JPS6332069B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。
発明の開示
本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であり、下記一般式〔１〕で表わされ
る。
〔式中Ｒは水素原子又は下記基
を示す。上記基においてR3は水素原子、水酸基、
低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基又は
３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ基、
R4は水素原子又は低級アルキル基、R5はシクロ
アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル
基、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基
もしくは低級アルコキシ基の１〜３個を有するこ
とのあるフエニル基又は置換基として低級アルカ
ノイルオキシ基を有する低級アルキル基、ｌ及び
ｍは夫々０又は１〜６の整数（ｌはｍとの和は６
を越えてはならない）及びｒは２又は３を示す。
またＸはハロゲン原子、ｎは０、１又は２、R1
は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基又はフエニルアルキル基並
びにR2は水素原子、低級アルキル基、フエニル
基又は下記基
（基中R3、R4、R5、ｌ、ｍ及びｒは上記に同じ）
を示す。カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素
間結合は一重結合又は二重結合を示す。但しＲと
R2は必ず一方のみが上記基
を示すものとする。またR1が水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又はフエニルアルキ
ル基を示し且つR2が水素原子を示す場合、Ｒは
基
（基中R3は水素原子又は水酸基を、R4は水素原
子を、R5は置換基としてハロゲン原子、低級ア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基を１個有する
ことのあるフエニル基を、ｒは２をそれぞれ示
す。ｌ及びｍは前記に同じ。）
であつてはならない。更にR1が水素原子又は低
級アルキル基を示し、R2が低級アルキル基を示
し、ｎが０であり且つカルボスチリル骨格の３位
と４位の炭素間結合が二重結合を示す場合、Ｒは
基
（基中R3及びR4は水素原子を、R5は置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシ基を１個有することのあるフエニル基
を、ｒは２をそれぞれ示す。ｌ及びｍは前記に同
じ。）
であつてはならない。〕
上記一般式〔１〕においてR1、R2、R3、R4及
びR5で示される各基は、より具体的には夫々次
の通りである。
低級アルキル基……炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝状アルキル基、例：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル、イ
ソブチル、sec―ブチル、ペンチル、ヘキシル基
等。
低級アルケニル基……炭素数２〜４の直鎖もし
くは分枝状アルケニル基、例：ビニル、アリル、
２―ブテニル、１―メチル―アリル基等。
低級アルキニル基……炭素数２〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキニル基、例：エチニル、２―プ
ロピニル、２―ブチニル、１―メチル―２―プロ
ピニル基等。
フエニルアルキル基……フエニル基を置換基と
して有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状ア
ルキル基、例：ベンジル、２―フエニルエチル、
１―フエニルエチル、３―フエニルプロピル、４
―フエニルブチル、１，１―ジメチル―２―フエ
ニルエチル基等。
ハロゲン原子……弗素、塩素、臭素又は沃素原
子。
低級アルカノイルオキシ基……炭素数１〜４の
直鎖状もしくは分枝状アルカノイルオキシ基、
例：ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ基等。
シクロアルキル基……炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、例：シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル基等。
低級アルカノイル基……炭素数１〜４の直鎖状
もしくは分枝状アルカノイル基、例：ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル基等。
置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基も
しくは低級アルコキシ基の１〜３個を有すること
のあるフエニル基……例：フエニル、２―メトキ
シフエニル、４―メトキシフエニル、３―メトキ
シフエニル、２―エトキシフエニル、４―ブトキ
シフエニル、３，４―ジメトキシフエニル、３，
４，５―トリメトキシフエニル、３―イソプロポ
キシフエニル、２―メチルフエニル、３―メチル
フエニル、４―メチルフエニル、２―エチルフエ
ニル、４―ブチルフエニル、３，４―ジエチルフ
エニル、３，４，５―トリメチルフエニル、２―
クロロフエニル、３―ブロモフエニル、４―フル
オロフエニル、３―クロロフエニル、４―クロロ
フエニル、２―フルオロフエニル、３，４―ジク
ロロフエニル、３，４，５―トリクロロフエニ
ル、４―クロロ―３―メチルフエニル、２―メト
キシ―３―クロロフエニル、４―ブロモフエニ
ル、２―ブロモフエニル、４―ヨウ化フエニル基
等。
置換基として低級アルカノイルオキシ基を有す
る低級アルキル基……例：アセチルオキシメチ
ル、２―アセチルオキシエチル、２―プロピオニ
ルオキシエチル、３―アセチルオキシプロピル、
４―ブチリルオキシブチル、２―アセチルオキシ
プロピル基等。
以下上記一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体に包含される代表的化合物を例示す
る。尚各化合物の３，４―位脱水素体とは、カル
ボスチリル骨格の３，４―位の結合が二重結合で
ある化合物を表わすものとする。
Γ７―｛３―〔４―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ７―｛３―〔４―（３，４，５―トリメトキシ
フエニル）ピペラジニル〕プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
Γ５―｛３―〔４―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ１―メチル―７―｛３―〔４―（３，４―ジメ
トキシフエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ１―ベンジル―７―｛３―〔４―（３，４―ジ
クロロフエニル〕ピペラジニル〕プロポキシ｝
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ７―｛３―〔４―（３，４―ジメチルフエニ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ５―〔２―メチル―３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔２―メチル―３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―メチル―６―〔３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔４―メチル―５―（４―フエニルピペラ
ジニル）ペンチルオキシ〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔２―エチル―３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―７―〔２―メチル―３―（４―フ
エニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ１―ベンジル―７―〔２―メチル―３―（４―
フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位
脱水素体
Γ１―アリル―７―〔２―メチル―３―（４―フ
エニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ１―（２―プロピニル）―７―〔２―メチル―
３―（４―フエニルピペラジニル）プロポキ
シ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ６―クロル―５―〔２―メチル―３―（４―フ
エニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ６―クロル―８―ブロム―７―〔２―メチル―
３―（４―フエニルピペラジニル）プロポキ
シ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ７―｛２―メチル―３―〔４―（２―メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
Γ１―ベンジル―５―｛２―メチル―４―〔４―
（４―メチルフエニル）ピペラジニル〕ブトキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ７―｛２―メチル―３―〔４―（３，４―ジメ
トキシフエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ７―〔２―メチル―３―（３―メチル―４―フ
エニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ５―〔２―アセチルオキシ―３―（４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素
体
Γ１―メチル―６―〔２―プロピオニルオキシ―
３―（４―フエニルピペラジニル）プロポキ
シ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ７―｛２―アセチルオキシ―３―〔４―（２―
メトキシフエニル）ピペラジニル〕プロポキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ７―｛３―アセチルオキシ―５―〔４―（４―
メチルフエニル）ピペラジニル〕ペンチルオキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ１―ベンジル―｛２―アセチルオキシ―３―
〔４―（４―クロルフエニル）ピペラジニル〕
プロポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―アリル―８―〔２―アセチルオキシ―３―
（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ６―クロル―５―〔２―アセチルオキシ―３―
（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ１―エチル―７―〔２―アセチルオキシ―３―
（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ１―（２―プロピル）―７―〔２―アセチルオ
キシ―３―（４―フエニルピペラジニル）プロ
ポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ７―｛２―イソブチルオキシ―３―〔４―（２
―メトキシフエニル）ピペラジニル〕プロポキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ４―〔２―アセチルオキシ―３―（４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素
体
Γ４―メチル―７―〔２―アセチルオキシ―３―
（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ４―フエニル―７―〔２―アセチルオキシ―３
―（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ５―〔２―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イルオキシ）―３―（４―フエニルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―ベンジル―６―〔２―（３，４，５―トリ
メトキシベンゾイルオキシ）―３―（４―フエ
ニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ７―〔２―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イルオキシ）―３―（４―フエニルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―７―〔２―（３，４，５―トリメ
トキシベンゾイルオキシ）―３―（４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素
体
Γ７―｛２―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イルオキシ）―３―〔４―（２―メトキシフエ
ニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ１―ベンジル―７―〔２―（３，４，５―トリ
メトキシベンゾイルオキシ）―３―（４―フエ
ニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ４―メチル―７―〔２―（３，４，５―トリメ
トキシベンゾイルオキシ）―３―（４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素
体
Γ４―フエニル―８―〔２―（３，４，５―トリ
メトキシベンゾイルオキシ）―３―（４―フエ
ニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ１―アリル―６―クロル―７―｛２―（３，
４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）―３
―〔４―（３，４―ジメトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔２―ヒドロキシ―３―（３―メチル―４
―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
Γ７―〔３―（３―メチル―４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―｛３―〔３―メチル―４―（４―クロルフ
エニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４
―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位
脱水素体
Γ７―〔３―（２―メチル―４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―｛３―〔３―メチル―４―（２―メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
Γ８―〔３―（３―エチル―４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―〔３―（３―メチル―４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―〔３―（３―メチル―４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素
体
Γ１―ベンジル―〔３―（１―メチル―４―フエ
ニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ４―メチル―７―〔３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル
Γ４―フエニル―７―｛３―〔４―（２―メトキ
シフエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ４―〔３―（４―フエニルピペラジニル）プロ
ポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ４―エチル―７―｛３―〔４―（２―メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，
４―ジヒドロカルボスチリル
Γ１，４―ジメチル―７―〔３―（４―フエニル
ピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル
Γ１―ベンジル―４―フエニル―７―｛３―〔４
―（２―クロロフエニル）ピペラジニル〕プロ
ポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ５―〔２―ヒドロキシ―３―（４―シクロヘキ
シルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ６―〔２―アセチルオキシ―３―（４―シクロ
ヘプチルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位
脱水素体
Γ７―〔３―（４―シクロヘキシルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―〔３―（４―シクロヘキシルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―７―〔３―（４―シクロヘキシル
ピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―ベンジル―７―〔２―メチル―３―（４―
シクロヘキシルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ５―〔３―（４―シクロヘキシルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―メチル―７―〔３―（４―シクロヘキシル
ピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―フエニル―６―〔２―メチル―３―（４―
シクロヘキシルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ１―（２―プロピニル）―７―〔４―（４―シ
クロプロピルピペラジニル）ブトキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
Γ６，８―ジクロル―５―〔３―（４―シクロヘ
キシルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ５―｛２―ヒドロキシ―３―〔４―（２―アセ
チルオキシエチル）ピペラジニル〕プロポキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ７―｛３―〔４―（２―アセチルオキシエチ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ８―｛２―メチル―３―〔４―（２―アセチル
オキシエチル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ４―｛３―〔４―（２―アセチルオキシエチ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ７―｛３―〔４―（４―ブチリルオキシブチ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ１―メチル―７―｛３―〔４―（２―アセチル
オキシエチル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ４―フエニル―７―｛３―〔４―（２―アセチ
ルオキシエチル）ピペラジニル〕プロポキシ｝
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ７―｛２―ヒドロキシ―３―〔４―（２―アセ
チルオキシエチル）ピペラジニル〕プロポキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４―位脱水素体
Γ５―〔３―（４―ベンゾイルピペラジニル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔２―アセチルオキシ―３―（４―ベンゾ
イルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水
素体
Γ７―〔３―（４―ベンゾイルピペラジニル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ８―〔３―（４―ベンゾイルピペラジニル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―７―〔３―（４―ベンゾイルピペ
ラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―フエニル―７―〔３―（４―ベンゾイルピ
ペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ１―（２―プロピニル）―５―〔２―（４―ベ
ンゾイルピペラジニル）エトキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―位脱
水素体
Γ６―クロル―５―〔４―（４―ベンゾイルピペ
ラジニル）ブトキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ５―〔３―（４―アセチルピペラジニル）プロ
ポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔３―（４―アセチルピペラジニル）プロ
ボキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ８―〔２―アセチルオキシ―３―（４―アセチ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４―位脱水素
体
Γ１―ベンジル―７―〔３―（４―アセチルピペ
ラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―メチル―７―〔３―（４―アセチルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―〔３―（４―アセチルピペラジニル）プロ
ポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔３―（４―ブチリルピペラジニル）プロ
ポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―〔４―（４―プロピオニルピペラ
ジニル）ブトキシ〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ８―ブロム―５―〔３―（４―アセチルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔３―（４―フエニル―ヘキサヒドロ―
１，４―ジアゼピン―１―イル）プロポキシ〕
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ６―〔３―（４―フエニル―ヘキサヒドロ―
１，４―ジアゼピン―１―イル）プロポキシ〕
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ５―〔３―（４―フエニル―ヘキサヒドロ―
１，４―ジアゼピン―１―イル）プロポキシ〕
―３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその
３，４―位脱水素体
Γ４―〔４―（４―フエニル―ヘキサヒドロ―
１，４―ジアゼピン―１―イル）ブトキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４―位脱水素体
Γ７―｛３―〔４―（２―メトキシフエニル）―
ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イ
ル〕プロポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ６―｛２―〔４―（４―クロルフエニル）―ヘ
キサヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イル〕
エトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ７―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―
ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４―位脱水素体
Γ５―〔２―メチル―３―（４―フエニル―ヘキ
サヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ１―メチル―７―〔３―（４―フエニル―ヘキ
サヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ１―ベンジル―７―〔３―（４―フエニル―ヘ
キサヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イル）
プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル及びその３，４―位脱水素体
Γ４―フエニル―７―〔３―（４―フエニル―ヘ
キサヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イル）
プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル及びその３，４―位脱水素体
Γ８―クロル―５―〔３―（４―フエニル―ヘキ
サヒドロ―１，４―ジアゼピン―１―イル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４―位脱水素体
Γ４―メチル―７―〔２―ヒドロキシ―３―（４
―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
Γ５―｛３―〔４―（３，４，５―トリメトキシ
フエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，
４―ジヒドロカルボスチリル及びその３，４―
位脱水素体
本発明化合物は種々の方法で製造できる。具体
的には例えば下記反応行程式―１及び２に示す如
くして製造できる。
〔式中R1、R4、R5、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は上
記に同じ。R2′は水素原子、低級アルキル基又は
フエニル基、R6は水素原子、水酸基又は低級ア
ルキル基及びX1はハロゲン原子を夫々示す。〕
上記において一般式〔２〕で表わされる化合物
と一般式〔３〕で表わされる化合物との反応は、
無溶媒又は通常の不活性溶媒中、室温〜200℃、
好ましくは60〜120℃の温度条件下、数時間〜24
時間程度で完結する。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン（THF）、エチレングリコール、
ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）等の極性溶剤を
いずれも使用できる。上記反応はより有利には塩
基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行
なわれる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン
類等を使用できる。また上記反応は、必要に応じ
反応促進剤として、沃化カウム沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない得
る。上記反応における一般式〔２〕で表わされる
化合物と一般式〔３〕で表わされる化合物との使
用割合は、通常前者に対し後者を等モル以上、好
ましくは等モル〜５倍モル、より好ましくは１〜
1.2倍モルとすればよい。
かくして本発明に用いる一般式〔１〕で表わさ
れる化合物中Ｒが基
を示し、上記基中R3が水素原子、水酸基又は低
級アルキル基である化合物を収得できる。
一般式〔１〕で表わされる化合物中R2が基
を示し且つ上記基中R3が水素原子、水酸基又は
低級アルキル基である化合物も亦、対応する一般
式〔２〕で表わされる化合物を原料として、同様
に上記反応行程式―１に従い製造できる。之等の
原料化合物は、公知（米国特許第407268号参照）
であるか又は後述する方法により製造される。ま
た一般式〔３〕で表わされるアミン誘導体は公知
であるか公知の方法に準じて容易に製造される。
一般式〔１〕で表わされる化合物中R3が低級
アルカノイルオキシ基または３，４，５―トリメ
トキシベンゾイルオキシ基であるものは、上記如
くして得られる化合物を原料とし、これに酸無水
物もしくは酸ハライドを反応させることにより製
造される。この反応は原料として、５―、６―、
７―又は８―位に置換ヒドロキシアルコキシ基を
有する化合物〔1b〕を例にとれば、下記反応行
程式―２で表わされる。
〔式中R1、R2′、R4、R5、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
は上記に同じ。R7は低級アルカノイル基又は３，
４，５―トリメトキシベンゾイル基、X2はハロ
ゲン原子を示す。〕
上記反応は無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化
合物の存在下もしくは不存在下、好ましくは存在
下に行なわれる。適当な溶媒としては例えば前述
芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の他、クロ
ロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトン、ピリジン等を使用できる。塩基性
化合物としては例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の第三級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム等を例示できる。
一般式〔４〕又は〔５〕で表わされる化合物の使
用割合は、一般式〔1b〕の化合物に対し等モル
量以上、好ましくは等モル〜５倍モルとすればよ
く、反応は、通常室温〜150℃好ましくは室温〜
100℃下に数時間〜15時間程度で完結する。
上記反応は一般式〔1b〕で表わされる化合物
に代え同一の置換ヒドロキシアルコキシ基を４―
位に有するカルボスチリル誘導体を原料としても
同様に行ない得る。
反応行程式―１において原料とする一般式
〔２〕で表わされる５―、６―、７―又は８―位
に置換ハロゲノアルコキシカルボスチリル誘導体
及び相当する４―位置換ハロゲノアルコキシカル
ボスチリル誘導体は、例えば一般式〔２〕で表わ
される化合物を例にとれば下記反応行程式―３及
び―４に従い製造できる。
〔R1、R2′、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素間結合は前記に同じ。R8は低級アル
キル基又は低級アルカノイル基及びn′は１又は２
を示す。〕
〔式中R1、R2′、R6、X1、Ｘ、ｌ、ｍ及びカルボ
スチリル骨格３位と４位の炭素間結合は前記に同
じ。X3はハロゲン原子を示す。〕
即ち反応行程式―３において一般式〔６〕で表
わされるヒドロキシカルボスチリル類にハロゲン
化剤を反応させるか、又は一般式〔８〕で表わさ
れるアルコキシ又はアルカノイルオキシカルボス
チリル類にハロゲン化剤を反応させて得られる化
合物
INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to novel carbostyryl derivatives. Disclosure of the Invention The carbostyryl derivative of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is represented by the following general formula [1]. [In the formula, R is a hydrogen atom or the following group shows. In the above group, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group,
lower alkyl group, lower alkanoyloxy group or 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group,
R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 5 is a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a phenyl group that may have 1 to 3 of a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group as a substituent, or A lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent, l and m are each 0 or an integer of 1 to 6 (the sum of l and m is 6
) and r represents 2 or 3.
Also, X is a halogen atom, n is 0, 1 or 2, R 1
is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a phenylalkyl group, and R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or the following group (R 3 , R 4 , R 5 , l, m and r are the same as above). The carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyryl skeleton represent a single bond or a double bond. However, with R
Only one of R 2 must be the above group. shall be shown. In addition, when R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a phenyl alkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, R is a group (In the group, R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 5 is a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, r is 2) respectively. l and m are the same as above.) Must not be. Furthermore, when R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents a lower alkyl group, n is 0, and the carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton represent a double bond, R is the base (In the group, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, R 5 represents a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, and r represents 2. l and m (same as above). ] More specifically, each group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 in the above general formula [1] is as follows. Lower alkyl group: a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, hexyl group, etc. Lower alkenyl group... straight chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, e.g. vinyl, allyl,
2-butenyl, 1-methyl-allyl group, etc. Lower alkynyl group: a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl group, etc. Phenyl alkyl group: a straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a phenyl group as a substituent, e.g. benzyl, 2-phenylethyl,
1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4
-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl group, etc. Halogen atom: fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Lower alkanoyloxy group: a linear or branched alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms,
Examples: formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy groups, etc. Cycloalkyl group...Cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, examples: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group, etc. Lower alkanoyl group...linear or branched alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms, e.g. formyl,
Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl groups, etc. A phenyl group that may have 1 to 3 halogen atoms, lower alkyl groups, or lower alkoxy groups as substituents...Example: phenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2 -ethoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,
4,5-trimethoxyphenyl, 3-isopropoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 4-butylphenyl, 3,4-diethylphenyl, 3,4,5- Trimethylphenyl, 2-
Chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4,5-trichlorophenyl, 4-chloro-3- Methyl phenyl, 2-methoxy-3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-bromophenyl, 4-iodide phenyl group, etc. A lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent... Examples: acetyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl,
4-butyryloxybutyl, 2-acetyloxypropyl group, etc. Representative compounds included in the carbostyryl derivative represented by the above general formula [1] are illustrated below. The 3,4-position dehydrogenated product of each compound refers to a compound in which the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton is a double bond. Γ7-{3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-{3-[4-(3, 4,5-trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Dehydrogenated product Γ5-{3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1-methyl-7-{ 3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-benzyl-7-{3-[4-(3,4-dichlorophenyl]piperazinyl]propoxy}
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{3-[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3 , 4-position dehydrogenated product Γ5-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-[2- Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-methyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl) ) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-[4-methyl-5-(4-phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-[2-ethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1- Methyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-dehydrogenated product Γ1-benzyl-7-[2-methyl-3-(4-
phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4
-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-allyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-(2-propynyl)-7-[2-methyl-
3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ6-chloro-5-[2-methyl-3-(4-phenylpipe Radinyl) propoxy]-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ6-chloro-8-bromo-7-[2-methyl-
3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{2-methyl-3-[4-(2-methoxyphenyl) Piperazinyl]propoxy}-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Dehydrogenated product Γ1-benzyl-5-{2-methyl-4-[4-
(4-Methylphenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{2-methyl-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl] Propoxy}
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-[2-methyl-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenation product Γ5-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenation Element Γ1-methyl-6-[2-propionyloxy-
3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{2-acetyloxy-3-[4-(2-
methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{3-acetyloxy-5-[4-(4-
methylphenyl)piperazinyl]pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-benzyl-{2-acetyloxy-3-
[4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1-allyl-8-[2-acetyloxy-3-
(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenate Γ6-chloro-5-[2-acetyloxy-3-
(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated product Γ1-ethyl-7-[2-acetyloxy-3-
(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated product Γ1-(2-propyl)-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position Dehydrogenated Γ7-{2-isobutyloxy-3-[4-(2
-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ4-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3 , 4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ4-methyl-7-[2-acetyloxy-3-
(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated product Γ4-phenyl-7-[2-acetyloxy-3
-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ5-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-benzyl-6-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy ]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazine propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-[4-(2-methoxybenzoyloxy) enyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-benzyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3 ,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy ]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-phenyl-8-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazini) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1-allyl-6-chloro-7-{2-(3,
4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3
-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-[2-hydroxy-3-(3-methyl-4
-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Dehydrogenated product Γ7-[3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-dehydrogenated product Γ7-{3-[3- Methyl-4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4
-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenation product Γ7-[3-(2-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenation Element body Γ7-{3-[3-methyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Dehydrogenated product Γ8-[3-(3-ethyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-dehydrogenated product Γ4-[3-(3- Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-methyl-[3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-benzyl-[3-(1-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ4-methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl Γ4-phenyl-7-{3-[4- (2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated product Γ4-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ4-ethyl-7-{3-[ 4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,
4-Dihydrocarbostyryl Γ1,4-dimethyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl Γ1-benzyl-4-phenyl-7-{3-[4
-(2-chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ5-[2-hydroxy-3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ6-[2-acetyloxy-3-(4-cycloheptylpiperazinyl)propoxy]-3,4
-Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ4-[ 3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1-methyl-7-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-dehydrogenated product Γ1-benzyl-7-[2-methyl-3-(4-
cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenation product Γ5-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenation product Γ4-methyl-7-[3-(4 -cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-phenyl-6-[2-methyl-3-(4-
cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated Γ1-(2-propynyl)-7-[4-(4-cyclopropylpiperazinyl)butoxy]-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Dehydrogenated product Γ6,8-dichloro-5-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ5-{2-hydroxy-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4- Dehydrogenated product Γ7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-dehydrogenated product Γ8-{2-methyl-3- [4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated product Γ4-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-{3-[4 -(4-butyryloxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-methyl-7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl) Piperazinyl [propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated Γ4-phenyl-7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-{2-hydroxy-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and Its 3,4-position dehydrogenated product Γ5-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ7-[2-acetyloxy- 3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4- Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ8-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1-methyl- 7-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-phenyl-7-[3-(4-benzoylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ1-(2-propynyl)-5-[2-(4-benzoylpiperazinyl)ethoxy]-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ6-chloro-5-[4-(4-benzoylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated substance Γ7-[3-(4-acetylpiperazinyl)proboxy]-3 ,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ8-[2-acetyloxy-3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4- position dehydrogenation product Γ1-benzyl-7-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenation product Γ4-methyl-7-[3- (4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ4-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl Styryl and its 3,4-position dehydrogenator Γ7-[3-(4-butyrylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenator Γ1-methyl-[ 4-(4-propionylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenated product Γ8-bromo-5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-[3-(4-phenyl-hexahydro-
1,4-Diazepin-1-yl)propoxy]
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ6-[3-(4-phenyl-hexahydro-
1,4-Diazepin-1-yl)propoxy]
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ5-[3-(4-phenyl-hexahydro-
1,4-Diazepin-1-yl)propoxy]
-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-[4-(4-phenyl-hexahydro-
1,4-Diazepin-1-yl)butoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,
4-position dehydrogenated product Γ7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-
Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ6-{2-[4-(4-chlorophenyl)-hexahydro-1, 4-Diazepine-1-yl]
ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-
hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenase Γ5-[2-methyl-3-(4-phenyl-hexahydro-1, 4-Diazepin-1-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-methyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepine-) 1-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ1-benzyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)
Propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-phenyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)
Propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ8-chloro-5-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)propoxy]-3 ,4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-position dehydrogenate Γ4-methyl-7-[2-hydroxy-3-(4
-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Dehydrogenated product Γ5-{3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,
4-dihydrocarbostyryl and its 3,4-
Position dehydrogenators The compounds of the present invention can be produced by various methods. Specifically, it can be produced, for example, as shown in Reaction Schemes 1 and 2 below. [In the formula, R 1 , R 4 , R 5 , X, l, m, n, r and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 2 ' represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group, and X 1 represents a halogen atom. ] In the above, the reaction between the compound represented by the general formula [2] and the compound represented by the general formula [3] is,
Without solvent or in a normal inert solvent, room temperature to 200℃,
Preferably under temperature conditions of 60-120℃ for several hours to 24
It will be completed in about an hour. Examples of inert solvents include dioxane, tetrahydrofuran (THF), ethylene glycol,
Ethers such as dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and polar solvents such as dimethylformamide (DMF) and dimethyl sulfoxide (DMSO) can all be used. . The above reaction is more advantageously carried out using a basic compound as dehydrohalogenating agent. As the basic compound, for example, tertiary amines such as calcium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, sodium bicarbonate, sodium amide, sodium hydride, triethylamine, tripropylamine, pyridine, and quinoline can be used. The above reaction may be carried out by adding an alkali metal iodide compound such as potassium iodide or sodium iodide as a reaction promoter, if necessary. The ratio of the compound represented by the general formula [2] and the compound represented by the general formula [3] in the above reaction is usually at least the same mole of the former, preferably from the same mole to 5 times the mole of the latter, more preferably 1~
It should be 1.2 times the mole. Thus, in the compound represented by the general formula [1] used in the present invention, R is a group. A compound in which R 3 in the above group is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group can be obtained. In the compound represented by general formula [1], R 2 is a group A compound in which R 3 in the above group is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group can also be produced using the corresponding compound represented by the general formula [2] as a raw material according to the above reaction scheme-1. Such raw material compounds are known (see US Pat. No. 407,268).
or manufactured by the method described below. Further, the amine derivative represented by the general formula [3] is known or can be easily produced according to known methods. Among the compounds represented by the general formula [1], those in which R 3 is a lower alkanoyloxy group or a 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group are prepared by using the compound obtained as described above as a raw material, and adding an acid anhydride to it. Alternatively, it is produced by reacting an acid halide. This reaction uses 5-, 6-,
Taking the compound [1b] having a substituted hydroxyalkoxy group at the 7- or 8-position as an example, it is represented by the following reaction scheme-2. [In the formula, R 1 , R 2 ', R 4 , R 5 , X, l, m, n, r and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 7 is a lower alkanoyl group or 3,
4,5-trimethoxybenzoyl group, X 2 represents a halogen atom. ] The above reaction is carried out without a solvent or in a suitable solvent, in the presence or absence of a basic compound, preferably in the presence. As suitable solvents, for example, in addition to the aromatic hydrocarbons mentioned above, DMF, DMSO, etc., halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, etc., acetone, pyridine, etc. can be used. Examples of the basic compound include tertiary amines such as triethylamine and pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydride.
The proportion of the compound represented by the general formula [4] or [5] to be used may be at least an equimolar amount, preferably an equimolar to 5 times the molar amount of the compound of the general formula [1b], and the reaction is usually carried out at room temperature. ~150℃ preferably room temperature~
It can be completed in a few hours to 15 hours at 100℃. In the above reaction, the same substituted hydroxyalkoxy group is used instead of the compound represented by the general formula [1b].
The same procedure can be carried out using a carbostyryl derivative having the same position as the raw material. The 5-, 6-, 7-, or 8-position-substituted halogenoalkoxycarbostyryl derivatives and the corresponding 4-position-substituted halogenoalkoxycarbostyryl derivatives represented by the general formula [2] that are used as raw materials in Reaction Scheme-1 are: For example, taking the compound represented by the general formula [2] as an example, it can be produced according to the following reaction schemes -3 and -4. [R 1 , R 2 ', X, and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 8 is a lower alkyl group or lower alkanoyl group and n' is 1 or 2
shows. ] [In the formula, R 1 , R 2 ', R 6 , X 1 , X, 1, m and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. X 3 represents a halogen atom. ] That is, in Reaction Scheme-3, a halogenating agent is reacted with the hydroxycarbostyryls represented by the general formula [6], or a halogenating agent is reacted with the alkoxy or alkanoyloxycarbostyryls represented by the general formula [8]. Compound obtained by reaction
〔９〕を加水分解することによつて一般式
〔７〕で表わされる化合物を収得できる。上記に
おけるハロゲン化反応は公知のハロゲン化剤、例
えば弗素、塩素、臭素、沃素、二弗化キセノン、
塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩
素酸、次亜臭素酸、さらし粉、塩化沃素等を用い
て行ない得る。ハロゲン化剤用量は原料化合物に
導入するハロゲン原子の数に応じて適宜決定され
る。例えばハロゲン原子１個を導入する時は、原
料化合物に対し通常等モル〜過剰量、好ましくは
等モル〜1.5倍モルを、ハロゲン原子２個を導入
する時は２倍モル〜大過剰量、好ましくは２〜３
倍モルを夫々使用すればよい。上記反応は通常適
当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸等又は之等の混
合溶媒中で行なうのがよい。反応温度は特に限定
されず適宜選択され、通常−20〜100℃程度、好
ましくは０℃〜室温とされる。反応は約30分〜20
時間の範囲内に完結する。
また上記一般式By hydrolyzing [9], a compound represented by general formula [7] can be obtained. The above halogenation reaction is carried out using known halogenating agents such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, xenon difluoride,
This can be carried out using sulfuryl chloride, sodium hypochlorite, hypochlorous acid, hypobromous acid, bleaching powder, iodine chloride, and the like. The amount of halogenating agent is appropriately determined depending on the number of halogen atoms to be introduced into the raw material compound. For example, when one halogen atom is introduced, it is usually an equimolar to excess amount, preferably an equimolar to 1.5 times the mole relative to the raw material compound, and when two halogen atoms are introduced, a 2 times mole to a large excess amount, preferably. is 2-3
It is sufficient to use twice the molar amount of each. The above reaction is usually carried out in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol,
The reaction is preferably carried out in a mixed solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, acetic acid or the like. The reaction temperature is not particularly limited and is selected as appropriate, usually from about -20 to 100°C, preferably from 0°C to room temperature. The reaction takes about 30 minutes to 20 minutes.
be completed within the time limit. Also, the above general formula
〔９〕で表わされる化合物の加
水分解反応は、該化合物The hydrolysis reaction of the compound represented by [9]
〔９〕のR8の種類によ
り若干異なり、例えばR8が低級アルカノイル基
である場合は、通常のエステル加水分解反応条件
下に行ない得る。具体的には例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の塩基性化合物、
硫酸、塩酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等
の有機酸の存在下に通常の不活性溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキ
サン、THF、ベンゼン等の溶媒中で実施できる。
反応温度は通常室温〜150℃、好ましくは50〜100
℃とすればよく、反応は１〜12時間で完結する。
また上記R8が低級アルキル基である場合、その
加水分解反応条件は通常のエーテル加水分解反応
条件と同様のものとすればよい。具体的には例え
ば塩化アルミニウム、三弗化硼素、三臭化硼素、
臭化水素酸、塩化トリメチルシリル等を触媒とし
て、例えば水、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、０
〜200℃、好ましくは室温〜120℃で数時間〜12時
間程度反応させればよい。いずれの加水分解反応
においても、使用される触媒の量は特に制限され
ず、通常原料化合物に対し過剰量とすればよい。
次に反応行程式―４において一般式〔10〕で表
わされる化合物と一般式〔11〕で表わされる化合
物との反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロ
ゲン化水素剤とし、適当な溶媒中室温〜200℃好
ましくは50〜150℃で数時間〜15時間内に行なわ
れる。上記において適当な溶媒としては、例えば
メタール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、DMF、
DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例
示できる。また脱ハロゲン化水素剤として利用で
きる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエ
トキサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナト
リウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン等の第三級アミン類等を例示できる。上
記反応においてはまた反応促進剤として沃化カリ
ウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合
物を使用することもできる。一般式〔10〕で表わ
される化合物と一般式〔11〕で表わされる化合物
との使用割合は特に制限はないが、前者１モル当
り後者を１モル以上、通常は１〜５モル、好まし
くは１〜1.2モル程度用いるのがよい。かくして
一般式〔２〕で表わされる原料化合物が収得され
る。
また上記一般式〔２〕で表わされる化合物に相
当する４―位置換ハロゲノアルコキシカルボスチ
リル誘導体は、対応する公知化合物を用い上記反
応行程式―３及び―４と同様にして容易に製造で
きる。
尚上記反応において原料とする一般式〔６〕、
〔８〕又は〔10〕で表わされる化合物中R1が低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキル基
又はフエニルアルキル基を示すものには新規化合
物が包含される。該化合物はR1が水素原子であ
る公知のヒドロキシカルボスチリルを原料として
之にアルキルハライド、アルケニルハライド、ア
ルキニルハライド又はフエニルアルキルハライド
を塩基性化合物、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属原子、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミド等のアリカル金属アミド、水素化ナトリ
ウム等の存在下、適当な溶媒中例えばベンゼン、
THF、ジオキサン、DMSO、DMF、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の溶媒中で、０〜70℃、好
ましくは０℃〜室温下に約30分〜12時間反応させ
て後、得られる化合物を前記反応行程式―３に示
す一般式It differs slightly depending on the type of R 8 in [9]. For example, when R 8 is a lower alkanoyl group, the reaction can be carried out under ordinary ester hydrolysis reaction conditions. Specifically, basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
The reaction can be carried out in a common inert solvent such as water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, THF, benzene, etc. in the presence of a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an organic acid such as acetic acid or aromatic sulfonic acid.
The reaction temperature is usually room temperature to 150℃, preferably 50 to 100℃
℃, and the reaction is completed in 1 to 12 hours.
Further, when the above R 8 is a lower alkyl group, the hydrolysis reaction conditions may be similar to the usual ether hydrolysis reaction conditions. Specifically, for example, aluminum chloride, boron trifluoride, boron tribromide,
Hydrobromic acid, trimethylsilyl chloride, etc. as a catalyst in a solvent such as water, methanol, ethanol, benzene, methylene chloride, chloroform, etc.
The reaction may be carried out at ~200°C, preferably at room temperature ~120°C for several hours to 12 hours. In any of the hydrolysis reactions, the amount of catalyst used is not particularly limited, and may be used in an excess amount relative to the raw material compound. Next, in Reaction Scheme-4, the reaction between the compound represented by the general formula [10] and the compound represented by the general formula [11] is preferably carried out using a basic compound as a dehydrohalogenating agent in an appropriate solvent at room temperature. It is carried out at ~200°C, preferably 50-150°C, within several hours to 15 hours. In the above, suitable solvents include, for example, lower alcohols such as metal, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene, DMF,
Examples include DMSO, hexamethylphosphoric triamide, and the like. Basic compounds that can be used as dehydrohalogenation agents include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, metallic potassium, sodium Examples include tertiary amines such as amide, pyridine, quinoline, triethylamine, and tripropylamine. In the above reaction, an alkali metal iodide compound such as potassium iodide or sodium iodide can also be used as a reaction promoter. The ratio of the compound represented by the general formula [10] and the compound represented by the general formula [11] is not particularly limited, but the latter is used per 1 mole of the former at least 1 mole, usually 1 to 5 moles, preferably 1 mole. It is preferable to use about 1.2 mol. In this way, a raw material compound represented by general formula [2] is obtained. Further, the 4-position-substituted halogenoalkoxycarbostyryl derivative corresponding to the compound represented by the above general formula [2] can be easily produced using the corresponding known compound in the same manner as in the above reaction schemes -3 and -4. In addition, the general formula [6] used as a raw material in the above reaction,
Among the compounds represented by [8] or [10], those in which R 1 represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group or a phenyl alkyl group include new compounds. This compound uses known hydroxycarbostyryl as a raw material in which R 1 is a hydrogen atom, and then converts an alkyl halide, alkenyl halide, alkynyl halide, or phenyl alkyl halide into a basic compound such as an alkali metal atom such as sodium or potassium, or sodium amide. For example, benzene,
After reacting for about 30 minutes to 12 hours in a solvent such as THF, dioxane, DMSO, DMF, hexamethylphosphoric acid triamide, etc. at 0 to 70°C, preferably 0°C to room temperature, the obtained compound is subjected to the reaction described above. General formula shown in equation-3
〔９〕で表わされる化合物の低級アルキ
ル基の加水分解反応と同様の条件下に加水分解す
ることにより容易に製造できる。上記反応におい
て原料化合物に対する塩基性化合物及びアルキ
ル、アルケニル、アルキニル又はフエニルアルキ
ルハライドの使用割合は適当に決定できるが、通
常夫々２〜10倍モル好ましくは２〜４倍モルとす
るのがよい。
本発明に用いる一般式〔１〕で表わされる化合
物はまた下記反応行程式―５〜―８に示す方法に
よつても製造できる。尚以下の各反応行程式にお
いては、目的物として一般式〔１〕中Ｒが水素原
子でない化合物を例にとり説明するが、Ｒが水素
原子を示す一般式〔１〕の化合物も、対応する原
料化合物を用い同様にして容易に製造することが
できる。
〔式中R1、R2′、R4、R5、Ｘ、ｎ、ｒ及びカルボ
スチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に
同じ。X4はハロゲン原子及びＹはIt can be easily produced by hydrolyzing the lower alkyl group of the compound represented by [9] under the same conditions as the hydrolysis reaction. In the above reaction, the ratio of the basic compound and the alkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl alkyl halide to the raw material compounds can be appropriately determined, but is usually 2 to 10 times the mole amount, preferably 2 to 4 times the mole amount, respectively. The compound represented by the general formula [1] used in the present invention can also be produced by the methods shown in the following reaction schemes -5 to -8. In addition, each reaction scheme below will be explained by taking as an example a compound in which R in the general formula [1] is not a hydrogen atom as the target product, but compounds of the general formula [1] in which R is a hydrogen atom can also be used with the corresponding raw material. It can be easily produced in a similar manner using a compound. [In the formula, R 1 , R 2 ', R 4 , R 5 , X, n, r and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. X 4 is a halogen atom and Y is
【式】 又は【formula】 or
【式】を示す。〕
即ち一般式〔１〕で表わされる化合物中ｌ及び
ｍが１であり且つR3が水酸基を示す化合物〔1d〕
は、上記反応行程式―５に示す如くして製造でき
る。上記において一般式〔10〕で表わされるヒド
ロキシカルボスチリル誘導体と一般式〔12〕で表
わされるエピハロゲノヒドリンとの反応は、適当
な塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カ
リウム、ナトリウムアミド等の無機塩基性化合物
あるいは、ピペリジン、ピリジン、トリエチルア
ミン等の有機塩基性化合物の存在下、無溶媒又は
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、エーテル、ジオキサン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、水等の溶媒中に行なわれる。該反応に
おいて一般式〔12〕で表わされる化合物の使用量
は、広い範囲で適宜選択できるが、一般式〔10〕
で表わされる化合物に対して通常は、等モル〜過
剰量好ましくは５〜10倍モルとするのがよく、反
応は０〜150℃で進行するが、好ましくは50〜100
℃で行なわれる。上記反応において一般式〔12〕
で表わされるエピハロゲノヒドリンは、一般式
〔10〕で表わされる化合物の水酸基と反応して通
常該化合物に（２，３―エポキシ）プロポキシ基
又は３―ハロゲノ―２―ヒドロキシプロポキシ基
を与える。一般に反応生成物は、之等の混合物と
して得られる。
かくして得られる反応生成物は、特に分離精製
することなく混合物のまま引き続き一般式〔３〕
で表わされるアミン類と反応させることもでき、
又一般に用いられる精製法、例えば分別再結晶
法、カラムクロマトグラフイー等を適応して２，
３―エポキシプロポキシ基を有する化合物又は３
―ハロゲノ―２―ヒドロキシプロポキシ基を有す
る化合物を分離精製して、之等の夫々を一般式
〔３〕で表わされるアミン類と反応させることも
できる。
一般式〔13〕で表わされる化合物と一般式
〔３〕で表わされる化合物との反応は、無溶媒も
しくは慣用の不活性溶媒中にて、室温〜200℃、
好ましくは60〜120℃にて行なわれ、通常数時間
〜24時間程度で完結する。上記反応において不活
性溶媒としては、例えばジオキサン、THF、エ
チレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、DMF、DMSO
等の極性溶媒を挙げることができる。また上記反
応においては、必要に応じて通常の塩基性化合物
を添加できる。該塩基性化合物としては、例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム等の無機塩基性化合物、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノ
リン等の第三級アミン類を例示できる。各原料の
使用割合は、特に限定はなく広い範囲で適宜選択
すれば良いが、通常は一般式〔13〕で表わされる
化合物に対し一般式〔３〕で表わされる化合物を
等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル
量、最も好ましくは等モル〜1.2倍モル量用いる。
〔式中R2′、R3、R4、R5、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
は前記に同じ。R6は低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基又はフエニルアル
キル基及びX5はハロゲン原子を示す。〕
即ち一般式〔１〕で表わされる化合物中R1が
水素原子以外の基を示す化合物は、上記反応行程
式―６に示す如くして製造できる。上記における
反応条件は、一般式〔14〕で表わされる化合物を
一般式〔1e〕で表わされる化合物に対し等モル〜
３倍モル、好ましくは等モル程度用いる以外、前
述したR1が水素原子を示す一般式〔６〕、〔８〕
又は〔10〕で表わされる化合物に、アルキル、ア
ルケニル、アルキニルもしくはフエニルアルキル
ハライドを反応させる条件と同様でよい。
〔式中R1、R2′、R4、R5、R6、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ、
ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間
結合は前記に同じ。X6はハロゲン原子を示す。〕
一般式〔１〕で表わされる化合物中R3が水素
原子、水酸基又は低級アルキル基を示す化合物
は、上記反応行程式―７に示す如くしても製造で
きる。上記において一般式〔10〕で表わされる化
合物と一般式〔15〕で表わされる化合物との反応
は、前述した反応行程式―４に示す反応と同様の
条件下に実施できる。
〔式中R1、R2′、R4、R6、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
は前記に同じ。X7及びX8は夫々ハロゲン原子、
R10はシクロアルキル基又は置換基として低級ア
ルカノイルオキシ基を有する低級アルキル基及び
R11は低級アルカノイル基又はベンゾイル基を示
す。〕
一般式〔１〕で表わされる化合物中R3が水素
原子、水酸基又は低級アルキル基を示し、且つ
R5がシクロアルキル基又は置換基として低級ア
ルカノイルオキシ基を有する低級アルキル基を示
す化合物及びR3が水素原子又は低級アルキル基
を示し且つR5が低級アルカノイル基又はベンゾ
イル基を示す化合物は、夫々上記反応行程式―８
に示す如くしても製造できる。上記において、一
般式〔16〕で表わされる化合物は、前述した反応
行程式―１において一般式〔３〕で表わされる化
合物に代えてR5が水素原子である化合物を用い
て容易に製造できる。該一般式〔16〕で表わされ
る化合物と一般式〔17〕で表わされる化合物との
反応の条件は、反応行程式―１におけるそれと同
様でよく、また一般式〔16〕で表わされる化合物
と一般式〔19〕又は〔18〕で表わされる化合物と
の反応条件は、反応行程式―２に示したそれと同
様でよい。
更に本発明に用いる一般式〔１〕で表わされる
カルボスチリル誘導体のうち、カルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合が二重結合である化
合物は、これが一重結合である化合物を脱水素反
応させることによつて収得できる。また上記炭素
間結合が二重結合である化合物は、これを接触還
元することによつて一重結合とすることができ
る。但しこの場合ハロゲン原子、アルケニル基又
はアルキニル基を示さない化合物であることが望
ましい。
本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させ
ることにより容易に酸付加塩とすることができ
る。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、リンコ酸、酒石
酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安
息香酸等の有機酸を挙げることができる。
かくして得られる各々の工程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。
尚、本発明は、光学異性体も当然に包含するも
のである。
本発明者らは、上記一般式〔１〕で表わされる
化合物につき鋭意研究を重ねた結果、之等化合物
が抗ヒスタミン作用を有し、それ故抗ヒスタミン
剤として有用であることを見い出した。本発明は
この新しい知見に基づいて完成されたものであ
る。
抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン 薬
理書〔上〕 薬物治療の基礎と臨床、第781〜835
頁、廣川書店発行（1974年）、新応用薬理学 羽
野寿著、第307〜319頁、永井書店（1970）、新薬
と臨床、第20巻、第11号、第129〜133頁（1971）
及び基礎と臨床、第10巻、第10号、第17〜27頁
（1976）にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止（競合的拮抗）
して抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発明
の抗ヒスタミン剤はヒスタミンとヒスタミン受容
体との結合に起因する種々の疾病、例えばくしや
み、鼻汁、目と鼻と喉のかゆみなどの呼吸気道の
アレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性ジンマシ
ン（かゆみ、浮腫、発赤等）、血管浮腫、痒症、
アトピー性皮膚炎、昆虫の刺傷、ウルシかぶれな
どの接触性皮膚炎、血清病の際のジンマシンや浮
腫性障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎や角膜炎等のアレルギー性疾患の治療薬または
予防薬として有効である。また本発明の抗ヒスタ
ミン剤はヒスタミン以外のオータコイド類が重要
な役割を果たしていると思われる全身アナフイラ
キシーを治療する際に補助薬として用いられる。
さらに本発明の抗ヒスタミン剤は胃の酸分泌能を
測定するための診断薬としても使用される。
一般式〔１〕の化合物及びその酸付加塩は、之
を抗ヒスタミン剤として用いるに当り、通常製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体と
しては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或は賦形剤
を例示できる。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウ
イン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴ
ール、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、
腸溶被錠、フイルムコーテイング錠或は二重錠、
多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
て例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、エトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビツト、ソルビタン脂肪酸エス
テル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或はグ
リセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更
に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめ
てもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に
製剤するに際しては、希釈剤として例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を使用でる。
本発明医薬製剤中に含有されるべき一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩の量としては、
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。
上記医薬製剤は、その使用に際し特に制限はな
く、各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤は経口投与される。注射剤は単独で又は
ブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐坐剤は
直腸内投与される。また軟膏剤の場合には塗付さ
れる。
上記医薬製剤の投与量は、使用目的、症状等に
より適宜選択されるが、通常有効成分である本発
明化合物の量が１日当り体重１Kg当り40μｇ〜２
mg程度とするのがよく、該製剤は１日に３〜４回
に分けて投与することができる。
薬理試験
試験管内に於て抗ヒスタミン作用を測定する代
表的な方法としては、モルモツトの摘出回腸を用
いる方法（以下「方法Ａ」という）が一般に認め
られており、本発明に於ても方法Ａに従つて試験
管内に於ける抗ヒスタミン作用を測定した。
方法Ａによる抗ヒスタミン作用試験
体重300〜500ｇの雄性モルモツトを放血して殺
し、回盲部より口側15cmの回腸を摘出しタイロー
ド液（NaCl 8.0ｇ、KCl 0.2ｇ、CaCl2 0.2ｇ、
グルコース 1.0ｇ、NaHCO3 1.0ｇ、
NaH2PO4・2H2O 0.065ｇ及びMgCl2・6H2O
0.2135ｇに水を加え全量を1000mlとしたもの）に
入れた。次に組織を2.5〜3.0cmに切りタイロード
液30mlを満たした浴に懸垂した。その浴を36℃に
保ち、CO2 ５％及びO2 95％の混合ガスを通じ
た。10分後ヒスタミン10 1/14Ｍを投与して組織
の感受性を調べたのちにヒスタミンによる用量―
反応曲線（コントロール）を得た。コントロール
の用量―反応が一定した後に供試化合物10 1/14
ｇ／mlを投与し、５分後にヒスタミンを投与して
用量―反応曲線を得た。収縮は等張性トランスジ
ユーサー〔日本光電TD―112S〕を介してペンレ
コーダーに記録した。コントロールのヒスタミン
の最大収縮を100％とし、ヴアン―ロツサムの方
法〔J.M.Van Rossam、Arch.Int.
Pharmacodyn.、143、299（1963）参照〕に従い、
PA2を算出した。得られた結果を下記各供試化合
物につき第１表に示す。
＜供試化合物＞
化合物 １
７―｛３―〔３―メチル―４―（４―クロルフ
エニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―
ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩
化合物 ２
５―〔２―アセチルオキシ―３―（４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル
化合物 ３
５―〔２―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イルオキシ）―３―（４―フエニルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル
化合物 ４
１―（２―プロピニル）―７―〔３―（４―フ
エニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・２塩酸塩
化合物 ５
７―〔２―メチル―３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル
化合物 ６
４―〔３―（４―フエニルピペラジニル）プロ
ポキシ〕カルボスチリル
化合物 ７
４―フエニル―７―〔３―（４―ピペラジニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル
化合物 ８
７―｛３―〔４―（３，４，５―トリメトキシ
フエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩
化合物 ９
５―〔３―（４―シクロヘキシルピペラジニ
ル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル
化合物 10
５―〔３―（４―フエニルホモピペラジニル）
プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
化合物 11
５―｛３―〔４―（２―アセチルオキシエチ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル
化合物 12
５―〔３―（４―アセチルピペラジニル）プロ
ポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
化合物 13
５―〔３（）４―ベンゾイルピペラジニル）プ
ロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル
化合物 14
１―プロパルギル―７―〔３―（４―フエニル
ピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・２塩酸塩[Formula] is shown. ] That is, a compound represented by the general formula [1] in which l and m are 1 and R 3 is a hydroxyl group [1d]
can be produced as shown in the above reaction scheme-5. In the above, the reaction between the hydroxycarbostyryl derivative represented by the general formula [10] and the epihalogenohydrin represented by the general formula [12] is carried out using an appropriate basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, In the presence of inorganic basic compounds such as potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, metallic sodium, metallic potassium, and sodium amide, or organic basic compounds such as piperidine, pyridine, and triethylamine, without solvent or with methanol. , lower alcohols such as ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as ether, dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and solvents such as water. . The amount of the compound represented by the general formula [12] to be used in the reaction can be appropriately selected within a wide range, but the amount of the compound represented by the general formula [10]
Usually, the amount is equivalent to an excess amount, preferably 5 to 10 times the amount of the compound represented by
It is carried out at ℃. In the above reaction, general formula [12]
The epihalogenohydrin represented by reacts with the hydroxyl group of the compound represented by the general formula [10] to usually give a (2,3-epoxy)propoxy group or a 3-halogeno-2-hydroxypropoxy group to the compound. Generally, the reaction product is obtained as a mixture of these. The reaction product thus obtained continues as a mixture without any particular separation and purification, and is then converted to the general formula [3]
It can also be reacted with amines represented by
In addition, by applying commonly used purification methods such as fractional recrystallization and column chromatography, 2.
A compound having a 3-epoxypropoxy group or 3
It is also possible to separate and purify a compound having a -halogeno-2-hydroxypropoxy group and react each of them with an amine represented by the general formula [3]. The reaction between the compound represented by the general formula [13] and the compound represented by the general formula [3] is carried out without a solvent or in a conventional inert solvent at room temperature to 200°C.
It is preferably carried out at 60 to 120°C, and is usually completed in about several hours to 24 hours. Examples of inert solvents used in the above reaction include ethers such as dioxane, THF, ethylene glycol, and dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, DMF, and DMSO.
Examples include polar solvents such as Further, in the above reaction, a common basic compound can be added as necessary. Examples of the basic compound include inorganic basic compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium amide, and sodium hydride, and tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, pyridine, and quinoline. I can give examples of types. The proportion of each raw material to be used is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but usually the compound represented by the general formula [3] is used in equimolar to excess amounts to the compound represented by the general formula [13], It is preferably used in an equimolar to 5-fold molar amount, most preferably in an equimolar to 1.2-fold molar amount. [In the formula, R 2 ', R 3 , R 4 , R 5 , X, l, m, n, r and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 6 represents a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group or phenyl alkyl group, and X 5 represents a halogen atom. ] That is, a compound represented by the general formula [1] in which R 1 represents a group other than a hydrogen atom can be produced as shown in the above reaction scheme-6. The reaction conditions above are such that the compound represented by the general formula [14] is equimolar to the compound represented by the general formula [1e].
General formulas [6] and [8] in which R 1 is a hydrogen atom, except that 3 times the mole, preferably about the same mole is used.
Alternatively, the conditions may be the same as those for reacting the compound represented by [10] with alkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl alkyl halide. [In the formula, R 1 , R 2 ', R 4 , R 5 , R 6 , X, l, m, n,
r and the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as above. X 6 represents a halogen atom. ] The compound represented by the general formula [1] in which R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group can also be produced as shown in the above reaction scheme-7. The reaction between the compound represented by the general formula [10] and the compound represented by the general formula [15] above can be carried out under the same conditions as the reaction shown in the reaction scheme-4 described above. [In the formula, R 1 , R 2 ', R 4 , R 6 , X, l, m, n, r and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. X 7 and X 8 are each a halogen atom,
R 10 is a cycloalkyl group or a lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent;
R 11 represents a lower alkanoyl group or a benzoyl group. ] In the compound represented by the general formula [1], R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group, and
Compounds in which R 5 represents a cycloalkyl group or a lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent, and compounds in which R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and R 5 represents a lower alkanoyl group or a benzoyl group are respectively The above reaction scheme-8
It can also be produced as shown in In the above, the compound represented by the general formula [16] can be easily produced by using a compound in which R 5 is a hydrogen atom instead of the compound represented by the general formula [3] in the reaction scheme-1 described above. The conditions for the reaction between the compound represented by the general formula [16] and the compound represented by the general formula [17] may be the same as those in reaction scheme-1, and the conditions for the reaction between the compound represented by the general formula [16] and the general formula [17] may be the same as those in reaction scheme-1. The reaction conditions with the compound represented by formula [19] or [18] may be the same as those shown in reaction scheme-2. Furthermore, among the carbostyryl derivatives represented by the general formula [1] used in the present invention, compounds in which the carbon-carbon bond at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are double bonds, compounds in which the carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are single bonds can be dehydrogenated. It can be obtained by reaction. Further, the above-mentioned compound in which the carbon-carbon bond is a double bond can be converted into a single bond by catalytic reduction. However, in this case, it is desirable to use a compound that does not exhibit a halogen atom, an alkenyl group, or an alkynyl group. The carbostyril derivative represented by the general formula [1] of the present invention can be easily converted into an acid addition salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
Mention may be made of inorganic acids such as hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, linchoic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, and benzoic acid. The target compounds obtained in each step can be easily isolated and purified by conventional separation means. Examples of the separation means include solvent extraction, dilution, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography, and the like. Incidentally, the present invention naturally also includes optical isomers. As a result of extensive research into the compounds represented by the above general formula [1], the present inventors have discovered that such compounds have antihistamine effects and are therefore useful as antihistamine agents. The present invention was completed based on this new knowledge. Antihistamines are described in Gutsman Gilman's Book of Pharmacology [Part 1] Fundamentals and Clinical Practice of Drug Treatment, Nos. 781-835.
Page, Hirokawa Shoten Publishing (1974), New Applied Pharmacology by Hisashi Hano, pp. 307-319, Nagai Shoten (1970), New Drugs and Clinical Practice, Vol. 20, No. 11, No. 129-133 (1971)
As also described in Basic and Clinical Studies, Vol. 10, No. 10, pp. 17-27 (1976), rather than suppressing the release of bound histamine due to allergic antigen-antibody reactions, the release activity Blocks the binding of type histamine to histamine receptors (competitive antagonism)
It exerts antihistamine action. Therefore, the antihistamine of the present invention can be used to treat various diseases caused by the binding of histamine to histamine receptors, such as allergic symptoms of the respiratory tract such as combing, nasal discharge, itching of the eyes, nose, and throat, hay fever, hay fever, and acute Ginmachine (itching, edema, redness, etc.), angioedema, pruritus,
A therapeutic or prophylactic drug for allergic diseases such as atopic dermatitis, contact dermatitis such as insect stings and sumac rash, ginseng and edematous disorders during serum sickness, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, and keratitis. It is valid as Furthermore, the antihistamine of the present invention can be used as an adjunct in treating systemic anaphylaxis in which autacoids other than histamine are thought to play an important role.
Furthermore, the antihistamine of the present invention can also be used as a diagnostic agent for measuring the acid secretion ability of the stomach. When using the compound of general formula [1] and its acid addition salt as an antihistamine, it is usually put into the form of a pharmaceutical composition together with a pharmaceutical carrier. As carriers, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and lubricants that are commonly used to prepare drugs according to the usage form are used. can be exemplified. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected depending on the therapeutic purpose, and representative examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions,
Examples include granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments, and the like. When forming into a tablet, carriers include excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and silicic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, Glucose solution, starch solution,
Binders such as gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch,
Disintegrants such as sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, Twin, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc. Quaternary ammonium bases, absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, starch, lactose, kaolin,
Adsorbents such as bentonite and colloidal silicic acid, and lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder, macrogol, and solid polyethylene glycol can be used. Tablets may also be coated with conventional coatings, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, etc.
Enteric coated tablets, film coated tablets or double tablets,
It can be a multi-layered tablet. When forming into a pill form, carriers include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and laminaran. , agar, etc. can be used. When forming into a suppository, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, etc. can be used as carriers. When prepared as injectables, solutions, emulsions and suspensions are preferably sterile and isotonic with blood;
When molding into these forms, diluents such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol,
Polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol, sorbitan fatty acid esters, etc. can be used. In this case, a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. In addition, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents,
Sweeteners and other pharmaceutical agents may also be included in the pharmaceutical formulation. When preparing in the form of a paste, cream or gel, diluents such as white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite and the like can be used. The amount of the compound of general formula [1] or its acid addition salt to be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is as follows:
Although it is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, it is usually preferable to make it 1 to 70% by weight in pharmaceutical preparations. There are no particular restrictions on the use of the above pharmaceutical preparations, and they can be administered in a manner appropriate for various forms. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. Injections are administered intravenously alone or mixed with normal replacement fluids such as glucose and amino acids, and if necessary, intramuscularly or intramuscularly alone.
Administered intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally. In the case of an ointment, it is applied. The dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the purpose of use, symptoms, etc., but the amount of the compound of the present invention, which is the active ingredient, is usually 40 μg to 2 μg per 1 kg of body weight per day.
The dosage is preferably on the order of mg, and the preparation can be administered in divided doses 3 to 4 times a day. Pharmacological Test A method using isolated guinea pig ileum (hereinafter referred to as "method A") is generally accepted as a typical method for measuring antihistamine action in vitro, and method A is also used in the present invention. The antihistamine effect was measured in vitro according to the following. Antihistamine effect test according to method A Male guinea pigs weighing 300 to 500 g were killed by exsanguination, and the ileum 15 cm proximal to the ileocecal region was removed and Tyrode's solution (NaCl 8.0 g, KCl 0.2 g, CaCl 2 0.2 g, CaCl 2 0.2 g,
Glucose 1.0g, NaHCO 3 1.0g,
NaH 2 PO 4・2H 2 O 0.065g and MgCl 2・6H 2 O
0.2135g and water to make a total volume of 1000ml). The tissue was then cut into 2.5-3.0 cm pieces and suspended in a bath filled with 30 ml of Tyrode's solution. The bath was kept at 36° C. and passed through a gas mixture of 5% CO 2 and 95% O 2 . After 10 minutes, histamine 10 1/14M was administered to examine the tissue sensitivity, and then the histamine dose was
A response curve (control) was obtained. Control dose - test compound 10 1/14 after response has stabilized
g/ml and 5 minutes later histamine to obtain a dose-response curve. Contractions were recorded on a pen recorder via an isotonic transducer (Nihon Kohden TD-112S). The maximum contraction of control histamine was taken as 100%, and Van Rossam's method [JMVan Rossam, Arch.Int.
Pharmacodyn., 143 , 299 (1963)],
PA 2 was calculated. The results obtained are shown in Table 1 for each test compound below. <Test compound> Compound 1 7-{3-[3-methyl-4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-
Dihydrocarbostyryl dihydrochloride compound 2 5-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 3 5-[2-(3,4, 5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 4 1-(2-propynyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl) Radinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride compound 5 7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 6 4 -[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyryl compound 7 4-phenyl-7-[3-(4-piperazinyl)propoxy]carbostyryl compound 8 7-{3-[4-(3, 4,5-trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4
-Dihydrocarbostyryl dihydrochloride compound 9 5-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 10 5-[3-(4-phenylhomopiperazinyl)
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 11 5-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl compound 12 5-[3-(4-acetyl Piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 13 5-[3()4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl compound 14 1-propargyl-7-[3- (4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride
【表】
上記第１表から明らかな通り一般式〔１〕で表
わされる化合物は優れた抗ヒスタミン作用を発揮
する。
現在市販されている全ての抗ヒスタミン剤は方
法Ａに於て抗ヒスタミン作用を発揮することが確
認されている。従つて方法Ａに於て抗ヒスタミン
作用を発揮する一般式〔１〕の化合物又はその酸
付加塩は抗ヒスタミン剤として有効なものと言え
る。
急性毒性試験
下記各供試化合物のLD50値をddy系マウス（体
重20〜22ｇ）の両性につき之等を夫々一群10匹と
し、経口投与もしくは静脈内投与して求めたとこ
ろ下記第２表の通りであつた。但し投与法は次の
通りである。
経口投与…１％アラビアゴム生理食塩水懸濁水
溶液
静脈内投与…50％プロピレングリコール水溶液[Table] As is clear from Table 1 above, the compound represented by the general formula [1] exhibits excellent antihistamine action. It has been confirmed that all antihistamines currently on the market exhibit antihistamine effects in Method A. Therefore, it can be said that the compound of general formula [1] or its acid addition salt exhibiting an antihistamine effect in method A is effective as an antihistamine agent. Acute toxicity test The LD 50 value of each test compound below was determined by oral or intravenous administration to groups of 10 DDY mice (weight 20-22 g) of both sexes. It was hot on the street. However, the administration method is as follows. Oral administration: 1% gum arabic suspension in physiological saline Intravenous administration: 50% propylene glycol aqueous solution
【表】
また上記第２表記載の化合物以外の供試化合物
１〜14についても同様にLD50値を求めたところ、
いずれの化合物も低毒性であり経口投与で800
mg／Kg以上であつた。
実施例
以下に一般式〔１〕の化合物を合成するための
原料の製造例を参考例として、また一般式〔１〕
の化合物の製造例を実施例として挙げるが本発明
はこれ等に限定されるものではない。
参考例 １
５―アセチルオキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル20.5ｇを酢酸200mlに溶解し、この溶液
に撹拌水冷下、臭素16ｇの酢酸60ml溶液を30分で
滴下し、同温度で２時間反応する。この反応液に
水300mlを加え３時間放置し、析出結晶を取し、
メタノールから再結晶して、無色針状結晶の８―
ブロム―５―アセチルオキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル21ｇを得る。
融点237〜239℃
かくして得られた８―ブロム―５―アセチルオ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル21ｇを
8N―塩酸150mlに分散し、３時間加熱還流ののち
冷却し、不溶解物を取し、水洗、乾燥し、メタ
ノール―水から再結晶して、無色針状結晶の８―
ブロム―５―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル14ｇを得る。
融点212〜213℃
参考例 ２
５―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル16.4ｇを酢酸300mlに溶解し室温撹拌下に、
塩素７ｇを含む酢酸50ml溶液を滴下し、３時間撹
拌する。この反応液を水500ml中に投入し、１時
間放置し析出物を取し水洗乾燥し、エタノール
―水から再結晶して、無色針状結晶の６―クロル
―５―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル13.5ｇを得る。
融点209〜210℃
参考例 ３
５―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル16.4ｇを酢酸300mlに溶解し室温撹拌下に、
塩素14ｇを含む酢酸80ml溶液を滴下し、３時間反
応する。以下参考例２と同様な操作を行ない粗結
晶をメタノールから再結晶して無無色針状結晶の
６，８―ジクロル―５―ヒドロキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル16ｇを得る。
融点259〜260℃
参考例 ４
７―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル35.4ｇを酢酸300mlに溶解し、撹拌氷冷下に塩
化スルフリル27ｇの酢酸100ml溶液を滴下し、一
夜放置する。反応液を氷水１中に投入し析出物
を取し水洗乾燥後メタノールより再結晶して、
無色針状結晶の６―クロル―７―メトキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル30ｇを得る。
融点212℃
かくして得られる６―クロル―７―メトキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル30ｇを47％臭化
水素酸水溶液300mlに分散し４時間加熱還流する。
冷却後不溶物を取し水洗乾燥し、メタノール―
クロロホルムから再結晶して、無色針状結晶の６
―クロル―７―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル25ｇを得る。
融点264〜266℃
参考例 ５
８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル35ｇを酢酸200mlに溶解し撹拌冷却下に塩素16
ｇの酢酸100ml溶液を滴下し一夜放置する。反応
液に水１を投入し析出物を取し水洗乾燥後ク
ロロホルムより再結晶して淡赤色針状結晶の５，
６―ジクロル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル42ｇを得る。
融点201〜202℃
かくして得られる５，６―ジクロル―８―メト
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル42ｇを47
％臭化水素酸水溶液500mlに分散して４時間加熱
還流したのち、冷却し不溶物を取し水洗乾燥す
る。粗結晶をメタノールから再結晶して、無色針
状結晶の５，６―ジクロル―８―ヒドロキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル29ｇを得る。
融点233〜235℃
参考例 ６
上記参考例５と同様にして、８―ブロム―５―
ヒドロキシカルボスチリルを得る。
無色針状晶（再結晶溶媒メタノール）
融点266〜267℃（分解）
参考例 ７
８―ブロム―５―メトキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル22.7ｇ及び塩化第一銅25ｇを
DMSO100mlに混和し、撹拌下135〜140℃で４時
間加熱する。反応終了後反応液を氷200ｇ及び濃
塩酸50mlに投入し１時間室温で撹拌して析出晶を
取、希塩酸で洗い、次いで水洗乾燥する。粗結
晶をリグロイン―ベンゼンから再結晶して、淡橙
色針状結晶の８―クロル―５―メトキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル13ｇを得る。
融点165℃
かくして得られる８―クロル―５―メトキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル13ｇ及び塩化ア
ルミニウム35ｇをベンゼン30mlに分散し、２時間
加熱還流する。反応液を氷水中に投入し、析出物
を取し水洗乾燥後、イソプロパノールより再結
晶して、無色針状結晶の８―クロル―５―ヒドロ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル８ｇを得
る。
融点206〜207℃
参考例 ８
８―クロル―５―ヒドロキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル20.0ｇ及び炭酸カリウム18ｇを
イソプロピルアルコール160mlに分散させたのち、
エピクロルヒドリン40mlを加え70〜80℃で６時間
反応する。反応液を減圧濃縮して、残留物に冷却
下2N―水酸化ナトリウム100mlを加えてよく撹拌
し、不溶物を取し、水洗乾燥する。粗結晶をイ
ソプロパノールから再結晶して、無色針状晶の８
―クロル―５―（２，３―エポキシプロポキシ）
―３，４―ジヒドロカルボスチリル18.5ｇを得
る。
融点161〜165℃
参考例 ９
６―クロル―７―ヒドロキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル20.0ｇ及び水酸化ナトリウム
3.7ｇをメタノール100mlに加え、40〜50℃で３時
間撹拌したのち、エピクロルヒドリン150mlを加
え５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮乾固
し、残留物を冷却下、2N―水酸化ナトリウム100
mlを加えよく撹拌し、不溶物を取し、水洗後乾
燥する。粗結晶をメタノール―エタノールはら再
結晶して、無色不定形晶の６―クロル―７―
（２，３―エポキシプロキシ）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル19.7ｇを得る。
融点190〜192℃
参考例 10
参考例８又は９と同様にして６―クロル―５―
（２，３―エポキシプロキシ）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリルを得る。
融点218〜221℃
無色不定形晶（イソプロパノール）
参考例 11
参考例８又は９と同様にして６，８―ジクロル
―５―（２，３―エポキシプロポキシ）―３，４
―ジヒドロカルボスチリルを得る。
融点177〜178℃
無色不定形晶（メタノール）
参考例 12
参考例８又は９と同様にして８―ブロム―５―
（２，３―エポキシプロポキシ）―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリルを得る。
融点220〜222℃
無色針状晶（メタノール）
参考例 13
参考例８又は９と同様にして５，６―ジクロル
―８―（２，３―エポキシプロポキシ）―３，４
―ジヒドロカルボスチリルを得る。
融点183〜184℃
無色不定形晶（メタノール）
参考例 14
８―ブロム―５―ヒドロキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル24.3ｇ及び水酸化カリウム９ｇ
をイソプロパノール150mlに混和し、70〜80℃で
30分間撹拌し、次いで１，３―ブロムクロルプロ
パン25ｇを加え６時間加熱還流する。反応終了後
反応液を2N―水酸化ナトリウム水溶液200ml中に
注ぎ、不溶物を取し水洗乾燥する。粗結晶をエ
タノールより再結晶して無色針状晶の８―ブロム
―５―（３―クロルプロポキシ）―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル21.5ｇを得る。
融点184〜185℃
参考例 15
６―クロル―８―ブロム―７―ヒドロキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル５ｇ及び水酸化
カリウム３ｇをイソプロパノール120mlに混和し、
50〜60℃で１時間撹拌し、次いで３―ブロム―１
―クロルプロパン10mlを加えて70〜80℃で６時間
撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を
クロロホルム抽出してクロロホルム層を水洗、脱
水する。クロロホルム層を留去したのち、残留物
をエタノールより再結晶すると無色針状結晶の６
―クロル―８―ブロム―７―（３―クロルプロポ
キシ）―３，４―ジヒドロカルボスチリル6.2ｇ
が得られる。
融点87〜88℃
参考例 16
参考例15と同様にして４―メチル―６―（３―
クロルプロポキシ）カルボスチリルを得る。
融点183℃
無色針状結晶（エタノール）
参考例 17
参考例15と同様にして４―メチル―７―（３―
クロルプロポキシ）カルボスチリルを得る。
融点169〜170℃
無色針状結晶（エタノール）
参考例 18
参考例15と同様にして５―（２―メチル―３―
クロルプロポキシ）―３，４―ジヒドロカルボス
チリルを得る。
融点139〜140℃
無色針状結晶（エタノール）
参考例 19
参考例15と同様にして７―（２―メチル―３―
クロルプロポキシ）―３，４―ジヒドロカルボス
チリルを得る。
融点75〜76℃
無色針状結晶（エタノール―水）
参考例 20
３，４，５―トリメトキシアニリン18.3ｇ及び
ビス―（β―ブロムエチル）アミン・モノハイド
ロブロマイド31.2ｇをメタノール170mlに混じ、
窒素気流下に10時間加熱還流する。冷却後炭酸ナ
トリウム（無水物）5.3ｇを加えさらに10時間加
熱還流する。減圧下にメタノールを約70ml留去し
放冷する。析出してくる結晶を取、少量のエタ
ノールで洗浄後、エタノールから再結晶すると無
色板状結晶の４―（３，４，５―トリメトキシフ
エニル）ピペラジン・１臭化水素酸塩が38ｇ得ら
れる。
融点227〜228℃
このものを20％NaOH水溶液中に溶解し、有
機層をクロロホルム抽出する。クロロホルム層を
飽和食塩水で３回洗浄後脱水してクロロホルムを
留去すれば、無色粘稠状の油状物として遊離の４
―（３，４，５―トリメトキシフエニル）ピペラ
ジンが単一物として得られた。この化合物は
NMR及びIRにて確認された。
実施例 １
４―メチル―７―（２，３―エポキシプロポキ
シ）カルボスチリル2.4ｇ及び４―フエニルピペ
ラジン1.8ｇをエタノール30mlに混和し、３時間
加熱還流する。冷却後析出する結晶を取し、エ
ーテルにて洗浄する。得られる粗結晶をメタノー
ル50ml及び濃塩酸３mlに溶解し、減圧濃縮乾固す
る。残留物をエタノール―エーテルから再結晶し
て無色不定形晶の４―メチル―７―〔２―ヒドロ
キシ―３―（４―フエニルピペラジニル）プロポ
キシ〕カルボスチリル・１塩酸塩2.7ｇを得る
（収率63％）。融点190〜191℃
実施例 ２
実施例１と同様にして４―メチル―６―〔２―
ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペラジニル）
プロポキシ〕カルボスチリル・１／２水和物を得
る。
無色不定形晶（再結晶溶媒：エタノール）
融点212〜213℃
実施例 ３
１―プロパギル―７―（３―クロルプロポキ
シ）―３，４―ジヒドロカルボスチリル5.7ｇ及
びフエニルピペラジン４ｇをトルエン40mlに混和
し、24時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮乾固
して残渣をクロロホルム80mlに溶解し、クロロホ
ルム層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、
次いで水で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水
後クロロホルムを留去する。残渣にヘキサンを加
え不溶物を取し、この不溶物を５％塩化水素メ
タノール溶液30mlに溶解したのち、減圧下に濃縮
乾固して残留物をメタノールから再結晶して、淡
茶色針状晶の１―プロパギル―７―〔３―（４―
フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩の3.8ｇを得
る。
融点215〜216℃
実施例 ４
参考例３と同様にして４―メチル―７―〔３―
（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩２水和物
を得る。
融点260〜265℃
無色不定形結晶（メタノール―エーテル）
実施例 ５
参考例３と同様にして５―〔３―（４―アセチ
ルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリルを得る。
融点143〜145℃
無色針状晶（エタノール）
実施例 ６
参考例３と同様にして５―〔３―（４―ベンゾ
イルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩を得る。
融点240℃（分解）
無色板状晶（メタノール―エーテル）
実施例 ７
参考例３と同様にして５―｛３―〔４―（２―
アセチルオキシエチル）ピペラジニル〕プロポキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得る。
融点131〜132℃
無色板状晶（イソプロパノール）
実施例 ８
参考例３と同様にして４―フエニル―７―〔３
―（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリルを得る。
融点198〜199℃
無色針状晶（メタノール）
実施例 ９
参考例３と同様にして４―フエニル―７―〔３
―（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを得る。
融点138〜140℃
無色針状晶（エーテル―ヘキサン）
実施例 10
参考例３と同様にして４―フエニル―７―｛３
―〔４―（２―メトキシフエニル）ピペラジニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
融点161〜162℃
無色針状晶（イソプロパノール―水）
実施例 11
７―（３―クロルプロポキシ）―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル2.4ｇ、ピリジン１ｇ及び４
―（３，４，５―トリメトキシフエニル）ピペラ
ジン2.6ｇをDMF20ml中に混和し80〜90℃で５時
間撹拌する。反応液を２％炭酸水素ナトリウム水
溶液80mlに投入し、有機層をクロロホルム抽出
し、クロロホルム層を水洗脱水してクロロホルム
を留去する。残渣をエタノール30mlに溶かし乾燥
塩化水素ガスを吹込んで、析出結晶を取し、メ
タノール―エタノールより再結晶して無色針状結
晶の７―｛３―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シフエニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，
４―ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩3.2ｇを
得る（収率61％）。
融点225〜227℃（分解）
実施例 12
実施例11と同様にして５―｛３―（４―（３，
４，５―トリメトキシフエニル）ピペラジニル〕
プロポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・２塩酸塩を得る。
融点205〜208℃（分解）
無色不定形晶（メタノール―エーテル）
実施例 13
実施例11と同様にして５―｛３―（４―（３，
４―ジメトキシフエニル）ピペラジニル〕プロポ
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得
る。
融点190〜192℃
淡黄色針状晶（エタノール）
実施例 14
実施例11と同様にして７―｛３―（４―（３，
４―ジメトキシフエニル）ピペラジニル〕プロポ
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得
る。
融点146〜147℃
茶色針状晶（エタノール）
実施例 15
７―（３―クロル―２―メチルプロポキシ）―
３，４―ジヒドロカルボスチリル2.5ｇ及び沃化
ナトリウム1.8ｇをアセトン30mlに混和し、室温
で一夜撹拌し、DMF20mlを加え減圧下にアセト
ンを留去してトリエチルアミン1.5ｇ及び４―フ
エニルピペラジン1.8ｇを加え撹拌下に70〜80℃
で６時間反応する。反応液を２％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液70ml中に投入し、有機層をクロロホル
ム抽出し、クロロホルムを水洗、脱水ののちクロ
ロホルムを留去し、残留物を石油エーテルで洗つ
てメタノール―水より再結晶すると無色鱗片結晶
の７―〔２―メチル―３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル2.8ｇを得る（収率74％）。
融点146〜147℃
実施例 16
実施例15と同様にして５―〔２―メチル―３―
（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリルを得る。
無色針状晶（エタノール）
融点167〜169℃
実施例 17
５―（３―クロルプロポキシ）―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル2.4ｇ及び沃化ナトリウム1.7
ｇをアセトン30mlに混和し、３時間加熱還流のの
ち、DMF30mlを加え減圧下にアセトンを留去し
てトリエチルアミン1.5ｇ及び４―フエニルホモ
ピペラジン1.8ｇを加えて60〜70℃で５時間撹拌
する。反応液を３％炭酸水素ナトリウム水溶液80
mlに投入し有機層をクロロホルム抽出し、クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののちクロロホルムを留去
する。残留物をリグロイン―ベンゼンにて再結晶
すると無色鱗片晶の５―〔３―（４―フエニルホ
モピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル3.2ｇを得る（収率83％）。融点
122〜125℃
実施例 18
実施例17と同様にして５―〔３―（４―シクロ
ヘキシルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリルを得る。
融点173〜176℃
無色針状晶（エタノール）
実施例 19
実施例17と同様にして７―〔３―（４―フエニ
ルホモピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。
融点72〜74℃
淡黄色鱗片晶（石油ベンジン）
実施例 20
実施例17と同様にして７―〔３―（４―シクロ
ヘキシルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリルを得る。
融点115〜125℃
無色針状晶（リグロイン―ベンゼン）
実施例 21
７―（３―クロルプロポキシ）―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル2.4ｇ及び沃化ナトリウム1.8
ｇをアセトン30mlに混和し、50〜60℃で３時間撹
拌ののち、DMF30mlを加え減圧下にアセトンを
留去し、トリエチルアミン1.5ｇ及び４―（４―
クロルフエニル）―３―メチルピペラジン2.3ｇ
を混和して70〜80℃で７時間撹拌する。反応液を
減圧下に濃縮し、粘稠残渣に３％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50mlを加え、有機層をクロロホルム抽
出しクロロホルム層を水洗、脱水、クロロホルム
を留去する。残渣にメタノール50ml、濃HCl5ml
を加え、減圧濃縮乾固して、残渣をエタノールか
ら再結晶して無色不定形晶の７―｛３―〔３―メ
チル―４―（４―クロルフエニル）ピペラジニ
ル〕プロポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・２塩酸塩3.1ｇを得る（収率75％）。融点
235〜242℃
実施例 22
実施例21と同様にして４―〔３―（４―フエニ
ルピペラジニル）プロポキシ〕カルボスチリルを
得る。
無色鱗片状晶（エタノール）
融点206〜208℃
実施例 23
エタノール80ml中に金属ナトリウム0.3ｇを溶
解し、この溶液に７―〔３―（４―フエニルピペ
ラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル3.6ｇを加え次いでプロパギルクロラ
イド９ｇを入れ５時間加熱還流する。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、残留物に水を加え不溶物を
取・水洗・乾燥する。かくして得られた粗結晶を
塩酸塩とし、メタノールから再結晶して淡茶色針
状結晶の１―プロパギル―７―〔３―（４―フエ
ニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル・２塩酸塩3.8ｇを得る。
実施例 24
７―メチル―７―〔３―（４―フエニルピペラ
ジニル）プロポキシ〕カルボスチリル・２塩酸塩
1.0ｇ及びパラジウムブラツク0.3ｇをエタノール
200mlに分散し室温にて水素２気圧にし、70〜80
℃にて８時間接触還元する。反応液を冷却したの
ち、過にてパラジウム・ブラツクを除去し母液
を濃縮乾固して残渣をメタノール―エーテルから
再結晶して無色不定形晶の４―メチル―７―〔３
―（４―フエニルピペラジニル）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩・２
水和物0.6ｇを得る（収率60％）。
融点260〜265℃
実施例 25
５―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピ
ペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル２ｇをアセトン30mlに混和し、さら
にアセチルクロライド12mlを加え10時間加熱還流
する。反応液が冷却したのち、析出してきた物質
を取・アセトン洗浄する。得られる粗結晶を水
80mlにとかしアンモニア水でアルカリ性としてク
ロロホルム抽出し、脱水ののちクロロホルムを留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトによ
り精製して無色不定形晶、mp159〜161℃の５―
〔２―アセチルオキシ―３―（４―フエニルピペ
ラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル0.5ｇを得る。
実施例 26
実施例25と同様にして、７―〔２―アセチルオ
キシ―３―（４―フエニルピペラジニル）プロポ
キシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得
る。
無色不定形晶
融点130〜132℃
実施例 27
５―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピ
ペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル1.9ｇ及び水素化ナトリウム0.24ｇ
をキシレン40ml中に分散し、１時間加熱還流す
る。次いで浴温を下げ130℃となつたら３，４，
５―トリメトキシベンゾイルクロライド1.40ｇを
少しづつ加え、８時間加熱還流する。反応液のキ
シレンを留去して水80ml中に投入しクロロホルム
抽出しクロロホルム層を水洗・脱水ののちクロロ
ホルムを留去する。残留物をエタノールから再結
晶して無色不定形晶の５―〔２―（３，４，５―
トリメトキシベンゾイルオキシ）―３―（４―フ
エニルピペラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル1.5ｇを得る。
融点125〜127℃
実施例 28
５―（３―ピペラジニルプロポキシ）―３，４
―ジヒドロカルボスチリル20ｇを無水酢酸15ml、
酢酸10ml中に混じ、５時間加熱還流したのち減圧
濃縮乾固し、残留物をエタノールから再結晶して
５―〔３―（４―アセチルピペラジニル）プロポ
キシ〕―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得
る。
無色針状晶
融点143〜145℃
実施例 29
５―（３―ピペラジニルプロポキシ）―３，４
―ジヒドロカルボスチリル2.0ｇ及びベンゾイル
クロライド1.5ｇをピリジン20mlに混じ３時間50
〜60℃で撹拌する。反応液を減圧濃縮乾固し塩酸
塩としたのち、粗結晶をメタノール―エーテルか
ら再結晶して５―〔３―（４―ベンゾイルピペラ
ジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩を得る。
無色板状晶
融点240℃（分解）
実施例 30
５―（３―ピペラジニルプロポキシ）―３，４
―ジヒドロカルボスチリル２ｇ、２―ブロムエチ
ル酢酸エステル３ml及びトリエチルアミン1.5ml
をDMF20mlに混じ50〜60℃で８時間撹拌する。
反応液を減圧下に濃縮し粘稠残留物に２％炭酸水
素ナトリウム30mlを加えクロロホルム抽出し、ク
ロロホルム層を水洗・脱水・クロロホルムを留去
ののち、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精
製する。得られた結晶をイソプロパノールより再
結晶して５―｛３―〔４―（２―アセチルオキシ
エチル）ピペラジニル〕プロポキシ）―３，４―
ジヒドロカルボスチリルを得る。
無色針状晶
融点131〜132℃
実施例 31
上記実施例15と同様にして６，８―ジクロル―
５―｛２―メチル―３―〔４―（３―フルオロフ
エニル）ピペラジニル〕プロポキシ｝―３，４―
ジヒドロカルボスチリルを得る。
無色プリズム晶（エタノール）
融点133〜135℃
実施例 32
上記実施例11と同様にして５―｛３―〔４―
（２，３―ジメチルフエニル）ピペラジニル〕プ
ロポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリルを
得る。
無色針状晶（エタノール）
融点153〜154℃
実施例 33
上記実施例11と同様にして７―｛３―〔４―
（２，３―ジメチルフエニル）ピペラジニル〕プ
ロポキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリルを
得る。
無色針状晶（エタノール）
融点153〜154℃
実施例 34
上記実施例３と同様にして７―｛３―〔４―
（２，３―ジメチルフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル・１塩酸塩・１
水和物を得る。
無色針状晶（メタノール）
融点262〜263℃
実施例 35
上記実施例３と同様にして７―｛３―〔４―
（３，４―ジクロロフエニル）―１―ピペラジニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
褐色プリズム状晶（エタノール―クロロホル
ム）
融点209〜210℃
以下に製剤例を挙げる。
製剤例 １
通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。
４―メチル―７―〔２―ヒドロキシ―３―（４―
フエニルピペラジニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル・１塩酸塩 ５mg
コーンスターチ 132mg
マグネシウムステアレート 18mg
ラクトース 45mg
計 200mg
製剤例 ２
通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。
１―プロパギル―７―〔３―（４―フエニルピペ
ラジニル）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・２塩酸塩 10mg
コーンスターチ 130mg
マグネシウムステアレート 18mg
ラクトース 42mg
計 200mg[Table] In addition, the LD 50 values were similarly determined for test compounds 1 to 14 other than those listed in Table 2 above.
Both compounds have low toxicity and 800% by oral administration.
It was more than mg/Kg. Examples Below, examples of manufacturing raw materials for synthesizing the compound of general formula [1] will be given as reference examples, and examples of the production of raw materials for synthesizing the compound of general formula [1]
Examples of the production of compounds will be given as examples, but the present invention is not limited thereto. Reference Example 1 20.5 g of 5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl was dissolved in 200 ml of acetic acid, and a solution of 16 g of bromine in 60 ml of acetic acid was added dropwise to this solution over 30 minutes while stirring and cooling with water, followed by reaction at the same temperature for 2 hours. do. Add 300ml of water to this reaction solution, leave it for 3 hours, remove the precipitated crystals,
Recrystallized from methanol to form colorless needle-like crystals of 8-
21 g of bromo-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Melting point: 237-239℃ 21g of 8-bromo-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl thus obtained
Dispersed in 150 ml of 8N hydrochloric acid, heated under reflux for 3 hours, cooled, removed undissolved matter, washed with water, dried, recrystallized from methanol-water to obtain colorless needle-like crystals of 8-
14 g of bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Melting point: 212-213°C Reference example 2 16.4 g of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl was dissolved in 300 ml of acetic acid and stirred at room temperature.
Add dropwise 50 ml of acetic acid solution containing 7 g of chlorine and stir for 3 hours. This reaction solution was poured into 500 ml of water, left to stand for 1 hour, the precipitate was removed, washed with water, dried, and recrystallized from ethanol-water to form colorless needle-like crystals of 6-chloro-5-hydroxy-3,4- 13.5 g of dihydrocarbostyril are obtained. Melting point: 209-210℃ Reference example 3 16.4 g of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl was dissolved in 300 ml of acetic acid and stirred at room temperature.
80 ml of acetic acid solution containing 14 g of chlorine was added dropwise and reacted for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Reference Example 2 was carried out, and the crude crystals were recrystallized from methanol to obtain 16 g of 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needle-like crystals. Melting point: 259-260°C Reference Example 4 35.4 g of 7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl is dissolved in 300 ml of acetic acid, and a solution of 27 g of sulfuryl chloride in 100 ml of acetic acid is added dropwise while stirring and cooling with ice, and the mixture is left overnight. The reaction solution was poured into ice water 1, the precipitate was removed, washed with water, dried, and then recrystallized from methanol.
Colorless needle-like crystals of 6-chloro-7-methoxy-3,
30 g of 4-dihydrocarbostyryl are obtained. Melting point 212℃ 6-chloro-7-methoxy- thus obtained
30 g of 3,4-dihydrocarbostyril was dispersed in 300 ml of a 47% aqueous solution of hydrobromic acid and heated under reflux for 4 hours.
After cooling, remove insoluble matter, wash with water, dry, and add methanol.
Recrystallized from chloroform to give colorless needle-like crystals of 6
-25 g of chloro-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point: 264-266℃ Reference example 5 35g of 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl was dissolved in 200ml of acetic acid, and chlorine 16 was added under stirring and cooling.
100 ml of acetic acid solution was added dropwise and left overnight. Add 1 part of water to the reaction solution, remove the precipitate, wash with water, dry, and recrystallize from chloroform to obtain 5, pale red needle crystals.
42 g of 6-dichloro-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Melting point 201-202℃ 42g of 5,6-dichloro-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl thus obtained was
After dispersing in 500 ml of % hydrobromic acid aqueous solution and heating under reflux for 4 hours, the mixture was cooled and insoluble materials were removed, washed with water and dried. The crude crystals were recrystallized from methanol to give colorless needle-like crystals of 5,6-dichloro-8-hydroxy-
29 g of 3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Melting point: 233-235°C Reference Example 6 In the same manner as in Reference Example 5 above, 8-brome-5-
Obtain hydroxycarbostyril. Colorless needle crystals (recrystallization solvent methanol) Melting point 266-267°C (decomposition) Reference example 7 22.7 g of 8-bromo-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and 25 g of cuprous chloride
Mix with 100 ml of DMSO and heat at 135-140°C for 4 hours while stirring. After the reaction is completed, the reaction solution is poured into 200 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid, stirred at room temperature for 1 hour, and precipitated crystals are collected, washed with diluted hydrochloric acid, then washed with water and dried. The crude crystals were recrystallized from ligroin-benzene to give light orange needle-like crystals of 8-chloro-5-methoxy-3,4.
- Obtain 13 g of dihydrocarbostyril. Melting point: 165°C 8-chloro-5-methoxy obtained in this way
13 g of 3,4-dihydrocarbostyryl and 35 g of aluminum chloride are dispersed in 30 ml of benzene and heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was collected, washed with water, dried, and then recrystallized from isopropanol to obtain 8 g of 8-chloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needle-like crystals. Melting point: 206-207°C Reference Example 8 After dispersing 20.0 g of 8-chloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and 18 g of potassium carbonate in 160 ml of isopropyl alcohol,
Add 40 ml of epichlorohydrin and react at 70-80°C for 6 hours. Concentrate the reaction solution under reduced pressure, add 100 ml of 2N sodium hydroxide to the residue under cooling, stir well, remove insoluble matter, wash with water and dry. The crude crystals were recrystallized from isopropanol to form colorless needle-like crystals.
-Chlor-5-(2,3-epoxypropoxy)
18.5 g of -3,4-dihydrocarbostyril is obtained. Melting point: 161-165℃ Reference example 9 6-chloro-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl 20.0g and sodium hydroxide
Add 3.7 g to 100 ml of methanol and stir at 40-50°C for 3 hours, then add 150 ml of epichlorohydrin and heat under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was diluted with 2N sodium hydroxide 100% under cooling.
ml, stir well, remove insoluble matter, wash with water, and dry. The crude crystals were recrystallized from methanol-ethanol to give colorless amorphous crystals of 6-chloro-7-
19.7 g of (2,3-epoxyproxy)-3,4-dihydrocarbostyril is obtained. Melting point 190-192℃ Reference Example 10 6-Chlor-5- in the same manner as Reference Example 8 or 9
(2,3-epoxyproxy)-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 218-221°C Colorless amorphous crystals (isopropanol) Reference example 11 6,8-dichloro-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4 in the same manner as Reference example 8 or 9
- Obtain dihydrocarbostyril. Melting point 177-178℃ Colorless amorphous crystal (methanol) Reference example 12 8-Brom-5- prepared in the same manner as Reference example 8 or 9
(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 220-222℃ Colorless needle crystals (methanol) Reference example 13 5,6-dichloro-8-(2,3-epoxypropoxy)-3,4 in the same manner as Reference example 8 or 9
- Obtain dihydrocarbostyril. Melting point 183-184℃ Colorless amorphous crystals (methanol) Reference example 14 8-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl 24.3g and potassium hydroxide 9g
Mix with 150ml of isopropanol and heat at 70-80℃.
Stir for 30 minutes, then add 25 g of 1,3-bromochloropropane and heat under reflux for 6 hours. After the reaction is complete, pour the reaction solution into 200 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, remove insoluble matter, wash with water and dry. The crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 21.5 g of 8-bromo-5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles. Melting point 184-185℃ Reference example 15 6-chloro-8-bromo-7-hydroxy-
5 g of 3,4-dihydrocarbostyril and 3 g of potassium hydroxide were mixed in 120 ml of isopropanol,
Stir at 50-60°C for 1 hour, then add 3-bromo-1
- Add 10ml of chlorpropane and stir at 70-80℃ for 6 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was extracted with chloroform, and the chloroform layer was washed with water and dehydrated. After distilling off the chloroform layer, the residue was recrystallized from ethanol to form colorless needle-shaped crystals.
-Chlor-8-bromo-7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl 6.2g
is obtained. Melting point 87-88℃ Reference Example 16 4-Methyl-6-(3-
Obtain chlorpropoxy) carbostyril. Melting point 183℃ Colorless needle crystals (ethanol) Reference example 17 4-Methyl-7-(3-
Obtain chlorpropoxy) carbostyril. Melting point 169-170℃ Colorless needle crystals (ethanol) Reference example 18 5-(2-methyl-3-
chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 139-140℃ Colorless needle crystals (ethanol) Reference example 19 7-(2-methyl-3-
chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 75-76℃ Colorless needle crystals (ethanol-water) Reference example 20 Mix 18.3 g of 3,4,5-trimethoxyaniline and 31.2 g of bis-(β-bromoethyl)amine monohydrobromide in 170 ml of methanol,
Heat under reflux for 10 hours under nitrogen flow. After cooling, 5.3 g of sodium carbonate (anhydrous) was added and the mixture was further heated under reflux for 10 hours. About 70 ml of methanol is distilled off under reduced pressure and allowed to cool. The precipitated crystals were washed with a small amount of ethanol and then recrystallized from ethanol to obtain 38 g of 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine monohydrobromide in the form of colorless plate-like crystals. It will be done. Melting point: 227-228°C This product is dissolved in 20% NaOH aqueous solution, and the organic layer is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed three times with saturated saline, dehydrated, and the chloroform is distilled off to form free 4 as a colorless viscous oil.
-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine was obtained as a single product. This compound is
Confirmed by NMR and IR. Example 1 2.4 g of 4-methyl-7-(2,3-epoxypropoxy)carbostyryl and 1.8 g of 4-phenylpiperazine are mixed in 30 ml of ethanol and heated under reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected and washed with ether. The resulting crude crystals were dissolved in 50 ml of methanol and 3 ml of concentrated hydrochloric acid, and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-ether to obtain 2.7 g of 4-methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy] carbostyril monohydrochloride as colorless amorphous crystals. (yield 63%). Melting point: 190-191°C Example 2 4-Methyl-6-[2-
Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)
Propoxy]carbostyryl hemihydrate is obtained. Colorless amorphous crystals (recrystallization solvent: ethanol) Melting point: 212-213°C Example 3 5.7 g of 1-propargyl-7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl and 4 g of phenylpiperazine were added to 40 ml of toluene. Mix and heat to reflux for 24 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in 80 ml of chloroform, and the chloroform layer was diluted twice with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Next, it is washed twice with water, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and then chloroform is distilled off. Hexane was added to the residue to remove insoluble matter, and this insoluble matter was dissolved in 30 ml of 5% hydrogen chloride methanol solution, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol to give pale brown needle crystals. 1-propargyl-7-[3-(4-
phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
3.8 g of dihydrocarbostyril dihydrochloride is obtained. Melting point 215-216℃ Example 4 4-Methyl-7-[3-
(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride dihydrate is obtained. Melting point: 260-265°C Colorless amorphous crystals (methanol-ether) Example 5 In the same manner as in Reference Example 3, 5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl was obtained. Melting point: 143-145°C Colorless needle crystals (ethanol) Example 6 5-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride was prepared in the same manner as in Reference Example 3. obtain. Melting point: 240°C (decomposition) Colorless plate crystals (methanol-ether) Example 7 In the same manner as Reference Example 3, 5-{3-[4-(2-
Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 131-132℃ Colorless plate crystals (isopropanol) Example 8 4-Phenyl-7-[3
-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril is obtained. Melting point 198-199℃ Colorless needle crystals (methanol) Example 9 4-Phenyl-7-[3
-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 138-140℃ Colorless needle crystals (ether-hexane) Example 10 4-phenyl-7-{3
-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}carbostyril is obtained. Melting point 161-162°C Colorless needle crystals (isopropanol-water) Example 11 2.4 g of 7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl, 1 g of pyridine and 4
-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine (2.6 g) is mixed in 20 ml of DMF and stirred at 80-90°C for 5 hours. The reaction solution was poured into 80 ml of a 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was extracted with chloroform, the chloroform layer was washed with water and dehydrated, and the chloroform was distilled off. Dissolve the residue in 30 ml of ethanol and blow in dry hydrogen chloride gas to collect the precipitated crystals. Recrystallize from methanol-ethanol to obtain colorless needle-like crystals of 7-{3-[4-(3,4,5-trimethoxy). phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,
3.2 g of 4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride was obtained (yield 61%). Melting point 225-227℃ (decomposition) Example 12 5-{3-(4-(3,
4,5-trimethoxyphenyl)piperazinyl]
Propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride is obtained. Melting point 205-208℃ (decomposition) Colorless amorphous crystal (methanol-ether) Example 13 5-{3-(4-(3,
4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 190-192℃ Pale yellow needle crystals (ethanol) Example 14 In the same manner as in Example 11, 7-{3-(4-(3,
4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 146-147℃ Brown needle crystals (ethanol) Example 15 7-(3-chloro-2-methylpropoxy)-
2.5 g of 3,4-dihydrocarbostyryl and 1.8 g of sodium iodide were mixed in 30 ml of acetone, stirred overnight at room temperature, 20 ml of DMF was added, and the acetone was distilled off under reduced pressure to give 1.5 g of triethylamine and 1.8 g of 4-phenylpiperazine. Add g and heat to 70-80℃ while stirring.
React for 6 hours. The reaction solution was poured into 70 ml of a 2% aqueous sodium bicarbonate solution, the organic layer was extracted with chloroform, the chloroform was washed with water, dehydrated, the chloroform was distilled off, the residue was washed with petroleum ether, and recrystallized from methanol-water. 2.8 g of colorless scale crystals of 7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained (yield 74%). Melting point: 146-147°C Example 16 5-[2-methyl-3-
(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyryl is obtained. Colorless needle crystals (ethanol) Melting point 167-169°C Example 17 2.4 g of 5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl and 1.7 g of sodium iodide
g in 30 ml of acetone, heated under reflux for 3 hours, added 30 ml of DMF, distilled the acetone off under reduced pressure, added 1.5 g of triethylamine and 1.8 g of 4-phenylhomopiperazine, and stirred at 60 to 70°C for 5 hours. do. The reaction solution was diluted with 3% sodium hydrogen carbonate aqueous solution 80
The organic layer is extracted with chloroform, the chloroform layer is washed with water, dehydrated, and then the chloroform is distilled off. The residue was recrystallized from ligroin-benzene to obtain 3.2 g of colorless scaly crystals of 5-[3-(4-phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl (yield 83%). . melting point
122-125℃ Example 18 5-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4- in the same manner as Example 17
Obtain dihydrocarbostyril. Melting point: 173-176°C Colorless needle crystals (ethanol) Example 19 In the same manner as in Example 17, 7-[3-(4-phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 72-74℃ Pale yellow scale crystals (petroleum benzine) Example 20 Produced in the same manner as Example 17 to prepare 7-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
Obtain dihydrocarbostyril. Melting point 115-125°C Colorless needle crystals (ligroin-benzene) Example 21 2.4 g of 7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl and 1.8 g of sodium iodide
g was mixed with 30 ml of acetone, and after stirring at 50 to 60°C for 3 hours, 30 ml of DMF was added and the acetone was distilled off under reduced pressure, and 1.5 g of triethylamine and 4-(4-
Chlorphenyl)-3-methylpiperazine 2.3g
Mix and stir at 70-80°C for 7 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 50 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate solution is added to the viscous residue, the organic layer is extracted with chloroform, the chloroform layer is washed with water, dehydrated, and the chloroform is distilled off. Add 50ml of methanol and 5ml of concentrated HCl to the residue.
was added, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give colorless amorphous crystals of 7-{3-[3-methyl-4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro. 3.1 g of carbostyril dihydrochloride is obtained (yield 75%). melting point
235-242°C Example 22 4-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril is obtained in the same manner as in Example 21. Colorless scaly crystals (ethanol) Melting point 206-208℃ Example 23 Dissolve 0.3 g of metallic sodium in 80 ml of ethanol, and add 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4 to this solution. -Add 3.6 g of dihydrocarbostyryl, then add 9 g of propargyl chloride, and heat under reflux for 5 hours. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and water is added to the residue to remove insoluble matter, washed with water, and dried. The crude crystals thus obtained were converted into hydrochloride and recrystallized from methanol to give light brown needle-like crystals of 1-propargyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarboxylate. 3.8 g of styryl dihydrochloride is obtained. Example 24 7-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyryl dihydrochloride
1.0g and 0.3g of palladium black in ethanol
Dispersed in 200 ml and heated to 2 atmospheres of hydrogen at room temperature, 70 to 80
Catalytic reduction was carried out at ℃ for 8 hours. After cooling the reaction solution, the palladium black was removed by filtration, the mother liquor was concentrated to dryness, and the residue was recrystallized from methanol-ether to give colorless amorphous crystals of 4-methyl-7-[3
-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride 2
Obtain 0.6 g of hydrate (yield 60%). Melting point 260-265℃ Example 25 2 g of 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl was mixed with 30 ml of acetone, and further 12 ml of acetyl chloride was added. Heat to reflux for 10 hours. After the reaction solution has cooled, the precipitated substances are removed and washed with acetone. Pour the resulting crude crystals into water.
Dissolve in 80 ml, make alkaline with aqueous ammonia, extract with chloroform, dehydrate, and distill off the chloroform. The residue was purified by silica gel column chromatography to give colorless amorphous crystals, mp 159-161℃.
0.5 g of [2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Example 26 In the same manner as in Example 25, 7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Colorless amorphous crystals Melting point 130-132°C Example 27 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl 1.9 g and sodium hydride 0.24 g
Disperse in 40 ml of xylene and heat under reflux for 1 hour. Next, lower the bath temperature and when it reaches 130℃, 3, 4,
Add 1.40 g of 5-trimethoxybenzoyl chloride little by little and heat under reflux for 8 hours. The xylene in the reaction solution is distilled off, poured into 80 ml of water, extracted with chloroform, the chloroform layer is washed with water and dehydrated, and then the chloroform is distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to give colorless amorphous crystals of 5-[2-(3,4,5-
1.5 g of trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 125-127℃ Example 28 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4
-20g of dihydrocarbostyril, 15ml of acetic anhydride,
The mixture was mixed in 10 ml of acetic acid, heated under reflux for 5 hours, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give 5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl. get. Colorless needle crystals Melting point 143-145℃ Example 29 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4
- Mix 2.0 g of dihydrocarbostyril and 1.5 g of benzoyl chloride in 20 ml of pyridine for 3 hours 50
Stir at ~60°C. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give a hydrochloride salt, and then the crude crystals were recrystallized from methanol-ether to give 5-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl.1 Obtain the hydrochloride. Colorless plate-like crystals Melting point 240℃ (decomposition) Example 30 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4
-2 g of dihydrocarbostyryl, 3 ml of 2-bromoethyl acetate and 1.5 ml of triethylamine
Mix with 20 ml of DMF and stir at 50-60°C for 8 hours.
The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 30 ml of 2% sodium bicarbonate is added to the viscous residue, and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dehydrated, and the chloroform is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography. The obtained crystals were recrystallized from isopropanol to give 5-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-
Obtain dihydrocarbostyril. Colorless needle crystals Melting point 131-132℃ Example 31 6,8-dichloro-
5-{2-methyl-3-[4-(3-fluorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-
Obtain dihydrocarbostyril. Colorless prism crystal (ethanol) Melting point 133-135°C Example 32 5-{3-[4-
(2,3-dimethylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Colorless needle crystals (ethanol) Melting point 153-154°C Example 33 7-{3-[4-
(2,3-dimethylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Colorless needle crystals (ethanol) Melting point 153-154°C Example 34 7-{3-[4-
(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propoxy}carbostyryl 1 hydrochloride 1
Obtain hydrate. Colorless needle crystals (methanol) Melting point 262-263°C Example 35 7-{3-[4-
(3,4-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]propoxy}carbostyryl is obtained. Brown prismatic crystals (ethanol-chloroform) Melting point: 209-210°C Examples of formulations are listed below. Formulation Example 1 Tablets having the following composition were manufactured in a conventional manner. 4-methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-
Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyryl monohydrochloride 5 mg Corn starch 132 mg Magnesium stearate 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Formulation Example 2 Tablets with the following composition in each tablet were manufactured in a conventional manner. 1-Propargyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl dihydrochloride 10mg Corn starch 130mg Magnesium stearate 18mg Lactose 42mg Total 200mg
Claims (1)
低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基又は
３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ基、
R4は水素原子又は低級アルキル基、R5はシクロ
アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル
基、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基
もしくは低級アルコキシ基の１〜３個を有するこ
とのあるフエニル基又は置換基として低級アルカ
ノイルオキシ基を有する低級アルキル基、ｌ及び
ｍは夫々０又は１〜６の整数（ｌとｍとの和は６
を越えてはならない）及びｒは２又は３を示す。
またＸはハロゲン原子、ｎは０、１又は２、R1
は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基又はフエニルアルキル基並
びにR2は水素原子、低級アルキル基、フエニル
基又は下記基 （基中R3、R4、R5、ｌ、ｍ及びｒは上記に同じ） を示す。カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素
間結合は一重結合又は二重結合を示す。但しＲと
R2は必ず一方のみが上記基 を示すものとする。またR1が水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又はフエニルアルキ
ル基を示し且つR2が水素原子を示す場合、Ｒは
基 （基中R3は水素原子又は水酸基を、R4は水素原
子を、R5は置換基としてハロゲン原子、低級ア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基を１個有する
ことのあるフエニル基を、ｒは２をそれぞれ示
す。ｌ及びｍは前記に同じ。） であつてはならない。更にR1が水素原子又は低
級アルキル基を示し、R2が低級アルキル基を示
し、ｎが０であり且つカルボスチリル骨格の３位
と４位の炭素間結合が二重結合を示す場合、Ｒは
基 （基中R3及びR4は水素原子を、R5は置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシ基を１個有することのあるフエニル基
を、ｒは２をそれぞれ示す。ｌ及びｍは前記に同
じ。） であつてはならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその酸付
加塩。 ２ R5が置換基としてハロゲン原子、低級アル
キル基もしくは低級アルコキシ基の１〜３個を有
することのあるフエニル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ R3が水素原子である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ４ R3が水酸基である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ５ カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結
合が一重結合である特許請求の範囲第３項記載の
化合物。 ６ カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結
合が二重結合である特許請求の範囲第３項記載の
化合物。 ７ R1、R2及びR4が共に水素原子であり且つｎ
が０である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ 側鎖Ｒの置換位置が７位であり且つｌ及びｍ
が共に１である特許請求の範囲第７項記載の化合
物。 ９ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてR6は水素原子、水酸基
又は低級アルキル基、ｌ及びｍは夫々０又は１〜
６の整数（ｌとｍとの和は６を越えてはならな
い）及びX1はハロゲン原子を示す。またＸはハ
ロゲン原子、ｎは０、１又は２、R1は水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基又はフエニルアルキル基並びにR2は水素
原子、低級アルキル基、フエニル基又は下記基 （基中R6、ｌ、ｍ及びX1は上記に同じ） を示す。但しＲとR2は必ず一方のみが上記基 を示すものとする。更にカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を
示す。〕 で表わされる化合物と一般式 〔式中R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。
R5はシクロアルキル基、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基もしくは低級アルコキシ基の１〜３個
を有することのあるフエニル基又は置換基として
低級アルカノイルオキシ基を有する低級アルキル
基を示す。またｒは２又は３を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてR4、R5、R6、ｌ、ｍ及
びｒは前記に同じ。R2は水素原子、低級アルキ
ル基、フエニル基又は下記基 （基中R4、R5、R6、ｌ、ｍ及びｒは上記に同じ） を示す。R1、Ｘ、ｎ及びカルボスチリル骨格の
３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。但しＲと
R2は必ず一方のみが上記基 を示すものとする。またR1が水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又はフエニルアルキ
ル基を示し且つR2が水素原子を示す場合、Ｒは
基 （基中R6は水素原子又は水酸基を、R4は水素原
子を、R5は置換基としてハロゲン原子、低級ア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基を１個有する
ことのあるフエニル基を、ｒは２をそれぞれ示
す。ｌ及びｍは前記に同じ。） であつてはならない。更にR1が水素原子又は低
級アルキル基を示し、R2が低級アルキル基を示
し、ｎが０であり且つカルボスチリル骨格の３位
と４位の炭素間結合が二重結合を示す場合、Ｒは
基 （基中R6及びR4は水素原子を、R5は置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシ基を１個有することのあるフエニル基
を、ｒは２をそれぞれ示す。ｌ及びｍは前記に同
じ。） であつてはならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体を得ることを
特徴とするカルボスチリル誘導体の製造法。 １０ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 ―OCH2Y を示す。上記基においてＹは【式】を示 す。またＸはハロゲン原子、ｎは０、１又は２、
R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基又はフエニルアルキル基
並びにR2は水素原子、低級アルキル基、フエニ
ル基又は下記基 −OCH2Y （基中Ｙは上記に同じ） を示す。但しＲとR2は必ず一方のみが上記基 −OCH2Y を示すものとする。更にカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を
示す。〕 で表わされる化合物と一般式 〔式中R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。
R5はシクロアルキル基、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基もしくは低級アルコキシ基の１〜３個
を有することのあるフエニル基又は置換基として
低級アルカノイルオキシ基を有する低級アルキル
基を示す。またｒは２又は３を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてR4、R5及びｒは前記に
同じ。R2は水素原子、低級アルキル基、フエニ
ル基又は下記基 （基中R4、R5及びｒは上記に同じ） を示す。R1、Ｘ、ｎ及びカルボスチリル骨格の
３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。但しＲと
R2は必ず一方のみが上記基 を示すものとする。またR1が水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又はフエニルアルキ
ル基を示し且つR2が水素原子を示す場合、Ｒは
基 （基中R4は水素原子を、R5は置換基としてハロ
ゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキ
シ基を１個有することのあるフエニル基を、ｒは
２をそれぞれ示す。ｌ及びｍは前記に同じ。） であつてはならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体を得ることを
特徴とするカルボスチリル誘導体の製造法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R is a hydrogen atom or the following group shows. In the above group, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group,
lower alkyl group, lower alkanoyloxy group or 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group,
R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 5 is a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a phenyl group that may have 1 to 3 of a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group as a substituent, or A lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent, l and m are each 0 or an integer of 1 to 6 (the sum of l and m is 6
) and r represents 2 or 3.
Also, X is a halogen atom, n is 0, 1 or 2, R 1
is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a phenylalkyl group, and R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or the following group (R 3 , R 4 , R 5 , l, m and r are the same as above). The carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyryl skeleton represent a single bond or a double bond. However, with R
Only one of R 2 must be the above group. shall be shown. In addition, when R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a phenyl alkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, R is a group (In the group, R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 5 is a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, r is 2) respectively. l and m are the same as above.) Must not be. Furthermore, when R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents a lower alkyl group, n is 0, and the carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton represent a double bond, R is the base (In the group, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, R 5 represents a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, and r represents 2. l and m (same as above). ] A carbostyril derivative or an acid addition salt thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein R5 is a phenyl group which may have 1 to 3 of a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group as a substituent. 3. The compound according to claim 2, wherein R 3 is a hydrogen atom. 4. The compound according to claim 2, wherein R 3 is a hydroxyl group. 5. The compound according to claim 3, wherein the carbon-carbon bond at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton is a single bond. 6. The compound according to claim 3, wherein the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are double bonds. 7 R 1 , R 2 and R 4 are all hydrogen atoms, and n
7. The compound according to claim 6, wherein is 0. 8 The substitution position of the side chain R is the 7th position, and l and m
The compound according to claim 7, wherein both are 1. 9 General formula [In the formula, R is a hydrogen atom or the following group shows. In the above group, R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group, and l and m are each 0 or 1 to
The integer of 6 (the sum of l and m must not exceed 6) and X 1 represent a halogen atom. Also, X is a halogen atom, n is 0, 1 or 2, R 1 is a hydrogen atom,
Lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, or phenyl alkyl group, and R 2 is a hydrogen atom, lower alkyl group, phenyl group, or the following group (R 6 , l, m and X 1 in the group are the same as above). However, only one of R and R 2 must be the above group. shall be shown. Furthermore, 3 of the carbostyril skeleton
The carbon-carbon bond at position and 4-position represents a single bond or a double bond. ] Compounds and general formulas represented by [In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R 5 is a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group,
It represents a benzoyl group, a phenyl group which may have 1 to 3 of a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group as a substituent, or a lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent. Moreover, r represents 2 or 3. ] By reacting with the compound represented by the general formula [In the formula, R is a hydrogen atom or the following group shows. In the above group, R 4 , R 5 , R 6 , l, m and r are the same as above. R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or the following group (R 4 , R 5 , R 6 , l, m and r are the same as above). R 1 , X, n and the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as above. However, with R
Only one of R 2 must be the above group. shall be shown. In addition, when R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a phenyl alkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, R is a group (In the group, R 6 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 5 is a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, and r is 2. respectively. l and m are the same as above.) Must not be. Furthermore, when R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents a lower alkyl group, n is 0, and the carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton represent a double bond, R is the base (In the group, R 6 and R 4 represent a hydrogen atom, R 5 represents a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, and r represents 2. l and m (same as above). ] A method for producing a carbostyril derivative, the method comprising obtaining a carbostyril derivative represented by the formula: 10 General formula [In the formula, R represents a hydrogen atom or the following group -OCH 2 Y. In the above group, Y represents [Formula]. Also, X is a halogen atom, n is 0, 1 or 2,
R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a phenyl alkyl group, and R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or the following group -OCH 2 Y (Y in the group is the same as above) ) is shown. However, only one of R and R 2 must represent the above group -OCH 2 Y. Furthermore, 3 of the carbostyril skeleton
The carbon-carbon bond at position and 4-position represents a single bond or a double bond. ] Compounds and general formulas represented by [In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R 5 is a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group,
It represents a benzoyl group, a phenyl group which may have 1 to 3 of a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group as a substituent, or a lower alkyl group having a lower alkanoyloxy group as a substituent. Moreover, r represents 2 or 3. ] By reacting with the compound represented by the general formula [In the formula, R is a hydrogen atom or the following group shows. In the above group, R 4 , R 5 and r are the same as above. R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or the following group (R 4 , R 5 and r in the group are the same as above). R 1 , X, n and the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as above. However, with R
Only one of R 2 must be the above group. shall be shown. In addition, when R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a phenyl alkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, R is a group (In the group, R 4 represents a hydrogen atom, R 5 represents a phenyl group that may have one halogen atom, lower alkyl group, or lower alkoxy group as a substituent, and r represents 2. l and m are as defined above. Same.) It must not be. ] A method for producing a carbostyril derivative, which comprises obtaining a carbostyril derivative represented by the formula:
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| JP1726480A JPS55127371A (en) | 1980-02-14 | 1980-02-14 | Carbostyril derivative |
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Related Child Applications (1)
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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