JPH07116118B2 - レニン阻害活性を有するペプチド類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ 本発明は優れたレニン阻害作用を有し、水溶性、経口吸
収性及び生物学的利用能の良好な新規なペプチド類似体
及びその塩に関する。

〈産業上の利用分野〉 本発明の新規なペプチド類似体及びその塩は、優れたレ
ニン阻害活性を有し、且つ、水溶性、経口吸収性及び生
物学的利用能が良好であるので、レニン−アンジオテン
シン系に基づく高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口
用として有用である。

〈従来の技術〉 レニン阻害作用を有するペプチド類似体としては、従
来、テトラペプチド、トリペプチド類似体、例えば、特
公昭58-39149号公報、特開昭61-186366号公報及び特開
昭61-236770号公報記載の化合物が知られている。

〈当該発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は、ペプチド類似体の合成及びそのレニン阻
害活性について、長年に亘り鋭意研究を行なった結果、
従来知られていない新規な構造を有するペプチド類似体
が優れたレニン阻害活性を有し、水溶性、経口吸収性及
び生物学的利用能が良好なこと及び当該類似体を合成す
るための重要中間体となりうることを見出し、本発明を
完成した。

［構成］ 本願発明に係るペプチド類似体は、 一般式 ［式中、ｍは、０乃至２の整数を示し、ｎは、１乃至３
の整数を示し、R¹は、炭素数１乃至８個のアルキル基、
窒素原子で結合している置換されていてもよいヘテロシ
クリル基又は式−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R⁵及びR
⁶は同一又は異なって水素原子、炭素数１乃至８個のア
ルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又はシク
ロアルキル基を示す。）を示し、R²は、置換されていて
もよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又
はシクロヘキシル基を示し、R³は、置換されていてもよ
いヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基
又は炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、R⁴は、置換
基として、置換されていてもよいヘテロシクリル基、イ
ミダゾリル、ピリジル、式−N(R⁷)(R⁸)を有する基（式
中、R⁷及びR⁸は同一又は異なって水素原子若しくは炭素
数１乃至８個のアルキル基を示す。）又は水酸基を有し
ていてもよい炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、
R⁴′は、水素原子又は炭素数１乃至８個のアルキル基を
示す。］で表わされる。

上記一般式（Ｉ）において、 R¹、R³、R⁴、R⁴′、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸の定義における
「炭素数１乃至８個のアルキル基」とは、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、
１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブ
チル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,
3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、２−エチル
ブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチ
ルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシ
ル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、4,4−
ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチ
ル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メ
チルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチ
ル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、5,5
−ジメチルヘキシルのような炭素数１乃至８個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至６個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、R³の定義における
「炭素数１乃至８個のアルキル基」としては、イソプロ
ピルが最も好適である。

R¹の定義における「窒素原子で結合している置換されて
いてもよいヘテロシクリル基」の置換されていてもよい
ヘテロシクリル基」及びR⁴の定義における「置換されて
いてもよいヘテロシクリル基」のヘテロシクリル基部分
は、窒素原子を１個又は２個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい５乃至６員飽和複素環基を示し、
例えば、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジ
ニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジ
ニルを挙げることができ、好適には、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピロリジニル及びピペラジニル基であ
る。該置換基部分としては、例えば、オキソ基；炭素数
１乃至８個のアルキル基；後記置換されていてもよいフ
ェニル基；ピリジル基；ピリミジル基；後記置換されて
いてもよいアラルキル基；置換されていてもよいアラル
キル−オキシカルボニル基；カルボキシ基、炭素数１乃
至８個のアルキル−オキシカルボニル基；ホルミル基；
カルバモイル基；炭素数１乃至８個のアルキル基がモノ
若しくはジ置換したカルバモイル基及び炭素数１乃至８
個のアルキルカルボニル基を挙げることができ、好適に
は、炭素数１乃至８個のアルキル基；置換されていても
よいフェニル基；ピリジル基及びピリミジル基である。

「置換されていてもよいヘテロシクリル基」全体として
好適には、炭素数１乃至８個のアルキル基、オキソ基、
置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリ
ミジル基で置換されていてもよい５乃至６員ヘテロシク
リル基であり、更に好適には、炭素数１乃至８個のアル
キル基、オキソ基、置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基又はピリミジル基で置換されていてもよいモ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル又はピペ
ラジニル基であり、最も好適には、炭素数１乃至８個の
アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル、チオ
モルホリニル又はピペラジニル基である。

R⁵及びR⁶の定義における「置換されていてもよいアラル
キル基」とは、後記「置換されていてもよいフェニル
基」又は、後記「置換されていてもよいナフチル基」
が、前記「炭素数１乃至８個のアルキル基」に置換した
基を示すが、好適には、フェニル基及びナフチル基であ
る。

R⁵及びR⁶の定義における「シクロアルキル基」とは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルのような３乃至７員環状飽和
炭化水素基を示し、好適には５乃至６員環状飽和炭化水
素基である。

R²及びR³の定義における「置換されていてもよいフェニ
ル基」の置換分としては、例えば、炭素数１乃至８個の
アルキル基、弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン
原子、炭素数１乃至８個のアルキル−オキシ基、炭素数
１乃至８個のアルキル−オキシカルボニル基、トリフル
オロメチル基、アミノ基、シアノ基又はニトロ基を挙げ
ることができ、好適には、ハロゲン原子又は炭素数１乃
至８個のアルキル−オキシ基である。

R²の定義における「置換されていてもよいナフチル基」
の置換分は、上記「置換されていてもよいフェニル基」
の置換分と同様の基を示す。

R³の定義における「置換されていてもよいヘテロアリー
ル基」の「ヘテロアリール基」とは、フェニル環と縮環
していてもよく、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原
子を１乃至３個含む５乃至６員複素芳香環基を示し、例
えばフリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベン
ツチアゾリル、ベンツイミダゾリル、キノリル又はイソ
キノリルを挙げることができるが、好適には、チエニ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、イミダ
ゾリル又はインドリルのような、フェニル環と縮環して
いてもよく、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を
１乃至２個含む５乃至６員複素芳香環基である。該置換
分としては、前記「置換されていてもよいフェニル基」
の置換分と同様の基を示すが、。「置換されていてもよ
いヘテロアリール基」全体として好適には、無置換の５
乃至６員複素芳香環基又はインドリル基であり、更に好
適には、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル又はインドリルのような、フェニル環と縮環
していてもよく、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原
子を１乃至２個含む、無置換の５乃至６員複素芳香環基
である。

化合物（Ｉ）における、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁴′として
好適な基としては、例えば次の通りである。

−CH₂CH₃，−C₃H₇−n,−C₃H₇−i,−C₄H₉−n,−C₄H₉−ｉ 化合物（Ｉ）において、R¹，R²，R³，R⁴及びR⁴′のさら
に好適な基は、例えば次の通りである。

化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には式 部分がＳ配位であり、式 部分がＳ配位である化合物である。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等
の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若しく
はアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のよ
うな有機塩基塩を挙げることができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適な化合物としては、 （１）ｍが、０乃至１の化合物 （２）ｎが、１の化合物 （３）R¹が、炭素数１乃至６個の分枝鎖アルキル基、窒
素原子で結合している置換されていてもよいヘテロシク
リル基又は式−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R⁵は水素
原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、R⁶は、
無置換のアラルキル基又は５乃至６員シクロアルキル基
を示す。）である化合物 （４）R¹が、炭素数１乃至６個のアルキル又は置換され
ていてもよいフェニル（該置換基は、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル若しくは炭素数１乃至６個のアルキル−オ
キシを示す。）で置換されていてもよい、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
或いはピペラジニルであるか、式−N(R⁵)(R⁶)を有する
基（式中、R⁵は水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキ
ル基を示し、R⁶は、フェニル−炭素数１乃至６個のアル
キル基又はシクロヘキシル基を示す。）である化合物 （５）R²が、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいナフチル基又はシクロヘキシル基である
化合物 （６）R²が、フェニル基、ナフチル基又はシクロヘキシ
ル基である化合物 （７）R³が、置換されていてもよいヘテロアリール基で
ある化合物 （８）R³が、無置換のヘテロアリール基である化合物 （９）R³が、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル
又はイミダゾリルである化合物 （10）R³が、イソオキサゾリル又はチアゾリルである化
合物 （11）R⁴が、置換基として、置換されていてもよいヘテ
ロシクリル基或いは式−N(R⁷)(R⁸)を有する基（式中、R
⁷及びR⁸は同一又は異なって水素原子若しくは炭素数１
乃至６個のアルキル基を示す。）を有していてもよい炭
素数１乃至８個のアルキル基である化合物 （12）R⁴が、置換基として、置換されていてもよいヘテ
ロシクリル基或いは式−N(R⁷)(R⁸)を有する基（式中、R
⁷及びR⁸は同一又は異なって炭素数１乃至６個のアルキ
ル基を示す。）を有してしてもよい炭素数１乃至８個の
アルキル基である化合物 （13）R⁴が、置換基として、置換されていてもよいヘテ
ロシクリル基を有していてもよい炭素数１乃至８個のア
ルキル基である化合物 （14）R⁴が、置換基として、モルホリル又は２−オキソ
ピロリジルを有していてもよい炭素数１乃至８個のアル
キル基である化合物 （15）R⁴′が、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキ
ル基である化合物 （16）ｍが、０乃至１であり、ｎが、１であり、R¹が、
炭素数１乃至６個の分枝鎖アルキル基、窒素原子で結合
している置換されていてもよいヘテロシクリル基又は式
−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R⁵は水素原子又は炭素
数１乃至６個のアルキル基を示し、R⁶は、無置換のアラ
ルキル基又は５乃至６員シクロアルキル基を示す。）で
あり、R²が、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいナフチル基又はシクロヘキシル基であ
り、R³が、置換されていてもよいヘテロアリール基であ
り、R⁴が、置換基として、置換されていてもよいヘテロ
シクリル基或いは式−N(R⁷)(R⁸)を有する基（式中、R⁷
及びR⁸は同一又は異なって水素原子若しくは炭素数１乃
至６個のアルキル基を示す。）を有していてもよい炭素
数１乃至８個のアルキル基であり、R⁴′が、水素原子又
は炭素数１乃至６個のアルキル基である化合物 （17）ｍが、０乃至１であり、ｎが、１であり、R¹が、
炭素数１乃至６個の分枝鎖アルキル基、窒素原子で結合
している置換されていてもよいヘテロシクリル基又は式
−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R⁵は水素原子又は炭素
数１乃至６個のアルキル基を示し、R⁶は、無置換のアラ
ルキル基又は５乃至６員シクロアルキル基を示す。）で
あり、R²が、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいナフチル基又はシクロヘキシル基であ
り、R³が、無置換のヘテロアリール基であり、R⁴が、置
換基として、置換されていてもよいヘテロシクリル基或
いは式−N(R⁷)(R⁸)を有する基（式中、R⁷及びR⁸は同一
又は異なって炭素数１乃至６個のアルキル基を示す。）
を有していてもよい炭素数１乃至８個のアルキル基であ
り、R⁴′が、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル
基である化合物 （18）ｍが、０乃至１であり、ｎが、１であり、R¹が、
炭素数１乃至６個のアルキル又は置換されていてもよい
フェニル（該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル
若しくは炭素数１乃至６個のアルキル−オキシを示
す。）で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、或いはピペ
ラジニルであるか、式−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R
⁵は水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示
し、R⁶は、フェニル−炭素数１乃至６個のアルキル基又
はシクロヘキシル基を示す。）であり、R²が、フェニル
基、ナフチル基又はシクロヘキシル基であり、R³が、チ
エニル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はイミダゾリ
ルであり、R⁴が、置換基として、置換されていてもよい
ヘテロシクリル基を有していてもよい炭素数１乃至８個
のアルキル基であり、R⁴′が、水素原子又は炭素数１乃
至６個のアルキル基である化合物 （19）ｍが、０乃至１であり、ｎが、１であり、R¹が、
炭素数１乃至６個のアルキル又は置換されていてもよい
フェニル（該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル
若しくは炭素数１乃至６個のアルキル−オキシを示
す。）で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、或いはピペ
ラジニルであるか、式−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R
⁵は水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示
し、R⁶は、フェニル−炭素数１乃至６個のアルキル基又
はシクロヘキシル基を示す。）であり、R²が、フェニル
基、ナフチル基又はシクロヘキシル基であり、R³が、イ
ソオキサゾリル又はチアゾリルであり、R⁴が、置換基と
して、モルホリル又は２−オキソピロリジルを有してい
てもよい炭素数１乃至８個のアルキル基であり、R⁴′
が、水素原子は炭素数１乃至６個のアルキル基である化
合物を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば、第１表に記載する化合物を挙げることがで
きるが、本発明はこれら化合物に限定されるものではな
い。

前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従って容易に製造することができる。

Ａ法 Ｂ法 Ｃ法 上記式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁴′,m及びｎは前述したものと
同意義を示し、▲R¹ _a▼は、R¹に含まれるイミノ部分
（−NH−）、又はアミノ基が保護されている他、R⁴と同
意義を示し、▲R⁴ _a▼は、R⁴に含まれるイミノ部分（−N
H−）、又はアミノ基が保護されている他、R⁴と同意義
を示し、R⁹は、炭素数１乃至８個のアルキル基又はアラ
ルキル基を示す。

▲R¹ _a▼及び▲R⁴ _a▼における保護基としては、アミノ酸
の化学の分野で使用される保護基なら特に制限されない
が、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基又は９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル基のようなカーボネ
ート残基を挙げることができる。

Ａ法は化合物（Ｉ）を製造する方法である。

本方法の第１工程は化合物（II）又はその反応性誘導体
と化合物（III）を用いて化合物（Ia）を製造する工程
で、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、活
性エステル法、混合酸無水物法又はカルボジイミド法に
よって行われる。

上記ペプチド合成において、 アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が−50℃乃至０℃であり、後段が−10℃乃至10℃で
あり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至１時間
であり、後段が10時間乃至５日間である。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによって行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用され
る溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげる
ことができ、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮
合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応は、−10℃乃至10℃で
あり、活性エステル化合物と、アミンとの反応では室温
付近であり、反応に要する時間は両反応ともに30分乃至
10時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例えば、
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアノリン酸のような低級アルキルシア
ノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成され
る。

反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度
は、−10℃乃至10℃であり、反応に要する時間は30分間
乃至５時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤
（例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有
機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至24時間である。

縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによって行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

第２工程は、所望により、化合物（Ia）における▲R¹ _a
▼及び／又は▲R⁴ _a▼に含まれるイミノ基等の保護基を
除去して、化合物（Ｉ）を製造する工程である。

保護基の除去反応は、保護基の種類によって異なるが、
常法に従って行われる。

例えば、アミノ基及びイミノ基の保護基がｔ−ブチルオ
キシカルボニル基である場合には、不活性溶剤中（例え
ば、ジオキサン、メタノール、ジメチルホルムアミド
等）、相当する化合物を酸（例えば、塩酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリフロロボロン・エテレート等）と０℃乃至
30℃で20分間乃至１時間処理することにより行われる。

アミノ基及びイミノ基の保護基がアラルキルオキシカル
ボニル基又はカルボネート残基である場合には、不活性
溶剤中（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン等）相当する化合物を接触還元触媒存在下（例
えばパラジウム−炭素、パラジウム黒等）、常圧乃至10
気圧の水素と室温付近で１時間乃至８時間反応すること
によって行われる。

Ｂ法は、化合物（Ia）を別途に製造する方法で本法の第
３工程は化合物（IV）と化合物（Ｖ）を用いてＡ法第１
工程と同様にして行われる。

Ｃ法は、化合物（Ia）をさらに、別途に製造する方法で
ある。

第４工程は、一般式（VII）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（IV）に化合物（VI）を反応させ、得ら
れた化合物を加水分解することにより達成される。化合
物（IV）と化合物（VI）の反応は、前記Ａ法第１工程と
同様に行われ、加水分解反応は、前記Ａ法におけるカル
ボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合の脱保護
反応と同様に行われる。

第５工程は、一般式（Ia）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、化合物（VII）を一般式（VIII）
を有するアミン体と反応させることによって達成され、
本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。

以上の各工程の反応終了後、各目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
過により除去した後、溶剤を留去することにより目的物
を得ることができる。さらに、所望により、常法、例え
ば、再結晶、再沈澱、カラムクロマトグラフィー等によ
り精製することもできる。

尚、本発明の原料化合物（II）は、後記D,E,F又はＧ法
に従って製造される化合物と後記Ｈ法に従って製造され
る化合物（XXXIV）とを、第１工程に順じて反応させる
ことによって製造することができる。

原料化合物（III）は、例えば、ボージャー等（J.Med.C
hem.,28,1779（1985））の方法に従って合成した、式 を有する化合物（IX）のアミノ基を保護した後、第５工
程に準じて実施し、次いで保護基を除去することによっ
て製造することができる。

原料化合物（IV）は、以下の方法に従って製造すること
ができる。

Ｄ法 Ｅ法 Ｆ法 上記式中、▲R¹ _a▼，R²,R⁹,m及びｎは前記と同意義を示
し、Ｘは、弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原
子を示す。▲R¹ _b▼は、R¹の定義における窒素原子で結
合している置換されていてもよいヘテロシクリル基又は
式−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R⁵及びR⁶は前記と同
意義を示す。）において、イミノ部分（−NH−）、又は
アミノ部分が保護されている基と同様の基を示す。

Ｄ法は、化合物（IV）を、マロン酸エステルと相当する
ハライドを用いる合成法（例えば、Organic Synthesis.
coll.vol.3,705.に記載の方法）に順じて製造する方法
である。

即ち、マロン酸エステル（XI）に、ハライド化合物
（Ｘ）を反応させ、モノ置換体（XII）としてから（第
６工程）、更に所望のハライド化合物（XIII）を反応さ
せて相当するジ置換マロン酸エステル（XIV）を得（第
７工程）、これを常法により、加水分解後、脱炭酸反応
を行うことにより、化合物（IV）を製造する（第８工
程）方法である。

Ｅ法は、化合物（IV）においてｍが０である化合物（IV
a）の製造法である。

即ち、アルデヒド化合物（XV）と式（XVI）として示さ
れるグルタル酸ジエステル若しくはアジピン酸ジエステ
ルとを反応させて化合物（XVII）を製造し（第９工
程）、これを常法に従って加水分解後、無水酢酸と加熱
閉環し、酸無水物（XVIII）を得る（第10工程）。これ
を、式（XIX）で表わされるアミン化合物と反応させて
開環し、化合物（XX）を得（第11工程）、更に、常圧
下、接触還元を行ない、化合物（IVa）を製造する（第1
2工程）方法である。

Ｆ法は、化合物（IV）において、ｍが１である化合物
（IVb）の製法である。

即ち、 を有するプロピオン酸エステル誘導体（式中、R²及びR⁹
は前記と同意義を示す。）を、リチウムジイソプロピル
アミド、ｎ−ブチルリチウム、金属ナトリウム、水素化
ナトリウムのような金属塩基の存在下に、一般式 として示される（式中、ｎ及びＸは前記と同意義を示
す。）塩化アリル、臭化アリルのようなアルケニルハラ
イド類と反応させて得た化合物（XXI）を、３−クロロ
過安息香酸のような有機過酸を用いて酸化し、エポキシ
化合物（XXII）とした後（第13工程）、式（XIX）を有
するアミン化合物と反応させ、化合物（XXIII）を製造
する（第14工程）。これを、三酸化イオウ−ピリジン錯
体、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニ
ウムのような酸化剤を用い、常法に従って酸化し、化合
物（XXIV）を得（第15工程）、次いで、所望により、カ
ルボン酸の保護基を除去して、化合物（IVb）を製造す
る（第16工程）方法である。

上記、D,E及びＦ法により製造された化合物は、各異性
体の混合物として得られるが、例えばカラムクロマトグ
ラフィー等の常法の手段により、各異性体を単離するこ
とができる。

尚、原料化合物（IVa）は、以下の方法に従って、好ま
しいＳ−異性体として、立体選択的に合成することがで
きる。

Ｇ法 上記式中、▲R¹ _b▼，R²,R⁹,X及びｎは前記と同意義を示
す。R¹⁰は、前記「置換されていてもよいフェニル基」
又は「炭素数１乃至８個のアルキル基」と同様の基を示
す。

即ち、式（XXV）を有する化合物を塩基（例えば、ｎ−
ブチルリチウム）と処理し、相当するアルカリ金属塩と
した後、式（XXVI）を有する化合物と反応させ（第17工
程）、得られた化合物（XXVII）を塩基（例えば、ジイ
ソプロピルリチウムアミド）と処理した後、化合物（XX
VIII）を立体選択的に反応させ（第18工程）、得られた
化合物（XXIX）を常法に従って接触還元（例えば、パラ
ジウム−炭素触媒下で、水素と処理）又は加水分解し
（第19工程）、得られた化合物（XXX）を式（XIX）を有
する化合物と縮合剤（例えば、シアノリン酸ジエチル−
トリエチルアミン）の存在下、反応させ（第20工程）、
得られた化合物（XXXI）を最後に、加水分解すること
（第21工程）によって、化合物（IVa′）を製造する方
法である。

原料化合物（Ｖ）は、化合物（IX）のアミノ基を保護し
た後、化合物（VIII）とを、第５工程に準じて反応さ
せ、次いで、保護基を除去後化合物（XXXII）と、第１
工程に準じて反応させる方法に従って製造される。

原料化合物（VI）は、化合物（XXXII）のアミノ基を保
護し、一方化合物（IX）をエステル化後両者を、第１工
程に準じて反応させることにより製造することができ
る。

又、原料化合物（VIII）は公知又は公知の方法〔例え
ば、アール・ピー・アールキュイスト（R.P.Ahlquis
t）：プログレス・イン・ドラッグ・リサーチ（Prog.Dr
ug.Res.）20巻，イ・ユンカー編（E.Junker,Ed.），ビ
ルクハウザー出版〔Birkhauser・Verlag）1976年〕によ
って容易に製造される。

尚、式 を有するアミノ酸としては、以下の方法に従って容易に
製造される化合物又は市販のアミノ酸が使用される。

Ｈ法 上記式中、R³,R⁹及びＸは前記と同意義を示し、R¹¹は、
アセチル、プロピオニル、ブチリルのような脂肪族アシ
ル基を示す。

化合物（XXXII）は、まず、式（XXXIII）を有する化合
物を塩基（例えば、水素化ナトリウムのような水素化ア
ルカリ金属化合物）と処理した後、式（XXXIV）を有す
る化合物と反応させ（第22工程）、得られた化合物（XX
XV）を酸（例えば、塩酸のような鉱酸と処理すること
（第23工程）によって製造される。

〔効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペプチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は国府らの方法〔Hypertension,5,191〜19
7（1983）〕に準じて、本発明ペプチドをヒツジレニン
基質とあらかじめ混和した後、ヒトレニンを添加するこ
とによって実施した。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わした。
又、化合物（Ｉ）は、マーモセットを用いた経口投与に
よりすぐれた効果を示すとともに水に対する溶解性も良
好であった。従ってレニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口用として有用で
ある。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ばかりで
なく注射剤、坐剤などによる非経口投与をもあげること
ができる。その使用量は使用目的、症状、年令などによ
って異なるが、例えば１日約0.01mg乃至100mg/kg体重で
あり、１回または数回に分けて投与することができる。

次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具体的に説
明する。なお、以下の実施例において、シクロスタチン
は、（3S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシペンタン酸である。また、粉末状の化合物
は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩
化メチレン：メタノール＝10:1）にてRf値を算出した。

実施例１ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン261mg（0.96ミリモル）及び、シクロス
タチン−（２−モルホリノエチル）アミド二塩酸塩384m
g（0.96ミリモル）を無水テトラヒドロフラン10ml中に
溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下にてシアノリン酸ジエチ
ル0.16ml（1.05ミリモル）、トリエチルアミン0.44ml
（3.15ミリモル）を加え、同温にて、２時間攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート
（クロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、標記
化合物を白色結晶として450mg（81％）得た。

融点 73-75℃ マススペクトル m/e:582（M⁺＋１） （ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド 実施例１（ａ）で合成した化合物310mg（0.53ミリモ
ル）を４規定塩酸・ジオキサン5ml中に加え、室温にて3
0分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、十分に乾
燥した。これを無水テトラヒドロフラン10ml中に懸濁さ
せ、さらに（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸192mg（0.59ミリ
モル）を加え、窒素雰囲気下、氷冷にて、シアノリン酸
ジエチル0.09ml（0.59ミリモル）及びトリエチルアミン
0.36ml（2.58ミリモル）を加え、同温にて２時間攪拌し
た。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層
プレート（クロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製
し、標記化合物を220mg（52％）得た。

融点 93〜96℃ 元素分析値 C₄₂H₅₈N₆O₇S・H₂Oとして 計算値:C;62.35,H;7.47,N;10.39,S;3.96 実測値:C;62.33,H;7.34,N;10.09,S;3.76％ 実施例２ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−（４−チアゾリル）
−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−DL−アラニン200mg（0.73ミリモル）及び、シクロス
タチン−（２−モルホリノエチル）アミド・二塩酸塩31
4mg（0.74ミリモル）を無水テトラヒドロフラン10ml中
に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて、シアノリン酸ジエ
チル0.13ml（0.86ミリモル）及びトリエチルアミン0.34
ml（2.44ミリモル）を加え、同温にて、２時間攪拌し、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート（ク
ロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、標記化合
物を白色結晶として404mg（95％）得た。

融点 72-76℃ マススペクトル m/e:582（M⁺＋１） （ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド 実施例２（ａ）で合成した化合物280mg（0.48ミリモ
ル）を４規定塩酸／ジオキサン5ml中に加え、室温にて3
0分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、十分に乾
燥した。これを無水テトラヒドロフラン10ml中に懸濁さ
せ、さらに（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸173mg（0.53ミリ
モル）を加え、窒素雰囲気下、氷冷にて、シアノリン酸
ジエチル0.09ml（0.59ミリモル）及びトリエチルアミン
0.34ml（2.44ミリモル）を加え、同温にて２時間攪拌
し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート
（クロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、標記
化合物を175mg（46％）得た。

融点 92-95℃ 元素分析値 C₄₂H₅₈N₆O₇S・H₂Oとして 計算値:C;62.35,H;7.47,N;10.39,S;3.96 実測値:C;61.98,H;7.25,N;10.08,S;3.77％ 実施例３ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−（５−イソオキサゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（５−イソオ
キサゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド0.125g（0.29ミリモ
ル）をジオキサン5mlに溶解し、氷冷下に４規定ジオキ
サン−塩酸5mlを加え、室温に２時間攪拌した。減圧下
にジオキサンを濃縮乾涸し、残渣にＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニ
ン89mg（0.348ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml
にとかした溶液を加える。攪拌下にトリエチルアミン0.
13g（12.76ミリモル）及びシアノリン酸ジエチル57mg
（0.348ミリモル）を加え、室温下に21時間反応した。
減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、メチレンクロ
ライドで抽出し、乾燥後、溶媒を留去して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノー
ル／メチレンクロライド＝1/49）にて精製し、標記化合
物85mg（51.8％）を油状物として得た。

（ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−（５−イソオ
キサゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（５−イソオキサゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド85mg（0.15ミリモル）を４規定ジオ
キサン−塩酸2mlに溶解し、室温に1.5時間攪拌した。減
圧下にジオキサンを濃縮乾涸し、残渣をテトラヒドロフ
ランに懸濁し、攪拌下に（2R ）−３−モルホリノカル
ボニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸49mg
（0.15ミリモル）、トリエチルアミン67mg（0.66ミリモ
ル）及びシアノリン酸ジエチル29mg（0.18ミリモル）を
加え、室温下に３時間攪拌した。４日間放置後、減圧下
に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒:10％メタノール／メチレンクロライド）に
て精製し、標記化合物74mg（61.7％）を得た。

融点 84-86℃ 元素分析値：C₄₂H₅₇N₆O₈・H₂Oとして 計算値:C;63.70,H;7.51,N;10.61 実測値:C;63.75,H;7.19,N;10.41％ 実施例４ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド
100mg（0.17ミリモル）と（2R）−３−（１−モルホリ
ノカルボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ン酸56mg（0.17ミリモル）を実施例１（ｂ）に準じて反
応し、標記化合物を無色アモルファスとして23mg得た。

Rf:0.56 元素分析値：C₄₅H₆₁N₅O₇・2.5H₂Oとして 計算値:C;65.19,H;8.02,N;8.45 実測値:C;65.06,H;7.87,N;8.25 実施例５ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（２−チエニ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−チ
エニル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−チエニ
ル）−DL−アラニン200mg（0.74ミリモル）と、シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド・２塩酸塩
300mg（0.74ミリモル）を実施例２（ａ）に準じて反応
し標記化合物を無色アモルファスとして310mg得た。

元素分析値：C₂₉H₄₈N₄O₆Sとして 計算値:C;59.97,H;8.33,N;9.65,S;5.52 実測値:C;59.50,H;8.18,N;9.62,S;5.68 （ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（２−チ
エニル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（２−チエニル）−DL−アラニル−シクロス
タチン−（２−モルホリノエチル）アミド70mg（0.12ミ
リモル）と（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸40mg（0.12ミリモ
ル）を実施例２（ｂ）に準じて反応し標記化合物を無色
アモルファスとして27mg得た。

Rf:0.59 元素分析値：C₄₃H₅₉N₅O₇S・2.5H₂Oとして 計算値:C;61.85,H;7.73,N;8.39,S;3.84 実測値:C;61.74,H;7.50,N;8.18,S;3.62 実施例６ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−シ
クロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−N^im−トシル−Ｌ−
ヒスチジン344mg（0.84ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド300mg（0.70ミリモル）を実施例３（ａ）
に準じて反応し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−N
^im−トシル−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド240mgを白色粉末として得
た。この化合物220mg（0.31ミリモル）と（2R）−３−
モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチルメチル）プ
ロピオン酸100mg（0.31ミリモル）を実施例１（ｂ）に
準じて15時間反応したのち、この反応液に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール83mg（0.61ミリモル）のメタノー
ル溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲル薄層プレート（塩化メチレン；メ
タノール＝8:1）にて精製し、標記化合物の2.5水和物を
白色結晶として50mg得た。

融点 105-109℃ 元素分析値：C₄₂H₅₉N₇O₇・2.5H₂Oとして 計算値:C;61.59,H;7.88,N;11.97 実測値:C;61.65,H;7.65,N;11.73 実施例７ Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸1.22mg（0.373ミリモル）とＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド200mg（0.3
70ミリモル）を実施例１（ｂ）に準じて標記化合物を淡
黄色アモルファスとして154mg得た。

Rf:0.44 元素分析値：C₄₂H₆₃N₅O₇・2H₂Oとして 計算値:C;64.18,H;8.59,N;8.91 実測値:C;63.82,H;8.31,N;8.81 実施例８ Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（2,
6−ジメチルモルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（2,6−ジメチルモルホリノカルボニル）
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸90mg（0.25
ミリモル）を用い、実施例２（ａ）で合成した化合物15
0mg（0.25ミリモル）と、実施例２（ｂ）の方法に準じ
て反応し、標記化合物の4.5水和物を白色粉末として90m
g得た。

Rf＝0.46 元素分析値 C₄₄H₆₂N₆O₇S・4.5H₂Oとして 計算値:C;58.71,H;7.95,N;9.34,S;3.56 実測値:C;58.73,H;7.72,N;9.51,S;3.60 実施例９ Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−チオ
モルホリノカルボニルプロピオニル〕−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−チオモルホ
リノカルボニルプロピオン酸76mg（0.22ミリモル）を用
い、実施例２（ａ）で合成した化合物130mg（0.22ミリ
モル）と、実施例２（ｂ）の方法に準じて反応し、標記
化合物の2.5水和物を白色粉末として80mg得た。

Rf＝0.56 元素分析値 C₄₂H₅₈N₆O₆S₂・2.5H₂Oとして 計算値:C;59.20,H;7.45,N;9.86,S;7.52 実測値:C;59.23,H;7.22,N;9.66,S;7.82 実施例10 Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１
−ピロリジニルカルボニル）プロピオニル〕−３−（４
−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミド （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ピロ
リジニルカルボニル）プロピオン酸80mg（0.26ミリモ
ル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド180mg（0.308ミリモル）を実施
例２（ｂ）に準じて反応し、標記化合物を無色アモルフ
ァスとして140mg得た。

Rf＝0.56 元素分析値：C₄₂H₅₈N₆O₆S・2.5H₂Oとして 計算値:C;61.51,H;7.74,N;10.25,S;3.91 実測値:C;61.42,H;7.39,N;10.29,S;3.75 実施例11 Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピ
ペリジノカルボニル）プロピオニル〕−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジ
ノカルボニル）プロピオン酸104mg（0.32ミリモル）を
用い、実施例２（ａ）で合成した化合物186mg（0.32ミ
リモル）と、実施例２（ｂ）の方法に準じて反応し、標
記化合物の１水和物を白色粉末として95mg得た。

Rf＝0.39 元素分析値 C₄₃H₆₀N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C;63.99,H;7.74,N;10.41 実測値:C;63.85,H;7.78,N;10.68 実施例12 Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−プロ
ピルカルバモイルプロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−プロピルカ
ルバモイルプロピオン酸81mg（0.27ミリモル）を用い、
実施例２（ａ）で合成した化合物160mg（0.27ミリモ
ル）と、実施例２（ｂ）の方法に準じて反応し、標記化
合物の0.5水和物を白色粉末として100mg得た。

Rf＝0.52 元素分析値 C₄₁H₅₈N₆O₆S・1/2H₂Oとして 計算値:C;63.79,H;7.70,N;10.89,S;4.15 実測値:C;63.70,H;7.62,N;10.66,S;4.05 実施例13 Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸100mg（0.28ミリモル）
とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド133mg（0.23ミリモル）を用い、実
施例１（ｂ）に準じて反応し、標記化合物を133mg（71
％）得た。

融点 110-115℃ 元素分析値 C₄₆H₆₀N₆O₆S・1 1/2H₂Oとして 計算値:C;64.84,H;7.45,N;9.86;S;3.76 実測値:C;64.85,H;7.26,N;9.64;S;3.64 実施例14 Ｎ−〔（2R）−３−（４−メチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニ
ル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸100mg
（0.294ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド190mg（0.32ミ
リモル）を実施例２（ｂ）に準じて反応後、シリカゲル
薄層クロマトグラフィーで分離精製し標記化合物を無色
アモルファスとして34mg得た。

Rf＝0.12 元素分析値 C₄₃H₆₁N₇O₆S・2H₂Oとして 計算値:C;61.48,H;7.80,N;11.67,S;3.82 実測値:C;61.56,H;7.82,N;11.52,S;3.87 実施例15 Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（４
−フェニル−１−ピペラジニルカルボニル）プロピオニ
ル〕−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニルカルボニル）プロピオン酸90mg
（0.22ミリモル）を用い、実施例２（ａ）で合成した化
合物130mg（0.22ミリモル）と、実施例２（ｂ）の方法
に準じて反応し、標記化合物の１水和物を白色粉末とし
て103mg得た。

Rf＝0.52 元素分析値 C₄₈H₆₃N₇O₆S・H₂Oとして 計算値:C;65.21,H;7.41,N;11.09,S;3.63 実測値:C;65.36,H;7.51,N;11.22,S;3.39 実施例16 Ｎ−〔（2R）−３−（N,N−ジエチルカルバモイル）−
２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４
−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（N,N−ジエチルカルバモイル）−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸95mg（0.3ミリモ
ル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド210mg（0.36ミリモル）を実施
例２（ｂ）に準じて反応し、標記化合物を無色アモルフ
ァスとして160mg得た。

Rf＝0.52 元素分析値 C₄₂H₆₀N₆O₆S・2.5H₂Oとして 計算値:C;61.36,H;7.97,N;10.22,S;3.90 実測値:C;61.45,H;7.79,N;10.10,S;3.88 実施例17 Ｎ−〔（2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕
−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸125mg
（0.35ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド200mg（0.34ミリ
モル）を用い、実施例１（ｂ）に準じて反応し、標記化
合物を214mg（75％）得た。

融点 82-86℃ 元素分析値 C₄₆H₆₂N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C;65.38,H;7.63,N;9.94,S;3.79 実測値:C;65.30,H;7.53,N;9.94,S;3.90 実施例18 Ｎ−〔（2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕
−Ｌ−フェニルアラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド
207mg（0.36ミリモル）と（2R）−３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（１−ナフチルメチ
ル）プロピオン酸130mg（0.36ミリモル）を実施例１
（ｂ）に準じて反応し、標記化合物の１水和物の白色結
晶57mgを得た。

融点 89-94℃ 元素分析値 C₄₉H₆₃N₅O₆・H₂Oとして 計算値:C;70.39,H;7.84,N;8.38 実測値:C;70.58,H;7.87,N;8.10 実施例19 Ｎ−〔（2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル〕−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸12
2mg（0.35ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド200mg（0.3
4ミリモル）を用い、実施例１（ｂ）に準じて反応し、
標記化合物を215mg（77％）得た。

融点 93-96℃ 元素分析値 C₄₅H₆₄N₆O₆S・H₂O 計算値:C;64.72,H;7.97,N;10.06,S;3.84 実測値:C;64.52,H;7.81,N; 9.81,S;3.91 実施例20 Ｎ−〔（2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド 2R−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸50mg
（0.141ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド73mg（0.135ミリモル）を実施例１（ｂ）
に準じて標記化合物を無色アモルファスとして81mg得
た。

Rf＝0.50 元素分析値 C₄₅H₆₉N₅O₆・3H₂Oとして 計算値:C;65.11,H;9.11,N;8.44 実測値:C;64.92,H;8.91,N;8.48 実施例21 Ｎ−〔（2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル〕−３−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル
−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸10
0mg（0.28ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル−
シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド160m
g（0.28ミリモル）を実施例３（ｂ）に準じて反応し、
標記化合物を無色アモルファスとして100mg得た。

Rf＝0.52 元素分析値 C₄₅H₆₄N₆O₇・2H₂Oとして 計算値:C;64.57,H;8.19,N;10.14 実測値:C;64.36,H;7.66,N;10.06 実施例22 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−ピペリジ
ノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−DL−３−（４
−チアゾリル）アラニル−シクロスタチン−（２−ピペ
リジノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
（２−ピペリジノエチル）アミド450mg（1.06ミリモ
ル）を４規定塩酸・ジオキサン10mlに加え、室温にて30
分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、十分に乾燥
した。これを無水塩化メチレン20mlに懸濁させ、氷冷下
にてシアノリン酸ジエチル260mg（1.60ミリモル）、ト
リエチルアミン482mg（4.77ミリモル）を加え室温にて
３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ル薄層プレート（クロロホルム：メタノール＝5:1）に
て精製し標記化合物を白色結晶として590mg（96％）得
た。

（ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−ピ
ペリジノエチル）アミド 実施例（ａ）で合成した化合物179mg（0.31ミリモル）
を４規定塩酸・ジオキサン10ml中に加え、室温にて30分
間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、十分に乾燥し
た。これを塩化メチレン10ml中に懸濁させ、さらに（2
R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチル
メチル）プロピオン酸100mg（0.31ミリモル）を加え、
氷冷にて、シアノリン酸ジエチル75mg（0.46ミリモル）
及びトリエチルアミン186mg（1.84ミリモル）を加え、
室温にて３時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノー
ル＝5:1）にて精製し、標記化合物を80mg（31％）得
た。

融点 78℃〜87℃ 元素分析値 C₄₃H₆₀N₆O₆S₁・2H₂Oとして 計算値:C;62.60,H;7.81,N;10.19,S;3.89 実測値:C;62.44,H;7.62,N;10.13,S;4.06 実施例23 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノ−２−（１−ナフチルメ
チル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−DL−
アラニル−シクロスタチン−〔２−（１−ピロリジニ
ル）エチル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−DL−３−（４
−チアゾリル）アラニル−シクロスタチン−〔２−（１
−ピロリジニル）エチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕アミド350mg（0.8
5ミリモル）を４規定塩酸・ジオキサン10mlに加え、室
温にて30分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、十
分に乾燥した。これを無水塩化メチレン20mlに懸濁さ
せ、氷冷下にてシアノリ酸ジエチル208mg（1.28ミリモ
ル）、トリエチルアミン386mg（3.82ミリモル）を加え
室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノール＝
5:1）にて精製し標記化合物を白色結晶として430mg（90
％）得た。

（ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−〔２−
（１−ピロリジニル）エチル〕アミド 実施例（ａ）で合成した化合物175mg（0.31ミリモル）
を４規定塩酸・ジオキサン10ml中に加え、室温にて30分
間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、十分に乾燥し
た。これを塩化メチレン10ml中に懸濁させ、さらに（2
R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチル
メチル）プロピオン酸100mg（0.31ミリモル）を加え、
氷冷にて、シアノリン酸ジエチル75mg（0.46ミリモル）
及びトリエチルアミン186mg（1.84ミリモル）を加え、
室温にて３時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノー
ル＝5:1）にて精製し、標記化合物を60mg（23％）得
た。

融点 86〜93℃ 元素分析値 C₄₂H₅₈N₆O₆S₁・4H₂Oとして 計算値:C;59.50,H;7.85,N;9.92,S;3.79 実測値:C;59.21,H;7.55,N;9.68,S;4.00 実施例24 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（３−モルホリ
ノプロピル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（３−モ
ルホリノプロピル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニン2.71g（9.94ミリモル）及びシクロ
スタチンメチルエステル塩酸塩2.64g（9.94ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン50mlに溶解し、氷冷下にて、
シアノリン酸ジエチル1.97ml（10.85ミリモル）、トリ
エチルアミン2.76ml（19.89ミリモル）を加え、室温で
３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝30:
1）にて精製し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（４−チアゾリル）−DL−アラニルシクロスタチンメ
チルエステルを白色粉末として3.76g得た。このメチル
エステル3.5g（7.24ミリモル）をメタノール10mlに溶か
し、氷冷下１規定水酸化ナトリウム溶液7.96ml（7.96ミ
リモル）を加え、室温にて30分攪拌した。１規定塩酸7.
96ml（7.96ミリモル）を加え中和し、溶媒を留去後、残
渣を１規定水酸化ナトリウム溶液に溶かし、ジエチルエ
ーテルで洗浄後、水層を６規定塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘ
キサンを加えるとＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン
の白色結晶として3.18gを得た。このカルボン酸300mg
（0.64ミリモル）とＮ−（３−アミノプロピル）モルホ
リン138mg（0.96ミリモル）を塩化メチレン5mlに溶か
し、氷冷下シアノリン酸ジエチル0.17g（0.96ミリモ
ル）、トリエチルアミン0.13ml（0.96ミリモル）を加
え、室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残
渣をシリカゲル薄層プレート（塩化メチレン：メタノー
ル＝10:1）にて精製し、標記化合物を白色粉末として32
0mg得た。

（ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（３−モ
ルホリノプロピル）アミド 実施例24（ａ）で合成した化合物145mg（0.24ミリモ
ル）と（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオン酸80mg（0.24ミリモル）を
実施例２（ｂ）に準じて反応し、標記化合物の１水和物
を白色結晶として140mg得た。

融点 94-98℃ 元素分析値 C₄₃H₆₀N₆O₇S・H₂Oとして 計算値:C;62.75,H;7.59,N;10.21,S;3.90 実測値:C;62.73,H;7.56,N;10.04,S;3.61 実施例25 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）−プロピオニル〕−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔３−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕ア
ミド1.0g（2.3ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−３−（４−チアゾリル）アラニン0.63g
（2.3ミリモル）を用いて、実施例３（ａ）の方法に準
じて反応し、標記化合物1.08gを油状物として得た。

（ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド 実施例25（ａ）で合成した化合物207mg（0.35ミリモ
ル）と（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオン酸115mg（0.35ミリモル）
を用い、実施例１（ｂ）の方法に準じて反応し、標記化
合物の２水和物を白色粉末として207mg得た。

Rf＝0.53 元素分析値 C₄₃H₅₈N₆O₇S・2H₂Oとして 計算値:C;61.55,H;7.45,N;10.02,S;3.82 実測値:C;61.74,H;7.43,N;9.77,S;3.97 実施例26 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−〔（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチル〕アミド Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに２−
アミノメチル−１−エチルピロリジンを用い実施例24
（ａ）に準じて得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロ
スタチン−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕アミド141mg（0.24ミリモル）と（2R）−３−モル
ホリノカルボニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピ
オン酸80mg（0.24ミリモル）を実施例２（ｂ）に準じて
反応し、標記化合物の1.5水和物を白色結晶として28mg
得た。

融点 85-89℃ 元素分析値 C₄₃H₆₀N₆O₆S・1.5H₂Oとして 計算値:C;63.29,H;7.78,N;10.30,S;3.93 実測値:C;63.50,H;7.58,N;10.07,S;3.70 実施例27 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−ピリジル
メチル）アミド Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニン230mg（0.50ミリモル）及び、シク
ロスタチン−（２−ピリジルメチル）アミド・二塩酸塩
187mg（0.50ミリモル）を無水塩化メチレン10ml中懸濁
させ、氷冷下にてシアノリン酸ジエチル123mg（0.75ミ
リモル）、トリエチルアミン230mg（2.3ミリモル）を加
え、室温にて、３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し残
渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノー
ル＝10:1）にて精製し、標記化合物を白色粉末として61
mg得た。

融点 78〜86℃ 元素分析値 C₄₂H₅₂N₆O₆S₁・2H₂Oとして 計算値:C;62.67,H;8.13,N;10.44,S;3,98 実測値:C;62.64,H;7.87,N;10.70,S;4.20 実施例28 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−〔２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチル〕アミド Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニン230mg（0.50ミリモル）及び、シク
ロスタチン−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル〕アミド・三塩酸塩223mg（0.50ミリモル）を無
水塩化メチレン10ml中懸濁させ、氷冷下にてシアノリン
酸ジエチル123mg（0.75ミリモル）、トリエチルアミン3
00mg（3.0ミリモル）を加え、室温にて、３時間攪拌し
た後溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル薄層プレート
（クロロホルム：メタノール＝5:1）にて精製し、標記
化合物を白色粉末として50mg得た。

融点 80〜88℃ 元素分析値 C₄₃H₆₁N₇O₆S₁・3H₂Oとして 計算値:C;60.19,H;7.86,N;11.43,S;3.74 実測値:C;60.02,H;7.53,N;11.16,S;4.00 実施例29 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）−プロピオニル〕−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２
−メチルブチル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド ２−モルホリノエチルアミンの代りに（Ｓ）−２−メチ
ルブチルアミン0.33g（3.81ミリモル）及びＮ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−シクロスタチン1.00g（3.17ミ
リモル）を参考例17に準じて反応し、白色粉末1.13gを
得た。

（93％） （ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）−プロピオニル〕−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド 実施例29（ａ）の化合物0.50g（1.30ミリモル）及びＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニン354mg（1.30ミリモル）を実施例１
（ａ）に準じて反応後、さらに１（ｂ）に準じて反応
し、標記化合物の１水和物を白色粉末として211mg（61
％）得た。

Rf＝0.63 元素分析値 C₄₁H₅₇N₅O₆S・H₂Oとして 計算値:C;64.29,H;7.76,N;9.14,S;4.19 実測値:C;63.99,H;7.56,N;9.20,S;4.01 実施例30 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）−プロピオニル〕−３−（５−イソオ
キサゾリル）−Ｌ−アラニン−シクロスタチン−
〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニン
330mg（1.3ミリモル）を用い、一方Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチル
ブチル〕アミド500mg（1.3ミリモル）より、ｔ−ブトキ
シカルボニル基を除去後、実施例１（ａ）に準じて反応
後、さらに実施例１（ｂ）に準じて反応し、標記化合物
の水和物を白色結晶として170mg得た。

融点 68-72℃ 元素分析値：C₄₁H₅₇N₅O₇・2.5H₂Oとして 計算値:C;63.38,H;8.04,N;9.01 実測値:C;63.41,H;7.79,N;8.81 実施例31 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）−プロピオニル〕−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−１
−ヒドロキシメチル−２−メチルブチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブチ
ル）アミド ２−モルホリノエチルアミンの代りに（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−メチルペンタノール446mg（3.81ミリモル）及
びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルシクロスタチン1.00g
（3.17ミリモル）を参考例17に準じて反応し、標記化合
物を得た。

（ｂ）シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ドの代りに上記化合物500mg（1.21ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン330mg（1.21ミリモル）を実施例１
（ａ）に準じて反応後、さらに１（ｂ）に準じて反応
し、標記化合物の水和物を白色粉末として320mg得た。
（47％） Rf＝0.63 元素分析値：C₄₂H₅₉N₅O₇S・H₂Oとして 計算値:C;63.37,H;7.72,N;8.80,S;4.03 実測値:C;63.31,H;7.50,N;8.59,S;4.00 実施例32 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−〔２−（N,N−
ジエチルアミノ）エチル〕アミド Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりにN,N
−ジエチルエチレンジアミンを用い実施例24（ａ）に準
じて得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−
〔２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル〕アミド139mg
（0.24ミリモル）と（2R）−３−モルホリノカルボニル
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸80mg（0.24
ミリモル）を実施例２（ｂ）に準じて反応し、標記化合
物の2.5水和物を白色結晶として34mg得た。

融点 80-85℃ 元素分析値：C₄₂H₆₀N₆O₆S・2.5H₂Oとして 計算値:C;61.36,H;7.97,N;10.22,S;3.90 実測値:C;61.49,H;7.74,N; 9.94,S;3.60 実施例33 Ｎ−〔（2R）−5,5−ジメチル−２−（１−ナフチルメ
チル）−４−オキソヘキサノイル〕−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド （2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチ
ルメチルプロピオン酸の代りに（2R）−5,5−ジメチル
−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソヘキサン酸
105mg（0.35ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド170mgを用
い、実施例１（ｂ）に準じて反応し、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メ
タノール＝10:1）にて精製し、二つの主生成物のうち、
Rf値の大きい方の化合物を、標記化合物として、84mg
（38％）得た。

融点 84-87℃ 元素分析値：C₄₂H₅₉N₅O₆S・H₂Oとして 計算値:C;64.67,H;7.88,N;8.98,S;4.11 実測値:C;64.49,H;7.74,N;8.70,S;3.90 実施例34 Ｎ−〔５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソペンタノイル〕−
Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチ
ル）アミド ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−
ナフチルメチル）−４−オキソペンタン酸210mg（0.559
ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）ア
ミド300mg（0.555ミリモル）を実施例１（ｂ）に準じて
反応し、標記化合物を淡褐色アモルファスとして141mg
得た。

Rf＝0.47 元素分析値：C₄₇H₆₇N₅O₆・4H₂Oとして 計算値:C;64.88,H;8.69,N;8.05 実測値:C;65.14,H;8.59,N;8.02 実施例35 Ｎ−〔５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソペンタノイル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−
ナフチルメチル）−４−オキソペンタン酸130mg（0.346
ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド200mg（0.344ミリモ
ル）を実施例１（ｂ）に準じて合成し標記化合物を淡褐
色アモルファスとして26mg得た。

Rf＝0.42 元素分析値：C₄₇H₆₂N₆O₆S・3H₂Oとして 計算値:C;63.20,H;7.67,N;9.41,S;3.59 実測値:C;63.36,H;7.55,N;9.31,S;3.23 実施例36 Ｎ−〔（2R）−５−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）ペンタノイル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド （ａ）５−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチル
メチル）ペンタン酸 アジピン酸ジメチル26.4g（0.15モル）と１−ナフトア
ルデヒド23.7g（0.15モル）を無水メタノール200mlに溶
かし、氷冷下55％水素化ナトリウム7.96g（0.18モル）
を加えたのち30分間加熱還流した。この溶液に１規定水
酸化ナトリウム溶液150ml（0.15モル）を加え１時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加えエ
ーテル洗浄し、水層を酸性とし、エーテルで抽出した。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にイソプ
ロピルエーテルを加え、析出した結晶を取し、２−
（１−ナフチリデン）アジピン酸14.2gを得た。

２−（１−ナフチリデン）アジピン酸10g（35ミリモ
ル）に無水酢酸100mlを加え、60℃で１時間攪拌した。
溶媒を留去後、残渣にベンゼン／ヘキサン（1:1）の混
液を加え、デカントしオイル状の２−（１−ナフチリデ
ン）無水アジピン酸8.8gを得た。

２−（１−ナフチリデン）無水アジピン酸4.4g（16.5ミ
リモル）を塩化メチレン80mlに溶かし、これにモルホリ
ン1.58ml（18.2ミリモル）を加え、室温で14時間攪拌し
た。反応液を５％クエン酸溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール＝30:1）にて精製し、５−モルホリノカルボニ
ル−２−（１−ナフチリデン）ペンタン酸1.12gを得
た。

このペンタン酸350mg（0.99ミリモル）をメタノール10m
lに溶かし、10％パラジウム炭素100mgを加えて常圧で水
添した。触媒を去後、溶媒を減圧濃縮すると、標記化
合物の１水和物を白色粉末として305mg得た。

マススペクトルm/e:355 元素分析値：C₂₁H₂₅NO₄・H₂Oとして 計算値:C;67.54,H;7.29,N;3.75 実測値:C;67.88,H;7.03,N;3.61 （ｂ）Ｎ−〔（2R）−５−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）ペンタノイル〕−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド （2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸の代わりに５−モルホリノカル
ボニル−２−（１−ナフチルメチル）ペンタン酸275mg
（0.77ミリモル）を用い、一方、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−
シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド360m
g（0.77ミリモル）からｔ−ブトキシカルボニル基を除
去後、実施例３（ａ）に準じ反応し、２つのメインスポ
ットのうち下のスポットをシリカゲル薄層プレート（塩
化メチレン：メタノール＝8:1）で単離精製すると、標
記化合物の3.5水和物を白色結晶として80mg得た。

融点 101-105℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁷ _D▼＝−21.9°（Ｃ＝0.3,メタノー
ル） Rf値 0.54 元素分析値：C₄₄H₆₂N₆O₇S・3.5H₂Oとして 計算値:C;59.91,H;7.88,N;9.53,S;3.63 実測値:C;60.06,H;7.79,N;9.45,S;3.59 実施例37 Ｎ−〔（2R）−３−（ベンジルカルバモイル）−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド （2R）−３−（ベンジルカルバモイル）−２−（１−ナ
フチルメチル）プロピオン酸100mg（0.32ミリモル）と
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド180mg（0.32ミリモル）を実施例２
（ｂ）に準じて反応し、標記化合物を無色アモルファス
として77mg得た。

Rf＝0.50 元素分析値：C₄₅H₅₈N₆O₆S・1.5H₂Oとして 計算値:C;64.49,H;7.34,N;10.03,S;3.83 実測値:C;64.43,H;7.03,N;9.82,S;3.82 実施例38 Ｎ−〔（2R）−４−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）ブタノイル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド （2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸の代わりに４−モルホリノカル
ボニル−２−（１−ナフチルメチル）酪酸249mg（0.73
ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド384mg（0.66ミリモ
ル）を実施例１（ａ）に準じ反応し、２つのメインスポ
ットのうち下のスポットをシリカゲル薄層プレート（塩
化メチレン：メタノール＝8:1）で単離精製すると、標
記化合物の１水和物を白色結晶として110mgを得た。

融点 87-90℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−24.4°（Ｃ＝0.5,メタノー
ル） Rf値 0.58 元素分析値 C₄₃H₆₀N₆O₇S・H₂Oとして 計算値:C;62.73,H;7.59,N;10.21,S;3.89 実測値:C;62.95,H;7.76,N;9.90,S;4.10 実施例39 Ｎ−〔（2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕
−３−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸100mg
（0.28ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド160mg（0.2
8ミリモル）を実施例３（ｂ）に準じて反応し、標記化
合物を無色アモルファスとして56mg得た。

Rf 0.41 元素分析値：C₄₆H₆₀N₆O₇・2H₂Oとして 計算値:C;65.38,H;7.63,N;9.95 実測値:C;65.40,H;7.38,N;9.94 参考例１ Ｎ−〔３−（１−ナフチル）プロピオニル〕−（Ｓ）−
（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン50ml中に（Ｓ）−（−）−４−
ベンジル−２−オキサゾリジノン2.63g（14.8ミリモ
ル）を溶解し、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム／ヘ
キサン溶液（14.8ミリモル）を−78℃にて滴下し、30分
間攪拌後、１−ナフチルプロピオン酸クロリド2.95g（1
3.5ミリモル）を無水テトラヒドロフラン15ml中に溶解
した溶液を、同温にて、ゆっくり滴下し、３時間攪拌し
た。その後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル:n−ヘキサン＝1:4）にて精製し、標記化合物を
白色アモルファスとして4.65g（96％）得た。

マススペクトル m/e:359（M⁺） 参考例２ Ｎ−〔（２−ベンジルオキシカルボニル）メチル−３−
（１−ナフチル）プロピオニル〕−（Ｓ）−（−）−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン40ml中に、ジイソプロピルアミ
ン2.18ml（15.6ミリモル）を溶解し、窒素雰囲気下、−
78℃にて、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（15.6ミ
リモル）を滴下し、15分間攪拌した。さらに、参考例１
で合成したＮ−〔３−（１−ナフチル）プロピオニル〕
−（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ン4.65g（12.9ミリモル）を無水テトラヒドロフラン15m
lに溶解した溶液を、同温にて、ゆっくり滴下し、さら
に30分間攪拌した。その後、ブロム酢酸ベンジルエステ
ル6.13ml（38.7ミリモル）を加え、同温にて６時間攪拌
し、１規定塩酸15.6ml及び飽和食塩水100mlを加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:6）にて
精製し、標記化合物を3.23g（49％）、無色油状物とし
て得た。

マススペクトル m/e:507（M⁺） 元素分析値：C₃₂H₂₉NO₅として 計算値:C;75.72,H;5.76,N;2.76 実測値:C;75.34,H;5.90,N;2.76％ 参考例３ Ｎ−〔２−（モルホリノカルボニル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−（Ｓ）−（−）−４−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物1.60g（3.15ミリモル）をエ
タノール100ml中に溶解し、10％パラジウム−炭素200mg
を加え、水素雰囲気、室温にて、３時間攪拌した。その
後、触媒を去し、溶媒を減圧留去し、カルボン酸1.30
g（99％）を得た。この化合物を無水テトラヒドロフラ
ン20ml中に溶解し、モルホリン0.33ml（3.78ミリモル）
を加え、さらに、氷冷下、窒素雰囲気下にて、シアノリ
ン酸ジエチル0.57ml（3.76ミリモル）及びトリエチルア
ミン0.52mlを加え、同温にて３時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:1）にて精製し、標
記化合物を白色結晶として1.23g（81％）得た。

融点 80-82℃ マススペクトル m/e:486（M⁺） ▲〔α〕²⁵ _D▼＋107.9（Ｃ＝0.42,メタノール） 元素分析値：C₂₉H₃₀N₂O₅として 計算値:C;71.59,H;6.21,N;5.76 実測値:C;70.07,H;6.12,N;5.71％ 参考例４ （2R）−３−（モルホリノカルボニル）−２−（１−ナ
フチルメチル）プロピオン酸 参考例３にて合成した化合物1.28g（2.63ミリモル）を
テトラヒドロフラン40ml及び水10ml中に溶解し、水酸化
リチウム・１水和物221mg（5.27ミリモル）を氷冷下加
え、同温にて、３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、10
％水酸化ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出し、
水層を塩酸にてpH2とした後、さらに塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去し、標
記化合物を白色結晶として、750mg（87％）得た。

融点 62-66℃ マススペクトル m/e:328（M⁺＋１） ▲〔α〕²⁵ _D▼＋5.0°（Ｃ＝0.18,メタノール） 参考例５ ５−イソオキサゾリルメチル−アセトアミノマロン酸ジ
エチルエステル アセトアミノマロン酸ジエチルエステル14.0g（6.43ミ
リモル）をジメチルホルムアミド150mlに溶解し、氷冷
下に55％水素化ナトリウム3.1g（70.7ミリモル）を加え
た後、１時間攪拌する。この反応液に５−ブロモメチル
イソオキサゾール23.9g（0.148モル）を加え、室温下に
4.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出する。水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチ
ル/n−ヘキサン＝1/2）にて精製し、標記化合物14.78g
（77.1％）を得た。

融点 75-76℃ 参考例６ ３−（５−イソオキサゾリル）−DL−アラニン・塩酸塩 ５−イソオキサゾリル−アセトアミノマロン酸ジエチル
19.0g（63.7ミリモル）をエタノール40mlに懸濁し、６
規定塩酸120mlを加え、攪拌下に13時間加熱還流した。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣にアセトンを加え、結晶
化後、取した。結晶をアセトンで洗浄し、乾燥した
後、標記化合物12.45g（100％）を得た。

元素分析値：C₆H₈N₂O₃・HClとして 計算値:C;37.42,H;4.71,N;14.55,Cl;18.41 実測値:C;37.54,H;4.68,N;14.43,Cl;18.37％ 参考例７ Ｎ−アセチル−３−（５−イソオキサゾリル）−DL−ア
ラニン 参考例６で得られた３−（５−イソオキサゾリル）−DL
−アラニン塩酸塩12.45gをメタノール100mlに溶解し、
氷冷下にピリジン20ml及び無水酢酸20mlを加え、室温下
に８時間攪拌する。一夜放置後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、標記化
合物を褐色の油分として10.39g（82.3％）得た。

参考例８ Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−（５−イソオキサ
ゾリル）−Ｌ−アラニン Ｎ−アセチル−３−（５−イソオキサゾリル）−DL−ア
ラニン10.39g（52.4ミリモル）を水100mlに溶解し、２
規定水酸化ナトリウムを加え、pH7.5に調整する。この
溶液にアシラーゼ2.0gを加え、30℃で24時間攪拌した。
反応液を過し、液に濃塩酸を加え、pH1に調整し、
酢酸エチルとふりまぜた後、水層を分取し、炭酸カリウ
ムを加え、pH10とする。ついでジ−ｔ−ブトキシジカー
ボネート20g、アセトン40ml、及びメタノール100mlを加
え、室温下に2.5時間攪拌する。一夜放置後、減圧下に
濃縮し、残渣に水100mlを加えた後、クエン酸を加え、p
H2.0に調整する。反応液を酢酸エチル抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム／メタノール＝95/5）にて精製し、標記化合物
2.99g（22.3％）を油状物として得た。

参考例９ ｔ−ブチル ３−（１−ナフチル）プロピオナート ジエチル（１−ナフチル）メチルマロナート20g（66.6m
mol）を80％含水メタノール200mlに溶かし、水酸化カリ
ウム18.7g（0.333mol）を加え、室温で１時間攪拌した
後、減圧濃縮した。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで
洗浄した後、水層を濃塩酸で酸性にして、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物を200℃で30分間加熱、
脱炭酸した後、反応混合物に、エーテル200mlを加え懸
濁して、その中に、ｔ−ブタノール19ml、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド16.5g（80mmol）、N,N−ジメチルア
ミノピリジン0.8gを加え、24時間反応した。析出した不
溶物を別して、液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂）より精製して目
的化合物を淡黄色油状物として12.18g（71.4％）得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.43（9H,s）,7.2〜8.2（7H,m） 参考例10 ｔ−ブチル ２−（１−ナフチル）メチル−４−ペンテ
ノアート 無水テトラヒドロフラン100mlにジイソプロピルアミン1
0ml加え、−78℃冷却下1.4Nn−ブチルリチウム51ml（7
1.4mmol）加え15分間攪拌した後、参考例９の化合物12.
18g（47.5mmol）を無水テトラヒドロフラン200mlに溶か
した溶液を加え、15分間攪拌した。次に臭化アリル6.9g
（57mmol）を加え、室温に昇温した後、２時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層
を飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（10％Aco Et/hexane）で精製して目的化合
物を淡黄色油状物として12.92g（91.8％）得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.30（9H,s）,7.2〜8.2（7H,m） 参考例11 ｔ−ブチル 4,5−エポキシ−２−（１−ナフチル）メ
チルペンタノアート 参考例10の化合物12.92g（43.6mmol）とｍ−クロロ過安
息香酸11.29g（65.4mmol）をジクロロメタン100mlに加
え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５％MeOH/CH₂Cl₂）で精製
して目的化合物を淡黄色油状物として4.57g（33.6％）
得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.33（9H,d）,7.2〜8.2（7H,m） 参考例12 ｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−５−モルホリノ−２−
（１−ナフチル）メチルペンタノアート 参考例11の化合物2g（6.4mmol）とモルホリン0.84mlを
メタノール50ml中に加え、室温で６時間攪拌後、一夜放
置した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（10％MeOH/CH₂Cl₂）で精製
して目的化合物を淡黄色油状物として1.96g（76.6％）
得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.30（9H,s）,7.2〜8.2（7H,m） 参考例13 ｔ−ブチル ５−モルホリノ−２−（１−ナフチル）メ
チル−４−オキソペンタノアート 参考例12の化合物1.96g（4.91mmol）を無水N,N−ジメチ
ルスルホキシド20mlに溶かし、室温にて、三酸化イオ
ウ，ピリジン錯体2.3g（14.7mmol）とトリエチルアミン
2.1mlを加え、６時間攪拌後、一夜放置した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（10％MeOH/CH₂Cl₂）で精製して目的化合物を淡
褐色油状物として1.30g（66.7％）得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.38（9H,s）,7.2〜8.2（7H,m） 参考例14 ５−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）−５−オ
キソペンタン酸 グルタル酸ジメチル25g（0.16モル）と１−ナフトアル
デヒド23.4g（0.16モル）を無水メタノール200mlに溶か
し、氷冷下55％水素化ナトリウム8.17g（0.19モル）を
加えたのち、30分間加熱還流した。この溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液190ml（0.19モル）を加え１時間
加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え
エーテル洗浄し、水層を酸性とし、エーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水で洗浄したのち、、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に
イソプロピルエーテルを加え、析出結晶を取し、２−
（１−ナフチルメチレン）グルタル酸18.5gを得た。

２−（１−ナフチルメチレン）グルタル酸10g（37ミリ
モル）に無水酢酸100mlを加え、60℃で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣にベンゼン／ヘキサン（1:
1）の混液を加え、析出した結晶をろ取し、２−（１−
ナフチルメチレン）無水グルタル酸8.1gを得た。

２−（１−ナフチルメチレン）無水グルタル酸7.5g（30
ミリモル）を塩化メチレン70mlに溶かし、これにモルホ
リン2.85ml（33ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応液を５％クエン酸溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−モ
ルホリノ−２−（１−ナフチルメチレン）−５−オキソ
ペンタン酸10.0g（30ミリモル）を得た。

このペンタン酸5.0g（14.8ミリモル）をメタノール50ml
に溶かし、10％パラジウム炭素1.0gを加えて常圧で水添
した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテ
ルを加え、析出結晶をろ取し、白色結晶の５−モルホリ
ノ−２−（１−ナフチルメチル）−５−オキソペンタン
酸4.5gを得た。融点:130−135℃ 元素分析：C₂₀H₂₃NO₄として 計算値:C;70.36,H;6.79,N;4.10 実測値:C;69.86,H;6.90,N;3.98 参考例15 （3.3−ジメチル−２−オキソブチル）−（１ナフチル
メチル）マロン酸ジエチル （１−ナフチル）メチルマロン酸ジエチル5.00g（16.9
ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド50ml中に溶解
し、氷冷下、ナトリウムメトキシド1.00g（18.5ミリモ
ル）を加え、30分間攪拌した。30分後、１−ブロモピナ
コロン3.31g（18.5ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド10ml中に溶かした溶液を滴下し、室温にて一晩攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和食塩水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、酢酸エチルを減圧留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝6:1）
にて精製し，標記化合物を5.51g（82％）無色油状物質
として得た。

質量分析 m/e 398（M⁺） 参考例16 5,5−ジメチル−２−（１−ナフチルメチル）−４−オ
キソペンタン酸 先に合成したジエステル体5.13g（12.9ミリモル）をメ
タノール：水＝4:1溶液200ml中に溶解し、水酸化ナトリ
ウム2.57g（64.3ミリモル）を加え、３時間室温にて攪
拌した。３時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に10％水酸
化ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンにて洗
浄、水層を濃塩酸にてpHを１に調整し、析出する結晶を
取、乾燥し、ジカルボン酸3.60g（82％）を白色結晶
として得た。このジカルボン酸2.00g（5.84ミリモル）
を200℃にて１時間加熱、脱炭酸させ、標記化合物を白
色結晶として、1.65g（95％）得た。

質量分析 m/e 298（M⁺） 参考例17 （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド 無水テトラヒドロフラン30mlにＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルシクロスタチン3.16g、２−モルホリノエチルアミ
ン1.43gおよびトリエチルアミン2.1mlを加え、氷冷下、
シアノリン酸ジエチル（90％）2gを滴下し、４時間攪拌
した後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム、つづいて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ジクロロメタン及びメタノール：ジクロロメタ
ン＝1:9）で精製して、無色アモルファスとして標記化
合物3.4gを得た。

（ｂ）シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ド・２塩酸塩 メタノール30mlにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−シクロ
スタチン−２−モルホリノエチルアミド3.4gと1N−塩酸
−ジオキサン30mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗浄して、融
点70〜80℃を有する無色粉末結晶として標記化合物3.7g
を得た。

参考例18 （2R）−３−（2,6−ジメチルモルホリノカルボニル）
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（2,
6−ジメチルモルホリノカルボニル）−２−（１−ナフ
チルメチル）プロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物340mg（0.67ミリモル）を参
考例３の方法に準じて、2,6−ジメチルモルホリン80mg
（0.67ミリモル）と反応し、標記化合物を白色粉末とし
て260mg得た。

（ｂ）（2R）−３−（2,6−ジメチルモルホリノカルボ
ニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 参考例18（ａ）にて合成した化合物0.24g（0.47ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として97mg得た。

マススペクトル m/e:355（M⁺） 元素分析値 C₂₁H₂₅NO₄・1/2H₂Oとして 計算値:C;69.21,H;7.19,N;3.84 実測値:C;68.98,H;7.14,N;4.09 参考例19 （2R）−３−（１−ナフチル）−２−チオモルホリノカ
ルボニルメチルプロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（１
−ナフチル）−２−チオモルホリノカルボニルメチルプ
ロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物340mg（0.67ミリモル）を参
考例３の方法に準じて、チオモルホリン70mg（0.67ミリ
モル）と反応し、標記化合物を白色粉末として220mg得
た。

（ｂ）（2R）−３−（１−ナフチル）−２−チオモルホ
リノカルボニルメチルプロピオン酸 参考例19（ａ）にて合成した化合物0.20g（0.4ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として84mg得た。

マススペクトル m/e:343（M⁺） 元素分析値 C₁₉H₂₁NO₃S・1/2H₂Oとして 計算値:C;64.75,H;6.29,N;3.97,S;9.10 実測値:C;65.05,H;6.34,N;4.21,S;8.80 参考例20 （2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ピロ
リジニルカルボニル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−２−（１
−ナフチルメチル）−３−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）プロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物305mg（0.6ミリモル）を参考
例３の方法に準じて、ピロリジン43mg（0.6ミリモル）
と反応し、標記化合物を無色アモルファスとして240mg
得た。

元素分析値：C₂₉H₃₀N₂O₄・0.5H₂Oとして 計算値:C;72.63,H;6.52,N;5.84 実測値:C;72.68,H;6.32,N;5.81 マススペクトル m/e:470（M⁺） （ｂ）（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１
−ピロリジニルカルボニル）プロピオン酸 参考例20（ａ）にて合成した化合物220mg（0.47ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を無
色アモルファスとして83mg得た。

マススペクトル m/e:311（M⁺） 参考例21 （2R）−３−（１−ナフチル）−２−ピペリジノカルボ
ニルメチルプロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（１
−ナフチル）−２−ピペリジノカルボニルメチルプロピ
オニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物610mg（1.2ミリモル）を参考
例３の方法に準じて、ピペリジン250mg（1.4ミリモル）
と反応し、標記化合物を白色粉末として530mg得た。

（ｂ）（2R）−３−（１−ナフチル）−２−ピペリジノ
カルボニルメチルプロピオン酸 参考例21（ａ）にて合成した化合物0.50g（1.03ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として180mg得た。

マススペクトル m/e:325（M⁺） 元素分析値 C₂₀H₂₃NO₃・1/2H₂Oとして 計算値:C;71.83,H;7.23,N;4.19 実測値:C;71.60,H;6.96,N;4.20 参考例22 （2R）−３−（１−ナフチル）−２−〔（プロピルカル
バモイル）メチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（１
−ナフチル）−２−〔（プロピルカルバモイル）メチ
ル〕プロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物610mg（1.2ミリモル）を参考
例３の方法に準じて、プロピルアミン83mg（1.4ミリモ
ル）と反応し、標記化合物を白色粉末として210mg得
た。

（ｂ）（2R）−３−（１−ナフチル）−２−〔（プロピ
ルカルバモイル）メチル〕プロピオン酸 参考例22（ａ）にて合成した化合物0.17g（0.37ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として100mg得た。

マススペクトル m/e:299（M⁺） 元素分析値 C₁₈H₂₁NO₃・1/4H₂Oとして 計算値:C;71.14,H;7.13,N;4.61 実測値:C;70.98,H;7.13,N;4.59 参考例23 （2R）−３−（１−ナフチル）−２−〔（フェネチルカ
ルバモイル）メチル〕プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−１−
ナフチル）−２−〔（フェネチルカルバモイル）メチ
ル〕プロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物350mg（0.84ミリモル）を参
考例３の方法に準じて、フェネチルアミン125mg（1.04
ミリモル）と反応し、標記化合物を白色粉末として390m
g得た。

（ｂ）（2R）−３−（１−ナフチル）−２−〔（フェネ
チルカルバモイル）メチル〕プロピオン酸 参考例23（ａ）にて合成した化合物340mg（0.65ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として230mg得た。

マススペクトル 361（M⁺） 参考例24 （2R）−３−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（４
−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−２−（１−
ナフチルメチル）−プロピオニル〕−２−オキサゾリジ
ノン 参考例２で合成した化合物610mg（1.2ミリモル）を参考
例３の方法に準じて、Ｎ−メチルピペラジン120mg（1.2
ミリモル）と反応し、標記化合物を無色アモルファスと
して540mg得た。

元素分析値：C₃₀H₃₃N₃O₄・0.5H₂Oとして 計算値:C;70.84,H;6.74,N;8.26 実測値:C;70.62,H;6.44,N;8.11 （ｂ）（2R）−３−（４−メチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 参考例24（ａ）にて合成した化合物480mg（0.96ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を無
色油状物として115mgを得た。

参考例25 （2R）−３−（１−ナフチル）−２−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）カルボニルメチル〕プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（１
−ナフチル）−２−〔（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）カルボニルメチル〕プロピオニル〕−２−オキサゾ
リジノン 参考例２で合成した化合物340mg（0.67ミリモル）を参
考例３の方法に準じて、１−フェニルピペラジン110mg
（0.67ミリモル）と反応し、標記化合物を白色粉末とし
て230mg得た。

（ｂ）（2R）−３−（１−ナフチル）−２−〔（４−フ
ェニル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル〕プロピ
オン酸 参考例25（ａ）にて合成した化合物0.21g（0.37ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として103mg得た。

マススペクトル m/e:402（M⁺） 元素分析値 C₂₅H₂₆N₂O₃・1/2H₂Oとして 計算値:C;72.97,H;6.61,N;6.81 実測値:C;72.68,H;6.62,N;6.67 参考例26 （2R）−３−（N,N−ジエチルカルバモイル）−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（N,
N−ジエチルカルバモイル）−２−（１−ナフチルメチ
ル）プロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物305mg（0.6ミリモル）を参考
例３の方法に準じて、ジエチルアミン44mg（0.6ミリモ
ル）と反応し、標記化合物を無色アモルファスとして25
0mg得た。

元素分析値：C₂₉H₃₂N₂O₄・0.25H₂Oとして 計算値:C;73.01,H;6.87,N;5.87 実測値:C;73.08,H;6.85,N;5.64 マススペクトル m/e:472（M⁺） （ｂ）（2R）−３−（N,N−ジエチルカルバモイル）−
２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 参考例26（ａ）にて合成した化合物230mg（0.49ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を無
色アモルファスとして100mg得た。

マススペクトル m/e:313（M⁺） 参考例27 （2R）−３−（ベンジルカルバモイル）−２−（１−ナ
フチルメチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−ベンジル−３−〔（2R）−３−（ベ
ンジルカルバモイル）−２−（１−ナフチルメチル）プ
ロピオニル〕−２−オキサゾリジノン 参考例２で合成した化合物610mg（1.2ミリモル）を参考
例３の方法に準じて、ベンジルアミン130mg（1.2ミリモ
ル）と反応し、標記化合物を無色油状物として530mg得
た。

元素分析値：C₃₂H₃₀N₂O₄として 計算値:C;75.87,H;5.97,N;5.53 実測値:C;75.72,H;6.07,N;5.66 ▲〔α〕²⁵ _D▼：＋152.7（Ｃ＝1.5,MeOH） （ｂ）（2R）−３−（ベンジルカルバモイル）−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 参考例27（ａ）にて合成した化合物450mg（0.92ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を無
色アモルファスとして270mg得た。

元素分析値：C₂₂H₂₁NO₃・0.25H₂Oとして 計算値:C;75.09,H;6.16,N;3.98 実測値:C;74.85,H;6.16,N;3.97 ▲〔α〕²⁵ _D▼：＋30°（Ｃ＝1,MeOH） マススペクトル m/e:347（M⁺） 参考例28 ４−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチル）酪酸 グルタル酸ジメチル25g（0.16モル）と１−ナフトルア
ルデヒド23.4g（0.16モル）を無水メタノール200mlに溶
かし、氷冷下55％水素化ナトリウム8.17g（0.19モル）
を加えたのち、30分間加熱還流した。この溶液に１規定
水酸化ナトリウム水溶液190ml（0.19モル）を加え１時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加
えエーテル洗浄し、水層を酸性とし、エーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にイ
ソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取し、２−
（１−ナフチルメチレン）グルタル酸18.5gを得た。

２−（１−ナフチルメチレン）グルタル酸10g（37ミリ
モル）に無水酢酸100mlを加え、60℃で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣にベンゼン／ヘキサン（1:
1）の混液を加え、析出した結晶をろ取し、２−（１−
ナフチルメチレン）無水グルタル酸8.1gを得た。

２−（１−ナフチルメチレン）無水グルタル酸7.5g（30
ミリモル）を塩化メチレン70mlに溶かし、これにモルホ
リン2.85ml（33ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応液を５％クエン酸溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−モ
ルホリノカルボニル−２−（１−ナフチルメチレン）酪
酸10.0g（30ミリモル）を得た。

この酪酸5.0g（14.8ミリモル）をメタノール50mlに溶か
し、10％パラジウム炭素1.0gを加えて常圧で水添した。
触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加
え、析出結晶をろ取し、白色結晶の４−モルホリノカル
ボニル−２−（１−ナフチルメチル）酪酸4.5gを得た。

融点:130-135℃ 元素分析 C₂₀H₂₃NO₄として 計算値:C;70.36,H;6.79,N;4.10 実測値:C;70.06,H;6.90,N;3.98 参考例29 ｔ−ブチル ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ
−４−ヒドロキシ−２−（１−ナフチルメチル）ペンタ
ノアート ｔ−ブチル 3,5−エポキシ−２−（１−ナフチルメチ
ル）ペンタノアート（参考例11）2.39g（7.65ミリモ
ル）とＮ−メチルベンジルアミン1.39g（11.5ミリモ
ル）をメタノール20ml中２日間反応した。反応混合物を
減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して
淡褐色油状物3.13gを得た。

参考例30 ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（１−
ナフチルメチル）−４−オキソペンタン酸 ｔ−ブチル ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ
−４−ヒドロキシ−２−（１−ナフチルメチル）ペンタ
ノアート（参考例29）3.13g（7.22ミリモル）とトリエ
チルアミン5mlをジメチルスルホキシド20mlに溶かし室
温で、三酸化イオウ・ピリジン錯体5.64gを加え２時
間、攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽
出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥してから減圧濃縮した。残留物に4N 塩酸／ジオ
キサン20ml加え２時間攪拌して、減圧濃縮。残留物を水
に溶かし、1N−水酸化ナトリウムより中和して、減圧濃
縮。残留物をジクロロメタンに溶かし、不溶物を別、
液を減圧濃縮して、無色アモルファスとして標記化合
物を1.94g得た。

Rf＝0.55（20％ メタノール／ジクロロメタン） 参考例31 （2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−イソプロピル−３−〔（2R）−３−
（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−２−オキサ
ゾリジノン ベンジル（3R）−４−（１−ナフチル）−３−〔（4S）
−２−オキソ−４−イソプロピルオキサゾリジン−３−
イル〕ブチラート174mg（0.38ミリモル）を参考例３の
方法に準じて、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミン52mg
（0.46ミリモル）と反応し、標記化合物を白色粉末とし
て170mg得た。

（ｂ）（2R）−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ン酸 上記化合物150mgを参考例４の方法に準じて反応し、標
記化合物を白色粉末として70mg得た。

マススペクトル 353（M⁺） 参考例32 （2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 （ａ）（4S）−４−イソプロピル−３−〔（３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−２−オキサゾリジノン （Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
の代りに（Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキ
サゾリジノン1.9g（14.8ミリモル）及び１−ナフチルプ
ロピオン酸クロリド2.95g（13.5ミリモル）を参考例１
に準じて反応し、標記化合物を白色粉末として3.2g得
た。

（ｂ）（4S）−４−イソプロピル−３−〔（2R）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（１
−ナフチルメチル）プロピオニル〕−２−オキサゾリジ
ノン （4S）−３−〔３−（１−ナフチル）プロピオニル〕−
４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン384mg（1.3ミ
リモル）及びブロム酢酸ベンジルエステル613ml（3.87
ミリモル）を参考例２に準じて反応後、さらに参考例３
に準じて反応し、標記化合物を白色粉末として297mg得
た。

（ｃ）（2R）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸 参考例32（ｂ）にて合成した化合物1.42g（3.0ミリモ
ル）を参考例４の方法に準じて反応し、標記化合物を白
色粉末として825mg得た。

マススペクトル 361（M⁺） 参考例33 Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニン （ａ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル〕−３−（４−チ
アゾリル）−DL−アラニンメチルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニンメチルエステル２塩酸塩263.4mg
（0.92ミリモル）を、４規定の塩化水素を含むジオキサ
ン溶液10mlに溶かし、室温で30分間攪拌した。溶媒を減
圧下留去し、残渣を完全に乾燥した。残渣を、塩化メチ
レン10mlに溶かし、（2R）−３−モルホリノカルボニル
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸300mg（0.9
2ミリモル）を加えた。ジエチルシアノホスホネート224
mg（1.37ミリモル）及びトリエチルアミン557mg（5.5ミ
リモル）を、氷冷窒素雰囲気下に加えた。室温で３時間
攪拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンで抽
出した。抽出液を、10％クエン酸水溶液，飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化
合物を淡黄色油状物質として得た。

（ｂ）Ｎ−〔（2R）−３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオニル−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニン 参考例33（ｂ）で合成した油状物質をメタノール5mlに
溶かし、これに１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml（10
ミリモル）を加えた。室温３時間攪拌後、10％クエン酸
水溶液を用いて中和した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。ヘキサンを残渣に加えると、
標記化合物400mgを白色結晶として得た。

参考例34 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド メタノール20mlにＮ−（ｔ−ブトキシ カルボニル）−
（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フエニ
ルペンタン酸−２−モルホリノエチルアミド5.0g（11.9
ミリモル）を溶解し、５％ロジウム／アルミナ500mgを
触媒とし、中圧で水素添加を18時間行つた。触媒を去
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：メチレンクロリド：メタノール＝
10:1）で精製し、標記化合物の白色結晶4.9gを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 295/18 Ｚ 333/24 403/12 ２０７ 409/12 ２０７ 413/12 ２０７ // Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＥＤ 31/38 ＡＢＵ 31/40 31/415 31/42 31/535 Ｃ０７Ｄ 261/08 417/12 ２０７ ２１３ ２６５ (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 高萩 英邦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 国府 達郎 愛媛県温泉郡重信町田窪2310―７ (72)発明者 日和田 邦男 愛媛県温泉郡重信町田窪2108―６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、ｍは、０乃至２の整数を示し、ｎは、１乃至３
   の整数を示し、R¹は、炭素数１乃至８個のアルキル基、
   窒素原子で結合している置換されていてもよいヘテロシ
   クリル基又は式−N(R⁵)(R⁶)を有する基（式中、R⁵及びR
   ⁶は同一又は異なって水素原子、炭素数１乃至８個のア
   ルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又はシク
   ロアルキル基を示す。）を示し、R²は、置換されていて
   もよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又
   はシクロヘキシル基を示し、R³は、置換されていてもよ
   いヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基
   又は炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、R⁴は、置換
   基として、置換されていてもよいヘテロシクリル基、イ
   ミダゾリル、ピリジル、式−N(R⁷)(R⁸)を有する基（式
   中、R⁷及びR⁸は同一又は異なって水素原子若しくは炭素
   数１乃至８個のアルキル基を示す。）又は水酸基を有し
   ていてもよい炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、
   R⁴′は、水素原子又は炭素数１乃至８個のアルキル基を
   示す。］で表わされるペプチド類似体及びその塩。