JPH07149746A - New 2-substituted aminothiazole derivative - Google Patents
New 2-substituted aminothiazole derivativeInfo
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- JPH07149746A JPH07149746A JP34106093A JP34106093A JPH07149746A JP H07149746 A JPH07149746 A JP H07149746A JP 34106093 A JP34106093 A JP 34106093A JP 34106093 A JP34106093 A JP 34106093A JP H07149746 A JPH07149746 A JP H07149746A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、セリンプロテアーゼ阻
害作用、特にエラスターゼ阻害作用を有する医薬品とし
て有用な新規チアゾール誘導体に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel thiazole derivative useful as a drug having serine protease inhibitory activity, particularly elastase inhibitory activity.
【０００２】[0002]
【背景技術】好中球から放出されるエラスターゼは健常
人においては、細胞外空間において、セリン酵素に共通
の阻害因子、α１−プロテナーゼインヒビターにより通
常急速に捕捉され不活性化される。しかしながら、この
酵素−阻害因子系のバランスが崩れた場合には、エラス
ターゼによる結合組織破壊を生じ、重大な病理学的状
態、例えばリウマチ様関節炎、気腫、急性呼吸窮迫症候
群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、敗血症、ショック、歯周
炎、脊推炎、乾癬、アテローム性動脈硬化、腎臓及び肝
臓の不全などの症状が発生する。BACKGROUND OF THE INVENTION Elastase released from neutrophils is normally rapidly trapped and inactivated in the extracellular space by α 1 -proteinase inhibitor, a common inhibitor of serine enzymes, in normal humans. However, when the enzyme-inhibitor system is out of balance, it causes connective tissue destruction by elastase, leading to significant pathological conditions such as rheumatoid arthritis, emphysema, acute respiratory distress syndrome (ARDS), bronchitis. , Sepsis, shock, periodontitis, spondylitis, psoriasis, atherosclerosis, renal and hepatic failure.
【０００３】本発明により、エラスターゼによって仲介
される組織破壊及び種々の炎症または変性症状を抑制す
るのに有用な新規チアゾール誘導体が提供される。The present invention provides novel thiazole derivatives useful in inhibiting elastase-mediated tissue destruction and various inflammatory or degenerative conditions.
【０００４】[0004]
【発明の開示】本発明により、下記一般式（Ｉ）DISCLOSURE OF THE INVENTION According to the present invention, the following general formula (I)
【化３】 〔式中、Ａは、単結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−
ＣＨ２−を意味し、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基または置換フェニル基、ベンジ
ル基または置換ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾイル
メチル基、−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子また
は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ２ＣＯＯＲ４（式
中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基を
示す）を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は両者がともに水
素原子あるいは低級アルキル基であることはないものと
する〕で表されるチアゾール誘導体が提供される。[Chemical 3] In the formulas, A represents a single bond, -SO 2 -, - CO- or -
CH 2 — means that R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, a benzyl group or a substituted benzyl group, a benzoyl group, Benzoylmethyl group, -COOR 3 (in the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), -CH 2 COOR 4 (in the formula, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group) Represents However, both R 1 and R 2 are not hydrogen atoms or lower alkyl groups].
【０００５】以下に本発明を詳細に説明する。上記一般
式（Ｉ）において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、低級アルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ．−プチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６個の
アルキル基を意味し、シクロアルキル基とは、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブ
チル等の炭素数３〜７個のシクロアルキル基を意味す
る。置換フェニル及び置換ベンジル基の置換基の例とし
ては、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェ
ニル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ等
の炭素数１〜６個の低級アルコキシ基、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等の炭素数
１〜６個の低級アルカノイルオキシ基、メチルスルフェ
ニル、エチルスルフェニル、ｎ−プロピルスルフェニ
ル、ｉｓｏ−プロピルスルフェニル、ｎ−ブチルスルフ
ェニル、ｔｅｒｔ．−ブチルスルフェニル等の炭素数１
〜６個の低級アルキルスルフェニル基があげられる。The present invention will be described in detail below. In the above general formula (I), the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the lower alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl or iso-butyl. , Tert. -Putyl, n-pentyl, n-hexyl and the like means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the cycloalkyl group means cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexyl. Means a group. Examples of the substituent of the substituted phenyl and the substituted benzyl groups include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a phenyl group, methoxy, ethoxy, n-propoxy and iso.
-Propoxy, n-butoxy, tert. A lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy, a lower alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, methylsulfenyl, ethylsulfenyl, n-propylsulfur Phenyl, iso-propylsulfenyl, n-butylsulfenyl, tert. -C1 such as butylsulfenyl
-6 lower alkylsulfenyl groups.
【０００６】本発明に係る化合物を医薬として使用する
場合には、そのままもしくは公知の賦形剤と共に錠剤、
カプセル剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル
剤、ローション剤、エアゾール剤、口腔剤、硬膏剤、シ
ップ剤、点眼剤等の適宜な剤形として薬剤に調製し、通
常全身的あるいは局所的に、経口的または非経口的に投
与することができる。投与量は、投与対象の症状、年
令、性別等に応じて適宜定められるが、通常、成人に対
して経口投与する場合、１回量１０〜５００ｍｇ程度の
量で、１日約１〜数回程度投与される。When the compound according to the present invention is used as a medicine, it may be used as it is or in combination with known excipients in tablets,
Prepared into suitable dosage forms such as capsules, injections, suppositories, ointments, creams, gels, lotions, aerosols, oral preparations, plasters, ships, and eye drops, usually systemically. Alternatively, it can be administered topically, orally or parenterally. The dose is appropriately determined according to the symptoms, age, sex, etc. of the administration subject, but when administered orally to an adult, usually, the dose is about 10 to 500 mg, and about 1 to several per day. It is administered about once.
【０００７】本発明に係る化合物は、以下に反応式によ
って表わされている方法によって収率よく得ることがで
きるが、これらの方法に特定されない。The compound according to the present invention can be obtained in good yield by the method represented by the following reaction scheme, but is not limited to these methods.
【０００８】[0008]
製造法１ Manufacturing method 1
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａは前述の意味を有し、Ｈａｌは
ハロゲン原子を意味する）[Chemical 4] (In the formula, R 1 , R 2 and A have the above-mentioned meanings, and Hal means a halogen atom)
【０００９】一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物とを、無溶媒あるいは適当
な溶媒中で、塩基性触媒物質の存在下で、室温下あるい
は加熱下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を得ることができる。反応溶媒としては、例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等、反応に関与しない溶媒であれば
いずれの溶媒も使用することができ、特に限定されな
い。また塩基性触媒物質としては、ピリジン、コリジ
ン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン等の脱酸反応を促進する物質が用
いられるが、これらに特定はされない。The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) are mixed with each other in the absence of a solvent or a suitable solvent in the presence of a basic catalyst substance at room temperature or under heating. The compound represented by the general formula (I) can be obtained by reacting with. As the reaction solvent, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be used, and any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, and is not particularly limited. As the basic catalyst substance, a substance that accelerates the deoxidation reaction such as pyridine, collidine, triethylamine, tri-n-propylamine, and tri-n-butylamine is used, but it is not specified.
【００１０】製造法２Manufacturing method 2
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａは前述の意味を有し、Ｈａｌは
ハロゲン原子を意味する）[Chemical 5] (In the formula, R 1 , R 2 and A have the above-mentioned meanings, and Hal means a halogen atom)
【００１１】一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式
（Ｖ）で表される化合物とを、無溶媒あるいは適当な溶
媒中で、塩基性触媒物質の存在下で、室温下あるいは加
熱下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される
化合物を得ることができる。反応溶媒としては、例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒であればい
ずれの溶媒も使用することができ、特に限定されない。
また塩基性触媒物質としては、ピリジン、コリジン、ト
リエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン等、脱酸反応を促進する塩基性物質が用
いられるが、これらに限定されない。The compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) are mixed with each other in the absence of a solvent or a suitable solvent in the presence of a basic catalyst substance at room temperature or under heating. The compound represented by the general formula (I) can be obtained by reacting with. As the reaction solvent, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be used as long as they are solvents that do not participate in the reaction and are not particularly limited.
Further, as the basic catalyst substance, pyridine, collidine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n
-A basic substance that accelerates the deoxidation reaction, such as butylamine, is used, but is not limited thereto.
【００１２】製造法３Manufacturing method 3
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａは前述の意味を有し、Ｈａｌは
ハロゲン原子を意味する）[Chemical 6] (In the formula, R 1 , R 2 and A have the above-mentioned meanings, and Hal means a halogen atom)
【００１３】一般式（ＶＩ）で表される化合物と一般式
（ＶＩＩ）で表される化合物とを、無溶媒または適当な
溶媒中で、室温下あるいは加熱下に反応させることによ
り、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができ
る。反応溶媒として、例えば、メタノール、エタノー
ル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が用いられるが、これらに限定されな
い。By reacting the compound represented by the general formula (VI) with the compound represented by the general formula (VII) in the absence of solvent or in a suitable solvent at room temperature or under heating, A compound represented by I) can be obtained. Examples of the reaction solvent include, but are not limited to, methanol, ethanol, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
【００１４】製造法４Production Method 4
【化７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の意味を有する）[Chemical 7] (In the formula, R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings)
【００１５】一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを、混合酸無水物法
（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，５７２，１９０（１９５
１）〕、ジシクロヘキシルカルボジイミド法（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１０６７（１９５
５））、活性化エステル法 （Ｎａｔｕｒｅ，１７５，
６８５（１９５５）〕等の方法を用いて、一般式（Ｉ
ａ）で表される化合物を得ることができる。前記製造法
で用いた一般式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）で示される化合
物は公知の反応の組み合わせによって製造することがで
きる。The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (VIII) are mixed by an acid anhydride method.
(Ann. Chem., 572 , 190 (195
1)], dicyclohexylcarbodiimide method (JA.
m. Chem. Soc. , 77 , 1067 (195
5)), activated ester method (Nature, 175 ,
685 (1955)] and the like.
The compound represented by a) can be obtained. The compounds represented by the general formulas (II) to (VIII) used in the above production method can be produced by a combination of known reactions.
【００１６】[0016]
【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説
明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
【００１７】実施例１ ２−アミノ−４−（４−メチルスルフェニルフェニル）
−５−フェニルチアゾール（０．５ｇ）のピリジン（１
０ｍｌ）溶液に、ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホ
ニルクロライド（１．１５ｇ）を、室温下で加え、２．
５時間撹拌した。反応溶液に氷水を注ぎ、生じた結晶を
ろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、得られ
た結晶をイソプロピルエーテル−クロロホルムより再結
晶することにより、４−（４−メチルスルフェニルフェ
ニル）−５−フェニル−２−（４−ピバロイルオキシベ
ンゼンスルホニル）アミノチアゾール（０．５１ｇ）を
得た。融点は、２８１〜２８４℃であった。 ＩＲ：１７５６，１５４３，１２８８，１１３７，１１
１６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ３として） 計算値 Ｃ：６０．２０ Ｈ：４．８６ Ｎ：５．２０ 実測値 Ｃ：６０．２８ Ｈ：４．９８ Ｎ：５．２６Example 1 2-Amino-4- (4-methylsulfenylphenyl)
-5-phenylthiazole (0.5 g) in pyridine (1
0 ml), p-pivaloyloxybenzenesulfonyl chloride (1.15 g) was added at room temperature to 2.
Stir for 5 hours. Ice water was poured into the reaction solution, the resulting crystals were collected by filtration, purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1), and the obtained crystals were recrystallized from isopropyl ether-chloroform to give 4- (4-Methylsulfenylphenyl) -5-phenyl-2- (4-pivaloyloxybenzenesulfonyl) aminothiazole (0.51 g) was obtained. The melting point was 281-284 ° C. IR: 1756,1543,1288,1137,11
16 cm −1 MASS (m / e): 538 (M + ) Elemental analysis value (as C 27 H 26 N 2 O 4 S 3 ) Calculated value C: 60.20 H: 4.86 N: 5.20 Measured value C: 60.28 H: 4.98 N: 5.26
【００１８】実施例２ ２−アミノ−４−（４−メチルスルフェニルフェニル）
−５−ペンチルチアゾール（０．５）のピリジン（０．
８ｇ）−塩化メチレン（１０ｍｌ）混合溶液に、ｐ−ピ
バロイルオキシベンゼンスルホニルクロライド（０．９
６ｇ）を、氷冷下で加え、１時間撹拌した後、さらに室
温にて一晩撹拌した。反応溶液に氷水を注ぎ、エーテル
で抽出し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
得られた結晶をイソプロピルエーテルより再結晶するこ
とにより、４−（４−メチルスルフェニルフェニル）−
５−ペンチル−２−（４−ピバロイルオキシベンゼンス
ルホニル）アミノチアゾール（０．５１ｇ）を得た。融
点は、１７６〜１７８℃であった。 ＩＲ：２９３２，１７５８，１５４７，１２０５，１１
１２ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：５３２（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ３として） 計算値 Ｃ：５８．６２ Ｈ：６．０５ Ｎ：５．２６ 実測値 Ｃ：５８．７１ Ｈ：６．１０ Ｎ：５．３３Example 2 2-Amino-4- (4-methylsulfenylphenyl)
-5-Pentylthiazole (0.5) in pyridine (0.
8 g) -methylene chloride (10 ml) mixed solution, p-pivaloyloxybenzenesulfonyl chloride (0.9
6 g) was added under ice-cooling, the mixture was stirred for 1 hour, and further stirred at room temperature overnight. Ice water was poured into the reaction solution, which was extracted with ether, washed with diluted hydrochloric acid, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained crystals were recrystallized from isopropyl ether to give 4- (4-methylsulfenylphenyl)-
5-Pentyl-2- (4-pivaloyloxybenzenesulfonyl) aminothiazole (0.51 g) was obtained. The melting point was 176 to 178 ° C. IR: 2932, 1758, 1547, 1205, 11
12 cm −1 MASS (m / e): 532 (M + ) Elemental analysis value (as C 26 H 32 N 2 O 4 S 3 ) Calculated value C: 58.62 H: 6.05 N: 5.26 Measured value C: 58.71 H: 6.10 N: 5.33
【００１９】実施例３ ４，５−ジフェニル−２−（４−ヒドロキシベンジル）
アミノチアゾール（３４０ｍｇ）のエーテル（１０ｍ
ｌ）溶液に、室温下で６０％ＮａＨ（４０ｍｇ）を加
え、１０分間撹拌した後、次に、ピバロイルクロライド
（１３５ｍｇ）を加え、１時間還流を行った。反応溶液
を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製
し、得られた結晶をイソプロピルエーテルより再結晶す
ることにより、４，５−ジフェニル−２−（ｐ−ピバロ
イルオキシベンジル）アミノチアゾール（１７０ｍｇ）
を得た。融点は、１７５〜１７７℃であった。 ＩＲ：２９７４，１７５２，１５７４，１２０３，１１
２０ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４４２（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓとして） 計算値 Ｃ：７３．２８ Ｈ：５．９２ Ｎ：６．３３ 実測値 Ｃ：７３．３７ Ｈ：５．８９ Ｎ：６．２５Example 3 4,5-Diphenyl-2- (4-hydroxybenzyl)
Aminothiazole (340 mg) ether (10 m
l) To the solution, 60% NaH (40 mg) was added at room temperature and stirred for 10 minutes, then pivaloyl chloride (135 mg) was added and refluxed for 1 hour. The reaction solution was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and the obtained crystals were recrystallized from isopropyl ether to give 4,5-diphenyl-2- (p -Pivaloyloxybenzyl) aminothiazole (170 mg)
Got The melting point was 175 to 177 ° C. IR: 2974, 1752, 1574, 1203, 11
20 cm −1 MASS (m / e): 442 (M + ) Elemental analysis value (as C 27 H 26 N 2 O 2 S) Calculated value C: 73.28 H: 5.92 N: 6.33 Measured value C : 73.37 H: 5.89 N: 6.25
【００２０】実施例４ ４−ピバロイルオキシ安息香酸（１．００ｇ）の無水テ
トラヒドフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下に、
−１５℃で撹拌しながら、クロロ炭酸エチル（０．５４
ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．５０ｇ）とを加え、
そのまま５分間撹拌した。反応溶液に２−アミノ−５−
メチル−４−（ｐ−メチルスルフェニルフェニル）チア
ゾール（１．０６ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。
得られた反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた
結晶をイソプロピルエーテル−アセトンより再結晶する
ことにより、５−メチル−４−（４−メチルスルフェニ
ルフェニル）−２−（４−ピバロイルオキシベンゾイ
ル）アミノチアゾール（０．７１ｇ）を得た。融点は、
１８４〜１８５℃であった。 ＩＲ：２９７４，１７４８，１６６１，１５４７，１１
０４ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４４０（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２として） 計算値 Ｃ：６２．７０ Ｈ：５．４９ Ｎ：６．３６ 実測値 Ｃ：６２．５９ Ｈ：５．５１ Ｎ：６．２８Example 4 A solution of 4-pivaloyloxybenzoic acid (1.00 g) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added under a nitrogen atmosphere.
While stirring at -15 ° C, ethyl chlorocarbonate (0.54
g) and N-methylmorpholine (0.50 g) were added,
The mixture was stirred for 5 minutes as it was. 2-amino-5-in the reaction solution
Methyl-4- (p-methylsulfenylphenyl) thiazole (1.06 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
The resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate,
It was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained crystals were recrystallized from isopropyl ether-acetone to give 5-methyl-4- (4-methylsulfenylphenyl) -2- (4-pivaloyloxybenzoyl) aminothiazole (0.71 g). Obtained. The melting point is
The temperature was 184-185 ° C. IR: 2974, 1748, 1661, 1547, 11
04 cm −1 MASS (m / e): 440 (M + ) Elemental analysis value (as C 23 H 24 N 2 O 3 S 2 ) Calculated value C: 62.70 H: 5.49 N: 6.36 Measured value C: 62.59 H: 5.51 N: 6.28
【００２１】実施例５〜１９ 実施例１〜４の方法に準拠して、次表１の実施例Ｎｏ．
５〜１９で示されている各項に掲げられた化合物を合成
した。表中の化合物の表示は、掲げられた一般式におけ
る置換基Ｒ１、Ｒ２、Ａと（ＣＨ３）３ＣＣＯＯ−の結
合部位とをもってなされている。Examples 5 to 19 In accordance with the methods of Examples 1 to 4, Example No. 1 in Table 1 below.
The compounds listed in each item shown in 5 to 19 were synthesized. The compounds shown in the table are represented by the substituents R 1 , R 2 and A in the listed general formulas and the bonding site of (CH 3 ) 3 CCOO-.
【００２２】[0022]
【表１】 [Table 1]
【００２３】[0023]
【表２】 [Table 2]
【００２４】以下に、本発明に係る化合物のエラスター
ゼ阻害活性について行った試験及びその結果について示
す。The tests conducted for the elastase inhibitory activity of the compounds of the present invention and the results thereof are shown below.
【００２５】試験方法 酵素阻害試験は、ヒト白血球エラスターゼ及びサクシニ
ル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−７−アミド−４−メチル
クマリンを用いて行った。すなわち、検体はＤＭＳＯ
（蛍光分析用）０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（０．２Ｍ
ＮａＣｌを含む）を用いて、被験化合物の溶液及び酵
素液をそれぞれ調製し、被験化合物の溶液と酵素液とを
合わせ３７℃で３０分間インキュベートした。１５％酢
酸を加えて反応を停止し、励起波長３８０ｎｍで励起
し、４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。試験結果は、５
０％阻害濃度（ＩＣ５０）で表した。 Test Method The enzyme inhibition test was carried out using human leukocyte elastase and succinyl-Ala-Pro-Ala-7-amido-4-methylcoumarin. That is, the sample is DMSO
(For fluorescence analysis) 0.1M Tris-HCl buffer (0.2M
A solution of the test compound and an enzyme solution were prepared using NaCl), and the solution of the test compound and the enzyme solution were combined and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding 15% acetic acid, excitation was performed at an excitation wavelength of 380 nm, and the fluorescence intensity at 460 nm was measured. The test result is 5
It was expressed as a 0% inhibitory concentration (IC 50 ).
【００２６】結果 エラスターゼ阻害活性（ＩＣ５０）を以下の表２に示
す。 Results The elastase inhibitory activity (IC 50 ) is shown in Table 2 below.
【表３】 [Table 3]
【００２７】前記試験結果に示されているように、本発
明に係る化合物は顕著なエラスターゼ阻害作用を有す
る。本発明に係る化合物は、エラスターゼによって仲介
される組織破壊及び種々の炎症または変性症状の治療剤
として、または予防剤としての使用が期待される有用性
ある物質であり、医薬品として極めて有用なものであ
る。As shown in the above test results, the compound according to the present invention has a remarkable elastase inhibitory action. The compound according to the present invention is a useful substance expected to be used as a therapeutic agent for tissue destruction mediated by elastase and various inflammatory or degenerative conditions, or as a preventive agent, and is extremely useful as a pharmaceutical. is there.
フロントページの続き (72)発明者 八尋 重徳 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 武田 和久 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 中村 和則 千葉県千葉市緑区小食土町1170−10 ４− 509Front page continuation (72) Inventor Shigenori Yahiro, 408 Tashiro Daikancho, Tosu City, Saga Prefecture, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Kazunori Nakamura 1170-10 4-509 Koshokucho, Midori-ku, Chiba-shi, Chiba
Claims (2)
ＣＨ２−を意味し、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基または置換フェニル基、ベンジ
ル基または置換ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾイル
メチル基、−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子また
は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ２ＣＯＯＲ４（式
中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基を
示す）を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は両者がともに水
素原子あるいは低級アルキル基であることはないものと
する〕で表されるチアゾール誘導体。1. A compound represented by the general formula (I): In the formulas, A represents a single bond, -SO 2 -, - CO- or -
CH 2 — means that R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, a benzyl group or a substituted benzyl group, a benzoyl group, Benzoylmethyl group, -COOR 3 (in the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), -CH 2 COOR 4 (in the formula, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group) Represents However, R 1 and R 2 are not both hydrogen atoms or lower alkyl groups].
ＣＨ２−を意味し、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基または置換フェニル基、ベンジ
ル基または置換ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾイル
メチル基、−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子また
は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ２ＣＯＯＲ４（式
中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基を
示す）を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は両者がともに水
素原子あるいは低級アルキル基であることはないものと
する〕で表されるチアゾール誘導体を有効成分として含
有するエラスターゼ阻害剤。2. A compound represented by the general formula (I): In the formulas, A represents a single bond, -SO 2 -, - CO- or -
CH 2 — means that R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, a benzyl group or a substituted benzyl group, a benzoyl group, Benzoylmethyl group, -COOR 3 (in the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), -CH 2 COOR 4 (in the formula, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group) Represents However, R 1 and R 2 are not both hydrogen atoms or lower alkyl groups.] An elastase inhibitor containing a thiazole derivative as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34106093A JPH07149746A (en) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | New 2-substituted aminothiazole derivative |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP34106093A JPH07149746A (en) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | New 2-substituted aminothiazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149746A true JPH07149746A (en) | 1995-06-13 |
Family
ID=18342874
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP34106093A Pending JPH07149746A (en) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | New 2-substituted aminothiazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149746A (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0790057A1 (en) * | 1994-11-29 | 1997-08-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Antibacterial or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and salts thereof |
| JP2000319159A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Nonogawa Shoji Kk | Skin preparation for external use |
| WO2001090090A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US6407124B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| WO2007062797A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | 7Tm Pharma A/S | Amino-substituted azo-heterocyclic compounds for treating inflammatory conditions |
| US8455658B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-06-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
-
1993
- 1993-11-30 JP JP34106093A patent/JPH07149746A/en active Pending
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