JPH0681722B2 - Antitrypsin - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗トリプシン剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to antitrypsin agents.

膵炎の発症は、膵臓内でのトリプシンの活性化、および
それが引き金となつた種々の蛋白分解酵素の活性化によ
る膵組織の自己消化によると考えられている。したがつ
てトリプシンを阻害する物質は、膵炎の発症および進展
を防止し、膵炎治療薬として有用である。The onset of pancreatitis is believed to be due to autolysis of pancreatic tissue due to activation of trypsin in the pancreas and activation of various proteolytic enzymes that triggered it. Therefore, substances that inhibit trypsin prevent the onset and progress of pancreatitis and are useful as therapeutic agents for pancreatitis.

本発明者らは、抗トリプシン作用を有する化合物を見出
すべく種々検討した結果、本発明に到達した。The present inventors arrived at the present invention as a result of various studies to find out a compound having an antitrypsin action.

すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ）： 〔上記一般式（Ｉ）中、R¹は （R³およびR⁴はアルコキシ基を表わす。ｍは０〜４、ｎ
は０〜３の整数を示し、ｍまたはｎが２以上のとき、(R
³)_m中のR³または(R⁴)_n中のR⁴はそれぞれ相異なつていて
もよい。Ａは、−SO₂−または−CO−を表わす。）また
は、 （R⁵およびR⁶はアルキル基を表わす。ｐおよびｑは０〜
３の整数を示し、ｐまたはｑが２以上のとき、(R⁵)_p中
のR⁵または(R⁶)_q中のR⁶はそれぞれ相異なつていてもよ
い。Ａは、−SO₂−または−CO−を表わす。）を表わ
し、R²は、 （R⁷はアルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、 （R⁸およびR⁹は水素原子、アルキル基、アルコキシカル
ボニルアルキル基またはカルボキシアルキル基を表わ
す。）、 ピペリジノ基または （R¹⁰は水素原子またはアルキル基を表わし、R¹¹はアル
キル基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキル
アミノ基を表わす）を表わす。ｒは０〜４の整数を示
し、ｒが２以上のとき、(R⁷)_r中のR⁷は相異なっていて
もよい。）、 （Ｙは、アルキル基または−(CH₂)_s−COR¹²（R¹²は水酸
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基またはジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３
の整数を示す。）を表わす。）または、 （R¹³およびR¹⁴は水素原子または−(CH₂)_w−COOR¹⁵（R
¹⁵は水素原子またはアルキル基を表わし、ｗは０〜５の
整数を表わす。）を表わす。ｕは１〜３の整数を示し、
ｕが２以上のとき、(R¹⁴)_u中のR¹⁴は相異なつていても
よい。ｔは０〜５の整数を示す。）を表わす。〕 で示されるアルギニン誘導体またはその薬剤として許容
され得る酸付加塩を有効成分とする抗トリプシン剤に存
する。That is, the gist of the present invention is the following general formula (I): [In the general formula (I), R ¹ is (R ³ and R ⁴ represent an alkoxy group. M is 0 to 4, n
Represents an integer of 0 to 3, and when m or n is 2 or more, (R
³⁾ R ³ or in the _m (R ⁴⁾ R ⁴ may be the different from one respective phases in _n. A is, -SO ₂ - represent or -CO-. ) Or (R ⁵ and R ⁶ represent an alkyl group. P and q are 0 to
3 of an integer, when p or q is 2 or more, (R ⁵⁾ R ⁵ or (R ⁶⁾ in _p R ⁶ may be the different from one respective phases in _q. A is, -SO ₂ - represent or -CO-. ), And R ² is (R ⁷ is an alkyl group, an alkoxy group, an acyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, (R ⁸ and R ⁹ represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group or a carboxyalkyl group.), Piperidino group or (R ¹⁰ represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R ¹¹ represents an alkyl group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group). r represents an integer of 0 to 4, when r is 2 or more, (R ⁷⁾ R ⁷ in _r may be different from each other. ), (Y represents an alkyl group or ^{_{- (CH 2) s -COR 12}} (R 12 is a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group, s is 0 to 3
Indicates an integer. ) Is represented. ) Or (R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen atoms or-(CH ₂ ) _w --COOR ¹⁵ (R
¹⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group, and w represents an integer of 0 to 5. ) Is represented. u represents an integer of 1 to 3,
When u is 2 or more, (R ¹⁴⁾ R ¹⁴ in _u may be the different from one phase. t shows the integer of 0-5. ) Is represented. ] It exists in the antitrypsin agent which uses the arginine derivative shown by these or its acid addition salt which is acceptable as a pharmaceutical as an active ingredient.

以下、本発明を詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明で使用されるアルギニン誘導体は、下記一般式
（Ｉ）で示される。The arginine derivative used in the present invention is represented by the following general formula (I).

上記式中、R¹は前記式またはで示され、R²は前記式
〜で示される。 In the above formula, R ¹ is represented by the above formula or and R ² is represented by the above formula.

前記式およびにおいて、Ａは−SO₂−または−CO−
を表わし、R³およびR⁴は、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
C₁〜C₆のアルコキシ基を表わし、R⁵およびR⁶は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のC₁〜C₆のアルキル基を表わす。In the above formulas and, A is —SO ₂ — or —CO—
R ³ and R ⁴ are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
It represents a C ₁ -C ₆ alkoxy group, and R ⁵ and R ⁶ represent a C ₁ -C ₆ alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl.

前記式において、R⁷は、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC₁〜C₆のアルキル基；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等のC₁〜C₆のアルコキシ基；ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノ
イル等のC₂〜C₆のアシル基；カルボキシル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル等のC₂〜C₆のアルコキシカルボ
ニル基； （R⁸およびR⁹は水素原子；メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC₁〜C₆のアルキル基;1
−メトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニル
エチル、エトキシカルボニルメチル等のC₃〜C₁₀のアル
コキシカルボニルアルキル基；または１−カルボキシエ
チル、２−カルボキシエチル、カルボキシメチル等のC₂
〜C₈のカルボキシアルキル基を表わす。）； ピペリジノ基；または （R¹⁰は水素原子またはメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の、C₁〜C₆のアルキル基を
表わし、R¹¹はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等のC₁〜C₆のアルキル基；アミノ基；
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC₁〜
C₆のアルキルアミノ基；またはジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等のC₂〜C₆のジアルキルアミノ基を表わす。）
を表わし、前記式において、Ｙは、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC₁〜C₆のア
ルキル基または−（CH₂)_s−COR¹²（R¹²は水酸基；メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のC₁〜C₆のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ等のC₁〜C₆のアルコキシ基；アミノ基；メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC₁〜C₆
のアルキルアミノ基；またはジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等のC₂〜C₆のジアルキルアミノ基を表わし、ｓは
０〜３の整数を示す）を表わし、前記式において、R
¹³およびR¹⁴は水素原子または−(CH₂)_wCOOR¹⁵（R¹⁵は水
素原子またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のC₁〜C₆のアルキル基を表わし、ｗは
０〜５の整数を表わす）を表わす。In the above formula, R ⁷ is methyl, ethyl, propyl,
C ₁ -C ₆ alkyl groups such as butyl, pentyl, hexyl;
Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, C ₁ -C ₆ alkoxy groups such as hexyloxy; carboxyl group; methoxycarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, acyl group C ₂ -C ₆ hexanoyl, etc. C ₂ -C ₆ alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl; (R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms; methyl, ethyl, propyl,
Butyl, pentyl, alkyl C ₁ -C ₆ hexyl and the like; 1
- methoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, alkoxycarbonylalkyl group C ₃ -C _10, such as ethoxycarbonylmethyl, or 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl, carboxymethyl C _2, such as methyl
It represents a carboxyalkyl group -C _8. ); A piperidino group; or (R ¹⁰ represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl or the like, an alkyl group of C ₁ -C _6, R ¹¹ is C ₁ methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc. alkyl group -C _6; amino group;
C ₁ -such as methylamino, ethylamino, propylamino, etc.
C ₆ alkylamino group; or C _{2 to} C ₆ dialkylamino group such as dimethylamino and diethylamino. )
In the above formula, Y is methyl, ethyl,
Propyl, butyl, pentyl, alkyl C ₁ -C ₆ hexyl, etc., or ^{_{- (CH 2) s -COR 12}} (R 12 is a hydroxyl group; a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, C ₁ -C hexyl, etc. ₆ alkyl groups; C ₁ -C ₆ alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy; amino groups; C ₁ -C ₆ such as methylamino, ethylamino, propylamino, etc.
Alkylamino group; or dimethylamino, represents a dialkylamino group of C ₂ -C ₆ diethylamino etc., s represents shown) an integer of 0 to 3, in the formulas, R
¹³ and R ¹⁴ represent a hydrogen atom or — (CH ₂ ) _w COOR ¹⁵ (R ¹⁵ represents a hydrogen atom or a C _{1 to} C ₆ alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, and hexyl, and w is 0. Represents an integer of 5).

置換基Ａ、R³〜R⁷およびR¹⁴の置換位置は特に限定され
ない。The substitution positions of the substituents A, R ^{3 to} R ⁷ and R ¹⁴ are not particularly limited.

R¹の好ましい例としては、 （R³およびR⁴はC₁〜C₆（好ましくはC₁〜C₄）のアルコキ
シ基を表わす。ｍおよびｎは０〜２の整数を示し、ｍま
たはｎが２のとき、２つのR³またはR⁴はそれぞれ相異な
つていてもよい。Ａは、−SO₂−または−CO−を表わ
す。）および、 （R⁵はC₁〜C₆（好ましくはC₁〜C₄）のアルキル基を表わ
し、ｐは０または１の整数を示す。Ａは−SO₂−または
−CO−を表わす。）が挙げられ、R²の好ましい例として
は、 （R⁷はC₁〜C₆のアルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ基、C₂
〜C₆のアシル基、カルボキシル基、C₂〜C₆のアルコキシ
カルボニル基、 （R⁸およびR⁹は水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、C₃〜C
₁₀のアルコキシカルボニルアルキル基またはC₂〜C₈のカ
ルボキシアルキル基を表わす。）、 ピペリジノ基または （R¹⁰は水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基を表わし、R
¹¹は、C₁〜C₆（好ましくはC₁〜C₄）のアルキル基、アミ
ノ基、C₁〜C₆（好ましくはC₁〜C₄）のアルキルアミノ基
またはC₂〜C₆のジアルキルアミノ基を表わす。）を表わ
す。ｒは０〜２の整数を示し、ｒが２のとき、２つのR⁷
は異なつていてもよい。）、 （Ｙは、C₁〜C₆のアルキル基または−(CH₂)_s−COR¹²（R
¹²は水酸基、C₁〜C₆のアルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ
基、アミノ基、C₁〜C₆のアルキルアミノ基またはC₂〜C₆
のジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３の整数を示
す。）を表わす。）およひ、 （R¹³およびR¹⁴は水素原子または−(CH₂)_w−COOR¹⁵（R
¹⁵は水素原子またはC₁〜C₆（好ましくはC₁〜C₄）のアル
キル基を表わし、ｗは０〜２の整数を示す。）を表わ
し、ｔは０〜５の整数を示す。） が挙げられる。As a preferred example of R ¹ , (R ³ and R ⁴ represent a C _{1 to} C ₆ (preferably C _{1 to} C ₄ ) alkoxy group. M and n represent an integer of 0 to 2, and when m or n is 2, two R 2 ³ or R ⁴ may be different from each other, A represents —SO ₂ — or —CO—), and (R ⁵ represents a C _{1 to} C ₆ (preferably C _{1 to} C ₄ ) alkyl group, p represents an integer of 0 or 1, and A represents —SO ₂ — or —CO—). And preferred examples of R ² include (R ⁷ is a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, C ₂
~ C ₆ acyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₆ alkoxycarbonyl group, (R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₃ -C
_{It represents} an alkoxycarbonylalkyl group of ₁₀ or a carboxyalkyl group of C _{2 to} C ₈ . ), Piperidino group or (R ¹⁰ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group,
¹¹ is a C _{1 to} C ₆ (preferably C _{1 to} C ₄ ) alkyl group, an amino group, a C _{1 to} C ₆ (preferably C _{1 to} C ₄ ) alkylamino group, or a C _{2 to} C ₆ dialkyl Represents an amino group. ) Is represented. r represents an integer of 0 to 2, and when r is 2, two R ⁷
May be different. ), (Y is or an alkyl group of _{C 1 ~C 6 - (CH 2} ) s -COR 12 (R
¹² is a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, an amino group, a C ₁ -C ₆ alkylamino group or C ₂ -C ₆
Represents a dialkylamino group, and s represents an integer of 0 to 3. ) Is represented. ), (R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen atoms or-(CH ₂ ) _w --COOR ¹⁵ (R
¹⁵ represents a hydrogen atom or a C _{1 to} C ₆ (preferably C _{1 to} C ₄ ) alkyl group, and w represents an integer of 0 to 2. ), And t represents an integer of 0 to 5. ) Is mentioned.

上記一般式（Ｉ）で示される化合物としては、たとえば
次のような化合物が挙げられる。Examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.

１−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−
ピペリジンカルボン酸アミド １−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−３−ピペリジンカルボン酸 １−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−ピペリジンカルボン酸ジ
エチルアミド １−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−ピペリジンカルボン酸ｎ
−プロピルエステル酢酸塩 １−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−ピペリジンカルボン酸ｎ
−ブチルエステル酢酸塩 １−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−アセチルピペリジン また、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付加塩も使
用し得る。1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L- arginyl]-4-(N-isopropyl) -
Piperidinecarboxylic acid amide 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L- arginyl] -3-piperidinecarboxylic acid 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalene-sulfonyl) -L- arginyl] -4-piperidinecarboxylic acid diethylamide 1- [n ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L- arginyl] -4-piperidinecarboxylic acid n
- propyl ester acid salt 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L- arginyl] -4-piperidinecarboxylic acid n
- butyl ester acetate salt 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L- arginyl] -4-acetyl piperidine Moreover, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above compounds may also be used.

上記の酸付加塩としては、たとえば、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シユウ酸、コハク
酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等の酸付加塩
が挙げられる。Examples of the above-mentioned acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, adipic acid, propionic acid, tartaric acid, maleic acid,
Examples thereof include acid addition salts such as citric acid, benzoic acid and toluenesulfonic acid.

上記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法は、出発原
料および／または製造中間体によつて種々考えられる
が、以下にその好ましい製造例につき概説する。Various methods for producing the compound represented by the above general formula (I) can be considered depending on the starting material and / or the intermediate for production, and preferred examples of production are outlined below.

上記式中で、R¹およびR²はすでに定義されているとおり
であり、Ｘはハロゲン原子を表わす。Ｇ′はグアニジノ
基の保護基を表わし、具体例としては、ニトロ基、トシ
ル基、トリチル基等が挙げられる。また、Ｇ″はα−ア
ミノ基の保護基を表わし、具体例としては、ベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げ
られる。 In the above formula, R ¹ and R ² are as previously defined and X represents a halogen atom. G'represents a guanidino group-protecting group, and specific examples thereof include a nitro group, a tosyl group and a trityl group. Further, G ″ represents a protecting group for an α-amino group, and specific examples thereof include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group.

すなわち、アルギニン誘導体（Ｉ）は、まず、グアニジ
ノ基およびα−アミノ基を保護したＬ−アルギニン（I
I）と化合物（III）とを反応させてアルギニン誘導体
（IV）を得、酸分解等によりα−アミノ基の保護基を脱
離させた後、得られた化合物（Ｖ）を化合物（VI）と縮
合させ、水素化分解によりグアニジノ基の保護基を脱離
することにより得られる。That is, the arginine derivative (I) was prepared by first preparing L-arginine (I
I) and the compound (III) are reacted to obtain an arginine derivative (IV), the protecting group of α-amino group is eliminated by acid decomposition or the like, and then the obtained compound (V) is converted to the compound (VI). It is obtained by condensing with and removing the protective group of the guanidino group by hydrogenolysis.

化合物（III）との反応は、酸塩化者法、酸アジド法、
混合酸無水物法、活性エステル法、カルボジミド法等の
常法により行うことができるが、好適には、トリエチル
アミン等の塩基およびクロルギ酸イソブチル等の縮合剤
を用いる混合酸無水物法が使用される。The reaction with the compound (III) can be carried out by the acid chloride method, the acid azide method,
It can be carried out by a conventional method such as a mixed acid anhydride method, an active ester method or a carbodiimide method, but a mixed acid anhydride method using a base such as triethylamine and a condensing agent such as isobutyl chloroformate is preferably used. .

縮合反応は一般にトリエチルアミン、炭酸カリウム等の
塩基の存在下、適当な有機溶媒中で行なわれる。反応
は、０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で、10分から15
時間行なわれる。The condensation reaction is generally carried out in a suitable organic solvent in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. The reaction is carried out in the temperature range from 0 ° C to the boiling point of the solvent for 10 minutes to 15 minutes.
Done on time.

好ましい有機溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、
エタノール等）、脂肪酸類（酢酸等）、エステル類、
（酢酸エチル等）、炭化水素類（ベンゼン等）、ハロゲ
ン化炭化水素類、（クロロホルム、ジクロロメタン等）
およびそれらの混合溶媒が挙げられる。Preferred organic solvents include ethers (tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (methanol,
Ethanol, etc.), fatty acids (acetic acid, etc.), esters,
(Ethyl acetate, etc.), hydrocarbons (benzene, etc.), halogenated hydrocarbons, (chloroform, dichloromethane, etc.)
And mixed solvents thereof.

酸分解は、通常、アルギニン誘導体（IV）と過剰量の酸
（フツ化水素、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸
等）とをアルコール類、エーテル類、脂肪酸類、エステ
ル類、炭化水素類等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、
−10〜100℃、好ましくは室温で30分〜24時間接触させ
ることにより行われる。Acid decomposition is usually carried out by treating an arginine derivative (IV) with an excessive amount of acid (hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, trifluoroacetic acid, etc.) in alcohols, ethers, fatty acids, esters, hydrocarbons. In a solvent such as or a mixed solvent thereof,
It is carried out by contacting at −10 to 100 ° C., preferably room temperature for 30 minutes to 24 hours.

水素化分解は、通常、ラネーニツケル、パラジウム、白
金等の水素活性化触媒の存在下、水素雰囲気中で行われ
る。反応溶媒としては、アルコール類、エーテル類、脂
肪酸類、エステル類、炭化水素類またはそれらの混合溶
媒を用いることができる。反応は通常０℃から溶媒の沸
点までの温度で２〜120時間行われる。Hydrocracking is usually carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of a hydrogen activating catalyst such as Raney-Nitzkel, palladium or platinum. As the reaction solvent, alcohols, ethers, fatty acids, esters, hydrocarbons or a mixed solvent thereof can be used. The reaction is usually performed at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent for 2 to 120 hours.

水素化分解後、溶媒を留去するとアルギニン誘導体
（Ｉ）が得られる。After the hydrogenolysis, the solvent is distilled off to obtain the arginine derivative (I).

上記式中で、R¹，R²およびＸはすでに定義されていると
おりであり、Ｘ′はハロゲン原子を表わす。 In the above formula, R ¹ , R ² and X are as defined above and X ′ represents a halogen atom.

すなわち、アルギニン誘導体（Ｉ）は、Ｌ−アルギニン
（VIII）を化合物（VI）と縮合させて得られるアルギニ
ン誘導体（IX）を、当量以上のハロゲン化剤（たとえ
ば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン、三臭化リン等）を用いてハロゲン化した後、得
られた化合物（Ｘ）を化合物（III）と縮合させること
により得られる。That is, the arginine derivative (I) is obtained by condensing L-arginine (VIII) with the compound (VI), and the arginine derivative (IX) is obtained by adding an equivalent amount or more of a halogenating agent (for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, trisodium chloride (Phosphorus chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, etc.), and then the obtained compound (X) is condensed with the compound (III).

ハロゲン化反応は、無溶媒でも溶媒中でも行うことがで
き、好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメ
タン等の塩素化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類等が挙げられる。The halogenation reaction can be carried out without solvent or in a solvent, and preferable solvents include chlorinated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.

反応温度は−10℃〜室温である。反応時間は臨界的では
なく、また、ハロゲン化剤の種類および反応温度によつ
て変わるが、通常、15分〜５時間である。The reaction temperature is -10 ° C to room temperature. The reaction time is not critical and varies depending on the kind of the halogenating agent and the reaction temperature, but is usually 15 minutes to 5 hours.

縮合反応は、前記（Ａ）で述べた方法に従つて行うこと
ができる。The condensation reaction can be performed according to the method described in (A) above.

本発明化合物のうち、エステル誘導体は、カルボン酸誘
導体を常法に従つてエステル化することにより得ること
ができる。また、エステル誘導体を常法に従つて加水分
解または酸分解すればカルボン酸誘導体が得られる。上
記エステル化、加水分解および酸分解の反応条件は当業
者によく知られているとおりである。Among the compounds of the present invention, the ester derivative can be obtained by esterifying a carboxylic acid derivative according to a conventional method. Further, a carboxylic acid derivative can be obtained by hydrolyzing or acid-decomposing an ester derivative according to a conventional method. The reaction conditions for the above esterification, hydrolysis and acid decomposition are well known to those skilled in the art.

上述の反応で得られるアルギニン誘導体は、遊離の塩基
としてまたは酸付加塩として単離される。The arginine derivative obtained in the above reaction is isolated as a free base or as an acid addition salt.

さらに遊離の塩基と酸の反応により、アルギニン誘導体
の薬剤的に許容され得る酸付加塩を得ることができる。Furthermore, reaction of the free base with an acid can yield a pharmaceutically acceptable acid addition salt of an arginine derivative.

本発明に係る抗トリプシン剤は、膵炎の予防又は治療薬
としていかなる方法でも投与できるが、好適には以下の
ような方法が実施される。The antitrypsin agent according to the present invention can be administered by any method as a prophylactic or therapeutic agent for pancreatitis, but preferably the following method is carried out.

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。That is, parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection and the like, as well as oral administration are possible.

投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理がある
ならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により
決定される。The dose is determined according to the patient's age, health condition, weight, type of concurrent treatment, if any, frequency of treatment, nature of desired effect and the like.

一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg/kg体重、通
常１〜30mg/kg体重であり、１回あるいはそれ以上投与
される。Generally, the daily dose of the active ingredient is 0.5 to 50 mg / kg body weight, usually 1 to 30 mg / kg body weight, which is administered once or more.

経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エ
リキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合は液体あ
るいは懸濁液等の殺菌した液状の形体で用いられる。上
述の様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の毒
性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。In the case of oral administration, it is used in the form of tablets, capsules, powders, solutions, elixirs, etc., and in the case of parenteral administration, it is used in the form of liquid such as liquid or suspension. When used in the form as described above, a solid or liquid non-toxic pharmaceutically carrier may be included in the composition.

固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。As an example of the solid carrier, a usual gelatin type capsule is used. In addition, the active ingredient is tableted or powdered with or without an auxiliary drug.

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜95％、好
ましくは25〜90％重量の有効成分を含む。These capsules, tablets and powders generally contain from 5 to 95% by weight of active ingredient, preferably from 25 to 90%.

すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好ましくは2
5〜250mgの有効成分を含有するのがよい。That is, in these dosage forms, 5-500 mg, preferably 2
It is preferable to contain 5-250 mg of the active ingredient.

液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆
油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、または合成
の油等が用いられる。As the liquid carrier, water or petroleum, animal or plant origin oil such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, or synthetic oil is used.

また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液
の場合には通常0.5〜20％、好ましくは１〜10％重量の
有効成分を含むようにする。Generally, physiological saline, dextrose or similar sucrose solution, glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and polyethylene glycol are preferable as the liquid carrier, and usually 0.5 to 20 in the case of an injectable solution using physiological saline. %, Preferably 1-10% by weight of active ingredient.

経口投与の薬剤の場合、0.5〜10％重量の有効成分を含
む懸濁液あるいはシロツプがよい。For oral administration, a suspension or syrup containing 0.5 to 10% by weight of the active ingredient is preferable.

この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。In this case, a carrier such as a fragrance, a syrup, or a pharmaceutical excipient such as a micelle is used.

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例
により限定されない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples unless the gist thereof is exceeded.

実施例１ （ａ）N²（tert.ブトキシカルボニル）−N^G−ニトロ−
Ｌ−アルギニン3.04g（9.51m mol）とトリエチルアミン
0.96g（9.51m mol）をテトラヒドロフラン40mlに溶解し
た溶液に−25〜−20℃でクロルギ酸イソブチル1.30gを
加え、30分反応する。更に−25〜−20℃でＮ−イソプロ
ピル−４−ピペリジンカルボン酸アミド1.62g（9.51m m
ol）をクロロホルム8mlに溶解した溶液を30分間で滴下
し、更に30分反応後室温に戻し、一晩放置する。溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、水、10w％−
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去して得た残渣は、カラム・クロマトグラフイーにより
精製する。すなわち、80gのシリカゲルを用い、クロロ
ホルムによりまず不純物を溶出し、次いで、３％−メタ
ノール／クロロホルムで目的物を溶出する。目的物のフ
ラクシヨンの溶媒を留去することにより、１−〔N²−
（tert.ブトキシカルボニル）−N^G−ニトロ−Ｌ−アル
ギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−ピペリジンカル
ボン酸アミド2.52gが無定形の固体として得られる。収
率63％ （ｂ）１−〔N²（tert.ブトキシカルボニル）−N^G−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−
ピペリジンカルボン酸アミド2.52gを酢酸エチル20mlに
溶解し、氷冷下20w％−塩化水素／酢酸エチル20mlを加
える。10分後室温に戻し、更に２時間撹拌すると、反応
途中より沈殿を生ずる。エチルエーテル50mlを加え沈殿
をよく洗浄し、デカントにより溶媒を除く。これを数回
繰り返した後、溶媒を完全に留去すると、１−（N^G−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル）−４−（Ｎ−イソプロピル）−
ピペリジンカルボン酸アミド塩酸塩の白色粉末が2.0g、
得られる。収率94％ （ｃ）１−（N^G−ニトロ−Ｌ−アルギニル）−４−（Ｎ
−イソプロピル）−ピペリジンカンボン酸アミド塩酸塩
1.3g（3.19m mol）とトトリエチルアミン0.97g（9.57m
mol）を氷冷下でクロロホルム20ml、N,N−ジメチルホル
ムアミド25mlの混合溶媒に溶解し、７−メトキシ−２−
ナフタレンスルホニルクロリド0.86g（3.35m mol）を加
え、10分後、室温に戻し、更に２時間反応する。溶媒を
留去した後、残渣をクロロホルム50mlに溶解し、水0.5N
−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣はカ
ラム・クロマトグラフイーにより精製する。すなわちシ
リカゲル40gを用い、まずクロロホルム及び２％−メタ
ノール／クロロホルムで不純物を溶出し、次いで４％−
メタノール／クロロホルムで目的物を溶出する。目的物
のフラクシヨンの溶媒を留去すると、１−〔N²（７−メ
トキシ−２−ナフタレンスルホニル）−N^G−ニトロ−Ｌ
−アルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−ピペリジ
ンカルボン酸アミド1.10gが無定形の固体として得られ
る。収率58％ （ｄ）１−〔N²（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホ
ニル）−N^G−ニトロ−Ｌ−アルギニル〕−４−（Ｎ−イ
ソプロピル）−ピペリジンカルボン酸アミド1.10gをメ
タノール110ml、酢酸4mlの混合溶媒に溶解し、パラジウ
ム・ブラツク0.2gを加え、常圧、室温で12時間水添を行
う。触媒を取し、溶媒を留去後、水20mlに溶解し、2N
−水酸化ナトリウム水溶液でpH10〜11とし、析出した油
状物をクロロホルム60mlで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去していくと結晶が徐々に析出す
るが、溶媒を約20ml残したところで石油エーテルを少量
加え、しばらく放置後、結晶を過乾燥すると１−〔N²
（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−ピペリジンカ
ルボン酸アミド0.64gが白色結晶として得られる。収率6
3％、融点223〜228℃（分解） IR（KBr）:3325,1630,1550,1460cm^-1 実施例２ （ａ）N²（tert.ブトキシカルボニル）−N^G−ニトロ−
Ｌ−アルギニン10.15g（31.8m mol）とトリエチルアミ
ン3.22g（31.8m mol）をテトラヒドロフラン150mlに溶
解し、−25〜−20℃でテトラヒドロフラン10mlに溶解し
たクロルギ酸イソブチル4.34g（31.8m mol）を５分で滴
下し、35分間反応する。更に−25〜−20℃でテトラヒド
ロフラン10mlに溶解したエチル−３−ピペリジンカルボ
キシレート5.0g（31.8m mol）を20分で滴下し、40分反
応後、室温に戻し、更に１時間反応する。溶媒を留去し
残渣を実施例１（ａ）で示した方法で後処理及びクロマ
トグラフイーによる精製を行い、目的物のエチル−１−
〔N²−（tert.−ブトキシカルボニル）−N^G−ニトロ−
Ｌ−アルギニル〕−３−ピペリジンカルボキシレート9.
56gが無定形の固体として得られる。収率66％ （ｂ）エチル１−〔N²−ブトキシカルボニル）−N^G−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル〕−３−ピペリジンカルボキシレ
ート9.56gを酢酸エチル60mlに溶解し、氷冷下20w％−塩
化水素／酢酸エチル60mlを加え10分撹拌後、室温で更に
３時間撹拌すると、反応途中より沈殿を生ずる。エチル
エーテル200mlを加え、沈殿をよく洗浄し、デカントに
よりエチルエーテルを除く。これを数回繰り返した後、
溶媒を完全に留去すると、エチル１−（N²−ニトロ−Ｌ
−アルギニル）−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸
塩が白色粉末として7.8g得られる。収率95％ （ｃ）エチル１−（N²−ニトロ−Ｌ−アルギニル）−３
−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩2.5g（6.33m mo
l）とトリエチルアミン1.92g（19.0m mol）を氷冷下、
クロロホルム100mlに溶解し、これに、７−メトキシ−
２−ナフタレンスルホニルクロリド1.95g（7.60m mol）
を加え、10分反応後、室温に戻し更に２時間反応する。
後処理及びカラム・クロマトグラフイーによる精製は、
実施例１（ｃ）の方法に準じて行い、目的物のフラクシ
ヨンから溶媒を留去するとエチル１−〔N²−（７−メト
キシ−２−ナフタレンスルホニル）−N^G−ニトロ−Ｌ−
アルギニル〕−３−ピペリジンカルボキシレート2.55g
が、無定形の固体として得られる。収率75％ （ｄ）エチル１−〔N²−（７−メトキシ−２−ナフタレ
ンスルホニル）−N^G−ニトロ−Ｌ−アルギニル〕−３−
ピペリジンカルボキシレート1.2g（2.25m mol）を酢酸1
ml、メタノール120mlの混合溶媒に溶解し、パラジウム
・ブラツク0.35gを加え、常圧、室温で20時間水添を行
う。触媒を取し、溶媒を留去後、1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液10ml、テトラヒドロフラン15mlを加え３時間加
水分解を行う。1N−塩酸で中和後、テトラヒドロフラン
を留去すると油状物が析出し、エタノールを加えて均一
溶液とする。この溶液から溶液を留去していくと、まず
油状物が析出し、これが徐々に結晶化する。この結晶を
取、水洗し乾燥することにより、１−〔N²−（７−メ
トキシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−３−ピペリジンカルボン酸0.45gが得られる。収
率40％、融点262−265℃ IR（KBr）:3340,1620,1540,1385cm^-1 上記実施例１〜２の方法に従つて、その他の本発明に係
るアルギニン誘導体を合成した。その結果を実施例１お
よび２の結果と併せ表１に示す。Example 1 (a) N ² (tert-butoxycarbonyl.) -N ^G - nitro -
3.04 g (9.51 mmol) L-arginine and triethylamine
To a solution prepared by dissolving 0.96 g (9.51 mmol) in 40 ml of tetrahydrofuran, add 1.30 g of isobutyl chloroformate at -25 to -20 ° C and react for 30 minutes. Further, at -25 to -20 ° C, N-isopropyl-4-piperidinecarboxylic acid amide 1.62 g (9.51 mm
ol) dissolved in 8 ml of chloroform is added dropwise over 30 minutes, the reaction is continued for 30 minutes, the temperature is returned to room temperature, and the mixture is left standing overnight. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and water, 10 w%-
It is washed successively with aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by column chromatography. That is, using 80 g of silica gel, impurities are first eluted with chloroform, and then the target substance is eluted with 3% -methanol / chloroform. By distilling off the solvent of the target fraction, 1- [N ^2-
(. Tert-butoxycarbonyl) -N ^G - nitro -L- arginyl]-4-(N-isopropyl) - piperidinecarboxylic acid amide 2.52g are obtained as an amorphous solid. Yield: 63% (b) 1-[N ² (tert-butoxycarbonyl.) -N ^G - nitro -L- arginyl]-4-(N-isopropyl) -
2.52 g of piperidinecarboxylic acid amide is dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and 20 w% hydrogen chloride / ethyl acetate 20 ml is added under ice cooling. After 10 minutes, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 2 hours. 50 ml of ethyl ether was added, the precipitate was washed well, and the solvent was removed by decanting. After repeating this several times, the solvent was completely distilled off, and 1- ( ^NG -nitro-L-arginyl) -4- (N-isopropyl)-
2.0 g of piperidinecarboxylic acid amide hydrochloride white powder,
can get. Yield 94% (c) 1- ( ^NG -Nitro-L-arginyl) -4- (N
-Isopropyl) -piperidine camphomamide amide hydrochloride
1.3g (3.19m mol) and Totriethylamine 0.97g (9.57m
mol) was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of chloroform and 25 ml of N, N-dimethylformamide under ice cooling to give 7-methoxy-2-
Add naphthalenesulfonyl chloride 0.86g (3.35mmol), and after 10 minutes, return to room temperature and react for another 2 hours. After distilling off the solvent, the residue was dissolved in 50 ml of chloroform and 0.5N of water was added.
-Wash with hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate, water and then dry over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by column chromatography. That is, using 40 g of silica gel, the impurities were first eluted with chloroform and 2% -methanol / chloroform, and then 4%-
Elute the desired product with methanol / chloroform. The solvent was distilled off in Furakushiyon of the object, 1- [N ² (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -N ^G - nitro -L
1.10 g of -arginyl] -4- (N-isopropyl) -piperidinecarboxylic acid amide are obtained as an amorphous solid. Yield: 58% (d) 1-[N ² (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -N ^G - nitro -L- arginyl]-4-(N-isopropyl) - piperidine-carboxylic acid amide 1.10g methanol 110ml , Dissolved in a mixed solvent of 4 ml of acetic acid, 0.2 g of palladium black was added, and hydrogenation was carried out at normal pressure and room temperature for 12 hours. After removing the catalyst and distilling off the solvent, it was dissolved in 20 ml of water and
PH adjusted to 10-11 with aqueous sodium hydroxide solution, the precipitated oil is extracted with 60 ml of chloroform and dried over anhydrous sodium sulfate. Crystals gradually precipitate as the solvent is distilled off, but when about 20 ml of the solvent remains, a small amount of petroleum ether is added, and after standing for a while, the crystals are overdried and 1- [N ²
0.64 g of (7-methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl] -4- (N-isopropyl) -piperidinecarboxylic acid amide is obtained as white crystals. Yield 6
3%, melting point two hundred and twenty-three to two hundred twenty-eight ° C. (decomposition) IR (KBr): 3325,1630,1550,1460cm ^-1 Example ^{2 (a) N 2 (.} Tert -butoxycarbonyl) -N ^G - nitro -
L-Arginine 10.15g (31.8mmol) and triethylamine 3.22g (31.8mmol) were dissolved in tetrahydrofuran 150ml, and isobutyl chloroformate 4.34g (31.8mmol) was dissolved in tetrahydrofuran 10ml at -25 to -20 ° C. Add in minutes and react for 35 minutes. Further, 5.0 g (31.8 mmol) of ethyl-3-piperidinecarboxylate dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran at -25 to -20 ° C was added dropwise over 20 minutes, and after reacting for 40 minutes, the temperature was returned to room temperature and the reaction was continued for another hour. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to post-treatment and purification by chromatography by the method shown in Example 1 (a) to obtain ethyl-1-
[N ² - (tert.-butoxycarbonyl) -N ^G - nitro -
L-arginyl] -3-piperidinecarboxylate 9.
56 g are obtained as an amorphous solid. 66% yield (b) Ethyl 1- [N ² - - butoxycarbonyl) -N ^G nitro -L- arginyl] -3-piperidinecarboxylate 9.56g was dissolved in ethyl acetate 60 ml, under ice-cooling 20 w% - chloride Hydrogen / ethyl acetate (60 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and further stirred at room temperature for 3 hours. 200 ml of ethyl ether was added, the precipitate was washed well, and ethyl ether was removed by decanting. After repeating this several times,
When the solvent was completely distilled off, ethyl 1- (N ² -nitro-L
7.8 g of arginyl) -3-piperidinecarboxylate hydrochloride are obtained as a white powder. Yield 95% (c) Ethyl 1- (N ² - nitro -L- arginyl) -3
-2.5 g of piperidinecarboxylate hydrochloride (6.33m mo
l) and 1.92 g (19.0 mmol) of triethylamine under ice cooling,
Dissolve in 100 ml of chloroform and add 7-methoxy-
2-naphthalene sulfonyl chloride 1.95 g (7.60 mmol)
After 10 minutes of reaction, the temperature is returned to room temperature and the reaction is continued for 2 hours.
Post-treatment and purification by column chromatography
Example 1 carried out according to the method of (c), the solvent was distilled off from Furakushiyon of the object ethyl 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -N ^G - nitro -L-
Arginyl] -3-piperidinecarboxylate 2.55 g
Is obtained as an amorphous solid. Yield 75% (d) Ethyl 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -N ^G - nitro -L- arginyl] -3-
Acetate 1 g of piperidine carboxylate 1.2 g (2.25 mmol)
Dissolve in a mixed solvent of 100 ml of methanol and 120 ml of methanol, add 0.35 g of palladium black, and hydrogenate at normal pressure and room temperature for 20 hours. After removing the catalyst and evaporating the solvent, 10 ml of a 1N sodium hydroxide aqueous solution and 15 ml of tetrahydrofuran are added and hydrolysis is carried out for 3 hours. After neutralization with 1N-hydrochloric acid, tetrahydrofuran is distilled off to precipitate an oily substance, and ethanol is added to obtain a uniform solution. When the solution is distilled off from this solution, an oily substance is first precipitated, which gradually crystallizes. Preparative crystals by washing with water and drying, 1- [N ² - (7- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L- arginyl] -3-piperidinecarboxylic acid 0.45g are obtained. Yield 40%, melting point 262-265 ° C. IR (KBr): 3340,1620,1540,1385 cm ⁻¹ Other arginine derivatives according to the present invention were synthesized according to the methods of Examples 1 and 2 above. The results are shown in Table 1 together with the results of Examples 1 and 2.

試験例１ 上記実施例で得られた化合物のトリプシン阻害効果を下
記の方法に従つて測定した。その結果を表−１に併せて
示す。Test Example 1 The trypsin inhibitory effect of the compounds obtained in the above Examples was measured according to the following method. The results are also shown in Table 1.

〔トリプシン阻害効果の測定〕[Measurement of trypsin inhibitory effect]

Kabi社製の発色性合成基質Bz-Ile-Glu（γ−OH and γ
−OCH₃）−Gly-Arg-pNA（S-2222）（ベンゾイルイソロ
イシルグルタミル（γ−OH:γ−OCH₃＝1:1）グリシルア
ルギニンパラニトロアニリド）からパラニトロアニリン
を生成する速度を測定することによりトリプシンの活性
を測定した。33.3μＭのＳ−2222、0.1Mトリス塩酸緩衝
液（pH8.3）を含む反応液3mlを分光光度計用セルに入
れ、日立124型分光光度計の37℃恒温セルホルダーに移
し、37℃に３分間保温した後0.05M CaCl₂を含む0.001NH
Clに溶かしたトリプシン溶液10μｌを添加して405nmの
吸光度の増加を記録計により連続的に記録しΔA/minを
求めた。次に種々の濃度の阻害剤を添加したときのΔA/
minを同様に測定した。横軸に阻害剤の濃度、縦軸にΔA
/minをブロツトし、このグラフ上で阻害剤無添加時のΔ
A/minの50％のΔA/minを与える阻害剤の濃度を求めてI
₅₀とした。Kabi's chromogenic synthetic substrate Bz-Ile-Glu (γ-OH and γ
_{-OCH 3) -Gly-Arg-pNA} (S-2222) ( benzoyl isoleucyl Ruguru Tamil (γ-OH: γ-OCH 3 = 1: 1) rate for generating a glycyl-arginine p-nitroanilide) from para-nitroaniline Was measured to determine the activity of trypsin. Put 3 ml of the reaction solution containing 33.3 μM S-2222 and 0.1 M Tris-HCl buffer (pH 8.3) into the spectrophotometer cell, transfer to the 37 ° C constant temperature cell holder of Hitachi 124 type spectrophotometer, and bring to 37 ° C. After incubation for 3 minutes 0.001NH containing 0.05M CaCl ₂
10 μl of a trypsin solution dissolved in Cl was added, and the increase in absorbance at 405 nm was continuously recorded by a recorder to determine ΔA / min. Then ΔA / when adding various concentrations of inhibitor
The min was measured similarly. Inhibitor concentration on the horizontal axis and ΔA on the vertical axis
/ min, and plot Δ on the graph without inhibitor addition.
Determine the concentration of inhibitor that gives ΔA / min of 50% of A / min I
₅₀ .

試験例２ 上記実施例で得られた化合物の毒性を下記の方法に従っ
て測定した。その結果を表２に示す。 Test Example 2 The toxicity of the compound obtained in the above Example was measured according to the following method. The results are shown in Table 2.

〔方法〕ddy系の６週令の雄マウス（一匹あたり25〜30
g）を用いて、尾静脈より0.2ml/10g-weightの薬液を約1
0秒かけて注入した。注入直後から５分間程度観察し、2
4時間後に再び生存固体数を測定した。[Method] 6-week-old ddy male mice (25-30 per mouse)
g) with 0.2 ml / 10 g-weight drug solution from the tail vein.
It was injected over 0 seconds. Immediately after injection, observe for about 5 minutes and
After 4 hours, the number of living solids was measured again.

なお薬物としては、下記化合物No.3、11、21および38を
使用し、それぞれの薬液調製は以下のようにして行っ
た。The following compounds Nos. 3, 11, 21 and 38 were used as drugs, and the respective drug solutions were prepared as follows.

化合物No.3:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて溶解させた。1N水酸化ナ
トリウムでpH7に調製して、生理食塩水で5mg/mlの薬液
とした 化合物No.11:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて溶解させた。1N水酸化ナ
トリウムでpH4に調製して、生理食塩水で5mg/mlの薬液
とした 化合物No.21:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて更に37℃の恒温槽中に浸
し、溶解させた。1N水酸化ナトリウムでpH7に調製し
て、生理食塩水で2.5mg/mlの薬液とした 化合物No.38:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて更に37℃の恒温槽中に浸
し、溶解させた。1N水酸化ナトリウムでpH5に調製し
て、生理食塩水で5mg/mlの薬液とした これらの薬液は、投与量に応じて生理食塩水で希釈し、
0.2ml/10g-weightとなるようにして投与した。Compound No. 3: 90% (volume) of physiological saline was added to the test compound, and a small amount of 1N hydrochloric acid was added to dissolve it. Prepared to pH 7 with 1N sodium hydroxide and made 5 mg / ml solution with physiological saline Compound No. 11: 90% (volume) physiological saline was added to the test compound, and 1N hydrochloric acid was added in a small amount. Dissolved. Prepared to pH 4 with 1N sodium hydroxide and made 5 mg / ml solution with physiological saline Compound No. 21: 90% (volume) physiological saline was added to the test compound, and a small amount of 1N hydrochloric acid was added. Further, it was immersed in a constant temperature bath at 37 ° C. for dissolution. Adjusted to pH 7 with 1N sodium hydroxide and made 2.5 mg / ml solution with physiological saline Compound No. 38: 90% (volume) physiological saline was added to the test compound, and 1N hydrochloric acid was slightly added. Further, it was immersed in a constant temperature bath at 37 ° C. for dissolution. The pH was adjusted to 5 with 1N sodium hydroxide, and 5 mg / ml drug solution was prepared with physiological saline.These drug solutions were diluted with physiological saline according to the dose,
The dose was 0.2 ml / 10 g-weight.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/245 9283−4Ｃ 31/27 9283−4Ｃ 31/445 7431−4Ｃ 31/47 7431−4Ｃ 31/495 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 211/32 9165−4Ｃ 211/34 9165−4Ｃ 211/40 9165−4Ｃ 211/46 9165−4Ｃ 211/56 9165−4Ｃ 211/58 9165−4Ｃ 211/60 9165−4Ｃ 211/62 9165−4Ｃ 215/36 215/48 295/18 401/12 7602−4Ｃ (72)発明者 丸山 章 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 岡本 彰祐 兵庫県神戸市垂水区旭丘三丁目15番18号 (72)発明者 奥宮 明子 兵庫県神戸市中央区中山手通り７丁目13番 ２号 (56)参考文献 特開 昭60−163855（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−153949（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83535（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−115865（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，21（２），43− 51 （1975） （ＣＡ84（３）：12947ｍ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification number Internal reference number FI Technical display location A61K 31/245 9283-4C 31/27 9283-4C 31/445 7431-4C 31/47 7431-4C 31/495 7431-4C 31/535 7431-4C // C07D 211/32 9165-4C 211/34 9165-4C 211/40 9165-4C 211/46 9165-4C 211/56 9165-4C 211/58 9165- 4C 211/60 9165-4C 211/62 9165-4C 215/36 215/48 295/18 401/12 7602-4C (72) Inventor Akira Maruyama 1000 Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Sanryo Kasei Co., Ltd. Corporate Research Institute (72) Inventor Shosuke Okamoto 3-15-18 Asahioka, Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo Prefecture (72) Akiko Okumiya 7-13-2 Nakayamate-dori, Chuo-ku, Kobe City, Hyogo (56) Reference References JP-A-60-163855 (JP, A) JP-A-52-153949 (JP, A) JP-A-52 83535 (JP, A) JP Akira 55-115865 (JP, A) J. Med. Sci. , 21 (2), 43-51 (1975) (CA84 (3): 12947m)

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 〔上記一般式（Ｉ）中、R¹は はアルコキシ基を表わす。ｍは０〜４、ｎは０〜３の整
数を示し、ｍまたはｎが２以上のとき、(R³)_m中のR³ま
たは(R⁴)_n中のR⁴はそれぞれ相異なっていてもよい。Ａ
は、−SO₂−または−CO−を表わす。）または、 （R⁵およびR⁶はアルキル基を表わす。ｐおよびｑは０〜
３の整数を示し、ｐまたはｑが２以上のとき、(R⁵)_p中
のR⁵または(R⁶)_q中のR⁶はそれぞれ相異なっていてもよ
い。Ａは、−SO₂−または−CO−を表わす。）を表わ
し、R²は、 （R⁷はアルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、 （R⁸およびR⁹は水素原子、アルキル基、アルコキシカル
ボニルアルキル基またはカルボキシアルキル基を表わ
す。）、 （R¹⁰は水素原子またはアルキル基を表わし、R¹¹はアル
キル基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキル
アミノ基を表わす）を表わす。ｒは０〜４の整数を示
し、ｒが２以上のとき、(R⁷)_r中のR⁷は相異なっていて
もよい。）、 （Ｙは、アルキル基または−(CH₂)_s−COR¹²（R¹²は水酸
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基またはジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３
の整数を示す。）を表わす。）または、 （R¹³およびR¹⁴は水素原子または−(CH₂)_w−COOR¹⁵（R
¹⁵は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｗは０〜５の
整数を表わす。）を表わす。ｕは１〜３の整数を示し、
ｕが２以上のとき、(R¹⁴)_u中のR¹⁴は相異なっていても
よい。ｔは０〜５の整数を示す。）を表わす。〕 で示されるアルギニン誘導体またはその薬剤として許容
され得る酸付加塩を有効成分とする抗トリプシン剤。1. The following general formula (I): [In the general formula (I), R ¹ is Represents an alkoxy group. m is 0 to 4, n represents an integer of 0 to 3, and when m or n is 2 or more, (R ³⁾ R ³ or (R ⁴⁾ in _m R ⁴ in the _n is not different from each respective Good. A
Represents —SO ₂ — or —CO—. ) Or (R ⁵ and R ⁶ represent an alkyl group. P and q are 0 to
3 of an integer, when p or q is 2 or more, (R ⁵⁾ R ⁵ or (R ⁶⁾ in _p R ⁶ may be the or different each in _q. A is, -SO ₂ - represent or -CO-. ), And R ² is (R ⁷ is an alkyl group, an alkoxy group, an acyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, (R ⁸ and R ⁹ represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group or a carboxyalkyl group.), (R ¹⁰ represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R ¹¹ represents an alkyl group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group). r represents an integer of 0 to 4, when r is 2 or more, (R ⁷⁾ R ⁷ in _r may be different from each other. ), (Y represents an alkyl group or ^{_{- (CH 2) s -COR 12}} (R 12 is a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group, s is 0 to 3
Indicates an integer. ) Is represented. ) Or (R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen atoms or-(CH ₂ ) _w --COOR ¹⁵ (R
¹⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group, and W represents an integer of 0-5. ) Is represented. u represents an integer of 1 to 3,
When u is 2 or more, (R ¹⁴⁾ R ¹⁴ may be different from each in _u. t shows the integer of 0-5. ) Is represented. ] The antitrypsin agent which uses the arginine derivative shown by these or its acid addition salt acceptable as a pharmaceutical as an active ingredient. 【請求項２】特許請求の範囲第１項において、R¹が （R³およびR⁴はC₁〜C₆のアルコキシ基を表わす。ｍおよ
びｎは０〜２の整数を示し、ｍまたはｎが２のとき、２
つのR³またはR⁴はそれぞれ相異なっていてもよい。Ａ
は、−SO₂−または−CO−を表わす。）または、 （R⁵はC₁〜C₆のアルキル基を表わし、ｐは０または１の
整数を示す。Ａは−SO₂−または−CO−を表わす。）で
あり、R²が （R⁷はC₁〜C₆のアルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ基、C₂
〜C₆のアシル基、カルボキシル基、C₂〜C₆のアルコキシ
カルボニル基、 （R⁸およびR⁹は水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、C₃〜C
₁₀のアルコキシカルボニルアルキル基またはC₂〜C₈のカ
ルボキシアルキル基を表わす。）、 （R¹⁰は水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基を表わし、R
¹¹は、C₁〜C₆のアルキル基、アミノ基、C₁〜C₆のアルキ
ルアミノ基またはC₂〜C₆のジアルキルアミノ基を表わ
す。）を表わす。ｒは０〜２の整数を示し、ｒが２のと
き、２つのR⁷は異なっていてもよい。）、 （Ｙは、C₁〜C₆のアルキル基または−(CH₂)_s−COR¹²（R
¹²は水酸基、C₁〜C₆のアルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ
基、アミノ基、C₁〜C₆のアルキルアミノ基またはC₂〜C₆
のジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３の整数を示
す。）を表わす。）または、 （R¹³およびR¹⁴は水素原子または−(CH₂)_w−COOR¹⁵（R
¹⁵は水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基を表わし、ｗは
０〜２の整数を示す。）を表わし、ｔは０〜５の整数を
示す。） である抗トリプシン剤。2. In claim 1, R ¹ is (R ³ and R ⁴ represent a C ₁ -C ₆ alkoxy group. M and n represent an integer of 0 to 2, and when m or n is 2, 2
Each R ³ or R ⁴ may be different. A
Represents —SO ₂ — or —CO—. ) Or (R ⁵ represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, p represents an integer of 0 or 1. A represents —SO ₂ — or —CO—), and R ² represents (R ⁷ is a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, C ₂
~ C ₆ acyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₆ alkoxycarbonyl group, (R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₃ -C
_{It represents} an alkoxycarbonylalkyl group of ₁₀ or a carboxyalkyl group of C _{2 to} C ₈ . ), (R ¹⁰ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group,
¹¹ represents a C _{1 to} C ₆ alkyl group, an amino group, a C _{1 to} C ₆ alkylamino group or a C _{2 to} C ₆ dialkylamino group. ) Is represented. r represents an integer of 0 to 2, and when r is 2, two R ⁷ 's may be different. ), (Y is or an alkyl group of _{C 1 ~C 6 - (CH 2} ) s -COR 12 (R
¹² is a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, an amino group, a C ₁ -C ₆ alkylamino group or C ₂ -C ₆
Represents a dialkylamino group, and s represents an integer of 0 to 3. ) Is represented. ) Or (R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen atoms or-(CH ₂ ) _w --COOR ¹⁵ (R
¹⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group of C ₁ ~C _6, w is an integer of 0 to 2. ), And t represents an integer of 0 to 5. ) Is an antitrypsin agent. 【請求項３】特許請求の範囲第２項において、R¹が （R³はC₁〜C₄のアルコキシ基を表わす。ｍは０または１
の整数を示し、Ａは、−SO₂−または−CO−を表わ
す。）または、 （R⁵はC₁〜C₄のアルキル基を表わし、ｐは０または１の
整数を示す。）であり、R²が （R⁷はC₁〜C₆のアルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ基、C₂
〜C₆のアシル基、カルボキシル基、C₂〜C₆のアルコキシ
カルボニル基、 （R⁸およびR⁹は水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、C₃〜C
₁₀のアルコキシカルボニルアルキル基またはC₂〜C₈のカ
ルボキシアルキル基を表わす。）、 （R¹¹は、C₁〜C₄のアルキル基またはC₁〜C₄のアルキル
アミノ基を表わす。）を表わす。）、 （Ｙは、C₁〜C₆のアルキル基または−(CH₂)_s−COR¹²（R
¹²は水酸基、C₁〜C₆のアルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ
基またはC₁〜C₆のアルキルアミノ基を表わし、ｓは０ま
たは１の整数を示す。）を表わす。）または、 （R¹³およびR¹⁴は水素原子または−(CH₂)_w−COOR¹⁵（R
¹⁵は水素原子またはC₁〜C₄のアルキル基を表わし、ｗは
０〜２の整数を示す。）を表わし、ｔは０〜５の整数を
示す。） である抗トリプシン剤。3. In claim 2, R ¹ is (R ³ represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group. M is 0 or 1
And an A represents —SO ₂ — or —CO—. ) Or (R ⁵ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, p represents an integer of 0 or 1), and R ² represents (R ⁷ is a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, C ₂
~ C ₆ acyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₆ alkoxycarbonyl group, (R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₃ -C
_{It represents} an alkoxycarbonylalkyl group of ₁₀ or a carboxyalkyl group of C _{2 to} C ₈ . ), (R ¹¹ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group or a C ₁ -C ₄ alkylamino group). ), (Y is or an alkyl group of _{C 1 ~C 6 - (CH 2} ) s -COR 12 (R
¹² represents a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group or a C ₁ -C ₆ alkylamino group, and s represents an integer of 0 or 1. ) Is represented. ) Or (R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen atoms or-(CH ₂ ) _w --COOR ¹⁵ (R
¹⁵ represents a hydrogen atom or a C _{1 to} C ₄ alkyl group, and w represents an integer of 0 to 2. ), And t represents an integer of 0 to 5. ) Is an antitrypsin agent.