JPH07109259A - 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】医薬品の重要中間体である光学活性な２−ヒド
ロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン化合物を合成
する方法を提供する。 【構成】ラセミの１，４−ジヒドロピリジン化合物に酵
素を用いて不斉加水分解反応を行い、光学活性な２−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン化合物を製
造することができる。本発明により光学純度、収率共に
満足できる前記化合物を合成でき、本化合物は医薬品の
重要中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は酵素の立体選択性を利用
した医薬品の重要中間体である光学活性１，４−ジヒド
ロピリジン−２−ヒドロキシメチル化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の分割に関する方法は報告されている〔ケミカル・フ
ァーマシューティカル・ブリチン（Chem. Pharm. Bul
l.），37巻，2225頁（1989），及び同誌、39巻，108頁
（1991）並びにジャーナル・メディシナル・ケミストリ
ー（J. Med. Chem.），29巻，2504頁（1986）〕。

【０００３】２−ヒドロキシメチル誘導体に関する方法
は、ラセミ体の合成が報告されている〔ケミカル・ファ
ーマシューティカル・ブリチン，39巻，3189頁（199
1）〕。

【０００４】また、ジアステレオ分割による方法は報告
されている〔ジャーナル・メディシナル・ケミストリ
ー，29巻，1696頁（1986）〕。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
公知の方法においては、もう一つの光学活性なアルコー
ルを必要とし、更に、目的とする光学活性体とするには
エステル交換等の工程を必要とするため、工程が複雑で
あり工業的な方法とは言えない。

【０００６】２−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン骨格を有する医薬品は、ラセミ体として医療に
供されているのが現状であり、それぞれの光学活性体に
ついて薬理作用に大きな差があることが報告〔ジャーナ
ル・メディシナル・ケミストリー，29巻，1696頁（198
6）〕されており、速やかに解決することが望まれてい
た。

【０００７】本発明者は、酵素触媒による不斉加水分解
によって、効率よく２−ヒドロキシメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン骨格を合成できる不斉合成法を検討し、
ここに完成した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】加水分解酵素触媒による
不斉分割の基質として適する１，４−ジヒドロピリジン
化合物を鋭意検討したところ、一般式［Ｉ］

【０００９】

【化５】

【００１０】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は低級アルキル基を表
し、Ｒ₇はアシル基を表し、Ｒ₈は水素原子、低級アルコ
キシメチル基又は低級アシルオキシメチル基を表す。〕
で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物が酵素触媒
によって一方のみが立体選択的に加水分解されて一般式
［ＩＩＩ］

【００１３】

【化７】

【００１４】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、ア
ルキル基を示し、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は低級アルキル基を表
し、Ｒ₈は水素原子、低級アルコキシメチル基又は低級
アシルオキシメチル基を表し、Ｒ₉はアシル基または水
素原子を表し、＊は光学活性点を表す。〕で表される
１，４−ジヒドロピリジン化合物を生成し、その不斉収
率、反応収率共に満足する結果を得ることができた。な
お、Ｒ₉がアシル基である光学活性な一般式［ＩＩＩ］
で表される化合物は通常の加水分解方法、例えばメタノ
ール中アンモニア水等により容易に加水分解され、もう
一方の光学活性体を得ることができる。

【００１７】以下に、本発明を詳細に説明する。前記一
般式［Ｉ］および［ＩＩＩ］で表される化合物におい
て、Ｘはアルキル基〔例えばメチル基、ベンジル基、シ
クロヘキシル基等〕或いは一般式［ＩＩ］（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトリル基、トリフロロメチル基等であり、これら
は同一でも異なっていても良い。）を表し、Ｒ₄、Ｒ₅，
Ｒ₆はメチル基、エチル基、イソプロピル基等の低級ア
ルキル基や置換基のあるアルキル基〔例えば置換基とし
てはフッ素、塩素、低級アルコキシ基等〕を表す。Ｒ₇
はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾ
イル基等のアシル基を示す。Ｒ₈は、低級アルコキシメ
チル基、又は低級アシルオキシメチル基、又は水素原子
を表す。Ｒ₉は、アセチル基、プロピオニル基、ブチロ
イル基、ベンゾイル基等のアシル基又は水素原子を表
す。

【００１８】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるラセミの１，４−ジヒドロピリジンか
ら上記一般式［ＩＩＩ］で表される光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジンを生成させる活性を有する酵素なら、如
何なるものでもよいが具体的には、シュードモナス（Ps
eudomonas）属、キャンディダ（Candida）属に由来する
リパーゼやエステラーゼが挙げられる。

【００１９】更に詳しくは、シュードモナス・セパシア
（Pseudomonas cepacia）、シュードモナス・エルギノ
ーサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・フ
ラギ（Pseudomonas fragi）、キャンディダ・ルゴサ
（Candida rugosa）等に由来するリパーゼやエステラ
ーゼが挙げられる。

【００２０】例えば、これらのリパーゼ、エステラーゼ
は、リパーゼＰＳ（商品名：天野製薬社製）、リパーゼ
ＡＹ（商品名：天野製薬社製）、リパーゼＡＨ（商品
名：天野製薬社製）、コレステロールエステラーゼ「ア
マノ」ＩＩ（商品名：天野製薬社製）、リパーゼＢ（商
品名：サッポロビール社製）として市販されており、こ
れらを利用できる。

【００２１】これらの用いられる酵素は粗製品であって
も、精製されたものであってもよい。又、これらの酵素
を生産する菌体も利用できる。

【００２２】本発明の反応は通常、０〜４０℃、１〜２
４０時間で行い、反応系を攪拌するように行うのが好ま
しい。又、このようなリパーゼやエステラーゼは、その
まま用いてもよいが、適当な担体に担持させて固定化リ
アクターとしてもよい。

【００２３】本発明の反応は緩衝液中で行うこともでき
るが、通常は水を含む有機溶媒中で行われる。使用する
有機溶媒としては、特に制限されたものではないが、例
えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、エタノ
ール、メタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、クロロホルム等を挙げることができる。反応
終了後に酵素は、常法に従って、例えばろ紙を用いたろ
過等で簡単に除くことができる。反応生成物は、例えば
水を多く含む場合にはクロロホルム、ベンゼン、ジエチ
ルエーテル等で抽出、分離できる。更に反応生成物は例
えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容
易に精製できる。

【００２４】以下、実施例により本発明をより具体的に
詳述するが、本発明はこれらに限定されたものではな
い。

【００２５】

【実施例】

実施例１ ジケテン（21g）の四塩化炭素溶液（50ml）に臭素の四
塩化炭素溶液（50ml）を氷冷下で１時間かけて滴下し
た。室温にて１時間攪拌後、反応液を氷冷下、アルコー
ル（120ml）に滴下した。更に室温にて１時間攪拌後、
反応液を減圧濃縮して得た残渣を蒸留し目的物を得た。 エチル ４−ブロムアセト酢酸エステル（59％、90-100
℃／10mmHg） イソプロピル ４−ブロムアセト酢酸エステル（62％、
75-82℃／25mmHg）

【００２６】実施例２ 上記で得られたエチル ４−ブロムアセト酢酸エステル
或いは、イソプロピル４−ブロムアセト酢酸エステル
（100mmol）を酢酸ナトリウム（120mmol）の酢酸溶液
（100ml）に加え、90℃で18時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、
ろ液を減圧濃縮して得た残渣を蒸留し、目的物を得た。 エチル ４−アセトキシアセト酢酸エステル（48％、11
5℃、５mmHg） イソプロピル ４−アセトキシアセト酢酸エステル（48
％、115℃、５mmHg）

【００２７】実施例３ 上記で得られたエチル ４−アセトキシアセト酢酸エス
テル（1.88g）とメチル ３−アミノクロトン酸エステ
ル（1.15g）と２−クロロベンズアルデヒド（1.41g）を
イソプロパノール（10ml）に溶解し、18時間還流した。
反応液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）に付
し、黄色結晶（2.85g、70％）を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−４−（２−
クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕

【００２８】生成物の融点及び各種スペクトルデータを
示す。 mp : 122-124℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(nujol) : 3324, 1717, 1699, 1686cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.20(3H,t,J=7.0Hz,CH₃ CH₂), 2.1
9(3H,s,CH₃CO),2.33(3H,s,CH₃), 3.62(3H,s,OCH₃), 4.0
8, 4.10(2H,dq,J=7.0,10.7Hz,2×CH_AH_BCH₃), 5.27, 5.3
9(2H,d,J=15.0Hz,CH_AH_BOAC), 5.43(1H,s,>CH-), 6.58(1
H,s,NH), 7.00-7.25, 7.28-7.37(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.21, 19.62, 20.91, 37.36, 5
0.87, 60.26, 61,40,103.77, 104.91, 126.94, 127.59,
129.39, 131.41,132.48, 141.64, 143.67, 145.17, 16
6.73, 167.80,170.77

【００２９】実施例４ 実施例２で得られたイソプロピル ２−アセトキシアセ
ト酢酸エステル（2.02g）とメチル ３−アミノクロト
ン酸エステル（1.15g）と２，３−ジクロロベンズアル
デヒド（1.75g）から実施例３の方法に従い、黄色結晶
（1.90g，43％）を得た。 〔イソプロピル メチル ２−アセトキシメチル−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕

【００３０】生成物の融点、及び各種スペクトルデータ
を示す。 mp : 66-69℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(nujol) : 3362, 1747, 1724, 1689cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃) ppm : 1.03, 1,26(6H,d,J=6.3Hz,OCH(CH
₃ )₂), 2.19(3H,s,CH₃CO), 2.32(3H,s,CH₃), 3.62(3H,s,
OCH₃),4.98(1H,m,OCH₃), 5.32(2H,ABq,J=15.1Hz,-CH
₂O),5.47(1H,s,>CH-), 6.59(1H,s,NH), 7.05-7.30(3H,
m,C₆H₃)¹³ C-NMR(CDCl₃) ppm: 19.68, 20.90, 21.47, 21.85, 3
8.66, 50.91, 61.44,67.77, 103.35, 104.91, 127.04,
128.34, 128.41,129.82, 132.89, 141.71, 143.81, 14
7.50, 166.06,167.68, 170.68

【００３１】実施例５ 実施例３の方法に従い、エチル ２−アセトキシルアセ
ト酢酸エステル（1.88g）とメチル ３−アミノクロト
ン酸エステル（1.15g）と置換アルデヒド（10mmol）を
イソプパノール（10ml）中、同様の反応を行い、次に示
す化合物を得た。〔エチル メチル ２−アセトキシメ
チル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート〕

【００３２】収率、融点及び各種スペクトルデータを示
す。 収率 : 2.87g，65％ mp : 102-104℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(Kbr) : 3310, 1718, 1700, 1690cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.18(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.1
8(3H,s,CH₃CO),2.32(3H,s,CH₃), 3.61(3H,s,OCH₃), 4.0
6(2H,q,J=7.0Hz,CH₂CH₃), 5.14, 5.42(2H,d,J=15.6Hz,C
H₂O),5.47(1H,s,>CH-), 6.62(1H,s,NH), 7.06-7.36(3H,
m,C₆H₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.25, 19.65, 20.90, 38.69, 5
0.96, 60.39, 61.42,103.58, 104.72, 127.16, 128.58,
129.72, 131.14,133.01, 141.94, 143.98, 147.62, 16
6.60, 167.68,170.75

【００３３】実施例６ 実施例５に従って下記の化合物を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕

【００３４】収率、融点及び各種スペクトルデータを示
す。 収率 : 2.42g，58％ mp : 91-93℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(KBr) : 3305, 1719, 1702, 1689cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.22(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.1
8(3H,s,CH₃CO),2.37(3H,s,CH₃), 3.63(3H,s,CH₃), 4.10
(2H,q,CH₂ CH₃),5.09(1H,S,>CH-), 5.30(2H,s,CH₂O), 6.
70(1H,s,NH),7.26-7.70, 7.85-8,14(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.25, 19.88, 20.90, 39.82, 5
1.30, 60.56, 61.36,103.18, 104.20, 121.65, 122.96,
128.92, 134.32,142.39, 144.72, 148.47, 149.15, 16
6.20, 167.39,170.80

【００３５】実施例７ 実施例５に従って下記の化合物を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕

【００３６】収率、融点及び各種スペクトルデータを示
す。 収率 : 3.39g，81％ mp : 99-102℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(KBr) : 3305, 1735, 1700, 1686cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.16(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.1
8(3H,s,CH₃CO),2.32(3H,s,CH₃), 3.56(3H,s,CH₃O), 4.0
3, 4.06(2H,dq,J=7.0Hz,J=2.4Hz,CH₂ CH₃), 5.32(2H,s,O
CH₂),5.78(1H,s,>CH-), 6.63(1H,s,NH), 7.10-7.76(4H,
m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.14, 19.77, 20.90, 30.96, 3
4.65, 51.13, 60.56,61.47, 103.75, 104.89, 124,09,
127.33, 131.25,132.96,141.77, 142.45, 144.55, 147.
90, 166.43,167.34, 170.75

【００３７】実施例８ 実施例５に従って下記の化合物を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−４−（２−
トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕

【００３８】収率、融点及び各種スペクトルデータを示
す。 収率 : 2.86g，65％ mp : 116-118℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(KBr) : 3400, 1742, 1700, 1685cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.14(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.1
6(3H,s,CH₃CO), 2.32(3H,s,CH₃), 3.56(3H,s,CH₃), 4.1
2(2H,dq,J=7.0Hz,2.4Hz), 5.27(2H,S,CH₂φ), 5.56(1H,
s,CH₃), 6.47(1H,s,NH), 7.10-7.60(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.03, 19.59, 20.90, 35.76, 5
0.90, 60.34, 61.53,105.00, 106.25, 116.08, 126.48,
126.76, 131.31,132.11, 134.38, 141.42, 143.47, 14
6.48, 166.71,167.73, 170.80

【００３９】実施例９ 実施例５に従って下記の化合物を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−フェニル−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート〕

【００４０】収率、融点及び各種スペクトルデータを示
す。 収率 : 3.11g，83％ mp : 108-110℃ (AcOEt/n-Hexane) IR(KBr) : 3320, 1720, 1700, 1690cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.22(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.1
5(3H,s,CH₃CO), 2.33(3H,s,CH₃), 3.62(3H,s,CH₃), 4.0
7(2H,q,CH₂ CH₃),4.98(1H,s,>CH-), 5.13, 5.41(2H,d,J=
15.6Hz,OCH₂),6.61(1H,s,NH), 7.06-7.36(5H,m,C₆H₅)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.20, 19.65, 20.84, 39.54, 5
1.02, 60.22, 61.42,103.86, 105.17, 126.42, 127.84,
128.07, 141.48,143.92, 146.99, 166.71, 167.85, 17
0.75

【００４１】実施例１０ 実施例５に従って下記の化合物を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−１，４−ジ
ヒドロ−４，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート〕

【００４２】収率及び各種スペクトルデータを示す。 収率 : 2.47g，79％ IR(neat) : 3330, 1740, 1700, 1685cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 0.96(3H,d,J=6.8Hz,CH₃), 1.30(3
H,t,J=7.0Hz,CH₃ CH₂), 2.16(3H,s,CH₃CO), 2.28(3H,s,C
H₃), 3.72(3H,s,CH₃), 3.83(1H,q,J=6.8Hz,>CH-), 4.19
(2H,q,J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 5.24(2H,s,CH₂O), 6.51(1H,s,
NH)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.42, 19.54, 20.90, 22.15, 2
8.63, 51.07, 60.17,61.42, 104.32, 106.09, 141.82,
144.49, 166.88,168.07, 170.86

【００４３】実施例１１ 実施例５に従って下記の化合物を得た。 〔エチル メチル ２−アセトキシメチル−４−ベンジ
ル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート〕

【００４４】収率及び各種スペクトルデータを示す。 収率 : 2.19g，48％ IR(neat) : 3330, 1730, 1720, 1690cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.23(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.1
0(3H,s,CH₃CO), 2.20(3H,s,CH₃), 2.56(2H,d,J=5.4Hz,C
H₂), 3.58(3H,s,CH₃), 4.04(2H,q,J=7.0Hz,CH₂CH₃), 4.
17(1H,t,J=5.4Hz,>CH-), 5.17(2H,s,CH₂O), 6.23(1H,s,
NH),6.78-7.38(5H,m,C₆H₅)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.31, 19.31, 20.79, 35.56, 4
2.21, 50.90, 60.11,61.13, 101.65, 103.35, 125.80,
127.39, 130.12,138.75, 142.73, 145.40, 166.88, 16
7.96, 170.75

【００４５】実施例１２ 実施例３で得たエチル メチル ２−アセトキシメチル
−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１
ｇ）を水飽和のイソプロピルエーテル（80ml）に懸濁
し、リパーゼＡＨ（500mg）を加え、室温にて攪拌し
た。原料と生成物が等量になった段階で酵素をろ過によ
り除き、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
４）に付し、目的物を得た。

【００４６】それぞれの収率、融点、比旋光度及び各種
スペクトルデータを示す。尚、光学純度はＨＰＬＣ分析
（カラム：キラルセルＡＳ）により決定した。 〔（−）−エチル メチル ２−アセトキシメチル−４
−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 50％ 光学純度 : 92%ee [α]_D : -30.9°(c=1.0, Acetone)

【００４７】〔（＋）−エチル メチル ４−（２−ク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕 収率 : 49％ 光学純度 : 90%ee [α]_D : +14.8°(c=1.0, Acetone) IR(neat) : 3382, 1694, 1680cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.18(3H,t,J=7.3Hz,CH₂ CH₃ ), 2.3
1(3H,s,CH₃), 3.62(3H,s,OCH₃), 4.05(2H,q,J=7.3Hz,CH
₂ CH₃), 4.73(2H,ABq,J=6.4Hz,CH₂O), 5.41(1H,s,>CH-),
7,00-7.39(5H,m,C₆He₄ and NH)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.23, 19.34, 37.16, 50.91, 6
0.07, 60.48, 101.29,104.13, 126.95, 127.45, 129.2
5, 131.41, 132.29,144.12, 145.77, 147.65, 167.83,
168.32

【００４８】実施例１３ 実施例１２の方法に従い、リパーゼＰＳ又はコレステロ
ールエステラーゼについて同様に行った。結果を表１に
示す。

【００４９】

【表１】

【００５０】実施例１４ 実施例４で得られたイソプロピルメチル ２−アセトキ
シメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート（１ｇ）にコレステロールエステラーゼ（３３
０ｍｇ）を用いて実施例１２と同様に行い、それぞれの
生成物を得た。

【００５１】収率、融点及び各種スペクトルデータを示
す。尚、光学純度は、ＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ）
により決定した。 〔（−）−イソプロピルメチル−２−アセトキシメチル
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 50％ 光学純度 : 98%ee [α]_D : -37.6°(c=0.5, Acetone)

【００５２】〔（＋）−イソプロピルメチル−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２
−ヒドロキシメチル−６−メチル−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート〕 収率 : 42％ 光学純度 : 92%ee [α]_D : +34.4°(c=0.5, Acetone) IR(neat) : 3500, 3380, 1700, 1686cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 0.99, 1.25(6H,d,J=6.3Hz,CH₂(CH
₃)₂ ), 2.31(3H,s,CH₃), 3.62(3H,s,OCH₃), 4.74(2H,s,C
H₂O),4.93(1H,m,OCH), 5.45(1H,s,>CH-), 7,03-7.32(3
H,m,C₆H₃), 7.35(1H,s,NH)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 19.42, 21.50, 21.90, 38.51, 5
0.94, 60.51, 67.48,101.44, 103.69, 127.07, 128.26,
129.80, 130.87,132.74, 144.27, 147.62, 148.12, 16
7.15, 168.19

【００５３】実施例１５ 実施例１４の方法に従って、リパーゼＡＨ、リパーゼＰ
Ｓについて同様に行った。結果を表２に示す。

【００５４】

【表２】

【００５５】実施例１６ 実施例５で得られた２−アシロキシメチル体（各１ｇ）
にリパーゼＡＨ（０．５ｇ）を作用させ、実施例１２に
従い、生成物を得た。収率、融点及び各種スペクトルデ
ータを示す。

【００５６】尚、光学純度は、ＨＰＬＣ分析（キラルセ
ルＯＤ）により決定した。 〔（−）−エチル メチル ２−アセトキシメチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 48％ 光学純度 : 99.5%ee [α]_D : -39.0°(c=1.0, Acetone)

【００５７】〔（＋）−エチル メチル ４−（２，３
−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート〕 収率 : 45％ 光学純度 : 97.7%ee [α]_D : +26.8°(c=1.0, Acetone) IR(KBr) : 3440, 3320, 1700, 1675cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.16(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.3
1(3H,s,CH₃), 3.32(1H,t,J=4.8Hz,OH), 3.60(3H,s,C
H₃), 4.02(2H,q,J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 4.72(2H,d,J=4.8Hz,
CH₂), 5.43(1H,s,>CH-), 6.91-7.36(3H,m,C₆H₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.25, 19.42, 38.46, 50.96, 6
0.11, 60.56, 101.19,103.98, 127.10, 128.35, 129.6
6, 130.91, 132.84,144.21, 147.56, 148.13, 167.51,
168.02

【００５８】実施例１７ 実施例６で得られた２−アシロキシメチル体を用いて実
施例１６と同様に操作した。

【００５９】〔（−）−エチル メチル ２−アセトキ
シメチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕 収率 : 45％ 光学純度 : 96.2%ee [α]_D : -36.9°(c=1.0, Acetone)

【００６０】〔（＋）−エチル メチル−１，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕 収率 : 35％ 光学純度 : 93.6%ee [α]_D : +27.7°(c=1.0, Acetone) IR(KBr) : 3450, 3310, 1680cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.21(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.3
8(3H,s,CH₃), 3.13(1H,t,J=4.8Hz,OH), 3.62(3H,s,C
H₃), 4.06(2H,q,J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 4.77(2H,d,J=4.8Hz,
CH₂), 5.06(1H,s,>CH-), 7.16-7.36, 7.40-7.70, 7.82-
8.12(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.31, 19.71, 39.88, 51.25, 6
0.22, 60.56, 100.63,103.53, 121.54, 122.96, 128.8
1, 134.38, 145.00,147.73, 148.36, 149.72, 167.05,
167.73

【００６１】実施例１８ 実施例７で得られた２−アシロキシメチル体を用いて実
施例１６と同様に操作した。

【００６２】〔（＋）−エチル メチル ２−アセトキ
シメチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕 収率 : 33％ 光学純度 : 98.3%ee [α]_D : +47.0°(c=1.0, Acetone)

【００６３】〔（−）−エチル メチル １，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（２−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕 収率 : 43％ 光学純度 : 94.3%ee [α]_D : -27.0°(c=1.0, Acetone) IR(neat) : 3450, 3350, 1725, 1685cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.03(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.3
2(3H,s,CH₃), 3.55(3H,s,CH₃O), 3.98, 4.02,(2H,dq,J=
7.0Hz,J=2.4Hz,CH₂ CH₃), 4.74(2H,s,CH₂), 5.76(1H,s,>
CH-), 7.00-7.76(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.08, 19.54, 34.54, 51.07, 6
0.22, 60.56, 101.19,104.83, 123.98, 127.10, 131.3
1, 132.90, 142.28,144.78, 147.73, 148.07, 167.28,
167.73

【００６４】実施例１９ 実施例８で得られた２−アシロキシメチル体を用いて実
施例１６と同様に操作した。 〔（−）−エチル メチル ２−アセトキシメチル−４
−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕 収率 : 44％ 光学純度 : 89.9%ee [α]_D : -20.3°(c=1.0, Acetone)

【００６５】〔（＋）−エチル メチル ４−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−
ヒドロキシメチル−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート〕 収率 : 44％ 光学純度 : 99.9%ee [α]_D : +5.5°(c=1.0, Acetone) IR(KBr) : 3430, 3350, 1717, 1691, 1670cm
^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.12(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.3
0(3H,s,CH₃), 3.19(1H,t,J=3.6Hz), 3.56(3H,s,CH₃),
3.99(2H,dq,J=7.0Hz,J=2.4Hz,CH₂ CH₃), 4.72(2H,d,J=3.
6Hz,CH₂O),5.54(1H,s,>CH-), 7.08(1H,s,NH), 7.16-7.6
2(4H,m,C₆H₄)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.08, 19.42, 35.56, 50.90 ,6
0.11, 60.91, 102.67,105.51, 125.80, 126.14, 126.4
8, 126.65, 126.76,127.84, 131.37, 132.05, 143.53,
147.05, 147.28,167.68, 168.13

【００６６】実施例２０ 実施例９で得られた２−アシロキシメチル体を用いて実
施例１６と同様に操作した。 〔（−）−エチル メチル ２−アセトキシメチル−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−３，５
−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 43％ 光学純度 : 99.8%ee [α]_D : -35.9°(c=1.0, Acetone)

【００６７】〔（＋）−エチル メチル １，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−フェニ
ル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 45％ 光学純度 : 95.6%ee [α]_D : +18.9°(c=1.0, Acetone) IR(KBr) : 3470, 3350, 1685, 1662cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.20(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.3
2(3H,s,CH₃), 3.32(1H,t,J=4.8Hz,OH), 3.60(3H,s,C
H₃), 4.03(2H,q,J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 4.68(2H,d,J=4.8Hz,
CH₂), 4.93(1H,s,>CH-), 6.98-7.32(5H,m,C₆H₅)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.25, 19.54, 39.48, 51.02, 6
0.00, 60.68, 101.59,104.26, 126.31, 127.84, 128.0
1, 144.21, 147.11,147.50, 167.68, 168.25

【００６８】実施例２１ 実施例１０で得られた２−アシロキシメチル体を用いて
実施例１６と同様に操作した。 〔（−）−エチル メチル ２−アセトキシメチル−
１，４−ジヒドロ−４，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボキシレート〕 収率 : 40％ 光学純度 : 64.2%ee [α]_D : -18.2°(c=1.0, Acetone)

【００６９】〔（＋）−エチル メチル １，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチル−４，６−ジメチル−３，
５−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 32％ 光学純度 : 74.8%ee [α]_D : +5.5°(c=1.0, Acetone) IR(neat) : 3450, 3350, 1700, 1685, 1670cm
^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 0.94(3H,d,J=6.8Hz,CH₃), 1.26(3
H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ),2.26(3H,s,CH₃), 3.72(3H,s,C
H₃), 3.83(1H,q,J=6.8Hz,>CH-), 4.14(2H,q,J=7.0Hz,CH
₂ CH₃), 4.65(2H,s,CH₂),7.11(1H,s,NH)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.42, 19.37, 22.38, 28.40, 5
1.02, 59.83, 60.62,102.10, 104.66, 144.78, 147.68,
167.90, 168.47

【００７０】実施例２２ 実施例１１で得られた２−アシロキシメチル体を用いて
実施例１６と同様に操作した。 〔（−）−エチル メチル ２−アセトキシメチル−４
−ベンジル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 30％ 光学純度 : 96.5%ee [α]_D : -19.5°(c=1.0, Acetone)

【００７１】〔（−）−エチル メチル ４−ベンジル
−１，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチ
ル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 収率 : 48％ 光学純度 : 71.4%ee [α]_D : -3.3°(c=1.0, Acetone) IR(neat) : 3450, 3360, 1690, 1680cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.19(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.2
0(3H,s,CH₃), 2.53(2H,d,J=5.4Hz,CH₂), 3.56(3H,s,C
H₃), 3.97(2H,q,J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 4.12(1H,t,J=5.4Hz,
>CH-), 4.58(1H,s,NH), 6.76-7.24(5H,m,C₆H₅)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.31, 19.14, 35.39, 42.55, 5
0.96, 59.83, 60.56,99.55, 102.27, 125.74, 127.39,
130.06, 139.04,145.63, 148.64, 167.96, 168.42

【００７２】実施例２３ 実施例５で得られたエチル メチル ２−アセトキシメ
チル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート（17.69g）をメタノール（300ml）に懸濁させ、そ
こへ濃アンモニウム水（10ml）を加え、室温で３時間攪
拌した。メタノールを濃縮し、残渣をジクロロメタンに
溶解させ、、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ
去、ジクロロメタンを濃縮して得た残渣をメタノールで
結晶化させ、黄色結晶（11.5g，72％）を得た。 〔エチル メチル ４−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチ
ル−３，５−ピリジッッジカルボキシレート〕

【００７３】実施例２４ 上記で得られた２−ヒドロキシメチル体（4.0g）をピリ
ジン（50ml）に溶解し、無水プロピオン酸（1.95g）を
加え、室温で18時間攪拌した。ピリジンを濃縮して得ら
れた残渣をジクロロメタンに溶解させ、希塩酸、水、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過
後、ジクロロメタンを留去して得られた残渣をエーテル
−ヘキサンで再結晶し、黄色結晶（3.0g，65％）を得
た。 〔エチル メチル ４−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−プロピオニルオ
キシメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕

【００７４】融点及び各種スペクトルデータを示す。 mp : 109-112℃ IR(KBr) : 3330, 1735, 1700, 1680cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.17(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 1.1
9(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.30(3H,s,CH₃), 2.42(2H,q,
J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 3.60(3H,s,CH₃), 4.06(2H,q,J=7.0H
z,CH₂ CH₃), 5.06, 5.40(2H,d,J=15.6Hz,>CH-), 5.45(1
H,s,>CH-), 6.60(1H,s,NH), 6.92-7.38(3H,m,C₆H₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 9.08, 14.20, 19.59, 27.49, 38.
63, 50.90, 60.28,61.19, 103.52, 104.55, 127.10, 12
8.47, 129.66,131.03,132.96, 142.05, 143.92, 147.5
6, 166.54,167.62, 174.10

【００７５】実施例２５ 実施例２４に従い、無水酪酸を用い、２−ブチロイルオ
キシメチル体（65％）を得た。融点及び各種スペクトル
データを示す。 〔エチル メチル ２−ブチロイルオキシメチル−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 mp : 96-98℃ IR(KBr) : 3340, 1735, 1700, 1680cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 0.97(3H,t,J=7.0Hz,CH₂CH₂ CH₃ ),
1.17(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 1.69(2H,m,CH₂ CH₂ CH₃),
2.30(3H,s,CH₃),2.39(2H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₂CH₃), 3.59
(3H,s,CH₃),4.06(2H,q,J=7.0Hz,CH₂ CH₃), 5.14, 5.44(2
H,d,J=15.7Hz,CH₂O), 5.46(1H,s,>CH-), 6.60(1H,s,N
H),6.84-7.36(3H,m,C₆H₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 13.63, 14.20, 18.46, 19.59, 3
6.02, 38.63, 50.90,60.28, 61.08, 103.52, 104.60, 1
27.10, 128.47,129.66, 131.03, 132.96, 142.11, 143.
92, 147.56,166.54, 167.62, 173.36

【００７６】実施例２６ 実施例２４に従い、無水安息香酸を用い、２−ベンゾイ
ルオキシメチル体（78％）を得た。融点及び各種スペク
トルデータを示す。 〔エチル メチル ２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕 mp : 119-123℃ IR(KBr) : 3340, 1728, 1695, 1685cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)ppm : 1.20(3H,t,J=7.0Hz,CH₂ CH₃ ), 2.2
8(3H,s,CH₃), 3.59(3H,s,CH₃), 4.09(2H,q,J=7.0Hz,CH₂
CH₃), 5.36, 5.66(2H,d,J=15.7Hz,CH₂O), 5.52(1H,s,>C
H-), 6.74(1H,s,NH), 7.10-7.64, 7.90-8.16(8H,m,C₆H₅
and C₆H₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)ppm : 14.25, 19.65, 38.69, 50.96, 6
0.39, 61.70, 103.47,105.11, 127.16, 128.53, 128.7
0, 129.15, 129.78,131.03, 132.96, 133.75, 142.11,
144.04, 147.62,166.60, 167.62(C×2)

【００７７】実施例２７ 実施例２５で得られた２−アシロキシメチル体について
リパーゼＡＨを用い実施例１６の方法に従い、生成物を
得た。それぞれの光学純度と比旋光度を示す。 〔（−）−エチル メチル ２−プロピオニルオキシメ
チル体〕 収率 : 46％ 光学純度 : 89.2%ee [α]_D : -40.2°(c=1.0, Acetone) 〔（＋）−エチル メチル ２−ヒドロキシメチル体〕 収率 : 40％ 光学純度 : 98.5%ee [α]_D : +23.0°(c=1.0, Acetone)

【００７８】実施例２８ 実施例２６で得られた２−アシロキシメチル体について
リパーゼＡＨを用い実施例１６の方法に従い、生成物を
得た。それぞれの光学純度と比旋光度を示す。 〔（−）−エチル メチル ２−ブチロイルオキシメチ
ル体〕 収率 : 38％ 光学純度 : 95.3%ee [α]_D : -40.6°(c=1.0, Acetone) 〔（＋）−エチル メチル ２−ヒドロキシメチル体〕 収率 : 44％ 光学純度 : 98.9%ee [α]_D : +22.4°(c=1.0, Acetone)

【００７９】実施例２９ 実施例２６で得られた２−ベンゾイルオキシメチル体に
ついてリパーゼＡＹを用い、実施例１６の方法に従い、
生成物を得た。それぞれの光学純度と比旋光度を示す。 〔（−）−エチル メチル ２−ベンゾイルオキシメチ
ル体〕 収率 : 42％ 光学純度 : 36.5%ee [α]_D : -8.4°(c=1.0, Acetone) 〔（＋）−エチル メチル ２−ヒドロキシメチル体〕 収率 : 23％ 光学純度 : 37.8%ee [α]_D : +10.9°(c=1.0, Acetone)

【００８０】

【発明の効果】このように、本発明の前記式［Ｉ］で表
すラセミの１，４−ジヒドロピリジン化合物を酵素触媒
による加水分解で、前記式［ＩＩＩ］で表される光学活
性１，４−ジヒドロピリジン化合物を不斉収率、反応収
率共に優れた結果で得られた。本発明により、従来ラセ
ミ体として開発、医薬として医療に供されている多くの
１，４−ジヒドロピリジン系医薬品を光学活性体として
開発、医療に供する新規方法を見い出した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 征治 愛知県西春日井郡西春町大字九之坪西城屋 敷51 天野製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 阿知波 一雄 静岡県静岡市上沓谷町15−５

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
   はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
   示し、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は低級アルキル基を表し、Ｒ₇はア
   シル基を表し、Ｒ₈は水素原子、低級アルコキシメチル
   基又は低級アシルオキシメチル基を表す。〕で表される
   １，４−ジヒドロピリジン化合物に酵素を作用させ、一
   般式［ＩＩＩ］ 【化３】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化４】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
   はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
   示し、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は低級アルキル基を表し、Ｒ₈は水
   素原子、低級アルコキシメチル基又は低級アシルオキシ
   メチル基を表し、Ｒ₉はアシル基または水素原子を表
   し、＊は光学活性点を表す。〕で表される１，４−ジヒ
   ドロピリジン化合物の製造法。