JPH07101959A - 1-methylcarbapenem derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new 1-methylcarbapenem derivative excellent in antibacterial action, physicochemical stability and stability against enzymes, exhibiting good antibacterial activity also against bacteria resistant to penicillin and cephalosporin antibiotics, and useful as an agent for preventing and treating infections diseases. CONSTITUTION:The derivative of formula I {R<1> is H, protecting group; R<2> is H, alkyl, etc.; A is group of formula II or III [R<5> is protecting group, alkyl, etc,; a-d are 0-3 wherein a=b=c=d=0 is excluded; -B- is single bond, ethylene, etc.; Q<1>-Q<3> are N, CR<11> (R<11> is amino, alkyl, etc.,), etc.; f, g are 0-3 wherein f=g=0 is excluded], etc.,} and its salt, e.g. (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1- methyl-2-[[(2S,2S)-2-[[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2- yl]carbonyl]pyrrolidin-4-yl]thio]carbapenem-3-carboxylic acid. The derivative is obtained e.g. by activating a compound of formula IV and subseqently reacting the activated compound with a thiol compound.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規な１−メチルカルバペネム誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel 1-methylcarbapenem derivative having an excellent antibacterial action.

【０００２】[0002]

【従来の技術】特開平４−２１１０８３号に、下記式に
おいて、Ｂが単環のヘテロ環である化合物が記載されて
いる。2. Description of the Related Art JP-A-4-211083 describes a compound in which B is a monocyclic heterocycle in the following formula.

【０００３】[0003]

【化１３】 [Chemical 13]

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、より優
れた抗菌活性を有する誘導体の合成とその薬理活性につ
いて永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規な１−カ
ルバペネム誘導体が優れた抗菌活性を有し、かつ、毒性
も少ないことを見出し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The inventors of the present invention have conducted extensive studies for many years on the synthesis of a derivative having more excellent antibacterial activity and its pharmacological activity. As a result, the novel 1-carbapenem derivative has an excellent antibacterial activity. The present invention has been completed by finding that they have activity and have low toxicity.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明の新規な１−メチ
ルカルバペネム誘導体は、一般式（１）The novel 1-methylcarbapenem derivative of the present invention has the general formula (1):

【０００６】[0006]

【化１４】 [Chemical 14]

【０００７】を有する。Having

【０００８】上記式（１）において、Ｒ¹ は水素原子又
は保護基を示し、Ｒ² は水素原子、保護基、アルキル
基、アルケニル基または−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基（式
中、Ｒ³ は水素原子または保護基を示し、Ｒ⁴ は水素原
子、アルキル基またはアミノ基を示す）を示し、Ａは下
記（２）乃至（１２）から選択される基を示す。In the above formula (1), R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group, R ² represents a hydrogen atom, a protecting group, an alkyl group, an alkenyl group or a —C (═NR ³ ) R ⁴ group (in the formula, R ³ represents a hydrogen atom or a protecting group, R ⁴ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an amino group), and A represents a group selected from the following (2) to (12).

【０００９】式（２）Formula (2)

【００１０】[0010]

【化１５】 [Chemical 15]

【００１１】（式中、Ｒ⁵ は水素原子、保護基、置換さ
れていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、
保護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキ
シ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル
基、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は水素原子またはア
ルキル基を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ
⁸は同一または異なって水素原子、アルキル基または保
護基を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ
^8aは水素原子又はアルキル基を示す）または−ＯＣＯＮ
Ｒ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義
を示す）から選択される）または−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴
基（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前述のものと同意義を示す）
を示し、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に０、１、２
または３（但し、ａ＝ｂ＝ｃ＝ｄ＝０は除く）を示し、
−Ｂ−は単結合、二重結合、メチレン基、エチレン基ま
たはプロピレン基を示す）；式（３）(In the formula, R ⁵ is a hydrogen atom, a protecting group, or an optionally substituted alkyl group (provided that the substituent is a hydroxyl group,
Protected hydroxyl group, carboxy group, protected carboxy group, cyano group, alkoxy group, alkylsulfonyl group, -NHCOR ⁶ group (in the formula, R ⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group), -NR ⁷ R ⁸ group (In the formula, R ⁷ and R
⁸ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a protecting group), -CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R ^7a and R
^8a represents a hydrogen atom or an alkyl group) or -OCON
R ^7a R ^8a group (wherein R ^7a and R ^8a have the same meanings as defined above) or —C (═NR ³ ) R ⁴
A group (in the formula, R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above)
, A, b, c and d are independently 0, 1, 2
Or 3 (except a = b = c = d = 0),
-B- represents a single bond, a double bond, a methylene group, an ethylene group or a propylene group); Formula (3)

【００１２】[0012]

【化１６】 [Chemical 16]

【００１３】（式中、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ は同一又は異なっ
て、置換されていてもよいアルキル基（但し、該置換基
は水酸基、保護された水酸基、カルボキシ基、保護され
たカルボキシ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルス
ルホニル基、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のも
のと同意義を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及び
Ｒ⁸ は前述のものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）
または−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前
述のものと同意義を示す）から選択される）を示し、Ｘ
^- は陰イオンを示し、ａ、ｂ、ｃ及びｄは前述のものと
同意義を示し、−Ｂ−は前述のものと同意義を示す）；
式（４）(Wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and may be an optionally substituted alkyl group (provided that the substituent is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxy group, a protected carboxy group, a cyano group, Group, alkoxy group, alkylsulfonyl group, -NHCOR ⁶ group (in the formula, R ⁶ has the same meaning as described above), -NR ⁷ R ⁸ group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ are the same as those described above). Have the same meaning), -CONR ^7a R ^8a
A group (in the formula, R ^7a and R ^8a have the same meanings as described above)
Or a —OCONR ^7a R ^8a group (wherein R ^7a and R ^8a have the same meanings as defined above);
^- represents an anion, a, b, c and d are the same meanings as those mentioned above, -B- is as defined as above);
Formula (4)

【００１４】[0014]

【化１７】 [Chemical 17]

【００１５】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独
立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は水素原子、アミノ基、置換
されていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸
基、保護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカル
ボキシ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニ
ル基、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同
意義を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は
前述のものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式
中、Ｒ^7a及びＲ^8aは水素原子又はアルキル基を示す）ま
たは−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述
のものと同意義を示す）から選択される）を示す）また
は窒素原子を示し、ｆ及びｇはそれぞれ独立に０、１、
２または３を示す（但し、ｆ＝ｇ＝０は除く））；式
（５）(Wherein Q ¹ , Q ² and Q ³ are each independently a CR ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ is a hydrogen atom, an amino group or an optionally substituted alkyl group (provided that the substituent is Hydroxyl group, protected hydroxyl group, carboxy group, protected carboxy group, cyano group, alkoxy group, alkylsulfonyl group, -NHCOR ⁶ group (in the formula, R ⁶ has the same meaning as described above), -NR ⁷ R ⁸ group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ have the same meanings as described above), —CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R ^7a and R ^8a represent a hydrogen atom or an alkyl group) or —OCONR ^7a R ^8a group (wherein R ^7a and R ^8a have the same meanings as defined above)) or a nitrogen atom, and f and g each independently represent 0, 1, or
2 or 3 (excluding f = g = 0)); Formula (5)

【００１６】[0016]

【化１８】 [Chemical 18]

【００１７】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独
立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示
す）または窒素原子を示し、ｆ及びｇはそれぞれ独立に
０、１、２または３を示し、Ｒ¹³は窒素原子に結合する
基であって、かつ、置換されていてもよいアルキル基
（但し、該置換基は水酸基、保護された水酸基、カルボ
キシ基、保護されたカルボキシ基、シアノ基、アルコキ
シ基、アルキルスルホニル基、−ＮＨＣＯＲ⁶基（式
中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸
基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述のものと同意義を示
す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは水素
原子又はアルキル基を示す）または−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）
から選択される）を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）；式
（６）(In the formula, Q ¹ , Q ² and Q ³ each independently represent a CR ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and f and g are independent of each other. Is 0, 1, 2 or 3 and R ¹³ is a group bonded to a nitrogen atom and which may be substituted (provided that the substituent is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxy group). , A protected carboxy group, a cyano group, an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, -NHCOR ⁶ group (in the formula, R ⁶ has the same meaning as described above), -NR ⁷ R ⁸
Group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ have the same meanings as described above), —CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R ^7a and R ^8a represent a hydrogen atom or an alkyl group) or —OCONR ^7a R ^8a
A group (in the formula, R ^7a and R ^8a have the same meanings as described above)
Selected from the formula) and X ⁻ represents an anion); Formula (6)

【００１８】[0018]

【化１９】 [Chemical 19]

【００１９】（式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は水素原子、アルキル基または
保護基を示し、ｆ及びｇは前述のものと同意義を示
す）；式（７）(In the formula, Q ² and Q ³ are independently C
R ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, R ¹² represents a hydrogen atom, an alkyl group or a protecting group, and f and g have the same meanings as described above. Shown); Formula (7)

【００２０】[0020]

【化２０】 [Chemical 20]

【００２１】（式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、
Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、ｆ及びｇは前述のも
のと同意義を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（８）(In the formula, Q ² and Q ³ are independently C
An R ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹² has the same meaning as the above,
R ¹³ has the same meaning as described above, f and g have the same meaning as those described above, and X ⁻ represents an anion); Formula (8)

【００２２】[0022]

【化２１】 [Chemical 21]

【００２３】（式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、
ｆ及びｇは前述のものと同意義を示す）；式（９）(In the formula, Q ¹ and Q ³ are independently C
An R ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹² has the same meaning as the above,
f and g have the same meanings as described above); Formula (9)

【００２４】[0024]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００２５】（式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、
Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、ｆ及びｇは前述のも
のと同意義を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（１
０）(In the formula, Q ¹ and Q ³ are independently C
An R ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹² has the same meaning as the above,
R ¹³ has the same meaning as described above, f and g have the same meaning as those described above, and X ⁻ represents an anion); Formula (1
0)

【００２６】[0026]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００２７】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれ
ぞれ独立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義
を示す）または窒素原子を示し、ｆ及びｇは前述のもの
と同意義を示す）；式（１１）(Wherein Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ each independently represent a CR ¹¹ group (wherein R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and f and g Has the same meaning as above); Formula (11)

【００２８】[0028]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００２９】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれ
ぞれ独立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義
を示す）または窒素原子を示し、Ｒ¹³は前述のものと同
意義を示し、ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、Ｘ
^- は陰イオンを示す）；式（１２）(Wherein Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ each independently represent a CR ¹¹ group (wherein R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹³ represents Has the same meaning as above, f and g have the same meaning as above, X
^- represents an anion); Formula (12)

【００３０】[0030]

【化２５】 [Chemical 25]

【００３１】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれ
ぞれ独立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義
を示す）または窒素原子を示し、ｆ及びｇは前述のもの
と同意義を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）。(Wherein Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ each independently represent a CR ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and f and g Represents the same meaning as described above, and X ⁻ represents an anion).

【００３２】上記式（１）中、Ｒ¹ のカルボキシ基の保
護基としては、反応における保護基及び生体に投与する
際のプロドラッグ化のための保護基を示し、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルのよ
うな低級アルキル基；2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロ
モエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジ
ブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；ベンジ
ル、フェネチル、3-フェニルプロピル、α- ナフチルメ
チル、β- ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、α- ナフチルジフェニルメチル、9-アン
スリルメチルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換さ
れた低級アルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメ
チルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシ
ベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニ
トロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、
4-ブロモベンジル、4-シアノベンジル、4-シアノベンジ
ルジフェニルメチル、ビス(2- ニトロフェニル) メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基に代表される反応における保護基並
びにメトキシメチル、1,1-ジメチル-1- メトキシメチ
ル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポ
キシメチル、n-ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのよ
うな低級アルコキシメチル基、2-メトキシエトキシメチ
ルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、
2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2- クロロエト
キシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル
等のアルコキシメチル基；1-エトキシエチル、1-メチル
-1- メトキシエチル、1-（イソプロポキシ）エチルのよ
うな低級アルコキシ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基、2-（フェニルゼレニ
ル）エチルのようなアリ−ルゼレニル化エチル基等の置
換エチル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような脂肪族アシルオキシメチル基；1-メトキシカル
ボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチ
ル、1-プロポキシカルボニルオキシエチル、1-イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、1-ブトキシカルボニル
オキシエチル、1-イソブトキシカルボニルオキシエチ
ル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルの
ような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基；シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル；フタリジル基；(2- オキソ-5- メチル-1,3
- ジオキソレン-4- イル）メチル基に代表される生体に
投与する際のプロドラッグ化のための生体内で加水分解
され易いカルボキシ基の保護基があげられ、好適には、
４−ニトロベンジル、ピバロイルオキシメチル、（２−
オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基である。In the above formula (1), the protective group for the carboxy group of R ¹ is a protective group for reaction or a protective group for prodrug formation when administered to a living body, and examples thereof include methyl, ethyl and propyl. , Lower alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl; 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2 -Halogeno lower alkyl groups such as dibromoethyl; like benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl A lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzene Le, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyl-diphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl,
The aryl ring is substituted with lower alkyl such as 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl, piperonyl, lower alkoxy, nitro, halogen, cyano group. And a protecting group in a reaction represented by an aralkyl group such as a lower alkyl group substituted by 1 to 3 aryl groups, methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxy Lower alkoxymethyl group such as methyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl,
Alkoxymethyl groups such as halogenated lower alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyethyl, 1-methyl
-1-Methoxyethyl, lower alkoxylated ethyl groups such as 1- (isopropoxy) ethyl, halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl, aryl-selenyl such as 2- (phenylzenyl) ethyl Substituted ethyl groups such as ethyl chloride; aliphatic acyloxymethyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl; 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl groups such as -propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxycarbonyloxyethyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl; cyclohexyloxy Carbonyl Shi (cyclohexyl) methyl; phthalidyl group; (2-oxo-5-methyl-1,3
-Dioxolen-4-yl) methyl group, which is a protective group of a carboxy group that is easily hydrolyzed in vivo for prodrug formation when administered to a living body, and preferably,
4-nitrobenzyl, pivaloyloxymethyl, (2-
And an oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.

【００３３】上記式（１）中、Ｒ² の２級アミノ基の保
護基としては、一般に、アミノ基の保護基として使用さ
れる基であれば、特に限定はなく用いることができる
が、好適には、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ
低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような
低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、(E)-2-メチ
ル-2- ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α- ナフトイル、β
- ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、2-ブロモ
ベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ
−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-ト
ルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル
基、4-アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカ
ルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル
のようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、2-（メトキシ
カルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボ
ニル化アリ−ルカルボニル基、4-フェニルベンゾイルの
ようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の芳香族アシ
ル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低
級アルコキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシ
カルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルの
ようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換さ
れた低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基又はビニ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような
アルケニルオキシカルボニル基があげられ、好適には、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニル基である。In the above formula (1), the protecting group for the secondary amino group of R ² is not particularly limited as long as it is a group generally used as a protecting group for an amino group, but is preferred. Include alkylcarbonyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, lauroyl, palmitoyl, stearoyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl. Aliphatic acyl groups such as halogeno lower alkylcarbonyl groups, lower alkoxy lower alkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, α-naphthoyl , Β
-Arylcarbonyl group such as naphthoyl, 2-bromobenzoyl, halogenoarylcarbonyl group such as 4-chlorobenzoyl, lower alkylated aryl such as 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl Carbonyl group, lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisoyl, nitrated arylcarbonyl group such as 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl, lower alkoxy such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl Aromatic acyl groups such as carbonylated arylcarbonyl group and arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl; lower alkoxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl. Carbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilyl Alkoxycarbonyl group such as lower alkoxycarbonyl group substituted with halogen or tri-lower alkylsilyl group such as ethoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl Or an alkenyloxycarbonyl group such as vinyloxycarbonyl or allyloxycarbonyl, preferably,
4-nitrobenzyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl groups.

【００３４】上記式（１）中、Ｒ² のアルキル基として
は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、
イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチ
ルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチル
ペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブ
チル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-
ジメチルブチル、2-エチルブチルのような炭素数１乃至
６個のアルキル基があげられ、好適には、メチル、エチ
ル基である。In the above formula (1), the alkyl group represented by R ² includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl,
Isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-
Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-
Examples thereof include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutyl and 2-ethylbutyl, with methyl and ethyl groups being preferred.

【００３５】また、Ｒ² のアルキル基には置換基を有す
るアルキル基も含まれ、その置換基として好適なもの
は、水酸基、シアノ基、弗素原子であり、さらに、置換
されたアルキル基全体として、好適なものは、２−フル
オロエチル、２−ヒドロキシエチル基である。The alkyl group represented by R ² also includes an alkyl group having a substituent, and the preferred substituents are a hydroxyl group, a cyano group and a fluorine atom, and the substituted alkyl group as a whole. Preferred are 2-fluoroethyl and 2-hydroxyethyl groups.

【００３６】上記式（１）中、Ｒ² のアルケニル基とし
ては、例えば、2-プロペニル、1-メチル-2- プロペニ
ル、2-メチル-2- プロペニル、2-エチル-2- プロペニ
ル、2-ブテニル、1-メチル-2- ブテニル、2-メチル-2-
ブテニル、3-メチル-2- ブテニル、1-エチル-2- ブテニ
ル、3-ブテニル、1-メチル-3- ブテニル、2-メチル-3-
ブテニル、1-エチル-3- ブテニル、2-ペンテニル、1-メ
チル-2- ペンテニル、2-メチル-2- ペンテニル、3-ペン
テニル、1-メチル-3- ペンテニル、2-メチル-3- ペンテ
ニル、4-ペンテニル、1-メチル-4- ペンテニル、2-メチ
ル-4- ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘ
キセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルのような炭素数
３乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基があげられ、
好適には、2-プロペニル、1-メチル-2- プロペニル基で
ある。Examples of the alkenyl group represented by R ^{2 in} the above formula (1) include 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2- Butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-
Butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-
Butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, such as direct carbon number 3 to 6 Chain or branched alkenyl groups,
Preferred are 2-propenyl and 1-methyl-2-propenyl groups.

【００３７】上記式（１）のＲ² の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ
⁴ 基及び上記式（２）のＲ⁵ の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基
の「Ｒ³ 」のイミノ基の保護基としては、前述の「Ｒ²
の２級アミノ基の保護基」と同じものがあげられ、好適
には、アリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基である。-C (= NR ³ ) R of R ^{2 in} the above formula (1)
-C of R ⁵ of the ⁴ group and the formula (2) (= NR ³⁾ As the protecting group for an imino group "R ^3" R ⁴ groups, the aforementioned "R ²
And the same as the "protecting group for secondary amino group" in the above, and preferred are allyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl groups.

【００３８】上記式（１）の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基、
上記式（２）のＲ⁵ の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基の「Ｒ
⁴ 」のアルキル基並びに上記（２）乃至（１２）のＲ
⁵ 、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の置換されていてもよいアルキル基の
置換基である「−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基」、「−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基」及び「−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基」のＲ⁷ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸
及びＲ⁸ のアルキル基としては、前述のＲ² のアルキル
基と同じものがあげられ、好適にはメチル基、エチル基
である。-C (= NR ³ ) R ⁴ group of the above formula (1),
In the above formula (2), R ⁵ —C (═NR ³ ) R ⁴ group “R
⁴ ”alkyl group and R of the above (2) to (12)
⁵ , “—NR ⁷ R ⁸ group”, which is a substituent of the optionally substituted alkyl group of R ⁹ and R ¹⁰ , and “—CONR ^7a R ^8a
Group "and" -OCONR ^7a R ^8a group "R ⁷ , R ⁷ , R ⁸
Examples of the alkyl group for R ⁸ and R ⁸ are the same as those for the alkyl group for R ² described above, and preferably a methyl group or an ethyl group.

【００３９】上記式（２）におけるＲ⁵ 並びに（３）に
おけるＲ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されていてもよいアルキル
基しては、好適には、メチル、シアノメチル、２−ヒド
ロキシエチル、カルバモイルメチル基である。The optionally substituted alkyl group for R ⁵ in the above formula (2) and R ⁹ and R ¹⁰ in (3) is preferably a methyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl or carbamoylmethyl group. Is.

【００４０】上記式（２）におけるＲ⁵ の保護基として
は、前述の「Ｒ² の２級アミノ基の保護基」と同じもの
があげられ、好適には、アリルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である。Examples of the protecting group for R ⁵ in the above formula (2) include the same ones as the above-mentioned “protecting group for secondary amino group of R ² ”, preferably allyloxycarbonyl, 4-
It is a nitrobenzyloxycarbonyl group.

【００４１】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基である「保護された水酸
基」の保護基としては、反応における保護基及び生体に
投与する際のプロドラッグ化のための保護基を示し、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、
イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、トリデカノイル、パルミトイル、ステアロイルのよ
うなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシ
アセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニ
ル基、(E)-2-メチル-2- ブテノイルのような不飽和アル
キルカルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α
- ナフトイル、β- ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのよ
うなハロゲノアリ−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチル
ベンゾイル、4-トルオイルのような低級アルキル化アリ
−ルカルボニル基、4-アニソイルのような低級アルコキ
シ化アリ−ルカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル
基、2-（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級
アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、4-フェ
ニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル
基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン-2- イル、
3-ブロモテトラヒドロピラン-2- イル、4-メトキシテト
ラヒドロピラン-4- イル、テトラヒドロチオピラン-2-
イル、4-メトキシテトラヒドロチオピラン-4- イルのよ
うなテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニ
ル基；テトラヒドロフラン-2- イル、テトラヒドロチオ
フラン-2- イルのようなテトラヒドロフラニル又はテト
ラヒドロチオフラニル基；トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t
- ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフ
ェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、
フェニルジイソプロピルシリルのような1 乃至2 個のア
リ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等のシ
リル基；メトキシメチル、1,1-ジメチル-1- メトキシメ
チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポ
キシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル
のような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,
2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2- クロロエトキ
シ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の
アルコキシメチル基；1-エトキシエチル、1-( イソプロ
ポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,
2,2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の
置換エチル基；ベンジル、α- ナフチルメチル、β- ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、α- ナフチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチ
ルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級ア
ルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジ
ル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、
4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジ
ル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベ
ンジル、4-シアノベンジル、メチル、ピペロニルのよう
な低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基
でアリ−ル環が置換された1 乃至3 個のアリ−ル基で置
換された低級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-
トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン
又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなア
ルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニ
ル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキ
シカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うな、1 乃至2 個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ
−ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基に代表される反応における保護基並びにピバロイ
ルオキシメチルオキシカルボニルのような生体に投与す
る際のプロドラッグ化のための生体内で加水分解され易
い保護基があげられ、好適には、アリルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。Further, as the protecting group of "protected hydroxyl group" which is a substituent of the alkyl group which may be substituted for R ⁵ , R ⁹ and R ¹⁰ , the protecting group in the reaction and the one for administration to a living body are used. A protecting group for prodrug formation is shown, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
Isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl,
Alkylcarbonyl groups such as isovaleryl, octanoyl, lauroyl, myristoyl, tridecanoyl, palmitoyl, stearoyl, halogeno lower alkylcarbonyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, lower alkoxy lower alkyls such as methoxyacetyl. Carbonyl group, aliphatic acyl group such as unsaturated alkylcarbonyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, α
-Arylcarbonyl group such as naphthoyl and β-naphthoyl, halogenoarylcarbonyl group such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl, lower alkyl such as 2,4,6-trimethylbenzoyl and 4-toluoyl Arylcarbonyl group, lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisoyl, nitrated arylcarbonyl group such as 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl Aromatic alkoxy groups such as lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups, arylated arylcarbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl; tetrahydropyran-2-yl,
3-Bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-
Or a tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group such as 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; a tetrahydrofuranyl or a tetrahydrothiofuranyl group such as tetrahydrofuran-2-yl or tetrahydrothiofuran-2-yl; Trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t
-Tri-lower alkylsilyl groups such as butylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl,
Silyl groups such as tri-lower alkylsilyl groups substituted by 1 to 2 aryl groups such as phenyldiisopropylsilyl; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, iso Lower alkoxymethyl groups such as propoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,
Alkoxymethyl groups such as halogeno lower alkoxymethyl such as 2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl; lower alkoxylated ethyl groups such as 1-ethoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2,
Substituted ethyl groups such as halogenated ethyl groups such as 2,2-trichloroethyl; benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl Such as a lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl,
4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, methyl, lower alkyl such as piperonyl, lower alkoxy, halogen, cyano group An aralkyl group such as a lower alkyl group substituted by 1 to 3 aryl groups having a ring substituted; a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-
Alkoxycarbonyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups substituted with halogen or tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilylethoxycarbonyl; alkenyloxycarbonyl groups such as vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl Even if the aryl ring is substituted with 1 to 2 lower alkoxy or nitro groups such as oxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl. Examples include a protective group in a reaction represented by a good aralkyloxycarbonyl group and a protective group which is easily hydrolyzed in vivo for prodrug formation upon administration to a living body, such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl. The suitable, allyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group.

【００４２】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基である「保護されたカル
ボキシ基」の保護基としては、前述のＲ¹ のカルボキシ
基の保護基と同じものがあげられ、好適には、アリル、
４−ニトロベンジル基である。The protecting group for the "protected carboxy group" which is a substituent of the optionally substituted alkyl group for R ⁵ , R ⁹ and R ¹⁰ is the above-mentioned protecting group for the carboxy group for R ^1. The same as those mentioned above, preferably allyl,
It is a 4-nitrobenzyl group.

【００４３】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基であるアルコキシ基とし
ては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキ
シ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メ
チルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-
メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペン
トキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキ
シ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,
3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基があげら
れ、好適には、メトキシ、エトキシ基である。The alkoxy group which is a substituent of the optionally substituted alkyl group of R ⁵ , R ⁹ and R ¹⁰ includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and isobutoxy. , S-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-
Methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,
Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as 3-dimethylbutoxy and 2,3-dimethylbutoxy, and methoxy and ethoxy groups are preferable.

【００４４】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基であるアルキルスルホニ
ル基としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、
n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n-ブ
タンスルホニル、イソブタンスルホニル、s-ブタンスル
ホニル、t-ブタンスルホニル、n-ペンタンスルホニル、
イソペンタンスルホニル、2-メチルブタンスルホニル、
ネオペンタンスルホニル、n-ヘキサンスルホニル、4-メ
チルペンタンスルホニル、3-メチルペンタンスルホニ
ル、2-メチルペンタンスルホニル、3,3-ジメチルブタン
スルホニル、2,2-ジメチルブタンスルホニル、1,1-ジメ
チルブタンスルホニル、1,2-ジメチルブタンスルホニ
ル、1,3-ジメチルブタンスルホニル、2,3-ジメチルブタ
ンスルホニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルキルスルホニル基があげられ、好適には、メタン
スルホニル、エタンスルホニル基である。Further, as the alkylsulfonyl group which is a substituent of the optionally substituted alkyl group of R ⁵ , R ⁹ and R ¹⁰ , methanesulfonyl, ethanesulfonyl,
n-propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, n-butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, s-butanesulfonyl, t-butanesulfonyl, n-pentanesulfonyl,
Isopentanesulfonyl, 2-methylbutanesulfonyl,
Neopentanesulfonyl, n-hexanesulfonyl, 4-methylpentanesulfonyl, 3-methylpentanesulfonyl, 2-methylpentanesulfonyl, 3,3-dimethylbutanesulfonyl, 2,2-dimethylbutanesulfonyl, 1,1-dimethylbutanesulfonyl 1,2-dimethylbutanesulfonyl, 1,3-dimethylbutanesulfonyl, 2,3-dimethylbutanesulfonyl, or a straight-chain or branched-chain alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably , Methanesulfonyl and ethanesulfonyl groups.

【００４５】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基である−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基の
Ｒ⁷ 及びＲ⁸ の保護基としては、前述の「Ｒ² の２級ア
ミノ基の保護基」と同じものがあげられ、好適には、ア
リルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基である。Further, as the protecting group for R ⁷ and R ⁸ of the —NR ⁷ R ⁸ group which is a substituent of the optionally substituted alkyl group for R ⁵ , R ⁹ and R ¹⁰ , the above-mentioned “R ² And the same as the "protecting group for secondary amino group" in the above, and preferred are allyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl groups.

【００４６】上記式（２）乃び（３）中、ａ、ｂ、ｃ及
びｄの組み合わせの内、好適な組み合わせとしては、
（ａ，ｂ，ｃ，ｄ）＝（１，１，１，１）、（１，２，
１，０）、（０，１，２，１）、（０，１，１，０）、
（１，３，１，０）及び（０，１，０，１）である。Among the combinations of a, b, c and d in the above formulas (2) and (3), preferable combinations are:
(A, b, c, d) = (1,1,1,1), (1,2,
1,0), (0,1,2,1), (0,1,1,0),
(1,3,1,0) and (0,1,0,1).

【００４７】上記式（２）乃び（３）中、−Ｂ−の内、
好適なものとしては、単結合、二重結合、メチレン基で
ある。In the above formula (2) and (3), -B-
A single bond, a double bond and a methylene group are preferable.

【００４８】上記式（３）、（５）、（７）、（９）、
（１１）及び（１２）のＸ^- としては、例えば、Ｃｌ
^- ，Ｂｒ^- ，ＣＦ₃ ＳＯ₃ ^-，ＣＨ₃ ＳＯ₃ ^-，ＮＯ₃ ^-，1/
2 ＳＯ₄ ^2- のような無機陰イオンがあげられ、好適に
は、Ｃｌ^- ，1/2 ＳＯ₄ ^2- である。The above formulas (3), (5), (7), (9),
Examples of X ^{− in} (11) and (12) include Cl.
_{^{-, Br -, CF 3 SO}} 3 -, CH 3 SO 3 -, NO 3 -, 1 /
Examples thereof include inorganic anions such as 2 SO ₄ ²⁻ , and Cl ⁻ and 1/2 SO ₄ ²⁻ are preferable.

【００４９】上記式（４）乃至（１２）中、Ｑ¹ 、Ｑ
² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ のＣＲ¹¹基の置換されていてもよいア
ルキル基の置換基としては、前述のＲ⁵ について、あげ
られたものと同意義のものがあげられ、好適なものとし
ては、保護された水酸基については、アリルオキシカル
ボニルオキシ、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基
であり、保護されたカルボキシ基については、４−ニト
ロベンジル基であり、アルコキシ基については、メトキ
シ基であり、アルキルスルホニル基については、メタン
スルホニル基であり、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基については、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ基であり、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸
基については、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
基であり、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基については、カルバモイ
ル、Ｎ−メチルカルバモイル基であり、−ＯＣＯＮＲ^7a
Ｒ^8a基については、カルバモイルオキシ、Ｎ−メチルカ
ルバモイルオキシ基である。In the above formulas (4) to (12), Q ¹ and Q
Examples of the substituent of the optionally substituted alkyl group of the CR ¹¹ group of ² , Q ³ and Q ⁴ include those having the same meanings as those described above for R ⁵ , and preferable examples are as follows. For the protected hydroxyl group, allyloxycarbonyloxy, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, for the protected carboxy group, 4-nitrobenzyl group, for the alkoxy group, methoxy group, alkyl the sulfonyl group, a methanesulfonyl group, for -NHCOR ⁶ group, formylamino, acetylamino group, -NR ⁷ R ⁸
The groups are amino, methylamino and dimethylamino groups, -CONR ^7a R ^8a groups are carbamoyl and N-methylcarbamoyl groups, -OCONR ^7a
The R ^8a group is a carbamoyloxy or N-methylcarbamoyloxy group.

【００５０】上記（４）乃至（１２）式中、ｆ及びｇの
組み合わせのうち、好適な組み合わせとしては、（ｆ，
ｇ）＝（２，１）、（１，１）及び（２，０）である。Among the combinations of f and g in the above formulas (4) to (12), the preferable combination is (f,
g) = (2,1), (1,1) and (2,0).

【００５１】上記式（５）、（７）、（９）及び（１
１）中、Ｒ¹³の置換されていてもよいアルキル基の置換
基としては前述のＲ⁵ についてあげられたものと同じも
のがあげられ、好適なものとしては、保護された水酸基
については、４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ基であり、保護されたカルボキシ基については、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、アルコキシ
基については、メトキシ基であり、アルキルスルホニル
基については、メタンスルホニル基であり、−ＮＨＣＯ
Ｒ⁶ 基については、アセチルアミノ基であり、−ＮＲ⁷
Ｒ⁸ 基については、アミノ、モノメチルアミノ基であ
り、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基については、カルバモイル基で
あり、−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基については、カルバモイル
オキシ基である。 上記式（６）、（７）、（８）及び
（９）中、Ｒ¹²のアルキル基としては、前述のＲ² のア
ルキル基と同じものがあげられ、好適にはメチル、エチ
ル基である。Equations (5), (7), (9) and (1)
In 1), examples of the substituent of the optionally substituted alkyl group of R ¹³ include the same groups as those described above for R ⁵ , and preferable examples thereof are 4 for a protected hydroxyl group. -Nitrobenzyloxycarbonyloxy group, and for the protected carboxy group, 4-
A nitrobenzyloxycarbonyl group, an alkoxy group is a methoxy group, an alkylsulfonyl group is a methanesulfonyl group, and -NHCO
The R ⁶ group is an acetylamino group, and is —NR ⁷
The R ⁸ group is an amino or monomethylamino group, the —CONR ^7a R ^8a group is a carbamoyl group, and the —OCONR ^7a R ^8a group is a carbamoyloxy group. In the above formulas (6), (7), (8) and (9), examples of the alkyl group for R ¹² include the same as the alkyl group for R ² described above, preferably a methyl group or an ethyl group. .

【００５２】上記式（６）、（７）、（８）及び（９）
中、Ｒ¹²の保護基としては、前述のＲ² の２級アミノ基
の保護基と同じものがあげられ、好適には、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基である。The above equations (6), (7), (8) and (9)
Among them, examples of the protecting group for R ¹² include the same as the above-mentioned protecting group for the secondary amino group of R ² , and preferably 4-nitrobenzyloxycarbonyl group.

【００５３】上記式（６）中、−Ｄ−の内、好適なもの
としては単結合、二重結合である。上記式（１）中のＡ
の選択枝である式（２）乃至（１２）のうち、好適な式
は、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（１
２）である。In the above formula (6), preferred among -D- are a single bond and a double bond. A in the above formula (1)
Among the formulas (2) to (12) that are the selection branches of, preferable formulas are (2), (3), (4), (5), (6) and (1
2).

【００５４】本発明の化合物のうち、好適な化合物を以
下に例示するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。Of the compounds of the present invention, suitable compounds are exemplified below, but the present invention is not limited thereto.

【００５５】[0055]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００５６】[0056]

【表１】 ──────────────────────────── No. R¹ R² Form a b c d R⁵ -B- ──────────────────────────── 1 H H (2) 1 1 1 1 CH₃ -CH₂- 2 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₃ -CH₂- 3 H CH₃ (2) 1 1 1 1 -C(=NH)CH₃ -CH₂- 4 H H (2) 0 1 1 0 H -(CH₂)₂- 5 H CH₃ (2) 0 1 1 0 -C(=NH)CH₃ -(CH₂)₂- 6 H H (2) 0 1 1 0 H -CH₂- 7 H CH₃ (2) 0 1 1 0 H -CH₂- 8 H H (2) 0 1 1 0 CH₃ -CH₂- 9 H CH₃ (2) 0 1 1 0 CH₃ -CH₂- 10 H CH₃ (2) 0 1 1 0 -C(=NH)H -CH₂- 11 H CH₃ (2) 0 1 1 0 -C(=NH)NH₂ -CH₂- 12 H H (2) 1 1 1 1 H s 13 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₂CH₂OH s 14 H H (2) 1 1 1 1 -C(=NH)CH₃ s 15 H CH₃ (2) 1 1 1 1 -C(=NH)CH₃ s 16 H H (2) 1 1 1 1 CH₃ s 17 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₃ s 18 H CH₃ (2) 1 1 1 1 H d 19 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₃ d 20 H CH₃ (2) 1 1 1 1 -C(=NH)H d 21 H H (2) 1 2 1 0 H s 22 H CH₃ (2) 1 2 1 0 -C(=NH)CH₃ s 23 H CH₃ (2) 1 3 1 0 CH₃ s 24 H H (2) 0 1 0 1 H s 25 H CH₃ (2) 0 1 0 1 H s 26 H H (2) 1 0 1 0 H s 27 H H (2) 1 0 1 0 -C(=NH)CH₃ s ─────────────────────────── [Table 1] ──────────────────────────── No. R ¹ R ² Form abcd R ⁵ -B- ────── ─────────────────────── 1 HH (2) 1 1 1 1 CH 3 -CH 2 - 2 H CH 3 (2) 1 1 1 1 CH _{3 -CH 2 - 3 H CH 3} (2) 1 1 1 1 -C (= NH) CH 3 -CH 2 - 4 HH (2) 0 1 1 0 H - (CH 2) 2 - 5 H CH 3 ( 2) 0 1 1 0 -C ( = NH) CH 3 - (CH 2) 2 - 6 HH (2) 0 1 1 0 H -CH 2 - 7 H CH 3 (2) 0 1 1 0 H -CH 2 - 8 HH (2) 0 1 1 0 CH 3 -CH 2 - 9 H CH 3 (2) 0 1 1 0 CH 3 -CH 2 - 10 H CH 3 (2) 0 1 1 0 -C (= NH) _{H -CH 2 - 11 H CH 3} (2) 0 1 1 0 -C (= NH) NH 2 -CH 2 - 12 HH (2) 1 1 1 1 H s 13 H CH 3 (2) 1 1 1 1 CH ₂ CH ₂ OH s 14 HH (2) 1 1 1 1 -C (= NH) CH ₃ s 15 H CH ₃ (2) 1 1 1 1 -C (= NH) CH ₃ s 16 HH (2) 1 1 1 1 CH ₃ s 17 H CH ₃ (2) 1 1 1 1 CH ₃ s 18 H CH ₃ (2) 1 1 1 1 H d 19 H CH ₃ (2) 1 1 1 1 CH ₃ d 20 H CH ₃ (2) 1 1 1 1 -C (= NH) H d 21 HH (2) 1 2 1 0 H s 22 H CH ₃ (2) 1 2 1 0 -C (= NH) CH ₃ s 23 H CH ₃ (2) 1 3 1 0 CH ₃ s 24 HH (2) 0 1 0 1 H s 25 H CH ₃ (2) 0 1 0 1 H s 26 HH (2) 1 0 1 0 H s 27 HH (2) 1 0 1 0 -C (= NH) CH ₃ s ───────────────────── ───────

【００５７】[0057]

【化２７】 [Chemical 27]

【００５８】[0058]

【表２】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form a b c d R⁹ R¹⁰ -B- X^- ──────────────────────────────────── 28 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₃ -CH₂- Cl^- 29 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₂CH₂OH -CH₂- Cl^- 30 H H (3) 0 1 1 0 CH₃ CH₂CONH₂ -(CH₂)₂- Cl^- 31 H H (3) 0 1 1 0 CH₃ CH₂CN -CH₂- I^- 32 H H (3) 0 1 1 0 CH₃ CH₃ s Cl^- 33 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₂CONH₂ s Cl^- 34 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₃ d CF₃SO₃ ^- 35 H H (3) 1 2 1 0 CH₃ CH₂CH₂OH s Cl^- 36 H H (3) 1 3 1 0 CH₃ CH₃ d Cl^- 37 H CH₃ (3) 0 1 0 1 CH₃ CH₂CH₂OH s Cl^- ────────────────────────────────────[Table 2] ──────────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form abcd R ⁹ R ¹⁰ -B- X ^- ──────────────────────────────────── 28 HH (3) 1 1 1 1 CH ₃ CH ₃ -CH ₂ -Cl ^- 29 HH (3) 1 1 1 1 CH ₃ CH ₂ CH ₂ OH -CH ₂ -Cl ^- 30 HH (3) 0 1 1 0 CH ₃ CH ₂ CONH _2- (CH ₂ ) ₂ -Cl ^- 31 HH (3) 0 1 1 0 CH ₃ CH ₂ CN -CH ₂ -I ^- 32 HH (3) 0 1 1 0 CH ₃ CH ₃ s Cl ^- 33 HH (3) 1 _{1 1 1 CH 3 CH 2 CONH} 2 s Cl - 34 HH (3) 1 1 1 1 CH 3 CH 3 d CF 3 SO 3 - 35 HH (3) 1 2 1 0 CH 3 CH 2 CH 2 OH s Cl - 36 HH (3) 1 3 1 0 CH ₃ CH ₃ d Cl ^- 37 H CH ₃ (3) 0 1 0 1 CH ₃ CH ₂ CH ₂ OH s Cl ^- ────────────── ───────────────────────

【００５９】[0059]

【化２８】 [Chemical 28]

【００６０】[0060]

【表３】 ────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ ────────────────────────────── 38 H H (4) 2 1 N N CH 39 H CH₃ (4) 2 1 N N CH 40 H H (4) 2 1 N CH CH 41 H CH₃ (4) 2 1 N CH CH 42 H H (4) 2 1 CCH₃ N CH 43 H H (4) 2 1 CH N CH 44 H H (4) 2 1 CH N CCH₃ 45 H CH₃ (4) 2 1 CCH₂OH N CH 46 H H (4) 2 1 CCH₂OH N CH 47 H H (4) 2 1 CNH₂ N CH 48 H CH₃ (4) 2 1 CNH₂ N CH 49 H H (4) 2 1 CNH(CH₂)₂OH N CH 50 H H (4) 2 1 CCH₂CONH₂ N N 51 H H (4) 2 1 N N N 52 H CH₃ (4) 2 1 N N N ────────────────────────────── [Table 3] ────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ² Q ³ ── ──────────────────────────── 38 HH (4) 2 1 NN CH 39 H CH ₃ (4) 2 1 NN CH 40 HH (4) 2 1 N CH CH 41 H CH ₃ (4) 2 1 N CH CH 42 HH (4) 2 1 CCH ₃ N CH 43 HH (4) 2 1 CH N CH 44 HH (4) 2 1 CH N CCH ₃ 45 H CH ₃ (4) 2 1 CCH ₂ OH N CH 46 HH (4) 21 CCH ₂ OH N CH 47 HH (4) 2 1 CNH ₂ N CH 48 H CH ₃ (4) 2 1 CNH ₂ N CH 49 HH (4) 21 CNH (CH ₂ ) ₂ OH N CH 50 HH (4) 21 CCH ₂ CONH ₂ NN 51 HH (4) 2 1 NNN 52 H CH ₃ (4) 2 1 NNN ── ────────────────────────────

【００６１】[0061]

【化２９】 [Chemical 29]

【００６２】[0062]

【表４】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ R¹³ X^- ──────────────────────────────────── 53 H H (5) 2 1 N N CH CH₃ (Q²) Cl^- 54 H H (5) 2 1 N N CH CH₂CH₂OH (Q²) Cl^- 55 H H (5) 2 1 N N CH CH₂CONH₂ (Q²) Cl^- 56 H H (5) 2 1 CH CH N CH₃ (Q³) Cl^- 57 H CH₃ (5) 2 1 CH CH N CH₃ (Q³) Cl^- 58 H H (5) 2 1 CH N N CH₃ (Q³) Cl^- 59 H CH₃ (5) 2 1 CH N N CH₃ (Q³) Cl^- 60 H H (5) 2 1 N CH CH CH₃ (Q¹) Cl^- 61 H H (5) 2 1 N CH CH CH₂CH₂OH (Q¹) Cl^- 62 H H (5) 2 1 N CH CH CH₂CN (Q¹) Br^- 63 H H (5) 2 1 CH N CH CH₃ (Q²) Cl^- 64 H H (5) 2 1 CCH₂OH N CH CH₃ (Q²) Cl^- 65 H H (5) 2 1 CH N CH CH₂CH₂OH (Q²) Cl^- 66 H H (5) 2 1 CCH₃ N CH CH₂CH₂OH (Q²) Cl^- 67 H H (5) 2 1 CCH₃ N CH CH₃ (Q²) Cl^- 68 H H (5) 2 1 CH N CCH₃ CH₃ (Q²) Cl^- ────────────────────────────────────[Table 4] ──────────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ² Q ³ R ¹³ X ^- ──────────────────────────────────── 53 HH (5) 2 ^{_{1 NN CH CH 3 (Q 2}} ) Cl - 54 HH (5) 2 1 NN CH CH 2 CH 2 OH (Q 2) Cl - 55 HH (5) 2 1 NN CH CH 2 CONH 2 (Q 2) Cl - 56 HH (5) 2 1 CH CH N CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 57 H CH ₃ (5) 2 1 CH CH N CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 58 HH (5) 2 1 CH NN CH ₃ ( Q ³ ) Cl ^- 59 H CH ₃ (5) 2 1 CH NN CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 60 HH (5) 2 1 N CH CH CH ₃ (Q ¹ ) Cl ^- 61 HH (5) 2 1 N _{CH CH CH 2 CH 2 OH (} Q 1) Cl - 62 HH (5) 2 1 N CH CH CH 2 CN (Q 1) Br - 63 HH (5) 2 1 CH N CH CH 3 (Q 2) Cl - 64 HH (5) 2 1 CCH ₂ OH N CH CH ₃ (Q ² ) Cl ^- 65 HH (5) 2 1 CH N CH CH ₂ CH ₂ OH (Q ² ) Cl ^- 66 HH (5) 2 1 CCH ₃ N CH CH ₂ CH ₂ OH (Q ² ) Cl ^- 67 HH (5) 21 CCH ₃ N CH CH ₃ (Q ² ) Cl ^- 68 HH (5) 2 1 CH N CCH ₃ CH ₃ (Q ² ) Cl ^- ──────────────── ───────────────────

【００６３】[0063]

【化３０】 [Chemical 30]

【００６４】[0064]

【表５】 ──────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q² Q³ R¹² -D- ──────────────────────────────── 69 H H (6) 1 1 CH N H s 70 H CH₃ (6) 1 1 CCH₃ N H s 71 H H (6) 1 1 CH N H d 72 H CH₃ (6) 1 1 CNH₂ N H d 73 H H (6) 1 1 CH N CH₃ d 74 H H (6) 2 1 CH N H d 75 H CH₃ (6) 2 1 CH N CH₃ d 76 H CH₃ (6) 2 1 N N H d 77 H CH₃ (6) 1 1 CH N CH₂CH₂OH d ──────────────────────────────── [Table 5] ──────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ² Q ³ R ¹² -D- ──────────────────────────────── 69 HH (6) 1 1 CH NH s 70 H CH ₃ ( 6) 1 1 CCH ₃ NH s 71 HH (6) 1 1 CH NH d 72 H CH ₃ (6) 1 1 CNH ₂ NH d 73 HH (6) 1 1 CH N CH ₃ d 74 HH (6) 2 1 CH NH d 75 H CH ₃ (6) 2 1 CH N CH ₃ d 76 H CH ₃ (6) 2 1 NNH d 77 H CH ₃ (6) 1 1 CH N CH ₂ CH ₂ OH d ───── ────────────────────────────

【００６５】[0065]

【化３１】 [Chemical 31]

【００６６】[0066]

【表６】 ────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q² Q³ R¹² R¹³ X^- ────────────────────────────────── 78 H H (7) 2 1 CH N CH₃ CH₃(Q³) Cl^- 79 H H (7) 2 1 N N CH₃ CH₃(Q³) Cl^- 80 H H (7) 2 1 CH N CH₃ CH₂CH₂OH(Q³) Cl^- ────────────────────────────────── [Table 6] ────────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ² Q ³ R ¹² R ¹³ X ^- ────────────────────────────────── 78 HH (7) 2 1 CH N CH ₃ CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 79 HH (7) 2 1 NN CH ₃ CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 80 HH (7) 2 1 CH N CH ₃ CH ₂ CH ₂ OH (Q ³ ) Cl ^- ─ ──────────────────────────────────

【００６７】[0067]

【化３２】 [Chemical 32]

【００６８】[0068]

【表７】 ──────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q³ R¹² ──────────────────────────── 81 H H (8) 1 1 CH CH H 82 H CH₃ (8) 1 2 CH CH H 83 H H (8) 1 1 N CH CH₃ ──────────────────────────── [Table 7] ──────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ³ R ¹² ──── ──────────────────────── 81 HH (8) 1 1 CH CH H 82 H CH ₃ (8) 1 2 CH CH H 83 HH (8 ) 1 1 N CH CH ₃ ────────────────────────────

【００６９】[0069]

【化３３】 [Chemical 33]

【００７０】[0070]

【表８】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q³ R¹² R¹³ X^- ──────────────────────────────────── 84 H H (9) 1 1 N CH CH₃ CH₃(Q¹) Cl^- 85 H H (9) 0 2 CH N CH₃ CH₃(Q¹) Cl^- 86 H CH₃ (9) 1 2 CH N CH₂H₂OH CH₃(Q¹) Cl^- ────────────────────────────────────[Table 8] ──────────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ³ R ¹² R ¹³ X ^- ──────────────────────────────────── 84 HH (9) 1 1 N CH CH ₃ CH ₃ (Q ¹ ) Cl ^- 85 HH (9) 0 2 CH N CH ₃ CH ₃ (Q ¹ ) Cl ^- 86 H CH ₃ (9) 1 2 CH N CH ₂ H ₂ OH CH ₃ (Q ¹ ) Cl ^- ────────────────────────────────────

【００７１】[0071]

【化３４】 [Chemical 34]

【００７２】[0072]

【表９】 ─────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ Q⁴ ─────────────────────────────── 87 H H (10) 1 1 N CH CH CH 88 H H (10) 1 1 CH N CH CH 89 H CH₃ (10) 1 1 N CH N CH 90 H CH₃ (10) 1 1 N CH CH N 91 H H (10) 0 2 CH N CH N 92 H CH₃ (10) 1 2 N CH N CH ─────────────────────────────── [Table 9] ─────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ² Q ³ Q ⁴ ─────────────────────────────── 87 HH (10) 1 1 N CH CH CH 88 HH (10) 1 1 CH N CH CH 89 H CH ₃ (10) 1 1 N CH N CH 90 H CH ₃ (10) 1 1 N CH CH N 91 HH (10) 0 2 CH N CH N 92 H CH ₃ (10) 1 2 N CH N CH ────────────────────────────────

【００７３】[0073]

【化３５】 [Chemical 35]

【００７４】[0074]

【表１０】 ─────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ Q⁴ R¹³ X^- ─────────────────────────────────── 93 H H (11) 1 1 N CH N CH CH₃(Q³) Cl^- 94 H CH₃ (11) 1 1 N CH N CH CH₂CN(Q³) Cl^- 95 H H (11) 0 2 CH N CH N CH₃(Q³) Cl^- 96 H CH₃ (11) 0 2 N CH CH N CH₃(Q³) Cl^- ─────────────────────────────────── [Table 10] ─────────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ² Q ³ Q ⁴ R ¹³ X ^- ─────────────────────────────────── 93 HH (11) 1 1 N CH N CH CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 94 H CH ₃ (11) 1 1 N CH N CH CH ₂ CN (Q ³ ) Cl ^- 95 HH (11) 0 2 CH N CH N CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- 96 H CH ₃ (11) 0 2 N CH CH N CH ₃ (Q ³ ) Cl ^- ────────────────────────── ──────────

【００７５】[0075]

【化３６】 [Chemical 36]

【００７６】[0076]

【表１１】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ Q⁴ X^- ──────────────────────────────────── 97 H H (12) 2 1 CH CH CH CH Cl^- 98 H CH₃ (12) 2 1 CH CH CH CH Cl^- 99 H H (12) 2 1 CH CCH₂OH CH CH Br^- 100 H H (12) 2 1 CH N CH CH Cl^- ──────────────────────────────────── 上記好適化合物のうち、さらに好適なものとしては、
６、８、１４、１７、２９、３２、４２、４７、５３、
６０、６４、７１及び１００があげられる。[Table 11] ──────────────────────────────────── No. R ¹ R ² Form fg Q ¹ Q ² Q ³ Q ⁴ X ^- ──────────────────────────────────── 97 HH (12) 2 ^{1 CH CH CH CH Cl - 98} H CH 3 (12) 2 1 CH CH CH CH Cl - 99 HH (12) 2 1 CH CCH 2 OH CH CH Br - 100 HH (12) 2 1 CH N CH CH Cl - ──────────────────────────────────── Among the above preferred compounds, more preferable ones are:
6, 8, 14, 17, 29, 32, 42, 47, 53,
60, 64, 71 and 100 are included.

【００７７】本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素に基づ
く種々の異性体が存在する。それらの異性体で好適なも
のとしては、チエナマイシンに代表されるカルバペネム
骨格の１位に相当する炭素（メチル基のついた炭素）の
配位がＲ配位であり、５位および６位に相当する炭素の
配位がチエナマイシンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）
配位であり、６位置換基の水酸基を有するエチル基のα
位の炭素の配位がＲ配位である化合物をあげることがで
きる。The compound (I) of the present invention has various isomers based on asymmetric carbon. Among these isomers, preferred is the R-coordination of the carbon corresponding to the 1-position of the carbapenem skeleton represented by thienamycin (carbon with a methyl group), which corresponds to the 5- and 6-positions. The coordination of the carbon to be formed is the same as that of thienamycin (5S, 6S)
Α of an ethyl group which is coordinated and has a hydroxyl group at the 6-position substituent
A compound in which the coordination of the carbon at the position is the R coordination can be mentioned.

【００７８】本発明の化合物（１）は例えば次に示す工
程表ＡまたはＢに従って、製造することができる。The compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the process chart A or B shown below.

【００７９】[0079]

【化３７】 [Chemical 37]

【００８０】[0080]

【化３８】 [Chemical 38]

【００８１】上記工程表Ａ及びＢにおいて、Ｒ¹ ，Ｒ²
およびＡは前述したものと同意義を示し、Ａ´は、アル
キル化することにより四級アンモニウム塩を形成される
上記式（１）のＡの式（３）、（５）、（７）、
（９）、（１１）及び（１２）に対応する基を示し、Ｒ
¹⁴は水酸基の保護基（好適には、トリメチルシリル基の
ようなトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル
基のようなアルケニルカルボニル基、メトキシカルボニ
ル基のようなアルコキシカルボニル基あるいはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキ
シカルボニル基である）を示し、Ｒ¹⁵は低級アルキル基
（特にメチル基）、低級アルコキシ基（特にメトキシ
基）またはアリールオキシ基（特にフェニルオキシ基）
を示し、Ｒ¹⁶は低級アルキル基（特にメチル基）または
アリール基（特にフェニル基）を示す。In the above process charts A and B, R ¹ , R ²
And A have the same meanings as described above, and A ′ is the formula (3), (5), (7) of A of the above formula (1), which forms a quaternary ammonium salt by alkylation.
R 9 represents a group corresponding to (9), (11) and (12)
¹⁴ is a protecting group for a hydroxyl group (preferably a trialkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, an alkenylcarbonyl group such as an allyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group or a p-nitrobenzyloxycarbonyl group. R ¹⁵ is a lower alkyl group (especially a methyl group), a lower alkoxy group (especially a methoxy group) or an aryloxy group (especially a phenyloxy group).
And R ¹⁶ represents a lower alkyl group (especially methyl group) or an aryl group (especially phenyl group).

【００８２】Ａ）２−リン酸エステルを経由する合成法 公知のケトカルボン酸誘導体 (II) （文献：Ｄ．Ｈ．Ｓ
ｈｉｈ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２１，２９（１
９８４）））に、適当な溶剤中、塩基の存在下、ジフェ
ニルホスホリルクロリドを反応させ、活性な化合物(II
I) とし、次いで、適当な溶剤中、チオール化合物(IV)
との置換反応を行うことにより、本発明化合物（Ｉ）を
得ることができる。 A) Synthetic Method via 2-Phosphate Ester Known Ketocarboxylic Acid Derivative (II) (Reference: DHS
hih et al. (Heterocycles 21 , 29 (1
984))) is reacted with diphenylphosphoryl chloride in the presence of a base in a suitable solvent to give an active compound (II
I) and then in a suitable solvent, thiol compound (IV)
The compound (I) of the present invention can be obtained by performing a substitution reaction with

【００８３】さらに各工程について詳述する。 （第１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物(II)にジフェニルホスホリルクロリドを反応さ
せ、化合物(III) を得る工程である。Further, each step will be described in detail. (First step) In this step, in the presence of a base in an inert solvent,
In this step, compound (II) is reacted with diphenylphosphoryl chloride to obtain compound (III).

【００８４】本工程は公知の方法、例えば、Ｄ．Ｈ．Ｓ
ｈｉｈ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２１，２９（１
９８４））の方法、あるいはそれに準ずる方法に従って
行うことができる。This step is a known method, for example, D.I. H. S
hih et al. (Heterocycles 21 , 29 (1
984)) or a method analogous thereto.

【００８５】使用される溶剤としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば、特に制限はないが、例えば、
好適には、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリ
ル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混
合溶剤である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but for example,
Preferably, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, diethyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or These are mixed solvents.

【００８６】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類があ
げられ、特にジイソプロピルエチルアミンが好適であ
る。Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like. Examples of the metal alcoholates are, and diisopropylethylamine is particularly preferable.

【００８７】反応温度は、通常−５０℃〜室温、特に−
２０℃〜０℃が好適であり、反応時間は、原料、反応温
度等により異なるが、通常１５分〜５時間、特に３０分
〜２時間が好適である。The reaction temperature is usually from -50 ° C to room temperature, especially-
20 ° C. to 0 ° C. is preferable, and the reaction time is usually 15 minutes to 5 hours, particularly preferably 30 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw materials, reaction temperature and the like.

【００８８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は、通常、
単離操作を行わずに、次の工程に用いられるが、必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィ−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water to form an organic layer containing the target compound. It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate and the like, and distilling off the solvent. The obtained target compound is usually
It can be used in the next step without isolation operation, but if necessary, it can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００８９】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物(III) に、チオール化合物(IV)を反応させ、本発明
の化合物(I) を得る工程である。(Second Step) In this step, the compound (III) is reacted with the thiol compound (IV) in an inert solvent to obtain the compound (I) of the present invention.

【００９０】使用される溶剤としては、第１工程と同様
の溶剤があげられるが、化合物(III) を単離せずに行う
場合には、第１工程に用いた溶剤と全く同一の溶剤を使
用するのが好適である。As the solvent to be used, the same solvent as in the first step can be mentioned. However, in the case of carrying out without isolation of the compound (III), the same solvent as the solvent used in the first step is used. Is preferred.

【００９１】反応温度は、通常−５０℃〜室温、特に−
２０℃〜０℃が好適であり、反応時間は、原料、反応時
間により異なるが、通常３０分〜１５時間、特に１〜６
時間が好適である。The reaction temperature is usually from -50 ° C to room temperature, especially-
20 ° C. to 0 ° C. is preferable, and the reaction time varies depending on the raw materials and the reaction time, but is usually 30 minutes to 15 hours, particularly 1 to 6
Time is good.

【００９２】本工程を円滑に進行させるためには、塩基
を使用するのが好ましい。In order to make this step proceed smoothly, it is preferable to use a base.

【００９３】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基が
好適である。As the base used, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene are preferable.

【００９４】なお、本工程において、チオール化合物(I
V)は、化合物(III) の１〜１．５当量を用いることが好
適であり、また、チオール化合物(IV)と塩基は、通常、
当量用いて行うのが好適である。In this step, the thiol compound (I
V) is preferably 1 to 1.5 equivalents of the compound (III), and the thiol compound (IV) and the base are usually
It is preferable to use an equivalent amount.

【００９５】反応終了後、本発明の目的化合物である
（Ｉ）は常法に従い、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロ
マトグラフィ−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the object compound (I) of the present invention is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water to form an organic layer containing the target compound. It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００９６】Ｂ）分子内ウィッティヒ型反応による環化
反応を利用する合成法 公知のカルボン酸誘導体（Ｖ）（文献：Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉ
ｈ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２１，２９（１９８
４）））にメルカプタン誘導体(IV)を、縮合剤の存在
下、反応させ、化合物(VI)を製造し、次いでアルコキシ
オキサリルクロリド(VII) を反応させ、化合物(VIII)を
得る。さらに、化合物(VIII)に、リン化合物(IX)と反応
させることにより、ホスホニウムイリド（Ｘ）に導き、
またさらに（Ｘ）を加熱することにより、カルバペネム
骨格を有する化合物(XI)を得ることができる。(XI)の水
酸基の保護基Ｒ¹⁴を除去することにより、本発明の化合
物（Ｉ）のうち、ＡがＡ´である化合物を得ることがで
きる。本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ａが四級アンモニ
ウム塩構造を有する化合物を得るには、化合物（Ｉ）の
Ａ´中に含まれる三級アミノ基を適当なアルキル化剤と
反応させてアルキル化を行えばよい。 B) Cyclization by intramolecular Wittig type reaction
Synthesis Method Utilizing Reaction Known Carboxylic Acid Derivative (V) (Reference: DH Shi
h et al. (Heterocycles 21 , 29 (198
4))) is reacted with a mercaptan derivative (IV) in the presence of a condensing agent to produce a compound (VI), and then an alkoxyoxalyl chloride (VII) is reacted to obtain a compound (VIII). Further, by reacting compound (VIII) with phosphorus compound (IX), phosphonium ylide (X) is obtained,
Further, by heating (X), the compound (XI) having a carbapenem skeleton can be obtained. By removing the protecting group R ¹⁴ for the hydroxyl group of (XI), a compound of the present invention (I) in which A is A ′ can be obtained. Among the compounds (I) of the present invention, in order to obtain a compound in which A has a quaternary ammonium salt structure, the tertiary amino group contained in A ′ of the compound (I) is reacted with a suitable alkylating agent. Alkylation may be performed.

【００９７】さらに各工程を詳述する。Further, each step will be described in detail.

【００９８】（第３工程）本工程は、不活性溶剤中、縮
合剤の存在下、化合物（Ｖ）に、メルカプタン誘導体(I
V)を反応させ、化合物(VI)を得る工程である。(Step 3) In this step, compound (V) was added to mercaptan derivative (I) in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
This is a step of reacting V) to obtain compound (VI).

【００９９】使用される溶剤としては、反応を阻害する
ものでなければ、特に制限はないが、好適には、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等の
エステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. And esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether.

【０１００】使用される縮合剤としては、好適には、
Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ´
−カルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホスホリ
ルアジド−トリエチルアミンである。The condensing agent used is preferably
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N '
Carbonyldiimidazole or diphenylphosphoryl azido-triethylamine.

【０１０１】反応温度は、通常−２０℃〜５０℃であ
り、反応時間は、原料、反応温度により異なるが、通常
３０分〜５時間である。The reaction temperature is usually -20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, varying depending on the raw materials and the reaction temperature.

【０１０２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に水を加えて過剰の試薬を分解し、を適宜中和し、又、
不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸
エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精
製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, water is added to the reaction mixture to decompose excess reagents, and neutralized as appropriate, or
If insolubles are present, they are removed by filtration, then an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, etc. It is obtained by distilling off. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１０３】（第４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物(VI)に、アルコキシオキサリルクロ
リド(VII) を反応させ、化合物(VIII)を得る工程であ
る。(Step 4) In this step, compound (VI) is reacted with alkoxyoxalyl chloride (VII) in the presence of a base in an inert solvent to give compound (VIII).

【０１０４】使用される溶剤としては、好適には、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリルの
ようなニトリル類である。The solvent used is preferably halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and nitriles such as acetonitrile. It is a kind.

【０１０５】使用される塩基としては、好適には、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩
基である。The base used is preferably an organic base such as triethylamine, diisopropylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.

【０１０６】反応温度は、通常−５０℃〜室温、特に−
２０℃〜０℃が好適である。反応時間は、原料、反応温
度により異なるが通常３０分〜５時間である。The reaction temperature is usually from -50 ° C to room temperature, especially-
20 ° C to 0 ° C is suitable. The reaction time varies depending on the raw materials and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 5 hours.

【０１０７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を水に加え、不溶物が存在する場合には濾過により除去
した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を
加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによ
って得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等に
よって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is added to water, if insoluble matter is removed by filtration, then an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, It is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１０８】（第５工程）本工程は、無溶剤で又は不活
性溶剤中、化合物(VIII)に、リン化合物(IX)を反応さ
せ、て化合物（Ｘ）を得る工程である。(Step 5) In this step, compound (VIII) is reacted with phosphorus compound (IX) in the absence of solvent or in an inert solvent to obtain compound (X).

【０１０９】本工程では、通常、リン化合物(IX)を、化
合物(VIII)に対して、２〜６モル当量使用する。In this step, the phosphorus compound (IX) is usually used in an amount of 2 to 6 molar equivalents with respect to the compound (VIII).

【０１１０】溶剤を使用する場合に使用される溶剤とし
ては、非プロトン性溶剤であれば、特に制限はないが、
好適には、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類またはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類である。The solvent used when the solvent is used is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent.
Preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane, benzene,
Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile or Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.

【０１１１】反応温度は、通常３０〜１００℃であり、
反応時間は、原料、反応温度により異なるが通常、２〜
２０時間である。The reaction temperature is usually 30 to 100 ° C.,
The reaction time varies depending on the raw materials and the reaction temperature, but is usually 2
20 hours.

【０１１２】使用されるリン化合物(IX)としては、トリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイ
ソプロピルホスファイトなどの低級アルキル亜リン酸エ
ステル、メチル亜ホスホン酸ジメチル、メチル亜ホスホ
ン酸ジエチル、メチル亜ホスホン酸ジプロピル、エチル
亜ホスホン酸ジメチル、エチル亜ホスホン酸ジエチル、
エチル亜ホスホン酸ジイソプロピルなどの亜ホスホン酸
ジアルキルエステルなどをあげることができる。Examples of the phosphorus compound (IX) used include lower alkyl phosphites such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and triisopropyl phosphite, dimethyl methylphosphonous acid, methyl methylphosphonous acid diethyl, and methylphosphonous Dipropyl acid, dimethyl ethylphosphonous acid, diethyl ethylphosphonous acid,
Examples thereof include phosphonous acid dialkyl esters such as ethyl phosphonous acid diisopropyl.

【０１１３】反応終了後、溶剤、未反応の(IX)および(I
X)から生成する酸素付加物（リン酸エステルあるいはホ
スホン酸エステル）を減圧下留去することにより、化合
物（Ｘ）が得られる。このようにして得られた粗生成物
（Ｘ）は、精製することなく、そのまま次の工程に用い
ることができるが、必要ならば、カラムクロマトグラフ
ィーなどを用いることにより精製することができる。After completion of the reaction, the solvent, unreacted (IX) and (I
The compound (X) is obtained by distilling off the oxygen adduct (phosphoric acid ester or phosphonic acid ester) generated from X) under reduced pressure. The crude product (X) thus obtained can be used as it is in the next step without purification, but if necessary, it can be purified by using column chromatography or the like.

【０１１４】（第６工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（Ｘ）を加熱することにより、閉環化合物(XI)を得
る工程である。(Step 6) This step is a step of obtaining the ring-closing compound (XI) by heating the compound (X) in an inert solvent.

【０１１５】使用される溶剤としては、好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類である。The solvent used is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and chlorobenzene.

【０１１６】反応温度は、通常５０〜１７０℃であり、
好適には、１００乃至１６０℃である。The reaction temperature is usually 50 to 170 ° C.,
It is preferably 100 to 160 ° C.

【０１１７】反応時間は、原料、反応温度により異なる
が、通常２〜３０時間である。The reaction time varies depending on the raw materials and the reaction temperature, but is usually 2 to 30 hours.

【０１１８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
から、溶剤を留去し、得られる残留物を、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等を行うことに
よって精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent can be distilled off from the reaction mixture, and the resulting residue can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１１９】（第７工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物(IX)の保護基を除去し、本発明の化合物（Ｉ）を得
る工程である。(Seventh Step) This step is a step of removing the protecting group of compound (IX) in an inert solvent to obtain compound (I) of the present invention.

【０１２０】保護基の除去は、保護基の種類により異な
るが、通常用いられる方法が適用できる。The removal of the protecting group depends on the kind of the protecting group, but a commonly used method can be applied.

【０１２１】例えば、保護基がトリメチルシリル基の場
合には、メタノール中、酢酸の存在下、フッ化カリで処
理するか、水−テトラヒドロフラン中でピリジニウム−
ｐ−トルエンスルホン酸で処理すればよい。また、保護
基がアリルオキシカルボニル基の場合は、テトラヒドロ
フランなどの非プロトン性溶媒中で、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、トリフェニルホス
フィンおよび２−エチルヘキサン酸を反応させることに
より行うことができる。さらに、保護基がｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基の場合には、パラジウム−炭
素などの金属触媒を用いた接触還元法により行うことが
できる。For example, when the protecting group is a trimethylsilyl group, it is treated with potassium fluoride in the presence of acetic acid in methanol or in water-tetrahydrofuran with pyridinium-.
It may be treated with p-toluenesulfonic acid. When the protecting group is an allyloxycarbonyl group, it can be carried out by reacting tetrakistriphenylphosphine palladium (O), triphenylphosphine and 2-ethylhexanoic acid in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran. . Furthermore, when the protecting group is a p-nitrobenzyloxycarbonyl group, it can be carried out by a catalytic reduction method using a metal catalyst such as palladium-carbon.

【０１２２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に適宜水を加えて不溶物を溶解し、又、金属触媒等が存
在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのよ
うな水と混和しない有機溶媒を加え、分液後、目的化合
物を含む水層を分離し、減圧下濃縮した後、濃縮液を逆
相クロマトグラフィ−等によって精製することにより得
られる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, water is appropriately added to the reaction mixture to dissolve insolubles, and if a metal catalyst or the like is present, it is removed by filtration, and then an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, is added, followed by liquid separation. It is obtained by separating the aqueous layer containing the target compound, concentrating under reduced pressure, and then purifying the concentrated liquid by reverse phase chromatography or the like.

【０１２３】（第８工程）本工程は、不活性溶剤中、本
発明の化合物（Ｉ）のうち、四級アンモニウム塩構造を
有する化合物を得るために選択的に行われる工程であ
る。(Step 8) This step is a step selectively carried out in an inert solvent to obtain a compound having a quaternary ammonium salt structure among the compounds (I) of the present invention.

【０１２４】使用される溶剤としては、好適には、アセ
トニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類である。The solvent used is preferably nitriles such as acetonitrile and ethers such as tetrahydrofuran.

【０１２５】使用されるアルキル化剤としては、所望す
る化合物により異なるが、アルキルヨウ化メチルのよう
なヨウ化アルキル類、２−ヨードエタノールのようなヨ
ウ化アルコール類、α−ヨードアセトアミドのようなヨ
ウ化アシルアミド類、メチルトリフルオロメタンスルホ
ネート、メチルフルオロスルホネート（マジックメチ
ル）などのスルホン酸エステルが用いられる。The alkylating agent to be used depends on the desired compound, but it may be alkyl iodides such as alkyl iodide, iodide alcohols such as 2-iodoethanol, or α-iodoacetamide. Sulfonic acid esters such as iodoacyl amides, methyltrifluoromethanesulfonate, and methylfluorosulfonate (Magicmethyl) are used.

【０１２６】反応温度は、通常０〜１００℃であり、好
適には、０〜５０℃である。反応時間は、原料、反応温
度により異なるが、通常３０分〜５時間である。反応終
了後、本工程の目的化合物は、通常、単離精製すること
なく、直ちに、保護基の除去反応に付され、目的化合物
は、上述と同様にして、逆相クロマトグラフィ−等によ
って精製することにより得られる。得られた目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマ
トグラフィ−等によって更に精製できる。The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C. The reaction time varies depending on the raw materials and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is usually immediately subjected to a protecting group removal reaction without isolation and purification, and the target compound is purified by reverse phase chromatography or the like in the same manner as described above. Is obtained by If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１２７】本発明の化合物（Ｉ）は薬理学的に許容さ
れる塩とすることもでき、その塩としてはたとえばナト
リウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金
属塩、トリエチルアミン、プロカイン、ベンジルアミン
等とのアミン塩があげられるが、特にナトリウム塩、カ
リウム塩が好ましい。The compound (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt. Examples of the salt include metal salts such as sodium, potassium, aluminum and magnesium, triethylamine, procaine and benzylamine. Examples thereof include amine salts, and sodium salts and potassium salts are particularly preferable.

【０１２８】また本発明のカルバペネム誘導体には塩基
性基が存在するので、医薬品として許容される酸付加
塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの鉱
酸あるいは酢酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸などの有機酸との塩類とすることもでき、特に好適な
塩としては、塩酸塩、硫酸塩をあげることができる。Since the carbapenem derivative of the present invention has a basic group, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or acetic acid, citric acid, A salt with an organic acid such as succinic acid or methanesulfonic acid can also be used, and particularly preferable salts include a hydrochloride and a sulfate.

【０１２９】本発明の化合物を製造するために、原料と
して使用される化合物（ＩＶ）は、以下のＣ又はＤ法に
より、製造することができる。Compound (IV) used as a starting material for producing the compound of the present invention can be produced by the following method C or D.

【０１３０】[0130]

【化３９】 [Chemical Formula 39]

【０１３１】[0131]

【化４０】 [Chemical 40]

【０１３２】Ｃ法）Ｒ^2aが保護基又は保護されたイミド
イル基の場合： （第９工程）本工程は、化合物（ＸＩＩ）に、アセトニ
トリル中、塩酸／ジオキサン溶液（好ましくは４規定）
の存在下、Ｒ⁴ −Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ³ （Ｒ³ 及びＲ
⁴ は前述のものと同意義を示す。）を反応させ、化合物
（ＸＩＩＩ）（但し、Ｒ^2aが−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ であ
る）を得る工程である。Method C) When R ^2a is a protecting group or a protected imidoyl group: (Step 9) In this step, compound (XII) is added to acetonitrile in hydrochloric acid / dioxane solution (preferably 4N).
In the presence of R ⁴ -C (= NH) -NHR ³ (R ³ and R
⁴ has the same meaning as above. Is reacted to obtain compound (XIII) (provided that R ^2a is —C (═NR ³ ) R ⁴ ).

【０１３３】反応温度は、通常０乃至７０℃であり、反
応時間は、通常１乃至５時間である。 反応終了後、本
工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取さ
れる。 例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物
が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エ
チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的
化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製でき
る。The reaction temperature is usually 0 to 70 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water to form an organic layer containing the target compound. It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１３４】（第１０工程）本工程は、化合物（ＸＩ
Ｉ）に、テトラヒドロフランのようなエーテル類と水の
混合溶剤中、塩基（好適には、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのような水酸化物）の存在下、アミノ基の保
護化試薬（好適には、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルクロリド）を反応させ、化合物（ＸＩＩＩ）を得る
工程であり、また、第９工程と択一的に行われる工程で
ある。(Step 10) In this step, the compound (XI
I), a reagent for protecting an amino group (preferably, in a mixed solvent of ethers such as tetrahydrofuran and water, in the presence of a base (preferably a hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide). Is a step of reacting p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride) to obtain the compound (XIII), and is a step which is alternatively performed with the ninth step.

【０１３５】反応温度は、通常−２０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常３０分乃至５時間である。The reaction temperature is usually -20 to 50 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours.

【０１３６】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water to form an organic layer containing the target compound. It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１３７】（第１１工程）本工程は、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類中、塩基（好適には、トリエチルアミンのような三級
有機アミン）の存在下、アリルブロミドを反応させて、
化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。(Eleventh Step) This step is carried out using the compound (XII
I) is reacted with allyl bromide in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride in the presence of a base (preferably a tertiary organic amine such as triethylamine),
It is a step of obtaining a compound (XIV).

【０１３８】反応温度は、通常−１０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常１乃至１２時間である。The reaction temperature is usually -10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 12 hours.

【０１３９】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water to form an organic layer containing the target compound. It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１４０】（第１２工程）本工程は、化合物（ＸＩ
Ｖ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類中、塩基（好適には、トリエチルアミンやピリジンの
ような三級有機アミン）の存在下、スルホン酸エステル
を生成する試薬（好適には、メタンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニ
ルハライド類）を反応させて、化合物（ＸＶ）を得る工
程である。(Twelfth Step) In this step, the compound (XI
V) is a reagent (preferably methane) which forms a sulfonate in the presence of a base (preferably a tertiary organic amine such as triethylamine or pyridine) in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride. In this step, sulfonyl chlorides, sulfonyl halides such as p-toluenesulfonyl chloride) are reacted to obtain compound (XV).

【０１４１】反応温度は、通常−３０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至１２時間である。The reaction temperature is usually -30 to 50 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 12 hours.

【０１４２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it is obtained by adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate to the reaction mixture, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying with anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling the solvent off. . If necessary, the obtained target compound is subjected to a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１４３】（第１３工程）本工程は、化合物（ＸＶ）
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類中、チオ酢酸カリウム（CH₃C(=O)SK) ある
いはチオ酢酸ナトリウム（CH₃C(=O)SNa)を反応させて、
化合物（ＸＶＩ）を得る工程である。(13th step) This step was carried out using compound (XV)
Is reacted with potassium thioacetate (CH ₃ C (= O) SK) or sodium thioacetate (CH ₃ C (= O) SNa) in an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide,
In this step, compound (XVI) is obtained.

【０１４４】反応温度は、通常２０乃至１００℃であ
り、反応時間は、通常１乃至７時間である。The reaction temperature is usually 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually 1 to 7 hours.

【０１４５】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it is obtained by adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate to the reaction mixture, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying with anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling the solvent off. . If necessary, the obtained target compound is subjected to a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１４６】（第１４工程）本工程は、化合物（ＸＶ
Ｉ）に、酢酸エチルのようなエステル類中、アリル基の
脱保護剤（好適には、触媒量のPd(PPh)₄及び２−エチル
ヘキサン酸カリウムを使用する）を反応させ、化合物
（ＸＶＩＩ）を得る工程である。(14th step) This step was carried out using the compound (XV
I) is reacted with an allyl group deprotecting agent (preferably using catalytic amounts of Pd (PPh) ₄ and potassium 2-ethylhexanoate) in an ester such as ethyl acetate to give compound (XVII ) Is a process of obtaining.

【０１４７】反応温度は、通常０乃至３０℃であり、反
応時間は、通常１乃至５時間である。The reaction temperature is usually 0 to 30 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours.

【０１４８】反応終了後、本工程の目的化合物は、通
常、固体として析出してくるので、濾取により採取され
る。After completion of the reaction, the target compound of this step usually precipitates as a solid, and is collected by filtration.

【０１４９】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶又は再沈殿等によって更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization or reprecipitation.

【０１５０】（第１５工程）本工程は、化合物（ＸＶＩ
Ｉ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類中、ピバロイルクロリドを反応させ、化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）を得る工程である。(15th step) This step was carried out using the compound (XVI
I) is reacted with pivaloyl chloride in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride to give a compound (XVI
This is the step of obtaining II).

【０１５１】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。The reaction temperature is usually -20 to 30 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 2 hours.

【０１５２】反応終了後、本工程で得られる、通常、不
安定なため、単離せずに直ちに、次の工程に用いられ
る。After completion of the reaction, the product obtained in this step is usually unstable and is used immediately in the next step without isolation.

【０１５３】（第１６工程）本工程は、化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）を得る工程で用いられたメチレンクロリドのよう
なハロゲン化炭化水素類中、塩基（好適には、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような三級アミンを使用する）の
存在下、所望に応じた複素環アミンを反応させ、化合物
（ＸＩＸ）を得る工程である。(16th step) This step was carried out using the compound (XVI
In the presence of a base (preferably a tertiary amine such as diisopropylethylamine is used) in the halogenated hydrocarbons such as methylene chloride used in the step of obtaining II), the desired heterocyclic amine Is a step of obtaining compound (XIX).

【０１５４】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。The reaction temperature is usually -20 to 30 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 2 hours.

【０１５５】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. Obtained by If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１５６】（第１７工程）本工程は、化合物（ＸＩ
Ｘ）に、メタノール、エタノールのようなアルコール類
中、対応のアルコールのアルカリ金属アルコキシド（好
適には、メタノールとナトリウムメトキシド）を反応さ
せ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。(17th step) This step was carried out using the compound (XI
In this step, X) is reacted with an alkali metal alkoxide (preferably methanol and sodium methoxide) of the corresponding alcohol in an alcohol such as methanol or ethanol to obtain compound (IV).

【０１５７】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至１時間である。The reaction temperature is usually -20 to 30 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 1 hour.

【０１５８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off. Obtained by If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１５９】Ｄ法）Ｒ^2aがアルキル基、アルケニル基の
場合： （第１８工程）本工程は、化合物（ＸＸ）に、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類中、クロロギ酸エチルを
反応させた後、アンモニア水と処理し、カルボン酸をア
ミド化する工程である。Method D) When R ^2a is an alkyl group or an alkenyl group: (Step 18) In this step, compound (XX) is reacted with ethyl chloroformate in an ether such as tetrahydrofuran, and then ammonia is added. This is a step of treating with water to amidate carboxylic acid.

【０１６０】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常１乃至３時間である。The reaction temperature is usually -20 to 30 ° C, and the reaction time is usually 1 to 3 hours.

【０１６１】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. Obtained by If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１６２】（第１９工程）本工程は、第１８工程で得
られるアミド化された化合物に、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類中、トリエチルアミンのような有機ア
ミン類の存在下、メタンスルホニルクロリドを反応さ
せ、水酸基をメタンスルホニルオキシ化する工程であ
る。(19th step) In this step, the amidated compound obtained in the 18th step is reacted with methanesulfonyl chloride in an ether such as tetrahydrofuran in the presence of an organic amine such as triethylamine. , A step of converting a hydroxyl group into methanesulfonyloxy.

【０１６３】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。The reaction temperature is usually -20 to 30 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 2 hours.

【０１６４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. Obtained by If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１６５】（第２０工程）本工程は、第１９工程で得
られるメタンスルホニルオキシ化された化合物に、ジメ
チルホルムアミド中、ナトリウム４−メトキシベンジル
メルカプチドを反応させ、化合物（ＸＸＩ）を得る工程
である。(20th step) This step is a step of reacting the methanesulfonyloxylated compound obtained in the 19th step with sodium 4-methoxybenzylmercaptide in dimethylformamide to obtain a compound (XXI). is there.

【０１６６】反応温度は、通常５０乃至１００℃であ
り、反応時間は、通常１乃至５時間である。The reaction temperature is usually 50 to 100 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours.

【０１６７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it is obtained by adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate to the reaction mixture, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying with anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling the solvent off. . If necessary, the obtained target compound is subjected to a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１６８】（第２１工程）本工程は、化合物（ＸＸ
Ｉ）に、酢酸エチル中、塩酸（好適には４Ｎ）を反応さ
せ、アミノ基の保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基
を除去する工程である。(Step 21) In this step, compound (XX
In this step, I) is reacted with hydrochloric acid (preferably 4N) in ethyl acetate to remove the t-butoxycarbonyl group, which is a protective group for the amino group.

【０１６９】反応温度は、通常０乃至５０℃であり、反
応時間は、通常０．５乃至３時間である。The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 3 hours.

【０１７０】反応終了後、本工程の目的化合物は塩酸塩
結晶として、反応混合物から採取される。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture as hydrochloride crystals.

【０１７１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶又は再沈殿等によって更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization or reprecipitation.

【０１７２】（第２２工程）本工程は、第２１工程で得
られる化合物に、テトラヒドロフランのようなエーテル
類中、塩基の存在下、アルキルハライド又はジメチル硫
酸を反応させ、化合物（ＸＸＩＩ）を得る工程である。(Step 22) In this step, a compound (XXII) is obtained by reacting the compound obtained in Step 21 with an alkyl halide or dimethylsulfate in an ether such as tetrahydrofuran in the presence of a base. Is.

【０１７３】反応温度は、通常０乃至５０℃であり、反
応時間は、通常１乃至５時間である。The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours.

【０１７４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. Obtained by If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【０１７５】（第２３工程）本工程は、化合物（ＸＸＩ
Ｉ）に、含水メタノール中、２Ｎ−塩酸を反応させ、化
合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。(Twenty-third step) This step was carried out using the compound (XXI
In this step, I) is reacted with 2N-hydrochloric acid in water-containing methanol to obtain compound (XXIII).

【０１７６】反応温度は、通常２０乃至１００℃であ
り、反応時間は、通常１乃至５時間である。The reaction temperature is usually 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours.

【０１７７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を濃縮すれば、塩酸塩が析出するので、濾取により単離
される。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if the reaction mixture is concentrated, the hydrochloride salt will precipitate, which is isolated by filtration.

【０１７８】（第２４工程）本工程は、化合物（ＸＸＩ
ＩＩ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水
素類中、トリエチルアミンの存在下、ピバロイルクロリ
ドを反応させ、化合物（ＸＸＩＶ）を得る工程であり、
第１５工程と同様にして行われる。(24th Step)
II) is a step of reacting pivaloyl chloride in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride in the presence of triethylamine to obtain a compound (XXIV),
It is performed in the same manner as the 15th step.

【０１７９】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。The reaction temperature is usually -20 to 30 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 2 hours.

【０１８０】反応終了後、本工程の目的化合物は、一般
に不安定なため、単離することなく、反応液のまま、次
の工程に使用する。After completion of the reaction, the target compound of this step is generally unstable, and therefore it is used as it is in the reaction solution without isolation in the next step.

【０１８１】（第２５工程）本工程は、化合物（ＸＸＩ
Ｖ）を含有する上記のメチレンクロリド反応液に、塩基
（好適には、ジイソプロピルエチルアミンのような三級
アミンを使用する）を加えた後、所望に応じた複素環ア
ミンを反応させ、化合物（ＸＸＶ）を得る工程であり、
第１６工程と同様にして行われる。(Step 25) This step was carried out using the compound (XXI
V) is added to the above methylene chloride reaction solution, a base (preferably, a tertiary amine such as diisopropylethylamine is used) is added, and then a heterocyclic amine is reacted as desired to obtain a compound (XXV ) Is obtained,
It is performed in the same manner as in the 16th step.

【０１８２】（第２６工程）本工程は、化合物（ＸＸ
Ｖ）に、アニソール及びトリフルオロ酢酸の存在下、ト
リフルオロメタンスルホン酸を反応させ、化合物（Ｉ
Ｖ）を得る工程である。(Step 26) In this step, compound (XX
V) is reacted with trifluoromethanesulfonic acid in the presence of anisole and trifluoroacetic acid to give compound (I
This is the step of obtaining V).

【０１８３】反応温度は、通常−２０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常１乃至６時間である。 反応終了
後、本工程の目的化合物は、減圧下、試薬を留去するこ
とにより、粗製の塩として得られ、通常は、精製するこ
となく、次の工程の原料として用いる。The reaction temperature is usually -20 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 6 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is obtained as a crude salt by distilling off the reagent under reduced pressure, and is usually used as a raw material for the next step without purification.

【０１８４】[0184]

【発明の効果】本発明のカルバペネム誘導体は新規な化
合物であり、物理化学的安定性およびβ−ラクターゼ等
の酵素に対する安定性に優れ、かつペニシリン系やセフ
ァロスポリン系の抗生物質の耐性菌に対しても抗菌活性
を有し、ヒトおよび動物の感染症の予防および治療剤と
して極めて有用なものである。INDUSTRIAL APPLICABILITY The carbapenem derivative of the present invention is a novel compound, is excellent in physicochemical stability and stability against enzymes such as β-lactase, and is resistant to penicillin and cephalosporin antibiotics. It also has antibacterial activity and is extremely useful as a preventive and therapeutic agent for human and animal infectious diseases.

【０１８５】本発明の化合物(I) の投与形態としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、1 日１乃至２００ m
g/kg体重、好適には、1 日１乃至５０ mg/kg体重を通常
成人に対して、１日１回又は数回に分けて投与すること
ができる。The administration form of the compound (I) of the present invention is as follows:
For example, oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenteral administration such as injections or suppositories can be mentioned. These formulations
It is produced by a well-known method using additives such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and a flavoring agent. The amount used depends on symptoms, age, etc., but is 1 to 200 m per day.
g / kg body weight, preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day can be usually orally administered to an adult once a day or in several divided doses.

【０１８６】（実施例１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル Example 1 (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[(1S, 4S) -5- (4-nitrobenzyloxy
Carbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1]
Heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidin-4-i
Lu] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitro
Benzyl ester

【０１８７】[0187]

【化４１】 [Chemical 41]

【０１８８】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン（1.17g,
1.87mmol）をメタノール（７ml）とテトラヒドロフラン
（７ml）の混合溶媒に溶解し、氷冷下２８％ナトリウム
メトキシド−メタノール溶液(392μl,1.86mmol) を加え
た。混合物を氷冷下２０分間撹拌した後、酢酸(120μl,
2.05mmol) を加え、濃縮した。残渣にジクロルメタンを
加え水洗後、乾燥した。溶媒を留去して粗製の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン（1.09g ）を油状物として得た。いっぽ
う、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−２−（ジフェニルホスホリ
ルオキシ）カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（1.11g,1.86mmol）をアセトニトリル
（２０ml）に溶解し、氷冷下、上で得た（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピ
ロリジン(1.09g) のアセトニトリル（１０ml）溶液を滴
下し、ついでジイソプロピルエチルアミン(700μl,4.10
mmol) を加えた。混合物を氷冷下３時間撹拌した後、濃
縮し、ジクロロメタンを加え飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲル（８０ml）を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（３：２
０）で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（1.61g,９３
％）を得た。(2S, 4S) -4-Acetylthio-1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[(1S, 4S) -5- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1]]
Heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine (1.17 g,
1.87 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml), and 28% sodium methoxide-methanol solution (392 μl, 1.86 mmol) was added under ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 20 minutes and then acetic acid (120 μl,
2.05 mmol) was added and the mixture was concentrated. Dichloromethane was added to the residue, washed with water, and dried. The solvent was distilled off and the crude (2S,
4S) -4-Mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[(1S, 4S) -5- (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine (1.09 g) was obtained as an oil. On the other hand, (1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2- (diphenylphosphoryloxy) carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.11 g, 1.86) mmol) was dissolved in acetonitrile (20 ml) and obtained above under ice cooling (2S, 4S).
-4-Mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[(1S, 4S) -5- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane A solution of 2-yl] carbonyl] pyrrolidine (1.09 g) in acetonitrile (10 ml) was added dropwise, and then diisopropylethylamine (700 μl, 4.10).
mmol) was added. The mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours, concentrated, dichloromethane was added, and the mixture was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in this order. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (80 ml), methanol-ethyl acetate (3: 2).
0) and the title compound as a pale yellow foam (1.61 g, 93
%) Was obtained.

【０１８９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3400,2969,
1773,1709,1656,1607,1522,1346. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,d,J=7H
z),1.37(3H,d,J=6Hz),1.8-2.02(3H,m),2.48-2.80(1H,
m),3.2-4.40(12H,m),3.27(1H,dd,J=7.3Hz),4.50-4.75(2
H,m),5.12-5.38(5H,m),5.50(1H,d,J=14Hz),7.42-7.57(4
H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.23(6H,d,J=9Hz). （実施例２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3400,2969,
1773,1709,1656,1607,1522,1346.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.28 (3H, d, J = 7H
z), 1.37 (3H, d, J = 6Hz), 1.8-2.02 (3H, m), 2.48-2.80 (1H,
m), 3.2-4.40 (12H, m), 3.27 (1H, dd, J = 7.3Hz), 4.50-4.75 (2
H, m), 5.12-5.38 (5H, m), 5.50 (1H, d, J = 14Hz), 7.42-7.57 (4
H, m), 7.65 (2H, d, J = 9Hz), 8.23 (6H, d, J = 9Hz). (Example 2) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[[(1S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.
2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine
-4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid

【０１９０】[0190]

【化４２】 [Chemical 42]

【０１９１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４
−ニトロベンジルエステル（1.61g,1.74mmol）をテトラ
ヒドロフラン（５０ml）−水（３６ml）混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素(3.23g) を加え、常圧・水
素下室温で2.5 時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をエ
ーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、コスモシルC-
18PREP（ナカライテスク製）５０g を用いる逆相カラム
クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水（１：
１９）で溶出される分画を凍結乾燥して無色泡状の標記
化合物（339mg,４５％）を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[[(2S,
4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
-2-[[(1S, 4S) -5- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.
2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4
-Nitrobenzyl ester (1.61 g, 1.74 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (50 ml) -water (36 ml), 10% palladium-carbon (3.23 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 2.5 hours. . The catalyst was filtered off and the filtrate was washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and Cosmocil C-
Reversed-phase column chromatography was performed using 50 g of 18PREP (manufactured by Nacalai Tesque), and acetonitrile-water (1:
The fraction eluted in 19) was lyophilized to give the title compound (339 mg, 45%) as a colorless foam.

【０１９２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3409,2968,
1759,1657,1591,1459,1384,1287,1259,1181,1146. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7Hz),
1.30(3H,d,J=6Hz),1.97-2.22(3H,m),3.03-3.18(2H,m),
3.38(1H,dt,J=8.2Hz),3.45-3.53(4H,m),3.70(1H,s),3.7
6(1H,d,J=12Hz),3.78(1H,d,J=12Hz),3.86(1H,dd,J=11H
z),4.02-4.13(1H,m),4.22-4.30(2H,m),4.65-4.68(1H,
m). （実施例３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3409,2968,
1759,1657,1591,1459,1384,1287,1259,1181,1146.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7Hz),
1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.97-2.22 (3H, m), 3.03-3.18 (2H, m),
3.38 (1H, dt, J = 8.2Hz), 3.45-3.53 (4H, m), 3.70 (1H, s), 3.7
6 (1H, d, J = 12Hz), 3.78 (1H, d, J = 12Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11H
z), 4.02-4.13 (1H, m), 4.22-4.30 (2H, m), 4.65-4.68 (1H,
m). (Example 3) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[(1S, 4S) -5-Methyl-2,5-diazabishi
Chloro [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl]
Pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-cal
Boronic acid 4-nitrobenzyl ester

【０１９３】[0193]

【化４３】 [Chemical 43]

【０１９４】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン(550mg,1.19mmol)をメタノール（５ml）に溶
解し、氷冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液(266μl,1.31mmol) を加えた。混合物を氷冷下２０
分間撹拌した後、酢酸（７５μl,1.31mmol）を加えた。
いっぽう、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル(517mg,1.43mmol)をアセトニトリル（６ml）に溶解
し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(267μl,1.57mm
ol) とクロロリン酸ジフェニル(321μl,1.54mmol) を加
え、１時間撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミ
ン(267μl,1.57mmol) を加えた後、この溶液を上で得た
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−
５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−イル］カルボニル］ピロリジンの溶液中に
加えた。混合物を氷冷下1.5 時間撹拌し、さらに冷蔵庫
に一晩放置した後濃縮し、ジクロロメタンを加え炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。
溶媒を減圧留去し残渣をローバーカラムのクロマトグラ
フィーに付し、メタノール−ジクロロメタン（３：２
０）で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（460mg ，収率
５１％）を得た。(2S, 4S) -4-Acetylthio-1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[(1S, 4S) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl]
Pyrrolidine (550 mg, 1.19 mmol) was dissolved in methanol (5 ml), and 28% sodium methoxide-methanol solution (266 μl, 1.31 mmol) was added under ice cooling. Mix the mixture under ice cooling 20
After stirring for a minute, acetic acid (75 μl, 1.31 mmol) was added.
On the other hand, (1R, 3R, 5R, 6S) -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (517 mg, 1.43 mmol) was dissolved in acetonitrile (6 ml), and diisopropylethylamine (267 μl, 1.57 mm
ol) and diphenyl chlorophosphate (321 μl, 1.54 mmol) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. After further addition of diisopropylethylamine (267 μl, 1.57 mmol), the solution obtained above was (2S, 4S) -4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[(1S, 4S ) −
5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine was added to the solution. The mixture was stirred under ice-cooling for 1.5 hours, allowed to stand in the refrigerator overnight and then concentrated. Dichloromethane was added, and the mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in this order.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was chromatographed on a row bar column, methanol-dichloromethane (3: 2
Elution with 0) gave the title compound (460 mg, yield 51%) as a pale yellow foam.

【０１９５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3401,1772,
1709,1651,1522,1347,1209,1109. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃-CD₃OD)δppm :1.28(3H,
d,J=7Hz),1.33(3H,d,J=6Hz),1.74-2.08(3H,m),2.40(3H
×1/3,s),2.44(3H×2/3,s),2.67-3.10(3H,m),3.21-3.90
(8H,m), 4.03-4.60(4H,m),5.06と5.19(2H ×1/2,ABq,J=
13Hz),5.21(2H ×1/2,s),5.26 と5.49(2H,ABq,J=14Hz),
7.53と8.22(4H,A₂B₂,J=9Hz),7.67と8.22(4H,A₂B₂,J=9H
z). （実施例４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カル
ボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3401,1772,
1709,1651,1522,1347,1209,1109.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ -CD ₃ OD) δppm: 1.28 (3H,
d, J = 7Hz), 1.33 (3H, d, J = 6Hz), 1.74-2.08 (3H, m), 2.40 (3H
× 1/3, s), 2.44 (3H × 2/3, s), 2.67-3.10 (3H, m), 3.21-3.90
(8H, m), 4.03-4.60 (4H, m), 5.06 and 5.19 (2H × 1/2, ABq, J =
13Hz), 5.21 (2H × 1/2, s), 5.26 and 5.49 (2H, ABq, J = 14Hz),
7.53 and 8.22 (4H, A ₂ B ₂ , J = 9Hz), 7.67 and 8.22 (4H, A ₂ B ₂ , J = 9H
z). (Example 4) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[[(1S, 4S) -5-Methyl-2,5-diazabishi
Chloro [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl]
Pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-cal
Boric acid

【０１９６】[0196]

【化４４】 [Chemical 44]

【０１９７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボ
ニル］−４−ピロリジニル］チオ］カルバペネム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(202mg,0.264
mmol) をテトラヒドロフラン（５ml）−水（５ml）混合
溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素(300mg) を加
え、常圧・水素下室温で2.5 時間撹拌した。触媒を濾別
し、濾液をエーテルで洗浄し減圧下濃縮した。濃縮液
（約６ml）をCHP-20P （三菱化成製，５４ml）を用いる
逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−水
（１：１９）で溶出される分画を凍結乾燥して無色泡状
の標記化合物（４６mg，収率３９％）を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[[(2S,
4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
-2-[[(1S, 4S) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] -4-pyrrolidinyl] thio] carbapenem-3-
Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (202 mg, 0.264
mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 ml) -water (5 ml), 10% palladium-carbon (300 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 2.5 hours. The catalyst was filtered off, the filtrate was washed with ether and concentrated under reduced pressure. The concentrate (about 6 ml) was subjected to reverse phase column chromatography using CHP-20P (Mitsubishi Kasei, 54 ml), and the fraction eluted with acetone-water (1:19) was freeze-dried to give a colorless foam. The title compound (46 mg, yield 39%) was obtained.

【０１９８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3416,2968,
1755,1657,1594,1459,1384,1288,1149. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7Hz),
1.30(3H,d,J=6Hz),1.97-2.07(1H,m),2.17-2.47(2H,m),
3.01(3H,s),3.02-3.13(1H,m),3.33-3.45(3H,m),3.48(1
H,dd,J=6,3Hz),3.68-3.92(5H,m),4.00-4.20(1H,m),4.23
(1H,d,J=3Hz),4.23-4.30(1H,m),4.47-4.71(2H,m). （実施例５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3416,2968,
1755,1657,1594,1459,1384,1288,1149.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7Hz),
1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.17-2.47 (2H, m),
3.01 (3H, s), 3.02-3.13 (1H, m), 3.33-3.45 (3H, m), 3.48 (1
H, dd, J = 6,3Hz), 3.68-3.92 (5H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.23
(1H, d, J = 3Hz), 4.23-4.30 (1H, m), 4.47-4.71 (2H, m). (Example 5) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1- Hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -1-
Methyl-2-[[(1S, 4S) -5- (4-nitrobe
Benzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo
[2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyro
Lydin-4-yl] thio] carbapenem-3-carvone
Acid 4-nitrobenzyl ester

【０１９９】[0199]

【化４５】 [Chemical formula 45]

【０２００】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１−メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カ
ルボニル］ピロリジン(996mg,1.84mmol)とアニソール
(1.99ml,1.84mmol) の混合物中に氷冷下トリフルオロ酢
酸（１０ml）とトリフルオロメタンスルホン酸(0.323m
l,3.7mmol) を順次加えた。氷浴を外し４０分間撹拌し
た後、濃縮し残渣をエーテルで洗浄した。ついで残渣を
酢酸エチルに溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水、水で順
次洗浄した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲル（５
０ml）カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
ジクロロメタン（１：１０）の混合溶媒で溶出して淡黄
色泡状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
(744mg) を得た。いっぽう、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−（ジフェニルホスホリルオキシ）カルバペネム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.19g,2.01
mmol）をアセトニトリル（２０ml）に溶解し、氷冷下、
上で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
のアセトニトリル（１０ml）溶液を加え、ついでエチル
ジイソプロピルアミン(760μl,4.42mmol) を加えた。混
合物を氷冷下３時間、ついで室温で４時間撹拌後、濃縮
し酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽
和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下留去し残渣をシ
リカゲル(120ml) を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール（５：
５：１）で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（832mg,収
率５４％）を得た。(2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1-methyl-2-[[(1S, 4S) -5
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-
Diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine (996mg, 1.84mmol) and anisole
(1.99ml, 1.84mmol) in a mixture of trifluoroacetic acid (10ml) and trifluoromethanesulfonic acid (0.323m under ice cooling).
l, 3.7 mmol) were added sequentially. After removing the ice bath and stirring for 40 minutes, the mixture was concentrated and the residue was washed with ether. Then, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with silica gel (5
0 ml) column chromatography, methanol-
Elution with a mixed solvent of dichloromethane (1:10) gave a pale yellow foam (2S, 4S) -4-mercapto-1-methyl-2-[[(1S, 4S) -5- (4-nitrobenzyloxy). Carbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.
2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine
(744 mg) was obtained. On the other hand, (1R, 5R, 6S) -6
-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2
-(Diphenylphosphoryloxy) carbapenem-3-
Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.19 g, 2.01
mmol) in acetonitrile (20 ml), and under ice cooling,
The (2S, 4S) -4-mercapto-1-methyl-2-[[(1S, 4S) -5- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.
A solution of 2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine in acetonitrile (10 ml) was added, followed by ethyldiisopropylamine (760 μl, 4.42 mmol). The mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours and then at room temperature for 4 hours, then concentrated, ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (120 ml), ethyl acetate-dichloromethane-methanol (5:
Elution with 5: 1) gave the title compound (832 mg, 54% yield) as a pale yellow foam.

【０２０１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3402,1771,
1708,1640,1522,1441,1346,1208,1179,1137,1106. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H,d,J=7H
z),1.37(3H,d,J=6Hz),1.55-2.02(5H,m),2.28(3H×1/3,
s),2.34(3H×2/3,s),2.47-2.80(2H,m),2.93-3.82(9H,
m),4.18-4.32(2H,m),4.53-4.71(1H,m),5.12-5.29(3H,
m),5.50(1H,d,J=14Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=
9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz). （実施例６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カル
ボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3402,1771,
1708,1640,1522,1441,1346,1208,1179,1137,1106. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.27 (3H, d, J = 7H
z), 1.37 (3H, d, J = 6Hz), 1.55-2.02 (5H, m), 2.28 (3H × 1/3,
s), 2.34 (3H × 2/3, s), 2.47-2.80 (2H, m), 2.93-3.82 (9H,
m), 4.18-4.32 (2H, m), 4.53-4.71 (1H, m), 5.12-5.29 (3H,
m), 5.50 (1H, d, J = 14Hz), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 7.66 (2H, d, J =
9Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.22 (2H, d, J = 9Hz). (Example 6) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -1-
Methyl-2-[[(1S, 4S) -2,5-diazabisi
Chloro [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl]
Pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-cal
Boric acid

【０２０２】[0202]

【化４６】 [Chemical formula 46]

【０２０３】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジ
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カル
ボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(380mg,
0.497mmol) をテトラヒドロフラン（１０ml）−水（１
０ml）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素(5
70mg) を加え、常圧・水素下室温で2.5 時間撹拌した。
触媒を濾別し、濾液をエーテルで洗浄後、水層を減圧下
濃縮しCHP-20P （三菱化成製，110ml ）を用いた逆相カ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−水（１：１
９）で溶出される分画を集めて凍結乾燥し、無色泡状の
標記化合物（６９mg，収率３１％）を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[[(2S,
4S) -1-methyl-2-[[(1S, 4S) -5-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-
3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (380 mg,
0.497 mmol) of tetrahydrofuran (10 ml) -water (1
Dissolved in a mixed solvent of 0 ml) and 10% palladium-carbon (5
70 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 2.5 hours.
The catalyst was filtered off, the filtrate was washed with ether, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and subjected to reverse phase column chromatography using CHP-20P (manufactured by Mitsubishi Kasei Co., 110 ml), acetone-water (1: 1).
The fractions eluted in 9) were collected and lyophilized to give the title compound (69 mg, yield 31%) as a colorless foam.

【０２０４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3387,2968,
1759,1657,1596,1455,1384,1224,1180,1147. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.21(3H,d,J=7Hz),
1.29(3H,d,J=6Hz),1.97-2.33(3H,m),2.92(3H×1/2,s),
2.96(3H×1/2,s),3.17-3.40(2H,m),3.43-3.55(3H,m),3.
63-3.92(5H,m),4.14-4.29(3H,m),4.39(1H×1/2,t,J=9H
z),4.60(1H×1/2,t,J=9Hz),4.66(1H,d,J=9Hz). （実施例７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−イル）カルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3387,2968,
1759,1657,1596,1455,1384,1224,1180,1147. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.21 (3H, d, J = 7Hz),
1.29 (3H, d, J = 6Hz), 1.97-2.33 (3H, m), 2.92 (3H × 1/2, s),
2.96 (3H × 1/2, s), 3.17-3.40 (2H, m), 3.43-3.55 (3H, m), 3.
63-3.92 (5H, m), 4.14-4.29 (3H, m), 4.39 (1H × 1/2, t, J = 9H
z), 4.60 (1H × 1/2, t, J = 9Hz), 4.66 (1H, d, J = 9Hz). (Example 7) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1 -Hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[(7-Methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.
0] octane-3-yl) carbonyl] -1- (4-ni
Trobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-i
]] Thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobe
Ester

【０２０５】[0205]

【化４７】 [Chemical 47]

【０２０６】（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル（1.27g,3.50mmol）をアセトニトリル（２
０ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(4
99mg,3.86mmol)とクロロリン酸ジフェニル(939mg,3.50m
mol)を加え同温度で２０分間撹拌した。さらにジイソプ
ロピルエチルアミン(499mg,3.86mmol)を加え、ついで
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.38g,3.18mmol)を加えた。
混合物を氷冷下で１５時間撹拌後、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し残渣をシ
リカゲル４０g を用いるカラムクロマトグラフィーに付
しメタノール：酢酸エチル（１２：８８〜３０：７０）
で溶出する。溶媒を留去して得られる油状残渣を酢酸エ
チル１００mlに溶かし、氷冷希炭酸水素ナトリウムを加
え氷冷下、５分間撹拌した。セライト濾過後、濾液の有
機層を分離し、飽和食塩水で洗浄する。溶媒を減圧下留
去し、トルエン(100ml) で２回共沸し標記化合物(1.79
g, 収率７２％) を得た。(1R, 3R, 5R, 6S) -6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-
Oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.27 g, 3.50 mmol) was added to acetonitrile (2
0 ml) and diisopropylethylamine (4
99mg, 3.86mmol) and diphenyl chlorophosphate (939mg, 3.50m
mol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Further diisopropylethylamine (499 mg, 3.86 mmol) was added, and then (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(7-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-3).
-Yl) carbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.38 g, 3.18 mmol) was added.
The mixture was stirred under ice cooling for 15 hours, diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using 40 g of silica gel and methanol: ethyl acetate (12: 88-30: 70).
Elute with. The oily residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, ice-cooled dilute sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred for 5 minutes under ice-cooling. After filtration through Celite, the organic layer of the filtrate is separated and washed with saturated saline. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was azeotropically distilled twice with toluene (100 ml) to give the title compound (1.79
g, yield 72%) was obtained.

【０２０７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3380,2689,
1755,1641,1460,1386. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H×1/2,d,
J=7Hz),1.28(3H×1/2,d,J=7Hz),1.37(3H,d,J=7Hz),1.9-
2.1(2H,m),2.26(3H ×1/4,s),2.30(3H×1/4,s),2.33(3H
×1/2,s),2.4-2.6(4H,m),2.6-2.8(4H,m),2.8-3.0(2H,
m),3.2-3.3(2H,m),3.3-3.5(2H,m),3.8-4.2(2H,m),4.2-
4.3(2H,m),4.5-4.6(1H,m),5.21(2H,s),5.24(1H,d,J=14H
z),5.49(1H,d,J=14Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=
9Hz),8.23(4H,d,J=9Hz). （実施例８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−４
−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3380,2689,
1755,1641,1460,1386.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.27 (3H × 1/2, d,
J = 7Hz), 1.28 (3H × 1/2, d, J = 7Hz), 1.37 (3H, d, J = 7Hz), 1.9-
2.1 (2H, m), 2.26 (3H × 1/4, s), 2.30 (3H × 1/4, s), 2.33 (3H
× 1/2, s), 2.4-2.6 (4H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 2.8-3.0 (2H,
m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.8-4.2 (2H, m), 4.2-
4.3 (2H, m), 4.5-4.6 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.24 (1H, d, J = 14H
z), 5.49 (1H, d, J = 14Hz), 7.44 (2H, d, J = 9Hz), 7.50 (2H, d, J =
9Hz), 8.23 (4H, d, J = 9Hz). (Example 8) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[(7-Methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.
0] octane-3-yl) carbonyl] pyrrolidine-4
-Yl] thio] -1-carbapene-2-em-3-cal
Boric acid

【０２０８】[0208]

【化４８】 [Chemical 48]

【０２０９】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−イル）カルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(385mg,0.494
mmol) をテトラヒドロフラン(4.5ml) −水（４ml）混合
溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒(790mg) を
加え、水素１気圧下室温で1.5 時間撹拌した。触媒を濾
去し、濾液を水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減
圧下濃縮し、コスモシールC-18PREP（ナカライテスク
製）１５g を用いる逆相カラムクロマトグラフィーに付
し、アセトニトリル−水（５：９５−６：９４）で溶出
される分画を集め、凍結乾燥して、淡黄色粉末状の標記
化合物（８０mg, 収率３５％) を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2-[(7-Methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-3-yl) carbonyl] -1
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio] -1-carbapene-2-em-3-
Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (385 mg, 0.494
mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (4.5 ml) -water (4 ml), 10% palladium-carbon catalyst (790 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under 1 atm of hydrogen for 1.5 hours. The catalyst was filtered off, the filtrate was diluted with water and washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to reverse phase column chromatography using 15 g of Cosmo Seal C-18PREP (manufactured by Nacalai Tesque), and the fractions eluted with acetonitrile-water (5: 95-6: 94) were collected. After lyophilization, the title compound (80 mg, yield 35%) was obtained as a pale yellow powder.

【０２１０】UVスペクトルλ_max(H₂O):302nm. IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3359,2964,2872,2780,17
55,1640,1603,1460,1386. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.219(3H ×1/2,d,
J=7Hz),1.223(3H ×1/2,d,J=7Hz),1.30(3H,d,J=6Hz),1.
6-1.8(1H,m),2.6-2.9(1H,m),2.9(3H,s),3.06(1H ×1/3,
d,J=4Hz),3.11(1H×2/3,d,J=4Hz),3.1-3.3(4H,m),3.2-
3.4(2H,m),3.43(1H×1/2,d,J=6Hz),3.44(1H×1/2,d,J=6
Hz),3.5-4.0(7H,m),4.03(1H×1/2,d,J=4Hz),4.10(1H×1
/2,d,J=4Hz), 4.2-4.3(2H,m). （実施例９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトイミドイル］−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］−１−カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル UV spectrum λ _max (H ₂ O): 302 nm. IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3359,2964,2872,2780,17
55,1640,1603,1460,1386.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.219 (3H × 1/2, d,
J = 7Hz), 1.223 (3H × 1/2, d, J = 7Hz), 1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.
6-1.8 (1H, m), 2.6-2.9 (1H, m), 2.9 (3H, s), 3.06 (1H x 1/3,
d, J = 4Hz), 3.11 (1H × 2/3, d, J = 4Hz), 3.1-3.3 (4H, m), 3.2-
3.4 (2H, m), 3.43 (1H × 1/2, d, J = 6Hz), 3.44 (1H × 1/2, d, J = 6
Hz), 3.5-4.0 (7H, m), 4.03 (1H × 1/2, d, J = 4Hz), 4.10 (1H × 1
/ 2, d, J = 4Hz), 4.2-4.3 (2H, m). (Example 9) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[[7- [N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl
And acetimidoyl] -3,7-diazabicyclo
[3.3.0] octane-3-yl] carbonyl] pyro
Lydin-4-yl] thio] -1-carbapenem-3-ca
Rubonic acid 4-nitrobenzyl ester

【０２１１】[0211]

【化４９】 [Chemical 49]

【０２１２】［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル］カルボニル］−７−［Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン(400mg,0.5
9mmol)を７５％メタノール−アセトニトリル（８ml）に
溶かし、窒素雰囲気下、金属ナトリウム(13.5mg,0.59mm
ol) とメタノール(1.35ml)より調製したナトリウムメト
キシド溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹
拌した後、酢酸（３９mg,0.65mmol ）を加えて、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［７−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジンの溶液を得た。いっぽう、（１Ｒ，３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−オキソカルバペナム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(255mg,0.70mmol)
を乾燥アセトニトリル（８ml）に溶かし、窒素雰囲気下
氷冷撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン(100mg,
0.77mmol)とクロロリン酸ジフェニル(189mg,0.70mmol)
を加え同温度で３０分間撹拌した。更にジイソプロピル
エチルアミン(100mg,0.77mmol)を加えた後、上で得た
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［７−［Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミド
イル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジンの溶液を加えた。混合液を氷冷下さ
らに４時間撹拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を濃縮し
て得られる残渣をシリカゲル（２０g ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール−５０％酢酸エ
チル・塩化メチレン（５：９５〜７：９３）の混合溶媒
で溶出し淡黄色泡状の標記化合物（385mg,５７％) を得
た。[[(2S, 4S) -4-Acetylthio-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl] carbonyl] -7- [N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] -3,
7-diazabicyclo [3.3.0] octane (400mg, 0.5
9 mmol) was dissolved in 75% methanol-acetonitrile (8 ml) and sodium metal (13.5 mg, 0.59 mm) was added under nitrogen atmosphere.
ol) and sodium methoxide solution prepared from methanol (1.35 ml) were added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, acetic acid (39 mg, 0.65 mmol) was added, and the mixture (2
S, 4S) -4-Mercapto-2- [7- [N- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl]
-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-3
A solution of -yl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine was obtained. On the other hand, (1R, 3
R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (255 mg, 0.70 mmol)
Was dissolved in dry acetonitrile (8 ml) and diisopropylethylamine (100 mg,
0.77 mmol) and diphenyl chlorophosphate (189 mg, 0.70 mmol)
Was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. After further adding diisopropylethylamine (100 mg, 0.77 mmol), the above obtained (2S, 4S) -4-mercapto-2- [7- [N-
A solution of (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-3-yl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine was added. The mixture was stirred for 4 hours under ice-cooling, diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried (magnesium sulfate), and the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using silica gel (20 g), methanol-50% ethyl acetate / methylene chloride ( This was eluted with a mixed solvent of 5:95 to 7:93) to obtain the title compound (385 mg, 57%) as a pale yellow foam.

【０２１３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3418,2968,
2877,1773,1709,1657,1550,1520,1429,1346. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H×1/2,d,
J=7.3Hz),1.28(3H×１／２，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６７−
２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２４（３Ｈ，
ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８７−
３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），３．３４−４．１６（９
Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４４
−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２６（４Ｈ，
ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．
４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．４１−７．
５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１
４−８．２４（６Ｈ，ｍ）． （実施例１０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［［７−（アセトイミドイル）−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3418,2968,
2877,1773,1709,1657,1550,1520,1429,1346.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.27 (3H × 1/2, d,
J = 7.3Hz), 1.28 (3H × 1/2, d, J = 7.3Hz),
1.36 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.67-
2.16 (4H, m), 2.21-2.24 (3H,
m), 2.56-2.74 (1H, m), 2.87-
3.22 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J =
6.6 Hz, 1.7 Hz), 3.34-4.16 (9
H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 4.44.
-4.51 (1H, m), 5.15-5.26 (4H,
m), 5.24 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.
49 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.41-7.
51 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.8H
z), 7.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.1
4-8.24 (6H, m). (Example 10) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[[[7- (acetimidoyl) -3,7-diazacy
Chloro [3.3.0] octane-3-yl] carbonyl]
Pyrrolidin-4-yl] thio] -6-[(R) -1-hi
Droxyethyl] -1-methylcarbapenem-3-cal
Boric acid

【０２１４】[0214]

【化５０】 [Chemical 50]

【０２１５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［［［７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アセトイミドイル］−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（３００ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(4.5ml)
と水（３ml）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム−
炭素(900mg)を加え常圧水素下、室温で2.5 時間撹拌し
た。触媒を濾去し濾液を水で希釈し、エーテルで２回洗
浄した。水層を減圧下濃縮し、コスモシール(C-18PREP・
ナカライテスク製・３０g ）を用いる逆相カラムクロマ
トグラフィーに付し２〜５％アセトニトリル−水で溶出
される分画を集めて凍結乾燥し、白色粉末状の標記化合
物（６９mg, ４５％）を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2-[[[7- [N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-3-yl] carbonyl] pyrrolidin-4- Ill] thio] carbapenem-3-
Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (300m
g, 0.31 mmol) in tetrahydrofuran (4.5 ml)
Dissolve in a mixed solvent of water and water (3 ml), and add 10% palladium-
Carbon (900 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under hydrogen at atmospheric pressure. The catalyst was filtered off, the filtrate was diluted with water and washed twice with ether. Concentrate the aqueous layer under reduced pressure and apply Cosmo Seal (C-18PREP.
It was subjected to reverse phase column chromatography using Nacalai Tesque (30 g) and the fractions eluted with 2-5% acetonitrile-water were collected and lyophilized to give the title compound (69 mg, 45%) as a white powder. It was

【０２１６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3373,3137,
2969,2885,1756,1649,1463,1376. UVスペクトルλ_max(H₂O):302nm. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.21(3H,d,J=6.8H
z),1.30(3H,d,J=6.4Hz),2.00(1H,m),2.28(3H,d,J=2.4H
z),3.07(1H,m),3.28-3.52(8H,m),3.61-3.66(2H,m),3.74
-4.08(8H,m),4.22-4.28(2H,m). （実施例１１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロリジン−４
−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸４−ニト
ロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3373, 3137,
2969,2885,1756,1649,1463,1376.UV spectrum λ _max (H ₂ O): 302 nm. NMR spectrum (270 MHz, D ₂ O) δ ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.8H
z), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.00 (1H, m), 2.28 (3H, d, J = 2.4H
z), 3.07 (1H, m), 3.28-3.52 (8H, m), 3.61-3.66 (2H, m), 3.74
-4.08 (8H, m), 4.22-4.28 (2H, m). (Example 11) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-
a] Pyrazin-5-yl] carbonyl] pyrrolidine-4
-Yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nit
Robenzyl ester

【０２１７】[0217]

【化５１】 [Chemical 51]

【０２１８】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロリジン(103
4mg,2.18mmol) をメタノール（１０ml）に溶解し、金属
ナトリウム（５９mg,2.56mmol ）とメタノール（２ml）
より調製したナトリウムメトキシドの溶液を氷冷下加え
た。混合物を氷冷下１０分間撹拌した後、酢酸(154mg,
2.56mmol)を加えて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロリジンの溶
液を得た。いっぽう、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル(873mg,2.40mmol)をアセトニトリル（１０
ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(338
mg,2.62mmol)とクロロリン酸ジフェニル(704mg,2.62mmo
l)を加え、１時間撹拌した後、再度ジイソプロピルエチ
ルアミン(338mg,2.62mmol)を加えた。この溶液を、上で
得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［［４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５
−イル］カルボニル］ピロリジンの溶液中に加えた。混
合物を氷冷下さらに3.5 時間撹拌した後、希炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲル３０g を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：１９）
で溶出して、淡黄色泡状の標記化合物（983mg,収率８２
％）を得た。(2S, 4S) -4-Acetylthio-1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-
a] pyrazin-5-yl] carbonyl] pyrrolidine (103
4 mg, 2.18 mmol) was dissolved in methanol (10 ml), sodium metal (59 mg, 2.56 mmol) and methanol (2 ml)
The sodium methoxide solution prepared above was added under ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 10 minutes and then acetic acid (154 mg,
2.56 mmol) was added, and (2S, 4S) -4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-
A solution of a] pyrazin-5-yl] carbonyl] pyrrolidine was obtained. On the other hand, (1R, 3R, 5R, 6S) -6
-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2
-Oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (873 mg, 2.40 mmol) was added to acetonitrile (10
ml) and diisopropylethylamine (338
mg, 2.62 mmol) and diphenyl chlorophosphate (704 mg, 2.62 mmo
l) was added and the mixture was stirred for 1 hour, and then diisopropylethylamine (338 mg, 2.62 mmol) was added again. This solution was obtained above in (2S, 4S) -4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[4,5,6,6.
7-Tetrahydropyrazolo [2,3-a] pyrazine-5
-Yl] carbonyl] pyrrolidine was added to the solution. The mixture was stirred under ice-cooling for another 3.5 hours, diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using 30 g of silica gel, methanol-ethyl acetate (1:19).
And the pale yellow foamy title compound (983 mg, yield 82
%) Was obtained.

【０２１９】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1：3400,297
0,1770,1700,1650,1520,1345. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.26(3H,d,J=7H
z),1.34(3H,d,J=6Hz),2.6-2.8(1H,m),3.2-4.4(11H,m),
3.27(1H,dd,J=7,3Hz),4.6-5.0(3H,m),5.23(2H,s),5.25
(1H,d,J=14Hz),5.50(1H,d,J=14Hz),6.10(1H,brs),7.50
(1H,brs),7.52(2H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=9Hz),8.21(4
H,d,J=9Hz). （実施例１２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル）カルボニル］ピロリジン−４
−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3400,297
0,1770,1700,1650,1520,1345. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.26 (3H, d, J = 7H
z), 1.34 (3H, d, J = 6Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.4 (11H, m),
3.27 (1H, dd, J = 7,3Hz), 4.6-5.0 (3H, m), 5.23 (2H, s), 5.25
(1H, d, J = 14Hz), 5.50 (1H, d, J = 14Hz), 6.10 (1H, brs), 7.50
(1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 9Hz), 7.67 (2H, d, J = 9Hz), 8.21 (4
H, d, J = 9 Hz). (Example 12) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[(4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-
a] pyrazin-5-yl) carbonyl] pyrrolidine-4
-Yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid

【０２２０】[0220]

【化５２】 [Chemical 52]

【０２２１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル(129mg,0.166mmol) をテ
トラヒドロフラン（１ml）−水（１ml）混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素触媒(250mg) を加え、常圧
・水素下室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を
水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、
コスモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.6gを用いる
逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル
−水（１：１９）で溶出される分画を凍結乾燥して、淡
黄色粉末状の標記化合物（５０mg,収率６５％）を得
た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[[(2S,
4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
-2-[(4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-a] pyrazin-5-yl) carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (129 mg, 0.166 mmol) was dissolved in a tetrahydrofuran (1 ml) -water (1 ml) mixed solvent, 10% palladium-carbon catalyst (250 mg) was added, and the mixture was stirred under normal pressure and hydrogen at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off, the filtrate was diluted with water and washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure,
It was subjected to reverse phase column chromatography using 4.6 g of Cosmocil C-18PREP (manufactured by Nacalai Tesque), and the fraction eluted with acetonitrile-water (1:19) was lyophilized to give the title compound as a pale yellow powder ( 50 mg, yield 65%) was obtained.

【０２２２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3396,2969,
1755,1657,1595,1488,1453,1387,1259,1183,1136,1094,
775. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.18(3H×(1/2),d,
J=7Hz),1.21(3H×(1/2),d,J=6Hz),1.29(3H,d,J=6Hz),1.
93(1H ×(1/2),dt,J=14,7Hz),2.01(1H×(1/2),dt,J=14,
7Hz),2.9-3.2(1H,m),3.34(1H,quintet,J=7Hz),3.44(1H,
dd,J=12,5Hz),3.47((1H,dd,J=6,2Hz),3.69(1H,ddd,J=1
2,6,2Hz),4.0-4.1(1H,m),4.03(2H,t,J=6Hz),4.1-4.3(4
H,m),4.8-5.0(1H,m),4.89(2H,s),6.29(1H,br.s),7.70(1
H,br.s). （実施例１３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，
６−ジアザ−７ａ−アゾニア−１Ｈ−インデン−５−イ
ル）カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバ
ペネム−３−カルボン酸 トリフルオロメタンスルホナ
ート IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3396,2969,
1755,1657,1595,1488,1453,1387,1259,1183,1136,1094,
775. NMR spectrum (270 MHz, D ₂ O) δ ppm: 1.18 (3H × (1/2), d,
J = 7Hz), 1.21 (3H × (1/2), d, J = 6Hz), 1.29 (3H, d, J = 6Hz), 1.
93 (1H × (1/2), dt, J = 14,7Hz), 2.01 (1H × (1/2), dt, J = 14,
7Hz), 2.9-3.2 (1H, m), 3.34 (1H, quintet, J = 7Hz), 3.44 (1H,
dd, J = 12,5Hz), 3.47 ((1H, dd, J = 6,2Hz), 3.69 (1H, ddd, J = 1
2,6,2Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6Hz), 4.1-4.3 (4
H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 4.89 (2H, s), 6.29 (1H, br.s), 7.70 (1
H, br.s). (Example 13) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[(1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,
6-diaza-7a-azonia-1H-indene-5-a
Ru) carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carba
Penem-3-carboxylic acid trifluoromethanesulfona
Out

【０２２３】[0223]

【化５３】 [Chemical 53]

【０２２４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル(110mg,0.14mmol)をアセ
トニトリル（１ml）に溶解し、氷冷下トリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル（２３mg,0.14mmol ）を加え、混合
物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をテトラヒドロフラン(1.0ml) −水(0.8ml) 混合溶媒
に溶解し、１０％パラジウム−炭酸触媒(245mg) を加
え、常圧・水素下室温で３時間撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧
下濃縮し、コスモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.
6gを用いる逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリル−水（３：４７）で溶出される分画を凍結乾
燥して、淡黄色粉末の標記化合物（３５mg, 収率３９
％）を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[[(2S,
4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
-2-[[4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-a] pyrazin-5-yl] carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (110 mg, 0.14 mmol) was dissolved in acetonitrile (1 ml), methyl trifluoromethanesulfonate (23 mg, 0.14 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in a tetrahydrofuran (1.0 ml) -water (0.8 ml) mixed solvent, 10% palladium-carbonic acid catalyst (245 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 3 hours. . The catalyst was filtered off, the filtrate was diluted with water and washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and Cosmosil C-18PREP (manufactured by Nakarai Tesque) 4.
It was subjected to reverse phase column chromatography using 6 g, and the fraction eluted with acetonitrile-water (3:47) was lyophilized to give the title compound as a pale yellow powder (35 mg, yield 39
%) Was obtained.

【０２２５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3397,2968,
1753,1656,1597,1385,1264,1031,639. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.21(3H×(1/2),
d,J=7Hz),1.22(3H×(1/2),d,J=7Hz),1.30(3H,d,J=6Hz),
1.7-1.9(1H,m),2.7-3.0(1H,m),3.18(1H,dt,J=12,4Hz),
3.3-3.4(1H,m),3.30(1H,quintet,J=7Hz),3.45(1H,dd,J=
7,3Hz),3.8-4.0(1H,m),4.09(3H,s),4.1-4.3(3H,m),4.3-
4.6(3H,m),4.8-5.0(1H,水-d₁ のシグナルと重複），
５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． （実施例１４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3397,2968,
1753,1656,1597,1385,1264,1031,639.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.21 (3H × (1/2),
d, J = 7Hz), 1.22 (3H × (1/2), d, J = 7Hz), 1.30 (3H, d, J = 6Hz),
1.7-1.9 (1H, m), 2.7-3.0 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J = 12,4Hz),
3.3-3.4 (1H, m), 3.30 (1H, quintet, J = 7Hz), 3.45 (1H, dd, J =
7,3Hz), 3.8-4.0 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.1-4.3 (3H, m), 4.3-
4.6 (3H, m), 4.8-5.0 (1H, water-d ₁ signal overlap),
5.03 (2H, s), 6.72 (1H, brs),
8.17 (1H, br.s). (Example 14) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [5,
6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyra
Zin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylchi
O] Carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzi
Luster

【０２２６】[0226]

【化５４】 [Chemical 54]

【０２２７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イルカルボニル］ピロリジン（１．５０ｇ，
３．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ml）溶液に、氷
冷下金属ナトリウム（７３mg,3.2mmol）のメタノール
(1.5ml) 溶液を加え、５分間撹拌した。反応後0.1 Ｍリ
ン酸バッファー（pH7.4,２０ml）と水（１０ml）を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣と、（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）カル
バペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル(1.78g,2.99mmol)をアセトニトリル（２５ml）に溶解
し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml,3.0m
mol)を加え、０〜１０℃で１６時間撹拌した。反応後酢
酸エチルで希釈したのち、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィー［展開溶剤：ジクロロメタン−酢酸エチ
ル−メタノール（１：０：０〜０：１：０〜３：６：
１）］で精製し標記化合物(965mg) を淡黄色粉末として
得た。(2S, 4S) -4-Acetylthio-1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [5,
6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine (1.50 g,
3.17 mmol) in methanol (20 ml) was added to a solution of sodium metal (73 mg, 3.2 mmol) in methanol under ice cooling.
(1.5 ml) solution was added and stirred for 5 minutes. After the reaction, 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4, 20 ml) and water (10 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated. The resulting residue and (1R, 5
R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]-
1-Methyl-2- (diphenylphosphoryloxy) carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.78g, 2.99mmol) was dissolved in acetonitrile (25ml) and diisopropylethylamine (0.52ml, 3.0m) was added under ice cooling.
mol) was added and the mixture was stirred at 0 to 10 ° C for 16 hours. After the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and then subjected to column chromatography using silica gel [developing solvent: dichloromethane-ethyl acetate-methanol (1: 0: 0 to 0: 1: 0 to 3: 6:
1)] and the title compound (965 mg) was obtained as a pale yellow powder.

【０２２８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3415,3115,
2971,2938,2876,1769,1705,1657,1607. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.22-1.30(3H,
m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.85-2.05(1H,m),2.65-2.85(1
H,m),3.28(1H,dd,J=7.0,2.5Hz),3.30-4.30(10H,m),4.55
-5.00(4H,m),5.20(2H,s),5.20-5.52(2H,m),6.89(1H,s),
7.35(1H,s),7.40-7.66(4H,m),8.12,8.21(4H,d×2,J=8.6
Hz). （実施例１５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3415,3115,
2971,2938,2876,1769,1705,1657,1607.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.22-1.30 (3H,
m), 1.37 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.65-2.85 (1
H, m), 3.28 (1H, dd, J = 7.0,2.5Hz), 3.30-4.30 (10H, m), 4.55
-5.00 (4H, m), 5.20 (2H, s), 5.20-5.52 (2H, m), 6.89 (1H, s),
7.35 (1H, s), 7.40-7.66 (4H, m), 8.12,8.21 (4H, d × 2, J = 8.6
Hz). (Example 15) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-
a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-
Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid

【０２２９】[0229]

【化５５】 [Chemical 55]

【０２３０】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(150mg,1.93 × 10^-4mol) を水−テ
トラヒドロフラン（１：１）混合溶媒（３ml）に溶解
し、窒素気流下、１０％Pd-C(200mg) を加えた。反応容
器内を水素置換したのち常圧・水素下室温で1.2 時間撹
拌した。反応液を濾過し、水（約３０ml）で希釈したの
ち、エーテル（３０ml）で３回洗浄した。水層を約５ml
まで濃縮し、逆相クロマトグラフィー［展開溶剤：水−
アセトニトリル（１：０）〜（９５：５）］で精製し
た。凍結乾燥を行なって標記化合物(39.5mg)を無色綿状
物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine-4
-Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (150 mg, 1.93 x 10 ^-4 mol) was dissolved in a water-tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (3 ml), and 10% Pd- C (200 mg) was added. After replacing the inside of the reaction vessel with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 1.2 hours. The reaction solution was filtered, diluted with water (about 30 ml), and washed with ether (30 ml) three times. About 5 ml of water layer
Concentrated to reverse phase chromatography [developing solvent: water-
Acetonitrile (1: 0) to (95: 5)]. Lyophilization was performed to give the title compound (39.5 mg) as a colorless cotton.

【０２３１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3410,2971,
1765,1649,1595. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.17-1.25(3H,m),
1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.86(1H,m),2.84-2.95(1H,
m),3.23(1H,dd,J=12.2,3.9Hz),3.31-3.46(3H,m),3.86-
3.97(2H,m),3.99-4.04(1H,m),4.17-4.30(4H,m),4.46(1
H,dd,J=8.8,7.3Hz),4.83,4.85(2H,s ×2),6.93,6.95(1
H,s ×2),7.77,7.80(1H,s ×2). （実施例１６）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニ
ウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3410,2971,
1765, 1649, 1595. NMR spectrum (270 MHz, D ₂ O) δ ppm: 1.17-1.25 (3H, m),
1.30 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.70-1.86 (1H, m), 2.84-2.95 (1H,
m), 3.23 (1H, dd, J = 12.2,3.9Hz), 3.31-3.46 (3H, m), 3.86-
3.97 (2H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 4.17-4.30 (4H, m), 4.46 (1
H, dd, J = 8.8,7.3Hz), 4.83,4.85 (2H, s × 2), 6.93,6.95 (1
H, s × 2), 7.77,7.80 (1H, s × 2). (Example 16) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
[Zin-2-ylcarbonyl] -2-methyl-5,6,6
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazini
Umm chloride

【０２３２】[0232]

【化５６】 [Chemical 56]

【０２３３】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(1.00g,1.29 × 10^-3mol）のアセト
ニトリル（２０ml）溶液にトリフルオロメタンスルホン
酸メチルエステル(0.16ml,1.4mmol)を室温で加え、３０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、エーテルで残渣を洗っ
た。得られた淡黄色固体をテトラヒドロフラン（８ml）
と水（６ml）の混合溶媒に溶かし、窒素気流下１０％Pd
-C(600mg) を加えた。反応容器内を水素置換し、常圧・
水素下室温で４時間撹拌した。反応後濾過し、水（約５
０ml）で希釈したのち、エーテル（約５０ml）で２回洗
浄した。水層を約１０mlまで濃縮し、イオン交換樹脂(D
owex 1-4X Cl form,20ml) を通した。得られたフラクシ
ョンを再び１０ml程度まで濃縮し逆相クロマトグラフィ
ー［展開溶媒：水］に付し、精製した。凍結乾燥を行な
い、標記化合物(210mg) を無色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine-4
-Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.00 g, 1.29 x 10 ^-3 mol) in acetonitrile (20 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid methyl ester (0.16 ml, 1.4 mmol) at room temperature, Thirty
Stir for minutes. The reaction solution was concentrated and the residue was washed with ether. The pale yellow solid obtained was tetrahydrofuran (8 ml).
Dissolve in a mixed solvent of water and water (6 ml), and add 10% Pd under nitrogen stream.
-C (600 mg) was added. Replace the atmosphere in the reaction vessel with hydrogen and
The mixture was stirred under hydrogen at room temperature for 4 hours. After the reaction, it is filtered, and water (about 5
It was diluted with 0 ml) and then washed twice with ether (about 50 ml). Concentrate the aqueous layer to approximately 10 ml and use ion-exchange resin (D
owex 1-4X Cl form, 20 ml). The obtained fraction was concentrated again to about 10 ml and subjected to reverse phase chromatography [developing solvent: water] for purification. Lyophilization was performed to obtain the title compound (210 mg) as colorless cotton.

【０２３４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3420,2971,
1754,1657,1597. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.21,1.22(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=5.4Hz),1.95-2.10(1H,m),3.03
-3.17(1H,m),3.32-3.44(1H,m),3.46-3.53(2H,m),3.78(1
H,dd,J=12.2,6.3Hz),3.89,3.91(3H,s ×2),4.01-4.46(7
H,m),4.66-5.00(3H,m),7.33,7.40(1H,s ×2),8.70,8.75
(1H,s ×2). （実施例１７）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロ
リジン−２−イルカルボニル］−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3420,2971,
1754,1657,1597. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.21,1.22 (3H, d ×
2, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, t, J = 5.4Hz), 1.95-2.10 (1H, m), 3.03
-3.17 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.78 (1
H, dd, J = 12.2,6.3Hz), 3.89,3.91 (3H, s × 2), 4.01-4.46 (7
H, m), 4.66-5.00 (3H, m), 7.33,7.40 (1H, s × 2), 8.70,8.75
(1H, s × 2). (Example 17) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-1-hydroxye
Tyl] -1-methylcarbapenem-2-ylthio] pyro
Lydin-2-ylcarbonyl] -2- (2-hydroxy
Ethyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] pyrazinium chloride

【０２３５】[0235]

【化５７】 [Chemical 57]

【０２３６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］カルバペネム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(960mg,
1.24mmol)とヨードエタノール(2.0g,1.1 ×10^-2mol)を
アセトニトリル（５ml）に溶解し、６０℃で５時間撹拌
した。反応液を濃縮し残渣をイソプロピルエーテルで洗
浄した。得られた残渣を前述の化合物と同様、脱保護反
応、イオン交換、精製、凍結乾燥を行ない、標記化合物
(190mg) を無色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] pyrazin-7-ylcarbonyl] carbapenem-
3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (960 mg,
1.24 mmol) and iodoethanol (2.0 g, 1.1 × 10 ⁻² mol) were dissolved in acetonitrile (5 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated and the residue was washed with isopropyl ether. The obtained residue was subjected to deprotection reaction, ion exchange, purification and lyophilization in the same manner as the above compound to give the title compound.
(190 mg) was obtained as a colorless cotton.

【０２３７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3389,3133,
2968,1755,1660,1600,1559. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19-1.22(3H,m),
1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.98-2.10(1H,m),3.06-3.17(1H,
m),3.33-3.42(1H,m),3.47(1H,dd,J=5.9,2.5Hz),3.52(1
H,dd,J=12.3,5.0Hz),3.81(1H,dd,J=12.3,6.3Hz),3.94(2
H,t,J=4.9Hz),4.02-4.30(4H,m),4.34(2H,t,J=4.9Hz),4.
35-4.50(2H,m),4.70-4.99(4H,m),7.50(1H,s),8.87(1H,
s). （実施例１８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3389,3133,
2968,1755,1660,1600,1559.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.19-1.22 (3H, m),
1.29 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.98-2.10 (1H, m), 3.06-3.17 (1H,
m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 5.9,2.5Hz), 3.52 (1
H, dd, J = 12.3,5.0Hz), 3.81 (1H, dd, J = 12.3,6.3Hz), 3.94 (2
H, t, J = 4.9Hz), 4.02-4.30 (4H, m), 4.34 (2H, t, J = 4.9Hz), 4.
35-4.50 (2H, m), 4.70-4.99 (4H, m), 7.50 (1H, s), 8.87 (1H,
s). (Example 18) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-di
Trobenzyl ester

【０２３８】[0238]

【化５８】 [Chemical 58]

【０２３９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−［１−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１３０ｍｇ，２．３０× １０^−４ｍ
ｏｌ） を、トリフルオロ酢酸(1.2ml) とアニソール
(0.24ml)の混合溶媒に溶かした。室温でトリフルオロメ
タンスルホン酸（２０μl ）を加え、３時間撹拌した。
反応後１，２−ジクロロエタンで２度共沸し、得られた
残渣をヘキサン、エーテルで順次洗浄した。この残渣と
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−（ジフェニルホスホリルオ
キシ）カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル(150mg,2.52 ×10^-4mol)をアセトニトリル
（約１０ml）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチル
アミン(200μl,1.15×10^-3mol)を加え、０〜４℃で１２
時間放置した。反応液を濃縮して得られた残渣を、メタ
ノール５％を含む酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。
有機層を乾燥後濃縮し、残渣をアルミナを用いるカラム
クロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタノー
ル（１：０）〜（９：１）］で精製し、標記化合物(120
mg) を淡黄色泡状物として得た。(2S, 4S) -4- (4-Methoxybenzylthio) -2- [1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (130 mg, 2.30 x 10 ^-4 m
ol) with trifluoroacetic acid (1.2 ml) and anisole
It was dissolved in a mixed solvent of (0.24 ml). Trifluoromethanesulfonic acid (20 μl) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
After the reaction, it was azeotropically distilled twice with 1,2-dichloroethane, and the obtained residue was washed successively with hexane and ether. This residue and (1R, 5R, 6R) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2- (diphenylphosphoryloxy) carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (150 mg, 2.52 ^{X10 -4} mol) was dissolved in acetonitrile (about 10 ml), diisopropylethylamine (200 μl, 1.15 × 10 ^-3 mol) was added under ice cooling, and the mixture was added at 0-4 ° C for 12 hours.
Left for hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in ethyl acetate containing 5% of methanol, and washed with water.
The organic layer is dried and concentrated, and the residue is purified by column chromatography using alumina [developing solvent: ethyl acetate-methanol (1: 0) to (9: 1)] to give the title compound (120
mg) was obtained as a pale yellow foam.

【０２４０】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3400,3113,
3080,2969,2873,1772,1709,1660,1607. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H,d,J=7.3
Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.85-2.05(1H,m),2.21(3H,br
s),2.65-2.85(1H,m),3.28(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),3.30-3.
45(1H,m),3.47-3.60(1H,m),3.65-4.30(12H,m),4.50-5.1
0((3H,m),5.20(2H,s),5.23(1H,d,J=14.2Hz),5.47(1H,d,
J=14.2Hz),7.36,7.43(1H,s ×2),7.50(2H,d,J=8.8Hz),
7.65(2H,d,J=8.8Hz),8.23(4H,d,J=8.8Hz). （実施例１９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3400,3113,
3080,2969,2873,1772,1709,1660,1607.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.27 (3H, d, J = 7.3
Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.21 (3H, br
s), 2.65-2.85 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 6.8,2.4Hz), 3.30-3.
45 (1H, m), 3.47-3.60 (1H, m), 3.65-4.30 (12H, m), 4.50-5.1
0 ((3H, m), 5.20 (2H, s), 5.23 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.47 (1H, d,
J = 14.2Hz), 7.36,7.43 (1H, s × 2), 7.50 (2H, d, J = 8.8Hz),
7.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.8Hz). (Example 19) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrroli
Zin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid

【０２４１】[0241]

【化５９】 [Chemical 59]

【０２４２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル(120mg,1.54 × 10^-4m
ol) をテトラヒドロフラン−水（１：１）の混合溶媒
（２ml）に溶かし、１０％Pd-C(150mg) を加えた。常圧
・水素下、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、水
で希釈したのちエーテルで３度洗浄した。水層を約５ml
まで濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー［展開溶
剤：水−アセトニトリル（１：０）〜（９：１）］に付
し精製した。凍結乾燥を行ない標記化合物(17.0mg)を無
色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2- [1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio ] Carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (120 mg, 1.54 x 10 ^-4 m
was dissolved in a mixed solvent (2 ml) of tetrahydrofuran-water (1: 1) and 10% Pd-C (150 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 2 hours. The reaction solution was filtered, diluted with water, and then washed 3 times with ether. About 5 ml of water layer
The mixture was concentrated down to a reverse phase column chromatography [developing solvent: water-acetonitrile (1: 0) to (9: 1)] for purification. Lyophilization was performed to obtain the title compound (17.0 mg) as colorless cotton.

【０２４３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3385,2969,
2929,2869,2497,1754,1651,1596. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.26(3H,d,J=7.3H
z),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.83(1H,m),2.15(3H,s),
2.85(1H,dt,J=14.2,8.3Hz),3.17(1H,dd,J=12.2,3.9Hz),
3.25-3.46(3H,m),3.83-4.10(3H,m),4.12-4.45(5H,m),4.
60-4.90(4H,m),7.75,7.79(1H,s×2). （実施例２０）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−１，２−ジメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3385,2969,
2929,2869,2497,1754,1651,1596. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.26 (3H, d, J = 7.3H
z), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.63-1.83 (1H, m), 2.15 (3H, s),
2.85 (1H, dt, J = 14.2,8.3Hz), 3.17 (1H, dd, J = 12.2,3.9Hz),
3.25-3.46 (3H, m), 3.83-4.10 (3H, m), 4.12-4.45 (5H, m), 4.
60-4.90 (4H, m), 7.75,7.79 (1H, s × 2). (Example 20) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
[Zin-2-ylcarbonyl] -1,2-dimethyl-5,5
6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyra
Zinium chloride

【０２４４】[0244]

【化６０】 [Chemical 60]

【０２４５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル(160mg,2.02 × 10^-4m
ol) のアセトニトリル（３ml）溶液にトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチルエステル（２５μl,2.2 ×10^-4mo
l）を室温で加え３０分間、同温度で撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣をヘキサン、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
後、水−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶媒（３m
l）に溶解した。窒素気流下１０％Pd-C(300mg) を加え
たのち、反応液を常圧・水素下室温で1.5 時間撹拌し
た。反応液を濾過し、水で希釈したのち、約５mlまで濃
縮した。この濃縮液をイオン交換樹脂(Dowex 1-4X Cl f
orm,６ml) を通した。得られたフラクションを再び５ml
程度まで濃縮して、逆相クロマトグラフィー［展開溶
剤：水］に付し精製した。凍結乾燥を行ない標記化合物
(18.5mg)を無色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2- [1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio ] Carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (160 mg, 2.02 x 10 ^-4 m
ol) in acetonitrile (3 ml) and trifluoromethanesulfonic acid methyl ester (25 μl, 2.2 × 10 ^-4 mo
l) was added at room temperature and stirred for 30 minutes at the same temperature. The reaction solution was concentrated, the residue was washed with hexane and ethyl acetate, dried, and then mixed with water-tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (3 m
dissolved in l). After adding 10% Pd-C (300 mg) under a nitrogen stream, the reaction solution was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 1.5 hours. The reaction solution was filtered, diluted with water and then concentrated to about 5 ml. This concentrate was added to an ion exchange resin (Dowex 1-4X Cl f
orm, 6 ml). 5 ml of the obtained fraction again
After concentrating to a certain extent, it was purified by reverse-phase chromatography [developing solvent: water]. Lyophilized title compound
(18.5 mg) was obtained as a colorless cotton.

【０２４６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3399,3141,
2968,1758,1661,1601,1564. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.20,1.21(3H,d ×
２，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），１．９６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２６
（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．
３０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．２，４．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），
３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．００
（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．
１８−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．９８（３
Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）． （実施例２１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，
６−ジアザ−３ａ−アゾニア−１Ｈ−インデン−６−イ
ル）カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバ
ペネム−３−カルボン酸 トリフルオロメタンスルホナ
ート IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3399,3141,
2968,1758,1661,1601,1564. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.20,1.21 (3H, d ×
2, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.
3 Hz), 1.96-2.11 (1H, m), 2.26
(3H, s), 3.04-3.19 (1H, m), 3.
30-3.43 (1H, m), 3.47 (1H, dd,
J = 5.9, 2.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J
= 12.2, 4.9 Hz), 3.78 (3H, s),
3.78-3.85 (1H, m), 3.96-4.00
(1H, m), 4.03-4.16 (2H, m), 4.
18-4.42 (4H, m), 4.50-4.98 (3
H, m), 8.66 (1H, s). (Example 21) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[(1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,
6-diaza-3a-azonia-1H-indene-6-a
Ru) carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carba
Penem-3-carboxylic acid trifluoromethanesulfona
Out

【０２４７】[0247]

【化６１】 [Chemical formula 61]

【０２４８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［（１−メチル−２−イミダゾリル）メチル］カルバモ
イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１９５ｍｇ，
０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ml）に溶解
し、氷冷下ピリジン（３６mg,0.45mmol ）と無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸（７５mg,0.26mmol ）を加え
た。混合物を氷冷下1.5 時間撹拌した後、酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をCH
P-20P ８gを用いる逆相カラムクロマトグラフィーに付
し、アセトニトリル−水（４：６）で溶出される分画を
減圧下濃縮して、淡黄色粉末状の残渣(169mg) を得た。
これをテトラヒドロフラン（２ml）−水（２ml）混合溶
媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒(450mg) を加
え、常圧・水素下室温で3.5 時間撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧
下濃縮し、コスモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.
6gを用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリル−水（１：９９）で溶出される分画を凍結乾
燥して、淡黄色粉末状の標記化合物（１５mg, 収率１０
％) を得た。(1R, 5S, 6S) -2-[[(2S,
4S) -2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-
[(1-Methyl-2-imidazolyl) methyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidin-4-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (195 mg,
0.24 mmol) was dissolved in acetonitrile (2 ml), and pyridine (36 mg, 0.45 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (75 mg, 0.26 mmol) were added under ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours, diluted with ethyl acetate, and washed with water. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was CH.
It was subjected to reverse phase column chromatography using 8 g of P-20P, and the fraction eluted with acetonitrile-water (4: 6) was concentrated under reduced pressure to give a pale yellow powdery residue (169 mg).
This was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (2 ml) -water (2 ml), 10% palladium-carbon catalyst (450 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 3.5 hours. The catalyst was filtered off, the filtrate was diluted with water and washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and Cosmosil C-18PREP (manufactured by Nakarai Tesque) 4.
It was subjected to reverse phase column chromatography using 6 g, and the fraction eluted with acetonitrile-water (1:99) was lyophilized to give the title compound as a pale yellow powder (15 mg, yield 10
%) Was obtained.

【０２４９】UVスペクトルλ_max(H₂O):300nm. IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3414,2970,1756,1668,15
99,1384,1278,1261,1227,1160,1031,639. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.02(3H,d,J=7Hz),
1.09(3H,d,J=6Hz),1.88(1H,dt,J=14,7Hz),2.94(1H,dt,J
=14,7Hz),3.18(1H,dq,J=9,7Hz),3.28(1H,dd,J=6,3Hz),
3.32(1H,dd,J=12,5Hz),3.61(3H,s),3.8-4.0(2H,m),4.05
(1H,dd,J=9,3Hz),4.07(1H,quintet,J=6Hz),4.1-4.2(2H,
m),4.78(1H,t,J=7Hz),4.89(2H,s),7.28(2H,s). （実施例２２）２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］ピリド［１，２−ａ］−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジニウムクロリド UV spectrum λ _max (H ₂ O): 300 nm. IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3414, 2970, 1756, 1668, 15
99,1384,1278,1261,1227,1160,1031,639.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.02 (3H, d, J = 7Hz),
1.09 (3H, d, J = 6Hz), 1.88 (1H, dt, J = 14,7Hz), 2.94 (1H, dt, J
= 14,7Hz), 3.18 (1H, dq, J = 9,7Hz), 3.28 (1H, dd, J = 6,3Hz),
3.32 (1H, dd, J = 12,5Hz), 3.61 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.05
(1H, dd, J = 9,3Hz), 4.07 (1H, quintet, J = 6Hz), 4.1-4.2 (2H,
m), 4.78 (1H, t, J = 7Hz), 4.89 (2H, s), 7.28 (2H, s). (Example 22) 2-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
[Zin-2-ylcarbonyl] pyrido [1,2-a]-
1,2,3,4-tetrahydropyrazinium chloride

【０２５０】[0250]

【化６２】 [Chemical formula 62]

【０２５１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−［Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル(910mg,1.13mmol)とピリジン(0.20ml,2.5m
mol)のアセトニトリル（１５ml）溶液に氷冷下、無水ト
リフルオロメタンスルホン酸(208μl,1.24mmol)を加
え、１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）
で希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
ml）で２度水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、残渣を水−テトラヒドロフラン１：１
混合溶媒（１８ml）に溶かした。窒素気流下、反応溶液
に１０％Pd-C(900mg) を加え、反応容器内を水素置換
し、常温常圧にて３時間撹拌した。反応混合液を濾過
後、水(150ml) で希釈しエーテル(100ml) で３度洗浄し
た。水層を約１５mlまで減圧下濃縮し、イオン交換樹脂
(Dowex 1-X4,Cl form,20ml) のカラムを通した。得られ
たフラクションを約１５mlまで濃縮し、逆相カラムを用
いたカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：水）で精製
し、凍結乾燥を行って淡黄色粉末状の目的化合物(136m
g) を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -2-[(2S, 4S) -2-
[N- (2-hydroxyethyl)-[N- (2-pyridyl) methyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -1
-Methylcarbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (910 mg, 1.13 mmol) and pyridine (0.20 ml, 2.5 m
Anhydrous trifluoromethanesulfonic acid (208 μl, 1.24 mmol) was added to a solution of (mol) in acetonitrile (15 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction solution is ethyl acetate (50 ml)
After diluting with, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30
ml) and washed twice with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated, and the residue was water-tetrahydrofuran 1: 1.
It was dissolved in a mixed solvent (18 ml). Under a nitrogen stream, 10% Pd-C (900 mg) was added to the reaction solution, the inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature and atmospheric pressure for 3 hours. The reaction mixture was filtered, diluted with water (150 ml) and washed 3 times with ether (100 ml). Concentrate the aqueous layer under reduced pressure to approximately 15 ml and use an ion exchange resin.
(Dowex 1-X4, Cl form, 20 ml) was passed through the column. The obtained fraction was concentrated to about 15 ml, purified by column chromatography using a reverse phase column (developing solvent: water), and lyophilized to give the target compound as a pale yellow powder (136 m
g) got.

【０２５２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3450,2960,
1750,1660. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.04(3H,d,J=7.3H
z),1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.80-2.00(1H,m),2.85-3.10(1
H,m),3.15-3.40(3H,m),3.60-3.75(1H,m),3.85-4.15(5H,
m),4.65-4.85(3H,m),4.95-5.15(2H,m),7.80-7.95(2H,
m),8.35-8.45(1H,m),8.60-8.70(1H,m). （実施例２３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3450,2960,
1750, 1660. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.04 (3H, d, J = 7.3H
z), 1.10 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.85-3.10 (1
H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.85-4.15 (5H,
m), 4.65-4.85 (3H, m), 4.95-5.15 (2H, m), 7.80-7.95 (2H,
m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m). (Example 23) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-di
Trobenzyl ester

【０２５３】[0253]

【化６３】 [Chemical formula 63]

【０２５４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル合成の実施例と同様の操作により
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［１−メチル
イミダゾ［１，５−ａ］−５，６，７，８−テトラヒド
ロピラジン−７−イル−カルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(900mg,1.84m
mol)より標記粗化合物(1.34g) を黄色泡状物として得
た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine-4
-Ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester By the same procedure as in the example of synthesis, (2S, 4S) -4-acetylthio-2- [1-methylimidazo [1,5-a] -5, 6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-yl-carbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (900 mg, 1.84 m
The crude title compound (1.34 g) was obtained as a yellow foam from (mol).

【０２５５】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1：3350,296
0,1770,1700,1655,1610. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,d,J=7.5
Hz),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.80-2.05(1H,m),2.35(3H,br
s),2.65-2.85(1H,m),3.28(1H,dd,J=7.3,2.6Hz),3.30-4.
30(10H,m),4.55-5.00(4H,m),5.22(2H,brs),5.20-5.55(2
H,m),6.74,6.75(1H,brs×2),7.45-7.68(4H,m),8.00-8.2
8(4H,m). （実施例２４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3350,296
0,1770,1700,1655,1610.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.28 (3H, d, J = 7.5
Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.80-2.05 (1H, m), 2.35 (3H, br
s), 2.65-2.85 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 7.3,2.6Hz), 3.30-4.
30 (10H, m), 4.55-5.00 (4H, m), 5.22 (2H, brs), 5.20-5.55 (2
H, m), 6.74,6.75 (1H, brs × 2), 7.45-7.68 (4H, m), 8.00-8.2
8 (4H, m). (Example 24) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrroli
Zin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid

【０２５６】[0256]

【化６４】 [Chemical 64]

【０２５７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸合
成の実施例と同様に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−メチルイミダゾ［１，５
−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−
イルカボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(120mg,1.5
2 × 10^-4mol) より標記化合物（２３mg）を無色綿状物
として得た。(1R, 5S, 6S) -5-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2- [5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid Similar to the synthesis example, (1R, 5S, 6S) -6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-
[(2S, 4S) -2- [1-methylimidazo [1,5
-A] -5,6,7,8-tetrahydropyrazine-7-
Ircabonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (120 mg, 1.5
The title compound (23 mg) was obtained as a colorless cotton from 2 × 10 ⁻⁴ mol).

【０２５８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3371,3141,
2968,1756,1660,1596. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19,1.22(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.86-2.00(1H,m),2.5
4,2.56(3H,s×2),2.96-3.06(1H,m),3.35-3.42(2H,m),3.
45-3.48(1H,m),3.63(1H,dd,J=12.6,6.6Hz),3.97-4.28(7
H,m),4.65-4.95(3H,m),7.17,7.19(1H,s×2). （実施例２５）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２，３−ジメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3371, 3141,
2968,1756,1660,1596.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.19,1.22 (3H, d ×
2, J = 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.86-2.00 (1H, m), 2.5
4,2.56 (3H, s × 2), 2.96-3.06 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.
45-3.48 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 12.6,6.6Hz), 3.97-4.28 (7
H, m), 4.65-4.95 (3H, m), 7.17, 7.19 (1H, s × 2). (Example 25) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
[Zin-2-ylcarbonyl] -2,3-dimethyl-5,
6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyra
Zinium chloride

【０２５９】[0259]

【化６５】 [Chemical 65]

【０２６０】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチ
オ］ピロリジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジニウムクロリドの合成の実施例と同様の操作で
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル(1.29g,1.63mmol)より標記化合
物(260mg) を無色綿状物として得た。7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5
S, 6S) -3-Carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylcarbapenem-2-ylthio] pyrrolidin-2-ylcarbonyl] -2-methyl-
5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a]
(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-yl] carbonyl] -1
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-
The title compound (260 mg) was obtained as a colorless cotton from nitrobenzyl ester (1.29 g, 1.63 mmol).

【０２６１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3390,3119,
2966,2741,1755,1661,1601. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.20,1.22(3H,t ×
3,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=6.4Hz),1.94-2.10(1H,m),2.58
(3H,s),2.98-3.18(1H,m),3.30-3.45(1H,m),3.47-3.53(2
H,m),3.70-3.90(1H,m),3.78(3H,s),4.00-4.15(3H,m),4.
20-4.33(4H,m),4.55-4.95(3H,m),7.28(1H,brs). （実施例２６）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3390,3119,
2966,2741,1755,1661,1601.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.20,1.22 (3H, t ×
3, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, t, J = 6.4Hz), 1.94-2.10 (1H, m), 2.58
(3H, s), 2.98-3.18 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.47-3.53 (2
H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.15 (3H, m), 4.
20-4.33 (4H, m), 4.55-4.95 (3H, m), 7.28 (1H, brs). (Example 26) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
Jin-2-ylcarbonyl] -2- (2-hydroxye
Cyl) -3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroi
Midazo [1,5-a] pyrazinium chloride

【０２６２】[0262]

【化６６】 [Chemical formula 66]

【０２６３】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチ
オ］ピロリジン−２−イルカルボニル］−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジニウムクロリドの合成の実施
例と同様の操作で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［３−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(150mg,1.90 ×
10^-4mol)より標記化合物（１６mg）を無色綿状物として
得た。7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5
S, 6S) -3-Carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylcarbapenem-2-ylthio] pyrrolidin-2-ylcarbonyl] -2- (2-hydroxyethyl) -5, Using the same procedure as in the example of the synthesis of 6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazinium chloride, (1R, 5S, 6S) -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2
S, 4S) -2- [3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-4 -Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (150 mg, 1.90 x
The title compound (16 mg) was obtained as a colorless cotton from 10 ⁻⁴ mol).

【０２６４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3353,2966,
2930,1757,1661,1600. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.20,1.21(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.95-2.12(1H,m),2.62
(3H,s),3.03-3.19(1H,m),3.30-3.44(1H,m),3.45-3.54(3
H,m),3.80(1H,dd,J=12.2,6.3Hz),3.92(2H,t,J=5.1Hz),
4.00-4.18(3H,m),4.20-4.35(5H,m),4.50-4.98(3H,m),7.
39(1H,s). （実施例２７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3353, 2966,
2930,1757,1661,1600.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.20,1.21 (3H, d ×
2, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.95-2.12 (1H, m), 2.62
(3H, s), 3.03-3.19 (1H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.45-3.54 (3
H, m), 3.80 (1H, dd, J = 12.2,6.3Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.1Hz),
4.00-4.18 (3H, m), 4.20-4.35 (5H, m), 4.50-4.98 (3H, m), 7.
39 (1H, s). (Example 27) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [3-
(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) methyl
-5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-
a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-
Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitro
Benzyl ester

【０２６５】[0265]

【化６７】 [Chemical formula 67]

【０２６６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステルの合成の実施例と同様の操作で（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
イルカルボニル］ピロリジン(1.18g) より標記化合物(7
59mg) を黄色泡状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine-4
-Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid By the same procedure as in the example of the synthesis of 4-nitrobenzyl ester (2
S, 4S) -4-Acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6,7,8
-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-
Ilcarbonyl] pyrrolidine (1.18 g) to give the title compound (7
59 mg) was obtained as a yellow foam.

【０２６７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3403,3114,
3080,2969,2874,1772,1710,1662,1607. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.20-1.30(3H,
m),1.37(3H,t,J=6.2Hz),1.85-2.05(1H,m),2.65-2.85(1
H,m),3.25-3.37(2H,m),3.45-3.60(1H,m),3.65-4.35(9H,
m),4.55-5.05(7H,m),5.21(2H,brs),5.15-5.55(2H,m),6.
77,6.82(1H,s ×2),7.30-7.66(6H,m),7.95-8.25(6H,m). （実施例２８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（ヒドロ
キシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3403, 3114,
3080,2969,2874,1772,1710,1662,1607.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.20-1.30 (3H,
m), 1.37 (3H, t, J = 6.2Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.65-2.85 (1
H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.65-4.35 (9H,
m), 4.55-5.05 (7H, m), 5.21 (2H, brs), 5.15-5.55 (2H, m), 6.
77,6.82 (1H, s × 2), 7.30-7.66 (6H, m), 7.95-8.25 (6H, m). (Example 28) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1 -Hydroxy
Ethyl] -2-[(2S, 4S) -2- [3- (hydro
Xyethyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrroli
Zin-4-ylthio] -1-methylcarbapenem-3-
carboxylic acid

【０２６８】[0268]

【化６８】 [Chemical 68]

【０２６９】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸の
合成の実施例と同様の操作で、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(160mg,1.9
8 × 10^-4mol) より標記化合物（１８mg）を無色綿状物
として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2- [5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid similar to the example of synthesis. By operation, (1R, 5S, 6S)-
6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
2-[(2S, 4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5 -A] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (160 mg, 1.9
The title compound (18 mg) was obtained as a colorless cotton from 8 × 10 ⁻⁴ mol).

【０２７０】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3349,2967,
2931,2869,1749,1641,1603. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.18,1.21(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.55-1.73(1H,m),2.71
-2.84(1H,m),3.08(1H,brd,J=12.2Hz),3.18(1H,dd,J=12.
2,5.4Hz),3.33-3.45(2H,m),3.76-3.88(1H,m),3.96-4.12
(2H,m),4.15-4.30(2H,m),4.66(2H,d,J=1.5Hz),4.55-5.0
0(3H,m),6.86(1H,d,J=1.5Hz). （実施例２９）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−３−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3349,2967,
2931,2869,1749,1641,1603.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.18,1.21 (3H, d ×
2, J = 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.55-1.73 (1H, m), 2.71
-2.84 (1H, m), 3.08 (1H, brd, J = 12.2Hz), 3.18 (1H, dd, J = 12.
2,5.4Hz), 3.33-3.45 (2H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 3.96-4.12
(2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.66 (2H, d, J = 1.5Hz), 4.55-5.0
0 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.5Hz). (Example 29) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
Din-2-ylcarbonyl] -3- (hydroxymethyl
) -2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimi
Dazo [1,5-a] pyrazinium chloride

【０２７１】[0271]

【化６９】 [Chemical 69]

【０２７２】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチ
オ］ピロリジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジニウムクロリドの合成の実施例と同様の操作で
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル(750mg,7.70mmol)より標記化合物(218
mg) を無色綿状物として得た。7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5
S, 6S) -3-Carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylcarbapenem-2-ylthio] pyrrolidin-2-ylcarbonyl] -2-methyl-
5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a]
(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [3-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-
a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-
Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (750 mg, 7.70 mmol) gave the title compound (218
mg) was obtained as a colorless cotton.

【０２７３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3388,2967,
1755,1661,1598. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19-1.22(3H,m),
1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.97-2.10(1H,m),3.05-3.17(1H,
m),3.33-3.42(1H,m),3.45-3.50(1H,m),3.51(1H,dd,J=1
2.2,4.9Hz),3.80(1H,dd,J=12.2,6.4Hz),3.92(3H,s),4.0
4-4.13(2H,m),4.18-4.48(4H,m),4.93(2H,s),4.70-4.98
(4H,m),7.41(1H,s). （実施例３０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−２−イルチ
オ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3388,2967,
1755,1661,1598.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.19-1.22 (3H, m),
1.29 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.97-2.10 (1H, m), 3.05-3.17 (1H,
m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 1
2.2,4.9Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.2,6.4Hz), 3.92 (3H, s), 4.0
4-4.13 (2H, m), 4.18-4.48 (4H, m), 4.93 (2H, s), 4.70-4.98
(4H, m), 7.41 (1H, s). (Example 30) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [3-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5
6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyra
Zin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-2-ylchi
O] Carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzi
Luster

【０２７４】[0274]

【化７０】 [Chemical 70]

【０２７５】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボン酸カリウム塩(1.22g,3.00mmol)のジクロロ
メタン（２５ml）懸濁液に塩化ピバロイル(370μl,3.00
mmol) を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に
トリエチルアミン(1.05ml,7.53mmol) と３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン・二塩
酸塩(900mg,2.30mmol)を加え室温で１時間撹拌した。減
圧下濃縮し、酢酸エチル(150ml) で希釈したのち水(100
ml) で２度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml) 、
飽和食塩水(100ml) でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した有機層を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルを用いるショートカラム［展開溶剤：酢酸エチ
ル−メタノール（９：１）］に付し極性不純物を取り除
いた。得られたフラクションを減圧下濃縮し、残渣をメ
タノール−アセトニトリル（２：１）の混合溶媒（３０
ml）に溶かした。そこへ室温でナトリウム金属（５０m
g,2.2mmol）のメタノール（１ml）溶液を加え１０分間
撹拌した。酢酸(100μl)を加え中和したのち、酢酸エチ
ル(150ml) で希釈した。得られた反応混合液を飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ml）と水（５０ml）の混合液
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。得られた残渣とリン酸（１Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）カルバペ
ネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
(1.26g,2.12mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.40m
l,2.3mmol)をアセトニトリル（２０ml）に溶解し、室温
で４時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮しジクロロ
メタンで希釈したのち、水と飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で、順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
したジクロロメタン溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲル（３０g）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー［展開溶剤：酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノ
ール（５：５：１）］に付し精製することにより標記化
合物(1.19g) を黄色粉末として得た。(2S, 4S) -4-Acetylthio-1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
A suspension of 2-carboxylic acid potassium salt (1.22 g, 3.00 mmol) in dichloromethane (25 ml) was treated with pivaloyl chloride (370 μl, 3.00).
mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Triethylamine (1.05 ml, 7.53 mmol) and 3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5,6,7,8 were added to the reaction solution.
-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride (900 mg, 2.30 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, dilute with ethyl acetate (150 ml), then add water (100 ml).
ml) twice, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml),
Each was washed with saturated saline (100 ml). The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to a short column using silica gel [developing solvent: ethyl acetate-methanol (9: 1)] to remove polar impurities. The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was mixed with a mixed solvent of methanol-acetonitrile (2: 1) (30
ml). There at room temperature sodium metal (50m
g, 2.2 mmol) in methanol (1 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After acetic acid (100 μl) was added for neutralization, the mixture was diluted with ethyl acetate (150 ml). The resulting reaction mixture was washed with a mixture of saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml) and water (50 ml). The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate,
It was concentrated under reduced pressure. The resulting residue and phosphoric acid (1R, 5R,
6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-2- (diphenylphosphoryloxy) carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
(1.26g, 2.12mmol) and diisopropylethylamine (0.40m
(1, 2.3 mmol) was dissolved in acetonitrile (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, and washed successively with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The dichloromethane solution dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography using silica gel (30 g) [developing solvent: ethyl acetate-dichloromethane-methanol (5: 5: 1)]. The title compound (1.19 g) was obtained as a yellow powder by purification.

【０２７６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3368,2968,
1772,1712,1665,1591. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.26-1.33(3H,
m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.90-2.10(1H,m),2.65-2.80(1
H,m),3.28(1H,brd,J=5.8Hz),3.30-3.45(1H,m),3.47-3.6
0(1H,m),3.62-3.78(2H,m),3.80-4.45(8H,m),4.60-5.10
(3H,m),5.15-5.53(6H,m),6.49.6.52(1H,s ×2),7.45-7.
66(6H,m),8.03-8.24(6H,m). （実施例３１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3368,2968,
1772, 1712, 1665, 1591.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.26-1.33 (3H,
m), 1.37 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.90-2.10 (1H, m), 2.65-2.80 (1
H, m), 3.28 (1H, brd, J = 5.8Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 3.47-3.6
0 (1H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 3.80-4.45 (8H, m), 4.60-5.10
(3H, m), 5.15-5.53 (6H, m), 6.49.6.52 (1H, s × 2), 7.45-7.
66 (6H, m), 8.03-8.24 (6H, m). (Example 31) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[3-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrroli
Zin-4-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid

【０２７７】[0277]

【化７１】 [Chemical 71]

【０２７８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸の
合成の実施例と同様の操作で、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(1.10g) より標
記化合物(189mg) を無色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2- [5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid similar to the example of synthesis. By operation, (1R, 5S, 6S)-
6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
2-[(2S, 4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5- The title compound (189 mg) was obtained as a colorless cotton from a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.10 g).

【０２７９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3333,2968,
2871,1751,1642,1593. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19-1.21(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.61-1.74(1H,m),2.74
-2.84(1H,m),3.12(1H,dd,J=12.4,3.6Hz),3.21-3.27(1H,
m),3.36-3.45(2H,m),3.80-4.30(8H,m),4.65-4.95(3H,
m),6.64.6.66(1H,s ×2). （実施例３２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3333,2968,
2871,1751,1642,1593.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.19-1.21 (3H, d ×
2, J = 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.61-1.74 (1H, m), 2.74
-2.84 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.4,3.6Hz), 3.21-3.27 (1H,
m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.80-4.30 (8H, m), 4.65-4.95 (3H,
m), 6.64.6.66 (1H, s × 2). (Example 32) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-me
Cyl-2- [3- (4-nitrobenzyloxycarboni]
Le) amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrroli
Zin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid
4-nitrobenzyl ester

【０２８０】[0280]

【化７２】 [Chemical 72]

【０２８１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピロリジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステルの合成の実施例と同様の操作で、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン(870m
g,1.73 × 10^-3mol) より標記化合物(550mg) を淡黄色
固体として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] pyrrolidin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine-
By a procedure similar to the example of the synthesis of 4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester,
(2S, 4S) -4-Acetylthio-1-methyl-2-
[3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-
a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine (870m
The title compound (550 mg) was obtained as a pale yellow solid from g, 1.73 × 10 ^-3 mol).

【０２８２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3402,2969,
2933,2855,2790,1768,1709,1638,1590,1521. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,d,J=7.1
Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.85-2.00(1H,m),2.35(3H,br
s),2.57-2.85(2H,m),3.05-3.35(3H,m),3.48-3.60(1H,
m),3.68-4.03(4H,m),4.25-4.95(5H,m),5.25(2H,s),5.20
-5.60(2H,m),6.50(1H,brs),6.85(1H,brs),7.58(2H,d,J=
8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.7Hz),8.16-8.27(4H,m). （実施例３３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3402,2969,
2933,2855,2790,1768,1709,1638,1590,1521. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.28 (3H, d, J = 7.1
Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35 (3H, br
s), 2.57-2.85 (2H, m), 3.05-3.35 (3H, m), 3.48-3.60 (1H,
m), 3.68-4.03 (4H, m), 4.25-4.95 (5H, m), 5.25 (2H, s), 5.20
-5.60 (2H, m), 6.50 (1H, brs), 6.85 (1H, brs), 7.58 (2H, d, J =
8.6Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.16-8.27 (4H, m). (Example 33) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[3-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] -1-
Methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methylcarbapenem-3-
carboxylic acid

【０２８３】[0283]

【化７３】 [Chemical formula 73]

【０２８４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸の
合成の実施例と同様の操作で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−［３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバ
ペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
(550mg,6.97 × 10^-4mol) より標記化合物(143mg) を無
色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -2- [5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid similar to the example of synthesis. By operation (1R, 5S, 6S) -6
-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2
-[(2S, 4S) -1-methyl-2- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5,6,7,
8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7
-Ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
The title compound (143 mg) was obtained as a colorless cotton from (550 mg, 6.97 × 10 ⁻⁴ mol).

【０２８５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3333,3144,
2967,2869,2789,1755,1652,1595. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.18,1.20(3H,d ×
2,J=7.6Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.61-1.75(1H,m),2.3
4,2.36(3H,s×2),2.80-2.96(2H,m),3.14-3.20(1H,m),3.
32-3.40(1H,m),3.40,3.45(1H,m),3.69(1H,brq,J=8Hz),
3.83-4.10(5H,m),4.19(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),4.22-4.28
(1H,m),4.66-4.97(2H,m),6.64(1H,s). （実施例３４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−５−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3333,3144,
2967,2869,2789,1755,1652,1595. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.18,1.20 (3H, d ×
2, J = 7.6Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.61-1.75 (1H, m), 2.3
4,2.36 (3H, s × 2), 2.80-2.96 (2H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.
32-3.40 (1H, m), 3.40,3.45 (1H, m), 3.69 (1H, brq, J = 8Hz),
3.83-4.10 (5H, m), 4.19 (1H, dd, J = 9.1,2.4Hz), 4.22-4.28
(1H, m), 4.66-4.97 (2H, m), 6.64 (1H, s). (Example 34) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4,
5,6,7-Tetrahydroimidazo [4,5-c] pyri
Zin-5-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylchi
O] Carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzi
Luster

【０２８６】[0286]

【化７４】 [Chemical 74]

【０２８７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸カリウム塩(1.6g,3.3m
mol)のジクロロメタン（１０ml）懸濁液に室温で塩化ピ
バロイル(0.41ml,3.3mmol)を加え３０分間撹拌した。そ
こに４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン（約800mg ）（［４，５，６，７−デトラ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩(1.4g,
7.1mmol)を金属ナトリウム(330mg,14.4mmol)のメタノー
ル（１０ml）溶液に溶かし中和した。(2S, 4S) -4- (4-Methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (1.6 g, 3.3 m
pivaloyl chloride (0.41 ml, 3.3 mmol) was added to a dichloromethane (10 ml) suspension of (mol) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-
c] pyridine (about 800 mg) ([4,5,6,7-detrahydroimidazo [4,5-c] pyridine dihydrochloride (1.4 g,
7.1 mmol) was dissolved in a solution of sodium metal (330 mg, 14.4 mmol) in methanol (10 ml) for neutralization.

【０２８８】析出した塩をアルミナを用いるショートカ
ラム［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール（１：１）］
を通して除いた。得られたフラクションを濃縮すること
によりアミンを調整した。］を加え一晩室温で撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、そのまま、アルミナを用い
るショートカラム［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール
（９：１）］に付した。有機溶媒を減圧下濃縮して得ら
れた残渣(1.00g) をトリフルオロ酢酸（１０ml）、アニ
ソール（２ml）に溶解した。トリフルオロメタンスルホ
ン酸(180μl)を加えた後2.5 時間室温で撹拌した。反応
液を１，２−ジクロロエタンで共沸し、得られた残渣を
ヘキサン、エーテルで洗浄した。この残渣とリン酸（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−（ジフェニルホスホリルオキ
シ）カルバペネム−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル(1.19g,2.00mmol)およびジイソプロピルエチ
ルアミン(0.70ml,4.0mmol)をアセトニトリル（１０ml）
に溶解して、０〜４℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した有機層を
濃縮し、得られた残渣をアルミナを用いるカラムクロマ
トグラフィー［展開溶剤：ジクロロメタン−酢酸エチル
−メタノール（１：１：０）〜（５：５：１）］に付し
精製した。標記粗化合物(388mg) を淡黄色固体として得
た。The precipitated salt was used as a short column on alumina [developing solvent: ethyl acetate-methanol (1: 1)].
Removed through. The amine was adjusted by concentrating the obtained fractions. ] Was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and directly applied to a short column using alumina [developing solvent: ethyl acetate-methanol (9: 1)]. The residue (1.00 g) obtained by concentrating the organic solvent under reduced pressure was dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml) and anisole (2 ml). After adding trifluoromethanesulfonic acid (180 μl), the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was azeotropically distilled with 1,2-dichloroethane, and the obtained residue was washed with hexane and ether. This residue and phosphoric acid (1
R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2- (diphenylphosphoryloxy) carbapenem-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.19 g, 2.00 mmol) and Diisopropylethylamine (0.70 ml, 4.0 mmol) in acetonitrile (10 ml)
And stirred overnight at 0-4 ° C. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated, and the resulting residue was subjected to column chromatography using alumina [developing solvent: dichloromethane-ethyl acetate-methanol (1: 1: 0) to (5: 5: 1)]. And purified. The crude title compound (388 mg) was obtained as a pale yellow solid.

【０２８９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3378,3115,
3081,2971,2934,2872,1768,1711,1654,1608. NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :1.15-1.32(6H,
m),1.75-1.95(1H,m),2.45-3.00(4H,m),3.35-4.30(8H,
m),4.40-5.50(7H,m),7.05-8.25(9H,m). （実施例３５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸・塩酸塩 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3378,3115,
3081,2971,2934,2872,1768,1711,1654,1608. NMR spectrum (270MHz, CD ₃ OD) δppm: 1.15-1.32 (6H,
m), 1.75-1.95 (1H, m), 2.45-3.00 (4H, m), 3.35-4.30 (8H,
m), 4.40-5.50 (7H, m), 7.05-8.25 (9H, m). (Example 35) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-
c] Pyridin-5-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-
Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid / hydrochloride

【０２９０】[0290]

【化７５】 [Chemical 75]

【０２９１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(130mg,1.67 × 10^-4mol) をテトラ
ヒドロフラン−水（１：１）混合溶媒(2.5ml) に溶かし
た。１０％Pd-C(200mg) を加え常圧・水素下室温で1.5
時間撹拌した。反応混合液を濾過し、水で希釈したのち
エーテルで３回洗浄した。水層に1.0 Ｎ−塩酸(167μl,
1.67× 10^-4mol) を加えたのち、約５mlまで減圧下濃縮
した。この濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（展
開溶剤：水）に付し精製した。凍結乾燥を行ない標記化
合物（２０mg）を無色綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2- [4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5]
-C] Pyridin-5-ylcarbonyl] pyrrolidine-4
-Ilthio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (130 mg, 1.67 x 10 ^-4 mol) was dissolved in a tetrahydrofuran-water (1: 1) mixed solvent (2.5 ml). Add 10% Pd-C (200mg) at room temperature under atmospheric pressure and hydrogen for 1.5
Stir for hours. The reaction mixture was filtered, diluted with water and washed with ether three times. 1.0 N hydrochloric acid (167 μl,
1.67 × 10 ^-4 mol) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to about 5 ml. This concentrated liquid was subjected to reverse phase column chromatography (developing solvent: water) for purification. Lyophilization was performed to obtain the title compound (20 mg) as colorless cotton.

【０２９２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3405,2970,
2931,1752,1650,1598. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.15-1.23(3H,m),
1.29,1.30(3H,d ×2,J=6.4Hz),1.85-2.10(1H,m),2.80-
2.95(2H,m),3.00-3.17(2H,m),3.24-3.38(1H,m),3.44-3.
55(2H,m),3.70-4.30(6H,m),4.55-5.00(2H,m),7.97,8.12
(1H, s×2). （実施例３６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，
６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3405, 2970,
2931,1752,1650,1598.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.15-1.23 (3H, m),
1.29,1.30 (3H, d × 2, J = 6.4Hz), 1.85-2.10 (1H, m), 2.80-
2.95 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.24-3.38 (1H, m), 3.44-3.
55 (2H, m), 3.70-4.30 (6H, m), 4.55-5.00 (2H, m), 7.97,8.12
(1H, s × 2). (Example 36) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[1,2,3] -Triazolo [1,5-a] -5,
6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-ylcarboni
]] Pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-ca
Rubonic acid 4-nitrobenzyl ester

【０２９３】[0293]

【化７６】 [Chemical 76]

【０２９４】（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(1.16g,2.44mmol)をメタノール−テトラ
ヒドロフラン（３：１，２０ml）混合溶媒に溶解し、−
７８℃で金属ナトリウム（５７mg,2.5mmol）のメタノー
ル(0.6ml) 溶液を加えた。反応温度を０℃にして２０分
間撹拌した。反応後、酢酸エチル（約150ml ）で希釈
し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水でそれぞ
れ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去しメルカプタンを得た。(A) (2S, 4S) -4-Acetylthio-2-[[1,2,3] -triazolo [1,5-a]-
5,6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.16 g, 2.44 mmol) was dissolved in methanol-tetrahydrofuran (3: 1, 20 ml) mixed solvent. Then-
A solution of sodium metal (57 mg, 2.5 mmol) in methanol (0.6 ml) was added at 78 ° C. The reaction temperature was raised to 0 ° C. and the mixture was stirred for 20 minutes. After the reaction, the mixture was diluted with ethyl acetate (about 150 ml), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated saline, respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off to obtain mercaptan.

【０２９５】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル(952mg,2.44mmol)のアセトニトリル（２０
ml）溶液にジフェニルホスホリルクロリド(506μl,2.44
mmol) とジイソプロピルエチルアミン(425μl,2.44mmo
l) を氷冷下加え、３０分間、同温度で撹拌した。そこ
へ，（ａ）で得られたメルカプタンのアセトニトリル
（１０ml）溶液とジイソプロピルエチルアミン(435μl,
2.50mmol) を氷冷下加え、同温度で一晩撹拌した。反応
後、酢酸エチル（約200ml ）で希釈し、水(100ml) 、飽
和食塩水(100ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮すると淡黄色固体が析出してきた。
そのまま濾過し、少量の冷した酢酸エチルで洗浄し、標
記化合物(1.33g,1.69mmol)を淡黄色粉末状結晶(mp.１１
１〜１１３℃) として得た。(B) (1R, 3R, 5R, 6S) -6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-
Oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (952 mg, 2.44 mmol) in acetonitrile (20
ml) solution with diphenylphosphoryl chloride (506 μl, 2.44
mmol) and diisopropylethylamine (425 μl, 2.44 mmo
l) was added under ice cooling and stirred for 30 minutes at the same temperature. Then, a solution of the mercaptan obtained in (a) in acetonitrile (10 ml) and diisopropylethylamine (435 μl,
(2.50 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature overnight. After the reaction, it was diluted with ethyl acetate (about 200 ml) and washed with water (100 ml) and saturated saline (100 ml). When the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated, a pale yellow solid was precipitated.
It was filtered as it was and washed with a small amount of cold ethyl acetate to give the title compound (1.33 g, 1.69 mmol) as pale yellow powdery crystals (mp. 11).
1-113 ° C).

【０２９６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3450,2971,
1773,1709,1671,1607,1522. NMR スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm :1.15-1.20(6H,
m),1.65-1.85(1H,m),2.80-3.00(1H,m),3.15-3.30(1H,
m),3.63(1H,m),3.80-4.50(8H,m),4.62-5.46(8H,m),7.3
8,7.41,7.44(1H,s ×3),7.66,7.64,7.72(4H,d×3,J=8.8
Hz),8.03,8.11,8.23(4H,d×3,J=8.8Hz). （実施例３７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，
６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3450,2971,
1773,1709,1671,1607,1522.NMR spectrum (270 MHz, DMSO-d ₆ ) δppm: 1.15-1.20 (6H,
m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.15-3.30 (1H,
m), 3.63 (1H, m), 3.80-4.50 (8H, m), 4.62-5.46 (8H, m), 7.3
8,7.41,7.44 (1H, s × 3), 7.66,7.64,7.72 (4H, d × 3, J = 8.8
Hz), 8.03, 8.11, 8.23 (4H, d × 3, J = 8.8Hz). (Example 37) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-
[[1,2,3] -Triazolo [1,5-a] -5,
6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-ylcarboni
]] Pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3-ca
Rubonic acid

【０２９７】[0297]

【化７７】 [Chemical 77]

【０２９８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(100mg,1.2
7 × 10^-4mol) を水−テトラヒドロフラン（１：１）混
合溶媒（２ml）に溶かした。１０％Pd-C(100mg)を加
え、常圧・水素下室温で２時間撹拌した。反応後、触媒
を濾過して除き、濾液を水（約２０ml）で希釈した。水
層をエーテル（１０ml）で３回洗浄したのち、濃縮し、
逆相カラム（２０ml）を用いるクロマトグラフィー［展
開溶剤：水−メタノール（１０：０）〜（９：１）］で
精製し、凍結乾燥を行って目的化合物(28.5 mg) を無色
綿状物として得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-[[1,2,3] -triazolo [1,5-a]-
5,6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (100 mg, 1.2
7 × 10 ⁻⁴ mol) was dissolved in a water-tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (2 ml). 10% Pd-C (100 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 2 hours. After the reaction, the catalyst was filtered off and the filtrate was diluted with water (about 20 ml). The aqueous layer was washed 3 times with ether (10 ml) and then concentrated,
Purification by chromatography using a reversed phase column (20 ml) [developing solvent: water-methanol (10: 0) to (9: 1)] and lyophilization to give the target compound (28.5 mg) as a colorless cotton-like substance. Obtained.

【０２９９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3386,2967,
1755,1660,1600. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :0.98-1.02(3H,m),
1.09(3H,d,J=6.5Hz),1.69-1.86(1H,m),2.78-2.94(1H,
m),3.10-3.22(1H,m),3.25-3.28(1H,m),3.45-3.53(1H,
m),3.79-3.89(2H,m),4.00-4.14(3H,m),4.25-4.44(2H,
m),4.56-4.70(1H,m),4.70-4.86(2H,m),7.51,7.53(1H,s
×2). （実施例３８）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−［１，２，
３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，６，７，８−テ
トラヒドロピラジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3386,2967,
1755,1660,1600.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 0.98-1.02 (3H, m),
1.09 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.69-1.86 (1H, m), 2.78-2.94 (1H,
m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.45-3.53 (1H,
m), 3.79-3.89 (2H, m), 4.00-4.14 (3H, m), 4.25-4.44 (2H,
m), 4.56-4.70 (1H, m), 4.70-4.86 (2H, m), 7.51,7.53 (1H, s
X2). (Example 38) 7-[(2S, 4S) -4-[(1R, 5S, 6S)-
3-carboxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-2-ylthio] pyrroli
Jin-2-ylcarbonyl] -2-methyl- [1,2,
3] -triazolo [1,5-a] -5,6,7,8-te
Trahydropyrazinium chloride

【０３００】[0300]

【化７８】 [Chemical 78]

【０３０１】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(1.26g,1.6
0mmol)のアセトニトリル（１５ml）溶液に、氷冷下トリ
フルオロメタンスルホン酸メチルエステル(181μl,1.60
mmol) を加え同温度で３０分間撹拌した。反応後減圧下
濃縮して得られる黄色泡状残渣を水−テトラヒドロフラ
ン（１：１）混合溶媒（２０ml）に溶かし、１０％Pd-C
(1.2g)を加えた。混合物を常圧・水素下室温で2.5 時間
撹拌した。反応液を濾過し、水（約200ml ）で希釈し
た。水層をエーテル(100ml) で３回洗浄した後、約２０
mlまで濃縮し、イオン交換樹脂(Dowex 1-X4 Cl form,25
ml) のカラムを通した。得られたフラクションを約２０
mlまで濃縮し、逆相カラムを用いるカラムクロマトグラ
フィー［展開溶剤：水］で精製した。凍結乾燥にて目的
化合物(343mg) を無色綿状物として得た。(1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-[[1,2,3] -triazolo [1,5-a]-
5,6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.26 g, 1.6
A solution of 0 mmol) in acetonitrile (15 ml) was added to trifluoromethanesulfonic acid methyl ester (181 μl, 1.60 under ice cooling).
mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After the reaction, the yellow foamy residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in a water-tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (20 ml), and 10% Pd-C was added.
(1.2g) was added. The mixture was stirred at room temperature under normal pressure and hydrogen for 2.5 hours. The reaction solution was filtered and diluted with water (about 200 ml). Wash the aqueous layer with ether (100 ml) three times, then wash with about 20
Concentrate to 1 ml and use ion-exchange resin (Dowex 1-X4 Cl form, 25
ml) column. The obtained fraction is about 20
It was concentrated to ml and purified by column chromatography [developing solvent: water] using a reverse phase column. The target compound (343 mg) was obtained as a colorless cotton by freeze-drying.

【０３０２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3392,3111,
2967,1757,1665,1599. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7.3H
z),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.98-2.13(1H,m),3.03-3.21(1
H,m),3.30-3.44(1H,m),3.46-3.53(2H,m),3.74-3.82(1H,
m),4.05-4.15(1H,m),4.17-4.31(3H,m),4.36(3H,s),4.40
-5.20(7H,m),8.51(1H,s). （実施例３９）２−（カルバモイルメチル）−７−［（２Ｓ，４Ｓ）−
４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペネム−２−イルチオ］ピロリジン−２−イルカルボニ
ル］−［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジニウムクロリド IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3392, 3111,
2967,1757,1665,1599. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7.3H
z), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.98-2.13 (1H, m), 3.03-3.21 (1
H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.74-3.82 (1H,
m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.17-4.31 (3H, m), 4.36 (3H, s), 4.40
-5.20 (7H, m), 8.51 (1H, s). (Example 39) 2- (carbamoylmethyl) -7-[(2S, 4S)-
4-[(1R, 5S, 6S) -3-carboxy-6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylcarba
Penem-2-ylthio] pyrrolidin-2-ylcarboni
]-[1,2,3] -Triazolo [1,5-a]-
5,6,7,8-Tetrahydropyrazinium chloride

【０３０３】[0303]

【化７９】 [Chemical 79]

【０３０４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(100mg,1.2
7 × 10^-4mol) のアセトニトリル(0.5ml) 溶液にヨード
アセトアミド(234mg,1.27 × 10^-3mol) を加え、４０〜
５０℃で４８時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルで洗浄した。得られた残渣を水−テトラ
ヒドロフラン（１：１）の混合溶媒に溶かし、１０％Pd
-C(200mg) を加えた。混合物を常圧水素下室温で1.5 時
間撹拌した。反応液を濾過し、水（約２５ml）で希釈し
た。水層をエーテル（２０ml）で３回洗浄した後、約５
mlまで濃縮し、イオン交換樹脂(Dowex 1-X4 Cl form,３
ml)のカラムを通した。得られたフラクションを約５ml
まで濃縮し、逆相カラムを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶剤：水）で精製した。凍結乾燥を行ない目
的化合物（２２mg) を無色綿状物として得た。(1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4
S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-[[1,2,3] -triazolo [1,5-a]-
5,6,7,8-Tetrahydropyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] carbapenem-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (100 mg, 1.2
Iodoacetamide (234 mg, 1.27 × 10 ^-3 mol) was added to a solution of 7 × 10 ^-4 mol) in acetonitrile (0.5 ml), and 40-
The mixture was stirred at 50 ° C for 48 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained residue was dissolved in a mixed solvent of water-tetrahydrofuran (1: 1), and 10% Pd was added.
-C (200 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under atmospheric pressure of hydrogen for 1.5 hours. The reaction solution was filtered and diluted with water (about 25 ml). After washing the aqueous layer three times with ether (20 ml), about 5
Concentrate to ml and use ion-exchange resin (Dowex 1-X4 Cl form, 3
ml) column. About 5 ml of the obtained fraction
It was concentrated to a concentration and purified by column chromatography using a reverse phase column (developing solvent: water). Lyophilization was performed to obtain the target compound (22 mg) as colorless cotton.

【０３０５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3401,3182,
2974,1753,1698,1665,1607. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7.3H
z),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.95-2.10(1H,m),3.00-3.20(1
H,m),3.33-3.50(2H,m),3.67-3.78(1H,m),4.00-4.20(1H,
m),4.21-4.32(2H,m),4.45-4.95(6H,m),5.06-5.27(2H,
m),5.61(2H,s),8.64(1H,s). （実施例４０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピロリジン−
４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3401, 3182,
2974,1753,1698,1665,1607. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7.3H
z), 1.30 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.95-2.10 (1H, m), 3.00-3.20 (1
H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 4.00-4.20 (1H,
m), 4.21-4.32 (2H, m), 4.45-4.95 (6H, m), 5.06-5.27 (2H,
m), 5.61 (2H, s), 8.64 (1H, s). (Example 40) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[[5,6,7,8-Tetrahydrotetrazolo [1,5
-A] pyrazin-7-yl] carbonyl] pyrrolidine-
4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-
Nitrobenzyl ester

【０３０６】[0306]

【化８０】 [Chemical 80]

【０３０７】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
ピロリジンカルボニル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン(432mg,0.879mmo
l) をメタノール（２ml）−テトラヒドロフラン（１m
l）混合溶媒に溶解し、金属ナトリウム(22.4mg,0.97mmo
l) とメタノール（２ml）より調製したナトリウムメト
キシドの溶液を氷冷下加えた。混合物を氷冷下１５分間
撹拌した後、酢酸(58.1mg,0.97mmol) を加えて、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［［５，６，７，８−テト
ラヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イ
ル］カルボニル］ピロリジンの溶液を得た。一方、（１
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(318mg,0.8
8mmol)をアセトニトリル（３ml）に溶解し、氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン(125mg,0.97mmol)とクロロリン
酸ジフェニル(260mg,0.97mmol)を加え、４０分間撹拌し
た。ついでこの中へ、上で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メ
ルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾ
ロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピ
ロリジンの溶液とジイソプロピルエチルアミン(125mg,
0.97mmol)を加えた。混合物を氷冷下さらに２時間撹拌
した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲル１８g を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−クロロホルム（１：９）で溶出して、
泡状の標記化合物（337mg,収率４９％）を得た。7-[(2S, 4S) -4-Acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
Pyrrolidinecarbonyl] -5,6,7,8-tetrahydrotetrazolo [1,5-a] pyrazine (432 mg, 0.879 mmo
l) is methanol (2 ml) -tetrahydrofuran (1 m
l) Dissolved in mixed solvent, sodium metal (22.4mg, 0.97mmo
l) and a solution of sodium methoxide prepared from methanol (2 ml) were added under ice cooling. The mixture was stirred under ice-cooling for 15 minutes, acetic acid (58.1 mg, 0.97 mmol) was added, and the mixture (2
S, 4S) -4-Mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[5,6,7,8-tetrahydrotetrazolo [1,5-a] pyrazin-7-yl] carbonyl] A solution of pyrrolidine was obtained. On the other hand, (1
R, 3R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxocarbapenamu-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (318 mg, 0.8
8 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 ml), diisopropylethylamine (125 mg, 0.97 mmol) and diphenyl chlorophosphate (260 mg, 0.97 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 40 minutes. Then into this was obtained (2S, 4S) -4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[5,6,7,8-tetrahydrotetrazolo [1,5- a] pyrazin-7-yl] carbonyl] pyrrolidine solution and diisopropylethylamine (125 mg,
0.97 mmol) was added. The mixture was stirred under ice-cooling for additional 2 hours, diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using 18 g of silica gel and eluted with methanol-chloroform (1: 9),
A foamy title compound (337 mg, yield 49%) was obtained.

【０３０８】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1：3400,177
0,1705,1660,1520,1340. NMR スペクトル[270MHz,CDCl₃-CD₃OD(1:1)] δppm :1.2
8(3H,d,J=7Hz),1.33(3H,d,J=6Hz),1.9-2.1(1H,m),2.6-
2.9(1H,m),3.0-5.0(14H,m),5.1-5.3(2H,m),5.27(1H,d,J
=14Hz),5.49(1H,d,J=14Hz),7.4-7.6(2H,m),7.67(2H,d,J
=8Hz),8.24(4H,d,J=8Hz). （実施例４１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピロリジン−
４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3400,177
0,1705,1660,1520,1340. NMR spectrum [270MHz, CDCl ₃ -CD ₃ OD (1: 1)] δppm: 1.2
8 (3H, d, J = 7Hz), 1.33 (3H, d, J = 6Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 2.6-
2.9 (1H, m), 3.0-5.0 (14H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 5.27 (1H, d, J
= 14Hz), 5.49 (1H, d, J = 14Hz), 7.4-7.6 (2H, m), 7.67 (2H, d, J
= 8Hz), 8.24 (4H, d, J = 8Hz). (Example 41) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-methyl-2-[[(2S, 4S) -2-
[[5,6,7,8-Tetrahydrotetrazolo [1,5
-A] pyrazin-7-yl] carbonyl] pyrrolidine-
4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid

【０３０９】[0309]

【化８１】 [Chemical 81]

【０３１０】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル(338mg,0.43mmol)をテ
トラヒドロフラン(3.3ml) −水(3.3ml) 混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素触媒(666mg) を加え、常圧
水素下室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を水
で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、コ
スモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.9gを用いる逆
相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−
水（３：４７）で溶出される分画を凍結乾燥して、淡黄
色粉末状の標記化合物（６９mg, 収率３５％）を得た。(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[[(2S,
4S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
-2-[[5,6,7,8-tetrahydrotetrazolo [1,5-a] pyrazin-7-yl] carbonyl] pyrrolidin-4-yl] thio] carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (338 mg, 0.43 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (3.3 ml) -water (3.3 ml), 10% palladium-carbon catalyst (666 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure hydrogen for 3 hours. The catalyst was filtered off, the filtrate was diluted with water and washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to reverse-phase column chromatography using 4.9 g of Cosmocil C-18PREP (manufactured by Nacalai Tesque), acetonitrile-
The fraction eluted with water (3:47) was lyophilized to give the title compound (69 mg, yield 35%) as a pale yellow powder.

【０３１１】UVスペクトルλ_max(H₂O):300nm. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.23(3H,d,J=7Hz),
1.30(3H,d,J=6Hz),1.9-2.2(1H,m),3.0-3.3(1H,m),3.38
(1H,dq,J=8,7Hz),3.4-3.6(2H,m),3.7-3.9(1H,m),3.9-4.
2(3H,m),4.24(1H,dd,J=8,2Hz),4.26(1H,quintet,J=6H
z),4.4-5.3(5H,m). （参考例１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）
−５−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，
５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン
酸カリウム塩(1.00g,2.46mmol)をジクロロメタン（１０
ml）に懸濁させ、氷冷下、塩化ピバロイル(288μl,2.34
mmol) を加え、室温で３０分間撹拌した。ついでトリエ
チルアミン（５１２μl,3.68mmol）を加えた後、氷冷下
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン(739mg,2.66mmol)のジクロロメタン（８ml）溶液を
加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ジクロロメタン
で希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留
去し、シリカゲル(100ml)を用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノー
ル（７：３：１）の混合溶媒で溶出して、淡黄色泡状の
標記化合物（1.18g,収率７７％）を得た。UV spectrum λ _max (H ₂ O): 300 nm. NMR spectrum (270 MHz, D ₂ O) δ ppm: 1.23 (3 H, d, J = 7 Hz),
1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.9-2.2 (1H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.38
(1H, dq, J = 8,7Hz), 3.4-3.6 (2H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 3.9-4.
2 (3H, m), 4.24 (1H, dd, J = 8,2Hz), 4.26 (1H, quintet, J = 6H
z), 4.4-5.3 (5H, m). (Reference Example 1) (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitro
Benzyloxycarbonyl) -2-[[(1S, 4S)
-5- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2,
5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-i
L ] carbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid potassium salt (1.00 g, 2.46 mmol) in dichloromethane (10
ml), and under ice cooling, pivaloyl chloride (288 μl, 2.34
mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, triethylamine (512 μl, 3.68 mmol) was added, and then under ice-cooling (1S, 4S) -2- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (739 mg, 2.66). Dichloromethane (8 ml) solution was added. The mixture was stirred for 30 minutes, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure and subjected to column chromatography using silica gel (100 ml), eluting with a mixed solvent of ethyl acetate-dichloromethane-methanol (7: 3: 1) to give the title compound as a pale yellow foam ( 1.18 g, yield 77%) was obtained.

【０３１２】IRスペクトルν_max(liq)cm^-1:1706,1656,1
522,1346,1109. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.80-2.13(3H,
m),2.34and2.35(3H, s×2),3.33-3.57(4H,m),3.77-4.17
(3H,m),4.23-5.73(3H,m),5.15-5.30(4H,m),7.42-7.58(4
H,m),8.22(4H,d,J=9Hz). （参考例２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）
−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン
酸カリウム塩(800mg,1.97mmol)をジクロロメタン（８m
l）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(230μl,1.87mmo
l) を加え室温で１時間撹拌した。ついでトリエチルア
ミン(412μl,2.95mmol) を加えた後、氷冷下（１Ｓ，４
Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン(287mg,2.56mmol)のジクロロメタン溶液
（３ml）を加えた。混合物を２時間４０分撹拌後、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水、ついで飽和食塩水の順で洗
浄した。溶媒を減圧下留去して得られる残留物をローバ
ーカラム（タイプＢ）のクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタン−酢酸エチル−メタノール（７：３：１）
の混合溶媒で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（559mg,
収率６５％）を得た。IR spectrum ν _max (liq) cm ⁻¹ : 1706,1656,1
522,1346,1109.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.80-2.13 (3H,
m), 2.34and2.35 (3H, s × 2), 3.33-3.57 (4H, m), 3.77-4.17
(3H, m), 4.23-5.73 (3H, m), 5.15-5.30 (4H, m), 7.42-7.58 (4
H, m), 8.22 (4H, d, J = 9Hz). (Reference Example 2) (2S, 4S) -4 -Acetylthio -1- (4-nitro
Benzyloxycarbonyl) -2-[[(1S, 4S)
-5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1]
Heptan-2-yl] carbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid potassium salt (800 mg, 1.97 mmol) was added to dichloromethane (8 m
l), and under ice-cooling, pivaloyl chloride (230 μl, 1.87 mmo
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then triethylamine (412 μl, 2.95 mmol) was added, and the mixture was cooled with ice (1S, 4
S) -2-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.
1] A dichloromethane solution (3 ml) of heptane (287 mg, 2.56 mmol) was added. After stirring the mixture for 2 hours and 40 minutes, water,
The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and then saturated brine in this order. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was chromatographed on a Rover column (Type B), dichloromethane-ethyl acetate-methanol (7: 3: 1).
Eluted with a mixed solvent of the title compound as a pale yellow foam (559 mg,
Yield 65%) was obtained.

【０３１３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:1710,1655,1
522,1440,1345,1168,1112. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.67-2.1(3H,m),
2.34(3H,s),2.43(3H,s),2.60-2.85(2H,m),3.05-3.67(5
H,m),3.90-4.80(4H,m),5.04と5.34(2H ×1/2,ABq,J=14H
z),5.20と5.22(2H ×1/2,ABq,J=13Hz),7.42-7.56(2H,
m),8.22(2H,d,J=8Hz). マススペクトルm/z:463(M⁺+1),419,381,247,203,165,13
6,111,81(100%),68. （参考例３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピ
ロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）ピロリジン−２−カルボン酸(1.00g,3.55mmo
l)をアセトニトリル（１０ml）に懸濁させ、室温下１，
１′−カルボニルジイミダゾール(634mg,3.91mmol)を加
えた後、３５℃で２時間撹拌した。ついで氷冷下（１
Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
(1.09g,3.91mmol)のアセトニトリル（１５ml）溶液を加
えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮し残渣に
ジクロロメタンを加え水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄
した。溶媒を減圧下留去して得られる油状物をシリカゲ
ル（８０ml）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−ジクロロメタン（１：１５）の混合溶
媒で溶出して淡褐色泡状の標記化合物 (1.66g,収率８７
％) を得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 1710,1655,1
522,1440,1345,1168,1112.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.67-2.1 (3H, m),
2.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60-2.85 (2H, m), 3.05-3.67 (5
H, m), 3.90-4.80 (4H, m), 5.04 and 5.34 (2H × 1/2, ABq, J = 14H
z), 5.20 and 5.22 (2H × 1/2, ABq, J = 13Hz), 7.42-7.56 (2H,
m), 8.22 (2H, d, J = 8Hz) .Mass spectrum m / z: 463 (M ⁺ +1), 419,381,247,203,165,13
6,111,81 (100%), 68. (Reference Example 3) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1-methyl-2-[[(1S, 4S) -5- (4-nit
Robenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabisik
[2.2.1] heptan-2-yl] carbonyl] pi
Rolidine (2S, 4S) -1-methyl-4- (4-methoxybenzylthio) pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.00 g, 3.55 mmo
l) suspended in acetonitrile (10 ml),
After adding 1′-carbonyldiimidazole (634 mg, 3.91 mmol), the mixture was stirred at 35 ° C. for 2 hours. Then under ice cooling (1
S, 4S) -2- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane
A solution of (1.09g, 3.91mmol) in acetonitrile (15ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated, dichloromethane was added to the residue, and the mixture was washed with water and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained oily substance was subjected to column chromatography using silica gel (80 ml) and eluted with a mixed solvent of methanol-dichloromethane (1:15) to give the title compound (1.66) as a pale brown foam. g, yield 87
%) Was obtained.

【０３１４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:1708,1641,1
512,1432,1405,1346,1247,1176,1102. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.67-2.02(4H,
m),2.25(3H×1/3,s),2.30(3H×2/3,s),2.37-2.63(2H,
m),2.90-3.20(3H,m),3.34-3.66(4H,m),3.70(2H,s),3.79
(3H,s),4.54-4.70(1H,m),5.24(2H×1/2,s),5.15 と5.26
(2H ×1/2,ABq,J=14Hz),6.82-6.88(2H,m),7.18-7.26(2
H,m),7.53(2H,d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz). マススペクトルm/z:540(M⁺),417,388,321,261,236(100
%),136,121,82. （参考例４）７−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−メチル−１，４
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチ
ル）ベンジルアミン(5.75 g,24.2mmol) をジクロロメタ
ン（５０ml）に溶かした溶液の中に、Ｎ−メチルマレイ
ミド(2.24 g,20.2mmol) を加え、氷冷下トリフルオロ酢
酸(230mg,2.02mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、１
時間撹拌した後、氷冷した希炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶
性残渣をアセトン：ヘキサン（１：２）混合溶媒で再結
晶を行ない、融点９１−９２℃を有する標記化合物（3.
93g,収率８０％）を得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ^-1 : 1708,1641,1
512,1432,1405,1346,1247,1176,1102.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.67-2.02 (4H,
m), 2.25 (3H × 1/3, s), 2.30 (3H × 2/3, s), 2.37-2.63 (2H,
m), 2.90-3.20 (3H, m), 3.34-3.66 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.79
(3H, s), 4.54-4.70 (1H, m), 5.24 (2H × 1/2, s), 5.15 and 5.26
(2H × 1/2, ABq, J = 14Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 7.18-7.26 (2
H, m), 7.53 (2H, d, J = 8Hz), 8.22 (2H, d, J = 8Hz) .Mass spectrum m / z: 540 (M ⁺ ), 417,388,321,261,236 (100
%), 136, 121, 82. (Reference Example 4) 7-benzyl-2,4-dioxo-3-methyl-1,4
-Diazabicyclo [3.3.0] octane N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine (5.75 g, 24.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) to prepare N-methylmaleimide ( 2.24 g, 20.2 mmol) was added, and trifluoroacetic acid (230 mg, 2.02 mmol) was added under ice cooling. Return the reaction solution to room temperature, 1
After stirring for an hour, ice-cooled dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for washing. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystalline residue was recrystallized with an acetone: hexane (1: 2) mixed solvent to give the title compound having a melting point of 91-92 ° C (3.
93 g, yield 80%) was obtained.

【０３１５】元素分析 理論値 C:68.83,H:6.60,N:11.47 分析値 C:69.09,H:6.77,N:11.59 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2800,1700,1438. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.40(2H,br.s),
3.02(3H,s),3.20(2H,br.s),3.28(2H,br.s),3.60(2H,br.
s),7.2-7.3(5H,m). マススペクトルm/z:244(M⁺),167,153,132,118,91(100
%). （参考例５）３−ベンジル−７−メチル−１，４−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン ７−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−メチル−１，４
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン(4.58g,18.8m
mol)をベンゼン（３９ml）に溶解し窒素ガス雰囲気下、
氷冷下3.4M-Red-Al トルエン溶液（アルドリッチ社製）
(21.4ml,72.8mmol) を加え３時間加熱還流した。反応液
を氷冷し、１０％水酸化ナトリウム水溶液(29.1ml)を加
え、氷冷で５分及び室温に戻し、１５分間撹拌後ベンゼ
ンで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、標記
化合物（4.04g,収率99.6％）を得た。Elemental analysis Theoretical value C: 68.83, H: 6.60, N: 11.47 Analytical value C: 69.09, H: 6.77, N: 11.59 IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2800,1700,1438. NMR Spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.40 (2H, br.s),
3.02 (3H, s), 3.20 (2H, br.s), 3.28 (2H, br.s), 3.60 (2H, br.
s), 7.2-7.3 (5H, m) .Mass spectrum m / z: 244 (M ⁺ ), 167,153,132,118,91 (100
%). (Reference Example 5) 3-benzyl-7-methyl-1,4-diazabicyclo
[3.3.0] Octane 7-benzyl-2,4-dioxo-3-methyl-1,4
-Diazabicyclo [3.3.0] octane (4.58g, 18.8m
mol) in benzene (39 ml) and nitrogen gas atmosphere,
3.4M-Red-Al toluene solution under ice cooling (Aldrich)
(21.4 ml, 72.8 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was ice-cooled, 10% aqueous sodium hydroxide solution (29.1 ml) was added, the mixture was cooled to ice temperature for 5 minutes and returned to room temperature, stirred for 15 minutes, extracted with benzene and washed with saturated brine. The solvent was distilled off to obtain the title compound (4.04 g, yield 99.6%).

【０３１６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,290
5,2795,1473,1450,1140,890,695. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.2-2.4(4H,m),
2.35(3H,s),2.5-2.6(2H,m),2.6-2.8(4H,m),3.60(2H,s),
7.2-7.4(5H,m). マススペクトルm/z:216(M⁺),201,125(100%),91. （参考例６）３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン・二ギ酸塩 ３−ベンジル−７−メチル−１，４−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン（２g,９mmol）をメタノール
（２３ml）に溶かした溶液にギ酸(1.2ml,31.8mmol)、パ
ラジウム黒(500mg) を加え、浴温６０℃で３時間加熱し
た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2950,290
5,2795,1473,1450,1140,890,695.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.2-2.4 (4H, m),
2.35 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.60 (2H, s),
7.2-7.4 (5H, m). Mass spectrum m / z: 216 (M ⁺ ), 201,125 (100%), 91. (Reference Example 6) 3-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] Oh
Kutane diformate 3-benzyl-7-methyl-1,4-diazabicyclo [3.3.0] octane (2 g, 9 mmol) in methanol (23 ml) was added to a solution of formic acid (1.2 ml, 31.8 mmol), Palladium black (500 mg) was added, and the mixture was heated at a bath temperature of 60 ° C for 3 hours.

【０３１７】濾過により触媒を除き、溶媒を減圧下留去
し、標記化合物（2.0g, 収率９９％) を油状物として得
た。The catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.0 g, yield 99%) as an oil.

【０３１８】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,280
0,1663,1620,1590. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :2.43(3H,s),2.5-
3.8(10H,m),8.48(2H,s),10.63(3H,s). マススペクトルm/z:126,96(100%),82. （参考例７）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（７−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(3.034g,7.46mol)をジクロロメタン（６０
ml）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(900mg,7.46mo
l) を加え、室温にて３０分間撹拌した。この溶液を、
３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン・二ギ酸塩(1.95 g,8.93mol)とジイソプロピルエ
チルアミン(2.31g,17.9mol) をジクロロメタン（２２m
l）に溶かした溶液に氷冷下滴下した。混合液を室温に
て２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル４０ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチ
ル（６：９４〜５０：５０）で溶出して標記化合物（3.
0g, 収率84.3％）を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2950,280
0,1663,1620,1590. NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.43 (3H, s), 2.5-
3.8 (10H, m), 8.48 (2H, s), 10.63 (3H, s). Mass spectrum m / z: 126,96 (100%), 82. (Reference Example 7) (2S, 4S) -4- Acetylthio-2-[(7-methyl
Le-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-
3-yl) carbonyl] -1- (4-nitrobenzylo
Xycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (3.034g, 7.46mol) was added to dichloromethane (60).
ml) and pivaloyl chloride (900mg, 7.46mo under ice cooling).
l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. This solution
3-Methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane diformate (1.95 g, 8.93 mol) and diisopropylethylamine (2.31 g, 17.9 mol) were added to dichloromethane (22 m).
The solution dissolved in l) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with ethyl acetate, washed with diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then washed with saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography using 40 g of silica gel, and eluted with methanol-ethyl acetate (6:94 to 50:50) to give the title compound (3.
0 g, yield 84.3%) was obtained.

【０３１９】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2960,169
5,1690,1645,1440,1428,1345,1120. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.9-2.0(2H,m),
2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.4-2.6(2H,m),2.6-3.1(2H,m),
3.2-3.6(2H,m),3.6-3.8(2H,m),3.9-4.0(2H,m),4.1-4.2
(2H,m),4.5-4.6(2H,m),5.07(1H×1/4,d,J=15Hz), 5.09
(1H×1/4,d,J=15Hz),5.23 (2H×1/2,s),5.32(1H×1/4,
d,J=15Hz), 5.34(1H×1/4,d,J=15Hz),7.4-7.5 ( 2H×1/
2,m),7.50(2H×1/2,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz). （参考例８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（７−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン(2.95g,6.19mmol)をメタノ
ール（２９ml）に溶解し、金属ナトリウム(144mg,6.26m
mol)とメタノール（５ml）より調製したナトリウムメト
キシド溶液を氷冷下加えた。混合物を氷冷下１５分間撹
拌した後、酢酸(377mg,6.28mmol)を加えた。反応液に酢
酸エチルを加えて希釈し、氷冷飽和食塩水で洗浄した。
溶媒を減圧下留去して得られる結晶性残留物をベンゼン
で洗浄し、淡黄色の標記化合物（1.4g, 収率５２％）を
結晶として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2960,169
5,1690,1645,1440,1428,1345,1120.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.9-2.0 (2H, m),
2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.4-2.6 (2H, m), 2.6-3.1 (2H, m),
3.2-3.6 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.1-4.2
(2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.07 (1H × 1/4, d, J = 15Hz), 5.09
(1H × 1/4, d, J = 15Hz), 5.23 (2H × 1/2, s), 5.32 (1H × 1/4,
d, J = 15Hz), 5.34 (1H × 1/4, d, J = 15Hz), 7.4-7.5 (2H × 1 /
2, m), 7.50 (2H × 1/2, d, J = 9Hz), 8.22 (2H, d, J = 9Hz). (Reference Example 8) (2S, 4S) -4-mercapto-2-[( 7-methyl
-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-3
-Yl) carbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxy
Cycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-2-[(7-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane-
3-yl) carbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2.95 g, 6.19 mmol) was dissolved in methanol (29 ml) to give metallic sodium (144 mg, 6.26 m
mol) and methanol (5 ml) prepared sodium methoxide solution was added under ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes, and acetic acid (377 mg, 6.28 mmol) was added. Ethyl acetate was added to the reaction solution to dilute it, and the mixture was washed with ice-cold saturated saline.
The crystalline residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with benzene to obtain the pale yellow title compound (1.4 g, yield 52%) as crystals.

【０３２０】融点１５７〜１６０℃。Melting point 157-160 ° C.

【０３２１】元素分析 理論値 C:55.28,H:6.03,N:12.89,S:7.38 分析値 C:55.22,H:6.12,N:12.61,S:7.04 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2980,2940,2780,1700,1
642,1520,1430,1400,1342. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.9-2.0(2H,m),
2.28(3H×1/4,s),2.34(3H×1/4,s),2.40(3H×1/2,s),2.
4-3.0(6H,m),3.0-3.7(5H,m),3.7-3.9(1H,m),3.9-4.2(2
H,m),4.4-4.6(1H,m),5.0-5.4(1H,m),5.20(1H,s),7.49(1
H,d,J=9Hz),7.50(1H,d,J=9Hz),8.22(1H,d,J=9Hz),8.23
(1H,d,J=9Hz). マススペクトルm/z:434(M⁺),417,401,383,357,314,298,
281,254,237,203,191,153,136,125(100%),96,82,78. （参考例９）３，７−ジベンジル−２，４−ジオキソ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）
ベンジルアミン(6.51g,27.4mmol)を塩化メチレン（６０
ml）に溶かした溶液の中に、Ｎ−ベンジルマレイミド
(4.28g,22.9mmol)を加え氷冷下、１Ｍトリフルオロ酢酸
−塩化メチレン溶液(2.29ml)を加えた。反応液を室温に
戻し１時間撹拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、溶媒を減圧下濃縮し得られる結晶性残渣をエーテル
洗浄し標記化合物(7.09g, ９７％) を得た。Elemental analysis Theoretical value C: 55.28, H: 6.03, N: 12.89, S: 7.38 Analytical value C: 55.22, H: 6.12, N: 12.61, S: 7.04 IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ^-1 : 2980,2940,2780,1700,1
642,1520,1430,1400,1342.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.9-2.0 (2H, m),
2.28 (3H × 1/4, s), 2.34 (3H × 1/4, s), 2.40 (3H × 1/2, s), 2.
4-3.0 (6H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 3.9-4.2 (2
H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 5.0-5.4 (1H, m), 5.20 (1H, s), 7.49 (1
H, d, J = 9Hz), 7.50 (1H, d, J = 9Hz), 8.22 (1H, d, J = 9Hz), 8.23
(1H, d, J = 9Hz) .Mass spectrum m / z: 434 (M ⁺ ), 417,401,383,357,314,298,
281,254,237,203,191,153,136,125 (100%), 96,82,78. (Reference Example 9) 3,7-dibenzyl-2,4-dioxo-3,7-dia
Zabicyclo [3.3.0] octane N-methoxymethyl-N- (trimethylsilylmethyl)
Benzylamine (6.51g, 27.4mmol) was added to methylene chloride (60
ml), N-benzylmaleimide
(4.28 g, 22.9 mmol) was added, and under ice cooling, 1M trifluoroacetic acid-methylene chloride solution (2.29 ml) was added. The reaction solution was returned to room temperature, stirred for 1 hour, and washed with a diluted aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Dry the organic layer (magnesium sulfate)
The solvent was concentrated under reduced pressure and the obtained crystalline residue was washed with ether to give the title compound (7.09 g, 97%).

【０３２２】融点：101 〜101.5 ℃。Melting point: 101-101.5 ° C.

【０３２３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2814,1699,1
401,1347. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :2.15-2.65(2H,
m),3.05-3.50(4H,m),3.63(2H,s),4.68(2H,s),6.90-7.65
(10H,m). マススペクトルm/z:320(M⁺,100%),243,229,201,181,15
8,151,132,118,91. （参考例１０）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］オクタン ３，７−ジベンジル−２，４−ジオキソ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン(5.3g,16.54mmol)を
ベンゼン（５０ml）に溶かし、窒素雰囲気下3.4M-Red-A
l トルエン溶液＜アルドリッチ社製＞(16.93ml,57.52mm
ol) を加え、２時間加熱還流した。反応液を氷冷して１
０％水酸化ナトリウム水溶液(29.7ml,72.50mmol)を加
え、室温に戻して２０分間撹拌後ベンゼンで抽出し、ベ
ンゼン層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル（５０g ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル溶媒で溶出させ標記化合物(4.33g, ８９
％) を油状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 2814,1699,1
401, 1347. NMR spectrum (60 MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.15-2.65 (2H,
m), 3.05-3.50 (4H, m), 3.63 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.90-7.65
(10H, m) .Mass spectrum m / z: 320 (M ⁺ , 100%), 243,229,201,181,15
8,151,132,118,91. (Reference Example 10) 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyclo [3.
3.0] Octane 3,7-dibenzyl-2,4-dioxo-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane (5.3 g, 16.54 mmol) was dissolved in benzene (50 ml), and a solution of 3.4 M was added under a nitrogen atmosphere. -Red-A
l Toluene solution <made by Aldrich> (16.93 ml, 57.52 mm
ol) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Cool the reaction mixture on ice 1
A 0% aqueous sodium hydroxide solution (29.7 ml, 72.50 mmol) was added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 20 minutes, extracted with benzene, and the benzene layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (50 g) and eluted with ethyl acetate solvent to give the title compound (4.33 g, 89
%) As an oil.

【０３２４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,290
0,2795,1495,1455,1145,910. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.90-3.10(10H,
m),3.57(4H,s),6.95-7.60(10H,m). マススペクトルm/z:292(M⁺),201,172,158,134,120,91(1
00%). （参考例１１）３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・２塩
酸塩 ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］オクタン(2.6g,8.89mmol) を５％ギ酸−メタノ
ール（４０ml）に溶かし、パラジウム黒(720mg)を加
え、浴温６０℃で４時間加熱した。触媒を濾去し、濾液
を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール（１７ml）
に溶かし氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン(6.5ml) を加え
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し標記化合
物(1.38g, ９０％) を固体として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2950,290
0,2795,1495,1455,1145,910.NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.90-3.10 (10H,
m), 3.57 (4H, s), 6.95-7.60 (10H, m) .Mass spectrum m / z: 292 (M ⁺ ), 201,172,158,134,120,91 (1
(00%). (Reference Example 11) 3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane.2 salt
Acid salt 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyclo [3.
3.0] Octane (2.6 g, 8.89 mmol) was dissolved in 5% formic acid-methanol (40 ml), palladium black (720 mg) was added, and the mixture was heated at a bath temperature of 60 ° C. for 4 hours. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was methanol (17 ml).
The resulting mixture was dissolved in water and cooled with ice, 4N hydrochloric acid-dioxane (6.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.38 g, 90%) as a solid.

【０３２５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3270,2935,2
761,1648,1590,1535,1465,1381. NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :3.29-3.41(6H,
m),3.42-3.62(4H,m). （参考例１２）３−（tert−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．０］オクタン ３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・２塩
酸塩(1.13g,6.1mmol)をメタノール（２０ml）に溶か
し、氷冷下トリエチルアミン(617mg,6.1mmol) を加え１
０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ml）に溶か
したジ（tert−ブチル）ジカーボネート(1.33g,6.1mmo
l) を加え、３０分間撹拌した。次いでトリエチルアミ
ン(617mg,6.1mmol) を加え１５分間撹拌後、反応液を減
圧下濃縮し残渣をシリカゲル（１５g ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し５０％メタノール−酢酸エチ
ル−２％トリエチルアミンで溶出し標記化合物（801mg,
６２％) を固体として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3270,2935,2
761,1648,1590,1535,1465,1381. NMR spectrum (270MHz, CD ₃ OD) δppm: 3.29-3.41 (6H,
m), 3.42-3.62 (4H, m). (Reference Example 12) 3- (tert-butoxycarbonyl) -3,7-diazabi
Cyclo [3.3.0] octane 3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane dihydrochloride (1.13 g, 6.1 mmol) was dissolved in methanol (20 ml) and triethylamine (617 mg, 6.1 mmol) was added under ice cooling. ) Is added 1
Stir for 0 minutes. Di (tert-butyl) dicarbonate (1.33g, 6.1mmo) dissolved in tetrahydrofuran (20ml)
l) was added and stirred for 30 minutes. Next, triethylamine (617 mg, 6.1 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (15 g) and eluted with 50% methanol-ethyl acetate-2% triethylamine. Compound (801mg,
62%) was obtained as a solid.

【０３２６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:1680,149
0,1410,1385,1170,875. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.44(9H,s),2.10
-2.95(6H,m),3.05-3.80(5H,m). マススペクトルm/z:212(M⁺),155,139,111,95,82,68,57
(100%). （参考例１３）３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン ３−（tert−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．０］オクタン(560mg,2.64mmol)を乾燥
アセトニトリル（１５ml）に溶かし、氷冷下４Ｎ塩酸−
ジオキサン(0.66ml,2.64mmol）を加え１５分間撹拌し
た。次いでＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトアミド(720mg,3.03mmol)を加え浴温５０℃で
２時間撹拌した。析出した不溶物を濾去し濾液を減圧下
濃縮して得られた残渣をシリカゲル（１５g ）を用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、１０〜２０％アセト
ン−酢酸エチル混合溶媒で溶出し白色泡状の標記化合物
（580mg,５１％) を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 1680,149
0,1410,1385,1170,875. NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.44 (9H, s), 2.10
-2.95 (6H, m), 3.05-3.80 (5H, m) .Mass spectrum m / z: 212 (M ⁺ ), 155,139,111,95,82,68,57
(100%). (Reference Example 13) 3- (tert-butoxycarbonyl) -7- [N- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl]
-3,7-Diazabicyclo [3.3.0] octane 3- (tert-butoxycarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane (560 mg, 2.64 mmol) was dissolved in dry acetonitrile (15 ml). , 4N hydrochloric acid under ice cooling-
Dioxane (0.66 ml, 2.64 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. Next, N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetamide (720 mg, 3.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at a bath temperature of 50 ° C for 2 hours. The precipitated insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to column chromatography using silica gel (15 g) and eluted with a 10-20% acetone-ethyl acetate mixed solvent to give a white foam. The title compound (580 mg, 51%) was obtained.

【０３２７】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:1685,167
5,1550,1520,1405,1345,1245,1160,1070. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.46(9H,s),2.33
(3H,s),2.93-3.02(2H,m),3.28-3.40(2H,m),3.41(1H,dd,
J=4.4,11.2Hz),3.47-3.66(2H,m),3.63(1H,dd,J=7.3,11.
2Hz),3.73-3.84(2H,m),5.23(2H,s),7.57(2H,d,J=8.8H
z),8.20(2H,d,J=8.8Hz). （参考例１４）［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］−７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アセトイミドイル］−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン ３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン(730
mg,1.69mmol)を乾燥アセトニトリル（１２ml）に溶か
し、窒素雰囲気下、０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
(2.52ml,10.14mmol ）を加え、２０分間撹拌後室温に戻
し更に１時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し７−［Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミ
ドイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オク
タン・塩酸塩(685mg,1.69mmol)を得た。一方、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸カリウ
ム塩(687mg,1.69mmol)を乾燥塩化メチレン（１５ml）に
懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(194mg,1.61mmol)を加
え、室温に戻し１時間撹拌した。この反応液に上で得た
７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトイミドイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン・塩酸塩を乾燥ジメチルアセトアミド（４
ml）に溶かした溶液を加え、次いでジイソプロピルエチ
ルアミン(655mg,5.07mmol)を加えた。反応液を室温に戻
し１時間撹拌後酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣
をシリカゲル（２０g ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−５０％酢酸エチル・塩化メチ
レン（４：９６〜６：９４）の混合溶媒で溶出し、淡黄
色泡状の標記化合物（950mg,８２％) を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 1685,167
5,1550,1520,1405,1345,1245,1160,1070. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.46 (9H, s), 2.33
(3H, s), 2.93-3.02 (2H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.41 (1H, dd,
J = 4.4,11.2Hz), 3.47-3.66 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J = 7.3,11.
2Hz), 3.73-3.84 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8H
z), 8.20 (2H, d, J = 8.8Hz). (Reference Example 14) [[(2S, 4S) -4-Acetylthio-1- (4-ni)
Trobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-2-i
L] carbonyl] -7- [N- (4-nitrobenzylo
Xycarbonyl) acetimidoyl] -3,7-diaza
Bicyclo [3.3.0] octane 3- (tert-butoxycarbonyl) -7- [N- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl]
-3,7-Diazabicyclo [3.3.0] octane (730
(9 mg, 1.69 mmol) was dissolved in dry acetonitrile (12 ml), and 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere.
(2.52 ml, 10.14 mmol) was added, and after stirring for 20 minutes, the temperature was returned to room temperature and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 7- [N
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane hydrochloride (685 mg, 1.69 mmol) was obtained. On the other hand, (2S,
4S) -4-Acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (687 mg, 1.69 mmol) was suspended in dry methylene chloride (15 ml), and pivaloyl chloride (194 mg was cooled under ice cooling. , 1.61 mmol) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. To this reaction solution was obtained 7- [N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.
0] octane hydrochloride was added to dry dimethylacetamide (4
ml) was added, followed by diisopropylethylamine (655 mg, 5.07 mmol). The reaction solution was returned to room temperature, stirred for 1 hour, diluted with ethyl acetate, and washed with diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using silica gel (20 g), methanol-50% ethyl acetate / methylene chloride (4: 96-6: 6). Elution with a mixed solvent of 94) gave the title compound (950 mg, 82%) as a pale yellow foam.

【０３２８】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:1690,165
5,1520,1425,1325,1240,1160. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δｐｐｍ ：１．８９−
２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３
４（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．７１（１Ｈ，ｍ），
２．９９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．６３−４．２２（８Ｈ，ｍ），４．
４２−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２６（４
Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５６
−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ）． （参考例１５）２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［（３−ピラゾリル）メチル ］アミノ］エタノール R.G.Jones の方法[J.Am.Chem.Soc.,71,3994(1949)]によ
って調製した３−（クロロメチル）ピラゾール塩酸塩(1
70mg,1.11mmol)および２−アミノエタノール(405mg,6.6
3mmol)をアセトニトリル(1.7ml) −エタノール(0.5ml)
混合溶媒に溶解し、６０−７０℃で1.7 時間撹拌した。
減圧下９０℃に加熱して溶媒と大部分の２−アミノエタ
ノールを留去した。残渣にメタノール（２ml）とアセト
ニトリル（２ml）を加えて溶解し、ジ（tert−ブチル）
ジカーボナート(740mg,3.39mmol)とトリエチルアミン(3
36mg,3.32mmol)を加えて、５０℃で1.5 時間撹拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、希炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲル（８g ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して
油状の標記化合物（169mg,収率６３％) を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 1690,165
5,1520,1425,1325,1240,1160. NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.89-
2.17 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.3
4 (3H, s), 2.56-2.71 (1H, m),
2.99-3.12 (2H, m), 3.31-3.60
(4H, m), 3.63-4.22 (8H, m), 4.
42-4.52 (1H, m), 5.15-5.26 (4
H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.56.
-7.64 (2H, m), 8.19 (2H, d, J =
3.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 3.4H)
z). Reference Example 15 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-
[(3- Pyrazolyl ) methyl ] amino] ethanol RG Jones 3- (chloromethyl) pyrazole hydrochloride (1 prepared by the method of J. Am. Chem. Soc.
70 mg, 1.11 mmol) and 2-aminoethanol (405 mg, 6.6
3 mmol) in acetonitrile (1.7 ml) -ethanol (0.5 ml)
It was dissolved in a mixed solvent and stirred at 60 to 70 ° C for 1.7 hours.
The solvent and most of 2-aminoethanol were distilled off by heating at 90 ° C. under reduced pressure. Methanol (2 ml) and acetonitrile (2 ml) were added to the residue and dissolved, di (tert-butyl)
Dicarbonate (740 mg, 3.39 mmol) and triethylamine (3
36 mg, 3.32 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours.
The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (8 g) and eluted with ethyl acetate to give the title compound as an oil (169 mg, yield 63%).

【０３２９】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3460,323
0,2970,1680,1460,1405,1365,1240,1160,1040. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.40(9H,s),3.43
(2H,t,J=5Hz),3.70(2H,t,J=5Hz),4.44(2H,s),6-9(2H,b
r),6.15(1H,d,J=2Hz),7.43(1H,d,J=2Hz). マススペクトルm/z:241(M⁺),211,199,185,168,155,140,
123,110,81(100%),57. （参考例１６）５−（tert−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン ２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（３
−ピラゾリル）メチル］アミノ］エタノール（５０mg,
0.21mmol ）、四塩化炭素(0.5ml) 、およびピリジン(0.
5ml) の混合物にトリフェニルホスフィン（120mg,0.46m
mol）を少しずつ加えながら、５０℃で2.5 時間撹拌し
た。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄した。溶媒を減
圧下留去し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６
ml）、ジイソプロピルエチルアミン（７０mg,0.54mmol
）、およびヨウ化ナトリウム（５０mg,0.33mmol ）を
加えて、混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。冷却
後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去
し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（２：３）で展開して、無色油状の標
記化合物（１３mg, 収率３０％) を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3460,323
0,2970,1680,1460,1405,1365,1240,1160,1040. NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.40 (9H, s), 3.43
(2H, t, J = 5Hz), 3.70 (2H, t, J = 5Hz), 4.44 (2H, s), 6-9 (2H, b
r), 6.15 (1H, d, J = 2Hz), 7.43 (1H, d, J = 2Hz) .Mass spectrum m / z: 241 (M ⁺ ), 211,199,185,168,155,140,
123,110,81 (100%), 57. (Reference Example 16) 5- (tert-butoxycarbonyl) -4,5,6,7-
Tetrahydropyrazolo [2,3-a] pyrazine 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-[(3
-Pyrazolyl) methyl] amino] ethanol (50 mg,
0.21 mmol), carbon tetrachloride (0.5 ml), and pyridine (0.
5ml) to a mixture of triphenylphosphine (120mg, 0.46m
mol) was added little by little, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and N, N-dimethylformamide (6
ml), diisopropylethylamine (70 mg, 0.54 mmol
), And sodium iodide (50 mg, 0.33 mmol) were added and the mixture was stirred at 110 ° C. for 1 hour. After cooling, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to preparative thin layer chromatography and developed with ethyl acetate-hexane (2: 3) to give the title compound as a colorless oil (13 mg, yield 30%). It was

【０３３０】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2980,168
5,1410,1368,1240,1164,1138. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.48(9H,s),3.83
(2H,dd,J=8,6Hz),4.16(2H,dd,J=8,6Hz),4.64(2H,brs),
6.0-6.2(1H,m),7.50(1H,d,J=2Hz). マススペクトルm/z:223(M⁺),166(100%),150,122,57. （参考例１７）４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］
ピラジン・二塩酸塩 ５−（tert−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン(400mg,
1.79mmol)の酢酸エチル(0.3ml) 溶液に、氷冷下塩酸
（４Ｎ−ジオキサン溶液、８ml，３２mmol）を加えた。
混合物を室温にて１時間撹拌した後、溶媒と過剰の塩酸
を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶の沈澱
を濾取し、融点１２０℃（分解）を有する標記化合物
（354mg,収率100 ％) を無色粉末として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2980,168
5,1410,1368,1240,1164,1138.NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.48 (9H, s), 3.83
(2H, dd, J = 8,6Hz), 4.16 (2H, dd, J = 8,6Hz), 4.64 (2H, brs),
6.0-6.2 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2Hz) .Mass spectrum m / z: 223 (M ⁺ ), 166 (100%), 150,122,57. (Reference Example 17) 4,5 , 6,7-Tetrahydropyrazolo [2,3-a]
Pyrazine dihydrochloride 5- (tert-butoxycarbonyl) -4,5,6,7-
Tetrahydropyrazolo [2,3-a] pyrazine (400 mg,
Hydrochloric acid (4N-dioxane solution, 8 ml, 32 mmol) was added to an ethyl acetate (0.3 ml) solution of 1.79 mmol) under ice cooling.
After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent and excess hydrochloric acid were distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue and the insoluble precipitate was collected by filtration to give the title compound (354 mg) having a melting point of 120 ° C (decomposition). , Yield 100%) was obtained as a colorless powder.

【０３３１】NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :3.8
1(2H,t,J=6Hz),4.47(2H,t,J=6Hz),4.57(2H,brs),6.35-
6.40(1H,m),7.66(1H,d,J=2Hz). （参考例１８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−
イル］カルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩 (1050mg,2.58mmol)をジクロロメタン（９
ml）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(310mg,2.58mmo
l)を加え、室温にて３０分間撹拌した。ついで氷冷下こ
の中へ、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，
３−ａ］ピラジン二塩酸塩(461mg,2.35mmol)、トリエチ
ルアミン(792mg,7.83mmol)、およびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２０ml）の混合物を加えた。混合物を室温
にて２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和
食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲル（１５g ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して、淡黄色泡状の標記化合物(1
034mg,収率９３％) を得た。NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 3.8
1 (2H, t, J = 6Hz), 4.47 (2H, t, J = 6Hz), 4.57 (2H, brs), 6.35-
6.40 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2Hz). (Reference Example 18) (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitro
Benzyloxycarbonyl) -2-[[4,5,6,7
-Tetrahydropyrazolo [2,3-a] pyrazine-5-
Iyl] carbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (1050 mg, 2.58 mmol) was added to dichloromethane (9
pivaloyl chloride (310 mg, 2.58 mmo under ice-cooling).
l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, under ice cooling, into this, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [2,
A mixture of 3-a] pyrazine dihydrochloride (461 mg, 2.35 mmol), triethylamine (792 mg, 7.83 mmol) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography using silica gel (15 g), and eluted with ethyl acetate to give the title compound (1 as a pale yellow foam).
034 mg, yield 93%) was obtained.

【０３３２】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3000,170
0,1660,1520,1340,1120. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.8-2.5(1H,m),
2.30(3H,s),2.5-3.0(1H,m),3.5-5.5(8H,m),4.85(2H,s),
5.22(2H,s),6.11(1H,br.s),7.2-7.7(3H,m),8.28(2H,d,J
=9Hz). （参考例１９）４−（クロロメチル）イミダゾール・塩酸塩 ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩(5.0g,4.
2 ×10^-2mol)とチオニルクロライド（１０ml）をゆっく
り混ぜ合わせ、スチームバス上で２０分間加熱還流し
た。反応終了後、放冷し、過剰のチオニルクロライドを
留去した。得られた淡黄色粗結晶を氷に溶かし、エーテ
ルで洗浄した。水層を濃縮し、目的化合物(6.1g)を無色
粗結晶として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3000,170
0,1660,1520,1340,1120.NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.8-2.5 (1H, m),
2.30 (3H, s), 2.5-3.0 (1H, m), 3.5-5.5 (8H, m), 4.85 (2H, s),
5.22 (2H, s), 6.11 (1H, br.s), 7.2-7.7 (3H, m), 8.28 (2H, d, J
= 9 Hz). (Reference Example 19) 4- (chloromethyl) imidazole hydrochloride 4- (hydroxymethyl) imidazole hydrochloride (5.0 g, 4.
2 × 10 ⁻² mol) and thionyl chloride (10 ml) were slowly mixed and heated under reflux on a steam bath for 20 minutes. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool and the excess thionyl chloride was distilled off. The obtained pale yellow crude crystals were dissolved in ice and washed with ether. The aqueous layer was concentrated to obtain the target compound (6.1 g) as colorless crude crystals.

【０３３３】NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :4.8
2(2H,s),7.65(1H,s),8.96(1H,s). （参考例２０）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン ４−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩(6.0g,3.9 ×
10^-2mol)を、メタノール−アセトニトリル（１：１）混
合溶媒（３０ml）に溶解し、そこにＮ−ベンジルエタノ
ールアミン(6.8g,4.5 ×10^-2mol)を室温で加えた。反応
混合液を撹拌しながら室温で、トリエチルアミン（１４
ml）をゆっくり加えた。１時間後反応溶液を濃縮し、ト
ルエン（２０ml）を加え、再び濃縮、乾燥した。得られ
た残渣にチオニルクロライド（１５ml）を室温でゆっく
り加え、スチームバス上で１５分間加熱還流した。過剰
のチオニルクロライドを留去し、水(100ml) に溶解し
た。水層をエーテル(100ml) で２度洗浄し、濃縮乾燥し
た。得られた残渣にアセトニトリル(180ml) を加え、撹
拌しながら室温でゆっくりトリエチルアミン（２０ml）
を加えたのち、反応混合液を３時間還流した。反応後、
反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタ
ノール（１０：０）〜（９：１）］で精製し標記化合物
(2.3g)を黄色結晶（mp８１〜８３℃）として得た。NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 4.8
2 (2H, s), 7.65 (1H, s), 8.96 (1H, s). (Reference Example 20) 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazine 4- (chloromethyl) imidazole hydrochloride (6.0 g, 3.9 x
10 ^-2 mol) was dissolved in a mixed solvent of methanol-acetonitrile (1: 1) (30 ml), and N-benzylethanolamine (6.8 g, 4.5 x 10 ^-2 mol) was added thereto at room temperature. While stirring the reaction mixture at room temperature, triethylamine (14
ml) was added slowly. After 1 hour, the reaction solution was concentrated, toluene (20 ml) was added, and the mixture was concentrated and dried again. Thionyl chloride (15 ml) was slowly added to the obtained residue at room temperature, and the mixture was heated under reflux on a steam bath for 15 minutes. Excess thionyl chloride was distilled off and the residue was dissolved in water (100 ml). The aqueous layer was washed twice with ether (100 ml) and concentrated to dryness. Acetonitrile (180 ml) was added to the obtained residue, and triethylamine (20 ml) was slowly added with stirring at room temperature.
After adding, the reaction mixture was refluxed for 3 hours. After the reaction
The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate and washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol (10: 0) to (9: 1)] to give the title compound.
(2.3 g) was obtained as yellow crystals (mp 81-83 ° C).

【０３３４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,280
0,2750,1650. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.84(2H,t,J=5.3
Hz),3.66(2H,s),3.70(2H,s),4.03(2H,t,J=5.3Hz),6.73
(1H,s),7.27-7.36(5H,m),7.39(1H,s). （参考例２１）５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジン・二塩酸塩 ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン(1.77g,8.30mmol)のメタノール
（２０ml）溶液にパラジウムブラック(200mg)、ギ酸0.5
ml を加え、約７０℃で５時間撹拌した。反応後、水
（約１０ml）を加え、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を
1N-HCl水溶液に溶かし、約９０℃で２時間撹拌した。反
応混合液をそのまま濃縮し、メタノールを加え、放置し
た。析出した結晶を濾取し、標記化合物(1.39g) を無色
針状晶（mp２４５〜２４９℃）として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2950,280
0,2750,1650.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.84 (2H, t, J = 5.3
Hz), 3.66 (2H, s), 3.70 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.3Hz), 6.73
(1H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.39 (1H, s). (Reference Example 21) 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]
Pyrazine dihydrochloride 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (1.77 g, 8.30 mmol) in methanol (20 ml) in palladium black (200 mg), formic acid 0.5
ml was added, and the mixture was stirred at about 70 ° C. for 5 hours. After the reaction, water (about 10 ml) was added and the mixture was filtered. The filtrate is concentrated and the residue is
It was dissolved in a 1N-HCl aqueous solution and stirred at about 90 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated as it was, methanol was added, and the mixture was left to stand. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (1.39 g) as colorless needle crystals (mp 245-249 ° C.).

【０３３５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3422,3097,3
066,3001,2914,2788,2721,2606,2571,2504,1610,1587. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.84(2H,t,J=5.9H
z),4.64(2H,s),4.65(2H,t,J=5.9Hz),7.51(1H,s),8.87(1
H,s). （参考例２２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イ
ルカルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(2.0g,5.0 ×10^-3mol)をジクロロメタン
（４０ml）懸濁液に塩化ピバロイル(0.61ml,5.0 ×10^-3
mol)を室温で加え、３０分間撹拌した。そこへ、トリエ
チルアミン(1.5ml,1.1×10^-2mol)と５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩
(1.0g,5.1 ×10^-3mol)を室温で加え３０分間撹拌した。
反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、水、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、有機層は、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をアルミ
ナを用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸
エチル−メタノール（７：３）］に付し、標記化合物
(1.59g) を淡黄色泡状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3422,3097,3
066,3001,2914,2788,2721,2606,2571,2504,1610,1587. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.84 (2H, t, J = 5.9H
z), 4.64 (2H, s), 4.65 (2H, t, J = 5.9Hz), 7.51 (1H, s), 8.87 (1
H, s). (Reference Example 22) (2S, 4S) -4-Acetylthio-1- (4-nitro
Benzyloxycarbonyl) -2- [5,6,7,8-
Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7-y
Lucarbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (2.0 g, 5.0 x 10 ^-3 mol) suspended in dichloromethane (40 ml) Pivaloyl chloride (0.61 ml, 5.0 × 10 ^{-3 in} liquid)
mol) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. There, triethylamine (1.5 ml, 1.1 × 10 ^-2 mol) and 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride
(1.0 g, 5.1 × 10 ⁻³ mol) was added at room temperature and stirred for 30 minutes.
The reaction mixture was concentrated, dissolved in ethyl acetate, washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was subjected to column chromatography using alumina [developing solvent: ethyl acetate-methanol (7: 3)] to give the title compound.
(1.59g) was obtained as a pale yellow foam.

【０３３６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2955,169
5,1660,1605. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.85-2.05(1H,
m),2.34(3H,s),2.70-2.90(1H,m),3.43-3.52(1H,m),3.80
-3.95(1H,m),3.95-4.35(5H,m),4.58-5.05(3H,m),5.17-
5.30(2H,m),6.89,6.93(1H, s ×2),7.35,7.50(2H, d×
2,J=8.4Hz),7.47,7.60,7.74(1H,s×3),8.07,8.13,8.22
(2H,d×3,J=8.4Hz). （参考例２３）４−（クロロメチル）−５−メチルイミダゾール・塩酸
塩 ４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイミダゾール・
塩酸塩(6.6g,4.4 ×10^-2mol)とチオニルクロライド(8.0
ml) をゆっくり混ぜ合わせ、スチームバス上で１０分間
加熱還流した。反応後放冷し過剰のチオニルクロライド
を留去した。得られた固体をエーテル、酢酸エチルで洗
浄し、標記化合物(7.3g)を白色粉末として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2955,169
5,1660,1605.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.85-2.05 (1H,
m), 2.34 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 3.80
-3.95 (1H, m), 3.95-4.35 (5H, m), 4.58-5.05 (3H, m), 5.17-
5.30 (2H, m), 6.89,6.93 (1H, s × 2), 7.35,7.50 (2H, d ×
2, J = 8.4Hz), 7.47,7.60,7.74 (1H, s × 3), 8.07,8.13,8.22
(2H, d × 3, J = 8.4 Hz). (Reference Example 23) 4- (chloromethyl) -5-methylimidazole / hydrochloric acid
Salt 4- (hydroxymethyl) -5-methylimidazole
Hydrochloride (6.6 g, 4.4 × 10 ^-2 mol) and thionyl chloride (8.0
(ml) was slowly mixed and heated under reflux on a steam bath for 10 minutes. After the reaction, the mixture was allowed to cool and excess thionyl chloride was distilled off. The obtained solid was washed with ether and ethyl acetate to give the title compound (7.3 g) as a white powder.

【０３３７】NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :2.3
5(3H,s),4.62(2H,s),8.76(1H,s). （参考例２４）７−ベンジル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジンを合成する方法と同様の操作
で、４−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩(5.5g,
3.3×10^-2mol)より、標記化合物(1.7g)を黄色油状物と
して得た。NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 2.3
5 (3H, s), 4.62 (2H, s), 8.76 (1H, s). (Reference Example 24) 7-benzyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahi
Droimidazo [1,5-a] pyrazine 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine was prepared in the same manner as in the method of synthesizing 4- (chloromethyl) imidazole hydrochloride. (5.5g,
From 3.3 × 10 ^-2 mol), the title compound (1.7 g) was obtained as a yellow oil.

【０３３８】NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.0
9(3H,s),2.80(2H,t,J=5.3Hz),3.59(2H,s),3.72 (2H,s),
3.99(2H,t,J=5.3Hz),7.30-7.40(5H,m),7.51(1H,s). マススペクトルm/z:227(M⁺,C₁₄H₁₇N₃) （参考例２５）１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(475mg,2.09mmol)
のメタノール(4.5ml) 溶液にパラジウムブラック(150m
g) 、ギ酸(200μl)を加え５０〜７０℃で５時間撹拌し
た。反応液を濾過、濃縮し、標記粗化合物(300mg) を黄
色油状物として得た。NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.0
9 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.59 (2H, s), 3.72 (2H, s),
3.99 (2H, t, J = 5.3Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.51 (1H, s) Mass spectrum m / z:. 227 (M +, C 14 H 17 N 3) ( Reference Example 25 ) 1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazine 7-benzyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (475 mg, 2.09 mmol)
Palladium black (150 m
g) and formic acid (200 μl) were added, and the mixture was stirred at 50 to 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to give the title crude compound (300 mg) as a yellow oil.

【０３３９】NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.1
3(3H,s),3.19(2H,t,J=5.3Hz),3.72(2H,s),3.98(2H,t,J=
5.3Hz),7.30-7.40(5H,m),7.42(1H,s). （参考例２６）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシベンジルチオ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボン酸カリウム塩(640mg,1.32mmol)をジクロロ
メタン（１０ml）懸濁液に、室温で塩化ピバロイル(160
μl,1.30mmol)を加え 1.2時間撹拌した。溶液になった
反応混合液にトリエチルアミン(180μl,1.29mmol) と粗
製の１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン（約1.3mmol ）を加え３０分
間、同温度で撹拌した。反応後溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮して得られる残渣をアルミナ
（３０g ）を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶
剤：酢酸エチル−メタノール（１：０）〜（９：１）］
で精製し標記化合物(150mg) を淡黄色泡状物として得
た。NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 2.1
3 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.72 (2H, s), 3.98 (2H, t, J =
5.3Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.42 (1H, s). (Reference Example 26) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
2-[[1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroi
Midazo [1,5-a] pyrazin-7-yl] carboni
]]-1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pi
Rolidine (2S, 4S)-(4-methoxybenzylthio) -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
2-Carboxylic acid potassium salt (640 mg, 1.32 mmol) was added to a suspension of dichloromethane (10 ml) at room temperature to obtain pivaloyl chloride (160 mg).
μl, 1.30 mmol) was added and stirred for 1.2 hours. Triethylamine (180 μl, 1.29 mmol) and crude 1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (about 1.3 mmol) were added to the reaction mixture that became a solution for 30 minutes. The mixture was stirred at the same temperature. After the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the resulting residue was subjected to column chromatography using alumina (30 g) [developing solvent: ethyl acetate-methanol (1: 0) to (9: 1)].
The title compound (150 mg) was obtained as a pale yellow foam.

【０３４０】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,170
0,1660,1605. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.75-2.00(1H,
m),2.15(3H,s),2.45-2.60(1H,m),3.05-3.55(2H,m),3.72
(2H,s),3.79(3H,s),3.65-4.20(5H,m),4.50-4.80(3H,
m),4.90-5.25(2H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=
8.6Hz),7.33(1H,s),7.45-7.50(2H,m),8.00-8.25(2H,m). （参考例２７）２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１
−メチル−２−イミダゾリル）メチル］アミノ］エタノ
ール 特開昭６３−２５５２８２に記載の方法（公報７３３
頁、左下段実施例３及び４）により調製した２−（クロ
ロメチル）−１−メチルイミダゾール塩酸塩(9.3g,56mm
ol) および２−アミノエタノール(17.2g,281mmol) をア
セトニトリル（５０ml）−メタノール（１０ml）混合溶
媒に溶解し、６０℃にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、残渣にメタノール（２０ml）と水酸化ナトリウ
ム(4.5g,112mmol)を加えた後、減圧下８０℃に加熱して
溶媒と大部分の２−アミノエタノールを留去した。残渣
にメタノール（１０ml）とクロロホルム（４０ml）を加
えて溶解し、ジ(tert −ブチル) ジカーボナート(18.1
g, ８３mmol) を加えて、５０℃にて２時間撹拌した。
冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル３００g を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出して無色油状の標記化合物(6.7g,収率４
７％) を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2950,170
0,1660,1605.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.75-2.00 (1H,
m), 2.15 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, m), 3.05-3.55 (2H, m), 3.72
(2H, s), 3.79 (3H, s), 3.65-4.20 (5H, m), 4.50-4.80 (3H,
m), 4.90-5.25 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.23 (2H, d, J =
8.6Hz), 7.33 (1H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 8.00-8.25 (2H, m). (Reference Example 27) 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-[( 1
-Methyl-2-imidazolyl) methyl] amino] ethano
The method according to Lumpur Sho 63-255282 (JP 733
2- (chloromethyl) -1-methylimidazole hydrochloride (9.3 g, 56 mm) prepared according to page 3, lower left Examples 3 and 4).
ol) and 2-aminoethanol (17.2 g, 281 mmol) were dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (50 ml) -methanol (10 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, methanol (20 ml) and sodium hydroxide (4.5 g, 112 mmol) were added to the residue, and the mixture was heated at 80 ° C. under reduced pressure to distill off the solvent and most of 2-aminoethanol. . Methanol (10 ml) and chloroform (40 ml) were added to the residue and dissolved, di (tert-butyl) dicarbonate (18.1
g, 83 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
After cooling, the mixture was diluted with chloroform and washed with water. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to flash column chromatography using 300 g of silica gel, and eluted with ethyl acetate to give the title compound as a colorless oil (6.7 g, yield 4
7%) was obtained.

【０３４１】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3150,300
0,1680,1460,1400,1368,1170,1150. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.50(9H,s),3.3-
4.0(4H,m),3.74(3H,s),4.47(2H,s),6.2(1H,br),6.80(1
H,brs),6.93(1H,brs). マススペクトルm/z:256(M⁺+1),225,199,182,169,155,13
7,124,110,96(100%),57. （参考例２８）２−［Ｎ−［（１−メチル−２−イミダゾリル）メチ
ル］アミノ］エタノール・二塩酸塩 ２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１
−メチル−２−イミダゾリル）メチル］アミノ］エタノ
ール(2.42g,9.44mmol)に氷冷下塩酸（４Ｎ−ジオキサン
溶液、18ml,72mmol ）とメタノール（２０ml）を加え
た。混合物を室温にて1.5 時間撹拌した後、溶媒と過剰
の塩酸を減圧下留去し、残渣にエーテルとエタノールを
加えて得られた不溶の粉末を濾取して、融点１７３−１
７６℃を有する標記化合物(2.05g, 収率９５％) を無色
粉末として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3150,300
0,1680,1460,1400,1368,1170,1150. NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.50 (9H, s), 3.3-
4.0 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.2 (1H, br), 6.80 (1
H, brs), 6.93 (1H, brs) .Mass spectrum m / z: 256 (M ⁺ +1), 225,199,182,169,155,13
7,124,110,96 (100%), 57. (Reference Example 28) 2- [N-[(1-methyl-2-imidazolyl) methyi]
Lu] amino] ethanol dihydrochloride 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-[(1
To -methyl-2-imidazolyl) methyl] amino] ethanol (2.42 g, 9.44 mmol) was added hydrochloric acid (4N-dioxane solution, 18 ml, 72 mmol) and methanol (20 ml) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, the solvent and excess hydrochloric acid were distilled off under reduced pressure, ether and ethanol were added to the residue, and the insoluble powder obtained was collected by filtration to give a melting point of 173-1.
The title compound (2.05 g, yield 95%) having a temperature of 76 ° C. was obtained as a colorless powder.

【０３４２】元素分析値 C₇H₁₅Cl₂N₃O として 計算値 C:36.86,H:6.63,N:18.42 実測値 C:36.56,H:6.58,N:18.47 IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3286,2995,2689,1603,146
2,1329,1268,1090,999. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.36(2H,t,J=6Hz),
3.90(2H,t,J=6Hz),3.96(3H,s),4.73(2H,s),7.53(1H,br.
s),7.54(1H,br.s). マススペクトルm/z:156(M⁺+1-2HCl),137,124,110,95(10
0%). （参考例２９）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［［１−メチル−２−イミダゾリ
ル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−２−カルボキサミド （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(563mg,1.38mmol)をジクロロメタン（４m
l）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(167mg,1.38mmo
l)を加え、室温にて３０分間撹拌した。ついで氷冷下こ
の中へ、２−Ｎ−［［１−メチル−２−イミダゾリル）
メチル］アミノ］エタノール二塩酸塩(317mg,1.39mmo
l)、トリエチルアミン(500mg,4.94mmol)、およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（６ml）の混合懸濁液を加え
た。混合物を室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルで
希釈し、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲル１０g を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
酢酸エチル（３：９７）で溶出して、淡黄色泡状の標記
化合物（406mg,収率５８％）を得た。Elemental analysis value Calculated value as C ₇ H ₁₅ Cl ₂ N ₃ O C: 36.86, H: 6.63, N: 18.42 Measured value C: 36.56, H: 6.58, N: 18.47 IR spectrum ν _max (KBr) cm ^-1 : 3286,2995,2689,1603,146
2,1329,1268,1090,999.NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.36 (2H, t, J = 6Hz),
3.90 (2H, t, J = 6Hz), 3.96 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.53 (1H, br.
s), 7.54 (1H, br.s) .Mass spectrum m / z: 156 (M ⁺ + 1-2HCl), 137,124,110,95 (10
(0%). (Reference Example 29) (2S, 4S) -4-acetylthio-N- (2-hydro)
Xyethyl) -N-[[1-methyl-2-imidazole
) Methyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbo)
Nyl] pyrrolidine-2-carboxamide (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (563 mg, 1.38 mmol) was added to dichloromethane (4 m
l), and under ice-cooling pivaloyl chloride (167mg, 1.38mmo
l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, under ice cooling, into this, 2-N-[[1-methyl-2-imidazolyl)
Methyl] amino] ethanol dihydrochloride (317mg, 1.39mmo
l), triethylamine (500 mg, 4.94 mmol), and N, N
-A mixed suspension of dimethylformamide (6 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with ethyl acetate and washed with diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to flash column chromatography using 10 g of silica gel, methanol-
Elution with ethyl acetate (3:97) gave the title compound (406 mg, yield 58%) as a pale yellow foam.

【０３４３】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3150(br),
3000,1700,1660,1520,1345,1120. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.9-3.0(2H,m),
2.30(3H,s),3.1-4.6(13H,m),4.6-5.3(3H,m),6.6-7.0(2
H,m),7.2-7.7(2H,m),8.20(2H,d,J=8Hz). マススペクトルm/z:368,326,233,198,124,96(100%). （参考例３０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１−メチル
−２−イミダゾリル）メチル］カルバモイル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル （２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルチオ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−カルボキサミド(518mg,1.03mmo
l)をメタノール（３ml）に溶解し、金属ナトリウム(26.
4mg,1.15mmol）とメタノール（１ml）より調製したナト
リウムメトキシドの溶液を氷冷下加えた。混合物を氷冷
下１５分間撹拌した後、酢酸（６９mg,1.15mmol ）を加
えて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１−メチル−２−
イミダゾリル）メチル］カルバモイル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンの溶液を得
た。一方、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル(373mg,1.03mmol)をアセトニトリル（５ml）に溶解
し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(146mg,1.13mmo
l)とクロロリン酸ジフェニル(304mg,1.13mmol)を加え、
４０分間撹拌した。ついでこの中へ、上で得た（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｎ−［（１−メチル−２−イミダゾリル）メ
チル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンの溶液とジイソプロピルエチ
ルアミン(146mg,1.13mmol)を加えた。混合物を氷冷下さ
らに３時間撹拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
１５g を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−酢酸エチル（１：９）で溶出して、淡黄色泡状
の標記化合物（400mg,収率４８％）を得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3150 (br),
3000,1700,1660,1520,1345,1120.NMR spectrum (60MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.9-3.0 (2H, m),
2.30 (3H, s), 3.1-4.6 (13H, m), 4.6-5.3 (3H, m), 6.6-7.0 (2
H, m), 7.2-7.7 (2H, m), 8.20 (2H, d, J = 8Hz). Mass spectrum m / z: 368,326,233,198,124,96 (100%). (Reference Example 30) (1R, 5S, 6S ) -2-[[(2S, 4S) -2-
[N- (2-hydroxyethyl) -N-[(1-methyl
-2-Imidazolyl) methyl] carbamoyl] -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
4-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-1-Methylcarbapenem-3-carboxylic acid 4-
Nitrobenzyl ester (2S, 4S) -2-acetylthio-N- (2-hydroxyethyl) -N-[(1-methyl-2-imidazolyl) methyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2 -Carboxamide (518mg, 1.03mmo
l) is dissolved in methanol (3 ml) and sodium metal (26.
A solution of sodium methoxide prepared from 4 mg, 1.15 mmol) and methanol (1 ml) was added under ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes, acetic acid (69 mg, 1.15 mmol) was added, and (2S, 4S) -4-mercapto-2- [N-
(2-hydroxyethyl) -N-[(1-methyl-2-
A solution of imidazolyl) methyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine was obtained. On the other hand, (1R, 3R, 5R, 6S) -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (373 mg, 1.03 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml), and diisopropylethylamine (146 mg, 1.13mmo
l) and diphenyl chlorophosphate (304 mg, 1.13 mmol) were added,
Stir for 40 minutes. Then into this, get above (2S,
A solution of 4S) -4-mercapto-2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-[(1-methyl-2-imidazolyl) methyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine Diisopropylethylamine (146 mg, 1.13 mmol) was added. The mixture was stirred under ice-cooling for additional 3 hours, diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using 15 g of silica gel and eluted with methanol-ethyl acetate (1: 9) to give a pale yellow foam. The title compound (400 mg, yield 48%) was obtained.

【０３４４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3400,300
0,1770,1705,1650,1520,1325. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.23(3H,d,J=7H
z),1.33(3H,d,J=6Hz),1.8-2.0(1H,m),2.7-2.9(1H,m),3.
2-4.3(13H,m),3.66[3H ×(1/2),s],3.72[3H×(1/2),s],
4.1-4.3(3H,m),5.05[2H×(1/2),s],5.18[2H×(1/2),s],
5.21(1H,d,J=15Hz),5.48(1H,d,J=15Hz),6.70(1H,s),6.7
8[1H ×(1/2),s],6.87[1H×(1/2),s],7.38(1H,d,J=9H
z),7.48(1H,d,J=9Hz),7.63(2H,d,J=9Hz),8.14(1H,d,J=9
Hz),8.18(1H,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz). マスペクトルm/z:415,385,368,332,318,300(100%). （参考例３１）（２−ピリジル）メチルアミノ酢酸エチル ２−（アミノメチル）ピリジン(7.0g,6.5 ×10^-2mol)の
ベンゼン（３５ml）溶液に氷冷下、ブロモ酢酸エチル
(7.1ml,6.4×10^-2mol)をゆっくり滴下し、室温で３０分
間撹拌した。反応後減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロ
ロメタン(150ml)に溶解し、2N-NaOH 水溶液（５０ml）
で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−ジクロロメタ
ン（１：１）、次いで酢酸エチル−メタノール（９：
１）］で精製して標記化合物(4.24g) を黄色油状物とし
て得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3400,300
0,1770,1705,1650,1520,1325. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.23 (3H, d, J = 7H
z), 1.33 (3H, d, J = 6Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.
2-4.3 (13H, m), 3.66 [3H × (1/2), s], 3.72 [3H × (1/2), s],
4.1-4.3 (3H, m), 5.05 [2H × (1/2), s], 5.18 [2H × (1/2), s],
5.21 (1H, d, J = 15Hz), 5.48 (1H, d, J = 15Hz), 6.70 (1H, s), 6.7
8 [1H × (1/2), s], 6.87 [1H × (1/2), s], 7.38 (1H, d, J = 9H
z), 7.48 (1H, d, J = 9Hz), 7.63 (2H, d, J = 9Hz), 8.14 (1H, d, J = 9
Hz), 8.18 (1H, d, J = 9Hz), 8.22 (2H, d, J = 9Hz). Mass spectrum m / z: 415,385,368,332,318,300 (100%). (Reference Example 31) (2-pyridyl) methylaminoacetic acid Ethyl 2- (aminomethyl) pyridine (7.0 g, 6.5 x 10 ^-2 mol) in benzene (35 ml) was added to ethyl bromoacetate under ice cooling.
(7.1 ml, 6.4 × 10 ^-2 mol) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (150 ml), and 2N-NaOH aqueous solution (50 ml) was added.
Washed with. After drying the organic phase over anhydrous magnesium sulfate,
The residue obtained by concentration is subjected to column chromatography using silica gel [developing solvent: ethyl acetate-dichloromethane (1: 1), and then ethyl acetate-methanol (9:
1)] to give the title compound (4.24 g) as a yellow oil.

【０３４５】IRスペクトルν_max(neat)cm^-1:3350,2990,
1735,1590. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,t,J=7.3
Hz),2.16(1H,br.s),3.47(2H,s),3.95(2H,s),4.19(2H,q,
J=7.3Hz),7.17(1H,ddd,J=7.9,4.7,1.3Hz),7.33(1H,br.
d,J=7.9Hz),7.65(1H,d,J=2.0,7.9Hz),8.55-8.59(1H,m). （参考例３２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジ
ル）メチル］アミン リチウムアルミニウムヒドリド(390mg,10.3mmol)のテト
ラヒドロフラン（４０ml）の懸濁液に、（２−ピリジ
ル）メチルアミノ酢酸エチル(2.00g,10.3mmol)のテトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を、室温でゆっくり加え、３
０分間撹拌した。反応後、2N-NaOH 水溶液（約５ml）を
加えさらに室温で３０分間撹拌した。析出した固体を濾
別し、濾液を濃縮し、残渣をクーゲルロール蒸留装置に
て精製し、標記化合物(541mg, 約180 ℃／10mmHg) を淡
黄色油状物として得た。IR spectrum ν _max (neat) cm ⁻¹ : 3350,2990,
1735,1590.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.28 (3H, t, J = 7.3
Hz), 2.16 (1H, br.s), 3.47 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.19 (2H, q,
J = 7.3Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.9,4.7,1.3Hz), 7.33 (1H, br.
d, J = 7.9Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0,7.9Hz), 8.55-8.59 (1H, m). (Reference Example 32) N- (2-hydroxyethyl) -N-[(2 -Piriji
A solution of ethyl (2-pyridyl) methylaminoacetate (2.00 g, 10.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature, to a suspension of tetrahydrofuran) (40 ml) in (l ) methyl] amine lithium aluminum hydride (390 mg, 10.3 mmol). Slowly add 3
Stir for 0 minutes. After the reaction, 2N-NaOH aqueous solution (about 5 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by Kugelrohr distillation apparatus to obtain the title compound (541 mg, about 180 ° C./10 mmHg) as a pale yellow oil.

【０３４６】IRスペクトルν_max(neat)cm^-1:3275,2910,
2850,1590,1570. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.87(2H,t,J=5.3
Hz),3.0-3.3(2H,brs),3.67(2H,t,J=5.3Hz),7.20(1H,dd,
J=7.3,4.0Hz),7.24(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,dt,J=1.3,
7.3Hz),8.56(1H,brd,J=4.0Hz) （参考例３３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］
カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(830mg,2.04mmol)のジクロロメタン（２５
ml）懸濁液に室温で塩化ピバロイル(251μl,2.04mmol)
を加え、２０分間同温度で撹拌した。そこにＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］
アミン(330mg,2.50mmol)のジクロロメタン溶液（５ml）
を加え、３０分間さらに撹拌した。反応後溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル(100ml) に溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去し得
られた残渣をローバーカラムＢ（Ｅ．メルク社製）を用
いるクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタ
ノール（９８：２）］に付し、標記化合物(500mg) を淡
黄色泡状物として得た。IR spectrum ν _max (neat) cm ⁻¹ : 3275,2910,
2850,1590,1570. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.87 (2H, t, J = 5.3
Hz), 3.0-3.3 (2H, brs), 3.67 (2H, t, J = 5.3Hz), 7.20 (1H, dd,
J = 7.3,4.0Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.66 (1H, dt, J = 1.3,
7.3Hz), 8.56 (1H, brd, J = 4.0Hz) (Reference Example 33) (2S, 4S) -4-acetylthio-2- [N- (2-
Hydroxyethyl) -N-[(2-pyridyl) methyl]
Carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycal
Bonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (830 mg, 2.04 mmol) in dichloromethane (25
ml) suspension at room temperature with pivaloyl chloride (251 μl, 2.04 mmol)
Was added and stirred at the same temperature for 20 minutes. N- (2-
Hydroxyethyl) -N-[(2-pyridyl) methyl]
Amine (330mg, 2.50mmol) in dichloromethane (5ml)
Was added and further stirred for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, respectively. After drying the organic layer with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the resulting residue was subjected to chromatography using a Rover column B (manufactured by E. Merck) [developing solvent: ethyl acetate-methanol (98: 2)]. Then, the title compound (500 mg) was obtained as a pale yellow foam.

【０３４７】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3200,300
0,2930,2860,1695,1655. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.85-2.00(1H,
m),2.29,2.30,2.31(3H,s×3),2.73,2.98(1H,dt×2,J=1
2.9,7.6Hz),3.38(1H,t,J=9.8Hz),3.45-3.60(1H,m),3.70
-3.15(5H,m),4.16-4.65(2H,m),4.85-5.04(2H,m),5.15-
5.30(2H,m),7.03,7.20(1H,dd×2,J=6.9,5.4Hz),7.29-7.
51(3H,m),7.64-7.80(1H,m),8.08-8.25(2H,m),8.45,8.57
(1H,brd,J=4.9Hz). （参考例３４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］
カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イル］チオ］−１−メチル−
１−カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル （ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メ
チル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(500mg,9.95 ×10^-4mol)のメ
タノール（１５ml）溶液にナトリウム金属（２３mg,1.0
mmol）のメタノール(0.25ml)溶液を−７８℃で加え、室
温で１５分間撹拌した。反応後、水（４０ml）と、0.5
Ｍリン酸バッファー(pH ７，約６ml) を加えたのち、酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去しメルカプタンを得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3200,300
0,2930,2860,1695,1655.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.85-2.00 (1H,
m), 2.29,2.30,2.31 (3H, s × 3), 2.73,2.98 (1H, dt × 2, J = 1
2.9,7.6Hz), 3.38 (1H, t, J = 9.8Hz), 3.45-3.60 (1H, m), 3.70
-3.15 (5H, m), 4.16-4.65 (2H, m), 4.85-5.04 (2H, m), 5.15-
5.30 (2H, m), 7.03,7.20 (1H, dd × 2, J = 6.9,5.4Hz), 7.29-7.
51 (3H, m), 7.64-7.80 (1H, m), 8.08-8.25 (2H, m), 8.45,8.57
(1H, brd, J = 4.9Hz). (Reference Example 34) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxy
Ethyl] -2-[[(2S, 4S) -2- [N- (2-
Hydroxyethyl) -N-[(2-pyridyl) methyl]
Carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycal
Bonyl) pyrrolidin-4-yl] thio] -1-methyl-
1-carbapenem-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl
Ester (a) (2S, 4S) -4-acetylthio-2- [N-
Sodium metal was added to a solution of (2-hydroxyethyl) -N-[(2-pyridyl) methyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (500 mg, 9.95 x 10 ^-4 mol) in methanol (15 ml). (23 mg, 1.0
(mmol) in methanol (0.25 ml) was added at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, water (40 ml) and 0.5
After adding M phosphate buffer (pH 7, about 6 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain mercaptan.

【０３４８】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル(300mg,8.3×10^-4mol)のアセトニトリル
（１０ml）溶液に、ジフェニルホスホリルクロリド(0.1
7ml,8.2 ×10^-4mol)とジイソプロピルエチルアミン(143
μl,8.2 ×10^-4mol)を氷冷下混ぜ、３０分間、同温度で
撹拌した。その反応溶液に（ａ）で得られたメルカプタ
ンのアセトニトリル（３ml）溶液とジイソプロピルエチ
ルアミン(174μl,1.00×10^-3mol)を加え、さらに６時間
氷冷下で撹拌した。反応後溶媒を留去し酢酸エチルで希
釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られた残渣をローバーカラムＢ（Ｅ．メルク社製）を
用いるクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メ
タノール（９５：５）］に付し、標記化合物(430mg) を
淡黄色泡状物として得た。(B) (1R, 3R, 5R, 6S) -6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-
Oxocarbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (300 mg, 8.3 x 10 ^-4 mol) in acetonitrile (10 ml) was added with diphenylphosphoryl chloride (0.1 ml).
7 ml, 8.2 × 10 ^-4 mol) and diisopropylethylamine (143
μl, 8.2 × 10 ⁻⁴ mol) was mixed under ice cooling and stirred for 30 minutes at the same temperature. A solution of the mercaptan obtained in (a) in acetonitrile (3 ml) and diisopropylethylamine (174 μl, 1.00 × 10 ⁻³ mol) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 6 hours under ice cooling. After the reaction, the solvent was distilled off, the residue was diluted with ethyl acetate, and then washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to chromatography using a Rover column B (manufactured by E. Merck) [developing solvent: ethyl acetate-methanol (95: 5)]. The title compound (430 mg) was obtained as a pale yellow foam.

【０３４９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3414,2969,1
771,1710,1655,1606. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.26(3H,d,J=7.3
Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.85-2.05(1H,m),2.75-2.90(1
H,m),3.26(1H,br.d,J=6Hz),3.30-4.05(9H,m),4.20-4.30
(2H,m),4.45-4.69(2H,m),4.88-5.03(2H,m),5.19(2H,s),
5.20-5.51(2H,m),7.08,7.25(1H,dd ×2,J=6.8,4.9Hz),
7.31-7.51(3H,m),7.61-7.77(3H,m),8.10-8.25(4H,m),8.
45,8.58(1H,br.d,J=4.9Hz). （参考例３５）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(1.00g,4.69mmol)
のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液に、−７８℃でｎ
−ブチルリチウムの1.5 Ｍヘキサン溶液(3.3ml,5.0mmo
l) を加え、撹拌しながら０℃に昇温した。そこへヨウ
化メチル(2.1g,１５mmol) を同温度で加え、１５分間撹
拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル（２０g ）
を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エ
チル−メタノール（１：０）〜（９：１）］で精製し、
標記化合物(930mg) を黄色油状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3414,2969,1
771,1710,1655,1606.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.26 (3H, d, J = 7.3
Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.75-2.90 (1
H, m), 3.26 (1H, br.d, J = 6Hz), 3.30-4.05 (9H, m), 4.20-4.30
(2H, m), 4.45-4.69 (2H, m), 4.88-5.03 (2H, m), 5.19 (2H, s),
5.20-5.51 (2H, m), 7.08,7.25 (1H, dd × 2, J = 6.8,4.9Hz),
7.31-7.51 (3H, m), 7.61-7.77 (3H, m), 8.10-8.25 (4H, m), 8.
45,8.58 (1H, br.d, J = 4.9Hz). (Reference Example 35) 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazine 7-benzyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (1.00 g, 4.69 mmol)
In tetrahydrofuran (10 ml) at -78 ° C.
-Butyllithium 1.5 M hexane solution (3.3 ml, 5.0 mmo
l) was added and the temperature was raised to 0 ° C. with stirring. Methyl iodide (2.1 g, 15 mmol) was added thereto at the same temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is silica gel (20g)
Column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol (1: 0) to (9: 1)] using
The title compound (930 mg) was obtained as a yellow oil.

【０３５０】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,282
0,2760,1495. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.33(3H,s),2.86
(2H,t,J=5.9Hz),3.64(2H,s),3.70(2H,s),3.86(2H,t,J=
5.9Hz),6.62(1H,s),7.30-7.42(5H,m). （参考例３６）３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(925mg,4.07mmol)
のメタノール（２０ml）溶液にパラジウムブラック(600
mg) 、ギ酸(0.6ml) を加え、約６０℃で３時間撹拌し
た。反応液に水を加え濾過したのち濃縮し、１Ｎ−塩化
水素水に溶解して、９０℃で１時間撹拌した。反応液を
濃縮し、エタノール−酢酸エチルより結晶化により標記
化合物(900mg) を淡黄色結晶（mp２１５−２２０℃）と
して得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2950,282
0,2760,1495. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.33 (3H, s), 2.86
(2H, t, J = 5.9Hz), 3.64 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.86 (2H, t, J =
5.9Hz), 6.62 (1H, s), 7.30-7.42 (5H, m). (Reference Example 36) 3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazine dihydrochloride 7-benzyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (925 mg, 4.07 mmol)
Palladium black (600 ml) in methanol (20 ml)
mg) and formic acid (0.6 ml) were added, and the mixture was stirred at about 60 ° C. for 3 hr. Water was added to the reaction solution, which was filtered, concentrated, dissolved in 1N-hydrogen chloride water, and stirred at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated and crystallized from ethanol-ethyl acetate to obtain the title compound (900 mg) as pale yellow crystals (mp215-220 ° C.).

【０３５１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3493,3362,3
116,2994,2942,2902,2880,2750,2711. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :2.37(3H,s),3.24(2
H,t,J=5.6Hz),3.81(2H,t,J=5.6Hz),4.03(2H,s),6.70(1
H,s). （参考例３７）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［３−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボ
ン酸カリウム塩(1.34g,3.30mmol)のジクロロメタン（２
０ml）懸濁液に塩化ピバロイル(406μl,3.30mmol) を室
温で加え、１５分間撹拌した。ついでトリエチルアミン
(1.4ml, １０mmol) と３−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(6
30mg,3.00mmol)を室温で加え３０分間撹拌した。反応液
を酢酸エチル(100ml) で希釈し水（５０ml）で２度洗浄
し、飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮後、残渣をアルミナを用い
るショートカラム［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール
（９５：５）］で精製し、標記化合物(1.16g) を淡黄色
泡状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3493,3362,3
116,2994,2942,2902,2880,2750,2711. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 2.37 (3H, s), 3.24 (2
H, t, J = 5.6Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.03 (2H, s), 6.70 (1
H, s). (Reference Example 37) (2S, 4S) -4-Acetylthio-2- [3-methyl
-5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-
a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] -1- (4-nit
Robenzyloxycarbonyl) pyrrolidine [(2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (1.34 g, 3.30 mmol) in dichloromethane (2
0 ml) suspension was added pivaloyl chloride (406 μl, 3.30 mmol) at room temperature and stirred for 15 minutes. Then triethylamine
(1.4 ml, 10 mmol) and 3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride (6
(30 mg, 3.00 mmol) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed twice with water (50 ml) and saturated brine (50 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the residue was purified by a short column using alumina [developing solvent: ethyl acetate-methanol (95: 5)] to give the title compound (1.16 g) as a pale yellow foam. Obtained.

【０３５２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2947,1710,1
660,1607,1522. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.80-2.00(1H,
m),2.25,2.35(3H,s ×2),2.34(3H,s),2.68-2.88(1H,m),
3.46(1H,br.t,J=9.6Hz),3.60-4.30(4H,m),4.60-4.90(4
H,m),4.90-5.30(2H,m),6.75,6.90(1H,s×2),7.34,7.51
(2H,d ×2,J=8.6Hz),8.13,8.22(2H,d ×2,J=8.6Hz). （参考例３８）７−ベンジル−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン(1.45g,6.80mmol)のテトラヒド
ロフラン（１０ml）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウ
ムの1.5 Ｍヘキサン溶液(5.0ml,7.5mmol) を加え、０℃
に昇温し１０分間撹拌した。再び−７８℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド(731mg) を加え０℃まで昇温したの
ちさらに１０分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ml）と水（５０ml）をそそいだ
後、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水（２
０ml）で２度洗い、飽和食塩水（２０ml）で洗浄した。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した有機層をそのままシ
リカゲルを用いるショートカラム（展開溶剤：酢酸エチ
ル）に付して精製し、標記化合物(1.45g) を淡黄色油状
物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 2947,1710,1
660,1607,1522.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.80-2.00 (1H,
m), 2.25,2.35 (3H, s x 2), 2.34 (3H, s), 2.68-2.88 (1H, m),
3.46 (1H, br.t, J = 9.6Hz), 3.60-4.30 (4H, m), 4.60-4.90 (4
H, m), 4.90-5.30 (2H, m), 6.75,6.90 (1H, s × 2), 7.34,7.51
(2H, d × 2, J = 8.6Hz), 8.13,8.22 (2H, d × 2, J = 8.6Hz). (Reference Example 38) 7-benzyl-3-formyl -5,6,7,8- Tetra
Hydroimidazo [1,5-a] pyrazine 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (1.45 g, 6.80 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at -78 ° C. Add a 1.5 M hexane solution (5.0 ml, 7.5 mmol) of n-butyllithium, and add at 0 ° C.
The temperature was raised to and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was again cooled to −78 ° C., dimethylformamide (731 mg) was added, the temperature was raised to 0 ° C., and the mixture was further stirred for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and water (50 ml) were poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). Water the organic layer (2
It was washed twice with 0 ml) and saturated saline (20 ml).
The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was directly subjected to a short column using silica gel (developing solvent: ethyl acetate) for purification to obtain the title compound (1.45 g) as a pale yellow oil.

【０３５３】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2980,280
5,2750,1675. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.88(2H,t,J=5.6
Hz),3.72(4H,s),4.44(2H,t,J=5.6Hz),7.02(1H,s),7.28-
7.43(5H,m),9.73(1H,s). （参考例３９）７−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(900mg,3.73mmo
l)のメタノール（１５ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウ
ム(150mg) を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）と水（３０
ml）を加え酢酸エチルで３度抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した有機層を濃縮し、標記粗化合物(900m
g) を無色油状物として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2980,280
5,2750,1675. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.88 (2H, t, J = 5.6
Hz), 3.72 (4H, s), 4.44 (2H, t, J = 5.6Hz), 7.02 (1H, s), 7.28-
7.43 (5H, m), 9.73 (1H, s). (Reference Example 39) 7-benzyl-3- (hydroxymethyl) -5,6,6.
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine 7-Benzyl-3-formyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (900 mg, 3.73 mmo
Sodium borohydride (150 mg) was added to a solution of l) in methanol (15 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and water (30 ml) were added to the reaction mixture.
ml) was added and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated to give the title crude compound (900 m
g) was obtained as a colorless oil.

【０３５４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3140,298
0,2950,2810,2750. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.89(2H,t,J=5.9
Hz),3.64(2H,s),3.70(2H,s),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.60
(2H,s),7.30-7.40(5H,m). （参考例４０）３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ７−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
(1.10g,4.52mmol)のメタノール（１０ml）溶液にパラジ
ウムブラック(400mg) とギ酸(500μl)を加え、約７０℃
で３時間撹拌した。反応後、水（約１５ml）を加え濾過
した。濾液を濃縮し残渣を1N-HCl水溶液に溶かし、約８
０℃で１時間撹拌した。反応混合液をそのまま濃縮しメ
タノール−イソプロピルアルコールより結晶化した。標
記化合物(720mg) を無色針状結晶（mp. １９８−１９９
℃）として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 3140,298
0,2950,2810,2750. NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.89 (2H, t, J = 5.9
Hz), 3.64 (2H, s), 3.70 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.60
(2H, s), 7.30-7.40 (5H, m). (Reference Example 40) 3- (hydroxymethyl ) -5,6,7,8-tetrahi
Droimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride 7-benzyl-3- (hydroxymethyl) -5,6
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine
Palladium black (400 mg) and formic acid (500 μl) were added to a methanol (10 ml) solution of (1.10 g, 4.52 mmol), and the temperature was about 70 ° C.
And stirred for 3 hours. After the reaction, water (about 15 ml) was added and the mixture was filtered. The filtrate is concentrated and the residue is dissolved in a 1N-HCl aqueous solution.
Stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was directly concentrated and crystallized from methanol-isopropyl alcohol. The title compound (720 mg) was obtained as colorless needle crystals (mp. 198-199).
° C).

【０３５５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3467,3413,3
109,3063,2963,2804,1620,1560. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.82(2H,t,J=5.9H
z),4.51(2H,t,J=5.9Hz),4.60(2H,d,J=1.5Hz),4.94(2H,
s),7.44(1H,t,J=1.5Hz). （参考例４１）７−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(480mg,
1.97mmol)と炭酸カリウム(140mg,1.01mmol)のメタノー
ル（１０ml）懸濁液にジ（tert−ブチル）ジカーボネー
ト(500g,2.29mmol) のメタノール（３ml）溶液を室温で
加えた。そこへ、トリエチルアミン(280μl,2.01mmol)
を加え１時間室温で撹拌した。反応混合をヘキサンで洗
浄し、メタノール層を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。
この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した有機層を濃縮し得
られる固体をヘキサンで洗浄した。この固体をジクロロ
メタン（１０ml）に溶解した。そこにジメチルアミノピ
リジン(250mg,2.05mmol)と４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロリド(440mg,2.04mmol)を室温で加え、３０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した有機層を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：酢
酸エチル）に付して精製し、標記化合物(656mg) を無色
油状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3467,3413,3
109,3063,2963,2804,1620,1560. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.82 (2H, t, J = 5.9H
z), 4.51 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.60 (2H, d, J = 1.5Hz), 4.94 (2H,
s), 7.44 (1H, t, J = 1.5Hz). (Reference Example 41) 7- (tert-butoxycarbonyl) -3- (4-nitro
Benzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine 3- (hydroxymethyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride (480 mg,
To a suspension of 1.97 mmol) and potassium carbonate (140 mg, 1.01 mmol) in methanol (10 ml) was added a solution of di (tert-butyl) dicarbonate (500 g, 2.29 mmol) in methanol (3 ml) at room temperature. There, triethylamine (280 μl, 2.01 mmol)
Was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was washed with hexane, the methanol layer was concentrated and diluted with ethyl acetate.
The suspension was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated and the resulting solid was washed with hexane. This solid was dissolved in dichloromethane (10 ml). Dimethylaminopyridine (250 mg, 2.05 mmol) and 4-nitrobenzyloxycarbonyl chloride (440 mg, 2.04 mmol) were added thereto at room temperature, and
Stir for minutes. The reaction solution is concentrated, diluted with ethyl acetate,
The extract was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine. The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound (656 mg) as a colorless oil.

【０３５６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2970,175
0,1690,1605. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.49(9H,s),3.85
(2H,brt,J=5.3Hz),4.09(2H,t,J=5.3Hz),4.67(2H,s),5.2
7(2H,s),5.33(2H,s),6.95(1H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),
8.24(2H,d,J=8.7Hz). （参考例４２）３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ７−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
(1.3g,3.0mmol)を酢酸エチル（３ml）に溶かし、そこへ
４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液２０mlを加え、室温で３
時間はげしく撹拌した。析出した白色固体を濾取し、酢
酸エチルで洗い、標記化合物1.10g を粗結晶（mp１５５
−１５７℃）として得た。IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ⁻¹ : 2970,175
0,1690,1605. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.49 (9H, s), 3.85
(2H, brt, J = 5.3Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.3Hz), 4.67 (2H, s), 5.2
7 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.7Hz),
8.24 (2H, d, J = 8.7Hz). (Reference Example 42) 3- (4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) me
Chill-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5
-A] Pyrazine dihydrochloride 7- (tert-butoxycarbonyl) -3- (4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6,6
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine
(1.3 g, 3.0 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3 ml), 4N hydrogen chloride-dioxane solution (20 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 3 times.
The time was vigorously stirred. The white solid precipitated was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give 1.10 g of the title compound as crude crystals (mp155).
-157 ° C).

【０３５７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3093,3059,2
978,2950,2913,2774,2478,2441,2394,1746,1617,1606. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.86(2H,t,J=5.9H
z),4.64(2H,t,J=5.9Hz),4.65(2H,s),5.37(2H,s),5.54(2
H,s),7.56(1H,s),7.64(2H,d,J=8.8Hz),8.27(2H,d,J=8.8
Hz). （参考例４３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
−７−イルカルボニル］ピロリジン ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
イルカルボニル］ピロリジンの合成（参考例２２）と同
様の操作で３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(810mg) を用いて標
記化合物(1.18g) を淡黄色泡状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3093,3059,2
978,2950,2913,2774,2478,2441,2394,1746,1617,1606. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.86 (2H, t, J = 5.9H
z), 4.64 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.65 (2H, s), 5.37 (2H, s), 5.54 (2
H, s), 7.56 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.8
Hz). (Reference Example 43) (2S, 4S) -4-Acetylthio-1- (4-nitro
Benzyloxycarbonyl) -2- [3- (4-nitro
Benzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine
-7-ylcarbonyl] pyrrolidine [(2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [5,6,7,8]
-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-
3- (4-Nitrobenzyloxycarbonyloxy) methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride by the same operation as in the synthesis of ylcarbonyl] pyrrolidine (Reference Example 22). Using (810 mg), the title compound (1.18 g) was obtained as a pale yellow foam.

【０３５８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3113,3081,2
953,2872,1752,1710,1663,1608. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.85-2.05(1H,
m),2.34(3H,s),2.67-2.90(1H,m),3.46(1H,br.t,J=8Hz),
3.80-4.40(6H,m),4.65-5.05(3H,m),5.15-5.40(6H,m),6.
95,6.99(1H,s×2),7.30-7.56(4H,m),8.00-8.25(4H,m). （参考例４４）３−アジド−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン(2.00g,9.38mmol)のテトラヒド
ロフラン（２０ml）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチ
ウムの1.5 Ｍヘキサン溶液(6.7ml, １０mmol) を加え撹
拌した。同温度で５分間撹拌したのち、ｐ−トルエンス
ルホニルアジド(1.97g,10.0mmol)を加えさらに１０分間
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）を
反応液にそそぎ、水（３０ml）を加えた後、酢酸エチル
(100ml，２０ml) で２度抽出した。合わせた有機層を２
Ｎ−塩酸(100ml) で抽出した。水層を２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液でpH１２付近に調整し、酢酸エチル(100m
l) で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲル（１０g ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（展開溶剤：酢酸エチル）に付し精製することにより標
記化合物(2.11g) を淡橙色油状物として得た。 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2965,2800,2760,2150. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.79(2H,t,J=5.6
Hz),3.59(2H,s),3.67(2H,s),3.72(2H,t,J=5.6Hz),6.57
(1H,s),7.19-7.43(5H,m). （参考例４５）３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ３−アジド−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(2.05g,8.54mmol)
のメタノール（１５ml）溶液にパラジウムブラック(100
mg) とギ酸(300μl)を加え、室温で１０分間撹拌した。
激しい発泡がおさまったら反応混合液を約７０℃に加熱
し、さらにパラジウムブラック(700mg)とギ酸(1.5ml)
を追加し８時間撹拌した。反応液を水（１０ml）で希釈
後濾過した。濾液を濃縮したのち１Ｎ−塩酸（３０ml）
に溶かし、１時間８０〜９０℃で加熱した。そのまま反
応液を濃縮し、メタノール−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化をおこない標記化合物(1.52g) を無色針状結晶
（mp２３８℃(dec.)）として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3113,3081,2
953,2872,1752,1710,1663,1608. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.85-2.05 (1H,
m), 2.34 (3H, s), 2.67-2.90 (1H, m), 3.46 (1H, br.t, J = 8Hz),
3.80-4.40 (6H, m), 4.65-5.05 (3H, m), 5.15-5.40 (6H, m), 6.
95,6.99 (1H, s × 2), 7.30-7.56 (4H, m), 8.00-8.25 (4H, m). (Reference Example 44) 3-azido-7-benzyl-5,6,7,8- Tetrahi
Droimidazo [1,5-a] pyrazine 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (2.00 g, 9.38 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at -78 ° C. A 1.5 M hexane solution of n-butyllithium (6.7 ml, 10 mmol) was added and stirred. After stirring at the same temperature for 5 minutes, p-toluenesulfonyl azide (1.97 g, 10.0 mmol) was added and the mixture was further stirred for 10 minutes. Pour saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) into the reaction solution, add water (30 ml), and then add ethyl acetate.
It was extracted twice with (100 ml, 20 ml). 2 combined organic layers
It was extracted with N-hydrochloric acid (100 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to around 12 with 2N-sodium hydroxide aqueous solution, and ethyl acetate (100 m
It was extracted 3 times with l). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by subjecting it to column chromatography using silica gel (10 g) (developing solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound (2.11 g) as a pale orange oil. IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ^-1 : 2965,2800,2760,2150. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 2.79 (2H, t, J = 5.6
Hz), 3.59 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.57
(1H, s), 7.19-7.43 (5H, m). (Reference Example 45) 3-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo
[1,5-a] Pyrazine dihydrochloride 3-azido-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (2.05 g, 8.54 mmol)
Palladium black (100 ml) in methanol (15 ml)
mg) and formic acid (300 μl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
When the vigorous bubbling subsides, heat the reaction mixture to about 70 ° C, then add palladium black (700 mg) and formic acid (1.5 ml).
Was added and stirred for 8 hours. The reaction solution was diluted with water (10 ml) and then filtered. After concentrating the filtrate, 1N hydrochloric acid (30 ml)
And heated at 80 to 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated as it was, and crystallized from methanol-diisopropyl ether to obtain the title compound (1.52 g) as colorless needle crystals (mp 238 ° C. (dec.)).

【０３５９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3260,3208,3
120,2995,2774,1667. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.73(2H,t,J=6.1H
z),4.11(2H,t,J=6.1Hz),4.40(2H,d,J=1.4Hz),6.84(1H,
t,J=1.4Hz). （参考例４６）７−（tert−ブチルオキシカルボニル）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(820mg,3.58mmol)のメ
タノール（１５ml）懸濁液にトルエチルアミン(1.05ml,
7.50mmol) とジ（tert−ブチル）ジカーボネート(1.5g,
6.9mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応後減圧下
濃縮し、酢酸エチル(100ml) で希釈したのち、水（５０
ml）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した有
機層を減圧下濃縮し残渣をヘキサンで洗浄した。得られ
た固体をジクロロメタン（１５ml）に溶解し、そこへジ
メチルアミノピリジン(860mg) と４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルクロリド(1.13g) を加え、室温で２０時
間撹拌した。反応液を酢酸エチル(150ml) で希釈し、水
(100ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル（２０
g ）を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢
酸エチル−メタノール：（１：０）〜（９：１）］に付
し、精製することにより標記化合物(1.17g) を淡黄色体
として得た。 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3370,2980,1720,1685,1
595. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.49(9H,s),3.71
(2H,t,J=6.1Hz),3.88(2H,t,J=6.1Hz),4.55(2H,s),6.45
(1H,s),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz). （参考例４７）３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジン・二塩酸塩 ７−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(1.15g,
2.76mmol)を酢酸エチル（１５ml）に懸濁させ、４Ｎ−
塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ml）を加え、室温で４
時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、酢酸エチ
ル、エーテルで洗浄した。減圧乾燥により標記化合物(9
03mg) を粉末状結晶（mp１８０−１８５℃）として得
た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3260,3208,3
120,2995,2774,1667. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.73 (2H, t, J = 6.1H
z), 4.11 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.40 (2H, d, J = 1.4Hz), 6.84 (1H,
t, J = 1.4 Hz). (Reference Example 46) 7- (tert-butyloxycarbonyl) -3- (4-di)
Trobenzyloxycarbonyl) amino-5,6,7,
8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine 3-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride (820 mg, 3.58 mmol) suspended in methanol (15 ml) Toluethylamine (1.05 ml,
7.50 mmol) and di (tert-butyl) dicarbonate (1.5 g,
6.9 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After reaction, concentrate under reduced pressure, dilute with ethyl acetate (100 ml), and then water (50 ml).
ml). The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with hexane. The obtained solid was dissolved in dichloromethane (15 ml), dimethylaminopyridine (860 mg) and 4-nitrobenzyloxycarbonyl chloride (1.13 g) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate (150 ml) and wash with water.
It was washed with (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel (20
g) was applied to column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol: (1: 0) to (9: 1)] and purified to obtain the title compound (1.17 g) as a pale yellow compound. IR spectrum ν _max (CHCl ₃ ) cm ^-1 : 3370,2980,1720,1685,1
595. NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.49 (9H, s), 3.71
(2H, t, J = 6.1Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.55 (2H, s), 6.45
(1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6Hz). (Reference Example 47) 3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-
5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a]
Pyrazine dihydrochloride 7- (tert-butoxycarbonyl) -3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5,6,7,8-
Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine (1.15 g,
2.76 mmol) was suspended in ethyl acetate (15 ml) and 4N-
Hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
Stir for hours. The precipitated white solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate and ether. The title compound (9
03 mg) was obtained as powdery crystals (mp 180-185 ° C.).

【０３６０】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3380,3210,3
143,2923,2782,1744,1668,1631. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.82(2H,t,J=5.9H
z),4.36(2H,t,J=5.9Hz),4.57(2H,s),5.46(2H,s),7.24(1
H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),8.29(2H,d,J=8.8Hz). （参考例４８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチルピロリ
ジン−２−カルボン酸カリウム塩(618mg,2.56mmol)のジ
クロロメタン（１５ml）懸濁液に、室温で塩化ピバロイ
ル(315μl,2.56mmol) を加え３０分間撹拌した。反応混
合液にトリエチルアミン(1.1ml,7.7mmol) と３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
二塩酸塩 (1.00g,2.56mmol) を加え、同温度で１２時間
撹拌した。反応液を約半分まで減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル(150ml) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
（２０g ）を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶
剤：酢酸エチル−メタノール（９：１）次いで（７：
３）］に付し精製した。標記化合物(879mg) を黄色泡状
物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3380,3210,3
143,2923,2782,1744,1668,1631. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.82 (2H, t, J = 5.9H
z), 4.36 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.57 (2H, s), 5.46 (2H, s), 7.24 (1
H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8Hz). (Reference Example 48) (2S, 4S) -4-acetylthio-1-methyl-2-
[3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino
-5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-
a] Pyrazin-7-ylcarbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (618 mg, 2.56 mmol) in dichloromethane (15 ml) suspension at room temperature. Pivaloyl (315 μl, 2.56 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Triethylamine (1.1 ml, 7.7 mmol) and 3- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) amino-5,6
7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride (1.00 g, 2.56 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to about half under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (150 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
Each was washed with saturated saline. The organic layer dried over anhydrous magnesium sulfate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (20 g) [developing solvent: ethyl acetate-methanol (9: 1) and then (7:
3)] and purified. The title compound (879 mg) was obtained as a yellow foam.

【０３６１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3344,2947,2
849,2787,1733,1686,1637,1590,1520. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.78-1.95(1H,
m),2.32(3H,s),2.35(3H,brs),2.70-2.85(2H,m),2.90(1
H,br.s),3.07(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),3.22-3.30(1H,m),
3.70-4.25(5H,m),4.65(2H,br.s),4.75(2H,s),6.49(1H,b
r.s),7.58(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz). （参考例４９）４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン・二塩酸塩 ヒスタミン二塩酸塩(1.0g,5.3mmol)を濃塩酸（１１ml）
に溶かし、ジメトキシメタン(1.6ml) を加え２４時間還
流した。反応液をそのまま濃縮したのち、メタノール−
イソプロピルアルコールより結晶化により標記化合物(6
50mg) を粉末状結晶（mp２１０℃(dec.)）として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3344,2947,2
849,2787,1733,1686,1637,1590,1520. NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.78-1.95 (1H,
m), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, brs), 2.70-2.85 (2H, m), 2.90 (1
H, br.s), 3.07 (1H, dd, J = 10.7,2.4Hz), 3.22-3.30 (1H, m),
3.70-4.25 (5H, m), 4.65 (2H, br.s), 4.75 (2H, s), 6.49 (1H, b
rs), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.6Hz). (Reference Example 49) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c]
Pyridine dihydrochloride histamine dihydrochloride (1.0 g, 5.3 mmol) in concentrated hydrochloric acid (11 ml)
The mixture was dissolved in water, dimethoxymethane (1.6 ml) was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. After concentrating the reaction mixture as it is, methanol-
Crystallization from isopropyl alcohol yielded the title compound (6
50 mg) was obtained as powdery crystals (mp 210 ° C. (dec.)).

【０３６２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3455,3330,3
102,2995,2924,2704,2611,2453,1654. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.20,3.27(2H,t ×
2,J=6.2Hz),3.74(2H,t,J=6.2Hz),4.55(2H,s),8.78(1H,b
rs). （参考例５０）tert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プ
ロパルギルカルバメート エタノールアミン(7.7g,1.3 ×10^-1mol)を、テトラヒド
ロフラン−ジメチルホルムアミド（１：１）混合溶媒
（５０ml）に溶解し、撹拌しながら、プロパギルブロマ
イド(3.0g,2.5 ×10^-2mol)のテトラヒドロフラン（１０
ml）溶液を１０分かけて、室温で滴下した。３０分間さ
らに撹拌した後、一晩室温で放置した。反応混合液を減
圧下５０℃で濃縮し、残留物(7.5g)を得た。これをジク
ロロメタン（５０ml）に溶かし、ジ（tert−ブトキシ)
ジカルボネート（１５g ）とトリエチルアミン(4.5ml)
を加え、３時間室温で撹拌した。反応後酢酸エチル(300
ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)
で洗浄した。水相を酢酸エチル(100ml) で抽出したの
ち、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して得られた残渣をシリカゲル（約300g) を用いる
カラムクロマトグラフィー［展開溶剤：ヘキサン−酢酸
エチル（２：１）次いで酢酸エチル］で精製して、標記
化合物(2.57g) を無色油状物として得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3455,3330,3
102,2995,2924,2704,2611,2453,1654. NMR spectrum (270MHz, D ₂ O) δppm: 3.20,3.27 (2H, t ×
2, J = 6.2Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.55 (2H, s), 8.78 (1H, b
rs). (Reference Example 50) tert-butyl N- (2-hydroxyethyl) -N-propyl
Lopargyl carbamate ethanolamine (7.7 g, 1.3 x 10 ^-1 mol) was dissolved in tetrahydrofuran-dimethylformamide (1: 1) mixed solvent (50 ml), and propargyl bromide (3.0 g, 2.5 x) was added while stirring. 10 ^-2 mol) of tetrahydrofuran (10
ml) solution was added dropwise at room temperature over 10 minutes. After further stirring for 30 minutes, it was left overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at 50 ° C. to obtain a residue (7.5 g). Dissolve this in dichloromethane (50 ml) and di (tert-butoxy).
Dicarbonate (15g) and triethylamine (4.5ml)
Was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, ethyl acetate (300
ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 ml)
Washed with. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml), the combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate,
The residue obtained by concentration was purified by column chromatography using silica gel (about 300 g) [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1) and then ethyl acetate] to give the title compound (2.57 g) as a colorless oil. Got as.

【０３６３】IRスペクトルν_max(neat)cm^-1:3450,3300,
2975,2930,2121,1680. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.48(9H,s),2.25
(1H,t,J=2.0Hz),2.80(1H,br.s),3.51(2H,t,J=5.3Hz),3.
80(2H,q,J=5.3Hz),4.09(2H,br.s). （参考例５１）［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，６，
７，８−テトラヒドロピラジン・二塩酸塩 tert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プ
ロパルギルカルバメート(1.30g,6.52mmol)とトリフェニ
ルホスフィン(1.73g,6.60mmol)のテトラヒドロフラン溶
液（２０ml）に、室温でアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル(1.04ml,6.60mmol) を加え，５分間撹拌した。次い
でジフェニルホスホリルアジド(1.42ml,6.60mmol) のテ
トラヒドロフラン溶液（７ml）を室温で５分間かけてゆ
っくり滴下し、２２時間撹拌した。反応後、溶剤を留去
して酢酸エチル(200ml) で希釈し、水(100ml) 、飽和食
塩水(100ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をトルエン（４０
ml）に溶解し、１時間加熱還流した。反応後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル（４０g ）を用いるカラムクロマ
トグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）］に付し、高極性の不純物を除いた。目的物を含む
フラクションをすべて合わせ濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチル（３０ml）に溶かし、そこに4N-HCl−ジオキサ
ン溶液（２０ml）を氷冷下加え、室温で１時間撹拌し
た。反応後、析出した白色固体を濾取し、酢酸エチルで
洗い、標記化合物(360mg) を白色結晶（mp. １７０℃(d
ec.)）として得た。IR spectrum ν _max (neat) cm ⁻¹ : 3450,3300,
2975,2930,2121,1680.NMR spectrum (270MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.48 (9H, s), 2.25
(1H, t, J = 2.0Hz), 2.80 (1H, br.s), 3.51 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.
80 (2H, q, J = 5.3Hz), 4.09 (2H, br.s). (Reference Example 51) [1,2,3] -triazolo [1,5-a] -5,6.
7,8-Tetrahydropyrazine dihydrochloride tert-butyl N- (2-hydroxyethyl) -N-propargyl carbamate (1.30 g, 6.52 mmol) and triphenylphosphine (1.73 g, 6.60 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) To the mixture was added azodicarboxylic acid diethyl ester (1.04 ml, 6.60 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, a tetrahydrofuran solution (7 ml) of diphenylphosphoryl azide (1.42 ml, 6.60 mmol) was slowly added dropwise at room temperature over 5 minutes, and the mixture was stirred for 22 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, diluted with ethyl acetate (200 ml), and washed with water (100 ml) and saturated saline (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated. The residue obtained was mixed with toluene (40
ml) and heated under reflux for 1 hour. After the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (40 g) [developing solvent: ethyl acetate-hexane (1:
1)] to remove high-polarity impurities. All the fractions containing the desired product were combined and concentrated, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml), 4N-HCl-dioxane solution (20 ml) was added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After the reaction, the precipitated white solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (360 mg) as white crystals (mp. 170 ° C (d
ec.)).

【０３６４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3305,3106,2
983,2933,2796,2700,2646,1982,1598,1588,1552. NMRスペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :3.87(2H,t,J=5.9H
z),4.67(2H,s),4.78(2H,t,J=5.9Hz),7.88(1H,s). （参考例５２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［［１，２，
３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，６，７，８−テ
トラヒドロピラジン−７イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(2.00g,4.92mmol)のジクロロメタン（５０
ml）懸濁液に室温で塩化ピバロイル(606μl,4.92mmol)
を加え、３０分間撹拌した。そこにトリエチルアミン
(2.09ml,15.0mmol) と［１，２，３］−トリアゾロ
［１，５−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピラジ
ン二塩酸塩(960mg,5.00mmol)を加え、室温で１時間撹拌
した。反応後、酢酸エチル（約300ml ）で希釈し、0.1
Ｍリン酸バッファー(pH7.4, 150ml)で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残
渣をシリカゲル（２０g ）を用いるカラムクロマトグラ
フィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール（９５：
５）］で精製し標記化合物(1.16g) を淡黄色泡状物とし
て得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3305,3106,2
983,2933,2796,2700,2646,1982,1598,1588,1552.NMR spectrum (270MHz, CD ₃ OD) δppm: 3.87 (2H, t, J = 5.9H
z), 4.67 (2H, s), 4.78 (2H, t, J = 5.9Hz), 7.88 (1H, s). (Reference Example 52) (2S, 4S) -4-acetylthio-2-[[1, Two
3] -triazolo [1,5-a] -5,6,7,8-te
Trahydropyrazin-7ylcarbonyl] -1- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4-acetylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (2.00 g, 4.92 mmol) in dichloromethane (50
ml) suspension at room temperature with pivaloyl chloride (606 μl, 4.92 mmol)
Was added and stirred for 30 minutes. Triethylamine there
(2.09 ml, 15.0 mmol) and [1,2,3] -triazolo [1,5-a] -5,6,7,8-tetrahydropyrazine dihydrochloride (960 mg, 5.00 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir for hours. After the reaction, dilute with ethyl acetate (approx. 300 ml) to 0.1
It was washed with M phosphate buffer (pH 7.4, 150 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, the obtained residue was subjected to column chromatography using silica gel (20 g) [developing solvent: ethyl acetate-methanol (95:
5)] and the title compound (1.16 g) was obtained as a pale yellow foam.

【０３６５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2948,1709,1
665,1607,1522. NMRスペクトル(270MHz,CDCl₃)δｐｐｍ：１．８５−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（１Ｈ，
ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．３，９．３Ｈｚ），３．９０−４．０５（２
Ｈ，ｍ），４．０８−５．１０（７Ｈ，ｍ），５．１９
（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）． （参考例５３）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロテトラゾ ロ［１，５−ａ］ピラジン ４−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジノン
(1.00g,5.0mmol) および２，６−ジメチルピリジン(1.1
4g,10.6mmol)をジクロロメタン（１２ml）に溶解し、−
７８℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.51g,
5.3mmol) を加えた。２０分後、同温度で、アジドトリ
メチルシラン(1.61g,14.0mmol)と１Ｎ−フッ化テトラブ
チルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（14.0ml,1
4.0mmol)の混合物を加えた。反応液を氷冷下で２時間撹
拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物
をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲル１００g を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出し
て、固体の標記化合物（920mg,収率８１％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点９５−９７℃を
有する無色針状晶の純品を得た。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 2948,1709,1
665, 1607, 1522. NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ) δppm: 1.85-
2.10 (1H, m), 2.65-2.90 (1H,
m), 2.34 (3H, s), 3.46 (1H, dd,
J = 10.3, 9.3 Hz), 3.90-4.05 (2
H, m), 4.08-5.10 (7H, m), 5.19.
(2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.8H
z), 7.58 (1H, s), 8.22 (2H, d, J
= 8.8 Hz). (Reference Example 53) 7- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,
8-tetrahydronaphthalene tetrazolium b [1,5-a] pyrazine 4- (tert- butoxycarbonyl) -2-piperazinone
(1.00 g, 5.0 mmol) and 2,6-dimethylpyridine (1.1
4 g, 10.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (12 ml),
Trifluoromethanesulfonic anhydride (1.51 g, 78 ° C)
5.3 mmol) was added. After 20 minutes, at the same temperature, azidotrimethylsilane (1.61 g, 14.0 mmol) and 1N-tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (14.0 ml, 1
A mixture of 4.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred under ice cooling for 2 hours, diluted aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using 100 g of silica gel and eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3) to give the title compound as a solid (920 mg, yield 81%). . Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless pure crystals with a melting point of 95-97 ° C.

【０３６６】元素分析値 C₁₉H₁₅N₅O₂として 計算値 C:47.99,H:6.71,N:31.09 実測値 C:47.90,H:6.83,N:30.87 IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2984,1700,1419,1245,123
6,1167. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.50(9H,s),3.97
(2H,t,J=6Hz),4.45(2H,t,J=6Hz),4.95(2H,s). マススペクトルm/z:226(M⁺+1),210,152,125,57(100%). （参考例５４）５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ［１，５−
ａ］ピラジン・塩酸塩 ７−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン(887m
g,3.94mmol)に氷冷下塩酸（４Ｎジオキサン溶液、１０m
l, ４０mmol）を加え、混合物を氷冷下2.5 時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にエチルエーテルを加え
て不溶物を濾取し、融点92−92.5℃を有する無色粉末状
の標記化合物（336mg,収率５３％）を得た。Elemental analysis value Calculated value as C ₁₉ H ₁₅ N ₅ O ₂ C: 47.99, H: 6.71, N: 31.09 Measured value C: 47.90, H: 6.83, N: 30.87 IR spectrum ν _max (KBr) cm ^{− 1} : 2984,1700,1419,1245,123
. 6,1167 NMR spectrum _{(270MHz, CDCl 3) δppm:} 1.50 (9H, s), 3.97
(2H, t, J = 6Hz), 4.45 (2H, t, J = 6Hz), 4.95 (2H, s). Mass spectrum m / z: 226 (M ⁺ +1), 210,152,125,57 (100%). (Reference Example 54) 5,6,7,8-tetrahydrotetrazolo [1,5-
a] Pyrazine / hydrochloride 7- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-
Tetrahydrotetrazolo [1,5-a] pyrazine (887m
g, 3.94 mmol) under ice cooling, hydrochloric acid (4N dioxane solution, 10 m
l, 40 mmol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 2.5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl ether was added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration to give the title compound (336 mg, yield 53%) as a colorless powder having a melting point of 92-92.5 ° C.

【０３６７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3536,2686,1
348. NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δ:3.85(2H,t,J=6Hz),4.
80-4.90(4H,m). マススペクトルm/z:125(M⁺-HCl),69,57(100%),42. （製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。IR spectrum ν _max (KBr) cm ⁻¹ : 3536,2686,1
348. NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD) δ: 3.85 (2H, t, J = 6Hz), 4.
80-4.90 (4H, m). Mass spectrum m / z: 125 (M ⁺ -HCl), 69,57 (100%), 42. (Formulation Example 1) ( hard capsule) Standard dichotomous hal In each of the degelatin capsules, 100 mg of the compound of Example 1 in powder form, 150 mg of lactose, 50 m
A unit capsule was prepared by filling with g cellulose and 6 mg magnesium stearate, and after washing,
Dried.

【０３６８】（製剤例２）（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。Formulation Example 2 (Soft Capsule) A mixture of the compounds of Example 1 in a digestible oil, such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil, was prepared and gelatinized in a positive displacement pump. Was injected into to obtain a soft capsule containing 100 mg of active ingredient, which was washed and dried.

【０３６９】（製剤例３）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。(Formulation Example 3) (Tablets) According to a conventional method, 100 mg of the compound of Example 1, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 Produced using mg starch and 98.8 mg lactose.

【０３７０】尚、所望により、剤皮を塗布した。If desired, a coating was applied.

【０３７１】（製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造した。Formulation Example 4 (Injection) 1.5% by weight of the compound of Example 1 was stirred in 10% by volume of propylene glycol, then made up to volume with water for injection and sterilized. Manufactured.

【０３７２】（製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。Formulation Example 5 (Suspension) 100 mg of the micronised compound of Example 1, 100, in 5 ml.
It was prepared to contain mg sodium carboxymethylcellulose, 5 mg sodium benzoate, 1.0 g sorbitol solution (Japanese Pharmacopoeia) and 0.025 ml vanillin.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 487:00） (72)発明者 森 誠 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 宮岡 武男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 田島 和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI technical display location (C07D 519/00 487: 00) (C07D 519/00 471: 00 487: 00) (72) Invention Makoto Mori 1-2-5, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo stock company (72) Inventor Takeo Miyaoka 1-2-2, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo stock company (72) Inventor Tajima Wa Sankyo Co., Ltd. 1-25-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子又は保護基を示し、 Ｒ² は水素原子、保護基、アルキル基、アルケニル基ま
たは−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基（式中、Ｒ³ は水素原子ま
たは保護基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、アルキル基または
アミノ基を示す）を示し、 Ａは下記（２）乃至（１２）から選択される基を示す。
式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁵ は水素原子、保護基、置換されていてもよ
いアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保護された水
酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、シアノ
基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、−ＮＨＣＯ
Ｒ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は水素原子またはアルキル基を示
す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸は同一また
は異なって水素原子、アルキル基または保護基を示
す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは水素
原子又はアルキル基を示す）または−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）
から選択される）または−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基（式
中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前述のものと同意義を示す）を示
し、 ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に０、１、２または３
（但し、ａ＝ｂ＝ｃ＝ｄ＝０は除く）を示し、−Ｂ−は
単結合、二重結合、メチレン基、エチレン基またはプロ
ピレン基を示す）；式（３） 【化３】 （式中、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ は同一又は異なって、置換され
ていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保
護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ
基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、
−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を
示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述の
ものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ
^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）または−ＯＣ
ＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8a水素原子又はアル
キル基を示す）から選択される）を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示し、 ａ、ｂ、ｃ及びｄは前述のものと同意義を示し、−Ｂ−
は前述のものと同意義を示す）；式（４） 【化４】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基
（式中、Ｒ¹¹は水素原子、アミノ基、置換されていても
よいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保護された
水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、シア
ノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、−ＮＨＣ
ＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を示す）、
−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述のものと同
意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ
^8aは前述のものと同意義を示す）または−ＯＣＯＮＲ^7a
Ｒ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示
す）から選択される）を示す）または窒素原子を示し、 ｆ及びｇはそれぞれ独立に０、１、２または３を示す
（但し、ｆ＝ｇ＝０は除く））；式（５） 【化５】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基
（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素
原子（Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ の少なくとも一つは窒素原子で
ある）を示し、 ｆ及びｇはそれぞれ独立に０、１、２または３を示し、 Ｒ¹³は窒素原子に結合する基であって、かつ、置換され
ていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保
護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ
基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、
−ＮＨＣＯＲ⁶基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を
示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述の
ものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ
^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）または−ＯＣ
ＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同
意義を示す）から選択される）を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（６） 【化６】 （式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
を示し、 Ｒ¹²は水素原子、アルキル基または保護基を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 −Ｄ−は単結合または二重結合を示す）；式（７） 【化７】 （式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
を示し、 Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、 Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（８） 【化８】 （式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
を示し、 Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示す）；式（９） 【化９】 （式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
を示し（Ｑ¹ 、Ｑ³ の少なくとも一つは、Ｒ¹³の結合し
た窒素原子である）、 Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、 Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（１０） 【化１０】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示す）；式（１１） 【化１１】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子（Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 、Ｑ⁴ の少なくとも一つ
はＲ¹³の結合した窒素原子である）を示し、 Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（１２） 【化１２】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；］で表わされる１−メチルカ
ルバペネム誘導体及びその塩。1. A general formula: [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group, R ² represents a hydrogen atom, a protecting group, an alkyl group, an alkenyl group or —C (═NR ³ ) R ⁴ group (in the formula, R ³ represents a hydrogen atom or Represents a protecting group, R ⁴ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an amino group), and A represents a group selected from the following (2) to (12).
Formula (2) (In the formula, R ⁵ is a hydrogen atom, a protecting group, an optionally substituted alkyl group (wherein the substituent is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxy group, a protected carboxy group, a cyano group, an alkoxy group, Alkylsulfonyl group, -NHCO
R ⁶ group (in the formula, R ⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group), —NR ⁷ R ⁸ group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a protecting group) , -CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R ^7a and R ^8a represent a hydrogen atom or an alkyl group) or -OCONR ^7a R ^8a
A group (in the formula, R ^7a and R ^8a have the same meanings as described above)
Or a —C (═NR ³ ) R ⁴ group (in the formula, R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above), and a, b, c and d are each independently 0. 1, 2 or 3
(Provided that a = b = c = d = 0 is excluded), and -B- represents a single bond, a double bond, a methylene group, an ethylene group or a propylene group); Formula (3) (In the formula, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and may be an optionally substituted alkyl group (provided that the substituent is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxy group, a protected carboxy group, a cyano group, an alkoxy group). Group, alkylsulfonyl group,
-NHCOR ⁶ group (in the formula, R ⁶ has the same meaning as described above), -NR ⁷ R ⁸ group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ have the same meaning as those described above), -CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R
^7a and R ^8a have the same meanings as described above) or -OC
ONR ^7a R ^8a group (in the formula, selected from R ^7a and R ^8a hydrogen atom or alkyl group), X ⁻ represents an anion, and a, b, c and d are the same as those described above. Show the same meaning, -B-
Has the same meaning as above); Formula (4) (In the formula, Q ¹ , Q ² and Q ³ are each independently a CR ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ is a hydrogen atom, an amino group or an optionally substituted alkyl group (provided that the substituent is a hydroxyl group, a protective group)). Hydroxyl group, carboxy group, protected carboxy group, cyano group, alkoxy group, alkylsulfonyl group, -NHC
An OR ⁶ group (wherein R ⁶ has the same meaning as defined above),
-NR ⁷ R ⁸ group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ have the same meanings as described above), -CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R ^7a and R 8
^8a has the same meaning as above) or -OCONR ^7a
R ^8a group (in the formula, R ^7a and R ^8a have the same meanings as defined above) or a nitrogen atom, and f and g each independently represent 0, 1, 2 or 3 (However, except f = g = 0); Formula (5) (In the formula, Q ¹ , Q ² and Q ³ are each independently a CR ¹¹ group (wherein R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom (at least one of Q ¹ , Q ² and Q ³ )). Is a nitrogen atom), f and g each independently represent 0, 1, 2 or 3, and R ¹³ is a group bonded to the nitrogen atom and which may be substituted. (However, the substituent is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxy group, a protected carboxy group, a cyano group, an alkoxy group, an alkylsulfonyl group,
-NHCOR ⁶ group (in the formula, R ⁶ has the same meaning as described above), -NR ⁷ R ⁸ group (in the formula, R ⁷ and R ⁸ have the same meaning as those described above), -CONR ^7a R ^8a group (in the formula, R
^7a and R ^8a have the same meanings as described above) or -OC
ONR ^7a R ^8a group (wherein R ^7a and R ^8a have the same meanings as defined above), and X ⁻ represents an anion); Formula (6) embedded image (In the formula, Q ² and Q ³ each independently represent a CR ¹¹ group (wherein R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹² represents a hydrogen atom, an alkyl group or a protecting group. , F and g have the same meanings as described above, and -D- represents a single bond or a double bond); Formula (7): (In the formula, Q ² and Q ³ each independently represent a CR ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹² has the same meaning as described above, R ¹³ is as defined above, f and g are as defined above, and X ⁻ is an anion); Formula (8) embedded image (In the formula, Q ¹ and Q ³ each independently represent a CR ¹¹ group (wherein R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and R ¹² has the same meaning as described above, f and g have the same meanings as above); Formula (9) (In the formula, Q ¹ and Q ³ each independently represent a CR ¹¹ group (wherein R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom (at least one of Q ¹ and Q ³ is R ^{13 is} a bonded nitrogen atom), R ¹² is as defined above, R ¹³ is as defined above, f and g are as defined above, and X ⁻ is Anion is shown); Formula (10) (In the formula, Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ are independently C
R ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, and f and g have the same meaning as those described above; Formula (11) (In the formula, Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ are independently C
R ¹¹ group (wherein R ¹¹ is as defined above) or a nitrogen atom (at least one of Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ is a nitrogen atom to which R ¹³ is bonded). R ¹³ has the same meaning as described above, f and g have the same meanings as those described above, and X ⁻ represents an anion); Formula (12) (In the formula, Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ are independently C
R ¹¹ group (in the formula, R ¹¹ has the same meaning as described above) or a nitrogen atom, f and g have the same meanings as those described above, and X ⁻ represents an anion); 1-Methylcarbapenem derivatives and salts thereof.