JPH0713024B2 - リンホカイン及び二本鎖rnaを含有する相乗性医薬組成物 - Google Patents
リンホカイン及び二本鎖rnaを含有する相乗性医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ヒトの癌又はウイルス疾患における応答を生じさせるの
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン(インターロイキン−1,
−2及び−3、インターフェロン、腫瘍壊死因子等)は
非常に不利な状況にある。本発明はリンホカインとdsRN
Aとの間の予想外の相乗的相互作用について記載する
が、この相互作用はリンホカイン、特にIL−2の必要投
与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの治療範
囲を拡大する。癌、ウイルス及び炎症疾患の治療におい
てdsRNA+IL-2の特定の組合わせはヒト黒色腫を担持す
る動物において生存を高め、この理由の1つは、IL−2
への暴露において最初に形成される、リンホカインによ
り活性化されたキラー細胞(LAK)のdsRNAによる増強の
ためである。この発明は、ヒトの癌及び種々のヒト−ウ
イルス感染の無毒で効果的な抑制への広い用途を有す
る。
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン(インターロイキン−1,
−2及び−3、インターフェロン、腫瘍壊死因子等)は
非常に不利な状況にある。本発明はリンホカインとdsRN
Aとの間の予想外の相乗的相互作用について記載する
が、この相互作用はリンホカイン、特にIL−2の必要投
与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの治療範
囲を拡大する。癌、ウイルス及び炎症疾患の治療におい
てdsRNA+IL-2の特定の組合わせはヒト黒色腫を担持す
る動物において生存を高め、この理由の1つは、IL−2
への暴露において最初に形成される、リンホカインによ
り活性化されたキラー細胞(LAK)のdsRNAによる増強の
ためである。この発明は、ヒトの癌及び種々のヒト−ウ
イルス感染の無毒で効果的な抑制への広い用途を有す
る。
原型リンホカインとしてのインターロイキン−2(IL−
2)を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組織DNA技法により日常的に製造
される。rIL−2は組織リンホカインにより活性化され
るキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞(ロ
イカフェレシス(leukapheresis)により得られる)をI
L−2に暴露することによりインビトロで生ずる。次
に、これらの細胞は通常患者に再注輸され、ここで連続
的なIL−2刺激を伴ってLAK細胞が患者の腫瘍を殺し又
は抑制するであろうと、少なくとも希望が持てる。現在
使用可能な治療法を第1図に記載する。カッコ内の矢印
は、圧倒的な毒性のために通常与えることができないIL
−2投与を示す。臨床試験において報告された毒性、及
びこれらの毒性反応を打ち消すために使用される方法を
第1表及び第2表に示す。
2)を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組織DNA技法により日常的に製造
される。rIL−2は組織リンホカインにより活性化され
るキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞(ロ
イカフェレシス(leukapheresis)により得られる)をI
L−2に暴露することによりインビトロで生ずる。次
に、これらの細胞は通常患者に再注輸され、ここで連続
的なIL−2刺激を伴ってLAK細胞が患者の腫瘍を殺し又
は抑制するであろうと、少なくとも希望が持てる。現在
使用可能な治療法を第1図に記載する。カッコ内の矢印
は、圧倒的な毒性のために通常与えることができないIL
−2投与を示す。臨床試験において報告された毒性、及
びこれらの毒性反応を打ち消すために使用される方法を
第1表及び第2表に示す。
第2表 アセタミノフエン(発熱及び不快) インドメタシン(発熱及び不快) ラニチジン又はシメチジン(胃腸出血の予防) ヒドロキシジンHCl又はジフェンヒドラミン(全身性
紅斑) メフェリジン(悪寒及び硬直を抑制するためにLAK細
胞と同時に) 抗−嘔吐剤及び下痢剤(必要に応じて) デキサメタゾン(致命的症状を抑制するため) 激しい副作用のため、治療効果はリンホカインにより治
療された患者の10〜20%にのみ見られる(Rosenberg
等、New England Journal of Medicine,Vol313,1485
頁、1985を参照のこと)。リンホカインがそれ自体とし
て与えられる場合、最も感受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色
腫のようであるが、本発明者の発明は他の癌、一般にウ
イルス性疾患、及び種々の炎症状態において広い用途を
有する。これらを日常的に使用される化学療法剤と組合
わせることによってその効果が増強され得るという証拠
は存在しない。
紅斑) メフェリジン(悪寒及び硬直を抑制するためにLAK細
胞と同時に) 抗−嘔吐剤及び下痢剤(必要に応じて) デキサメタゾン(致命的症状を抑制するため) 激しい副作用のため、治療効果はリンホカインにより治
療された患者の10〜20%にのみ見られる(Rosenberg
等、New England Journal of Medicine,Vol313,1485
頁、1985を参照のこと)。リンホカインがそれ自体とし
て与えられる場合、最も感受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色
腫のようであるが、本発明者の発明は他の癌、一般にウ
イルス性疾患、及び種々の炎症状態において広い用途を
有する。これらを日常的に使用される化学療法剤と組合
わせることによってその効果が増強され得るという証拠
は存在しない。
リンホカインの毒性は投与量に関連する。第2図は入手
可能な臨床データを要約したものであり、このデーター
は、体重kg当り105ユニット以上のIL−2において、破
滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示している。
しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投与量が
必要であると一般に認められている。不都合なことは、
リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍がかなり小
さくなる前に、IL−2の毒性により患者が死亡すること
がしばしばである。
可能な臨床データを要約したものであり、このデーター
は、体重kg当り105ユニット以上のIL−2において、破
滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示している。
しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投与量が
必要であると一般に認められている。不都合なことは、
リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍がかなり小
さくなる前に、IL−2の毒性により患者が死亡すること
がしばしばである。
非毒性構成員としてのdsRNAと毒性構成員としてのリン
ホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特にIL
−2の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的に減少
せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。リンホ
カイン成分としての特にインターフェロン又は種々のイ
ンターロイキン、例えばIL−2の相乗的組合わせは、ヒ
トの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫又は他の
疾患を、ここに記載される療法に従って抑制するために
有効である。組み合わせはまた、種々のヒトウイルス感
染を治療するためにも有効である。療法組成物もまた記
載される。
ホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特にIL
−2の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的に減少
せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。リンホ
カイン成分としての特にインターフェロン又は種々のイ
ンターロイキン、例えばIL−2の相乗的組合わせは、ヒ
トの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫又は他の
疾患を、ここに記載される療法に従って抑制するために
有効である。組み合わせはまた、種々のヒトウイルス感
染を治療するためにも有効である。療法組成物もまた記
載される。
この発明の方法及び組成物は、同時的に又は逐次的に投
与されるdsRNA及びインターロイキンを用い、その濃度
が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成分の
過剰の毒性を伴わないで、NK細胞及びLAK細胞の両者の
増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫瘍、抗ウ
イルス又は免疫調節応答をもたらす。このdsRNA/リンホ
カイン療法と共に、本発明者の発明はまたシクロオキシ
ゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物質の投与を含
む。例えば、この発明はまた、インドメタシン、プロス
タグランジン阻害剤の同時投与を含み、これによりプロ
スタグランジの放出及び結果としてのNK細胞ダウン制御
応答が廃止される。
与されるdsRNA及びインターロイキンを用い、その濃度
が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成分の
過剰の毒性を伴わないで、NK細胞及びLAK細胞の両者の
増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫瘍、抗ウ
イルス又は免疫調節応答をもたらす。このdsRNA/リンホ
カイン療法と共に、本発明者の発明はまたシクロオキシ
ゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物質の投与を含
む。例えば、この発明はまた、インドメタシン、プロス
タグランジン阻害剤の同時投与を含み、これによりプロ
スタグランジの放出及び結果としてのNK細胞ダウン制御
応答が廃止される。
こうして、望ましいNK細胞の天然の阻害剤が除去され、
そしてNK細胞数が増加する。この発明は、dsRNA、リン
ホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アクチベーター
を阻害する物質の新規な組み合せ……適当であれば、治
療方法及び医薬組成物……を包含する。
そしてNK細胞数が増加する。この発明は、dsRNA、リン
ホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アクチベーター
を阻害する物質の新規な組み合せ……適当であれば、治
療方法及び医薬組成物……を包含する。
組合わせの構成員の量は臨床観察及び治療の結果により
異る。dsRNA成分の通常の量は、注入部位の遠位におけ
る投与直後の全身血循環中でml当り0.1〜1000μgのdsR
NAのピーク血中濃度を与える。リンホカインがインター
フェロン、好ましくはインターフェロン−αである場
合、患者の体液ml当り0.01〜100,000IRUの量が与えられ
る。リンホカインがIL−2、好ましくはrIL−22である
場合、投与量は患者の体重1kg当り約102IL−2ユニット
から毒性の許容されないレベルに接近する値までの範囲
であり、この上限は106ユニットと高いであろう。最も
有効で毒性反応が制御できる値は体重kg当り約103〜約1
04IL−2ユニットの範囲である。
異る。dsRNA成分の通常の量は、注入部位の遠位におけ
る投与直後の全身血循環中でml当り0.1〜1000μgのdsR
NAのピーク血中濃度を与える。リンホカインがインター
フェロン、好ましくはインターフェロン−αである場
合、患者の体液ml当り0.01〜100,000IRUの量が与えられ
る。リンホカインがIL−2、好ましくはrIL−22である
場合、投与量は患者の体重1kg当り約102IL−2ユニット
から毒性の許容されないレベルに接近する値までの範囲
であり、この上限は106ユニットと高いであろう。最も
有効で毒性反応が制御できる値は体重kg当り約103〜約1
04IL−2ユニットの範囲である。
インビトロ及びインビボ実験は、dsRNA(特にミスマッ
チdsRNA)が一般にインターロイキン(特にIL−2)と
共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に低下した毒性
を伴って増強された生物反応(抗腫瘍、抗ウイルス、免
疫調節)をもたらすことを確認する。典型的には、ミス
マッチdsRNAを用いる実験は、抗腫瘍応答のための必要
なIL−2の投与量が少なくとも30〜300倍減少され得る
ことを示す。相乗的薬理効果は、NK(ナチュラル−キラ
ー)−感受性及びNK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞の
レベルのいずれにおいても(しかしこれらに限定されな
い)与えられる。NK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞は
またLAK(リンホカイン活性化キラー)細胞とも称され
る。本発明者は、この活性が明らかにモノクローナル抗
体マーカーの使用によるものであることを証明し、ここ
で本発明者はNK細胞(アシアロ−Gm1モノクローナル抗
体を用いて)及びLAK細胞(Thy1.2モノクローナル抗体
を用いて)の両者における同時的な劇的増加を観察し
た。これらの抗体は当業者にとって容易に入手すること
ができるモノクローナル抗体である。本発明者はまた、
種々のNK細胞天然拮抗物質(プロスタグランジン)の生
物的レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質
的に非毒性の又は毒性が非常に低い態様で、この相乗効
果をさらに高めることを観察した。例えば、インドメタ
シンの使用(60kgの個体につき1日当り25mg)が薬理学
的相乗作用を劇的に増加した。この理由の1つは内因性
プロスタグランジン濃度の低下によるものである。
チdsRNA)が一般にインターロイキン(特にIL−2)と
共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に低下した毒性
を伴って増強された生物反応(抗腫瘍、抗ウイルス、免
疫調節)をもたらすことを確認する。典型的には、ミス
マッチdsRNAを用いる実験は、抗腫瘍応答のための必要
なIL−2の投与量が少なくとも30〜300倍減少され得る
ことを示す。相乗的薬理効果は、NK(ナチュラル−キラ
ー)−感受性及びNK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞の
レベルのいずれにおいても(しかしこれらに限定されな
い)与えられる。NK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞は
またLAK(リンホカイン活性化キラー)細胞とも称され
る。本発明者は、この活性が明らかにモノクローナル抗
体マーカーの使用によるものであることを証明し、ここ
で本発明者はNK細胞(アシアロ−Gm1モノクローナル抗
体を用いて)及びLAK細胞(Thy1.2モノクローナル抗体
を用いて)の両者における同時的な劇的増加を観察し
た。これらの抗体は当業者にとって容易に入手すること
ができるモノクローナル抗体である。本発明者はまた、
種々のNK細胞天然拮抗物質(プロスタグランジン)の生
物的レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質
的に非毒性の又は毒性が非常に低い態様で、この相乗効
果をさらに高めることを観察した。例えば、インドメタ
シンの使用(60kgの個体につき1日当り25mg)が薬理学
的相乗作用を劇的に増加した。この理由の1つは内因性
プロスタグランジン濃度の低下によるものである。
本発明者は、dsRNAが生化学的触媒として作用して、IL
−2により生ずるLAK細胞による腫瘍細胞の特異的殺滅
を非毒性の態様で増加せしめることを決定した。これは
次の細胞培養実験により示される。7860と命名されたヒ
ト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増殖せしめ、そし
て種々の潜在的キラー細胞に暴露した。正常な個体から
得られた末梢血細胞を“エフェクター細胞”(キラー細
胞)と称し、そして腎癌細胞を“標的細胞”と称する。
殺滅(細胞毒性と称する)は超生体染色又はラジオアイ
ソトープの使用を包含する種々の方法で測定した。一般
に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込まれていた放射性代
謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養をもはや取り込ま
ない。第3図はアンプリゲン、すなわちミスマッチdsRN
Aが、IL−2のみを用いて可能なのに比べてヒトLAK細胞
(正常な個体の血液から得られたもの)の活性を有意に
増加せしめることを示している。第3図はdsRNAの一定
量とIL−2の異る量における細胞毒性を比較している。
(ml当り1000ユニットのIL−2において、最大の細胞殺
滅がすでに生じており、そしてdsRNAによりそれをさら
に補助することは不可能である。)なお、触媒であるds
RNAはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、2
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない。
同様の結果が第4図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウイルス
感染又は自己免疫制御の攪乱によってネオアンチゲン
(neoontigen)を発現する細胞に適用可能である。
−2により生ずるLAK細胞による腫瘍細胞の特異的殺滅
を非毒性の態様で増加せしめることを決定した。これは
次の細胞培養実験により示される。7860と命名されたヒ
ト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増殖せしめ、そし
て種々の潜在的キラー細胞に暴露した。正常な個体から
得られた末梢血細胞を“エフェクター細胞”(キラー細
胞)と称し、そして腎癌細胞を“標的細胞”と称する。
殺滅(細胞毒性と称する)は超生体染色又はラジオアイ
ソトープの使用を包含する種々の方法で測定した。一般
に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込まれていた放射性代
謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養をもはや取り込ま
ない。第3図はアンプリゲン、すなわちミスマッチdsRN
Aが、IL−2のみを用いて可能なのに比べてヒトLAK細胞
(正常な個体の血液から得られたもの)の活性を有意に
増加せしめることを示している。第3図はdsRNAの一定
量とIL−2の異る量における細胞毒性を比較している。
(ml当り1000ユニットのIL−2において、最大の細胞殺
滅がすでに生じており、そしてdsRNAによりそれをさら
に補助することは不可能である。)なお、触媒であるds
RNAはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、2
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない。
同様の結果が第4図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウイルス
感染又は自己免疫制御の攪乱によってネオアンチゲン
(neoontigen)を発現する細胞に適用可能である。
別の実験において、dsRNA(ミスマッチdsRNA)はリンパ
血を誘導してIL−2を生産せしめることはないことが示
されている。培地中のIL−2濃度をCTLLアッセイにより
測定し、報告された濃度を平均±SEMとして表現する。
むしろ、dsRNAはIL−2リンホカイン系において、標的
細胞上のある種の抗原の密度を変化させて殺滅の効果を
増加せしめることを含む種々の他の手段により機能する
であろう。さらに、dsRNA及びIL−2は一緒になって殺
滅の後期効果を変化させ、例えばエフェクター−標的細
胞結合の増加又は種々の細胞毒性因子の増加又は1つの
標的細胞から他の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加
をもたらすであろう。
血を誘導してIL−2を生産せしめることはないことが示
されている。培地中のIL−2濃度をCTLLアッセイにより
測定し、報告された濃度を平均±SEMとして表現する。
むしろ、dsRNAはIL−2リンホカイン系において、標的
細胞上のある種の抗原の密度を変化させて殺滅の効果を
増加せしめることを含む種々の他の手段により機能する
であろう。さらに、dsRNA及びIL−2は一緒になって殺
滅の後期効果を変化させ、例えばエフェクター−標的細
胞結合の増加又は種々の細胞毒性因子の増加又は1つの
標的細胞から他の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加
をもたらすであろう。
動物研究は生存の増加及び腫瘍の拡散の減少を示す。生
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はds
RNAが単独で機能する動物研究に対するリンホカイン/ds
RNAの組合わせを用いる動物研究により示される。“BR
D"と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウスの群の足の肉趾
に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍を異物として拒
絶することができない。最終的に、未処理のラットにお
いては腫瘍細胞が増殖し、肺に拡散し、そして動物は死
亡する。第5図において、処理マウスは103〜104ユニッ
ト/kgのIL−2(マウス当り約2500ユニット)及び60kg
の個体に対して約100〜300mgに相当する量のdsRNA(500
μg)を受けた。両生物学的薬剤は週に2回与えられ
た。この目的は各生物学的薬剤のヒトに対する安全な投
与量を推定し、そして安全な投与量が確かに有効である
か否かを決定することである。
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はds
RNAが単独で機能する動物研究に対するリンホカイン/ds
RNAの組合わせを用いる動物研究により示される。“BR
D"と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウスの群の足の肉趾
に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍を異物として拒
絶することができない。最終的に、未処理のラットにお
いては腫瘍細胞が増殖し、肺に拡散し、そして動物は死
亡する。第5図において、処理マウスは103〜104ユニッ
ト/kgのIL−2(マウス当り約2500ユニット)及び60kg
の個体に対して約100〜300mgに相当する量のdsRNA(500
μg)を受けた。両生物学的薬剤は週に2回与えられ
た。この目的は各生物学的薬剤のヒトに対する安全な投
与量を推定し、そして安全な投与量が確かに有効である
か否かを決定することである。
第5図に示すデータは、dsRNA及びIL−2により処理さ
れた動物の肺への転移の劇的な減少を示しており、これ
は2つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らかに予想
外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加の関連
した。第6図のデーターを参照のこと。療法組成物の非
毒性構成員−ミスマッチdsRNA−を増加することによ
り、生存を無期限に増加せしめることが今や可能であ
る。同様の結果がインターフェロン(α)20,000IRUを
用いて得られ、この場合、ミスマッチdsRNA(週2回500
μg)が腫瘍の抑制の一層の増強(p<0.02)をもたら
した。重要なことは、リンホカイン/dsRNAの組合わせが
動物において検出可能な毒性を生じさせなかったことで
ある。これらは正常に飼を取り、予想通りの体重を得、
そして正常な血中化学成分を示した。
れた動物の肺への転移の劇的な減少を示しており、これ
は2つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らかに予想
外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加の関連
した。第6図のデーターを参照のこと。療法組成物の非
毒性構成員−ミスマッチdsRNA−を増加することによ
り、生存を無期限に増加せしめることが今や可能であ
る。同様の結果がインターフェロン(α)20,000IRUを
用いて得られ、この場合、ミスマッチdsRNA(週2回500
μg)が腫瘍の抑制の一層の増強(p<0.02)をもたら
した。重要なことは、リンホカイン/dsRNAの組合わせが
動物において検出可能な毒性を生じさせなかったことで
ある。これらは正常に飼を取り、予想通りの体重を得、
そして正常な血中化学成分を示した。
ヒトのレベルにおける療法的相乗効果の利点 第7図は、この発明の組合せ療法が、一般にリンホカイ
ンの、そして特にIL−2の毒性を臨床医学においていか
に低下せしめるかを示すものである。IL−2の毒成デー
ターはLitze及びRosenbergによりよく確立されており、
そしてこの発明の結果は、IL−2がdsRNAと組合わされ
た場合には103〜104ユニット/kgの通常低い範囲におい
て有効であり、他方dsRNAと組合わされなかった場合、
この安全な投与量においては全く無効であることを示し
ている。
ンの、そして特にIL−2の毒性を臨床医学においていか
に低下せしめるかを示すものである。IL−2の毒成デー
ターはLitze及びRosenbergによりよく確立されており、
そしてこの発明の結果は、IL−2がdsRNAと組合わされ
た場合には103〜104ユニット/kgの通常低い範囲におい
て有効であり、他方dsRNAと組合わされなかった場合、
この安全な投与量においては全く無効であることを示し
ている。
ウイルス性疾患において、同様の療法的利点が得られる
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由によ
る。例えば、HIV感染における免疫欠損(IL−2感受
性)のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。
TACリセプターを有するいわゆるT4ヘルパー細胞はリン
ホカインIL−2に対して感受性であるが、しかしAIDS被
害者においては、IL−2はHIVに対して直接感受性の細
胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病気を悪化せしめ
る(A.S.Fauci及びH.C.Lane,Annals Institute Pasteur
/Virology-Immunology,1987)。従って、IL−2へのdsR
NAの賢明な添加によって、IL−2、そしておそらく有用
な抗ウイルス剤としての他のリンホカイン、例えばイン
ターフェロン及びTNFのスペクトルが同様に拡大しそし
て改良される。
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由によ
る。例えば、HIV感染における免疫欠損(IL−2感受
性)のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。
TACリセプターを有するいわゆるT4ヘルパー細胞はリン
ホカインIL−2に対して感受性であるが、しかしAIDS被
害者においては、IL−2はHIVに対して直接感受性の細
胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病気を悪化せしめ
る(A.S.Fauci及びH.C.Lane,Annals Institute Pasteur
/Virology-Immunology,1987)。従って、IL−2へのdsR
NAの賢明な添加によって、IL−2、そしておそらく有用
な抗ウイルス剤としての他のリンホカイン、例えばイン
ターフェロン及びTNFのスペクトルが同様に拡大しそし
て改良される。
ミスマッチ二本鎖RNAは既知の巨大分子RNAであり(米国
特許No.4,024,222、及び米国特許No.4,130,641)、ここ
では二重螺旋の不安定性が塩基対合を妨げる。ミスマッ
チdsRNAは、インターフェロン誘導それ自体とは無関係
の機構を示すそのインターフェロン誘導特性についてよ
く知られている。
特許No.4,024,222、及び米国特許No.4,130,641)、ここ
では二重螺旋の不安定性が塩基対合を妨げる。ミスマッ
チdsRNAは、インターフェロン誘導それ自体とは無関係
の機構を示すそのインターフェロン誘導特性についてよ
く知られている。
ミスマッチ二本鎖RNAの典型的な療法用態様はポリリボ
イノシン酸及びポリリボシチジル酸/ウリジル酸の複合
により形成される合成dsRNA、例えばrIn・r(Cx,U又は
G)n(式中、xは4〜29の値を有する)、例えばrIn・
r(C12U)n〔アンプリゲン(Ampligen)と称する;米国、
ロックビル、メリーランド、HEMリサーチ社の商標〕で
ある。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマッ
チdsRNAポリマーが研究されている。天然及び/又は合
成dsRNAの他の形態に対するミスマッチdsRNAの中心的な
療法上の利点は、動物及びヒトにおけるそれらの低い毒
性である。例えばLampson等は米国特許No.3,666,646に
おいて、種々のインターフェロン関連効果を開始するこ
とができるdsRNAの初期の複合体を記載しているが、し
かしこれらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療にお
けるあらゆる臨床的有用性を排除した。
イノシン酸及びポリリボシチジル酸/ウリジル酸の複合
により形成される合成dsRNA、例えばrIn・r(Cx,U又は
G)n(式中、xは4〜29の値を有する)、例えばrIn・
r(C12U)n〔アンプリゲン(Ampligen)と称する;米国、
ロックビル、メリーランド、HEMリサーチ社の商標〕で
ある。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマッ
チdsRNAポリマーが研究されている。天然及び/又は合
成dsRNAの他の形態に対するミスマッチdsRNAの中心的な
療法上の利点は、動物及びヒトにおけるそれらの低い毒
性である。例えばLampson等は米国特許No.3,666,646に
おいて、種々のインターフェロン関連効果を開始するこ
とができるdsRNAの初期の複合体を記載しているが、し
かしこれらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療にお
けるあらゆる臨床的有用性を排除した。
“ミスマッチ(mismatched)dsRNA"は、相対する鎖間の
水素結合(塩基重層)が相対的に無傷である、すなわち
29個の連続する塩基残基当り平均1個未満の塩基対によ
り中断されているものを意味する。従って“ミスマッチ
dsRNA"はそのように理解されるべきである。
水素結合(塩基重層)が相対的に無傷である、すなわち
29個の連続する塩基残基当り平均1個未満の塩基対によ
り中断されているものを意味する。従って“ミスマッチ
dsRNA"はそのように理解されるべきである。
dsRNAはポリイノシテート及びポリシチジレートの複合
体であってこれらの塩基5個中1個〜30個中1個のウラ
シル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの(poly I・
poly(C4-29x>U又はC)であることができる。ミスマ
ッチdsRNAはpoly I・poly C,Uであることができ、ここ
でCとUの比率は約13:1であり、poly I及びpoly C,Uの
沈降定数はいずれも9未満であり、そして相互の2ユニ
ット以内であり、これは好ましくは約6.5〜7.5である。
体であってこれらの塩基5個中1個〜30個中1個のウラ
シル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの(poly I・
poly(C4-29x>U又はC)であることができる。ミスマ
ッチdsRNAはpoly I・poly C,Uであることができ、ここ
でCとUの比率は約13:1であり、poly I及びpoly C,Uの
沈降定数はいずれも9未満であり、そして相互の2ユニ
ット以内であり、これは好ましくは約6.5〜7.5である。
dsRNAは一般式rIn・(C12〜13U)nであることができる。ds
RNAの他の適当な例を下に検討する。
RNAの他の適当な例を下に検討する。
本発明において使用するために好ましいミスマッチdsRN
Aはpoly(Cn,U)及びpoly(Cn,G)(式中、nは4〜39
の値の整数である)から選ばれたコポリヌクレオチドを
基礎とするものであり、そしてポリリボシチジレート
(rCn)鎖にそって不対塩基(ウラシル又はグアニン)
を導入するためにrIn・rCnを変更することによって形成
された、ポリリボイノシン酸とポリリボシチジル酸との
複合体のミスマッチ類似体である。あるいはdsRNAは、
ポリリボイノシン酸(rIn)のリボシル主鎖を変形する
ことにより、例えば2′−0−メチルリボシル残基を含
有せしめることにより、poly(I)・poly(C)dsRNA
から誘導することができる。rIn・rCnのこれらのミスマ
ッチ類似体〔その内の好ましい1つは一般式rIn・r(C
12U)nで表わされる〕はCarter及びTs′o、米国特許No.
4,130,641及びNo.4,024,222に記載されている。そこに
記載されているdsRNAは一般にこの発明に従う使用のた
めに適切である。
Aはpoly(Cn,U)及びpoly(Cn,G)(式中、nは4〜39
の値の整数である)から選ばれたコポリヌクレオチドを
基礎とするものであり、そしてポリリボシチジレート
(rCn)鎖にそって不対塩基(ウラシル又はグアニン)
を導入するためにrIn・rCnを変更することによって形成
された、ポリリボイノシン酸とポリリボシチジル酸との
複合体のミスマッチ類似体である。あるいはdsRNAは、
ポリリボイノシン酸(rIn)のリボシル主鎖を変形する
ことにより、例えば2′−0−メチルリボシル残基を含
有せしめることにより、poly(I)・poly(C)dsRNA
から誘導することができる。rIn・rCnのこれらのミスマ
ッチ類似体〔その内の好ましい1つは一般式rIn・r(C
12U)nで表わされる〕はCarter及びTs′o、米国特許No.
4,130,641及びNo.4,024,222に記載されている。そこに
記載されているdsRNAは一般にこの発明に従う使用のた
めに適切である。
この発明において使用するためのミスマッチdsRNAの特
定の例には、 poly(I)・poly(C4,U) poly(I)・poly(C7,U) poly(I)・poly(C13,U) poly(I)・poly(C22,U) poly(I)・poly(C20,G) poly(I)・poly(C29,G)及び poly(I)・poly(Cp)23G>p が含まれる。
定の例には、 poly(I)・poly(C4,U) poly(I)・poly(C7,U) poly(I)・poly(C13,U) poly(I)・poly(C22,U) poly(I)・poly(C20,G) poly(I)・poly(C29,G)及び poly(I)・poly(Cp)23G>p が含まれる。
この発明の医薬組成物は、活性成分としての、dsRNA、
好ましくはミスマッチdsRNA、リンホカイン、及びシク
ロオキシゲナーゼアクチベーターを阻害する物質を、医
薬キャリャー又は稀釈剤と共に含んで成る。この発明の
医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与のために調製
されたものを包含する。
好ましくはミスマッチdsRNA、リンホカイン、及びシク
ロオキシゲナーゼアクチベーターを阻害する物質を、医
薬キャリャー又は稀釈剤と共に含んで成る。この発明の
医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与のために調製
されたものを包含する。
第1図は、組換インターロイキン−2(rIL-2)及びリ
ンホカインで活性化されたキラー(LAK)細胞を用いる
今日の腫瘍療法を示すものであり、これはRoserberg,S.
A.等、New England Journol of Medicine 313:1485(19
85年9月12日)により報告されたLAL/IL-2療法のNIH療
法プロトコールに基くものである。 第2図は、種々のIL−2投与量について毒性及び投与量
限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約し
た棒グラフである。Lotze,M.T.等、J.Immunol,134:157
(1985),Lotze,M.T.等、J.Immunol,135:2865(1985),
Rosenberg,S.A.等、New Engl.J.Med.313:1485(1985),
NIH Report 9/12/86による。 第3図は、dsRNAの一定量(50:1及び25:1)におけるIL
−2の異る量について細胞毒性を比較する棒グラフであ
る。 第4図は、rIL−2とdsRNAとの組合せ療法によるヒトLA
K細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第5図は、dsRNAとrIL−2との組合わせを含む4つの異
る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフである。 第6図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、4つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第7図は、第1図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるIL−2のボルス投与量の増加に伴う毒性を示し、そ
して現在のIL−2投与範囲とIL−2及びdsRNAの組合せ
投与量を比較するものである。このデーターはLotze,M.
T.等、J.Immunol.134:157(1985),Lotze,M.T.等、J.Im
munol.135:2865(1985),Rosenberg,S.A.等、New Engl.
J.Med.313:1485(1985),NIH Report 9/212/286によ
る。
ンホカインで活性化されたキラー(LAK)細胞を用いる
今日の腫瘍療法を示すものであり、これはRoserberg,S.
A.等、New England Journol of Medicine 313:1485(19
85年9月12日)により報告されたLAL/IL-2療法のNIH療
法プロトコールに基くものである。 第2図は、種々のIL−2投与量について毒性及び投与量
限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約し
た棒グラフである。Lotze,M.T.等、J.Immunol,134:157
(1985),Lotze,M.T.等、J.Immunol,135:2865(1985),
Rosenberg,S.A.等、New Engl.J.Med.313:1485(1985),
NIH Report 9/12/86による。 第3図は、dsRNAの一定量(50:1及び25:1)におけるIL
−2の異る量について細胞毒性を比較する棒グラフであ
る。 第4図は、rIL−2とdsRNAとの組合せ療法によるヒトLA
K細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第5図は、dsRNAとrIL−2との組合わせを含む4つの異
る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフである。 第6図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、4つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第7図は、第1図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるIL−2のボルス投与量の増加に伴う毒性を示し、そ
して現在のIL−2投与範囲とIL−2及びdsRNAの組合せ
投与量を比較するものである。このデーターはLotze,M.
T.等、J.Immunol.134:157(1985),Lotze,M.T.等、J.Im
munol.135:2865(1985),Rosenberg,S.A.等、New Engl.
J.Med.313:1485(1985),NIH Report 9/212/286によ
る。
Claims (4)
- 【請求項1】同時的に又は逐次的に投与されるdsRNA及
びインターロイキンを含有し、該dsRNA又はインターロ
イキンの過剰における毒性の増加を伴わないで、生物体
においてNK細胞及びLAK細胞のレベルの上昇をもたらす
医薬組成物。 - 【請求項2】前記dsRNAがミスマッチdsRNAである、請求
項1に記載の組成物。 - 【請求項3】前記ミスマッチdsRNAがrIn・(C12U)nであ
る、請求項2に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】前記インターロイキンがインターロイキン
−2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬
組成物。
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DK (1) | DK113188A (ja) |
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FR2768344B1 (fr) * | 1997-08-26 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale |
FR2768345B1 (fr) * | 1997-09-17 | 2001-05-04 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale, notamment d'une hepatite virale |
AR013269A1 (es) * | 1997-08-04 | 2000-12-13 | Scras | Producto que contiene por lo menos un rna de doble filamento combinado con por lo menos un agente anti-viral, para la utilizacion terapeutica en eltratamiento de una enfermedad viral, en especial de la hepatitis viral |
FR2766715B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins de l'arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
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WO2000044914A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna |
US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
EP1229134A3 (en) | 2001-01-31 | 2004-01-28 | Nucleonics, Inc | Use of post-transcriptional gene silencing for identifying nucleic acid sequences that modulate the function of a cell |
WO2006054129A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Institut Gustave Roussy | Improved treatment of cancer by double-stranded rna |
EP2116602A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Institut Gustave Roussy | Combination products for treating cancer |
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CN106794246B (zh) | 2014-08-08 | 2021-10-15 | OncoQuest制药有限公司 | 肿瘤抗原特异性抗体和tlr3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能 |
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CA1326450C (en) * | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
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