JP3199300B2 - １−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるカ
ルバペネム誘導体（１）に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
な１−メチルカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイ
シン誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダー
ゼＩに対して安定であり、かつ尿中回収率も高いことを
見出し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】を有する１−メチルカルバペネム誘導体お
よびその薬理上許容される塩に関する。

【０００７】式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基ま
たは-C(=NH)R⁰ 基（式中、R⁰は水素原子または低級アル
キル基を示す）を示し、Ｒ⁵ は水素原子または生体内で
加水分解を受けるエステル残基を示す。Ａは次の一般式
またはで示されるいずれかの基を示す。

【０００８】一般式

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、ｎは１，２，３のいずれかを示
し、Ｒ² は水素原子、置換基を有するか有しない低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または
−C(=NH)R⁶基（式中Ｒ⁶ は水素原子または低級アルキル
基を示す）を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は環上の置換基を示
し互に独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有する
かもしくは有しない低級アルキル基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基、ま
たはカルバモイルオキシ基を示す。ただしＲ¹ ，Ｒ² ，
Ｒ³ およびＲ⁴ が水素原子である化合物（１）ならびに
ｎ＝２，Ｒ¹ ，Ｒ³およびＲ⁴ が水素原子、Ｒ² が低級
アルキル基である化合物（１）を除く。）一般式

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、ｍは０，１または２を示し、ｄは
０または１を示す。ただし、ｍが１を示し、かつ、ｄが
０を示す場合には、Ｒ¹ は−C(=NH)R⁰基（式中、Ｒ⁰ は
水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。Ｒ⁸ は水
素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁹ は水素原子、
低級アルキル基または−C(=NH)R¹⁰ 基（式中Ｒ¹⁰は水素
原子または低級アルキル基を示す）を示す。）式（１）
の説明において、Ｒ¹ におけるＲ⁰ の低級アルキル基
は、例えばメチル、エチル、プロピルがあげられ、Ｒ¹
ならびにＡが一般式またはで示される基におけるＲ
² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ およびＲ¹⁰の低級ア
ルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルがあげら
れる。

【００１３】Ｒ² の低級アルケニル基は、例えば、アリ
ル、２−メチルアリルがあげられる。Ｒ² の低級アルキ
ニル基は、例えば、プロパルギル、２−メチルプロパル
ギルがあげられる。

【００１４】Ｒ² の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
ウレイド基、スルホ基、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、ア
ルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アルキル置換カルバモイル基、ジアルキル置換カル
バモイル基、アルキル置換カルバモイルオキシ基、ジア
ルキル置換カルバモイルオキシ基があげられる。Ｒ² の
置換基を有する低級アルキル基の置換基のアルコキシ基
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシがあげら
れ、アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがあ
げられる。アルカノイル基は、例えばアセチル、プロピ
オニルがあげられ、アルカノイルアミノ基は、例えばア
セチルアミノ、プロピオニルアミノがあげられ、アルカ
ノイルオキシ基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシがあげられる。ハロゲン原子は、例えば弗素、塩
素、臭素原子があげられる。低級アルキルアミノ基は、
例えばメチルアミノ、エチルアミノ基があげられ、ジ低
級アルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノがあげられる。アルキルチオ基は、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオがあげられ、アル
キルスルフィニル基は、例えばメチルスルフィニル、エ
チルスルフィニルがあげられる。アルキルスルホニル基
は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルがあ
げられる。アルキル置換カルバモイル基は、例えばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルがあげられ、ジア
ルキル置換カルバモイル基は、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイルがあげられる。アルキル置換カル
バモイルオキシ基は、例えばメチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシがあげられ、ジアルキル
置換カルバモイルオキシ基は、例えば、ジメチルカルバ
モイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシがあげられ
る。Ｒ³ およびＲ⁴ の置換基を有するアルキル基の置換
基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハ
ロゲン原子は弗素、塩素、臭素原子があげられ、アルコ
キシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられ
る。

【００１５】Ｒ⁵ の生体内で加水分解を受けるエステル
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。

【００１６】また、本発明の化合物（１）は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。

【００１７】薬理上許容される塩としてはたとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ペンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。

【００１８】好適なＲ¹ は、水素原子またはアルキル基
であり、その好適なアルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基である。

【００１９】好適なＲ⁵ は、水素原子または生体内で加
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。

【００２０】Ａが一般式で示される基において；好適
なｎは２または３である。

【００２１】好適なＲ² は、水素原子、置換基を有する
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基であり、その好適なアルキル基はメチル、エチル
またはプロピル基であり、そのアルキル基の好適な置換
基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
スルホ基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチ
ル基、アセチルアミノ基、アセトキシ基、ウレイド基、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル
チオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、
メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチ
ルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ
基であり、好適なアルケニル基はアリルであり、好適な
アルキニル基はプロパルギル基であり、好適なＲ² の−
C(=NH)R⁶基において、好適なＲ⁶は水素原子、メチルま
たはエチルであり、好適なＲ³ およびＲ⁴ は、水素原
子、アルキル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カル
ボキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ア
ミノメチル基、カルバモイルメチル基またはフルオロメ
チル基であり、好適なアルキル基は、メチル基である。

【００２２】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、ｎは２を示し、Ｒ¹ は水素原
子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミド
イル基であり、Ｒ² が水素原子、２−カルバモイルオキ
シエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロエ
チル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、
ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であり、
Ｒ³ およびＲ⁴ が水素原子、メチル基、カルバモイル
基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、フ
ルオロメチル基またはアミノメチル基であり、Ｒ⁵ が水
素原子である化合物；ｎは３を示し、Ｒ¹ は水素原子、
メチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル
基であり、Ｒ² が水素原子、メチル基、カルボキシメチ
ル基、カルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−フルオロエチル基、アセトイミドイル基、ホル
ムイミドイル基であり、Ｒ³ およびＲ⁴ が水素原子、メ
チル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキ
シ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、ヒドロ
キシメチル基、フルオロメチル基またはアミノメチル基
であり、Ｒ⁵ が水素原子である化合物である。

【００２３】特に好適な化合物（１）としては、ｎは２
を示し、Ｒ¹ が水素原子、メチル基、ホルムイミドイル
基またはアセトイミドイル基であり、Ｒ² が水素原子、
カルボキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ホルム
イミドイル基またはアセトイミドイル基であり、Ｒ³ が
水素原子であり、Ｒ⁴ がメチル基、カルバモイル基、シ
アノ基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基または
アミノメチル基であり、Ｒ⁵ が水素原子である化合物で
あり、またはｎは３を示し、Ｒ¹ が水素原子、メチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、Ｒ² がカルボキシメチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−フルオロエチル基、アセトイミドイル基、ホル
ムイミドイル基であり、Ｒ³ およびＲ⁴ が水素原子、ヒ
ドロキシ基、アミノ基またはシアノ基であり、Ｒ⁵ が水
素原子である化合物である。

【００２４】Ａが一般式で示される基において好適な
ｄは０または１であり、ｍは０，１または２である。好
適なＲ⁸ は水素原子または低級アルキル基であり、その
好適な低級アルキル基は、メチル、エチルまたはプロピ
ル基である。好適なＲ⁹ は水素原子、低級アルキル基ま
たは−C(=NH)R¹⁰ 基（式中Ｒ¹⁰は水素原子または低級ア
ルキル基である）であり、Ｒ⁹ の好適な低級アルキル基
はメチル、エチルまたはプロピル基であり、−C(=NH)R
¹⁰ 基におけるＲ¹⁰の好適な低級アルキル基はメチル、
エチルまたはプロピル基である。

【００２５】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としてはｄは０または１であり、ｍは０，
１または２であり、Ｒ¹ は水素原子、メチル基、ホルム
イミドイル基またはアセトイミドイル基であり、Ｒ⁸ は
水素原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ⁹ は水素
原子、メチル基、エチル基、アセトイミドイル基または
ホルムイミドイル基であり、Ｒ⁵ が水素原子である化合
物である。

【００２６】式（１）は異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。

【００２７】好適な化合物（１）の例を以下に示す。

【００２８】

【化６】

【００２９】

【化７】

【００３０】

【化８】

【００３１】

【化９】

【００３２】

【化１０】

【００３３】

【化１１】

【００３４】

【化１２】

【００３５】

【化１３】

【００３６】

【化１４】

【００３７】

【化１５】

【００３８】

【化１６】

【００３９】

【化１７】

【００４０】

【化１８】

【００４１】

【化１９】

【００４２】

【化２０】

【００４３】

【化２１】

【００４４】

【化２２】

【００４５】

【化２３】

【００４６】

【化２４】

【００４７】

【化２５】

【００４８】

【化２６】

【００４９】

【化２７】

【００５０】

【化２８】

【００５１】

【化２９】

【００５２】

【化３０】

【００５３】

【化３１】

【００５４】

【化３２】

【００５５】

【化３３】

【００５６】

【化３４】

【００５７】

【化３５】

【００５８】

【化３６】

【００５９】

【化３７】

【００６０】

【化３８】

【００６１】

【化３９】

【００６２】

【化４０】

【００６３】

【化４１】

【００６４】一般式（１）を有する１−メチルカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法（Ａ法）によって製造する
ことができる。

【００６５】Ａ法

【００６６】

【化４２】

【００６７】上記式中Ｒ²⁴はカルボキシ基の保護基を示
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。

【００６８】Ｒ²⁵はアルカンスルホニル基、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ²⁶はＡおよびＲ¹ と同意義かもし
くはＡおよびＲ¹ において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。

【００６９】本合成法は式（２）を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有する化合物を反応させて式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
Ｒ²⁶の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式（１）を有する目的化合物を製造す
るものである。化合物（２）から化合物（３）を得る反
応において使用される無水アルカンスルホン酸としては
たとえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無
水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハラ
イドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、
ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライ
ドが好適である。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類があげられる。使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげら
れる。

【００７０】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。

【００７１】かくして得られた化合物（３）は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。

【００７２】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。

【００７３】反応終了後、本反応の目的化合物（５）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ²⁴の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ²⁴の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ²⁴がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。

【００７４】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。

【００７５】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。

【００７６】なお、Ａ′およびＲ²⁶に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ²⁴がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。

【００７７】一方、本発明の式（１）を有する１−メチ
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。

【００７８】Ｂ法

【００７９】

【化４３】

【００８０】式中、Ｒ²⁴は前述したものと同意義であ
り、Ｒ²⁷はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロ
ピルのようなアルキル基；フルオロメチル、クロロメチ
ル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピ
ル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエ
チル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチル
のようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミノエチ
ル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有しても
よいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、こ
れらのアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル（アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。

【００８１】本合成法における式（６）を有する化合物
は、特開昭62-30781において開示されている。式（６）
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望
ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間
は主に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通
常１５分間乃至７５時間である。反応終了後、本反応の
目的化合物（５）は、常法に従って反応混合物から採取
することができる。

【００８２】式（５）を有する化合物をＡ法に述べた
Ａ′およびＲ²⁶に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。

【００８３】尚、用いられる原料メルカプタン（４）は
特開平2-28180 、特開平2-3687号、特願平3-27059 号お
よび特願平3-131545号公報に記載された方法に準じて製
造することができる。

【００８４】

【効果】本発明の式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。

【００８５】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。

【００８６】以下本発明の化合物を参考例および実施例
をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては D₂O中の測定
には特にことわりのない限りテトラメチルシランを外部
標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを内
部標準に用いて測定した。

【００８７】

【実施例】実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（４−アセトイミドイルピペラジン−
１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【００８８】

【化４４】

【００８９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（２１０mg）の乾燥アセトニトリル(2.6
ml) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（１２
７μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０８μ
l）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。次いで（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（４５０mg）の乾燥アセトニトリル(2.4
ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン（２７４μl ）
を氷冷下同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食
塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で脱水し、残渣をシリカゲルクロマシグラフィー（メル
ク社製シリカゲル６０ 9385，１００ml）に付し、酢酸
エチル：塩化メチレン：メタノール（１０：５：２）に
て溶出した。目的の画分を集めて濃縮し、アモルファス
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
セトイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１２０mg）
を得た。

【００９０】 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1772,1709,16
63,1607,1562,1521,1495,1431,1405,1346,1291,1261,12
10 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.27,1.2
8(3H,d×2,J=7.33,6.84Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),1.60
(1H,br s),1.86-2.08(1H,m),2.26,2.31(3H,s ×2),2.60
-2.78(1H,m),3.25-4.28(15H,m),4.65-4.80(1H,m),5.04-
5.52(6H,m),7.41-7.67(6H,m),8.17-8.24(6H,m) 。

【００９１】（２）（１）で得られた化合物（１１４m
g）をテトラヒドロフラン：水（２：１，６ml）に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（３００mg）を加え、室
温にて２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって
除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製 コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP ５ml）に付し、
２０％メタノール水にて溶出した。所望の化合物を含む
画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化
合物（１３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：300 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1753,1603,14
47,1385,1284,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.68(1H,m),2.36
(3H,s),2.66-2.78(1H,m),3.02-3.18(2H,m),3.34-3.45(2
H,m),3.65-3.93(9H,m),4.10(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30
(2H,m)。

【００９２】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アセトイミドイルホモピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸

【００９３】

【化４５】

【００９４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１３６mg）の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（８２μl ）
及びジイソプロピルエチルアミン（７０μl ）を滴下
し、同温にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル）ホモピペラジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩（２９６mg）の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液
とジイソプロピルエチルアミン（１７９μl ）を氷冷下
同時に滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液を実施
例１−（１）と同様に処理、精製し、粉末状の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１４８mg）を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1773,1709,16
57,1607,1561,1521,1496,1429,1405,1346,1305,1278,12
10 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.27(3H,
d,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.42-2.20(4H,m),1.
28,2.39(3H,s×2),2.60-2.79(1H,m),3.25-4.35(15H,m),
4.62-4.83(1H,m),5.05-5.52(6H,m),7.42-7.67(6H,m),8.
15-8.24(6H,m)。

【００９５】上記化合物（１４４mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（２：１，7.5ml ）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（３７５mg）を加えて室温にて、1.5 時間水
素添加を行なった。実施例１−（２）と同様に処理、精
製して、粉末状の目的化合物（２４mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：298 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1754,1597,14
50,1383,1288,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.38-1.63(1H,m),1.85
-2.04(2H,m),2.31,2.36(3H,s×2),2.67-2.82(1H,m),3.0
3-3.18(2H,m),3.34-3.47(2H,m),3.64-3.96(9H,m),4.09
(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30(2H,m)。

【００９６】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−４−アセトイミドイル−３−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【００９７】

【化４６】

【００９８】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１４０mg）の乾燥アセトニトリル(1.8ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（８５μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（７２μl ）を滴下し、
同温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−３−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩（２９０mg）の乾燥アセトニト
リル(1.6ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン（１８
２μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置し
た。反応液を実施例１−（１）と同様に処理、精製し、
粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（１１８mg）を得た。

【００９９】この化合物（８５mg）をテトラヒドロフラ
ン：水（２：１，4.1ml ）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（２１０mg）を加えて室温にて２時間水素添加
を行なった。実施例１−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（１４mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1755,1642,16
07,1448,1385,1283,1249 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：1.20-1.3
5(9H,m),1.51-1.72(1H,m),2.34(3H,brs), 2.66-2.86(1
H,m),3.02-3.20(2H,m),3.25-3.47(2H,m),3.48-4.38(11
H,m)。

【０１００】実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−ホルムイミドイルピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸

【０１０１】

【化４７】

【０１０２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１６２mg）の乾燥アセトニトリル（２ml）溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（９８μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（８４μl ）を滴下し、
同温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩
（３３７mg）の乾燥アセトニトリル(1.8ml) 溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン（２１２μl ）を氷冷下、同時
に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例１−
（１）と同様に処理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（１１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1774,1709,16
60,1604,1520,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.26and
1.28(3H,d×2,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.80-2.10
(1H,m),2.60-2.80(1H,m),3.25-4.30(15H,m),4.70-4.85
(1H,m),5.15-5.53(6H,m),7.40-7.70(6H,m),8.15-8.26(6
H,m),8.48and8.53(1H,s ×2)。

【０１０３】この化合物（９８mg）をテトラヒドロフラ
ン：水（２：１，５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭
素触媒（２５０mg）を加えて室温にて２時間水素添加を
行なった。実施例１−（２）と同様に処理、精製して、
粉末状の目的化合物（１２mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1756,1711,16
47,1589,1448,1383,1248 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.74(1H,m),2.70-
2.82(1H,m),3.06-3.26(2H,m),3.34-3.46(2H,m),3.55-3.
90(9H,m),4.14-4.31(3H,m),7.92(1H,s)。

【０１０４】実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−ホルムイミドイルホモピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸

【０１０５】

【化４８】

【０１０６】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１５０mg）の乾燥アセトニトリル(1.9ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（９０μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（７７μl ）を滴下し、
同温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイル）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩（３１６mg）の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶液と
ジイソプロピルエチルアミン（１９５μl ）を氷冷下、
同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例
１−（１）と同様に処理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１０５mg）を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1773,1709,16
57,1601,1521,1346,1209,1161 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.22-1.3
8(6H,m) ,1.80-2.18(3H,m),2.60-2.81(1H,m),3.22-4.30
(15H,m),4.60-4.72(1H,m),5.10-5.53(6H,m),7.39-7.68
(6H,m),8.14-8.25(6H,m),8.32-8.57(1H,m) 。

【０１０７】この化合物（８９mg）をテトラヒドロフラ
ン：水（２：１，4.5ml ）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（２３０mg）を加えて室温にて２時間水素添加
を行なった。実施例１−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（１３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：298 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1754,1706,16
38,1588,1383 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.45-1.62(1H,m),1.90-
2.02(2H,m),2.67-2.83(1H,m),3.03-3.20(2H,m),3.30-3.
47(2H,m),3.60-3.97(9H,m),4.02-4.16(1H,m),4.20-4.31
(2H,m),7.84,7.93and7.96(1H,s ×3)。

【０１０８】実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−（４−ホルムイミドイル−３−メチルピペ
ラジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１０９】

【化４９】

【０１１０】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１３８mg）の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（８３μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（７１μl ）を滴下し、
同温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−３−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩（２９０mg）の乾燥アセトニト
リル(1.5ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン（１７
９μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置し
た。反応液を実施例１−（１）と同様に処理、精製し、
粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（１０８mg）を得た。

【０１１１】この化合物（８７mg）をテトラヒドロフラ
ン：水（２：１，4.5ml ）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（２２０mg）を加えて室温にて２時間水素添加
を行なった。実施例１−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（１６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1754,1705,16
45,1591,1447,1386,1258 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：1.17-1.4
3(9H,m),1.52-1.73(1H,m),2.66-2.87(1H,m), 3.01-3.26
(2H,m),3.33-3.48(2H,m),3.48-4.43(11H,m),7.84,7.95
(1H,s×2)。

【０１１２】実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（２−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 塩酸塩

【０１１３】

【化５０】

【０１１４】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（１．０５ｇ）の乾燥アセトニトリル
（１０ｍｌ) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロラ
イド（０．６７ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（０．５６ｍｌ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。
次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［２−メ
チル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル) ピロリジン（１．９８ｇ) の乾
燥アセトニトリル（１０ｍｌ) 溶液とジイソプロピルエ
チルアミン（０．５６ｍｌ) を２〜１０℃で同時に滴下
し、氷冷で９０分間攪拌後、同温で一夜放置した。

【０１１５】反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０
９３８５，２５０ｍｌ) に付し、酢酸エチル：メタノ
ール（９５：５）にて溶出した画分より、アモルファス
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［２−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（２．４８ｇ）を得
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1 : 1775, 1708,
1655, 1606, 1522,1434, 1346 核磁気共鳴スペクトル（270 MHz, CDCl₃) δppm : 1.28
(3H,d,J=7.32Hz), 1.36(3H,d,J=6.35Hz), 1.06-1.47(3
H,m), 1.66-2.06(1H,m), 2.47-5.15(17H,m), 5.20-5.52
(6H,m), 7.43-7.52(4H,m), 7.65(2H,d,J=8.79Hz), 8.23
(4H,d×2, J=8.29Hz), 8.17-8.25(2H,m) 。

【０１１６】（２）（１）で得られた化合物（２．４８
ｇ）をテトラヒドロフラン：水（１：１，３０ｍｌ) に
溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．５ｇ) 及び、
１Ｎ−塩酸（２．９ｍｌ) を加え、室温にて、２時間３
０分水素添加を行なった。触媒を濾過にて除去し、濾液
をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆
相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク製 コス
モシール ７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ １２５ｍｌ）にて、水
より溶出した画分から、所望の化合物を含む画分を濃
縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物（４
４０ｍｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm : 296 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1 : 1760, 1655,
1593, 1447, 1384,1287 核磁気共鳴スペクトル（270 MHz, D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm : 1.21
(3H,d,J=7.32Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.34-1.51(3
H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.99-3.55(9H,m), 3.69-4.65
(6H,m), 4.72-4.95(1H,m) 。

【０１１７】実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 塩酸塩

【０１１８】

【化５１】

【０１１９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（０．９６ｇ）の乾燥アセトニトリル
（１０ｍｌ) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロラ
イド（０．６０ｍｌ) 及びジイソプロピルエチルアミン
（０．５１ｍｌ) を滴下し、同温にて４０分間攪拌し
た。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３
−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．５５
ｇ) の乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ) 溶液とジイソプ
ロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ) を２〜７℃で同時
に滴下し、同温で一夜放置した。

【０１２０】反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０
９３８５，２５０ｍｌ) に付し、酢酸エチル：メタノ
ール（９５：５) にて溶出した画分より、アモルファス
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［３−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（１．９８ｇ) を得
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1 : 1775, 1706,
1659, 1607, 1522,1430, 1406, 1346 核磁気共鳴スペクトル（270 MHz, CDCl₃) δppm : 1.16
-1.38(6H,m), 1.36(3H,d,J=6.35Hz), 1.80-2.07(1H,m),
2.63-4.81(17H,m), 5.09-5.52(6H,m), 7.27-7.52(4H,
m), 7.65(2H,d,J=8.30Hz), 8.22(4H, d×2, J=8.79Hz),
8.16-8.25(2H,m) 。

【０１２１】（２）（１）で得られた化合物（１．９７
ｇ）をテトラヒドロフラン：水（１：１，４０ｍｌ) に
溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．０ｇ) 及び１
Ｎ−塩酸（２．３ｍｌ) を加え、室温にて２時間水素添
加を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液をエー
テルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ナカライテスク製 コスモシー
ル７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ１００ｍｌ) にて、水より溶出し
た画分から、所望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥
することにより、粉末状の目的化合物（３２０ｍｇ) を
得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm : 296 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1 : 1760, 1660,
1594, 1453, 1386,1263 核磁気共鳴スペクトル（270 MHz, D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ₄)δppm : 1.21
(3H,d,J=7.33Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.36-1.40(3
H,m), 1.97-2.07(1H,m), 3.01-3.67(9H,m), 3.77-4.53
(6H,m), 4.72-4.95(1H,m) 。

【０１２２】実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１２３】

【化５２】

【０１２４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（８９ｍｇ) の乾燥アセトニトリル（１．０ｍ
ｌ) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（５７
μｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ)を
滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｓ）−２−メチル−
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン（１６８ｍｇ) の乾燥アセ
トニトリル（０．５ｍｌ) 溶液とジイソプロピルエチル
アミン（４８μｌ) を氷冷下同時に滴下し、同温度で１
時間攪拌後、同温で一夜放置した。実施例７−（１) と
同様に処理、精製して、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−メチル
−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−
ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル) ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（２０５ｍｇ) を得た。

【０１２５】上記化合物（２０５ｍｇ) をテトラヒドロ
フラン：水（１：１，３ｍｌ) に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（２５０ｍｇ) 及び１Ｎ−塩酸（２４０μ
ｌ)を加え室温にて、２時間水添を行なった。実施例７
−（２) と同様に、処理、精製して、粉末状の目的化合
物（３０ｍｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm : 296 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1 : 1759, 1653,
1591, 1447, 1384,1287 核磁気共鳴スペクトル（270 MHz, D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm : 1.21
(3H,d,J=6.83Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.35,1.50(3
H,d×2,J=6.83Hz), 1.88-2.11(1H,m), 2.97-3.60(8H,
m), 3.47(1H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.63-3.90(2H,m), 4.
03-4.13(1H,m),4.20-4.29(2H,m),4.33-4.98(2H,m)。

【０１２６】実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１２７】

【化５３】

【０１２８】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（５８ｍｇ) の乾燥アセトニトリル（１．０ｍ
ｌ）溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（３７
μｌ) 及びジイソプロピルエチルアミン（３１μｌ)を
滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｒ）−２−メチル−
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル) −１−ピ
ペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（１０９ｍｇ) の乾燥アセト
ニトリル（０．５ｍｌ) 溶液とジイソプロピルエチルア
ミン（３１μｌ) を５〜１０℃で同時に滴下し、氷冷で
３０分攪拌後、同温度で一夜放置した。実施例７−
（１) と同様に処理、精製して、粉末状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２Ｒ）−
２−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) −１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（１３２ｍｇ) を得た。

【０１２９】上記化合物（１３２ｍｇ) をテトラヒドロ
フラン：水（１：１，３ｍｌ) に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（１５０ｍｇ) 及び、１Ｎ−塩酸（１６０
μｌ) を加え室温にて、２時間水素添加を行なった。実
施例７−（２) と同様に処理、精製して、粉末状の目的
化合物（２３ｍｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm : 296。

【０１３０】実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１３１】

【化５４】

【０１３２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（８０ｍｇ) の乾燥アセトニトリル（１．０ｍ
ｌ) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（５
０μｌ) 及びジイソプロピルエチルアミン（４３μｌ)
を滴下し、同温にて５０分間攪拌した。次いで（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル) −１−
ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１３０ｍｇ) の乾燥ア
セトニトリル（１．５ｍｌ) 溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン（３８μｌ) を氷冷下、同時に滴下し、同温
で２時間攪拌後、同温で一夜放置した。

【０１３３】反応液を実施例８−（１) と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル) −１−ピペラジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル) ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１７０ｍｇ) を得た。

【０１３４】上記化合物（１７０ｍｇ) をテトラヒドロ
フラン：水（１：１，３．５ｍｌ)に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（１７０ｍｇ) 及び１Ｎ−塩酸（０．
１９ｍｌ) を加え、室温にて２時間３０分水素添加を行
ない、実施例８−（２) と同様に、処理、精製して、粉
末状の目的化合物（２５．０ｍｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル (H₂O) λ_max nm : 296 赤外線吸収スペクトル (KBr) ν_max cm^-1：1761,1660,
1594,1453,1385,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：1.20(3H,
d,J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.36-1.40(3H,m),1.
99-2.07(1H,m),3.04-3.63(9H,m),3.76-4.50(6H,m),4.72
-4.93(1H,m) 。

【０１３５】実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１３６】

【化５５】

【０１３７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（８７ｍｇ) の乾燥アセトニトリル（１．０ｍ
ｌ) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（５
５μｌ) 及びジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ)
を滴下し、同温で１時間攪拌した。次いで、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３−メチル−
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル)−１−ピ
ペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１４５ｍｇ) の乾燥アセ
トニトリル（２．０ｍｌ) 溶液及びジイソプロピルエチ
ルアミン（４２μｌ) を氷冷下、同時に滴下し、同温で
１時間攪拌後、同温で一夜放置した。

【０１３８】反応液を実施例８−（１) と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１７５ｍｇ) を得た。

【０１３９】上記化合物（１７５ｍｇ) をテトラヒドロ
フラン：水（１：１，３５ｍｌ) に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素触媒（１７５ｍｇ) 及び１Ｎ−塩酸（０．２
０ｍｌ) を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、実
施例８−（２) と同様に処理、精製して、粉末状の目的
化合物（２８．０ｍｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_maX nm : 296。

【０１４０】実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（トランス−２，５−ジメチル−１−ピペラジニルカル
ボニル) ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１４１】

【化５６】

【０１４２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸（２４８ｍｇ) の乾燥
アセトニトリル（３ｍｌ) 溶液に氷冷下、ジフェニルリ
ン酸クロライド（１５０ｍｌ) およびジイソプロピルエ
チルアミン（１２７μｌ) を滴下し、同温度で１時間攪
拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−
［トランス−２，５−ジメチル−４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（５３３ｍｇ) の乾燥アセトニトリル（２．５
ｍｌ) とジイソプロピルエチルアミン（１３２μｌ) を
０−５℃で滴下し、氷冷下２時間攪拌した後、冷蔵庫中
で一夜放置した。実施例７−（１) と同様に処理、精製
して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［トランス−２，５−ジメチル−４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２
８１ｍｇ) を得た。このものをテトラヒドロフラン−水
（１：１，６ｍｌ) に溶解し、１０％パラジウム炭素触
媒（０．３ｇ) および１Ｎ−塩酸（３２８μｌ) を加
え、室温で、２時間水素添加した後、実施例７−（２)
と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物（２９ｍ
ｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O) λ_max nm : 296.5 赤外線吸収スペクトル (KBr) ν_max cm^-1：1762,1656,
1592,1455,1386,1139 核磁気共鳴スペクトル（270 MHz, D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm : 1.20
(3H,d,J=7.32Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.35(3H,d,J=
7.32Hz),1.41,1.46(3H,d×2,J=6.84Hz), 1.92-2.08(1H,
m), 2.96-3.65(6H,m), 3.47(1H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.
76-3.90(3H,m),4.00-4.15(1H,m),4.20-4.41(3H,m),4.75
-4.88(1H,m) 。

【０１４３】実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル) ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１４４】

【化５７】

【０１４５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１５２ｍｇ) を乾燥アセトニトリル（２ｍ
ｌ) に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（９２μｌ) とジイソプロピルエチルアミン（７８μ
ｌ)を滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン（１７６μｌ) と（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（シス−３，５−ジ
メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２３０ｍ
ｇ) の乾燥アセトニトリル溶液（１．８ｍｌ) を滴下
し、同温度で５時間攪拌した後、冷蔵庫中に一夜放置し
た。溶剤を留去し、残渣に重炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣を実施例８−（１) と同様に精
製して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニルカル
ボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（２２４ｍｇ) が得られた。このものをテトラヒドロ
フラン−水（１：１，４ｍｌ) に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（０．２ｇ) 及び、１Ｎ塩酸（２６１μ
ｌ) 存在下、室温で２時間水素添加を行なった後、実施
例８−（２) と同様に処理、精製して、粉末状の目的化
合物（２７ｍｇ) を得た。 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm : 296.5 赤外線吸収スペクトル (KBr) ν_max cm^-1：1761,1661,
1599,1459,1386,1268 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：1.20(3H,
d,J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.35-1.39(6H,m),1.
96-2.06(1H,m),2.72-3.53(9H,m),3.75-4.29(5H,m),4.53
-4.94(1H,m) 。

【０１４６】実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ホモピペラジニ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１４７】

【化５８】

【０１４８】（１) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ) −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（７６１ｍｇ) を乾燥アセトニトリル
（１０ｍｌ) に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド（４６０μｌ) とジイソプロピルエチルアミン
（３９０μｌ) を滴下し、同温で１時間攪拌した。次い
で、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（７８０μ
ｌ) と、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル) オキシ
エチル］−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．２ｇ) の乾燥ア
セトニトリル溶液（５ｍｌ) を滴下し、同温度で一夜攪
拌した。溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を
加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。残渣をシリカゲル（メルク社製，２３０〜４００メ
ッシュ，５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル／メタノール（９／１) で溶出した画
分を合せて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル) オキシエチル］−１−ホモピ
ペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル) ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（８５７ｍｇ) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1 : 1768, 1750,
1710, 1649, 1522, 1347, 1260 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm: 1.27(3
H,d,J=7.3Hz), 1.36(3H,d,J=6.0Hz), 1.80-2.05(3H,m),
2.40-3.00(7H,m), 3.23-3.78(7H,m), 4.00-4.29(5H,
m), 4.61-4.77(1H,m), 5.03-5.53(6H,m), 7.42-7.67(6
H,m), 8.16-8.25(6H,m) 。

【０１４９】（２) （１) で得た化合物（３５０ｍｇ)
をテトラヒドロフラン−水（３：２，２０ｍｌ) に溶か
し、１Ｎ塩酸（０．３３ｍｌ) を加え、１０％パラジウ
ム炭素触媒（０．５ｇ) を加え、室温で２時間水素添加
した。触媒をろ過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水層を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム（メ
ルク，リクロプレップＲＰ−８，Ｂ−サイズ) に付し、
水にて溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物（１０５ｍｇ) を
得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νcm^-1 :1759, 1652, 159
5, 1460, 1378, 1286 核磁気共鳴スペクトル（270MHz, D₂O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm : 1.21(3
H,d,J=7.3Hz), 1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.96-2.10(1H,m),
2.25-2.34(2H,m), 3.00-3.15(1H,m), 3.33-3.54(6H,
m), 3.66-3.84(7H,m), 3.91-3.96(2H,m), 4.04-4.13(1
H,m), 4.20-4.29(2H,m), 4.81-4.91(1H,m)。

【０１５０】実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−カルバモイルメチル−１−ホモピペラジニルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１５１】

【化５９】

【０１５２】（１) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３．９８ｇ) を乾燥アセトニトリル
（４０ｍｌ) に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリル
クロリド（２．４５ｍｌ) と、ジイソプロピルエチルア
ミン（２．０５ｍｌ) を滴下し、同温で１時間攪拌し
た。次いで、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン
（１．８５ｍｌ) と別途合成した（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−［４−カルバモイルメチル−１−ホモ
ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル) ピロリジン（４．８８ｇ) の乾燥ア
セトニトリル溶液（３０ｍｌ) を滴下し、同温度で１時
間攪拌した。反応液をアセトニトリル（１３０ｍｌ) と
水（２００ｍｌ) で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１．
８５ｇ) を加え、逆相シリカゲル（ナカライテスク製，
コスモシル７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ，５００ｇ) を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、５０％アセトニトリル
水で溶出した。目的物を含む画分を合せて濃縮し、粉末
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−（４−カルバモイルメチル−１−ホモピペラジニルカ
ルボニル) −１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエスス
ル（６．０５ｇ) を得た。 赤外線吸収スペクトル（KBr)νcm^-1 : 1772, 1708, 152
1, 1346. 核磁気共鳴スペクトル（270MHz, DMSO-d₆)δppm : 1.14
-1.20(6H,m), 1.59-1.75(3H,m), 2.30-3.02(6H,m), 3.1
3-3.38(2H,m), 3.42-3.70(5H,m), 3.75-4.00(2H,m), 4.
10-4.28(2H,m), 4.68-4.83(1H,m), 5.05-5.49(6H,m),
7.08-7.22(2H,m), 7.54-7.74(4H,m), 8.20-8.25(4H,
m)。

【０１５３】（２）（１）で得た化合物（２００ｍｇ)
をテトラヒドロフラン−水（１：１，２０ｍｌ) に溶か
し、１Ｎ塩酸（０．１８ｍｌ) を加え、１０％パラジウ
ム炭素触媒（０．３ｇ) を加え、室温で２時間水素添加
した。触媒をろ過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水層を濃縮した後、ローバーカラム（メルク，リク
ロプレップＲＰ−８，Ｂ−サイズ) に付し、水にて溶出
した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、凍結乾燥し
た。無色粉末状の目的化合物（３０ｍｇ) を得た。

【０１５４】紫外線吸収スペクトルλ_max (nm) : 297。

【０１５５】実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アセトイミドイルピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１５６】

【化６０】

【０１５７】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(2.43g) の乾燥アセトニトリル（２５m
l）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(1.45m
l)及びジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)を滴下し、
同温にて３０分間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン(3.99g) の乾燥アセトニトリル（１
５ml）溶液とジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)を氷
冷下に滴下し、同温度で一夜撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重そう水、水、食塩
水の順に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−アセトニトリル（６：４）にて
展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル(5.17g) を得た。

【０１５８】本化合物は、各種スペクトルデータにおい
て、実施例１−（１）で得た化合物と完全に一致した。

【０１５９】（２）（１）で得た化合物(5.10g) をテト
ラヒドロフラン−水（６０：４０，１００ml）に溶か
し、１０％パラジウム炭素触媒(5.0g)を加え、室温にて
2.5 時間水素添加した。触媒を濾去し、ろ液をエーテル
で洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（コスモシ−ル７５Ｃ₁₈−PREP、２５０
ml）に付し、水、５％アセトニトリル水、７％アセトニ
トリル水で順次展開した。目的の画分をとり減圧濃縮、
乾結乾燥することにより、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−アセトイミド
イルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（９４０mg）を得た。

【０１６０】本化合物は、各種スペクトルデータにおい
て、実施例１−（２）で得た化合物と完全に一致した。

【０１６１】（３）（２）で得た化合物（２００mg）を
水（５ml）に溶かし、１Ｎ−塩酸(0.43ml)を加え、逆相
カラムクロマトグラフィー（７５Ｃ₁₈−PREP、３０ml）
に付し、水で展開した。目的の画分をとり、凍結乾燥す
ることにより、粉末状の標記化合物（１４９mg）を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1756,1656,162
0,1450,1382,1252 核磁気共鳴スペクトル(D₂O,270MHz)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.97-2.07(1H,m),2.35and
2.36(3H,s×2),3.02-3.14(1H,m),3.31-3.43(1H,m),3.45
-3.53(2H,m),3.68-3.88(9H,m),4.03-4.12(1H,m),4.20-
4.30(2H,m),4.82-4.90(1H,m)。

【０１６２】実施例３０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−カルバモイル−１−ピペラジニルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１６３】

【化６１】

【０１６４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル(1.23g) の乾燥アセトニトリル（２０ml）溶液
に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(0.78ml)及び
ジイソプロピルエチルアミン(0.65ml)を滴下し、同温で
１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−２−［３−カルバモイル−４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(2.11g)の乾燥アセトニトリル（２０ml）溶液
及びジイソプロピルエチルアミン(0.59ml)を氷冷下、同
時に滴下し、同温で９０分間撹拌後、室温で９０分間撹
拌した。

【０１６５】反応液を実施例７−（１）と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（３−カルバモイル−４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
(2.38g) を得た。

【０１６６】上記化合物(2.33g) をテトラヒドロフラ
ン：水（１：１，２５ml）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒(2.33g) 及び１Ｎ−塩酸(2.7ml) を加え、室温
にて２時間水素添加を行ない、実施例７−（２）と同様
に処理、精製して、粉末状の目的化合物（１６０mg）を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1759,1698,166
2,1450,1383,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.04-2.10(1H,m),3.01-
5.08(16H,m)。

【０１６７】実施例３１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（２−フルオロエチル）−１−ホモピペラジニル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１６８】

【化６２】

【０１６９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(2.23g) の乾燥アセトニトリル（２３m
l）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(1.37
ml)及びジイソプロピルエチルアミン(1.15ml)を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［４−（２−フルオロエチル）−
１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジントリフルオロメ
タンスルホン酸塩(3.99g) の乾燥アセトニトリル（５７
ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン(3.40ml)を氷
冷下、同時に滴下し、同温で１時間撹拌後、同温で一夜
放置した。

【０１７０】反応液を実施例１５−（１）と同様に処
理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−フルオロエチル）
−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル(2.96g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1773,1710,164
7,1522,1346,1206 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃,270MHz)δppm:1.25-1.40
(6H,m),1.73-2.02(3H,m),2.45-3.05(7H,m),3.24-3.88(8
H,m),4.01-4.78(6H,m),5.03-5.54(4H,m),7.42-7.67(4H,
m),8.17-8.25(4H,m) 。

【０１７１】（２）上記化合物（５００mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（５００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.62ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１５
−（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（９６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1763,1653,146
0,1384,1284 核磁気共鳴スペクトル(D₂O,270MHz)δppm:1.22(3H,d,J=
7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.12(1H,m),2.22-2.3
8(2H,m),3.02-3.16(1H,m),3.36-4.16(15H,m),4.20-4.30
(2H,m),4.76-4.98(3H,m)。

【０１７２】実施例３７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１７３】

【化６３】

【０１７４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（７３mg）の乾燥アセトニトリル(1.0ml) 溶液
に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（４６μl ）
及びジイソプロピルエチルアミン（３８μl ）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［３−（４−ニトロベンジルカル
ボニルオキシメチル］−４−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−１−ピペラジルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１５７mg）の乾燥アセトニトリル(1.0ml) 溶液及びジ
イソプロピルエチルアミン（３５μl ）を氷冷下、同時
に滴下し、同温で１時間撹拌後、同温で一夜放置した。

【０１７５】反応液を実施例７−（１）と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（４−ニトロベンジルカルボニ
ルオキシメチル］−４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１４７mg）を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1758,1706,166
0,1608,1522,1432,1347,1268 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),2.53-3.02(2H,m),3.10
-3.78(7H,m),3.81-4.37(8H,m),4.47-4.85(3H,m),5.09-
5.52(8H,m),7.47(6H,d,J=8.30Hz),7.65(2H,d,J=8.79H
z),8.15-8.23(8H,m) 。

【０１７６】上記化合物（１４０mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（１：１，２ml）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（１４０mg）及び１Ｎ−塩酸(0.13ml)を加え、
室温にて２時間水素添加を行ない、実施例７−（２）と
同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物（２０mg）
を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1759,1660,159
4,1451,1387,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.97-2.08(1H,m),3.01-
3.15(1H,m),3.19-3.41(3H,m),3.44-3.68(4H,m),3.48(1
H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.73-4.15(5H,m),4.20-4.29(2H,
m),4.42-4.60(1H,m),4.75-4.96(1H,m)。

【０１７７】実施例３８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−カルボキシ−１−ピペラジニルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸

【０１７８】

【化６４】

【０１７９】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（８８mg）の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液
に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（５５μl ）及び
ジイソプロピルエチルアミン（４６μl ）を滴下し、同
温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル］−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１８４mg）
の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液とジイソプロピルエ
チルアミン（４２μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温
度で一夜放置した。反応液を実施例７−（１）と同様に
処理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（４−ニトロベンジルカ
ルボニル）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（１６０mg）を得た。

【０１８０】この化合物（１６０mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（１：１，３ml）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（１６０mg）を加えて室温にて２時間水素添加
を行なった。実施例７−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（３５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。

【０１８１】実施例４３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アセトイミドイルアミノピペリジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１８２】

【化６５】

【０１８３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１８１mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセト
イミドイル）アミノピペリジン−イルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（３００mg）を用いて、実施例１と同様の反応操作に付
し、粉末状の標記化合物（２１mg）を得た。

【０１８４】 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.46-1.70(3H,m),2.02-2.1
8(2H,m),2.22(3H,s),2.69-2.83(1H,m),2.90-3.04(1H,
m),3.06-3.46(5H,m),3.78-3.99(3H,m),4.12-4.44(4H,
m)。

【０１８５】実施例４４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アセトイミドイルピペラジン−１−イルカルボニ
ル）−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１８６】

【化６６】

【０１８７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１８１mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン（２２０mg）を用いて、実
施例１と同様の反応操作に付し、粉末状の標記化合物
（２０mg）を得た。

【０１８８】 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1754,1608,159
4,1448,1384,1285 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.66(1H,ddd,J=13.7,8.8,
5.4Hz),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.75-2.88(2H,m),3.10
(1H,dd,J=12.2,1.4Hz),3.31-3.43(2H,m),3.52(1H,t,J=
8.3Hz),3.60-4.00(9H,m),4.18-4.30(2H,m)。

【０１８９】実施例４８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３，３−ジメチル−１−ピペラジニルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１９０】

【化６７】

【０１９１】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１００mg）の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（６７μl
）及びジイソプロピルエチルアミン（５６μl ）を滴
下し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［３，３−ジメチル−４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（２００mg）の乾燥アセトニトリル
(1.5ml) 溶液及びジイソプロピルエチルアミン（５６μ
l ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で１時間撹拌後、同
温で一夜放置した。

【０１９２】反応液を実施例７−（１）と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［３，３−ジメチル−４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（２０５mg）を得た。

【０１９３】上記化合物（２０５mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（１：１，５ml）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（２００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.23ml)を加え、
室温にて２時間水素添加を行ない、実施例７−（２）と
同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物（３５mg）
を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:296 。

【０１９４】実施例４９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−ホモピペラジニルカルボニル）−１−メチルピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸塩酸塩

【０１９５】

【化６８】

【０１９６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（1.4g）を乾燥アセトニトリル（１４m
l）に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(0.
89ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.75ml)を同時に
滴下し、同温にて４０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−［４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ホモピペラ
ジニルカルボニル］ピロリジン トリフルオロメタンス
ルホン酸塩(2.68g) の乾燥アセトニトリル（１４ml）溶
液とジイソプロピルエチルアミン(1.64ml)とを氷冷下、
同時に滴下し、同温にて５時間撹拌し更に一夜放置し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し
て、炭酸水素ナトリウム水、リン酸バッファー(pH6.8
6)、水及び食塩水の順に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。この残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィー（メルク社製7734）に付し
酢酸エチル：メタノール（８５：１５→８０：２０）に
て溶出される画分から、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−ホモピペラジニルカルボ
ニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル(1.7g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1769,1702,16
42,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=7.32Hz),1.35(3H,d,J=6.35Hz),1.40-2.05(6H,m),2.32
-2.85(3H,m),3.15-4.05(13H,m),4.20-4.37(2H,m),5.20-
5.52(4H,m),7.47-7.53(2H,m),7.67(2H,d,J=8.79Hz),8.2
3(4H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０１９７】（２）（１）で得た化合物(1.3g)をテトラ
ヒドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１Ｎ−
塩酸(2.6ml) を加え、１０％パラジウム炭素触媒存在
下、室温にて２時間水素添加を行なった。触媒を濾過に
て除去し、濾液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（メルク社
製 ローバーカラム リクロプレップＲＰ−８ サイズ
Ｂ）に付し、水により溶出される画分から、所望の化合
物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状
の目的化合物（２６０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1759,1650,15
98,1458,1389 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.99-2.32(3H,m),2.97
(3H,s),3.18-4.05(13H,m),4.12-4.35(3H,m),4.66-4.82
(1H,m) 。

【０１９８】実施例５０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−カルボキシメチル−１−ホモピペラジニルカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸

【０１９９】

【化６９】

【０２００】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（５８０mg) を乾燥アセトニトリル（１
０ml）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリ
ド(0.37ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.31ml)を滴
下し、同温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷下、ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.99ml)と（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメチル）−１−ホモピペラジニルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩(1.43g)
の乾燥アセトニトリル溶液（１０ml）を滴下し、同温で
一夜撹拌した。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し残渣をローバーカラム（メル
ク社製リクロプレップSi６０ サイズＢ）に付し、酢酸
エチル：メタノール＝５：１で溶出した画分を合わせて
濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(1.1g)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1771,1709,16
47,1606,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.28(3H,d,
J=6.84Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.74-2.04(4H,m),2.62
-2.96(6H,m),3.27(1H,dd,J=6.83,2.44Hz),3.34-3.79(9
H,m),4.19-4.27(2H,m),4.66-4.77(1H,m),5.06-5.52(6H,
m),7.45-7.52(4H,m),7.65(2H,d,J=8.79Hz),8.23(6H,d ,
J=8.79Hz)。

【０２０１】（２）（１）で得られた化合物(0.5g)を、
テトラヒドロフラン：水（１：１，１５ml）に溶解し、
１０％パラジウム炭素(0.5g)及び１Ｎ−塩酸(0.26ml)存
在下、室温にて９０分間水素添加を行なった。触媒を濾
過にて除去し、濾液をエーテルで洗浄した後、水層を減
圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（メル
ク社製 ローバーカラム リクロプレップＲＰ−８ サ
イズＢ）に付し、１％−メタノール水溶液にて溶出する
画分より、所望の化合物を含む画分を減圧濃縮、凍結乾
燥することにより、粉末状の目的化合物（１７０mg）を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:296.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1754,1638,14
60,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.22(3H,d,
J=7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.34Hz),1.93-2.10(1H,m),2.13
-2.42(2H,m),2.95-3.17(1H,m),3.27-3.98(13H,m),3.99-
4.15(2H,m),4.18-4.35(2H,m),4.43-4.65(1H,m)。

【０２０２】実施例５１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０２０３】

【化７０】

【０２０４】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（９２０mg) を乾燥アセトニトリル（１
０ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフォリルクロ
リド（５４０μl ）とジイソプロピルエチルアミン（４
７０μl ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。次い
で、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(1400 μl)と
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（４−メチル−
１−ピペラジニルカルボニル）−１−メチルピロリジン
２トリフルオロメタンスルフォン酸塩(1350mg)の乾燥
アセトニトリル溶液（５ml）を滴下し、同温で２時間撹
拌した後、冷蔵庫中に一夜静置した。溶剤を留去し残渣
をローバーカラム（メルク社製 リクロプレップＲＰ−
８ サイズＢ）に付し、６５％メタノール−水、７０％
メタノール−水で順次溶出した。所望の化合物を含む画
分を集めて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（７３０mg）を得た。

【０２０５】 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1769,1706,163
9,1606,1521,1450,1346,1208,1137 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.83-1.93(1H,m),2.30(3
H,s),2.35(3H,s),2.35-2.48(4H,m),2.57-2.73(2H,m),3.
13-3.36(4H,m),3.55-3.95(5H,m),4.21-4.28(2H,m),5.25
(1H,d,J=14.2Hz),5.48(1H,d,J=14.2Hz),7.66(2H,d,J=8.
8Hz),8.23(2H,d,J=8.8Hz) 。

【０２０６】（２）（１）で得られた化合物（７２０m
g）をテトラヒドロフラン：水（１：１，６０ml）に溶
かし、１Ｎ−塩酸(1.2ml) と１０％パラジウム炭素触媒
（８００mg）を加え、室温で２時間水素添加した。触媒
を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層をと
り、減圧濃縮し、残渣をローバーカラム（メルク社製リ
クロプレップＲＰ−８ サイズＢ）に付し、３％メタノ
ール−水で溶出した。所望の化合物を含む画分を集めて
濃縮し、無色粉末状の目的化合物（３２６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm(ε):297(8660) 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1754,1658,160
0,1456,1385,1261 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.21(3H,d,
J=6.8Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.97-2.07(1H,m),2.96(3
H,s),2.97(3H,s),3.18-3.50(8H,m),3.67-3.84(5H,m),4.
17-4.30(3H,m),4.70-4.77(1H,m) 。

【０２０７】実施例５２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０２０８】

【化７１】

【０２０９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(1000mg)を乾燥アセトニトリル（１０m
l）に溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフォリルクロリ
ド( ６００μl)とジイソプロピルエチルアミン（５１０
μl)を滴下し、同温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(1800 μl)と（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−メチルピ
ロリジン ２トリフルオロメタンスルフォン酸塩(1680m
g)の乾燥アセトニトリル溶液（５ml）を滴下し、同温度
で２時間撹拌した後、冷蔵庫中に一夜静置した。溶剤を
留去し残渣をローバーカラム（メルク社製 リクロプレ
ップＲＰ−８ サイズＢ）に付し、５５％メタノール−
水、６０％メタノール−水で順次溶出した。所望の化合
物を含む画分を集めて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（７１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1756,1651,159
6,1464,1390,1373,1286,1261 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=5.9Hz),1.83-1.93(1H,m),2.34(3
H,s),2.40-2.76(8H,m),3.10-3.38(4H,m),3.55-4.04(7H,
m),4.18-4.31(2H,m),5.24(1H,d,J=13.8Hz),5.48(1H,d,J
=13.8Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz)。

【０２１０】（２）（１）で得られた化合物（７００m
g）をテトラヒドロフラン：水（１：１，６０ml）に溶
かし、１Ｎ−塩酸(1.15ml)と１０％パラジウム炭素触媒
（1000mg）を加え、室温で２時間水素添加した。触媒を
濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層をと
り、減圧濃縮し、残渣をローバーカラム（メルク社製
リクロプレップＲＰ−８ サイズＢ）に付し、1.5 ％メ
タノール−水で溶出した。所望の化合物を含む画分を集
めて濃縮し、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（３
００mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm(ε):297(9252) 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1757,1658,159
6,1450,1391,1374,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.98-2.07(1H,m),2.95(3
H,s),3.17-3.45(9H,m),3.45-3.52(1H,m),3.64-3.86(5H,
m),3.86-3.95(2H,m),4.13-4.30(3H,m),4.68-4.77(1H,
m)。

【０２１１】実施例５３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０２１２】

【化７２】

【０２１３】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（１５２mg）を乾燥アセトニトリル（2.
0ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(
９１μl)とジイソプロピルエチルアミン（７７μl)を滴
下し、同温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソ
プロピルエチルアミン（１７６μl ）と（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［４−（２−カルバモイルオキ
シエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリ
フルオロメタンスルホン酸塩（３１８mg）の乾燥アセト
ニトリル溶液(2.0ml) を滴下し、同温度で２時間撹拌し
た後、冷蔵庫中に一夜放置した。溶剤を留去し、残渣に
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し残渣をロー
バーカラム（メルク社製 リクロプレップSi６０ サイ
ズＢ）に付し、酢酸エチル：メタノール＝５：１で溶出
した画分を合わせて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−カルバ
モイルオキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９９m
g）が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1773,1711,165
0,1521,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.15(3H,
d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.51-1.72(1H,m),2.
10-2.57(6H,m),2.72-2.93(1H,m),3.06-4.30(13H,m),4.7
6,4.85(1H,t ×2,J=7.81Hz),5.03-5.27(3H,m),5.30,5.4
6(2H,AB-q,J=14.16Hz),6.46(2H,brs),7.55,7.65(2H,d×
2,J=8.79Hz),7.72(2H,d,J=8.79Hz),8.22,8.23(4H,d×2,
J=8.79Hz) 。

【０２１４】（２）（１）で得られた化合物(1.0g)をテ
トラヒドロフラン：水（１：１，６０ml）に溶かし、１
０％パラジウム炭素触媒（1.1g）を加え、室温で３時間
水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで
抽出した。水層をとり、減圧濃縮し、残渣をローバーカ
ラム（メルク社製、リクロプレップＲＰ−８、サイズ
Ｂ）に付し、２０％メタノール−水で溶出した。所望の
化合物を含む画分を合わせて１Ｎ塩酸でpH４に調製した
のち濃縮し、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（３
２７mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm(ε):297(9706) 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1728,1654,159
7,1392 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.95-2.06(1H,m),3.01-
3.25(7H,m),3.31-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.72-3.
90(5H,m),4.02-4.11(1H,m),4.21-4.30(2H,m),4.32-4.36
(2H,m),4.82-4.89(1H,m) 。

【０２１５】実施例５４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（２−ヒドロオキシエチル）−１−ピペラジニル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０２１６】

【化７３】

【０２１７】１−（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（１４８mg）を乾燥アセトニトリ
ル（1.9ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロ
リド( ９０μl)とジイソプロピルエチルアミン（７６μ
l)を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジ
イソプロピルエチルアミン（２５７μl ）と（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩（３６１mg）の乾燥アセトニ
トリル溶液(1.6ml) を滴下し、同温度で６時間撹拌した
後、冷蔵庫中一夜放置した。実施例４９−（２）と同様
に処理し、ローバーカラム（メルク社製、リクロプレッ
プSi６０）に付し、アセトニトリル：メタノール＝５：
１で溶出される部分から粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（２２０mg）が得られ
た。 紫外線吸収スペクトル(MeOH)λ_maxnm :268,315 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1772,1710,165
2,1606,1521,1489,1440,1405,1345,1280,1207 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27,1.28
(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.82-2.00(1
H,m),2.33-2.78(8H,m),3.25-3.29(1H,m),3.32-3.82(9H,
m),4.00-4.30(3H,m),4.69,4.74(1H,t×2,J=7.81Hz),5.0
5-5.52(5H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.79Hz),7.64(2H,
d,J=8.79Hz),8.23(4H,d,J=8.79Hz) 。

【０２１８】１−（２）（１）で得られた化合物(1.38
g) をテトラヒドロフラン：水（１：１，４０ml）に溶
かし、１０％パラジウム炭素（1.2g）を加え、室温で２
時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテ
ルで抽出した。水層をとり、１Ｎ塩酸でpH４としたのち
濃縮した。残渣をローバーカラム（メルク社製 リクロ
プレップＲＰ−８ サイズＢ）に付し、３％メタノール
水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物（３１４mg）を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm(ε):297(8124) 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1757,1659,159
5,1393,1376,1277 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.97-2.07(1H,m),3.02-
3.13(1H,m),3.32-3.70(10H,m),3.70-4.00(6H,m),4.00-
4.16(1H,m),4.18-4.29(2H,m),4.86-4.92(1H,m)。

【０２１９】２−（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル(3.0g)を乾燥アセトニトリル（３
８ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(1.82ml)とジイソプロピルエチルアミン(1.54ml)を滴下
し、同温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプ
ロピルアミン(1.54ml)と（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(3.63g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液（３０ml）を滴下し、同温度で３時間撹拌した
後、冷蔵庫中一夜放置した。実施例４９−（２）と同様
に処理し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：メタノール＝２：１で溶出され
る部分から粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニルカルボニル］−１−［（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル(3.4g)が得られた。このものは１
−（１）で得られたものと赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０２２０】３−（１）−１ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４
−ニトロベンジルエステル(10.63g)を乾燥アセトニトリ
ル（７５ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(6.38g) とジイソプロピルエチルアミン(5.37ml)
を滴下し、同温度で１時間撹拌した。次いで氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン(16.26ml) と（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［４−（２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸
塩(32.5g) の乾燥アセトニトリル溶液（６５ml）を滴下
し、同温度で１時間撹拌した後、氷冷下、一夜放置し
た。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え
酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝１８：
１で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−［４−［２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル(19.75g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1769,1751,171
0,1653,1607,1521,1443,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27,1.28
(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.78-1.98(1
H,m),2.31-2.80(7H,m),3.27(1H,dd,J=6.83,2.44Hz),3.3
1-3.76(8H,m),4.01-4.33(5H,m),4.68,4.74(1H,t×2,J=
7.81Hz),5.04-5.52(6H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.79H
z),7.55,7.65(4H,d×2,J=8.79Hz),8.17-8.25(6H,m) 。

【０２２１】３−（１）−２ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４
−ニトロベンジルエステル(1.12g) を乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド（６７５μl ）とジイソプロピルエチルアミン
（５６７μl ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。次
いで氷冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−
［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
(2.30g) の乾燥アセトニトリル溶液（５ml）を滴下し、
同温度で１時間撹拌した後３−（１）−１と同様に処
理、精製して、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−［４−［２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル(2.70g) が得られた。ここで得られた化合物は、３
−（１）−１で得られたものと赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０２２２】３−（１）−３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−フェニルスルフィニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(28.
3mg)とジイソプロピルエチルアミン(7.8mg) の乾燥アセ
トニトリル（１ml）溶液を、氷冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−
［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル］−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１１２mg）の乾燥アセトニトリル(0.5
ml) 溶液に滴下し、同温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精
製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１４mg）が得られた。ここで得られたものの赤外線吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは、３
−（１）−１で得られた化合物のデータと完全に一致し
た。

【０２２３】３−（１）−４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−（４−クロルフェニル）スルフィニル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル（５０mg）とジイソプロピルエチルアミン(1
9.4mg)の乾燥アセトニトリル(0.5ml) 溶液を、氷冷下
（２Ｓ，４Ｓ）−［４−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカ
ルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（９３mg）の乾燥アセ
トニトリル(0.5ml)溶液に滴下し、同温で１時間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣を３−（１）−１と同様に処理
することにより粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−［４−［２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１３mg）が得られた。ここで得られたものの赤外
線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは
３−（１）−１で得られた化合物のデータと完全に一致
した。

【０２２４】３−（２） ３−（１）−１で得られた化
合物(0.962g)をテトラヒドロフラン−水（１：１，３０
ml）に溶かし、１Ｎ塩酸(1.2ml) を加え、１０％パラジ
ウム炭素（１g ）を加え、室温で２時間水素添加した。
触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層
を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム（メルク社製
リクロプレップＲＰ−８ Ｂ−サイズ）に付し、３％
メタノール水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、
濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目的化合物（１８
１mg）を得た。

【０２２５】このものは１−（２）で得られたものと赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。

【０２２６】実施例５５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−ピペラジニルカルボニル）−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 塩酸塩

【０２２７】

【化７４】

【０２２８】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(8.6g)を乾燥アセトニトリル（１２０m
l）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(7.
0g)とジイソプロピルエチルアミン(3.4g)を滴下し、同
温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷下、ジイソプロピ
ルエチルアミン(6.7g)と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−
ピペラジニルカルボニル）−１−メチルピロリジン ト
リフルオロメタンスルホン酸塩(13.8g) の乾燥アセトニ
トリル溶液を氷冷下滴下し、一夜氷冷下放置した。反応
液を実施例４９−（１）と同様に処理、精製して、粉末
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(7.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1771,1706,164
7,1521,1436,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=6.84Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.79-1.95(1H,m),2.37
(3H,s),2.60-2.81(2H,m),3.10-3.92(13H,m),3.97-4.33
(3H,m),5.21-5.52(4H,m),7.53(2H,d,J=8.79Hz),7.66(2
H,d,J=8.79Hz),8.22,8.24(4H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０２２９】（２）（１）で得られた化合物(0.22g) を
テトラヒドロフラン：水（１：１，５ml）に溶解し、１
０％パラジウム炭素触媒(0.22g) 存在下、室温にて２時
間水素添加を行なった。濾過により、触媒を除去し、濾
液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、１Ｎ塩
酸(0.35ml)を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製 ローバーカラム リクロプレップＲＰ−８
サイズＢ）に付し、２％−メタノール水溶液にて溶出し
た画分より、所望の化合物を含む画分を減圧濃縮、凍結
乾燥することにより、粉末状の目的化合物（９８mg）を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:296.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1759,1657,160
0,1451,1383,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.91-2.19(1H,m),2.96
(3H,s),3.15-3.43(6H,m),3.48(1H,dd,J=6.11,2.69Hz),
3.66-3.82(4H,m),3.89-3.93(2H,m),4.13-4.31(3H,m),4.
64-4.83(1H,m)。

【０２３０】実施例５６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−カルボキシメチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸

【０２３１】

【化７５】

【０２３２】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（５００mg）を乾燥アセトニトリル（５
ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（２９０μl ）とジイソプロピルエチルアミン（２４５
μl ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン（５２０μl ）と（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩
(1.57g) の乾燥アセトニトリル溶液（５ml) を滴下し、
同温度で一夜撹拌した。溶剤を留去し残渣をローバーカ
ラム（メイク社製 リクロプレップSi６０ サイズＢ）
に付し、酢酸エチル：メタノール＝５：１で溶出した画
分を合わせて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（７０６mg) が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1772,1710,165
4,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=5.9Hz),1.85-2.06(2H,m),2.53-
2.77(5H,m),3.25-3.76(10H,m),4.03-4.28(3H,m),4.67-
4.79(1H,m),5.06-5.52(6H,m),7.43-7.66(6H,m),8.20,8.
25(6H,m)。

【０２３３】（２）（１）で得られた化合物（２００m
g) をテトラヒドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶
かし、１０％パラジウム炭素触媒(0.3g)の存在下、室温
で２時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエ
ーテル（３０ml）で抽出した。水層をとり、減圧濃縮
し、残渣をローバーカラム（メルク社製 リクロプレッ
プＲＰ−８ サイズＢ）に付し、水により溶出した。所
望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾燥して
無色粉末状の目的化合物（２０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max （ε）nm:297(7753) 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1755,1639,160
3,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O)δppm:1.02(3H,d,J=
7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.3Hz),1.72-1.82(1H,m),2.77-2.8
8(1H,m),2.95-3.10(4H,m),3.10-3.32(3H,m),3.39(2H,
s),3.44-3.75(6H,m),3.79-3.88(1H,m),4.01-4.10(2H,
m)。

【０２３４】実施例５７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０２３５】

【化７６】

【０２３６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（１８１mg）を乾燥アセトニトリル（２
ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（１０９μl ）とジイソプロピルエチルアミン（９２μ
l ）を滴下し、同温度で５０分撹拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(87.1 μl)と（２Ｒ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペ
ラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（３０８mg）の乾燥アセトニ
トリル溶液（１ml) を滴下し、同温度で５時間撹拌した
後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝
１５：１で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−［４−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチル］−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（２７７mg) が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1771,1750,171
0,1650,1607,1522,1443,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.28(3H,d,
J=6.84Hz),1.36(3H,d,J=6.34Hz),3.31-3.96(8H,m),4.01
-4.33(5H,m),4.77-4.90(1H,m),5.02-5.55(6H,m),7.41-
7.66(4H,m),8.19-8.25(4H,m) 。

【０２３７】（２）（１）で得られた化合物（２４０m
g) をテトラヒドロフラン：水（１：１，８ml）に溶か
し、１Ｎ塩酸(0.3ml) を加え、１０％パラジウム炭素
(0.3g)を加え、室温で２時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮
した後、残渣をローバーカラム（メルク社製 リクロプ
レップＲＰ−８ サイズＡ）に付し、３％メタノール水
にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物（３５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。

【０２３８】実施例５８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０２３９】

【化７７】

【０２４０】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（２７２mg）を乾燥アセトニトリル（３
ml）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（１６４μl ）とジイソプロピルエチルアミン（１３８
μl ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。次いで、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン（１３１μl)と（２
Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−［４−［２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１
−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（４６３mg）の乾燥ア
セトニトリル溶液（２ml) を滴下し、同温度で1.5 時間
撹拌した後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタ
ノール＝９：１で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−
［４−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（４９０mg) が
得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1770,1751,171
1,1654,1606,1522,1496,1444,1404,1347,1263,1208 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.27(3H,d,
J=7.33Hz),1.36(3H,d,J=5.86Hz),1.82-2.05(1H,m),2.25
-3.10(7H,m),3.25-3.85(9H,m),4.05-4.86(6H,m),5.05-
5.51(6H,m),7.43-7.67(6H,m),8.18-8.25(6H,m) 。

【０２４１】（２）（１）で得られた化合物（１９１m
g) をテトラヒドロフラン：水（１：１，８ml）に溶解
し、１Ｎ塩酸（２１８μl ）、１０％パラジウム炭素
(0.3g)を加え、室温で１時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮
した後、残渣をローバーカラム（メルク社製 リクロプ
レップＲＰ−８ サイズＡ）に付し、３％メタノール水
にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物（２６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1758,1659,159
5,1451,1385,1261,1181,1145 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm:1.20(3H,d,
J=7.33Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.13-2.22(1H,m),2.91
-3.03(1H,m),3.26-3.63(9H,m),3.75-4.11(8H,m),4.21-
4.30(2H,m),4.83-4.93(1H,m) 。

【０２４２】参考例５９〜８８のメルカプタンを用いて
実施例１または実施例４９と同様な方法で以下に示す化
合物（実施例５９〜８８）を得た。

【０２４３】実施例５９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（２Ｓ）−４−アセトイミドイル−２−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２４４】

【化７８】

【０２４５】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1755, 1629,
1591, 1448, 1384, 1281 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D₂O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm: 1.21 〜
1.36(6H, m), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.58〜1.75(1H,
m), 2.35, 2.39(3H,s×2), 2.63〜2.85(1H, m), 3.06
(1H, d.d, J=12.21, 3.42Hz), 3.18(1H, d.d, J=12.21,
5.86Hz), 3.26 〜3.62(4H, m), 3.65 〜4.67(9H, m)
。

【０２４６】実施例６０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（２Ｓ）−４−ホルムイミドイル−２−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２４７】

【化７９】

【０２４８】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：296 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1755, 1711,
1641, 1592, 1452, 1384 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D₂O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm: 1.22(3
H, d, J=7.3Hz), 1.58(3H, d, J=6.3Hz), 1.24 and 1.3
5(3H, d×2, J=6.8Hz), 1.62 〜1.77(1H, m), 2.68 〜
2.89(1H, m), 3.06〜4.50(15H, m), 7.93, 7.96, 8.03
and 8.19 (1H, s×4)。

【０２４９】実施例６２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−アセトイミドイルアミノピペリジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２５０】

【化８０】

【０２５１】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０２５２】実施例６３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−アセトイミドイルアミノピペリジン−
１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２５３】

【化８１】

【０２５４】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０２５５】実施例６４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−ホルムイミドイルピペラジン−１−イ
ルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２５６】

【化８２】

【０２５７】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1754, 1707,
1651, 1595, 1450, 1385, 1285 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D₂O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm: 1.21(3
H, d, J=7.3Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.68(1H, dd
d, J=13.7, 8.8 and 5.4Hz), 2.34(3H, s), 2.78〜2.95
(2H, m), 3.14(1H,dd, J=12.2 and 1.4Hz), 3.30 〜3.4
5(2H, m), 3.53 〜3.95(10H, m), 4.18〜4.30(2H, m),
7.92(1H, s)。

【０２５８】実施例６５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−［（２Ｓ）−４−アセトイミドイル−２−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルベパン−２−エム−３−カ
ルボン酸

【０２５９】

【化８３】

【０２６０】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：299 。

【０２６１】実施例６６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−アセト
イミドイル−２−（１−ピペラジニルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸

【０２６２】

【化８４】

【０２６３】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1754, 1663,
1594, 1489, 1455, 1384, 1252, 1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D₂O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm: 1.21(3
H,d,J=7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),2.09-2.24(1H,m),
2.16,2.38(3H,s ×2),2.80-3.95(13H,m),3.96-4.33(3H,
m),5.04-5.11,5.24-5.32(1H,m×2)。

【０２６４】実施例６７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−（１−ピペラジニルカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸

【０２６５】

【化８５】

【０２６６】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1754, 1708,
1660, 1594, 1489, 1455, 1395, 1251, 1209 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, D₂O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm: 1.22(3
H,d,J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.40Hz),2.08-2.19(1H,m),
2.98-4.33(16H,m),5.06-5.10,5.19-5.23(1H,m×2),7.8
6,8.11(1H,s ×2)。

【０２６７】実施例６８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−（４−アセトイミドイルピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２６８】

【化８６】

【０２６９】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０２７０】実施例６９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−（４−ホルムイミドイルピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２７１】

【化８７】

【０２７２】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０２７３】実施例７０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−（４−ホルムイミドイルピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２７４】

【化８８】

【０２７５】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０２７６】実施例７１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−（４−アセトイミドイルピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２７７】

【化８９】

【０２７８】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０２７９】実施例７２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−［（３Ｓ）−３−アセトイミドイ
ルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸

【０２８０】

【化９０】

【０２８１】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：301 赤外線吸収スペクトル (KBr)λ_max cm^-1：1756, 1633,
1594, 1452, 1385。

【０２８２】実施例７３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイ
ルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸

【０２８３】

【化９１】

【０２８４】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：301 。

【０２８５】実施例７４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２８６】

【化９２】

【０２８７】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 。

【０２８８】実施例７５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−［（３Ｓ）−３−アセトイミドイ
ルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸

【０２８９】

【化９３】

【０２９０】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：301 。

【０２９１】実施例７６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイ
ルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸

【０２９２】

【化９４】

【０２９３】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：301 。

【０２９４】実施例７７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０２９５】

【化９５】

【０２９６】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 。

【０２９７】実施例７８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−（ホモピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸

【０２９８】

【化９６】

【０２９９】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 。

【０３００】実施例７９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−（４−ホルムイミドイルホモピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０３０１】

【化９７】

【０３０２】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０３０３】実施例８０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−（ホモピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸

【０３０４】

【化９８】

【０３０５】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 。

【０３０６】実施例８１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホ
ルムイミドイル−２−（４−ホルムイミドイルホモピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０３０７】

【化９９】

【０３０８】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０３０９】実施例８３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０３１０】

【化１００】

【０３１１】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：297 。

【０３１２】実施例８４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アセトイミドイル−２−ヒドロキシメチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０３１３】

【化１０１】

【０３１４】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：301 。

【０３１５】実施例８５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（６−ヒドロキシホモピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０３１６】

【化１０２】

【０３１７】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：296 。

【０３１８】実施例８６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−ホルムイミドイル−６−ヒドロキシホモピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０３１９】

【化１０３】

【０３２０】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０３２１】実施例８７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
セトイミドイル−２−（４−アセトイミドイルアミノピ
ペリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０３２２】

【化１０４】

【０３２３】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０３２４】実施例８８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−ホルムイミドイルホモピペラジン−１
−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０３２５】

【化１０５】

【０３２６】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

【０３２７】参考例１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(4.46g) を乾燥アセトニトリ
ル（４５ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(1.78g) を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下反
応液に１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン(2.05g)
の乾燥アセトニトリル（４５ml）溶液を加え室温で一夜
放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝３／２で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−（４−ｔ−
ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン(5.4g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1699,1658,160
9,1585,1512,1456,1377,1366,1344,1286,1237,1205 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.47(9H,
s),1.73-1.87(1H,m),2.40-2.52(1H,m),3.03-3.17(1H,
m),3.25-4.09(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H, s×
2),4.57,4.61(1H, t×2,J=8.30Hz),5.01-5.32(2H,m),6.
85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.47(2
H,d×2,J=8.79Hz),8.18,8.22(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３２８】（２）（１）で得た化合物(5.2g)を酢酸エ
チル（２７ml）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶
液（２７ml）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固し、残渣にエーテルを加え、粉末をろ別、乾燥
し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸
塩(4.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1662,160
9,1585,1512,1434,1404,1346,1319,1301,1246,1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.53
-1.68(1H,m),2.58-2.75(1H,m),2.90-3.94(11H,m),3.71,
3.74(3H, s×2),3.78(2H,s),4.70,4.80(1H, t×2,J=8.0
6Hz),5.03-5.23(2H,m),6.89(2H,d,J=8.30Hz),7.27(2H,
d,J=8.30Hz),7.51,7.60(2H,d×2,J=8.79Hz),8.23,8.25
(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３２９】（３）（２）で得た化合物(1.1g)をメタノ
ール（２２ml）に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン（１１ml）を加えた。Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アセトアミジン（４５２mg）を加え、
４時間加熱還流した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝
２０／１で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−（Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４６６m
g）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1662,160
8,1570,1520,1430,1405,1346,1291,1254 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.73-1.94
(1H,m),2.30,2.40(3H,s×2),2.38-2.52(1H,m),3.03-3.1
8(1H,m),3.11-4.05(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,
s×2),4.52-4.63(1H,m),4.98-5.35(4H,m),6.85(2H,d,J=
8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.40-7.63(4H,m),8.16-
8.25(4H,m)。

【０３３０】（４）（３）で得た化合物（４３０mg）を
アニソール（６３６ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸
(3.2ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（１０３μl
）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。溶剤を留去し、
残渣をエーテルを用いて、デカンテーションをくり返す
ことにより洗浄し、減圧乾燥し粉末状の標記化合物（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（４５０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1782,1705,163
4,1610,1522,1441,1406,1348,1277,1249,1224 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.52
-1.78(1H,m),2.57-4.08(15H,m),4.65-4.84(1H,m),5.04-
5.28(4H,m),7.49-7.69(4H,m),8.20-8.28(4H,m)。

【０３３１】参考例２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(4.5g)を乾燥アセトニトリル
（４５ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール(1.95g) を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に
ホモピペラジン(2.0g)の乾燥アセトニトリル（１０ml）
を加え、室温で２時間、３５℃で３０分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び
食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱
水、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（４４ml）に溶解
し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液(2.5ml) を加えた
後、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、粉末をろ
別、乾燥し（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−（１−ホモピペラジニルカルボニル）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン 塩酸塩(4.6g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1656,160
9,1585,1512,1431,1405,1346,1320,1301,1246,1210 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.54
-1.72(1H,m),1.86-2.14(2H,m),2.60-2.72(1H,m),2.94-
3.96(11H,m),3.72,3.74(3H, s×2),3.79(2H,s),4.62-4.
82(1H,m),5.05-5.26(2H,m),6.87(2H,d,J=8.30Hz),7.27
(2H,d,J=8.30Hz),7.52,7.60(2H,d×2,J=8.79Hz),8.22,
8.25(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３３２】（２）（１）で得た化合物(2.5g)をメタノ
ール（２５ml）に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン（２５ml）を加えた。Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アセトアミジン（９０４mg）を加え、
５時間還流し、参考例１−（３）と同様に処理、精製し
粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイル）ホモピペラジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（４１５mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1753,1708,165
7,1608,1564,1520,1429,1404,1346,1319,1301,1274,125
0,1229 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.70-2.60
(7H,m),3.02-3.17(1H,m),3.22-4.60(11H,m),3.716,3.72
3(2H, s×2),3.781,3.786(3H, s×2),4.93-5.44(4H,m),
6.83,6.85(2H, d×2,J=8.79Hz),7.22(2H,d,J=8.79Hz),
7.41-7.58(4H,m),8.16-8.26(4H,m) 。

【０３３３】（３）（２）で得た化合物（２８５mg）を
アニソール（４１４μl ）に溶解し、トリフルオロ酢酸
(2.1ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（６７μl ）
を加え、氷冷下、１時間撹拌した。参考例１−（４）と
同様に処理し、粉末状の標記化合物（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩（２９６mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1781,1701,163
2,1609,1523,1495,1437,1406,1348,1279,1258,1225,121
3 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.55
-4.12(18H,m),4.56-4.83(1H,m),5.03-5.31(4H,m),7.48-
7.68(4H,m),8.17-8.27(4H,m)。

【０３３４】参考例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(4.5g)、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.78g) と（２Ｓ）−２−メチルピペラジン
(1.4g)を用いて参考例２−（１）と同様な反応を行ない
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン 塩酸酸(5.3g)を得た。このもの(2.26
g) とＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン(1.14g) をアセトニトリル（４５ml）中１
６時間加熱還流し、参考例１−（２）と同様に処理、精
製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（９２２mg）を得
た。このもの（４５８mg）を参考例２−（３）に準じて
反応を行ない標記化合物（４７５mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1782,1704,162
3,1523,1441,1407,1348,1280,1252,1225 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.09
-1.28(3H,m),1.53-1.78(1H,m),2.22-2.42(1H,m),2.67-
3.46(10H,m),3.90-4.31(3H,m),4.63-4.90(1H,m),5.02-
5.28(4H,m),7.46-7.70(4H,m),8.19-8.28(4H,m)。

【０３３５】参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）参考例１−（２）で得た化合物(5.51g) とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ン(2.45g) を乾燥アセトニトリル（１００ml）に懸濁さ
せ、５０℃の水浴上２時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル／アセトニトリル＝
６／４で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(5.48g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1716,1652,159
8,1516,1346,1162,1007 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.75-1.95
(1H,m),2.35-2.53(1H,m),3.05-3.19(1H,m),3.73(2H,s),
3.79(3H,s),3.30-4.13(9H,m),4.53-4.66(1H,m),5.15and
5.18(2H,ABq,J=13.7Hz),5.29(2H,s),6.85(2H,d,J=8.3H
z),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.58(2H,
d,J=8.3Hz),8.21(2H,d,J=8.3Hz),8.23(2H,d,J=8.3Hz),
8.52(1H,s)。

【０３３６】（２）（１）で得た化合物(2.50g) をアニ
ソール（３ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５m
l）、トリフルオロメタンスルホン酸（４６０μl ）を
加え、氷冷下１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエ
ーテルで洗浄することにより、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル）ピペラジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(2.55g) を得た。本化合物を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物(2.0g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1660,160
3,1521,1440,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.89(1H,d,
J=8.8Hz),1.85-2.02(1H,m),2.63-2.83(1H,m),3.22-4.17
(11H,m),4.71(1H,t,J=8.3Hz),5.19and5.22(2H,ABq,J=1
3.7Hz),5.27(2H,s),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=
8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.54
(1H,s) 。

【０３３７】参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）
ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン 参考例２−（１）で得た化合物(2.10g) とＮ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン(0.93
g) を用い、参考例４に準じて反応を行ない、標記化合
物のトリフルオロメタンスルホン酸塩(2.38g) を得た。
本化合物をさらに参考例４と同様に処理して、標記化合
物(1.90g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1679,165
3,1600,1519,1345,1159 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.80-1.92
(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.63-2.80(1H,m),3.18-4.35(1
1H,m),4.55-4.67(1H,m),5.10-5.30(4H,m),7.40-7.60(4
H,m),8.15-8.26(4H,m),8.42-8.56(1H,m)。

【０３３８】参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイル）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン 塩酸塩(1.13g) とＮ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン（４９１mg）
を用いて参考例４に準じて反応を行ない標記化合物(1.0
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1785,1688,160
8,1523,1444,1408,1349,1248,1223 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.10
-1.28(3H,m),1.60-1.78(1H,m),2.65-3.45(8H,m),3.88-
4.30(3H,m),3.65-3.89(1H,m),5.02-5.27(2H,m),5.36(2
H,s),7.49-7.70(4H,m),8.20-8.28(4H,m),8.89(1H,s) 。

【０３３９】参考例７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［２−メチル−
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(9.99g) を乾燥テトラヒドロ
フラン（１００ml）に溶解し、トリエチルアミン(3.41m
l)及び、塩化ピバロイル(3.03ml)を氷冷下、滴下により
加え、同温にて２０分間撹拌した。この反応液に、氷冷
下、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジ
ン(5.38g)の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）溶液を
滴下により加え、同温で３０分間、室温にて２時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ−しゅう酸溶液、水、食塩水の順で洗浄し、酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。
この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル／シクロヘキサン＝１：１〜３：２で溶出した画
分から、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（４−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン(8.56g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1701,1655,160
9,1523,1513,1426,1405,1345,1251,1168 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:0.97-1.43
(3H,m),1.47(9H,s),1.46-1.89(3H,m),2.47-2.50(1H,m),
2.71-3.67(4H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),3.76
-4.82(5H,m),5.02-5.29(2H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.
23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.46(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.1
7,8.23(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３４０】（２）（１）で得た化合物(9.55g) を酢酸
エチル(31.6ml)に溶解し、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル
(31.6ml)を室温にて滴下し、同温で９０分間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝
４：１〜７：３で溶出した画分から、アモルファス状の
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−（２−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン(7.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1648,151
3,1432,1404,1345,1249 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.10-1.46
(3H,m),1.70-1.87(1H,m),2.18-3.15(8H,m),3.30-3.58(2
H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),3.67-4.64(3H,
m),4.97-5.34(2H,m),6.85(2H,d,J=8.30Hz),7.23(2H,d,J
=8.30Hz),7.42,7.47(2H,d ×2,J=8.30Hz),8.18,8.23(2
H,d×2,J=8.30Hz) 。

【０３４１】（３）（２）で得た化合物(1.83g) を乾燥
アセトニトリル（２５ml) に溶解し、４−ジメチルアミ
ノピリジン(0.51g) を室温で加え、次いで、クロロぎ酸
４−ニトロベンジル(0.90g) の乾燥アセトニトリル（１
５ml）溶液を、氷冷下、滴下によって加え、室温にて３
０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シクロ
ヘキサン＝７：３で溶出した画分から、アモルファス状
の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）
−２−［２−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
(2.28g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1656,160
8,1521,1433,1346,1252 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.02-1.36
(3H,m),1.59-1.80(3H,m),2.30-2.58(1H,m),2.61-3.59(5
H,m),3.73(2H,s),3.78,3.79(3H,s ×2),3.62-4.92(4H,
m),4.97-5.30(4H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J
=8.79Hz),7.41-7.52(4H,m),8.17,8.23(4H,d ×2,J=8.79
Hz) 。

【０３４２】（４）（３）で得た化合物(2.26g) をアニ
ソール(3.48ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸（２３ml）
次いでトリフルオロメタンスルホニ酸(0.57ml)を、氷冷
下、滴下にて加え、同温で３０分間撹拌した後、参考例
４−（２）と同様に処理を行ない、アモルファス状の標
記化合物(1.88g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1654,160
7,1521,1433,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.05-1.40
(3H,m),1.59(1H,s),1.85-2.00(2H,m),2.71-3.73(6H,m),
3.78-5.08(5H,m),5.15-5.31(4H,m),7.40-7.52(4H,m),8.
17-8.25(4H,m)。

【０３４３】参考例８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−メチル−
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(3.06g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール(1.34g) と２−メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン(2.30g)
を用いて、参考例１−（１）に準じて反応を行ない、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［３−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
(4.07g) を得た。 （２）（１）で得た化合物(2.0g)を、アニソール(3.08m
l)に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ml）次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸(0.50ml)を氷冷下、滴下にて加
え、同温で５０分間撹拌後、参考例４−（２）と同様に
処理を行ない、アモルファス状の標記化合物(1.56g) を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1657,160
7,1521,1429,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.16-1.36
(3H,m),1.63-2.04(3H,m),2.66-3.66(6H,m),3.71-4.78(5
H,m),5.06-5.30(4H,m),7.39-7.53(4H,m),8.17-8.25(4H,
m) 。

【０３４４】参考例９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｓ）−２
−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(13.2g) ，塩化ピバロイル(4.0ml)
トリエチルアミン(4.5ml) 及び（３Ｓ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−メチルピペラジン(6.5g)を用い
て、参考例７に準じて反応を行ない、アモルファス状の
標記化合物(1.9g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1653,160
7,1521,1434,1406,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.19-1.30
(3H,m),1.62(1H,s),1.85-2.04(2H,m),2.68-3.59(6H,m),
3.78-4.77(5H,m),5.08-5.31(4H,m),7.42-7.52(4H,m),8.
17-8.25(4H,m)。

【０３４５】参考例１０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｒ）−２
−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.3g)，塩化ピバロイル(0.40ml)，
トリエチルアミン(0.45ml)及び（３Ｒ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−メチルピペラジン(0.65g) を用い
て、参考例７に準じて反応を行ない、アモルファス状の
標記化合物(0.17g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1655,160
7,1521,1432,1435 。

【０３４６】参考例１１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(4.5g)，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.95g) 及び（２Ｓ）−２−メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン
(3.34g) を用いて、参考例８に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(4.32g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1657,160
7,1522,1429,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.16-1.36
(3H,m),1.62(1H,s),1.70-2.04(2H,m),2.69-2.86(2H,m),
2.98-4.18(6H,m),4.23-4.74(3H,m),5.02-5.33(4H,m),7.
40-7.53(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。

【０３４７】参考例１２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(0.23g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール(0.10g) 及び（２Ｒ）−２−メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン
(0.17g) を用いて、参考例８に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(0.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1652,160
7,1523,1427,1346 。

【０３４８】参考例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［トランス−２，５−ジメチル−
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.79g) ，塩化ピバロイル(0.54m
l)，トリエチルアミン(0.61ml)及び、トランス−２，５
−ジメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン(1.29g) を用いて、参考例８に準じて反
応を行ない、アモルファス状の標記化合物（５７７mg）
を得た。赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1
653,1608,1522,1425,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:0.87-1.39
(6H,m),1.61(1H,s),1.68-2.04(1H,m),2.60-2.88(1H,m),
2.95-3.59(5H,m),4.07-4.95(5H,m),4.97-5.36(4H,m),7.
40-7.53(4H,m),8.16-8.25(4H,m)。

【０３４９】参考例１４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（シス−３，５−ジメチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(3.3g)，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.4g)及びシス−２，６−ジメチルピペラジ
ン(1.0g)を用いて、参考例８に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(1.56g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1651,160
8,1522,1439,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.05-1.29
(6H,m),1.85-1.96(2H,m),2.12-3.72(9H,m),4.04-4.17(1
H,m),4.40-4.74(2H,m),5.03-5.36(2H,m),7.40-7.52(2H,
m),8.17-8.23(2H,m) 。

【０３５０】参考例１５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(5.0g)，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(2.2g)とＮ−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチル］ホモピペラジン ２ト
リフルオロ酢酸塩(6.81g) を用いて、参考例８に準じて
反応を行ない標記化合物(6.50g) を得た。 核磁気共鳴スペクトル(DMSO,270MHz) δppm:1.60-1.83
(1H,m),1.94-2.25(2H,m),2.65-2.90(1H,m),3.00-4.85(1
8H,m),5.02-5.40(4H,m),7.49-7.71(4H,m),8.18-8.30(4
H,m)。

【０３５１】参考例１６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−カルバモ
イルメチル−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(5.69g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール(2.48g) とＮ−カルバモイルメチルホモピ
ペラジン ２トリフルオロ酢酸塩(5.89g) を用いて参考
例８に準じて反応を行ない標記化合物(4.88g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1680,164
7,1520,1432,1404,1344 核磁気共鳴スペクトル( CDCl₃+D₂O,270MHz) δppm:1.75
-2.15(3H,m),2.55-2.92(4H,m),2.95-3.07(1H,m),3.20-
3.60(6H,m),3.70-3.85(1H,m),3.93-4.18(2H,m),4.60-4.
71(1H,m),5.03-5.42(2H,m),7.42-7.52(2H,m),8.18-8.25
(2H,m) 。

【０３５２】参考例１７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(8.93g) を乾燥アセトニトリ
ル（８９ml）に溶かし、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(3.57g) を加え、室温で３０分間撹拌した。この
反応液を、無水ピペラジン(5.17g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液（１７８ml）に氷冷下に加え、同条件で４時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００m
l）に溶かし、水（３００ml×４回）、NaCl水（３００m
l×１回）で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
脱水した。酢酸エチル層に撹拌下、４Ｎ塩化水素−酢酸
エチル溶液（６ml）を滴下したのち、ジエチルエーテル
（５００ml）を加えた。生成した粉末を濾取、乾燥し、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸塩(11.
49g)を得た。 ここで得た化合物は、各種スペクトルデータにおいて、
参考例１−（２）で得た化合物と完全に一致した。

【０３５３】（２）（１）で得た化合物(5.0g)とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン(2.35g) を乾燥アセトニトリル（７３ml）に懸濁さ
せ、４８度の水浴上３時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル／アセトニトリル＝
６／４で溶出した画分から、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−（Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(5.41g) を
得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデータにお
いて、参考例１−（３）で得た化合物と完全に一致し
た。

【０３５４】（３）（２）で得た化合物(4.90g) をアニ
ソール(4.9ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５m
l）、トリフルオロメタンスルホン酸(1000 μl)を加
え、氷冷下１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエー
テルで洗浄した。得られた粉末を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピペラジン
−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン(4.00g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1660,160
7,1570,1520,1431,1346,1210,1198,1162 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃) δppm:1.90(1H,
d,J=8.8Hz),1.85-2.01(1H,m),2.25,2.30(3H,s ×2),2.6
5-2.81(1H,m),3.21-3.38(1H,m),3.40-4.00(8H,m),4.03-
4.19(2H,m),4.65、4.70(1H,t ×2,J=7.8Hz),5.02-5.35(4
H,m),7.41-7.60(4H,m),8.16-8.26(4H,m)。

【０３５５】参考例１８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.43g) を乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ml）に溶解して０℃に冷却してトリエチル
アミン（３５６mg）を加え、次いでピバロイルクロリド
（４０５mg）を加え、同温で３０分撹拌した。次いで
（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジントリフルオロ酢酸塩(1.5g)とジイ
ソプロピルエチルアミン（８３０mg）と乾燥アセトニト
リル（７ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、室温で2.
5 時間撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／塩化メ
チレン／アセトニトリル４／４／１）で精製すると粉末
状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.47g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1716,1625,160
9,1519,1346,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.54-
1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.99-3.
13(1H,m),3.72(3H,d,J=5.37Hz),3.15-4.15(12H,m),4.36
-4.58(1H,m),5.00-5.23(4H,m),6.87(1H,d,8.3Hz),7.26
(1H,d,8.79),7.46-7.62(4H,m),7.70-7.80(1H,m),8.15-
8.25(4H,m) 。

【０３５６】（２）（１）で得られた化合物(1.47g) を
アニソール(2.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ
酢酸（１２ml）、トリフルオロメタンスルホン酸(0.38m
l)を加え、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエー
テルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化して砕
き、デカントするという手法を数回行なって洗浄し、粉
末とオイルの混合物を得た。このものを酢酸エチル１０
０mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
水層は酢酸エチル３０mlで抽出し、すべての有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、標記化合物(1.26g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1710,1522,134
7,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.60-
2.20(2H,m),2.62-2.75(1H,m),3.08-4.13(11H,m),4.37-
4.59(1H,m),5.02-5.26(4H,m),7.47-7.81(4H,m),8.16-8.
26(4H,m)。

【０３５７】参考例２１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（９２４mg）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ml）に溶解して−２０℃に冷却してト
リエチルアミン（２０９mg）を加え、次いでピバロイル
クロリド（２５０mg）を加え、同温で５分間撹拌した。
次いで（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジントリフ
ルオロ酢酸塩（６５１mg）とジイソプロピルエチルアミ
ン（５６０mg）と乾燥アセトニトリル（７ml）の混合物
を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌した。反応液
を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した
後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤アセトニトリル／メタノール ３／１）で精
製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ
ピロリジン−１−イルカルボニル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８８４mg）が得
られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1710,1654,151
2,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m)。

【０３５８】（２）（１）で得られた化合物（８４５m
g）をアニソール(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(8.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.28ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(1.14g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1656,152
3,1348,857 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
70-4.10(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.5
1-7.65(2H,m)。

【０３５９】参考例２２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.21g) ，ピバロイルクロリド（３
４３mg）と（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピロリジン
トリフルオロ酢酸塩(1.27g) を用いて参考例１８に準じ
て反応を行ない標記化合物(1.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1651,152
2,1346,856,737 。

【０３６０】参考例２３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(6.70g) を乾燥アセトニトリ
ル（５０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(2.92g) を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下反
応液に（３Ｓ）−３−アミノピロリジン(1.55g) の乾燥
アセトニトリル（１０ml）溶液を加え、室温で１時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝１
／１で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−
アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(4.10g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.40-
2.04(3H,m),2.57-2.77(1H,m),2.90-3.93(10H,m),3.72,
3.74(3H,s ×2),3.78(2H,s),4.33-4.58(1H,m),4.99-5.2
6(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.
48-7.67(2H,m),8.14-8.29(2H,m) 。

【０３６１】（２）（１）で得た化合物(3.00g) を酢酸
エチル（３０ml）に溶解し、氷冷下４Ｎ−塩化水素−酢
酸エチル溶液(4.37ml)を加え、同温度で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈後、粉末をろ別、乾燥し、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン 塩酸塩(3.20g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.49-
1.78(1H,m),1.88-2.33(2H,m),2.59-2.75(1H,m),2.96-3.
12(1H,m),3.12-3.97(7H,m),3.72,3.74(3H,s×2),3.78,
3.79(2H,s ×2),4.36-4.61(1H,m),5.00-5.28(2H,m),6.8
8(2H,d,J=8.79Hz),7.20-7.31(2H,m),7.46-7.65(2H,m),
8.19-8.28(2H,m),8.30-8.60(3H,m)。

【０３６２】（３）（２）で得た化合物(1.00g) とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン(0.47g) を乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁さ
せ、５３℃、２時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノー
ル＝４５／４５／５で溶出した画分から粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン１−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(0.89g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
49-2.25(3H,m),2.09,2.10(3H,s×2),2.50-2.74(1H,m),
3.00-3.92(7H,m),3.71,3.73(3H,s ×2),3.77(2H,s),4.1
5-4.63(2H,m),5.00-5.31(4H,m),6.87(1H,d,J=8.79Hz),
6.88(1H,d,J=8.30Hz),7.25(1H,d,J=8.30Hz),7.27(1H,d,
J=8.79Hz),7.43-7.70(4H,m),8.13-8.29(4H,m) 。

【０３６３】（４）（３）で得た化合物(0.87g) をアニ
ソール(1.29ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
(4.56ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（２０８μl
）を加え、同条件で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥
することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン酸
塩(1.10g) を得た。本化合物を塩化メチレン−水に溶か
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。
塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の
標記化合物（６６２mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
59-2.28(2H,m),2.10,2.11(3H,s×2),2.60-2.83(1H,m),
3.08-4.64(10H,m),5.01-5.42(4H,m),7.45-7.73(4H,m),
8.14-8.31(4H,m) 。

【０３６４】参考例２４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン 参考例２３−（２）で得た化合物(1.00g) とＮ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン（４
１０mg）を用い参考例２３−（３）および参考例２３−
（４）と同様に反応、処理、精製をおこない、粉末状の
標記化合物（６７０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1645,160
4,1520,1441,1404,1346,1188,1111 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃+D₂O) δppm:1.71
-2.32(3H,m),2.60-2.84(1H,m),3.19-4.18(8H,m),4.36-
4.57(1H,m),4.93-5.40(4H,m),7.40-7.61(4H,m),8.12-8.
30(4H,m),8.42(1H,s)。

【０３６５】参考例３０ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−カルバモイル−４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル
カルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(2.18g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール(0.79g) 及び２−カルバモイル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン(1.81
g) を用いて、参考例８に準じて反応を行ない、アモル
ファス状の標記化合物(2.13g）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1607,152
1,1432,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.71-2.04
(3H,m),2.42-3.46(5H,m),3.90-4.93(6H,m),5.02-5.36(4
H,m),5.45-6.77(2H,m),7.42-7.54(4H,m),8.14-8.26(4H,
m) 。

【０３６６】参考例３１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（２−フ
ルオロエチル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン トリフルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(3.5g)，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.53g) とＮ−（２−フルオロエチル）ホモ
ピペラジン２トリフルオロ酢酸塩(5.83g) を用いて参考
例８に準じて反応を行ない標記化合物(4.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1784,1698,166
2,1524,1441,1348,1286,1225,1170,1030 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.62-1.83
(1H,m),1.96-2.25(2H,m),2.65-2.90(1H,m),2.95-4.20(1
4H,m),4.60-4.95(2H,m),5.00-5.30(2H,m),7.50-7.70(2
H,m),8.19-8.26(2H,m)。

【０３６７】参考例３４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.29g) ，ピバロイルクロリド（３
６５mg）と（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノピロリジン トリフルオロ酢酸塩
(1.14g) を用いて参考例１８に準じて反応を行ない標記
化合物(1.09g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1653,152
3,1347,855 。

【０３６８】参考例３５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(3.00g) と（３Ｒ）−３−アミノピ
ロリジン(0.70g) を用いて、参考例２３と同様に反応、
処理、精製し、粉末状の標記化合物(1.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1651,155
2,1441,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.56
-2.25(2H,m),2.09,2.11(3H,s×2),2.62-2.83(1H,m),3.0
4-4.09(8H,m),4.14-4.62(2H,m),4.98-5.37(4H,m),7.43-
7.70(4H,m),8.15-8.30(4H,m)。

【０３６９】参考例３６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン 塩酸塩(0.75g) とＮ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン(0.31g) を用
い参考例２３−（３）および参考例２３−（４）と同様
に反応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化合物
(0.51g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1644,152
1,1405,1345,1186 。

【０３７０】参考例３７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(10.0g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール(4.4g)及び２−ヒドロキシメチルピ
ペラジン(4.0g)を用いて、参考例８に準じて反応を行な
い、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ヒド
ロキシメチル−１−ピペラジニルカルボニル）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン(6.9g)を得た。

【０３７１】（２）（１）で得た化合物(3.5g)，クロロ
ぎ酸４−ニトロベンジル(4.2g)及び４−ジメチルアミノ
ピリジン(2.4g)を用いて、参考例７−（３）に準じて反
応を行ない、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(4.9g)を得た。

【０３７２】（３）（２）で得た化合物(0.23g) ，アニ
ソール(0.28ml)，トリフルオロ酢酸(2.3ml) 及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸（４５μl ）を用いて、参考例
４−（２）に準じて反応を行ない、アモルファス状の標
記化合物（１９０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1608,152
1,1430,1406,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.68(1H,
s),1.86-1.99(1H,m),2.62-2.69(1H,m),2.93(1H,dd,J=1
3.67,3.91Hz),3.10-3.63(4H,m),3.91-4.75(8H,m),5.11-
5.30(6H,m),7.47(6H,d,J=8.30Hz),8.14-8.26(6H,m) 。

【０３７３】参考例３８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(0.47g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール(0.20g) 及び、２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン(0.70g) を用いて、参考例８に
準じて反応を行ない、アモルファス状の標記化合物（２
７０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1653,160
7,1522,1430,1346 。

【０３７４】参考例４３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
アミノピペリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸（４４６mg）と４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノピペリジンとＮ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アセトアミジンを用いて、参考例１
と同様の反応操作に付し、標記化合物（３０７mg）を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1781,1703,163
3,1610,1345 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃) δppm:1.40-2.1
5(7H,m),2.21,2.32(3H,s×2),2.65-2.80(1H,m),3.10-3.
50(3H,m),3.65-4.75(6H,m),5.23(4H,s),7.48-7.60(4H,
m),8.18-8.26(4H,m) 。

【０３７５】参考例４４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリ
ジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（２８２mg）
と、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンとＮ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジンを
用いて、参考例１と同様の反応操作に付し、標記化合物
（２２５mg）を得た。

【０３７６】標記化合物は、４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸と１
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）ピペラジンを縮合させたのち、脱保護する方
法でも得た。 赤外線吸収スペクトル(liquid film) ν_maxcm^-1:1780,1
705,1635,1610,1346 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
77-1.90(1H,m),2.14(3H,s),2.82(3H,s),2.95-3.05(1H,
m),3.10-3.28(3H,m),3.45-3.80(8H,m),4.60(1H,dd,J=9.
3,8.3Hz),5.28(2H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J
=8.8Hz)。

【０３７７】参考例４５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸(1.03g) ，ピバ
ロイルクロリド（４６３mg）と（３Ｓ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン ト
リフルオロ酢酸塩(1.45g) を用いて参考例１８に準じて
反応を行ない標記化合物(1.07g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1703,1655,152
2,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.65-
3.85(15H,m),3.85-4.20(2H,m),5.19(2H,s),7.62(2H,d,J
=8.30Hz),7.70-7.90(1H,m),8.20-8.30(2H,m) 。

【０３７８】参考例４６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸(2.55g) と（３
Ｓ）−３−アミノピロリジン(0.94g) を用い、参考例２
３−（１），２３−（２）と同様に反応、処理、精製
し、参考例２３−（３）のＮ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アセトアミジンのかわりにＮ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジンを用
い、参考例２３−（４）と同様に反応、処理、精製し、
粉末状の標記化合物(1.02g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1650,151
0,1440,1345,1173 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.60-
4.60(19H,m),5.10-5.30(2H,m),7.55-7.75(2H,m),8.25-
8.28(2H,m)。

【０３７９】参考例４８ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３，３）−ジメチル−４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(0.35g) ，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール(0.15g) 及び２，２−ジメチルピペラジン
(0.13g) を用いて、参考例３８に準じて反応を行ない、
アモルファス状の標記化合物（２５０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1652,160
7,1521,1431,1347 。

【０３８０】参考例４９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−
ホモピペラジニルカルボニル］ピロリジン トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩（３０g ）を２０
％水酸化ナトリウム水（３６ml）とジオキサン（４７０
ml）に溶解し、硫酸ジメチル(10.86ml) を加え、２２〜
２３℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（２リットル）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を結晶が析出するまで濃縮
し、イソプロピルエーテル（４００ml）を加え、析出し
た結晶を濾別し、ｍｐ１１３〜１１４℃を有する結晶状
の標準化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1636,1609,1512 核磁気共鳴スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm:1.58-3.36
(6H,m),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,br
s),6.84,7.23(4H,A₂B₂,J=9.0Hz),7.20(1H,brs)。

【０３８１】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシ−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリ
ジン （１）で得られた化合物(15.16g)を２Ｎ塩酸（１７０m
l）に溶解し、浴温１１０℃で3.5 時間撹拌した。室温
まで冷却し、炭酸ナトリウムでpH8.5 にした。塩酸でpH
4.0 にし、濃縮し、冷蔵庫中放置すると結晶が析出す
る。析出した結晶を濾別し、少量の冷水で結晶を洗浄し
乾燥し、標準化合物(10.4g) を得た。さらに母液を濃縮
し、残渣をＣＨＰ２０Ｐ（７５〜１５０μ，三菱化成工
業（株）製）を用いるカラムクロマトグラフィーで５０
％メタノール水で溶出される画分からも標準化合物(3.7
g)を得た。 ｍｐ 185 〜187.5 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1641,1623,151
2,1373,1311,1253 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O)δppm:1.83-1.93(1
H,m),2.59-2.75(1H,m),2.72(3H,s),3.16-3.23(1H,m),3.
30-3.43(2H,m),3.62(2H,s),3.64(3H,s),3.74(1H,dd,J=
9.53,6.96Hz),6.80(2H,d,J=8.60Hz),7.15(2H,d,J=8.60H
z)。

【０３８２】（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−メチル−２−［４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−１−ホモピペラジニル
カルボニル］ピロリジン （２）で得られた化合物(1.8g)とＮ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール(1.26g) を乾燥アセトニトリル（１８m
l）に懸濁させ、３５℃にて２５分間撹拌する。この反
応混合物に、１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ホモピペラジン トリフルオロ酢酸塩の乾燥アセト
ニトリル（２０ml）溶液とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン(2.0ml) を、氷冷下同時に滴下し、室温にて８
時間撹拌後、さらに室温にて一夜放置した。この反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水、リン酸バッファー(pH 6.86) 、水及び
食塩水にて洗浄を行なった。酢酸エチル層を、硫酸マグ
ネシウムで脱水、溶剤を留去する。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 9385）に
て、アセトニトリル：水（９５：５）にて溶出される画
分から、標準化合物(2.5g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) ν_maxcm^-1:1701,1
646,1513,1426,1346,1246 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.66-1.95
(4H,m),2.26,2.29(3H,s×2),2.42-2.63(2H,m),3.07-3.2
3(3H,m),3.44-3.82(7H,m),3.70(2H,s),3.79(3H,s),5.15
-5.30(2H,m),6.83(2H,d,J=8.30Hz),7.21(2H,d,J=8.30H
z),7.49,7.50(2H,d ×2,J=8.30Hz),8.22(2H,d,J=8.30H
z) 。

【０３８３】（４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
１−メチル−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］ピロリ
ジントリフルオロメタンスルホン酸塩 （３）で得られた化合物(2.5g)をアニソール(5.2ml) に
溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２５ml）及びトリ
フルオロメタンスルホン酸(0.83ml)を滴下し、同温にて
５０分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘ
キサン，エチルエーテルの順にデカンテーションするこ
とにより、アモルファス状の標準化合物(2.7g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) ν_maxcm^-1:1688,1
650,1522,1483,1434,1349 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.58-1.9
2(2H,m),2.67-3.08(3H,m),3.28-3.82(13H,m),4.20-4.85
(2H,m),5.16-5.28(2H,m),7.53-7.67(2H,m),8.24(2H,d,J
=8.31Hz)。

【０３８４】参考例５０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−１−ホモピペ
ラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスル
ホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(8.0g)を乾燥アセトニトリル(80ml)
に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(3.5g)
を加え室温で３０分間撹拌した。氷冷下反応液に１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）ホモピ
ペラジン ２トリフルオロ酢酸塩(14.0g) の乾燥アセト
ニトリル溶液（８０ml）及びジイソプロピルエチルアミ
ン(14.1ml)を加え、室温にて１時間３０分、３０℃で１
時間３０分撹拌後、室温にて一夜放置した。反応液を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧
濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（メルク社製 9385）に付し、酢酸エチルにより溶出し
た画分から、アモルファス状の標記化合物(7.6g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν_max cm^-1：174
8,1709,1650,1608,1520,1429,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.71-2.0
3(3H,m),2.42-3.17(6H,m),3.32-4.08(8H,m),3.73(2H,
m),3.80,3.82(3H,s ×2),4.49-4.63(1H,m),5.02-5.35(4
H,m),6.85(2H,d,J=8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.43-
7.52(4H,m),8.15-8.25(4H,m)。

【０３８５】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２トリ
フルオロメタンスルホン酸塩（１）で得た化合物(1.47
g) をアニソール(2.2ml) に溶解し、氷冷下、トリフル
オロ酢酸（１５ml）、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.36ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をエーテルを用いて、デカンテーションをくり
返すことにより洗浄し、減圧乾燥し粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル）−１−ホモピペラジニルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩を
得た。(1.8g) 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1757,1700,16
08,1523,1441,1408,1348 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm ：1.61
-1.80(1H,m),2.00-2.28(2H,m),2.65-2.86(1H,m),3,08-
4.24(13H,m),4.31-4.48(2H,m),5.02-5.37(2H,m),5.42(2
H,s),7.52,7.62(2H,d×2,J=8.30Hz),7.69(2H,d,J=8.79H
z).8,23(2H,d,J=8.79Hz),8.27(2H,d,J=8.30Hz) 。

【０３８６】参考例５１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（４−メチル−
１−ピペラジニルカルボニル）−１−メチルピロリジン
２トリフルオロメタンスルホン酸塩（１）（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１−メチルピ
ロリジン（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシ−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン(1.0g)
を無水アセトニトリル（１５ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（７００mg）を加え、４０℃
にて３０分撹拌した。反応液を氷冷し、Ｎ−メチルピペ
ラジン (４４０μl)を加え、３０分間かけて室温まで昇
温させた。反応液を減圧下に濃縮し、逆相カラムクロマ
トグラフィー（リクロプレップＲＰ−８）に付した。７
０％メタノール−水にて溶出された画分を濃縮すること
により、油状の標記化合物(1060mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν_max cm^-1：163
5,1611,1511,1460,1445,1292,1248,1033,833 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.77-1.85
(1H,m),2.30(3H,s),2.32(3H,m),2.35-2.56(5H,m),3.05-
3.17(3H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.53-3.95(5H,m),
6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)。

【０３８７】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１
−メチルピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸
塩（１）で得た化合物(1050mg)をアニソール（３ml）に
溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸（１０ml）とトリフ
ルオロメタンスルホン酸 (５１０μl)を順次加え、室温
にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエーテル
を加えると固化した。エーテルで５回洗ったのち、乾燥
した。粉末状の目的化合物(1350mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1665,1480,12
72,1240,1226,1163,1030,640 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm ：1.74-
1.86(1H,m),2.81(3H,s),2.84(3H,s),2.94-3.20(4H,m),
3.28-3.87(12H,m)。

【０３８８】参考例５２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル）−４−メルカプト−１
−メチルピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸
塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル）−４−（４−メ
トキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン（２Ｓ，
４Ｓ）−２−カルボキシ−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−メチルピロリジン(1.13g) を無水アセトニ
トリル（２０ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール（８００mg）を加え、４０℃にて３０分撹拌
した。反応液を氷冷し、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジ
ン（６００mg）を加え、３０分間かけて室温まで昇温さ
せた。反応液を減圧下に濃縮し、逆相カラムクロマトグ
ラフィー（リクロプレップＲＰ−８）に付した。７０％
メタノール−水にて溶出される画分を濃縮することによ
り、無色油状の標記化合物(1160mg)を得た。

【０３８９】赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν
_max cm^-1：1637,1611,1511,1461,1444,1247,1034,834 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.76-1.8
7(1H,m),2.32(3H,s),2.43-2.58(9H,m),3.06-3.18(3H,
m),3.64(2H,t,J=5.4Hz),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.52-
4.08(4H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)
。

【０３９０】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−１−メチルピロリジン ２トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 （１）で得た化合物(1150mg)をアニソール（３ml）に溶
解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸（１０ml）とトリフル
オロメタンスルホン酸 (５２０μl)を加え、室温にて１
時間撹拌した。反応液を濃縮することにより、油状の目
的化合物(1680mg)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：1.99-2.0
9(1H.m),2.98(3H,s),3.11-3.40(8H,m),3.60-3.85(3H,
m),3.90-3.99(6H,m)。

【０３９１】参考例５３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（２−カ
ルバモイルオキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル］−４−（４−メ
トキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(25.0g) を乾燥アセトニトリル（２
００ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル(10.9g) を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン(10.9g) の乾燥
アセトニトリル（５０ml）溶液を加えて室温で４５分撹
拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（８００ml）で希
釈したのち、水（２００ml×３）、食塩水（１５０ml×
１）で順次洗浄した。酢酸エチル層を１００mlまで減圧
濃縮し、析出結晶を濾過し、無色結晶の標記化合物(28.
6g) を得た。 ｍｐ．１４０−１４１℃ 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1710,1653,16
70,1512,1439,1404,1344 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.48-1.8
5(2H,m),2.32-2.64(6H,m),2.59(2H,t,J=5.37Hz),3.03-
3.16(1H,m),3.30-3.71(5H,m),3.65(2H,t,J=5.37Hz),3.7
3(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),3.82-4.07(1H,m),4.56,
4.61(1H,t ×2,J=8.30Hz),5.02-5.31(2H,m),6.85(2H,d,
J=8.79Hz),7.23(2H.d,J=8.79Hz),7.43,7.47(2H,d×2,J=
8.79Hz),8.18,8.23(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３９２】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−
カルバモイルオキシエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル］−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル］−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン(5.59g) を乾燥ジクロロメタン（５
０ml）に溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイソシア
ネート(1.43ml)を加え、同条件下で３０分撹拌した。溶
剤を留去し、メタノール（１２０ml）に溶解し、シリカ
ゲル（メルク社製、シリカゲル６０、２３０〜４００メ
ッシュ、３５g ）を加え、室温で4.5 時間撹拌した。シ
リカゲルを濾去後、メタノール溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／メタノール＝８／１で溶出した画分を合わせ
て濃縮し、無色粉末状の標記化合物(5.76g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：3353,1711,16
52,1608,1513,1344,1242 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm ：1.38-
1.57(1H,m),2.14-2.70(7H,m),2.98-4.08(9H,m),3.72,3.
74(3H,s×2),3.77(2H,s),4.66,4.77(1H,t×2,J=7.81H
z),5.02-5.25(2H,m),6.45(2H,brs),6.88(2H,d,J=8.79H
z),7.26(2H,d,J=8.79Hz),7.52,7.60(2H,d ×2,J=8.79H
z),8.20,8.24(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３９３】（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−２−［４−（２−カルバモイルオキ
シエチル）−１−ピペラジニルカルボニル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４１
７mg）をアニソール (７５３μl)に溶解させ、氷冷下、
トリフルオロ酢酸(2.67ml)、トリフルオロメタンスルホ
ン酸（１２２μl)を加え、同条件下で１時間撹拌した。
溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用いて、デカ
ンテーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥
し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−
［４−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩（３２５mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1707,1608,15
24,1438,1347,1280,1169,1030 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm ：1.
60-1.84(1H,m),2.65-2.90(1H,m),2.85-4.60(14H,m),4.6
3-5.30(4H,m),7.52,7.64(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.23,8.2
4(2H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０３９４】参考例５４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル］−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １−（１） トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン(12.41
g)を乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン(12.20ml) と、塩化メタンスル
ホニル(6.81ml)を加え、同温度で４０分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３５０ml）と１
Ｎ−塩酸（５０ml）を加え、室温で2.5 時間撹拌した。
分液後、有機層を食塩水で３回洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、粉末状のトラ
ンス−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン(12.57g)を
得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1834,1753,17
13,1524,1346,1173 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：2.31-2.8
8(2H,m),3.08(3H,s),3.76-4.07(2H,m),4.58(1H,t,J=7.8
1Hz),5.05-5.41(3H,m),7.46,7.52(2H,d ×2,J=8.79Hz),
7.50(1H,brs),8.19,8.22(2H,d ×2,J=8.79Hz) 。

【０３９５】１−（２）−１ トランス−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−プロリン(3.00g) の乾燥アセトニトリル
（３５ml）溶液に、氷冷下、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン(1.11g) とシアノホスホン酸ジエチル
(1.29ml)、次いでトリエチルアミン(1.18ml)を加え、同
温度で３０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル／メタノール＝５／１で溶出した画分を合わせて濃
縮し、粉末状の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン(2.60g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1712,1652,15
23,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：2.23-2.8
0(9H,m),3.06,3.07(3H,s×2),3.44-4.06(8H,m),4.81-4.
95(1H,m),5.04-5.41(3H,m),7.46,7.51(2H,d ×2,J=8.79
MHz),8.21,8.22(2H,d ×2,J=8.79MHz)。

【０３９６】１−（２）−２ トランス−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−プロリン(1.16g) を乾燥アセトニトリル
（１０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール（５８４mg）を加え、４０℃で１時間撹拌した。次
いで氷冷下、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
（５８６mg）を加え、同温度で３５分撹拌した。溶剤を
留去し、残渣を１−（２）−１と同様に精製すると（２
Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニルカルボニル］−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（９３０mg）を得た。このものは、１−（２）
−１において得られたものと、赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０３９７】１−（２）−３ トランス−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−プロリン(0.5g)を乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ml）に溶解し、−２０℃で、トリエチルアミン
(0.21ml)、次いで、塩化ピバロイル(0.19ml)を滴下し、
同温で５分間撹拌した。次いで、同温にて１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン(0.25g) の乾燥テトラヒド
ロフラン溶液（３ml）を加え、同温で３０分間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣を１−（２）−１も同様に精製
すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン(0.42g) を得た。このものは、１
−（２）−１において得られたものと、赤外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて、一致した。

【０３９８】１−（３）（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(2.00g) を乾燥
アセトニトリル（２０ml）に溶解し、チオ酢酸カリウム
（６８５mg）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチル（２００ml）で希釈し、食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／メタノール＝９／１〜４／１で
溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(1.35g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：3437,1710,16
52,1522,1345,1113 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.82-1.9
8(1H,m),2.34(3H,s),2.31-2.88(8H,m),3.40-4.21(9H,
m),4.65-4.78(1H,m),5.03-5.36(2H,m),7.45,7.51(2H, d
×2,J=8.79Hz),8.17-8.24(2H,m) 。

【０３９９】１−（４）−１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン(1.06g) をメタノール（１０ml）
に溶解し、メタノール(2.4ml) に金属ナトリウム（５６
mg）を加えて調製したナトリウムメチラート溶液を−１
５℃で加え３０分間撹拌した。次いで４Ｎ−塩化水素酢
酸エチル溶液 (６１０μl)を同温度で加え、１０分撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール
＝４／１で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の目
的化合物である（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（７１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：3430,2944,17
00,1647,1521,1439,1350 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.81-1.9
8(2H,m),2.28-2.84(8H,m),3.20-3.82(8H,m),4.04-4.20
(1H,m),4.60-4.77(1H,m),5.01-5.38(2H,m),7.45,7.51(2
H,d×2,J=8.79MHz),8.15-8.25(2H,m)。

【０４００】１−（４）−２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン(1.0g)を１，４−ジオキサン（１
０ml）に溶解し、１０％塩酸メタノール溶液（４０ml）
を加えて、５０℃で１時間撹拌した。溶剤を留去し残渣
にテトラヒドロフラン（４０ml）を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水（２ml）を加え、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を１−（４）−１と
同様にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで
精製して、粉末状の目的化合物（７１２mg）を得た。こ
のものは１−（４）−１で得たものと赤外線吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０４０１】２−（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２８８
mg）をアニソール (５６０μl)に溶かし、氷冷下、トリ
フルオロ酢酸(2.8ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(９１μl)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いてデカンテーション
をすることによって洗浄し、減圧乾燥すると粉末状の
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル］−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
２トリフルオロメタンスルホン酸塩（３８０mg）が得
られた。

【０４０２】 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1795,1705,16
66,1609,1525,1442,1408,1348,1281,1226,1169 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O)δppm ：1.54-1.63
(1H,m),2.61-2.72(1H,m),2.90-4.46(14H,m),4.64-4.96
(2H,m),5.08(2H,s),7.42(2H,d,J=8.79Hz),8.08,8.10(2
H,d×2,J=8.79Hz) 。

【０４０３】２−（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−４−メトカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスル
ホン酸塩（２６６mg）をテトラヒドロフラン（５ml）−
水(0.2ml) に溶解し炭酸水素ナトリウム（７６mg）を加
えて中和した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝４／１
で溶出し、溶剤を留去すると粉末状の目的化合物（１８
８mg）を得た。このものは赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて１−（４）−１で得られたも
のと一致した。

【０４０４】参考例５５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−１−メチルピロリジン トリフルオロメタンスル
ホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−ピペラジニルカルボニル）−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシ−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−メチルピロリジン（２４g ）を乾
燥アセトニトリル（２００ml）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ’−
カルボニルイミダゾール(16.6g) を加え、３５℃で４０
分撹拌した。

【０４０５】反応液に無水ピペラジン(14.7g) の乾燥ア
セトニトリル溶液を３０〜３５℃で滴下し、室温で３０
分撹拌した。次いで４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルクロリド(36.8g) の乾燥アセトニトリル溶液（１００
ml）を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残渣に食塩水−１０％炭酸ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタノール＝９
０／１０）で精製すると標記化合物(27.7g) が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν_max cm^-1:1706,
1648,1513,1435,1347,1248,1232 核核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.74-1.
89(1H,m),2.32(3H,m),2.40-2.62(2H,m),2.99-3.21(3H,
m),3.31-4.20(8H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),5.24(2H.
s),6.84(2H,d,J=8.79Hz),7.20(2H,d,J=8.79Hz),7.52(2
H,d,J=8,79Hz),8.23(2H,d,J=8.79Hz)。

【０４０６】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−１−メチルピロリジン トリフ
ルオロメタンスルホン酸 （１）で得られた化合物(13.8g) に氷冷下、アニソール
(28.3ml)、トリフルオロ酢酸（１３０ml）、トリフルオ
ロメタンスルホン酸(4.6ml) を滴下し、氷冷下３０分撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン、エーテ
ルを用いデカンテーションすることにより粉末状の標記
化合物(13.9g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1695,1643,15
18,1446,1345,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm ：1.74-
1.89(1H,m),2.81,2.82(3H,s×2),2.92-3.08(1H,m),3.17
(1H,s),3.31-3.80(12H,m),4.58-4.72(1H,m),5.26(2H,
s),7.65(2H.d,J=8.79Hz),8.24(2H,d,J=8.79Hz) 。

【０４０７】参考例５６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン
酸塩 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(1120mg)をア
ニソール(1.75ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢
酸(8.0ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸 (１６０μ
l)を加え、室温で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残
渣をジエチルエーテルを用いて、デカンテーションをく
り返すことにより洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩
(1.58g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1756,1704,16
67,1523,1441,1348 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm :1.60-1.
76(1H,m),2.70-2.85(1H,m),3.08-3.42(9H,m),3.65-3.83
(3H,m),3.94,4.05(1H,dd×2,J=9.8,6.8Hz),4.72,4.81(1
H,t ×2,J=8.1Hz),5.05-5.26(2H,m),5.42,5,43(2H,s ×
2),7.52,7.64,7.69,7.70(4H,d ×4,J=8.8Hz),8.23,8.2
4,8.28(4H,d×3,J=8.8Hz)。

【０４０８】参考例５７ （２Ｒ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （１） シス−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−Ｄ−プロリン(6.2g)と１−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル］ピペラジン ２塩酸塩(8.41g) を乾燥ジメチル
ホルムアミド（６２ml）に懸濁させ、氷冷下シアノホス
ホン酸ジエチル(3.34ml)とトリエチルアミン(8.92ml)を
滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル（２５０ml）で希釈し、水洗、有機層を硫酸マグネシ
ウムで脱水、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノ
ール＝４／１で溶出した画分を合わせて濃縮し、油状の
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔４−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(7.84g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν_max cm^-1:1748,
1710,1658,1624,1608,1522,1439,1403,1347,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.98-2.80
(9H,m),3.37-3.90(6H,m),4.22-4.46(3H,m),4.60-5.60(5
H,m),7.42-7.57(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。

【０４０９】（２）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン(2.1g)とトリフェニルフォスフィン(1.1g)をテトラヒ
ドロフラン（１４ml）に溶かし、氷冷下にジエチルアゾ
ジカルボキシレート(0.73g) のテトラヒドロフラン（２
ml）溶液を滴下し、同温度にて１０分間撹拌した。次い
でメルカプト酢酸(0.32g) のテトラヒドロフラン（２m
l）溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝２０／１で溶出
される画分を集めて濃縮して、無色粉末状の（２Ｒ，４
Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−［２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピ
ペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン(1.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν_max cm^-1:1748,
1709,1654,1607,1522,1439,1404,1347,1263,1122 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.15-2.80
(8H,m),2.34(3H,s),3.35-3.76(5H,m),3.91-4.40(4H,m),
4.68-4.81(1H,m),5.03-5.35(4H,m),7.26-7.57(4H,m),8.
19-8.26(4H,m) 。

【０４１０】（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン(1.0g)を１，４−ジオキサン（１０ml）に溶解し、
１０％塩酸メタノール溶液（４０ml）を加えて、５０〜
５２℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル
（１００ml）で希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、水洗（３０ml）、食塩水（３０ml）で順
次洗浄した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノ
ール＝２０／１で溶出した画分を合わせて濃縮し、無色
粉末状の（２Ｒ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５６６
mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν_max cm^-1:1748,
1709,1653,1607,1521,1439,1404,1346,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.74(1H,
d,J=7.32Hz),2.07-2.86(8H,m),3.39-3.80(6H,m),4.04-
4.46(3H,m),4.75-4.85(1H,m),5.03-5.35(4H,m),7.42-7.
58(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。

【０４１１】参考例５８ （２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−〔４−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （１） 参考例５７−（１）で得られた（２Ｒ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジ
ニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン(3.0g)、トリフェニルフォスフィ
ン(1.97g) をテトラヒドロフラン（２５ml）に溶解し、
氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(1.31g) のテト
ラヒドロフラン溶液（５ml）を滴下し、同温度にて１０
分間撹拌した。次いでギ酸 (２８３μl)を滴下し、同温
度で５分間、室温にもどし、１時間撹拌した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝２０／１で溶出
される画分を集め濃縮して無色粉末状の（２Ｒ，４Ｓ）
−４−ホルミルオキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.42g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1:1749,1720,165
4,1606,1522,1439,1405,1347,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.20-2.95
(8H,m),3.35-3.95(6H,m),4.15-4.55(2H,m),4.79, 4.85
(1H,t×2,J=7.81Hz),5.05-5.37(4H,m),5.43-5.50(1H,
m),7.44-7.57(4H,m),8.02(1H,s),8.19-8.26(4H,m)。

【０４１２】（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ホルミルオキ
シ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.42g) を１，４−ジオキサン（１４ml）に溶
解し、１０％塩化水素−メタノール溶液（２８ml）を滴
下し、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣に水
および飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、アルカリ性
にした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／メタノール＝９／１で溶出され
る画分を集めて濃縮し無色粉末状の（２Ｒ，４Ｓ）−４
−ヒドロキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニル
カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン(1.33g) が得られた。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1:1750,1709,164
8,1608,1522,1439,1406,1347,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+D₂O)δppm :2.04-
2.80(8H,m),3.38-3.82(6H,m),4.24-4.38(2H,m),4.50-4.
64(1H,m),4.70-4.90(1H,m),5.03-5.34(4H,m),7.43-7.57
(4H,m),8.17-8.25(4H,m) 。

【０４１３】（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−
２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン(1.21g) とトリフェニルフォスフィン（６３４mg）を
テトラヒドロフラン（８ml）に溶かし、氷冷下にジエチ
ルアゾジカルボキシレート（４２１mg）のテトラヒドロ
フラン溶液(1.2ml) を滴下し、同温度にて１０分間撹拌
した。 次いでメルカプト酢酸 (１７１μl)を滴下し、室温にて
１時間撹拌した。参考例５７−（２）と同様に処理、精
製すると無色粉末状の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチ
オ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.04g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1:1750,1712,165
6,1607,1522,1496,1438,1404,1347,1263,1207 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.82-1.93
(1H,m),2.34(3H,s),2.30-2.82(7H,m),3.36-3.72(5H,m),
3.90-4.16(2H,m),4.24-4.31(1H,m),4.67,4.74(1H,t×2,
J=7.81Hz),5.03-5.35(4H,m),7.43-7.57(4H,m),8.17-8.2
5(4H,m) 。

【０４１４】（４）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチオ
−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン(1.0g)を１，４−ジオキサン（１０ml）に溶解し、
１０％塩酸メタノール溶液（４０ml）を加えて、５０−
５２℃で１時間撹拌した。反応液を参考例５７−（３）
と同様に処理、精製して無色粉末状の（２Ｒ，４Ｒ）−
４−メルカプト−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニ
ルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（６４８mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1:1749,1710,165
3,1607,1522,1496,1439,1404,1346,1263,1206 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.82-1.96
(2H,m),2.30-2.91(7H,m),3.18-3.78(6H,m),4.05-4.46(3
H,m),4.63,4.68(1H,t ×2,J=7.81Hz),5.03-5.33(4H,m),
7.43-7.57(4H,m),8.17-8.26(4H,m) 。

【０４１５】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ピロリジンカルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−２
−カルボキシ−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１
−メチルピロリジンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−ピロリジンカルボン酸を用いて参考例１、参
考例４９若しくは参考例６６と同様な方法で以下に示す
メルカプタン化合物（参考例５９−８８）を得た。

【０４１６】参考例５９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｓ）−４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）−２−メチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νcm^-1：1709,165
6,1606,1569,1520,1430,1346,1252 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.12-1.3
8(3H,m),1.75-2.10(2H,m),2.12-2.38(3H,m),2.55-3.93
(8H,m),4.01-4.89(4H,m),5.04-5.30(4H,m),7.42-7.59(4
H,m),8.17-8.23(4H,m) 。

【０４１７】参考例６０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｓ）−４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイル）−２−メチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1785,1695,16
09,1523,1442,1349,1283,1246,1031 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm ：1.
10-1.40(3H,m),1.62-1.78(1H,m),2.60-3.40(8H,m),3.91
-4.08(2H,m),4.58-4.81(1H,m),5.06-5.27(2H,m),5.36(2
H,s),7.53-7.70(4H,m),8.19-8.28(4H,m),8.89(1H,s) 。

【０４１８】参考例６１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1522,1348,85
8,740 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.70-2.00
(3H,m),2.00-2.25(3H,m),2.30-3.95(13H,m),3.95-4.07
(1H,m),4.30-4.50(1H,m),7.62(2H,d,J=8.79Hz),8.23(2
H,d,J=8.79Hz)。

【０４１９】参考例６２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1705,1650,16
00,1550,1520,1440,1340,1205 。

【０４２０】参考例６３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1710,1520,13
45,1210 。

【０４２１】参考例６４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm ：1.
79-1.91(1H,m),2.83(3H,s),2.96-3.07(1H,m),3.10-3.28
(4H,m),3.47-3.85(7H,m),4.61(1H,t,J=9.4Hz),5.36(2H,
s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.89(1H,
s) 。

【０４２２】参考例６５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（２Ｓ）−４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）−２−メチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン。

【０４２３】参考例６６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル
カルボニル］−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ピロリジンカル
ボン酸、Ｎ，Ｎ′−カルボニルイミダゾール及び４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジンを
用いて（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］ピロリジンを得、このものを４Ｎ塩
化水素−酢酸エチルで脱ｔ−ブトキシカルボニルを行
い、次いで参考例１および参考例１７（３）と同様に反
応を行い、標記化合物を得た。 融点 １８１．５℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.93(1H,
d,J=9.2Hz),1.90-2.02(1H,m),2.33(3H,s),2.61-2.72(1
H,m),3.08-3.88(9H,m),4.03(2H,dd,J=10.6and7.3Hz),4.
89(1H,t,J=7.3Hz),5.06-5.31(4H,m),7.43-7.52(4H,m),
8.12-8.26(4H,m)。

【０４２４】参考例６７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル
カルボニル］−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイル）ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1783,1693,16
60,1608,1523,1465,1441,1349,1256,1228 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm ：1.
67-1.79(1H,m),2.82-2.92(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.40
-3.80(10H,m),4.62(1H,t,J=8.30Hz),5.26(2H,s),5.36(2
H,s),7.65(2H,d,J=8.79Hz),7.68(2H,d,J=8.79Hz),8.25
(2H,d,J=8.79Hz),8.26(2H,d,J=8.79Hz),8.89(1H,s) 。

【０４２５】参考例６８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1782,1705,16
35,1522,1440,1348,1280,1250,1225。

【０４２６】参考例６９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン。

【０４２７】参考例７０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン。

【０４２８】参考例７１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン。

【０４２９】参考例７２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1710,1645,15
22,1445,1347。

【０４３０】参考例７３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン。

【０４３１】参考例７４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1：1708,1646,15
25,1442,1348。

【０４３２】参考例７５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン。

【０４３３】参考例７６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン。

【０４３４】参考例７７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン。

【０４３５】参考例７８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホモピ
ペラジン−１−イルカルボニル］ピロリジン。

【０４３６】参考例７９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル］
ピロリジン。

【０４３７】参考例８０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホモピ
ペラジン−１−イルカルボニル］ピロリジン。

【０４３８】参考例８１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル］
ピロリジン。

【０４３９】参考例８２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）アミノ］ピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン。

【０４４０】参考例８３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［２−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン。

【０４４１】参考例８４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメ
チル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン。

【０４４２】参考例８５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−６−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）ホモピペラジン−１−
イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン。

【０４４３】参考例８６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）
−６−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン。

【０４４４】参考例８７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン。

【０４４５】参考例８８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル］
ピロリジン。

【０４４６】参考例８９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩(4.0g)を２規定塩
酸（４０ml）に溶かし、９５〜１００℃の油浴上1.5 時
間撹拌した。室温に冷却したのち、撹拌しながら２規定
水酸化ナトリウム（約４０ml）を加え、pHを４〜６に調
整した。析出した結晶状の標準化合物を濾取、水洗した
のち風乾した。

【０４４７】 収量 3.25g 融点 １９８〜２００℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1610,1576,151
1,1445,1376,1243 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.69(1H,
dt,J=13.2,8.3Hz),2.44(1H,dt,J=13.2,6.8Hz),2.90(1H,
dd,J=11.2,7.8Hz),3.15-3.60(4H,m),3.66(1H,t,J=8.3H
z),3.73(3H,s),3.74(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2
H,d,J=8.8Hz) 。

【０４４８】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.87g) をテトラヒドロフラ
ン：水（１：１）の混合溶媒（８０ml）に懸濁し、１規
定水酸化ナトリウム液（７ml）を加えると、均一な溶液
となった。氷冷し撹拌したこの溶液に、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド(1510mg)のテトラヒドロ
フラン（１０ml）溶液と、１規定水酸化ナトリウム（７
ml）とを同時に少しづつ滴下し、同条件下１０分間撹拌
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去したのち、反
応液に１規定塩酸を加え、pHを２〜３に調整した。析出
した結晶を濾取し、水でよく洗ったのち風乾した。さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物2.42
g を得た。 融点 ９６〜９８℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3000,1746,167
3,1511,1341,1178 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:2.03-2.18
(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.27-3.42(1
H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.77-3.98(1H,m),4.38(1
H,t,J=7.3Hz),5.03-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.
22(2H,d,J=8.8Hz),7.42,7.48(2H, d×2,J=8.3Hz),8.16,
8.22(2H, d×2,J=8.3Hz),5.4-6.6(1H,broad)。

【０４４９】参考例９０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １−（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン(22.35g)を乾燥ジクロロ
メタン（１６０ml）に溶解し、氷冷下、４−ジメチルア
ミノピリジン(5.86g) クロロギ酸ｐ−ニトロベンジル(1
0.35g)の乾燥ジクロロメタン（４０ml）溶液を加え、室
温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３００ml）
で希釈したのち、水（１００ml）、炭酸水素ナトリウム
水溶液（１００ml）、食塩水（１００ml）で順次洗浄し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した画分を
合わせて濃縮し、無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン(26.35g)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1748,1710,16
55,1608,1521,1346,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.72-1.84
(1H,m),2.26-2.73(6H,m),2.97-3.16(1H,m),3.29-4.10(7
H,m),3.72(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.24-4.31(2H,
m),4.52-4.63(1H,m),5.00-5,35(4H,m),6.85(2H,d,J=8.7
9Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41-7.57(4H,m),8.16-8.25
(4H,m)。

【０４５０】１−（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−４−（４−
メトキシベンジルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(26.00g)をアニソール(38.3m
l)に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(135.75mg)，
トリフルオロメタンスルホン酸(6.18ml)を加え、同条件
下で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチル
エーテルを用いて、デカンテーションをくり返すことに
より洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニル
カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩
(32.5g) を得た。

【０４５１】１−（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン ２トリフルオロメタンスルホン酸塩（８６２
mg）に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）を加
え、酢酸エチル（５０ml）で抽出、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
／メタノール＝２０／１で溶出した画分を合わせて、濃
縮し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−
〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（５１４mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：2530,1748,17
10,1653,1521,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.83(1H,
m),2.44-2,79(7H,m),3.22-3.64(6H,m),4.06-4.17(1H,
m),4.26-4.36(2H,m),4.60-4.71(1H,m),5.02-5.33(4H,
m),7.42-7.58(4H,m),8.17-8.26(4H,m) 。

【０４５２】２−（１）−１ トランス−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−プロリン(47.8g) と、１−［２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル］ピペラジン２塩酸
塩(64.8g) を、乾燥ジメチルホルムアミド（４００ml）
に懸濁させ、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル(25.7ml)
とトリエチルアミン(68.7ml)を滴下し、同温で３０分間
撹拌する。反応液を酢酸エチル(1.5l)で希釈し、水洗、
有機層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮することに
より、粉末状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−
〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(8
7.6g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1749,1709,16
50,1607,1522,1499,1347,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.63(1H,
s),1.92-2.38(8H,m),3.41-3.83(6H,m),4.24-4.32(2H,
m),4.55-4.60(1H,m),4.79-4.90(1H,m),5.03-5.35(4H,
m),7.44-7.57(4H,m),8.17-8.25(4H,m) 。

【０４５３】２−（１）−２ トランス−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−プロリン（６２０mg）を乾燥アセトニトリル（２０m
l）に溶解し、氷冷下、クロロトリメチルシラン (６０
８μl)とトリエチルアミン (６７０μl)を加えた。室温
で１時間撹拌した後、溶剤を留去した。残渣に食塩水を
加え、酢酸エチルで抽出、食塩水で水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、粉末状トランス
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
トリメチルシリルオキシ−Ｌ−プロリン（６４８mg）を
得た。次いでこのものを乾燥アセトニトリル（１４ml）
に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３３
０mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチル］ピペラジン（６３０mg）の乾燥アセトニトリル
（２ml）溶液を加えて室温で一夜、４０℃で１時間撹拌
した。反応液に１Ｎ塩酸（１４ml）を加え、室温で１時
間撹拌した後、反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水
を加えて弱アルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝９／１
で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（５８９mg）を得た。このも
のは２−（１）−１で得られたものと赤外線吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０４５４】２−（１）−３ トランス−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−トリメチルシリ
ルオキシ−Ｌ−プロリン（６７４mg）を乾燥アセトニト
リル（１４ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（３４３mg）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２
７５mg）の乾燥アセトニトリル溶液（１ml）を加え、室
温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去し、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−２−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル］−４−トリメチルシリルオキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５７４
mg）を得た。このものを塩化メチレン(5.7ml) に溶解
し、氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン（１７０mg）
とクロルギ酸４−ニトロベンジル（３００mg）を加え、
室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣に１Ｎ塩酸
（１５ml）を加え、室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナ
トリウム水を用いて弱アルカリ性にした後、酢酸エチル
で抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤
を留去し残渣を２−（１）−２と同様に精製すると（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔４−［２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１
−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（３４８mg）が得られ
た。このものは赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペ
クトルにおいて２−（１）−１で得られたものと一致し
た。

【０４５５】２−（２）−１（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（１０５g ）とトリフェニルフォスフィン
（５５g ）をテトラヒドロフラン（７００ml）に溶か
し、氷冷下にジエチルアゾジカルボキシレート(36.5g)
のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液を滴下し、同温
度にて１０分間撹拌した。次いで、メルカプト酢酸(15.
9g) のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液を滴下し、
室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
(1.5l)に溶かし、水、食塩水にて洗浄したのち、硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピル
エーテル（４００ml）を加え、可溶部を抽出除去した。
この抽出操作を４度くり返したのち、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（３kg）処理した。酢酸エチル−メタノ
ール混合溶媒（１：０→２０：１）にて溶出し、所望の
画分を集めて濃縮した。無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−
４−アセチルチオ−２−〔４−［２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジ
ニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン(88.4g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1749,1711,16
55,1522,1347,1262,1110 核磁気共鳴スペクトル（270MHz, 重クロロホルム）δpp
m ：1.82-1.93(1H,m),2.34(3H,s),2.35-2.82(7H,m),3.3
7-3.70(5H,m),3.91-4.05(1H,m),4.07-4.17(1H,m),4.23,
4.36(2H,m),4.64-4.77(1H,m),5.02-5.35(4H,m),7.43-7.
57(4H,m),8.18-8.26(4H,m)。

【０４５６】２−（２）−２（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（３２１mg）を乾燥テトラヒドロフラン(3.2
ml) に溶解し、氷冷下トリエチルアミン (８９μl)とメ
タンスルホニルクロリド (５０μl)を加え、０〜５℃で
３０分、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣
に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤
を留去し、粉末状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカ
ルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（３４５mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1751,1710,16
54,1607,1523,1436,1406 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.22-3.01
(8H,m),3.06(3H,s),3.40-4.03(6H,m),4.25-4.47(2H,m),
4.84,4.89(1H,t×2,J=7.33Hz),5.04-5.37(5H,m),7.46,
7.50(2H,d ×2,J=8.79Hz),7.56(2H,d,J=8.79Hz),8.19-
8.26(4H,m) 。

【０４５７】２−（２）−３ ５５％水素化ナトリウム
（２６mg）を乾燥 N,N−ジメチルホルムアミド(1.4ml)
に懸濁させ、氷冷下チオ酢酸 (５１μl)を加え、室温で
３０分撹拌した。先に２−（２）−２で得られた化合物
（３４０mg）の乾燥 N,N−ジメチルホルムアミド（２m
l）溶液を加え、８０〜９０℃で４時間撹拌した。反応
液を室温にもどし、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、残渣を２−（２）−１と同様に精製すると（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（１６６mg）を得
た。このものは２−（２）−１において得られたものと
赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて
一致した。

【０４５８】２−（２）−４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン(1.63g) と４−ジメチ
ルアミノピリジン(0.62g) を塩化メチレン（１５ml）に
溶解し、氷冷下、クロロギ酸ｐ−ニトロベンジル(1.10
g) の塩化メチレン（１０ml）溶液を加え、同温度で２
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ml）で希釈
したのち炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）、水
（１００ml）、食塩水（１００ml）で順次洗浄した。溶
剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝３０／１
〜２５／１で溶出した画分を合せて濃縮し、無色粉末状
の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−［２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル〕−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(1.86g) を得
た。

【０４５９】このものは２−（２）−１において得られ
たものと赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
において一致した。

【０４６０】２−（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（１４０g ）を１，４−ジオキサン（１５０m
l）に溶解し、１０％−塩酸メタノール溶液（６００m
l）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮
後、酢酸エチル(1500ml)で希釈したのち、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、水（３００ml）、食塩水（３
００ml）で順次洗浄した。溶剤を留去し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル／メタノール＝３０／１〜２０／１で溶出した画分
を合わせて濃縮し、無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−〔４−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカ
ルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(96.44g)を得た。

【０４６１】このものは１−（３）で得られたものと赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。

【０４６２】参考例９１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ピロリジンカル
ボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−ピロリジンカルボン酸(0.97 ｇ) をテトラヒ
ドロフラン（１８ml）と１規定水酸化ナトリウム(3.6m
l) に溶かし、氷冷下、撹拌したこの溶液にジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート(0.95 ｇ) のテトラヒドロフラン溶
液（４ml）と１規定の水酸化ナトリウム(4.4ml)とを同
時に少しづつ滴下し、同条件下１５分撹拌した。室温で
更に１時間撹拌した後、減圧下にテトラヒドロフランを
留去し、反応液に１規定塩酸を加え、pHを２〜３に調整
した。酢酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、濃縮乾固するこ
とにより、標記化合物(1.33 ｇ) を得た。標記化合物は
ｎ−ヘキサンで結晶化し、濾取するとｍｐ８０−８２℃
を有する結晶として得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmax cm^-1：180
8,1732,1626,1586,1552,1509,1482,1436,1367,1325,131
5,1299,1286,1246,1221 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+D₂O)δppm ：1.45
(9H,s),1.88-2.61(3H,m),3.03-3.34(2H,m),3.64-3.95(1
H,m),3.72(2H,s),3.80(3H,s),4.15-4.35(1H,m),6.85(2
H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz)。

【０４６３】参考例１８ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０４６４】

【化１０６】

【０４６５】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（７６０mg）の乾燥アセトニトリル（６
ml）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（４
５３μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８１μ
l ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.26g) の乾燥アセトニトリ
ル（５ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（３６
４μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で３時間撹拌し
た。

【０４６６】溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（７０m
l）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗い、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開剤メタノール／酢酸エチ
ル ４／９６）で精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(1.01g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.70-2.20(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.12-4.27
(14H,m),4.49-4.64(1H,m),5.05-5.49(7H,m),7.48-7.82
(6H,m),8.17-8.25(6H,m)。

【０４６７】（２）上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフ
ラン：水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.0ml) を加え、室温
にて２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって除
去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP、１９ml，溶出液−
水）により溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物
（１６９mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3397,1758,165
3,1587,1465,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32ppm),1.29(3H,d,J=6.35ppm),1.97-2.19(1H,m),2.21
-2.29(1H,m),2.36-2.60(1H,m),3.02-3.14(1H,m),3.32-
3.43(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.57-3.90(5H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.20-4.29(2H,m),4.63-4.82(1H,m) 。

【０４６８】参考例２１ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０４６９】

【化１０７】

【０４７０】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(1.46g) の乾燥アセトニトリル（１２m
l）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（８
８０μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４０μ
l）を滴下し、同温で0.5 時間撹拌した。次いで、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−ジ
メチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
(1.70g) の乾燥アセトニトリル（８ml）溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン（７００μl ）を氷冷下、同時に
滴下し、同温で2.5 時間撹拌した。

【０４７１】反応液を参考例１８ｂ−（１）と同様に処
理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミ
ノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル(1.65g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1773,1711,165
0,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.15(3H,
d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90Hz),2.09(2H,d,J=8.3H
z),2.17(1H,s),2.70-3.93(17H,m),3.95-4.08(1H,m),4.1
1-4.20(1H,m),4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-
5.75(4H,m),7.53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m)。

【０４７２】（２）上記化合物（３０６mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（２：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（６００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.38ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８
ｂ−（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合
物（１９ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3385,1764,165
6,1553,1466,1375 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.15-
2.35(3H,m),2.5-2.7(1H,m),2.96-2.97(6H,m)3.00-3.15
(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.56-3.70(2
H,m),3.73-4.11(6H,m),4.15-4.30(2H,m)。

【０４７３】参考例２２ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチルアミノピロリジン−１−イルカ
ルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０４７４】

【化１０８】

【０４７５】（１）参考例１８ｂ−（１）の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８２０m
g）を用い、参考例１８ｂ−（１）と同様の反応、処
理、精製を行ない、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル（６３０mg）を得た。

【０４７６】（２）上記化合物（５８０mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（７００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.55ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８
ｂ−（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合
物（５３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。

【０４７７】参考例２３ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０４７８】

【化１０９】

【０４７９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３８４mg）を乾燥アセトニトリル（６
ml）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
（２３１μl ）とジイソプロピルエチルアミン（１９４
μl ）を滴下し、同温度で４５分間撹拌した。次いで、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（６５２mg）の乾燥アセトニトリル（４ml）溶液とジ
イソプロピルエチルアミン（１８５μl ）を氷冷下同時
に滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝９／９／
１で溶出した画分を合せて、濃縮し、粉末状の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）
−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（５
１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1774,1709,165
4,1607,1551,1521,1441,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.15
(3H,d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.60-2.28(2H,
m),2.10(3H,s),2.69-2.93(1H,m),3.10-4.72(14H,m),5.0
4-5.51(6H,m),7.46-7.76(6H,m),8.14-8.28(6H,m) 。

【０４８０】（２）（１）で得られた化合物（５００m
g）をテトラヒドロフラン：水（１：１，１６ml）に溶
解し、１０％パラジウム炭素触媒（４００mg）を加え、
室温にて、２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカラ
イテスク製 コスモシ−ル７５Ｃ₁₈−PREP ２０ml）に
て６％アセトニトリル水溶液より溶出した画分から、所
望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、粉末状の目的化合物（１３６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.71(1H,m),1.97-
2.51(2H,m),2.23,2.25(3H,s×2),2.64-2.81(1H,m),3.05
(1H,d.d,J=12.21,3.91Hz),3.18(1H,d.d,J=12.21,5.86H
z),3.43(1H,d.d,J=6.35,2.24Hz),3.32-4.05(7H,m),4.22
(1H,d.d,J=9.28,2.44Hz),4.18-4.43(2H,m)。

【０４８１】参考例２４ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０４８２】

【化１１０】

【０４８３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（４１７mg）の乾燥アセトニトリル（８ml）溶液に、
氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２５０μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（２１０μl ）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ）
ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（６５９mg）の
乾燥アセトニトリル（７ml）溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン（２１０μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同
温で１時間撹拌後、同温で一夜放置した。

【０４８４】反応液を参考例２３ｂ−（１）と同様に処
理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（５９３mg）を得た。

【０４８５】 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1772,1707,165
5,1605,1521,1444,1346,1210,1136,1111 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+D₂O)δppm:1.25(3
H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),1.75-2.80(4H,m),
3.22-4.32(12H,m),4.40-4.65(1H,m),5.12-5.55(6H,m),
7.38-7.69(6H,m),8.06-8.31(6H,m),8.42(1H,s) 。

【０４８６】上記化合物（５７０mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（４５０mg）を加え、室温にて、２時間水素
添加を行ない、参考例２３ｂ−（２）と同様に処理、精
製して、粉末状の目的化合物（１２５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1755,1634,159
2,1455,1388,1286,1260,1182,1148 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.75(1H,m),1.98-
2.53(2H,m),2.64-2.86(1H,m),3.07(1H,d.d,J=12.21,3.9
1Hz),3.21(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.32-4.12(8H,m),
4.17-4.53(3H,m),7.80,7.82,7.95,7.96(1H,s×4)。

【０４８７】参考例３４ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０４８８】

【化１１１】

【０４８９】（１）参考例１８ｂ−（１）の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（９５０mg）を用い、参考例
１８ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製を行ない、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（７６０mg）
を得た。

【０４９０】（２）上記化合物（７３０mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒(1.0g)及び１Ｎ−塩酸(0.75ml)を加
え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８ｂ−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（１２０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。

【０４９１】参考例３５ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルピロリジン−１−イ
ルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０４９２】

【化１１２】

【０４９３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（９２mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１５６mg）を用いて参考例２
３ｂ−（１）と同様に、反応、処理、精製し、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１２５mg）を得た。

【０４９４】上記化合物（１２０mg）を用いて参考例２
３ｂ−（２）と同様に、反応、処理、精製して、粉末状
の目的化合物（３１mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1755,1631,159
0,1452,1386,1284,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.73(1H,m),2.06-
2.46(2H,m),2.24(3H,s),2.64-2.84(1H,m),3.00-3.25(2
H,m),3.33-3.90(7H,m),3.95-4.09(1H,m),4.17-4.42(3H,
m)。

【０４９５】参考例３６ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０４９６】

【化１１３】

【０４９７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１２０mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１９２mg）を用いて、参考
例２３ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製し、粉末状
の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１７２mg）を得た。

【０４９８】上記化合物（１６５mg）を用いて参考例２
３ｂ−（２）と同様に、反応、処理、精製して、粉末状
の目的化合物（３８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:300 。

【０４９９】参考例４５ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０５００】

【化１１４】

【０５０１】参考例１８ｂ−（１）の（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル
カルボニル］−１−メチルピロリジン(1.05g) を用い、
参考例１８ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製を行な
い、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル(1.20g) を得た。

【０５０２】上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフラン：
水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.04ml)を加え、室温にて２
時間水素添加を行ない、参考例１８ｂ−（２）と同様に
処理、精製して、粉末状の目的化合物（１７５mg）を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3390,1760,165
5,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.30(1H,m),2.30-
2.70(2H,m),2.96(3H,d,J=2.93Hz),3.15-3.27(1H,m),3.2
7-3.40(1H,m),3.46-3.49(1H,m),3.50-4.35(10H,m),4.45
-4.65(1H,m)。

【０５０３】参考例４６ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸

【０５０４】

【化１１５】

【０５０５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１２４mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン（１９０
mg）を用い参考例２３ｂ−（１）と同様に反応、処理、
精製し粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ））ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１７８mg）を
得た。

【０５０６】上記化合物（１７０mg）を用い参考例２３
ｂ−（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物（３５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3255,1755,163
4,1595,1455,1386 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.31(3H,d,J=6.60Hz),1.60-1.75(1H,m),2.30(3
H,d,J=5.86Hz),2.05-2.50(2H,m),2.75-2.95(2H,m),3.05
-3.15(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.95(4H,m),3.96-
4.05(1H,m),4.20(1H,dd,J=2.57,9.17Hz),4.26(1H,q,J=
6.40Hz),4.30-4.47(1H,m),7.80,7.81,7.94(1H,s ×3)。

【０５０７】参考例６１ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０５０８】

【化１１６】

【０５０９】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：301 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1756, 1682,
1632, 1593, 1453, 1385 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D₂O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄）δppm: 1.21(3
H, d, J=7.32Hz), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.60〜1.75
(1H, m), 2.24(3H, d, J=2.93Hz), 2.28(3H, d, J=4.88
Hz), 2.70 〜2.90(2H, d), 3.05 〜3.15(1H, d), 3.25
〜3.50(3H, m), 3.50 〜4.05(7H, m), 4.15 〜4.40(3H,
m) 。

【０５１０】参考例８２ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸

【０５１１】

【化１１７】

【０５１２】 紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm：300 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 中山 英司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 平５−310740（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−36282（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開443883（ＥＰ，Ａ １)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその薬理
   上許容される塩。式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル
   基または−C(=NH)R⁰ 基（式中、R⁰は水素原子たは低級
   アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁵ は水素原子または生体
   内で加水分解を受けるエステル残基を示す。Ａは次の一
   般式で示される基を示す。一般式 【化２】 （式中、ｎは１，２，３のいずれかを示し、Ｒ ² は−C
   （＝NH）R ⁶ 基（式中、Ｒ ⁶ は水素原子または低級アルキ
   ル基を示す）を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は環上の置換基を
   示し互に独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有す
   るかもしくは有しない低級アルキル基（該置換基はヒド
   ロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、
   ハロゲン原子またはアルコキシ基を示す）、ヒドロキシ
   基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ
   基またはカルバモイルオキシ基を示す。）