ＯＡｃ），２．１４（３Ｈ，ｓ，２’ＯＡ
ｃ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.34 (1H, s, H2), 8.24 (1H,
s, H8), 6.20 (1H, bs, H1 '), 5.7.
4 (1H, bs, H2 '), 4.4-4.6 (4H,
m, H3 ', H4', H5'ab), 2.20 (3H,
s, 5'OAc), 2.14 (3H, s, 2'OA)
c).

【００６３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７５０，１６
９８，１３７６，１２２６，１０４３。 ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０６（ｌｏｇε ２．２
２），２４５（ｌｏｇε １．５３）ｎｍ。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５，４１７（Ｍ＋Ｈ）+，
８２９，８３１，８３３（２Ｍ＋Ｈ）+。IR (KBr, cm -1 ): 1750, 16
98,1376,1226,1043. UV (MeOH) λmax: 206 (logε 2.2
2), 245 (logε 1.53) nm. MS (ESI) m / z: 415,417 (M + H) <+> ,
829,831,833 (2M + H) + .

【００６４】（実施例２）２’，５’−ジ−Ｏ−アセチ
ル−３’−デオキシイノシンの合成 ２００ｍｌの反応容器中で９−（２，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
３．６７ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）をトルエン６６ｍｌに
溶解し、水素化トリブチル錫７．３５ｍｌ（２６．５ｍ
ｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１２
５ｍｇ（０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
９５℃に昇温して１時間反応した後、０℃に冷却し、別
に用意した石油エーテル３５ｍｌに滴下して反応を停止
した。生じた白色沈殿を濾過し、エタノール４６ｍｌと
含水アセトニトリル３５ｍｌから再結晶した。結晶を濾
過し、４０℃で減圧乾燥して、白色結晶１．８８ｇ
（５．５８ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を得た。(Example 2) Synthesis of 2 ', 5'-di-O-acetyl-3'-deoxyinosine 9- (2,5-di-O-acetyl-3-bromo-) in a 200 ml reaction vessel. 3.67 g (8.85 mmol) of 3-deoxy-β-D-xylofuranosyl) -1,9-dihydro-6H-purin-6-one was dissolved in 66 ml of toluene, and 7.35 ml (26.5 m) of tributyltin hydride was dissolved.
mol) and 2,2′-azobisisobutyronitrile 12
5 mg (0.761 mmol) were added. The reaction mixture was heated to 95 ° C and reacted for 1 hour, cooled to 0 ° C, and dropped into 35 ml of separately prepared petroleum ether to stop the reaction. The resulting white precipitate was filtered and recrystallized from 46 ml of ethanol and 35 ml of aqueous acetonitrile. The crystals were filtered and dried at 40 ° C. under reduced pressure to give 1.88 g of white crystals.
(5.58 mmol, 63.1% yield).

【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．０７（１Ｈ，
ｓ，Ｈ２），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｈ
１’），５．５９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ
２’），４．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），４．３９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ，Ｈ５’ａ），
４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．２Ｈｚ，Ｈ
５’ｂ），２．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１
０．５，５．９Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．１６（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８，１．１Ｈｚ，Ｈ３’
ｂ），２．０９（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），２．０４
（３Ｈ，ｓ，２’ＯＡｃ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.08 (1H, s, H2), 8.07 (1H,
s, H2), 6.04 (1H, d, J = 1.1 Hz, H
1 ′), 5.59 (1H, bd, J = 5.9 Hz, H
2 '), 4.60 (1H, m, H4'), 4.39 (1
H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz, H5'a),
4.22 (1H, dd, J = 12.3, 5.2 Hz, H
5'b), 2.50 (1H, ddd, J = 14.0, 1
0.5, 5.9 Hz, H3'a), 2.16 (1H, d
dd, J = 14.0, 5.8, 1.1 Hz, H3 '
b), 2.09 (3H, s, 5'OAc), 2.04
(3H, s, 2'OAc).

【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．１０（１
Ｈ，ｓ，Ｈ８），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ，Ｈ１’），５．６１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，Ｈ２’），４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），４．２
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，Ｈ５’
ａ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．８Ｈ
ｚ，Ｈ５’ｂ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．
１，１０．３，６．３Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．２２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９，１．１Ｈｚ，Ｈ
３’ｂ），２．１０（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），１．９
９（３Ｈ，ｓ，２’ＯＡｃ）。 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-
d 6 ) δ: 8.26 (1H, s, H2), 8.10 (1
H, s, H8), 6.11 (1H, d, J = 1.4H)
z, H1 ′), 5.61 (1H, bd, J = 6.3H)
z, H2 '), 4.52 (1H, m, H4'), 4.2
9 (1H, dd, J = 12.0, 2.9 Hz, H5 '
a), 4.16 (1H, dd, J = 12.0, 5.8H
z, H5'b), 2.60 (1H, ddd, J = 14.
1, 10.3, 6.3 Hz, H3'a), 2.22 (1
H, ddd, J = 14.1, 5.9, 1.1 Hz, H
3'b), 2.10 (3H, s, 5'OAc), 1.9
9 (3H, s, 2'OAc).

【００６７】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７４６，１７
２４，１７０７，１４１９，１３４４，１２３０，１２
０５，１１２２，１１００。 ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０３（ｌｏｇε １．４
２），２４５（ｌｏｇε ０．８３）ｎｍ。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｎａ）+，６９５
（２Ｍ＋Ｎａ）+。IR (KBr, cm -1 ): 1746, 17
24, 1707, 1419, 1344, 1230, 12
05, 1122, 1100. UV (MeOH) λmax: 203 (logε 1.4
2), 245 (log ε 0.83) nm. MS (ESI) m / z: 359 (M + Na) <+> , 695
(2M + Na) + .

【００６８】（実施例３）６−クロロ−９−（２，５−
ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンの合成 １ｌの反応容器中で２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−
３’−デオキシイノシン３２．７ｇ（９７．２ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン４４９ｍｌに懸濁し、これにジメチ
ルホルムアミド３０．１ｍｌ（３８９ｍｍｏｌ）と塩化
チオニル２８．０ｍｌ（３８９ｍｍｏｌ）を加え、加熱
環流条件で約７時間反応する。反応混合物を０℃まで冷
却し、これを０℃に冷却した水５００ｍｌに滴下して反
応を停止した。反応混合物を分層し、有機層を分離後、
順次水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄して、溶媒を留去すると、オイル状の目的物３１．
０ｇが得られ、この粗生成物をそのまま次の反応に用い
た。Example 3 6-chloro-9- (2,5-
Di-O-acetyl-3-deoxy-β-D-erythro-
Synthesis of pentofuranosyl) -9H-purine 2 ', 5'-di-O-acetyl- in a 1 l reaction vessel
32.7 g of 3'-deoxyinosine (97.2 mmol
l) is suspended in 449 ml of methylene chloride, 30.1 ml (389 mmol) of dimethylformamide and 28.0 ml (389 mmol) of thionyl chloride are added thereto, and the mixture is reacted under a reflux condition under heating for about 7 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and the reaction was stopped by adding dropwise to 500 ml of water cooled to 0 ° C. After separating the reaction mixture and separating the organic layer,
After washing successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution and distilling off the solvent, the oily target product is obtained.
0 g was obtained, and this crude product was directly used for the next reaction.

【００６９】（実施例４）６−クロロ−９−（３−デオ
キシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−
プリンの合成 ５００ｍｌの反応容器中で６−クロロ−９−（２，５−
ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン３１．０ｇ（８３．
４ｍｍｏｌ）をメタノール１０３ｍｌに溶解し、０℃に
冷却して、これに２８％ナトリウムメトキサイド１．６
０ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で３時間反応させた後、０℃に冷却し、生じた結晶を濾
別した。結晶を冷メタノール１８ｍｌで洗浄し、５０℃
で減圧乾燥して、白色結晶１４．７ｇ（純度９９．２
％、５３．９ｍｍｏｌ、収率５５．４％［２段階］）を
得た。Example 4 6-Chloro-9- (3-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl) -9H-
Purine Synthesis In a 500 ml reaction vessel, 6-chloro-9- (2,5-
Di-O-acetyl-3-deoxy-β-D-erythro-
31.0 g of pentofuranosyl) -9H-purine (83.
4 mmol) was dissolved in 103 ml of methanol, cooled to 0 ° C. and added with 1.6% of 28% sodium methoxide.
0 g (8.31 mmol) were added. After reacting the reaction mixture at room temperature for 3 hours, it was cooled to 0 ° C., and the formed crystals were separated by filtration. The crystals are washed with 18 ml of cold methanol and
And dried under reduced pressure to obtain 14.7 g of white crystals (purity: 99.2).
%, 53.9 mmol, yield 55.4% [two steps]).

【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．３３（１Ｈ，
ｓ，Ｈ８），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ
１’），４．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，６．
５，４．６Ｈｚ，Ｈ２’），４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ
４’），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１
Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，ｄ＝１２．
５，２．６Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１２．９，７．２，５．７Ｈｚ，Ｈ３’ａ），
２．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０，６．
５Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.68 (1H, s, H2), 8.33 (1H,
s, H8), 5.83 (1H, d, J = 4.6 Hz, H
1 ′), 4.92 (1H, ddd, J = 7.2, 6.
5,4.6 Hz, H2 '), 4.56 (1H, m, H
4 ′), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 2.1)
Hz, H5'a), 3.60 (1H, dd, d = 12.
5,2.6 Hz, H5'b), 2.53 (1H, dd)
d, J = 12.9, 7.2, 5.7 Hz, H3'a),
2.18 (1H, ddd, J = 12.9, 8.0, 6.
5 Hz, H3'b).

【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．８２（１
Ｈ，ｓ，Ｈ８），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ，Ｈ１’），５．８０（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，
Ｈ２’−ＯＨ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，
５．２Ｈｚ，Ｈ５’−ＯＨ），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ
２’），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．７８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．３，３．２Ｈｚ，Ｈ
５’ａ），３．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，
５．２，３．８Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．２８（１Ｈ．ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６，５．３Ｈｚ，Ｈ３’
ａ），１．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．
０，２．２Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-
d 6 ) δ: 8.97 (1H, s, H2), 8.82 (1
H, s, H8), 6.06 (1H, d, J = 1.4H)
z, H1 ′), 5.80 (1H, s, J = 3.9 Hz,
H2'-OH), 5.12 (1H, dd, J = 5.3,
5.2 Hz, H5'-OH), 4.65 (1H, m, H
2 ′), 4.46 (1H, m, H4 ′), 3.78 (1
H, ddd, J = 12.1, 5.3, 3.2 Hz, H
5'a), 3.59 (1H, ddd, J = 12.1,
5.2, 3.8 Hz, H5'b), 2.28 (1 Hd
dd, J = 13.3, 9.6, 5.3 Hz, H3 '
a), 1.93 (1H, ddd, J = 12.3,6.
0, 2.2 Hz, H3'b).

【００７２】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３１，３１
０５，３０７４，２９３８，２９２０，１５９６，１５
６２，１４９２，１４４２，１４２６，１４０５，１３
９１，１３３７，１２０７，１１２９，１０７９，１０
６８，１００２，９７９，８３４，８０６，６３５。 ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０４（ｌｏｇε １．１
７），２６５（ｌｏｇε ０．４５）ｎｍ。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）+。IR (KBr, cm -1 ): 3331, 31
05, 3074, 2938, 2920, 1596, 15
62, 1492, 1442, 1426, 1405, 13
91, 1337, 1207, 1129, 1079, 10
68,1002,979,834,806,635. UV (MeOH) λmax: 204 (logε 1.1
7), 265 (logε 0.45) nm. MS (ESI) m / z: 271 (M + H) <+> .

【００７３】（実施例５）６−クロロ−９−［３−デオ
キシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成 ６−クロロ−９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン１．３８ｇ（５．１
０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド４１ｍｌに溶
解し、これにトリエチルアミン２．３ｍｌ（１６．５ｍ
ｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．４２４ｇ
（３．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化トリチル４．７
９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約１６．５
時間反応した。冷却後、水８ｍｌを加え、溶媒を留去す
ることを４回繰り返し、残渣を塩化メチレン１００ｍｌ
と水５０ｍｌに溶解した。分層して、有機層を水５０ｍ
ｌで４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。濾液をシリカゲルカラム（シリカゲル１００ｇ）に
付し、塩化メチレン、次いで１−１０％メタノール／塩
化メチレン溶液で溶出した。溶媒を留去すると、オイル
状の目的物２．７１ｇ（純度８５．３％、収率８８．５
％）を得た。Example 5 Synthesis of 6-chloro-9- [3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pentofuranosyl] -9H-purine 6-chloro-9 -(3-deoxy-β-D-erythro-
1.38 g of pentofuranosyl) -9H-purine (5.1
0 mmol) was dissolved in 41 ml of dry dimethylformamide, and 2.3 ml (16.5 m) of triethylamine was added thereto.
mol) and 0.424 g of 4-dimethylaminopyridine
(3.47 mmol), followed by trityl chloride 4.7.
9 g (16.8 mmol) were added, and about 16.5 at 50 ° C.
Reacted for hours. After cooling, 8 ml of water was added and the solvent was distilled off four times.
And 50 ml of water. Separate the organic layer with water 50m
1 × 4, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was applied to a silica gel column (100 g of silica gel) and eluted with methylene chloride and then with a 1-10% methanol / methylene chloride solution. When the solvent was distilled off, 2.71 g of the oily target product (purity: 85.3%, yield: 88.5) was obtained.
%).

【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．４０（１Ｈ，
ｓ，Ｈ８），７．４１−７．２１（１５Ｈ，ｍ，５’Ｏ
Ｔｒ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ
１’），４．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ２’），４．７３（１
Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
６，３．１Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．３０（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７，５．６Ｈｚ，Ｈ
３’ａ），２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，
６．５，３．９Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.64 (1H, s, H2), 8.40 (1H,
s, H8), 7.41-7.21 (15H, m, 5'O
Tr), 6.04 (1H, d, J = 2.2 Hz, H
1 ′), 4.87 (1H, m, H2 ′), 4.73 (1
H, m, H4 '), 3.44 (1H, dd, J = 10.
6, 3.1 Hz, H5'a), 3.33 (1H, dd,
J = 10.6, 4.6 Hz, H5'b), 2.30 (1
H, ddd, J = 13.3, 7.7, 5.6 Hz, H
3′a), 2.17 (1H, ddd, J = 13.3,
6.5, 3.9 Hz, H3'b).

【００７５】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５４，３０
５９，１５９２，１５６２，１４９１，１４４９，１４
００，１３３８，１２０６，１１３０，１０７８，１０
１８，９５２，７６６，７４８，７０４，６３４。 ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０７（ｌｏｇε ２．２
７），２６５（ｌｏｇε ０．３１）ｎｍ。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）+。IR (KBr, cm -1 ): 3354, 30
59,1592,1562,1491,1449,14
00, 1338, 1206, 1130, 1078, 10
18,952,766,748,704,634. UV (MeOH) λmax: 207 (logε 2.2
7), 265 (log ε 0.31) nm. MS (ESI) m / z: 513 (M + H) <+> .

【００７６】（実施例６）６−クロロ−９−［２，３−
ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメ
チル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−
プリンの合成−１ ３０ｍｌの反応容器中で６−クロロ−９−［３−デオキ
シ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１０４ｍｇ
（０．２０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解
し、これにピリジン０．１２ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）
を加える。この混合物を０℃に冷却し、ジエチルアミノ
サルファー・トリフルオライド０．０７ｍｌ（０．５３
０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、室温に戻し、更に
約４時間加熱環流した。室温に戻した後、激しく攪拌し
ながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌと塩化メ
チレン１０ｍｌの混合物に滴下し、更に約２０分間攪拌
した。反応混合物を分層し、有機層をトルエンと共沸濃
縮した後、残渣を分取しシリカゲルプレートで精製した
（５０％ヘキサン／酢酸エチル）。目的物の画分を酢酸
エチルで抽出し、溶媒を留去すると、白色固体状の目的
物を合計４４．３ｍｇ（収率４２．６％）を得た。Example 6 6-Chloro-9- [2,3-
Dideoxy-2-fluoro-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-threo-pentofuranosyl] -9H-
Purine Synthesis-1 104 mg of 6-chloro-9- [3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pentofuranosyl] -9H-purine in a 30 ml reaction vessel.
(0.202 mmol) was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 0.12 ml (1.48 mmol) of pyridine was added thereto.
Add. The mixture was cooled to 0 ° C and 0.07 ml of diethylaminosulfur trifluoride (0.53
0 mmol) was added dropwise with stirring, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was refluxed under heating for about 4 hours. After returning to room temperature, the mixture was dropped into a mixture of 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 10 ml of methylene chloride with vigorous stirring, and further stirred for about 20 minutes. After separating the reaction mixture and azeotropically concentrating the organic layer with toluene, the residue was separated and purified on a silica gel plate (50% hexane / ethyl acetate). The target fraction was extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off to obtain 44.3 mg (yield 42.6%) of the target substance as a white solid.

【００７７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ８），７．５２−７．２２（１
５Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１９．１，３．１Ｈｚ，Ｈ１’），５．２５（１Ｈ，ｄ
ｄｄｄ，Ｊ＝５３．７，５．２，３．１，２．０Ｈｚ，
Ｈ２’），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．６Ｈｚ，Ｈ５’ａ），
３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，Ｈ
５’ｂ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝３５．０，
１４．８，９．０，５．６Ｈｚ，Ｈ３’ａ），２．３６
（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２７．５，１５．１，５．１，
１．７Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.73 (1H, s, H2), 8.34 (1H,
d, J = 2.8 Hz, H8), 7.52-7.22 (1
5H, m, 5'OTr), 6.41 (1H, dd, J =
19.1, 3.1 Hz, H1 '), 5.25 (1H, d
ddd, J = 53.7, 5.2, 3.1, 2.0 Hz,
H2 '), 4.46 (1H, m, H4'), 3.48.
(1H, dd, J = 9.9, 6.6 Hz, H5'a),
3.30 (1H, dd, J = 9.9, 3.8 Hz, H
5'b), 2.57 (1H, dddd, J = 35.0,
14.8, 9.0, 5.6 Hz, H3'a), 2.36
(1H, dddd, J = 27.5, 15.1, 5.1,
1.7 Hz, H3'b).

【００７８】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５９３，１５
６７，１４９２，１２２０，１２０６，１０７９，７０
８。 ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０４（ｌｏｇε １．１
７），２６５（ｌｏｇε ０．４５）ｎｍ。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+。IR (KBr, cm -1 ): 1593, 15
67, 1492, 1220, 1206, 1079, 70
8. UV (MeOH) λmax: 204 (logε 1.1
7), 265 (logε 0.45) nm. MS (ESI) m / z: 515 (M + H) <+> .

【００７９】（実施例７）６−クロロ−９−［２−Ｏ−
（スルフリルイミダゾリル）−３−デオキシ−５−Ｏ−
（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル］−９Ｈ−プリンの合成 ６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェ
ニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］
−９Ｈ−プリン６０４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン１１．８ｍｌに溶解し、イミダゾール４８６ｍ
ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３５
℃に冷却して、塩化スルフリル０．１５ｍｌ（１．７７
ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した後、室温に戻し、１
晩攪拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、分
層して、水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を合
体し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル４０ｇ）
で精製する（３３−５０％ヘキサン／酢酸エチル）と、
無色オイル状の目的物を５７０ｍｇ（収率７５．０％）
得た。Example 7 6-Chloro-9- [2-O-
(Sulfurylimidazolyl) -3-deoxy-5-O-
Synthesis of (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pentofuranosyl] -9H-purine 6-chloro-9- [3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pento Furanosyl]
604 mg (1.18 mmol) of -9H-purine was dissolved in 11.8 ml of methylene chloride, and 486 m of imidazole was dissolved.
g (7.07 mmol) was added. This mixture is -35
C. and cooled to 0.15 ml of sulfuryl chloride (1.77
mmol) and stirred for 30 minutes, and then returned to room temperature.
Stirred overnight. Water was added to the reaction mixture to stop the reaction, the layers were separated, and the aqueous layer was washed with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. Silica gel column (silica gel 40g)
(33-50% hexane / ethyl acetate)
570 mg (75.0% yield) of the target compound as a colorless oil
Obtained.

【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ２）８．２５（１Ｈ，ｓ，
Ｈ８），８．０３（１Ｈ，ｓ，ｉｍｄａｚｏｌｅ），
７．３７−７．２４（１６Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ＋ｉｍｉ
ｄａｚｏｌｅ），７．１６（１Ｈ，ｓ，ｉｍｉｄａｚｏ
ｌｅ），６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１’），５．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｈ２’），４．６５（１Ｈ，
ｍ，Ｈ４’），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，
３．２Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０．８，４．５Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．６１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．７，５．３Ｈｚ，Ｈ３’
ａ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．
７，１．６Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.67 (1H, s, H2) 8.25 (1H, s, H2)
H8), 8.03 (1H, s, imdazole),
7.37-7.24 (16H, m, 5'OTr + imi
dazole), 7.16 (1H, s, imidazo)
le), 6.11 (1H, s, H1 '), 5.93 (1
H, d, J = 5.3 Hz, H2 '), 4.65 (1H,
m, H4 '), 3.46 (1H, dd, J = 10.8,
3.2 Hz, H5'a), 3.35 (1H, dd, J =
10.8, 4.5 Hz, H5'b), 2.61 (1H,
ddd, J = 14.6, 9.7, 5.3 Hz, H3 '
a), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6,5.
7, 1.6 Hz, H3'b).

【００８１】（実施例８）６−クロロ−９−［２，３−
ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメ
チル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−
プリンの合成−２ ６−クロロ−９−［２−Ｏ−（スルフリルイミダゾリ
ル）−３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）
−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリ
ン１１３ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）をトルエン１．８
０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン・トリハイドロフル
オライド０．１８ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、５
０℃で１晩攪拌した。冷却後、酢酸エチル１０．０ｍｌ
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８．０ｍｌを加え、分
層した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、
液体クロマトグラフで分析したところ、目的物が４１．
９％の収率で得られた。Example 8 6-Chloro-9- [2,3-
Dideoxy-2-fluoro-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-threo-pentofuranosyl] -9H-
Purine Synthesis-2 6-Chloro-9- [2-O- (sulfurylimidazolyl) -3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl)
-Β-D-erythro-pentofuranosyl] -9H-purine 113 mg (0.176 mmol) in toluene 1.8.
0 ml, and triethylamine trihydrofluoride (0.18 ml, 1.06 mmol) was added.
Stirred at 0 ° C. overnight. After cooling, ethyl acetate 10.0 ml
And 8.0 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the layers were separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. Dissolve the residue in acetonitrile,
Analysis by liquid chromatography revealed that the target compound was 41.
Obtained in 9% yield.

【００８２】（実施例９）６−クロロ−９−［２−Ｏ−
（トリフルオロメタンスルホニル）−３−デオキシ−５
−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル］−９Ｈ−プリンの合成 ６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェ
ニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］
−９Ｈ−プリン１６４ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン９ｍｌに溶解し、ピリジン２５３ｍｇ（３．
２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、室温でトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物３６１ｍｇと塩化メチレ
ン２ｍｌの混合物を滴下し、更に得られた混合物を室温
で約１５分間攪拌した。この反応混合物に飽和塩化アン
モニウム水溶液２０ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌの混合
物を加えて反応を停止し、分層した有機層を分離して、
順次飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去すると、白
色泡状固体が得られた。高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で分析すると、ほぼ単一物であり、この固
体をそのまま次の反応に用いた。Example 9 6-chloro-9- [2-O-
(Trifluoromethanesulfonyl) -3-deoxy-5
Synthesis of -O- (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pentofuranosyl] -9H-purine 6-chloro-9- [3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D- Erythro-pentofuranosyl]
164 mg (0.320 mmol) of -9H-purine was dissolved in 9 ml of methylene chloride, and 253 mg of pyridine (3.
20 mmol) was added. To this mixture was added dropwise a mixture of 361 mg of trifluoromethanesulfonic anhydride and 2 ml of methylene chloride at room temperature, and the resulting mixture was stirred at room temperature for about 15 minutes. The reaction was stopped by adding a mixture of 20 ml of a saturated ammonium chloride aqueous solution and 10 ml of methylene chloride to the reaction mixture, and the separated organic layer was separated.
The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a white foamy solid. When analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC), it was almost a single substance, and this solid was used as it was in the next reaction.

【００８３】（実施例１０）６−クロロ−９−［２，３
−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニル
メチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ
−プリンの合成−３ ６−クロロ−９−［２−Ｏ−（トリフルオロメタンスル
ホニル）−３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメチ
ル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−９Ｈ−
プリン２２．９ｍｇ（０．０３５６ｍｍｏｌ）をトルエ
ン２．０ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン１０．
８ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン・ト
リハイドロフルオライド３４．５ｍｇ（０．２１４ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で約５日間撹拌した。冷却後、全量
をメタノールに溶解し、液体クロマトグラフィーで分析
したところ、目的物が５７．８％の収率で得られた。Example 10 6-Chloro-9- [2,3
-Dideoxy-2-fluoro-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-threo-pentofuranosyl] -9H
Synthesis of Purine-3 6-Chloro-9- [2-O- (trifluoromethanesulfonyl) -3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pentofuranosyl] -9H-
Purine (22.9 mg, 0.0356 mmol) was dissolved in toluene (2.0 ml).
8 mg (0.107 mmol) and 34.5 mg (0.214 mm) of triethylamine trihydrofluoride
ol) and stirred at room temperature for about 5 days. After cooling, the whole was dissolved in methanol and analyzed by liquid chromatography. As a result, the target product was obtained in a yield of 57.8%.

【００８４】（実施例１１）９−［２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β
−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン−６
−アミンの合成 ６−クロロ−９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ
−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−
ペントフラノシル］−９Ｈ−プリン１１０ｍｇ（０．２
１４ｍｍｏｌ）を２０％アンモニア／メタノール溶液１
７．２ｍｌに溶解し、封かん中、６０℃で１晩放置し
た。冷却後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸さ
せ、生じた結晶を濾別した。この結晶を室温で減圧乾燥
すると、８２．３ｍｇの白色固体（純度７４．４％、収
率５７．７％）を得た。Example 11 9- [2,3-Dideoxy-2-fluoro-5-O- (triphenylmethyl) -β
-D-threo-pentofuranosyl] -9H-purine-6
-Synthesis of amine 6-chloro-9- [2,3-dideoxy-2-fluoro-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-threo-
[Pentofuranosyl] -9H-purine 110 mg (0.2
14 mmol) in a 20% ammonia / methanol solution 1
Dissolved in 7.2 ml and left overnight at 60 ° C. during sealing. After cooling, the reaction mixture was concentrated, azeotroped with toluene, and the resulting crystals were filtered off. The crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain 82.3 mg of a white solid (purity: 74.4%, yield: 57.7%).

【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ８），７．５２−７．２０（１
５Ｈ，ｍ，５’ＯＴｒ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１９．９，２．９Ｈｚ，Ｈ１’），６．１８（２Ｈ，ｂ
ｓ，６−ＮＨ2），５．２０（１Ｈ，ｍｄ，Ｊ＝５３．
８Ｈｚ，Ｈ２’），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），
３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ，Ｈ
５’ａ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．
１Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．５０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝
３５．５，１４．９，９．０，５．４Ｈｚ，Ｈ３’
ａ），２．３１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２７．５，１
４．９，４．８，１．４Ｈｚ，Ｈ３’ｂ）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ: 8.33 (1H, s, H2), 8.06 (1H,
d, J = 3.0 Hz, H8), 7.52-7.20 (1
5H, m, 5'OTr), 6.33 (1H, dd, J =
19.9, 2.9 Hz, H1 '), 6.18 (2H, b
s, 6-NH 2), 5.20 (1H, md, J = 53.
8Hz, H2 '), 4.40 (1H, m, H4'),
3.46 (1H, dd, J = 10.0, 6.5 Hz, H
5′a), 3.27 (1H, dd, J = 10.0, 4.
1 Hz, H5'b), 2.50 (1H, dddd, J =
35.5, 14.9, 9.0, 5.4 Hz, H3 '
a), 2.31 (1H, dddd, J = 27.5, 1
4.9, 4.8, 1.4 Hz, H3'b).

【００８６】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３１５１，１６
４９，１５９９，１５７８，１４０３，１０６３，７０
３。 ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２０８（ｌｏｇε ２．１
９），２５９（ｌｏｇε ０．５８）ｎｍ。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+。IR (KBr, cm -1 ): 3151, 16
49, 1599, 1578, 1403, 1063, 70
3. UV (MeOH) λmax: 208 (logε 2.1
9), 259 (log e 0.58) nm. MS (ESI) m / z: 496 (M + H) <+> .

【００８７】（実施例１２）９−（２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）
−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成 ９−［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−
（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラ
ノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン３５．３ｍｇ
（０．０７１０ｍｍｏｌ）を酢酸１．０ｍｌに溶解し、
室温で約４時間攪拌した後、更に８０℃で約３時間攪拌
した。これに酢酸１．０ｍｌを添加し、室温に冷却した
後、濃縮し、残渣を分取シリカゲルプレートで精製した
（９１％塩化メチレン／エタノール）。目的物の画分を
メタノールで抽出し、溶媒を留去すると、白色固体状の
目的物を合計１１．１ｍｇ（収率６１．５％）得た。生
成物の物理データは既知の文献値と一致した。Example 12 9- (2,3-Dideoxy-2-fluoro-β-D-threo-pentofuranosyl)
Synthesis of -9H-purin-6-amine 9- [2,3-dideoxy-2-fluoro-5-O-
(Triphenylmethyl) -β-D-threo-pentofuranosyl] -9H-purin-6-amine 35.3 mg
(0.0710 mmol) in 1.0 ml of acetic acid,
After stirring at room temperature for about 4 hours, the mixture was further stirred at 80 ° C. for about 3 hours. To this, 1.0 ml of acetic acid was added, and after cooling to room temperature, the mixture was concentrated. The residue was purified on a preparative silica gel plate (91% methylene chloride / ethanol). The fraction of the target substance was extracted with methanol, and the solvent was distilled off to obtain 11.1 mg (yield: 61.5%) of the target substance as a white solid in total. Product physical data were consistent with known literature values.

【００８８】（実施例１３）６−クロロ−９−［２−ア
ジド−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−（トリフェニルメ
チル）−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−９Ｈ−
プリンの合成 ６−クロロ−９−［３−デオキシ−５−Ｏ−（トリフェ
ニルメチル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］
−９Ｈ−プリン１．０ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これにピリ
ジン０．４７ｍｌ（５．８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物０．６６ｍｌ（３．９０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、室温に戻して１時間撹拌した。この反応
混合物に飽和重曹水２０ｍｌ及び塩化メチレン２０ｍｌ
を加えて反応を停止し、有機層を分離した。この有機層
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶
媒を留去した。Example 13 6-Chloro-9- [2-azido-2,3-dideoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-threo-pentofuranosyl] -9H-
Synthesis of purines 6-chloro-9- [3-deoxy-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-erythro-pentofuranosyl]
1.0 g (1.95 mmol) of -9H-purine was dissolved in 20 ml of methylene chloride and cooled to 0 ° C. 0.47 ml (5.85 mmol) of pyridine and 0.66 ml (3.90 mmol of trifluoromethanesulfonic anhydride) were added thereto.
l) was added dropwise, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 20 ml of methylene chloride were added to the reaction mixture.
Was added to stop the reaction, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off.

【００８９】得られた濃縮残渣をトルエン１０ｍｌに溶
解し、再度濃縮して泡状物質を得た。この粗生成物１．
４７３ｇを無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解
し、これを０℃に冷却した。この混合物にアジ化ナトリ
ウム１２６．８ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温
に戻して１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メ
チレン１００ｍｌ、水７０ｍｌの二層混合液にあけて反
応を停止し、有機層を分離した。水層に酢酸エチル１０
０ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌを加え強撹拌の後分層
し、有機層を分離した。得られた有機層を合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラム（シリカゲル８０ｇ）
に付し、３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
た。生成物の画分を集め、溶媒を留去して目的物０．８
４ｇ（収率８０％）を得た。The obtained concentrated residue was dissolved in 10 ml of toluene and concentrated again to obtain a foam. This crude product
473 g was dissolved in 20 ml of anhydrous dimethylformamide, which was cooled to 0 ° C. 126.8 mg (1.95 mmol) of sodium azide was added to the mixture, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into a two-layer mixture of 100 ml of methylene chloride and 70 ml of water to stop the reaction, and the organic layer was separated. Ethyl acetate 10 in aqueous layer
0 ml and 100 ml of a saturated saline solution were added, and the mixture was separated after strong stirring. The obtained organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The obtained crude product is applied to a silica gel column (silica gel 80 g).
And eluted with 30-80% ethyl acetate / hexane. The fractions of the product were collected and the solvent was distilled off to give the desired product 0.8
4 g (80% yield) were obtained.

【００９０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：８．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），８．３７（ｓ，１
Ｈ，Ｈ２），７．２０−７．５４（ｍ，１５Ｈ，Ｔ
ｒ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
１'），４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ２'），４．４０（ｍ，
１Ｈ，Ｈ４'），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．
５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５'ａ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５'ｂ），２．２０−
２．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ３'）。 1 H-NMR (300 Mhz, CDCl 3 )
δ: 8.72 (s, 1H, H8), 8.37 (s, 1
H, H2), 7.20-7.54 (m, 15H, T
r), 6.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H
1 ′), 4.54 (m, 1H, H2 ′), 4.40 (m,
1H, H4 '), 3.50 (dd, J = 10.4,5.
5Hz, 1H, H5'a), 3.41 (dd, J = 1
0.4, 4.0 Hz, 1H, H5'b), 2.20-
2.59 (m, 2H, H3 ').

【００９１】ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋Ｈ）
+。MS (ESI) m / z: 538 (M + H)
+ .

【００９２】（実施例１４）９−（２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）
−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＦｄｄＡ）の合成−２ ６−クロロ−９−[２，３−ジデオキシ−２−フルオロ
−５−Ｏ−（トリフェニルメチル）−β−Ｄ−トレオ−
ペントフラノシル]−９Ｈ−プリン３．６５ｇ（７．０
９ｍｍｏｌ）を０．５当量の塩酸を含むメタノール１８
ｍｌとトルエン１８ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌し
た。これを２当量のポリ（４−ビニルピリジン）で処理
し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール２００
ｍｌとトルエン２００ｍｌに溶解し、３．５気圧のアン
モニア存在下、４０〜６０℃で５日間撹拌した。この反
応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に８０％アセトン水溶
液を加えると結晶が生成し、これを濾過した。得られた
結晶を乾燥して分析したところ、目的物であるＦｄｄＡ
が２段階で７３％の収率で得られた。Example 14 9- (2,3-Dideoxy-2-fluoro-β-D-threo-pentofuranosyl)
Synthesis of -9H-purine-6-amine (FddA) -2 6-Chloro-9- [2,3-dideoxy-2-fluoro-5-O- (triphenylmethyl) -β-D-threo-
[Pentofuranosyl] -9H-purine 3.65 g (7.0
9 mmol) in methanol 18 containing 0.5 equivalents of hydrochloric acid.
The mixture was dissolved in 18 ml of toluene and stirred at room temperature for 4 hours. This was treated with 2 equivalents of poly (4-vinylpyridine) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Residue in methanol 200
The solution was dissolved in 200 ml of toluene and 200 ml of toluene, and stirred at 40 to 60 ° C. for 5 days in the presence of 3.5 atm of ammonia. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and an 80% aqueous acetone solution was added to the residue to produce crystals, which were filtered. The obtained crystals were dried and analyzed.
Was obtained in two steps with a yield of 73%.

【００９３】[0093]

【発明の効果】本発明によれば、当該ヌクレオシド誘導
体において、特に糖部の３’位が脱オキシ化された基質
の２’位を収率良く置換出来るので、この方法を利用す
れば９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）と
その関連化合物を含むヌクレオシド誘導体を簡便かつ高
収率で製造出来、故に低コストの製造方法の提供を可能
とする。According to the present invention, in the nucleoside derivative, particularly, the 3'-position of the sugar moiety can be substituted at the 2'-position of the deoxylated substrate with high yield. (2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D
-Threo-pentofuranosyl) adenine (FddA) and a nucleoside derivative containing a related compound thereof can be easily produced at a high yield, and therefore, a low-cost production method can be provided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 丸山 徳見 徳島県徳島市丈六町長尾69−１ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Kunisuke Izawa 1-1, Suzukicho, Kawasaki-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa Prefecture Ajinomoto Co., Inc. -1

Claims (13)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】イノシンの３’位が脱オキシ化された誘導
体を、その６位をハロゲン化する工程に付しその６位-
ハロゲン化体とし、これを更に２’位脱オキシ化／Ｙ置
換反応工程に付した後当該６位のハロゲン原子をＺ基置
換反応に付すことを特徴とする、下記一般式（８）又は
（９）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】 但し、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ
基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水
酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で
示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れ
かを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換
してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。(1) a step of halogenating the 6-position of a derivative in which the 3′-position of inosine has been deoxygenated,
A halogenated compound, which is further subjected to a 2′-position deoxygenation / Y substitution reaction step, and then the 6-position halogen atom is subjected to a Z group substitution reaction, characterized by the following general formula (8) or ( A method for producing the nucleoside derivative represented by 9). Embedded image Embedded image In the above formula, Y represents a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group, and Z represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, an azido group, a substituent represented by the formula OR 4 , a formula SR 4 one of the substituents represented in the substituents and formula NHR 4 shown, R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, R 4 is a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group, respectively. 【請求項２】下記一般式（１）で示される化合物を、
２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付して、下記一般
式（３）で示される化合物を生成した後、当該化合物
を、その６位ハロゲン原子をＺ基で置換する工程に付す
か、又は５’位脱保護工程に付すことを特徴とする下記
一般式（８）又は（８’）で示されるヌクレオシド誘導
体の製造方法。 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原
子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、
水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ 4で示
される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4
で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基
を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基
を、それぞれ表す。2. A compound represented by the following general formula (1):
Following the 2′-position deoxygenation / Y substitution reaction step,
After producing the compound represented by the formula (3), the compound
To the step of substituting the halogen atom at the 6-position with a Z group.
Or a 5′-position deprotection step,
Nucleoside derivative represented by general formula (8) or (8 ')
How to make the body. Embedded imageEmbedded imageEmbedded imageEmbedded imageIn the above formula, X represents a halogen atom, and Y represents a fluorine atom.
Z is a substituent of any of a substituent, an azide group and a cyano group;
Hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, azide group, formula OR FourIndicated by
Substituents of the formula SRFourAnd the formula NHRFour
Any one of the substituents represented by1Is a hydroxyl-protecting group
And RFourIs a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl group
Represents each. 【請求項３】当該反応工程が、下記一般式（２）で示さ
れる化合物を中間体として含む請求項２記載の製造方
法。 【化７】 但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ1は水酸基の
保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、それぞれ
表す。3. The method according to claim 2, wherein said reaction step includes a compound represented by the following general formula (2) as an intermediate. Embedded image In the above formula, X represents a halogen atom, R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, and SO 2 R 2 represents a sulfonic acid type leaving group. 【請求項４】Ｙ置換反応工程がフッ素原子置換反応工程
である請求項１又は２記載の製造方法。4. The method according to claim 1, wherein the Y substitution reaction step is a fluorine atom substitution reaction step. 【請求項５】Ｚ基がアミノ基である請求項１又は２記載
の製造方法。5. The method according to claim 1, wherein the Z group is an amino group. 【請求項６】一般式（８）で示される化合物を更に、保
護基Ｒ1を脱保護する脱保護工程に付すか、又は一般式
（８’）で示される化合物を更に、その６位ハロゲン原
子をＺ基で置換する工程に付して、下記一般式（９）で
示される化合物を製造する請求項１又は２記載の製造方
法。 【化８】 但し、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ
基の何れかの置換基を、Ｚは水素原子、アミノ基、水酸
基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で示
される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れか
を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基
を、それぞれ表す。6. The compound represented by the general formula (8) is further subjected to a deprotection step for deprotecting the protecting group R 1 , or the compound represented by the general formula (8 ′) is further treated with a halogen at the 6-position. The production method according to claim 1 or 2, wherein the compound represented by the following general formula (9) is produced by subjecting an atom to a step of substituting with a Z group. Embedded image However, in the above formula, Y is a fluorine atom, one of substituents azide and a cyano group, Z is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, an azide group, a substituent of the formula OR 4, in the formula SR 4 one of the substituents represented by substituents and wherein NHR 4 shown, R 4 is a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group, respectively. 【請求項７】イ． 下記一般式（１）で示される化合物
を２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応工程に付す、又は ロ． 下記一般式（２）で示される化合物を脱脱離基反
応／Ｙ置換反応工程に付すことを特徴とする下記一般式
（３）で示される化合物の製造方法。 【化９】 【化１０】 【化１１】 但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原
子、アジド基及びシアノ基の何れかを、Ｒ1は水酸基の
保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、それぞれ
表す。7. A method according to claim 1, wherein Subjecting the compound represented by the following general formula (1) to a 2′-position deoxylation / Y substitution reaction step, or A method for producing a compound represented by the following general formula (3), comprising subjecting a compound represented by the following general formula (2) to a leaving group reaction / Y substitution reaction step. Embedded image Embedded image Embedded image However, in the above formula, X represents a halogen atom, Y represents any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group, R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, and SO 2 R 2 represents a sulfonic acid type leaving group. Represent. 【請求項８】当該一般式（２）で示される化合物が、当
該記一般式（１）で示される化合物をスルホン酸型脱離
基挿入反応工程に付すことにより製造されたものである
請求項７記載の製造方法。8. The compound represented by the general formula (2) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (1) to a sulfonic acid type leaving group insertion reaction step. 7. The production method according to 7. 【請求項９】下記の製造工程（Ａ）−（Ｅ）の少なくと
も一つを含む請求項１又は２記載の 製造方法： Ａ工程：請求項７記載の製造方法； Ｂ工程：下記一般式（７）で示される化合物を脱ハロゲ
ン化することにより下記一般式（４）で示される化合物
を製造する工程； Ｃ工程：下記一般式（６）で示される化合物と、その
５’位を選択的に保護する試薬とを反応させることによ
り下記一般式（１）で示される化合物を製造する工程； Ｄ工程：下記一般式（１）で示される化合物をスルホン
酸型脱離基挿入反応工程に付して下記一般式（２）で示
される化合物を製造する工程；及び Ｅ工程：下記一般式（４）で示される化合物をハロゲン
化剤によって６位選択的にハロゲン化させて下記一般式
（５）で示される化合物を製造する工程。 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 但し、上記式中、Ｗはハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原
子を、Ｒ1は水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸
型脱離基を、Ｒ3は水酸基の保護基を、Ｙはフッ素原
子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｚは、
水素原子、アミノ基、水酸基、アジド基、式ＯＲ4で示
される置換基、式ＳＲ4で示される置換基及び式ＮＨＲ4
で示される置換基の何れかを、Ｒ1は水酸基の保護基
を、Ｒ4はフェニル基が置換してもよい低級アルキル基
を、それぞれ表す。9. The method according to claim 1, comprising at least one of the following production steps (A) to (E): Step A: the production method according to claim 7; Step B: the following general formula ( A step of producing a compound represented by the following general formula (4) by dehalogenating the compound represented by 7); Step C: selectively a compound represented by the following general formula (6) and its 5′-position To produce a compound represented by the following general formula (1) by reacting the compound with a protecting agent; Step D: subjecting the compound represented by the following general formula (1) to a sulfonic acid type leaving group insertion reaction step To produce a compound represented by the following general formula (2); and step E: selectively halogenating the compound represented by the following general formula (4) at the 6-position with a halogenating agent to produce a compound represented by the following general formula (5) )). Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image In the above formula, W represents a halogen atom, X represents a halogen atom, R 1 represents a hydroxyl-protecting group, SO 2 R 2 represents a sulfonic acid-type leaving group, R 3 represents a hydroxyl-protecting group, and Y represents Is a fluorine atom, a substituent of any of an azide group and a cyano group, Z is
A hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, an azide group, a substituent represented by the formula OR 4 , a substituent represented by the formula SR 4 , and a formula NHR 4
R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group, and R 4 represents a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl group. 【請求項１０】下記一般式（４）、（１）及び（２）の
何れかで示されることを特徴とする中間体。 【化１８】 【化１９】 【化２０】 但し、上記式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはフッ素原
子、アジド基及びシアノ基の何れかの置換基を、Ｒ1は
水酸基の保護基を、ＳＯ2Ｒ2はスルホン酸型脱離基を、
Ｒ3は水酸基の保護基を、それぞれ表す10. An intermediate represented by any one of the following general formulas (4), (1) and (2). Embedded image Embedded image Embedded image In the above formula, X is a halogen atom, Y is a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group, R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, and SO 2 R 2 is a sulfonic acid type leaving group. To
R 3 represents a hydroxyl-protecting group, 【請求項１１】製造段階で請求項１０記載の中間体の何
れかを使用して製造されたことを特徴とする下記一般式
（８）、（８’）又は（９）で示されるヌクレオシド誘
導体の製造方法。 【化２１】 【化２２】 【化２３】 但し、上記式中、Ｙはフッ素原子、アジド基及びシアノ
基の何れかの置換基を、Ｚは、水素原子、アミノ基、水
酸基、アジド基、式ＯＲ4で示される置換基、式ＳＲ4で
示される置換基及び式ＮＨＲ4で示される置換基の何れ
かを、Ｒ1は水酸基の保護基を、Ｒ4はフェニル基が置換
してもよい低級アルキル基を、それぞれ表す。11. A nucleoside derivative represented by the following general formula (8), (8 ′) or (9), which is produced by using any of the intermediates according to claim 10 in the production step. Manufacturing method. Embedded image Embedded image Embedded image In the above formula, Y represents a substituent of any one of a fluorine atom, an azide group and a cyano group, and Z represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, an azido group, a substituent represented by the formula OR 4 , a formula SR 4 one of the substituents represented in the substituents and formula NHR 4 shown, R 1 is a protecting group for a hydroxyl group, R 4 is a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group, respectively. 【請求項１２】スルホン酸型脱離基挿入反応工程がスル
ホニルハライド又はスルホン酸無水物と反応させるか、
塩化スルフリルに続いて、アミン類又はハロゲン類と反
応させる反応工程である請求項９記載の製造方法。12. The method according to claim 12, wherein the sulfonic acid type leaving group insertion reaction step is carried out by reacting with a sulfonyl halide or sulfonic anhydride.
The method according to claim 9, wherein the reaction step is a reaction step of reacting with amines or halogens after sulfuryl chloride. 【請求項１３】２’位脱オキシ化／Ｙ置換反応試薬がア
ルキルアミノサルファー・トリフルオライド試薬又はフ
ルオロアルキルアミン試薬であり、脱脱離基反応／Ｙ置
換反応試薬がアジド、シアナイド及びフルオライドの何
れかである請求項７記載の製造方法。13. The 2'-position deoxylation / Y substitution reaction reagent is an alkylaminosulfur / trifluoride reagent or a fluoroalkylamine reagent, and the leaving group reaction / Y substitution reaction reagent is any of azide, cyanide and fluoride. The method according to claim 7, wherein
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JP2009067743A (en) * 2007-09-14 2009-04-02 Nippon Zeon Co Ltd Method for producing monohydroperfluorocycloalkanes

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