JPH0678336B2 - New derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic group at 1-position and process for their preparation - Google Patents
New derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic group at 1-position and process for their preparationInfo
- Publication number
- JPH0678336B2 JPH0678336B2 JP2288631A JP28863190A JPH0678336B2 JP H0678336 B2 JPH0678336 B2 JP H0678336B2 JP 2288631 A JP2288631 A JP 2288631A JP 28863190 A JP28863190 A JP 28863190A JP H0678336 B2 JPH0678336 B2 JP H0678336B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- radical
- radicals
- amino
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、窒素複素環式基を1位置に有する3−アミノ
−2−オキソアゼチジンの新誘導体及びそれらの製造方
法に関する。The present invention relates to new derivatives of 3-amino-2-oxoazetidine having a nitrogen heterocyclic group at the 1-position and a process for producing them.
詳しくは、本発明は、次の一般式(I) [ここで、Rは水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル若しくはアルキニル基、置換されていて
もよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいア
シル、アリール若しくはアラールキル基を表わし、 R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離の、エ
ステル化された若しくは塩形成されたカルボキシル基、
置換されていてもよいアリール、アシル若しくはカルバ
モイル基、又はアジド基を表わし、 R2は置換されていてもよく且つ少なくとも1個の酸性水
素を含有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし、 XはCH又は窒素原子を表わし、 波線は、OR基がsyn又はantiの形で見出され得ること及
び化合物がcis若しくはtransの形で又はcis−trans混合
物の形で見出され得ることを表わす〕 を有する化合物(式Iの化合物はラセミ形又は光学活性
形態にある)の製造に使用される中間体化合物に関す
る。Specifically, the present invention provides the following general formula (I) [Wherein R represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted acyl, aryl or aralkyl group, and R 1 Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl or thioalkyl group, a free, esterified or salt-formed carboxyl group,
Represents an optionally substituted aryl, acyl or carbamoyl group, or an azido group, R 2 represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted and may contain at least one acidic hydrogen. , X represents CH or a nitrogen atom, and the wavy line indicates that the OR group can be found in the syn or anti form and the compound can be found in the cis or trans form or in the cis-trans mixture. Embedded image wherein the compound of formula I is in the racemic or optically active form.
即ち、本発明の主題は、次の一般式(II) [ここで、R1pは置換基R1(ここでR1は水素原子又は多
くとも12個の炭素原子を含有するアルキル基(場合によ
りハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリ
ール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ(酸化されていてもよい)、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アラルキルカルボニル、カルバモイ
ルオキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイル
オキシ基よりなる群から選択される基の1個以上で置換
されていてもよい)を表わすか、又はフェニル基で若し
くは1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、又はカルバ
モイル基で置換されていてもよいチオアルキル基を表わ
す)を表わすか、或いはR1pは反応性官能基がアシル、
ハロアシル、アラルキル、アルコキシカルボニル、ハロ
アルコキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリフ
ェニルメチル及びジフェニルメチル基のうちから選択さ
れる保護基で保護されている置換基R1を表わし、 R2pは置換基R2(ここでR2はニトロ、カルボキシ、CF3、
ニトリル、ハロゲン及びスルホのうちから選択される基
で置換されていてもよい少なくとも1個の酸性水素を含
有する5員の窒素複素環式基を表わす)を表わすか、又
はR2pは反応性官能基がアシル、ハロアシル及びアラル
キル基のうちから選択される保護基で保護されている置
換基R2を表わす] のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合物並び
にそれらの酸又は塩基との塩にある。That is, the subject of the present invention is the following general formula (II) [Wherein R 1 p is a substituent R 1 (wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 12 carbon atoms (optionally halogen, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitrile, It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkylthio or arylthio (which may be oxidized), acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carbamoyloxy and alkyl or dialkylcarbamoyloxy groups) Represents, or represents an alkenyl or alkynyl group optionally substituted with a phenyl group or with one or more halogen atoms, or represents a thioalkyl group optionally substituted with a carbamoyl group), or R 1 p has a reactive functional group of acyl,
Represents a substituent R 1 protected by a protecting group selected from haloacyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, triphenylmethyl and diphenylmethyl groups, and R 2 p represents the substituent R 2 (Where R 2 is nitro, carboxy, CF 3 ,
Represents a 5-membered nitrogen heterocyclic group containing at least one acidic hydrogen optionally substituted with a group selected from nitrile, halogen and sulfo), or R 2 p is reactive A functional group represents a substituent R 2 which is protected by a protecting group selected from acyl, haloacyl and aralkyl groups]] with cis or trans, racemic or optically active compounds and their acids or bases In salt.
基R1が表わすアルキル、アルケニル及びアルキニル基と
しては、下記のものがあげられる。Examples of the alkyl, alkenyl and alkynyl groups represented by the group R 1 include the following.
a)メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、sec−ペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、t−ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル基、 b)ビニル、アリル、1−プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル基、 c)エチニル、プロパルギル、ブチニル基。a) methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, t-pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, t-hexyl, heptyl, octyl, Decyl, undecyl, dodecyl group, b) vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl group, c) ethynyl, propargyl, butynyl group.
また、上記a)〜c)に示した基は、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はフェニル基
(これはヒドロキシル、メチル、メトキシ、クロム、ブ
ロム又はフルオル基から選ばれる1個以上の基で置換さ
れていてもよい)で置換されていてもよい。さらに、
a)〜c)に示した基は、ハロゲン、即ちフルオル、ク
ロル、ブロム若しくはヨード、ニトリル基、CONH2若し
くはCONHSO2R″置換基(R″はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル
のようなアルキル基、フェニルのようなアルキル基、フ
ェニルのようなアリール基、メチルアミノ若しくはジメ
チルアミノのようなアミノ基、置換されていてもよいピ
ペリジノ、モルホリノ若しくはピペラジノ(例えば4−
エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジノのような複素
環式アミノ基を表わすことができる)の一つで置換され
ていてもよい。The groups shown in a) to c) above are amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino or phenyl groups (which are one or more groups selected from hydroxyl, methyl, methoxy, chromium, bromine or fluoro groups). May be substituted). further,
The groups shown in a) to c) are halogen, that is, fluoro, chloro, bromo or iodo, nitrile group, CONH 2 or CONHSO 2 R ″ substituent (R ″ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- Butyl, alkyl groups such as t-butyl, alkyl groups such as phenyl, aryl groups such as phenyl, amino groups such as methylamino or dimethylamino, optionally substituted piperidino, morpholino or piperazino (eg 4 −
It may represent a heterocyclic amino group such as ethyl-2,3-dioxo-1-piperazino).
また、R1は、チオメチル若しくはチオエチルのようなチ
オアルキル基並びに先に述べたアルキル基から誘導され
るチオアルキル基を表わすことができる。チオメチル基
については、好ましい置換基はカルバモイルCONH2であ
る。R 1 can also represent a thioalkyl group such as thiomethyl or thioethyl as well as a thioalkyl group derived from the alkyl groups mentioned above. For thiomethyl groups, the preferred substituent is carbamoyl CONH 2 .
さらに、下記の基のいずれかで置換されたアルキル基を
あげることができる。即ち、アジド;ハロゲノ、アミ
ノ、ヒドロキシル、1〜4個の炭素原子を含有するアル
キル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
のようなアリール。Further, an alkyl group substituted with any of the following groups can be given. Azido; halogeno, amino, hydroxyl, aryl such as phenyl optionally substituted with alkyl or alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms.
基R1が表わし得るアルキル基は、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル若しくは
t−ブチルのようなアルキルチオ基;フェニルチオのよ
うなアリールチオ基;アセチル、プロピオニル、ベンゾ
イルのようなアシル基;アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ベンジルオキシのようなアシルオキシ基;アセチル
アミノのようなアシルアミノ基;ベンジルカルボニルの
ようなアラールキルカルボニル基;カルバモイルオキシ
基;メチルアミノカルボニルオキシ又はジメチルアミノ
カルボニルオキシ基で置換されていてもよい。The alkyl group which may be represented by the group R 1 is an alkylthio group such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butyl or t-butyl; an arylthio group such as phenylthio; an acyl group such as acetyl, propionyl or benzoyl; acetoxy, Acyloxy groups such as propionyloxy, benzyloxy; acylamino groups such as acetylamino; aralkylcarbonyl groups such as benzylcarbonyl; carbamoyloxy groups; optionally substituted with methylaminocarbonyloxy or dimethylaminocarbonyloxy groups .
R2の意味としては、1〜4個の窒素原子を含有する5員
複素環式基、特にピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はテトラゾリル基をあげることがで
きる。The meaning of R 2 is a 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, in particular a pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl or tetrazolyl group.
これらの基は、下記の基、即ちニトロ、カルボキシ、CF
3、ニトリル、ハロゲン、スルホよりなる群から選ばれ
る1個以上の基で置換されていてもよい。These groups are the following groups: nitro, carboxy, CF
3 , it may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of nitrile, halogen and sulfo.
式(II)の化合物と塩基との塩としては、特にナトリウ
ム及びカリウム塩をあげることができる。これらの塩
は、基R2が含む酸性水素により形成することができる。
また、R1及びR2は塩形成できる酸性官能基を含有できる
ので、多重塩を得ることができる。As the salt of the compound of formula (II) and the base, sodium and potassium salts can be mentioned in particular. These salts can be formed by the acidic hydrogen contained in the group R 2 .
Moreover, since R 1 and R 2 can contain acidic functional groups capable of forming salts, multiple salts can be obtained.
上記のナトリウム及びカリウム塩の他に、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩もあげられ
る。In addition to the sodium and potassium salts mentioned above, lithium, calcium, magnesium and ammonium salts are also included.
有機塩基、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、N,
N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメ
チル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピ
コリン、ジクロヘキシルアミン、N′,N′−ジベンジル
エチレンジアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロ
カイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N−メチル
グルカミンのような塩基との塩をあげることができる。Organic bases such as trimethylamine, diethylamine,
Triethylamine, methylamine, propylamine, N,
N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, pyridine, picoline, dichlorohexylamine, N ', N'-dibenzylethylenediamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N- Mention may be made of salts with bases such as methylglucamine.
また、式(II)の化合物は少なくとも1個の塩形成可能
なアミノ基を含有するので、それらは有機又は無機酸の
塩の形で提供できる。Also, since the compounds of formula (II) contain at least one salt-forming amino group, they can be provided in the form of salts of organic or inorganic acids.
式(II)の化合物のアミノ基と塩形成できる酸として
は、下記の酸:酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びりん
酸等をあげることができる。また、式(II)の化合物は
分子内塩の形で提供できる。The acid capable of forming a salt with the amino group of the compound of the formula (II) includes the following acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid,
Tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-
Toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like can be mentioned. In addition, the compound of formula (II) can be provided in the form of an inner salt.
R2が表わす複素環としては、多種の可能な異性体をあげ
ることができる。R2のそれぞれは、例えば、ピロール−
2−イル若しくはピロール−3−イル基、ピラゾール−
3−イル若しくはピラゾール−4−イル基、イミダゾー
ル−2−イル若しくはイミダゾール−4−イル基、又は
1,2,3−トリアゾール−4−イル若しくは1,2,4−トリア
ゾール−3−イル基を表わすことができる。The heterocycle represented by R 2 can include various possible isomers. Each of R 2 is, for example, pyrrole
2-yl or pyrrol-3-yl group, pyrazole-
3-yl or pyrazol-4-yl group, imidazol-2-yl or imidazol-4-yl group, or
It can represent a 1,2,3-triazol-4-yl or 1,2,4-triazol-3-yl group.
R1pがヒドロキシル又はアミノ基を含有するときは、こ
れらの基を除去可能な保護基で保護することが有益であ
る。When R 1 p contains hydroxyl or amino groups, it is useful to protect these groups with removable protecting groups.
アミノ基の保護基は、例えばアルキル基、好ましくはt
−ブチル又はt−アミル基であってよい。また、アミノ
基の保護基は、脂肪族、芳香族又は複素環式アシル基及
びカルバモイル基も含まれる。Amino group protecting groups are, for example, alkyl groups, preferably t
It may be a -butyl or t-amyl group. The amino-protecting group also includes an aliphatic, aromatic or heterocyclic acyl group and a carbamoyl group.
また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキザリル、スクシニル、ピバロイ
ルなどもあげられる。R1pは、アルコキシ又は低級シク
ロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、1−
シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキ
シカルボニル、ブチルオキシカルボニル、t−ブチルオ
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル、ベンゾイル、トリオリル、ナフトイ
ル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル又はフェニ
ルプロピオニル基、そしてベンジルオキシカルボニルの
ようなアラールコキシカルボニル基を含有できる。Also included are lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl and the like. R 1 p is an alkoxy or lower cycloalkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-
Such as cyclopropylethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, benzoyl, triolyl, naphthoyl, phthaloyl, mesyl, phenylacetyl or phenylpropionyl groups, and benzyloxycarbonyl. Aralkoxycarbonyl group.
アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふっ素原子
で置換されていてもよい。The acyl group may be substituted, for example with chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms.
クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基もあげ
られる。Also included are chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl or trifluoroacetyl groups.
低級アラールキル基、例えばベンジル、4−メトキシベ
ンジル、フェニルエチル、トリチル、3,4−ジメトキシ
ベンジル又はベンズヒドリル基も用いることができる。Lower aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl, phenylethyl, trityl, 3,4-dimethoxybenzyl or benzhydryl groups can also be used.
また、トリクロルエチルのようなハロアルキル基も用い
ることができる。Also, a haloalkyl group such as trichloroethyl can be used.
さらに、クロルベンゾイル基又はp−ニトロベンゾイル
基、p−t−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、
カプリリル、n−デカノイル、アクリロイル若しくはト
リクロルエトキシカルボニル基も用いることができる。Furthermore, a chlorobenzoyl group or a p-nitrobenzoyl group, p-t-butylbenzoyl, phenoxyacetyl,
Caprylyl, n-decanoyl, acryloyl or trichloroethoxycarbonyl groups can also be used.
また、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナ
フチルカルバモイル基、そしてこれらの対応チオカルバ
モイル基も用いられる。Also used are methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl groups and their corresponding thiocarbamoyl groups.
さらに、アリル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシ
アルコキシアルキル又はw−フェニルスルホニルアルキ
ル基も用いることができる。In addition, allyl, benzyloxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl or w-phenylsulfonylalkyl groups can also be used.
上記の利益は限定的なものではなく、アミンの他の保護
基、特にペプチドの化学で知られている基も使用できる
ことは明らかである。It will be appreciated that the above benefits are not limiting and that other protecting groups for amines may be used, especially those known in peptide chemistry.
次に、ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選ば
れる。例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチル、
ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノ
キシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、p−
ニトロベンゾイルのようなアシル基であってよい。エト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、β,β,β−トリクロルエトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、
1−シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラ
ヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、4−メトキシベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、1−メチ
ル−1−メトキシエチル及びフタロイル基もあげられ
る。The protecting group for the hydroxyl group is then selected from the list below. For example, formyl, acetyl, chloroacetyl,
Bromacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-
It may be an acyl group such as nitrobenzoyl. Ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, β, β, β-trichloroethoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl,
Mention may also be made of the 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetrahydropyranyl, trityl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, trichloroethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl and phthaloyl groups.
他のアシル基、例えばプロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキザリル、スクシ
ニル、ピバロイルなどもあげられる。Other acyl groups such as propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl and the like can also be mentioned.
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシル、ク
ロルベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、p−t−ブチ
ルベンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチルカル
バモイル、フェニルカルバモイル及びナフチルカルバモ
イル基もあげられる。Also included are phenylacetyl, phenylpropionyl, mesyl, chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-t-butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and naphthylcarbamoyl groups.
R2pが含有し得る基についても同様である。The same applies to the groups that R 2 p may contain.
また、本発明は、次式(V) (ここで、R1p及びR2pは上で示した意味を有する) の化合物を強塩基の存在下に次式(VI) (ここでApは水素原子又はエステル基を表わし、Rap及
びR′apは、それらがそれぞれ水素原子を表わすか又は
一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基の保護基を
表わすようなものであり、或いはRap及びR′apは一緒
になってアミノ基の2価保護基を形成する) の化合物と反応させて次式(VII) (ここで、Ap、R1p、R2p、Rap及びR′apは前記の意味
を有し、波線は置換基R1pがα又はβ位置にあり得るこ
とを表わす) の化合物を得、所望ならば式(VII)の化合物に下記の
反応: a)2個の異性体の分離、 b)Rap及びR′apのそれぞれが水素原子を表わすとき
のNH2基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
つ又は両異性体の混合物の形態にある式(VII)の化合
物にそのApがエステル基を表わすときはけん化剤、次い
でβ−ラクタム剤を作用させて次式(VIII) の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
物に下記の反応: a)異性体の分離、 b)Rap及びR′ap基の一方が保護基を表わし又は両方
が一緒になって保護基を表わすときは、Rap及びR′ap
の一方又は両方の加水分解若しくは水添分解による解裂
又はチオ尿素の作用による解裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行って所期の式
(II)の化合物を得ることを特徴とする式(II)の化合
物の製造法を主題とする。The present invention also provides the following formula (V) (Wherein R 1 p and R 2 p have the meanings given above) in the presence of a strong base and having the formula (VI) (Wherein Ap represents a hydrogen atom or an ester group, Rap and R'ap are such that they each represent a hydrogen atom or one represents a hydrogen atom and the other represents a protecting group for an amino group. , Or Rap and R'ap together form a divalent protecting group for the amino group) and react with a compound of the following formula (VII) (Wherein Ap, R 1 p, R 2 p, Rap and R′ap have the meanings given above and the wavy line indicates that the substituent R 1 p may be in the α or β position). If desired, the following reaction with a compound of formula (VII): a) separation of two isomers, b) optional protection of the NH 2 group when Rap and R'ap each represent a hydrogen atom. Or both are carried out in any order, and the compound of formula (VII) in the form of one of the isomers or a mixture of both isomers is treated with a saponifying agent and then a β-lactam agent when the Ap represents an ester group. Let the following formula (VIII) And, if necessary and optionally, this compound is subjected to the following reactions: a) separation of the isomers, b) one of the Rap and R'ap groups represents a protecting group or both together represent a protecting group. To represent Rap and R'ap
One or both of cleavage by hydrolysis or hydrogenolysis of either one or both of them or cleavage by the action of thiourea is carried out in any order to obtain the desired compound of formula (II). The subject is a process for the preparation of a compound of formula (II)
上記の製造法において、好んで用いられる強塩基は、ジ
イソプロピルアミンのような第二アミンの存在下でのブ
チルリチウムである。しかしながら、カリウムt−ブチ
ラートのようなアルカリ金属アルコラートも用いること
ができる。In the above process, the preferred strong base used is butyllithium in the presence of a secondary amine such as diisopropylamine. However, alkali metal alcoholates such as potassium t-butyrate can also be used.
さらに、上述のアミノ基の保護基としてはRap及びR′a
pは一緒になってベンジリデン基又は次式の基 のような二価基を表わすことができる。Further, as the above-mentioned amino-protecting group, Rap and R'a
p together are benzylidene groups or groups of the formula A divalent group such as can be represented.
Apは前述のエステル基の一つを表わすことができる。こ
れらのうちでも、メチル又はエチルのような低級アルキ
ルが好ましい。Ap can represent one of the ester groups mentioned above. Of these, lower alkyl such as methyl or ethyl is preferred.
Rap及びR′apがそれぞれ水素原子を表わす式(VI)の
化合物を用いて操作が行われたために、又はこれらの二
つの置換基が表わす保護基が式(V)と(VI)との化合
物の反応時に解裂を受けたために式(VII)の化合物の
アミノ基が遊離であるならば、その場合にはこのアミノ
基の保護が行われる。そして、前記した保護基の既知の
反応性誘導体のいずれかが用いられる。この方法の好ま
しい実施方法によれば、アミノ基は、塩化トリチルを塩
基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミンの存在
下に用いることによってトリチル基で保護される。Compounds of the formulas (V) and (VI) in which the protective groups represented by these two substituents are the result of the operation being carried out with compounds of the formula (VI) in which Rap and R'ap each represent a hydrogen atom. If the amino group of the compound of formula (VII) is free due to cleavage during the reaction of, the amino group is protected in that case. Then, any of the known reactive derivatives of the above-mentioned protecting groups is used. According to a preferred implementation of this method, the amino group is protected with a trityl group by using trityl chloride in the presence of a base, preferably an amine such as triethylamine.
−CO2Ap基のApがエステル基を表わすときは、そのけん
化は、ジオキサンのような溶媒中で水酸化ナトリウム又
はカリウムのような塩基を作用させ、続いて例えば塩酸
で酸性化することによって行われる。When Ap of the --CO 2 Ap group represents an ester group, the saponification is carried out by reacting with a base such as sodium or potassium hydroxide in a solvent such as dioxane, followed by acidification with, for example, hydrochloric acid. Be seen.
環化反応は式(VIII)の化合物を取得させるが、これは
β−ラクタム化剤の存在で行われ、カルボニルの反応性
誘導体が製造される。The cyclization reaction yields a compound of formula (VIII), which is carried out in the presence of a β-lactamating agent to produce a reactive derivative of carbonyl.
スルホン酸−カルボン酸混成無水物は、塩化トシル及び
塩基、好ましくはジアザビシクロオクタン又はトリエチ
ルアミンの存在下で製造される。ブロムトリフェニルホ
スフィンも用いることができる。The sulfonic acid-carboxylic acid mixed anhydride is prepared in the presence of tosyl chloride and a base, preferably diazabicyclooctane or triethylamine. Bromtriphenylphosphine can also be used.
次式の基、 が表わす保護されたアミノ基の場合により行う脱保護反
応は、前記の条件下に、例えば酸加水分解条件下に行わ
れる。同様に、置換基R2pが含有し得る保護基を解裂す
ることも好ましいであろう。Based on the following formula, The optional deprotection reaction of the protected amino group represented by is carried out under the conditions mentioned above, for example under acid hydrolysis conditions. Similarly, it may be preferable to cleave the protecting group that the substituent R 2 p may contain.
化合物の塩形成は通常の方法によって行うことができ
る。The salt formation of the compound can be carried out by a conventional method.
R1p又はR2pがカルボキシル又はスルホ官能基を含有する
化合物の塩形成は、例えば酸形の化合物に又はこの酸の
溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物若しくは水和物に
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はナトリウム若
しくはカリウムの炭酸塩若しくは酸性炭酸塩を作用させ
ることによって得ることができる。また、りん酸三ナト
リウムのような無機酸の塩も用いることができる。さら
に有機酸の塩も用いることができる。Salt formation of a compound wherein R 1 p or R 2 p contains a carboxyl or sulfo functional group may be carried out, for example, in the acid form of the compound or a solvate of the acid, such as an ethanol solvate or hydrate of sodium hydroxide, It can be obtained by acting potassium hydroxide, or sodium or potassium carbonate or acid carbonate. Also, salts of inorganic acids such as trisodium phosphate can be used. Furthermore, salts of organic acids can also be used.
そのような有機酸の塩のリストは、例えばフランス国特
許第2,476,087号に見られる。A list of such salts of organic acids can be found, for example, in French Patent No. 2,476,087.
ナトリウム塩としては、好ましくは酢酸ナトリウム、2
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリ
ウムが用いられる。The sodium salt is preferably sodium acetate, 2
-Sodium ethylhexanoate or sodium diethylacetate is used.
また、塩形成は、有機塩基又はアミノ酸の作用によって
達することもできる。Salt formation can also be achieved by the action of organic bases or amino acids.
R1p又はR2pが酸官能基を含有する化合物の場合によって
行うエステル化は標準的な条件で行われる。The optional esterification, where R 1 p or R 2 p is a compound containing an acid functionality, is carried out under standard conditions.
式(II)のラセミ体分子の場合により行う分割は、通常
の方法によって行うことができる。The optional resolution of the racemic molecule of formula (II) can be accomplished by conventional methods.
分割には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン
酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン酸又
はスルホン酸を用いることができ、そのようにして得ら
れた塩の分解は酸性炭酸ナトリウムのような無機塩基又
は例えばトリエチルアミンの如き第三アミンのような有
機塩基によって行われる。For the resolution, an optically active organic carboxylic acid or sulfonic acid such as tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, camphosulfonic acid or glutamic acid can be used, and the salt thus obtained can be decomposed with an inorganic base such as sodium acid carbonate or For example, with an organic base such as a tertiary amine such as triethylamine.
また、本発明は、次式(IX) (ここで、R1p、R2p及びR′apは上で示した意味を有す
る) のβ−ラクトンを次式(A) H2N−R2p (A) (ここで、R2pは上で示した意味を有する) の化合物と反応させて次式(X) の化合物を得、所望ならば式(X)の化合物に下記の反
応: a)R1pが水素原子を表わさないときの異性体の分離、 b)Rap及びR′apがそれぞれ水素原子を表わすときのN
H2基の保護或いはRap若しくはR′apが表わし又はRapと
R′apが一緒になって形成する保護基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
方又は両異性体の混合物の形態にある式(X)の化合物
に環化剤を作用させて次式(VIII) の化合物を得、所望ならば式(VIII)の化合物をその異
性体に分離し、そしてRap又はR′apがアミノ基の保護
基を表わすときRapとR′apが一緒になってアミノ基の
2価保護基を表わすときは加水分解若しくは水添分解に
よる又はチオ尿素の作用による解裂剤と反応させて所期
の式(II)の化合物を得ることを特徴とする式(II)の
化合物の製造法を主題とする。The present invention also provides the following formula (IX) (Wherein R 1 p, R 2 p and R′ap have the meanings given above) and a β-lactone of the formula (A) H 2 N—R 2 p (A) (where R 2 p has the meaning given above) and reacts with a compound of formula (X) A compound of formula (X) if desired: a) separation of isomers when R 1 p does not represent a hydrogen atom, b) Rap and R′ap each represent a hydrogen atom. When n
Any one or both of the protection of the H 2 group or the modification of the protective group represented by Rap or R'ap or the combination of Rap and R'ap formed together is carried out in any order to obtain one or both isomers. A compound of formula (X) in the form of a mixture of bodies is reacted with a cyclizing agent to give a compound of formula (VIII) And if desired the compound of formula (VIII) is separated into its isomers, and when Rap or R'ap represents a protecting group for the amino group, Rap and R'ap together form an amino group When it represents a divalent protecting group, the compound of formula (II) is obtained by reacting with a cleaving agent by hydrolysis or hydrogenolysis or by the action of thiourea to obtain the desired compound of formula (II). The subject is the manufacturing method of.
式(IX)の化合物に対する式H2N−R2pの化合物の作用
は、好ましくはトリメチルアルミニウムのようなトリア
ルキルアルミニウムの存在下で行われる。しかして、効
果的に実施される薬剤Aは、次式 を有する化合物である。Action of the compounds of formula H 2 N-R 2 p to the compound of formula (IX) is preferably carried out in the presence of a trialkylaluminum such as trimethylaluminum. Thus, the drug A that is effectively implemented is Is a compound having
アミノ基の保護又は場合により行うその保護基の変更
は、前記した通常の条件で行われる。The protection of the amino group or the optional modification of the protecting group is carried out under the usual conditions described above.
反応の後半についてはアミノ基をベンジルオキシカルボ
ニルのような基で保護するのが好ましい。For the latter half of the reaction it is preferred to protect the amino group with a group such as benzyloxycarbonyl.
式(X)の化合物を式(VIII)の化合物に至らしめる環
化剤は、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下で
のジアゾジカルボン酸ジエチルである。しかしながら、
やはりトリフェニルホスフィン又はトリスジメチルアミ
ノホスフィンの存在下でのジアルキルクロラミン又は四
塩化炭素を用いることができる。さらにピリジンジスル
フィドも用いられる。また、式(X)のヒドロキシル基
はメシラートのような基で活性化することができる。次
いで環化は炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下に行われる(Chem.Pharm.Bull.29、10
63(1981)を参照)。The cyclizing agent which brings the compound of formula (X) to the compound of formula (VIII) is preferably diethyl diazodicarboxylate in the presence of triphenylphosphine. However,
It is also possible to use dialkylchloramines or carbon tetrachloride in the presence of triphenylphosphine or trisdimethylaminophosphine. Furthermore, pyridine disulfide is also used. Also, the hydroxyl group of formula (X) can be activated with a group such as mesylate. The cyclization is then carried out in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate (Chem. Pharm. Bull. 29 , 10
63 (1981)).
式(VIII)の化合物の最終処理は前記の条件で行われ
る。The final treatment of the compound of formula (VIII) is carried out under the conditions described above.
式(II)の化合物の分割と同じように、式(VII)又は
(X)のラセミ体分子の分割も通常の方法により行うこ
とができる。Similar to the resolution of the compound of formula (II), the resolution of the racemic molecule of formula (VII) or (X) can also be carried out by the usual methods.
この場合には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスル
ホン酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン
酸又はスルホン酸を用いることができる。そのようにし
て得られた塩の分解は、酸性炭酸ナトリウムのような無
機塩基又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのよう
な有機塩基により行われる。In this case, an optically active organic carboxylic acid or sulfonic acid such as tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, camphosulfonic acid or glutamic acid can be used. Decomposition of the salt thus obtained is carried out with an inorganic base such as sodium acid carbonate or an organic base such as a tertiary amine, for example triethylamine.
特に、本発明は、置換基R1pが水素原子又はメチル基を
表わす式(IX)の化合物を用いて実施することによりR1
pが水素原子又はメチル基を表わす式(II)の化合物を
得ることを特徴とする前記のような製造法に関する。In particular, the present invention is, R 1 by carried out with the compounds of formula (IX) in which substituents R 1 p represents a hydrogen atom or a methyl group
It relates to a process as described above, characterized in that a compound of formula (II) in which p represents a hydrogen atom or a methyl group is obtained.
さらに、本発明は、次式(XI) (ここで、R1p、Rap及びR′apは前記の通りである) の化合物を塩基の存在下に次式(XII) Y−R2p (XII) (ここで、R2pは前記の通りであり、Yは核反撥基を表
わす) の化合物と反応させて前記のような式(VIII)の化合物
を得、この化合物を必要ならばその異性体に分離し、そ
してRap又はR′apがアミノ酸の保護基を表わすか又はR
apとR′apが一緒になってアミノ基の2価保護基を表わ
すときは加水分解若しくは加水分解による解裂剤の作用
又はチオ尿素の作用に付して所期の式(II)の化合物を
得ることを特徴とする式(II)の化合物の製造法を主題
とする。Further, the present invention provides the following formula (XI) (Wherein R 1 p, Rap and R′ap are as described above) in the presence of a base and having the formula (XII) Y—R 2 p (XII) (wherein R 2 p is Y represents a nuclear repellent group) to give a compound of formula (VIII) as described above, which compound is separated into its isomers if necessary, and Rap or R ' ap represents an amino acid protecting group or R
When ap and R'ap together represent a divalent protecting group for the amino group, the compound of formula (II) is subjected to hydrolysis or the action of a cleavage agent by hydrolysis or the action of thiourea. The subject is a process for the preparation of compounds of formula (II), characterized in that
核反撥基は、好ましくはハロゲン原子、特にふっ素又は
塩素原子、−O−SO2−CF3、−O−SO2−φ、−O−SO3
−CH3基、さらには第四アンモニウムである。The nuclear repellent group is preferably a halogen atom, particularly a fluorine or chlorine atom, —O—SO 2 —CF 3 , —O—SO 2 —φ, —O—SO 3
-CH 3 group, or even quaternary ammonium.
用いられる塩基は、金属水素化物、アルカリアルコラー
ト、アルカリアミド又は第三アミンであってよい。好ま
しくは、ナトリウム若しくはリチウムジイソプロピルア
ミド、又はナトリウム若しくはリチウムビストリメチル
シリルアミドのようなアミドが用いられる。The base used may be a metal hydride, an alkali alcoholate, an alkali amide or a tertiary amine. Preferably, an amide such as sodium or lithium diisopropylamide, or sodium or lithium bistrimethylsilylamide is used.
反応は、好ましくはエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホトリアミド、トルエン、ベンゼン又はオキシレンの
ような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。The reaction is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, alkanes, cycloalkanes, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphotriamide, toluene, benzene or xylene.
反応は、大抵の場合に、アミノ基を保護した式(XI)の
化合物に出発時に用いることによって行われる。The reaction is most often carried out by starting with a compound of formula (XI) which is protected at the amino group.
Rap及びR′apは先に記載したもののうちの一つであっ
てよい。Rap and R'ap may be one of those listed above.
保護されたアミノ基の保護基を除去するための反応は、
先に示した条件で、例えば酸加水分解により行われる。The reaction to remove the protecting group of the protected amino group is
It is carried out under the conditions shown above, for example, by acid hydrolysis.
R2p基が保護基を含む場合には、先にあげた方法のうち
のいずれかを用いることにより解裂させるのが好まし
い。When the R 2 p group contains a protecting group, it is preferably cleaved by using any of the methods mentioned above.
Yがハロゲン原子を表わし且つR2pがテトラゾリル基を
表わし、そして場合により置換されていてもよい式(XI
I)の化合物は新規物質である。Y represents a halogen atom and R 2 p represents a tetrazolyl group and is an optionally substituted formula (XI
The compounds of I) are new substances.
また、式(XII)の化合物は、前記の式(A)の化合物
を対応ジアゾ誘導体に変換し、次いでこれに金属ハロゲ
ン化物を作用させることによって製造することができ
る。Alternatively, the compound of formula (XII) can be produced by converting the compound of formula (A) into the corresponding diazo derivative, and then reacting it with a metal halide.
さらに、これらの化合物は、次式(a) p−N=C=O (a) (ここでpは保護基である) のイソシアネートをヒドラジンで処理し、次いで得られ
た次式(b) の化合物を次式(c) のアジドに変換することからなる方法によって製造する
ことができる。このアジドは五塩化りんの作用によって
環化されて所期のハロゲノテトラゾールを与え、これは
必要ならばハロゲンとの交換反応に付される。Furthermore, these compounds are obtained by treating an isocyanate of the following formula (a) p-N = C = O (a) (where p is a protecting group) with hydrazine, and then obtaining the following formula (b) A compound of formula (c) It can be produced by a method consisting of converting into azide. This azide is cyclized by the action of phosphorus pentachloride to give the desired halogenotetrazole, which, if necessary, undergoes an exchange reaction with a halogen.
このような製造例は実験の部でさらに示す。Such a manufacturing example is further shown in the experimental part.
Yが−O−SO2−CF3、−O−SO2−φ又は−O−SO2−CH
3基を表わす式(XII)の化合物は、対応するヒドロキシ
ル化誘導体より出発して、例えば適当な塩化スルホニル
を作用させることによって製造することができる。Y is -O-SO 2 -CF 3, -O -SO 2 -φ or -O-SO 2 -CH
Compounds of formula (XII) representing group 3 can be prepared starting from the corresponding hydroxylated derivative, for example by reaction with the appropriate sulfonyl chloride.
Yが第四アンモニウム基を表わす式(XII)の化合物
は、前記したような式(A)の化合物より出発して、例
えばよう化アルキルによって第四級化することにより製
造することができる。Compounds of formula (XII) in which Y represents a quaternary ammonium group may be prepared by quaternizing, for example with an alkyl iodide, starting from a compound of formula (A) as described above.
また、本発明は、trans立体配置を有する式(XI)の化
合物が、cis立体配置の式(XI1) (ここで、R1p、Rap及びR′apは前記の意味を有し、Rc
は水素原子又は保護基を表わす) の化合物に塩基を反応させてtrans立体配置の次式(X
I2) (ここで、R1p、Rap、R′ap及びRcは前記の通りであ
る) の化合物を得、必要ならばこの化合物に保護基Rcの解裂
剤を作用させることによって製造されることを特徴とす
る前記のような製造法を主題とする。Also, the present invention provides that the compound of formula (XI) having the trans configuration has the formula (XI 1 ) of the cis configuration. (Where R 1 p, Rap and R′ap have the meanings given above and Rc
Is a hydrogen atom or a protecting group) and a base is reacted with a compound having the trans configuration (X
I 2 ) (Wherein R 1 p, Rap, R′ap and Rc are as described above) and, if necessary, by reacting the compound with a cleaving agent for the protecting group Rc. The subject is the characteristic manufacturing method as described above.
上記の製造法の好ましい実施条件においては、用いられ
る塩基がアルカリアルコラート又はアルカリアミド、特
にカリウムt−ブチラート、ナトリウム若しくはリチウ
ムジイソプロピルアミド、又はナトリウム若しくはリチ
ウムビストリメチルシリルアミドであり、 反応は、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリア
ミド、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような溶媒又
は溶媒混合物中で行われ、 出発時に、Rap及びR′apが前記の通りであり且つRcが
アミノ基の保護基(これは前記したアミンの保護基の列
挙の中から選ばれ、そして不斉炭素原子を含有し得る。
例えば1−フェニルエチル基があげられる)を表わす式
(XI1)の化合物が用いられる。In a preferred embodiment of the above production method, the base used is an alkali alcoholate or alkali amide, particularly potassium t-butyrate, sodium or lithium diisopropylamide, or sodium or lithium bistrimethylsilylamide, and the reaction is ethyl ether, dioxane. , Tetrahydrofuran, alkanes, cycloalkanes, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphotriamide, toluene, benzene or xylene in a solvent or solvent mixture, at the start, Rap and R'ap are as described above. And Rc is an amino protecting group, which is selected from the list of amine protecting groups above and may contain an asymmetric carbon atom.
For example, a compound of the formula (XI 1 ) representing 1-phenylethyl group is used.
保護基Rcの解裂剤は、先に記載したものの一つであって
よい。保護基Rcの解裂は、場合によりRap及びR′apの
同時的な解裂を生じてもよい。例えば、1−フェニルエ
チル基は、アセトニトリル中で過硫酸アンモニウムを作
用させることによって除去することができる。The cleaving agent for the protecting group Rc may be one of those described above. Cleavage of the protecting group Rc may optionally result in simultaneous cleavage of Rap and R'ap. For example, the 1-phenylethyl group can be removed by acting ammonium persulfate in acetonitrile.
一般式(I)の化合物は、グラム陰性バクテリア、特に
大腸菌、クレプシェラ属、サルモネラ属及びプロデウス
属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持ってい
る。The compounds of general formula (I) have a very good antibiotic activity against Gram-negative bacteria, in particular against Escherichia coli, Crepschera, Salmonella and Prodeus bacteria.
これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感染症に、
プロテウス、クレブシェラ及びサルモネラ菌感染症に、
そしてグラム陰性バクテリアにより引起されるその他の
疾病に薬剤として用いることができる。These compounds are particularly useful for colibacillosis and related infectious diseases,
For Proteus, Klebsiella and Salmonella infections,
It can then be used as a drug for other diseases caused by Gram-negative bacteria.
本発明の製造法の出発時で用いた(V)の化合物は、次
式(A) R2pNH2 (A) のアミンと次式(B) R1pCHO (B) のアルデヒドを反応させることによって製造することが
できる。中間に、次式(C) (ここでAlkはアルキル基、即ち反応が行われるアルコ
ールに相当するアルキル基を表わす) の化合物が得られる。式(C)の化合物は、一般には、
例えばキシレンのような溶媒中で加熱することによって
式(II)の化合物に変換される。そのような反応例は実
験の部に記載する。The compound of (V) used at the start of the production method of the present invention is obtained by reacting an amine of the following formula (A) R 2 pNH 2 (A) with an aldehyde of the following formula (B) R 1 pCHO (B). Can be manufactured by. In the middle, the following formula (C) (Where Alk represents an alkyl group, ie an alkyl group corresponding to the alcohol in which the reaction is carried out). Compounds of formula (C) are generally
It is converted to a compound of formula (II) by heating in a solvent such as xylene. Examples of such reactions are described in the experimental part.
式R2pNH2の化合物は、通常の方法に従って製造すること
ができる。そのような化合物の例、2−ベンジル−5−
アミノテトラゾールは、JACS、76、923(1954)に記載
されている。Compounds of formula R 2 pNH 2 can be prepared according to conventional methods. An example of such a compound, 2-benzyl-5-
Aminotetrazole is described in JACS, 76 , 923 (1954).
グリシンの誘導体である式(VI)の化合物は、通常の方
法により製造することができる。The compound of formula (VI), which is a derivative of glycine, can be produced by a conventional method.
また、式(IX)の化合物も通常の方法により製造するこ
とができる。特に、R1pが水素原子を表わすときは、式
(IX)の化合物は、アミノ基が保護されていることのあ
るセリンの誘導体である。R1pがメチル基を表わすとき
は、次式(IX)の化合物はトレオニンの誘導体である。
N−トリチル−L−セリンのラクトンはJACS、81、6086
に記載されている。In addition, the compound of formula (IX) can also be produced by a conventional method. In particular, when R 1 p represents a hydrogen atom, the compound of formula (IX) is a derivative of serine in which the amino group may be protected. When R 1 p represents a methyl group, the compound of formula (IX) is a derivative of threonine.
The lactone of N-trityl-L-serine is JACS, 81 , 6086.
It is described in.
Rcが保護基を表わす式(XI1)の化合物は、当業者に周
知の方法により式(XI)の化合物より出発して製造する
ことができる。さらに、これらは、式(XI)自体の化合
物と同様に、ベルギー国特許第894,785号に記載の方法
によって製造することができる。Compounds of formula (XI 1 ) in which Rc represents a protecting group can be prepared by methods well known to those skilled in the art starting from compounds of formula (XI). Furthermore, they can be prepared by the method described in Belgian Patent No. 894,785, as well as the compound of formula (XI) itself.
本発明の式(II)の化合物は、前記の式(I)の化合物
の製造に使用することができる。しかして、式(I)の
化合物は、次式(II) 〔ここで、R1pはR1(R1は前記した意味を有する)を表
わすか又はR1pは反応性官能基が保護されている置換基R
1を表わし、 R2pはR2(R2は前記した意味を表わすか又はR2pは反応性
官能基が保護されている置換基R2を表わす〕 のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合物を次
式(III) 〔ここでRbは水素原子又はアミノ基の保護基を表わし、
Rpはヒドロキシル基の保護基を表わし、又はRpはR(R
は前記した意味を有する)を表わし、又はRpは反応性官
能基が保護されているR基を表わす〕 のsyn又はanti形の化合物で処理して次式(IV) (ここで、Rp、R1p、R2p及びRbは前記の意味を有する) のsyn又はanti形の、ラセミ又は光学活性形の化合物を
得、次いで必要ならば、そして所望により、この化合物
に、下記の反応: a)Rb及びRpが表わし得るか又はRp、R1p及びR2pが含有
し得る保護基の加水分解若しくは水添分解による解裂又
はチオ尿素の作用による解裂、 b)Rp、R1p及びR2p基が含有し得るカルボキシ又はスル
ホ基のエステル化又は塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)分子の分割による光学活性化合物の取得 の任意の一方又は二以上を任意の順序で行うことを特徴
とする方法によって製造することができる。The compound of formula (II) of the present invention can be used for the preparation of the compound of formula (I). Thus, the compound of formula (I) has the formula (II) [Wherein R 1 p represents R 1 (R 1 has the above-mentioned meaning) or R 1 p represents a substituent R in which a reactive functional group is protected.
1 , cis or trans, R 2 p represents R 2 (R 2 represents the above-mentioned meaning or R 2 p represents a substituent R 2 in which a reactive functional group is protected), racemic or optical The compound in the active form is represented by the following formula (III) [Wherein Rb represents a hydrogen atom or an amino-protecting group,
Rp represents a protecting group for a hydroxyl group, or Rp is R (R
Has the above-mentioned meaning), or Rp represents an R group in which the reactive functional group is protected], and the compound of the following formula (IV) (Wherein Rp, R 1 p, R 2 p and Rb have the meanings given above) to give the syn or anti form of the racemic or optically active form, and then, if necessary and if desired, this compound In the following reaction: a) cleavage of a protective group which Rb and Rp may represent or Rp, R 1 p and R 2 p may contain by hydrolysis or hydrogenolysis or by the action of thiourea, b) optional esterification or salt formation of a carboxy or sulfo group which Rp, R 1 p and R 2 p groups may contain, c) acid salt formation of an amino group, d) acquisition of an optically active compound by molecular resolution It can be produced by a method characterized in that one or more of the above is performed in any order.
一般式(I)の化合物は、グラム陰性バクテリア、特に
大腸菌、クレブシェラ属、サルモネラ属及びプロテウス
属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持ってい
る。The compounds of general formula (I) have very good antibiotic activity against Gram-negative bacteria, especially Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella and Proteus.
これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感染症に、
プロテウス、クレブシェラ及びサルモネラ菌感染症に、
そしてグラム陰性バクテリアにより引起されるその他の
疾病に薬剤として用いることができる。These compounds are particularly useful for colibacillosis and related infectious diseases,
For Proteus, Klebsiella and Salmonella infections,
It can then be used as a drug for other diseases caused by Gram-negative bacteria.
例1:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−
2−アゼチジノン、syn異性体 a)(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−(1H−
テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩 990mgの(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−〔2
−(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕
−2−アゼチジノン塩酸塩を30ccのエタノールに溶解し
てなる溶液を還流させ、次いで800mgの18%パラジウム
担持炭素を5ccのエタノールに加えたものを添加する。Example 1: (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]
-4-Methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)-
2-azetidinone, syn isomer a) (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1- (1H-
Tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride 990 mg of (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1- [2
-(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl]
A solution of 2-azetidinone hydrochloride in 30 cc of ethanol is brought to reflux and then 800 mg of 18% palladium on carbon in 5 cc of ethanol is added.
還流下に水素の気流を15分間通入せしめ、次いで全体を
過し、減圧下に蒸発させる。これにより692mgの所期
生成物を得た。A stream of hydrogen is passed under reflux for 15 minutes, then passed over and evaporated under reduced pressure. This gave 692 mg of the desired product.
b)p−トルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸
(syn異性体)との混成無水物 1.5gの2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノ酢酸syn異性体を25ccのアセ
トンと0.5ccのトリエチルアミンに溶解してなる溶液に6
40mgの塩化p−トルエンスルホニルを加える。全体を周
囲温度で半時間かきまぜる。b) Mixed anhydride of p-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer) 1.5 g of 2- (2-tritylaminothiazole-4) 6-yl) -2-methoxyiminoacetic acid syn isomer was dissolved in a solution of 25 cc of acetone and 0.5 cc of triethylamine.
40 mg of p-toluenesulfonyl chloride are added. Stir the whole at ambient temperature for half an hour.
c)(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−
イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 上で得た溶液を、629gの(3SR,4RS)3−アミノ−4−
メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−ア
ゼチジノン塩酸塩を3ccのアセトニトリルと1.5ccのトリ
エチルアミンに溶解してなる溶液に注入する。周囲温度
で1時間半かきまぜ、0.5ccの酢酸を加え、沈殿を分離
し、これを2ccのアセトンで2回洗い、乾燥した後、第
一収量として460mgの所期生成物を得た。液を減圧下
に5ccまで濃縮し、次いで50ccの酢酸エチルで溶解す
る。10ccの水で洗い、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
し、生成物を5ccの酢酸エチルで溶解し、かきまぜ、冷
却し、0℃で1時間30分結晶化させ、結晶を分離し、3c
cのアセトンで2回、次いでエーテルで洗つた後、第二
収量として55mgの上記生成物と同じ所期生成物を得た。
合計で1.015gの生成物を得た。mp200℃。c) (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl]]
Amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazole-5-
Yl) -2-azetidinone, syn isomer The solution obtained above was 629 g of (3SR, 4RS) 3-amino-4-
Methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride is poured into a solution of 3 cc of acetonitrile and 1.5 cc of triethylamine. After stirring for 1.5 hours at ambient temperature, 0.5 cc of acetic acid was added, the precipitate was separated, washed twice with 2 cc of acetone and dried to obtain 460 mg of the expected product as a first yield. The solution is concentrated under reduced pressure to 5 cc and then dissolved with 50 cc of ethyl acetate. Wash with 10 cc of water, dry the organic phase, concentrate under reduced pressure, dissolve the product in 5 cc of ethyl acetate, stir, cool, crystallize at 0 ° C. for 1 hour 30 minutes, separate the crystals, 3c
After washing twice with acetone in c and then with ether, a second yield of 55 mg of the desired product was obtained, which was identical to the above product.
A total of 1.015 g of product was obtained. mp 200 ° C.
d)(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−
2−アゼチジノン、syn異性体 1.015gの上で得た生成物を5ccの66%ぎ酸中で半時間加
熱する。トリフエニルカルビノール沈殿を過し、2cc
の66%ぎ酸で、次いで2ccの水で洗う。液を25ccの水
で薄め、減圧下に約5ccまで濃縮する。生じた結晶を分
離し、水洗し、次いで2.5ccのメタノールで3回、そし
て最後にエーテルで洗う。生成物を70℃で減圧下に4時
間乾燥し、最後に471mgの所期生成物を得た。mp>260
℃。Rf=0.25(溶離剤:酢酸エチル−エタノール−水
70/20/10)。d) (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]
-4-Methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)-
1.015 g of 2-azetidinone, syn isomer The product obtained above is heated in 5 cc of 66% formic acid for half an hour. Pass triphenylcarbinol precipitate, 2cc
Wash with 66% formic acid and then 2cc of water. Dilute the solution with 25 cc of water and concentrate under reduced pressure to about 5 cc. The crystals formed are separated, washed with water, then 3 times with 2.5 cc of methanol and finally with ether. The product was dried at 70 ° C. under reduced pressure for 4 hours, finally giving 471 mg of the expected product. mp> 260
° C. Rf = 0.25 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water
70/20/10).
分析:C11H13N9O3S=351.34 計算:C%37.6 H%3.73 S%9.12 実測: 37.2 3.7 8.8 (3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−〔2−(フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2−
アゼチジノン塩酸塩は次のように製造した。Analysis: C 11 H 13 N 9 O 3 S = 351.34 Calculation: C% 37.6 H% 3.73 S% 9.12 Found: 37.2 3.7 8.8 (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -2-
Azetidinone hydrochloride was prepared as follows.
a)N−(1−(メトキシエチル)−2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−アミン 15gの2−ベンジル−5−アミノテトラゾール(JACS、7
6、923(1954)に従つて製造)と300ccのメタノール及
び15ccの純アセトアルデヒドとの混合物を周囲温度で18
時間かきまぜる。減圧下に25〜30ccに濃縮し、400gのシ
リカカラムで0.5%のトリエチルアミンを含有するエー
テルにより溶離した後18.8gの所期生成物を得た。mp6
0℃、Rf=0.6(溶離剤:0.5%のトリエチルアミンを含む
エーテル)。a) N- (1- (methoxyethyl) -2- (phenylmethyl) -2H-tetrazole-5-amine 15 g of 2-benzyl-5-aminotetrazole (JACS, 7
6 , 923 (1954)) and 300 cc of methanol and 15 cc of pure acetaldehyde at ambient temperature.
Stir the time. After concentrating to 25-30 cc under reduced pressure and eluting on a 400 g silica column with ether containing 0.5% triethylamine, 18.8 g of the expected product was obtained. mp6
0 ° C., Rf = 0.6 (eluent: ether with 0.5% triethylamine).
b)N−エチリデン−2−(フエニルメチル)−2H−テ
トラゾール−5−アミン 4.78gの上で得た生成物を100ccのキシレン中で加熱還流
する。純キシレンを加えて一定容積で蒸留を行い、この
方法で半時間に100ccを留去する。半時間後に溶媒を減
圧下に蒸発させ、減圧下に一定重量となるまで乾燥する
ことによつて4.18gの所期生成物を得、これは結晶す
る。b) 4.78 g of N-ethylidene-2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-amine The product obtained above is heated to reflux in 100 cc of xylene. Pure xylene is added and distillation is performed at a constant volume, and 100 cc is distilled off in half an hour by this method. After half an hour the solvent was evaporated under reduced pressure and dried under reduced pressure to constant weight to give 4.18 g of the expected product which crystallizes.
c)(2SR,3SR)及び(2SR,3RS)2−アミノ−3−〔2
−(フエニルメチル)−1H−テトラゾール−5−イルア
ミノ〕ブタン酸メチル 10ccのジイソプロピルアミンを100ccの無水テトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液をアルゴン雰囲気下に−60
℃に冷却し、次いで40ccの15%ブチルリチウムヘキサン
溶液を5分間で加える。c) (2SR, 3SR) and (2SR, 3RS) 2-amino-3- [2
Methyl-(phenylmethyl) -1H-tetrazol-5-ylamino] butanoate A solution of 10 cc of diisopropylamine dissolved in 100 cc of anhydrous tetrahydrofuran was placed under an argon atmosphere at -60
Cool to ° C and then add 40 cc of 15% butyllithium hexane solution over 5 minutes.
温度を−30℃に上昇させ、混合物をこの温度で5分間か
きまぜ、次いで温度を−50℃に低下させ、11.5gのN−
(ベンジリデン)グリシンのメチルエステルを30ccのテ
トラヒドロフランに溶解したものをゆつくりと加える。
この温度で10分間かきまぜた後、13gのN−エチリデン
−2−(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−ア
ミンを20ccのテトラヒドロフランに溶解してなるものを
加える。温度を−30℃に上昇させ、この温度で30分間か
きまぜ続け、次いでこの溶液を130ccの2N塩酸と520ccの
水との混合物中に注入する。周囲温度で30分間かきま
ぜ、溶液をエーテルで洗い、濃アンモニアをpH8.5〜9
となるまで加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、液
を減圧下に濃縮した後、19gの樹脂状物を得、これをシ
リカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−メタノー
ル−濃アンモニア混合物(97.5:2.5:0.4)で溶離する。
約7.22gのtrans生成物と3.9gのcis生成物が得られた。The temperature is raised to -30 ° C, the mixture is stirred at this temperature for 5 minutes, then the temperature is lowered to -50 ° C and 11.5 g of N-
A solution of methyl ester of (benzylidene) glycine dissolved in 30 cc of tetrahydrofuran is gently added.
After stirring at this temperature for 10 minutes, 13 g of N-ethylidene-2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-amine dissolved in 20 cc of tetrahydrofuran are added. The temperature is raised to -30 ° C and stirring is continued for 30 minutes at this temperature, then the solution is poured into a mixture of 130 cc of 2N hydrochloric acid and 520 cc of water. Stir at ambient temperature for 30 minutes, wash the solution with ether and add concentrated ammonia to pH 8.5-9.
Until methylene chloride was added, extracted with methylene chloride, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 19 g of a resinous substance, which was chromatographed on silica to give a methylene chloride-methanol-concentrated ammonia mixture (97.5 : 2.5: 0.4).
About 7.22 g of trans product and 3.9 g of cis product were obtained.
d)(2SR,3RS)2−〔(トリフエニルメチル)アミ
ノ〕−3−〔2−(フエニルメチル)−2H−テトラゾー
ル−5−イルアミノ〕ブタン酸メチル 6gの上で得た生成物、7gの塩化トリチル、60ccのテトラ
ヒドロフラン及び4.2ccのトリエチルアミンの混合物を1
6時間還流させ、次いで周囲温度に戻し、過する。減
圧下に濃縮し、20ccの塩化メチレンで溶解し、水洗し、
乾燥し、蒸発乾固し、シリカでクロマトグラフイーし、
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(7:3)で溶離した
後、7.45gの所期生成物を単離した。Rf=0.25(ヘキサ
ン−酢酸エチル7:3)。d) Methyl (2SR, 3RS) 2-[(triphenylmethyl) amino] -3- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-ylamino] butanoate Product obtained above 6 g, 7 g of chloride 1 mixture of trityl, 60 cc of tetrahydrofuran and 4.2 cc of triethylamine
Reflux for 6 hours, then return to ambient temperature and pass. Concentrate under reduced pressure, dissolve with 20cc of methylene chloride, wash with water,
Dried, evaporated to dryness, chromatographed on silica,
After eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (7: 3), 7.45 g of the expected product was isolated. Rf = 0.25 (hexane-ethyl acetate 7: 3).
e)(2SR,3RS)2−〔トリチルアミノ〕−3−〔2−
(フエニルメチル−2H−テトラゾール−5−イルアミ
ノ〕ブタン酸 7.45gの上で得た生成物、150ccのジオキサン、6ccの10N
水酸化ナトリウム及び12ccの水の混合物を40時間還流さ
せ、次いで減圧下に濃縮する。150ccの水、150ccの酢酸
エチル及び30ccの2N塩酸で溶解し、デカンテーシヨン
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、結晶を
エーテルで溶解し、冷却し、分離し、エーテルで洗い、
60℃で18時間乾燥した後、6.22gの白色結晶を単離し
た。mp200℃。e) (2SR, 3RS) 2- [tritylamino] -3- [2-
(Phenylmethyl-2H-tetrazol-5-ylamino] butanoic acid 7.45 g of the product obtained above, 150 cc dioxane, 6 cc 10N
A mixture of sodium hydroxide and 12 cc of water is refluxed for 40 hours and then concentrated under reduced pressure. Dissolve with 150 cc of water, 150 cc of ethyl acetate and 30 cc of 2N hydrochloric acid, decant, extract with ethyl acetate, dry and evaporate to dryness, dissolve the crystals with ether, cool, separate, ether. Wash with
After drying at 60 ° C. for 18 hours, 6.22 g of white crystals were isolated. mp 200 ° C.
f)(3SR,4RS)4−メチル−1−〔2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−3−〔トリチ
ルアミノ〕−2−アゼチジノン 4.88gの上で得た酸を50ccの塩化メチレンに溶解してな
る溶液と2.4gのジアザビシクロオクタンを周囲温度で2
分間かきまぜ、次いで−40℃に冷却する。9.5ccの1M塩
化トシ塩化メチレン溶液を加え、全体を−40℃で15分間
かきまぜ、次いで温度を1時間で0℃に上昇させる。全
体を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。f) (3SR, 4RS) 4-Methyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -3- [tritylamino] -2-azetidinone 4.88 g of the acid obtained above in 50 cc A solution prepared by dissolving it in methylene chloride and 2.4 g of diazabicyclooctane at ambient temperature 2
Stir for minutes and then cool to -40 ° C. Add 9.5 cc of 1M Tosi-methylene chloride solution, stir the whole at -40 ° C for 15 minutes, then raise the temperature to 0 ° C for 1 hour. The whole is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、イソプロピル
エーテルと塩化メチレンとの混合物(5:95)で溶離し、
1.99gの所期生成物を得た。Rf=0.40。The residue was chromatographed on silica, eluting with a mixture of isopropyl ether and methylene chloride (5:95),
1.99 g of expected product was obtained. Rf = 0.40.
g)(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−〔2−
(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−
2−アゼチジノン塩酸塩 1.97gの上記f)で得た生成物、20ccの塩化メチレン及
び1ccの8M塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温度で15
分間かきまぜ、次いで減圧下に濃縮し、5ccの塩化メチ
レンで溶解し、5ccのエーテル中に激しくかきまぜなが
ら注入する。所期生成物が沈殿する。分離し、エーテル
で洗い、60℃で2時間減圧乾燥した後、1.02gの所期生
成物を得た。mp200℃、Rf=0.4(溶離剤:塩化メチレ
ン−メタノール−濃アンモニア96:4:0.6%)。g) (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1- [2-
(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl]-
2-Azetidinone hydrochloride 1.97 g of a mixture of the product obtained in f) above, 20 cc of methylene chloride and 1 cc of 8M hydrochloric acid in methanol at ambient temperature.
Stir for 1 minute, then concentrate under reduced pressure, dissolve in 5 cc of methylene chloride and pour into 5 cc of ether with vigorous stirring. The expected product precipitates. After separation, washing with ether and vacuum drying at 60 ° C. for 2 hours, 1.02 g of the expected product is obtained. mp 200 ° C., Rf = 0.4 (eluent: methylene chloride-methanol-concentrated ammonia 96: 4: 0.6%).
例2:(3SR,4SR)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−
2−アゼチジノン a)(3SR,4SR)3−アミノ−4−メチル−1−(1H−
テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩 例1の工程a)におけるように実施し、495mgの(3SR,4
SR)3−アミノ−4−メチル−1−〔2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2−アゼチジ
ノン塩酸塩より出発して、361mgの所期生成物を得た。Example 2: (3SR, 4SR) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]
-4-Methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)-
2-azetidinone a) (3SR, 4SR) 3-amino-4-methyl-1- (1H-
Tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride Performed as in step a) of Example 1 and treated with 495 mg of (3SR, 4
SR) 3-Amino-4-methyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -2-azetidinone hydrochloride starting from 361 mg of the expected product.
b)(3SR,4SR)3−〔〔2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−
イル)−2−アゼチジノン 例1の工程b)におけるようにして450mgの2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノ酢酸syn異性体と190mgの塩化p−トルエンスルホ
ニルとから製造した2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(syn異性
体)とスルホン酸との混成無水物の懸濁液を、209mgの
(3SR,4SR)3−アミノ−4−メチル−1−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩を25cc
のアセトニトリルと0.45ccのトリエチルアミンに溶解し
てなる溶液中に注ぐ。全体を周囲温度で16時間かきま
ぜ、次いで、0.2ccの酢酸を加える。減圧下に濃縮し、6
0ccの酢酸エチルで溶解し、水洗し、次いで有機相を乾
燥し、蒸発乾固し、3ccの酢酸エチルで溶解し、かきま
ぜた後、結晶を形成させる。0℃で2時間後に、沈殿を
分離し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗つた後、0.21
gの所期生成物を得た。Rf=0.4(溶離剤:酢酸エチル−
エタノール−水70:20:10)。b) (3SR, 4SR) 3-[[2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl]]
Amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazole-5-
Yl) -2-azetidinone 450 mg of 2- (2- as in step b) of Example 1
2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn) prepared from the syn isomer of tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid and 190 mg of p-toluenesulfonyl chloride. Isomer) and sulfonic acid mixed anhydride suspension, 209 mg of (3SR, 4SR) 3-amino-4-methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride. 25cc
Pour into a solution of acetonitrile and 0.45 cc of triethylamine. Stir the whole at ambient temperature for 16 hours, then add 0.2 cc of acetic acid. Concentrate under reduced pressure to 6
Dissolve with 0 cc of ethyl acetate, wash with water, then dry the organic phase, evaporate to dryness, dissolve with 3 cc of ethyl acetate and after stirring, form crystals. After 2 hours at 0 ° C., the precipitate was separated, washed with ethyl acetate and then with ether, then 0.21
g of expected product was obtained. Rf = 0.4 (eluent: ethyl acetate-
Ethanol-water 70:20:10).
c)(3SR,4SR)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−
2−アゼチジノン 190mgの上で得た生成物を1.5ccの66%ぎ酸中で50℃に15
分間加熱する。温度を半時間で周囲温度に戻し、次いで
2ccの水を加え、続いて過する。液を減圧下に濃縮
し、4ccの無水エタノールで溶解し、次いで減圧下に濃
縮する。この分離を3回繰り返す。次いで2.5ccのアセ
トンで溶解し、結晶を形成させ、冷却し、結晶を分離し
た後エーテルで洗い、40℃で減圧乾燥する。これにより
75mgの所期生成物を得た。mp220℃、Rf=0.25(溶離
剤:酢酸エチル−エタノール−水70:20:10)。c) (3SR, 4SR) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]
-4-Methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)-
190 mg of 2-azetidinone were obtained from 1.5 mg of the product obtained above in 1.5 cc of 66% formic acid at 50 ° C.
Heat for minutes. Return the temperature to ambient temperature in half an hour, then
Add 2cc of water, then pass. The solution is concentrated under reduced pressure, dissolved in 4 cc of absolute ethanol, and then concentrated under reduced pressure. This separation is repeated 3 times. Then, it is dissolved with 2.5 cc of acetone to form crystals, cooled, separated, washed with ether, and dried under reduced pressure at 40 ° C. This
75 mg of expected product is obtained. mp 220 ° C., Rf = 0.25 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 70:20:10).
(3SR,4SR)3−アミノ−4−メチル−1−〔2−(フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2−
アゼチジノン塩酸塩を次のように製造した。(3SR, 4SR) 3-Amino-4-methyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -2-
Azetidinone hydrochloride was prepared as follows.
a)(2SR,3SR)2−〔トリチルアミノ〕−3−〔2−
(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イルアミ
ノ〕ブタン酸メチル 例1の製造の工程d)に記載のように実施し、例1の製
造の工程c)で得た7gのtrans生成物と8gの塩化トリチ
ルより出発することにより、9.42gの所期生成物を得
た。mp160℃、Rf=0.25(溶離剤:ヘキサン−酢酸エ
チル7:3)。a) (2SR, 3SR) 2- [tritylamino] -3- [2-
Methyl (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-ylamino] butanoate 7 g of the trans product obtained in step c) of the preparation of example 1, carried out as described in step d) of the preparation of example 1, and 8 g of Starting from trityl chloride gave 9.42 g of the expected product. mp 160 ° C., Rf = 0.25 (eluent: hexane-ethyl acetate 7: 3).
b)(2SR,3SR)3−〔2−(フエニルメチル)−2H−
テトラゾール−5−イル−アミノ〕−2−〔トリチルア
ミノ〕ブタン酸 例1の製造の工程e)に記載のように実施し、そして上
で得た9.42gの生成物より出発して、8.3gの所期生成物
を得た。mp200℃。b) (2SR, 3SR) 3- [2- (phenylmethyl) -2H-
Tetrazol-5-yl-amino] -2- [tritylamino] butanoic acid was carried out as described in step e) of the preparation of Example 1 and starting from 9.42 g of the product obtained above, 8.3 g. The desired product was obtained. mp 200 ° C.
c)(3SR,4SR)4−メチル−1−〔2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−3−〔(トリ
フエニルメチル)アミノ〕−2−アゼチジノン 例1の製造の工程f)に記載のように実施し、そして8.
3gの上で得た生成物より出発して3gの所期生成物を得
た。c) (3SR, 4SR) 4-Methyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -3-[(triphenylmethyl) amino] -2-azetidinone Step f in the preparation of Example 1 ) And 8.
Starting from the product obtained above 3 g, 3 g of the expected product was obtained.
d)(3SR,4SR)3−アミノ−4−メチル−1−〔2−
(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−
2−アゼチジノン塩酸塩 例1の製造の工程g)に記載のように実施し、そして1.
7gの上で得た生成物より出発して790mgの所期生成物を
得た。d) (3SR, 4SR) 3-amino-4-methyl-1- [2-
(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl]-
2-Azetidinone hydrochloride was carried out as described in step g) of the preparation of Example 1 and 1.
Starting from the product obtained above 7 g, 790 mg of the expected product was obtained.
例3:(3S)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−1−
(1H−テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン a)(3S)3−〔〔2−(トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−
1−(1H−テトラゾール−5−イル−2−アゼチジノン 例1の工程c)に記載のように実施し、そして660mgの
(3S)3−アミノ−1−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−2−アゼチジノン及び例1の工程b)におけるよ
うに製造したp−トルエンスルホン酸と2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミ
ノ酢酸(syn異性体)との混成無水物より出発すること
により所期生成物を得た。mp220℃、Rf=0.4(溶離
剤:酢酸エチル−エタノール−水70/20/10)。Example 3: (3S) 3-[[2- (2-aminothiazole-4-
Il) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -1-
(1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone a) (3S) 3-[[2- (tritylaminothiazole-
4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]-
1- (1H-Tetrazol-5-yl-2-azetidinone Performed as described in step c) of Example 1 and 660 mg of (3S) 3-amino-1- (1H-tetrazol-5-yl)- 2-Azetidinone and a mixed anhydride of p-toluenesulfonic acid prepared as in step b) of Example 1 with 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer). The desired product was obtained by starting further. mp 220 ° C., Rf = 0.4 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 70/20/10).
b)(3S)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−1−
(1H−テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン 150mgの工程a)で得た生成物と2ccの66%ぎ酸との混合
物を50℃に15分間加熱し、次いで周囲温度に戻し、得ら
れたトリフエニルカルビノールを過し、2ccの66%ぎ
酸で洗う。液を減圧下に濃縮し、10ccの無水エタノー
ルで溶解し、蒸発させる。この操作を3回繰り返す。次
いで残留物を1ccのアセトンで溶解し、分離し、エーテ
ルで洗い、60℃で1時間減圧乾燥し、48mgの所期生成物
を得た。mp>260℃、Rf=0.1(溶離剤:酢酸エチル−エ
タノール−水70/20/10)。b) (3S) 3-[[2- (2-aminothiazole-4-
Il) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -1-
A mixture of (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone 150 mg of the product obtained in step a) and 2 cc of 66% formic acid was heated to 50 ° C. for 15 minutes, then allowed to come to ambient temperature and obtained Pass over triphenylcarbinol and wash with 2cc of 66% formic acid. The liquid is concentrated under reduced pressure, dissolved in 10 cc of absolute ethanol and evaporated. This operation is repeated 3 times. The residue was then dissolved with 1 cc of acetone, separated, washed with ether and dried under vacuum at 60 ° C. for 1 hour to give 48 mg of the desired product. mp> 260 ° C., Rf = 0.1 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 70/20/10).
例3の開始時で用いた3−アミノ−1−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩は次のよう
に得た。The 3-amino-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride used at the start of Example 3 was obtained as follows.
a)(2S)2−トリチルアミノ−3−ヒドロキシ−N−
(2−フエニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)
プロピオンアミド 25ccの2Mトリメチルアルミニウムヘキサン溶液、3.5gの
2−フエニルメチル−5−アミノ−2H−テトラゾール及
び100ccのテトラヒドロフランの混合物を15分間還流さ
せ、次いで6.6gのN−トリチル−L−セリンラクトンを
加える。この混合物を3時間還流させ、次いで10℃に冷
却し、かきまぜながら10ccのエタノールを非常にゆつく
りと加える。蒸発乾固させた後、残留物を300ccの塩化
メチレンと200ccの水で溶解し、塩酸によりpH4とする。
デカンテーシヨンし、過した後、有機相を200ccの0.0
5M塩酸で洗い、乾燥し、過し、溶媒を蒸発乾固させ
る。残留物を20ccの酢酸エチルで溶解し、冷却する。生
じた結晶を分離し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。5.
3gの所期生成物を得た。mp=202〜204℃。a) (2S) 2-tritylamino-3-hydroxy-N-
(2-phenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)
Propionamide A mixture of 25 cc of 2 M trimethylaluminum hexane solution, 3.5 g of 2-phenylmethyl-5-amino-2H-tetrazole and 100 cc of tetrahydrofuran is refluxed for 15 minutes, then 6.6 g of N-trityl-L-serine lactone is added. . The mixture is refluxed for 3 hours, then cooled to 10 ° C. and 10 cc of ethanol are added very gently with stirring. After evaporating to dryness, the residue is dissolved with 300 cc methylene chloride and 200 cc water and brought to pH 4 with hydrochloric acid.
After decanting and passing, the organic phase is 200cc 0.0
Wash with 5M hydrochloric acid, dry, pass, and evaporate the solvent to dryness. The residue is dissolved with 20 cc of ethyl acetate and cooled. The crystals formed are separated, washed with ether and dried under reduced pressure. Five.
3 g of expected product was obtained. mp = 202-204 ° C.
b)(2S)2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−(2−フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)プロピ
オンアミド 3.5gの上で得た生成物、25ccの塩化メチレン及び1.7cc
の8M塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温度で15分間か
きまぜる。分離し、10ccの塩化メチレンで2回、次いで
20ccのエーテルで2回洗い、次いで減圧乾燥することに
よつて、1.94gの所期生成物を得た。b) (2S) 2-Amino-3-hydroxy-N- (2-phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl) propionamide 3.5 g of the product obtained above, 25 cc methylene chloride and 1.7 cc
Stir the mixture of 8M hydrochloric acid in methanol at ambient temperature for 15 minutes. Separate and twice with 10 cc of methylene chloride, then
Two washes with 20 cc of ether followed by vacuum drying gave 1.94 g of the desired product.
c)(2S)2−(フエニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ)−3−ヒドロキシ−N−(2−フエニルメチル−2H
−テトラゾール−5−イル)プロピオンアミド 1.94gの上で得た生成物、25ccの水、2gの酸性炭酸ナト
リウム及び25ccの塩化メチレンの混合物を激しくかきま
ぜ、次いで2.5ccのクロルぎ酸ベンジルの50%トルエン
溶液を加える。この混合物をトルエン中で周囲温度でか
きまぜ、次いでデカンテーシヨンし、25ccの塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を20ccの.05M塩酸で洗い、次いで
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させた後2.45gの所期生
成物を得た。c) (2S) 2- (phenylmethyloxycarbonylamino) -3-hydroxy-N- (2-phenylmethyl-2H
-Tetrazol-5-yl) propionamide 1.94 g vigorously stirred a mixture of the product obtained above, 25 cc of water, 2 g of sodium acid carbonate and 25 cc of methylene chloride, then 2.5 cc of 50% of benzyl chloroformate. Add the toluene solution. The mixture is stirred in toluene at ambient temperature, then decanted and extracted with 25 cc of methylene chloride. The organic phase is washed with 20 cc of 0.05M hydrochloric acid and then dried. After evaporating the solvent under reduced pressure, 2.45 g of the expected product was obtained.
d)(3S)1−〔2−(フエニルメチル−2H−テトラゾ
ール−5−イル)−3−(フエニルメチルオキシカルボ
ニルアミノ)−2−アゼチジノン 6ccのジアゾジカルボン酸ジエチルの1Mテトラヒドロフ
ラン溶液を、2gの上記c)で得た生成物及び1.75gのト
リフエニルホスフンと50ccのテトラヒドロフランとの混
合物に10℃で加える。この混合物を10℃で15分間かきま
ぜ、次いで減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフ
イーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物(85/1
5)で溶離する。エーテルで洗つた後、1.3gの所期生成
物を得た。mp150℃。d) (3S) 1- [2- (phenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -3- (phenylmethyloxycarbonylamino) -2-azetidinone 6 cc of a 1M solution of diethyl diazodicarboxylate in tetrahydrofuran at 2 g Add to the mixture of the product obtained in c) above and 1.75 g of triphenylphosphine and 50 cc of tetrahydrofuran at 10 ° C. The mixture is stirred at 10 ° C. for 15 minutes, then evaporated under reduced pressure, chromatographed on silica and a mixture of methylene chloride and ethyl acetate (85/1
Elute with 5). After washing with ether, 1.3 g of expected product is obtained. mp 150 ° C.
分析:C19H18N6O3 計算:C%60.3 H%4.79 N%22.21 実測: 60.3 4.8 22.0 e)3−アミノ−1−(1H−テトラゾール−5−イル)
−2−アゼチジノン塩酸塩 1.3gの上で得た生成物を80ccの無水エタノール中で還流
させ、次いで1ccの8M塩酸エタノールを加え、次いで800
mgの18%パラジウム担持炭を加える。水素の流れを水素
化が終るまで通入する。過し、蒸発乾固させた後、66
0mgの生成物を得た。Analysis: C 19 H 18 N 6 O 3 Calculation: C% 60.3 H% 4.79 N% 22.21 Found: 60.3 4.8 22.0 e) 3-Amino-1- (1H-tetrazol-5-yl)
1.3 g of 2-azetidinone hydrochloride The product obtained above is refluxed in 80 cc of absolute ethanol, then 1 cc of 8M ethanol is added, then 800
Add 18 mg of 18% palladium on charcoal. A stream of hydrogen is passed until hydrogenation is complete. 66, after evaporating to dryness
0 mg of product was obtained.
例4:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−〔(ジフルオルメトキシ)イミノ〕
アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 A.(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−(1H−テ
トラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩 890mgの(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−〔2
−(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕
−2−アゼチジノン塩酸塩、20ccの70℃のエタノール及
び750mgの18%パラジウム担持炭を用いて例1の工程
a)におけるように実施し、15分間水素化した後、所期
生成物を得、これは直ちに用いる。Example 4: (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-[(difluoromethoxy) imino]]
Acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn isomer A. (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1- (1H-tetrazole- 5-yl) -2-azetidinone hydrochloride 890 mg (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1- [2
-(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl]
2-azetidinone hydrochloride, 20 cc of 70 ° C. ethanol and 750 mg of 18% palladium on charcoal, carried out as in step a) of Example 1 and after hydrogenation for 15 minutes, the expected product is obtained, Use it immediately.
B.p−トルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(ジフルオルメトキシ)
イミノ酢酸(syn異性体)との混成無水物 325mgの塩化p−トルエンスルホニルと815mgの2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ジフル
オルメトキシイミノ酢酸syn異性体(フランス国特許第
2,461,713号に記載)を25ccのアセトンと0.25ccのトリ
エチルアミンに溶解したものを用いて例1の工程b)に
おけるように実施する。Bp-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (difluoromethoxy)
Mixed anhydride with iminoacetic acid (syn isomer) 325 mg p-toluenesulfonyl chloride and 815 mg 2- (2
-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-difluoromethoxyiminoacetic acid syn isomer (French Patent No.
No. 2,461,713) is carried out as in step b) of Example 1 using 25 cc of acetone and 0.25 cc of triethylamine.
C.(3SR,4RS)3−〔〔2−〔2−トリチルアミノ(チ
アゾール−4−イル)−2−ジフルオルメトキシイミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 工程Aで得た生成物を45ccのアセトニトリルと0.75ccの
トリエチルアミンに溶解してなる溶液に工程Bで得た懸
濁液を加える。全体を周囲温度で2時間かきまぜ、0.35
ccの酢酸を加え、続いて減圧下に濃縮乾固する。その残
留物を酢酸エチルで溶解し、15ccの1M重炭酸ナトリウム
溶液を加え、沈殿を分離し、水で溶解し、塩酸によりpH
3〜4まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリ
ウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。そ
の残留物を酢酸エチルで溶解し、冷却し、分離し、結晶
を酢酸エチル、次いでエーテルで洗い、減圧乾燥し、30
8mgの所期生成物を得た。mp220℃。C. (3SR, 4RS) 3-[[2- [2-Tritylamino (thiazol-4-yl) -2-difluoromethoxyimino] acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazole-5 -Yl) -2-azetidinone, syn isomer The suspension obtained in step B is added to a solution of the product obtained in step A in 45 cc acetonitrile and 0.75 cc triethylamine. Stir the whole at ambient temperature for 2 hours, 0.35
Add cc acetic acid followed by concentration to dryness under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate, add 15 cc of 1M sodium bicarbonate solution, separate the precipitate, dissolve in water and add pH with hydrochloric acid.
Acidify to 3-4, extract with ethyl acetate, wash with aqueous sodium chloride solution, dry, and concentrate to dryness under reduced pressure. The residue was taken up with ethyl acetate, cooled, separated and the crystals washed with ethyl acetate then ether and dried in vacuo, 30
8 mg of expected product was obtained. mp 220 ℃.
D.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ジフルオルメトキシイミノアセチ
ル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−
5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 290mgの上記工程で得た生成物を2.15ccの66%ぎ酸中で5
0℃で15分間加熱する。沈殿したトリフエニルカルビノ
ールを分離し、2ccの66%ぎ酸で洗い、液を減圧下に
濃縮乾固する。その残留物をエタノールで溶解し、再び
減圧下に濃縮する。この操作を繰り返し、次いで残留物
をアセトン中ですり砕き、分離し、アセトン、次いでエ
ーテルで洗い、減圧乾燥する。150mgの所期生成物を得
た。mp>260℃。D. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-
4-yl) -2- (difluoromethoxyiminoacetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazole-
5-yl) -2-azetidinone, syn isomer 290 mg of the product obtained in the above step in 5% of 2.15 cc of 66% formic acid.
Heat at 0 ° C for 15 minutes. The precipitated triphenylcarbinol is separated, washed with 2 cc of 66% formic acid, and the solution is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with ethanol and concentrated again under reduced pressure. This procedure is repeated, then the residue is triturated in acetone, separated, washed with acetone then ether and dried under vacuum. 150 mg of expected product was obtained. mp> 260 ° C.
分析:C11H11N9O9SF2=387.33 計算:C%34.11 H%2.86 F%9.81 N%32.55 S%8.28 実測: 34.1 3.0 9.6 32.1 8.2 NMRスペクトル(DMSO) 1.39−1.45ppm:CH3−CH− 4.6ppm:H4 5.47〜5.63ppm:H3 7.04ppm:チアゾールのH5 6.4−7.5−7.95ppm:CHF2 7.37ppm:NH2 9.7−9.8ppm:NH−CO 例5:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−〔1−プロペニルオキシイミノ〕ア
セチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 A.p−トルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(1−プロペニルオキ
シ)イミノ酢酸(syn異性体)との混成無水物 265mgの塩化p−トルエンスルホニル及び630mgの2−
(2−トリチアミノチアゾール−4−イル)−2−(1
−プロペニルオキシ)イミノ酢酸syn異性体(フランス
国特許第2,361,893号に記載)を8ccのアセトン及び0.2c
cのトリエチルアミン中で用いることにより例1の工程
b)におけるように実施する。Analysis: C 11 H 11 N 9 O 9 SF 2 = 387.33 Calculation: C% 34.11 H% 2.86 F% 9.81 N% 32.55 S% 8.28 Measurement: 34.1 3.0 9.6 32.1 8.2 NMR spectrum (DMSO) 1.39-1.45ppm: CH 3 -CH- 4.6ppm: H 4 5.47 to 5.63ppm: H 3 7.04ppm: Thiazole H 5 6.4-7.5-7.95ppm: CHF 2 7.37ppm: NH 2 9.7-9.8ppm: NH-CO Example 5: (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- [1-propenyloxyimino] acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2 -Azetidinone, syn isomer Ap-Toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1-propenyloxy) iminoacetic acid (syn isomer) mixed anhydride 265 mg of chloride p -Toluenesulfonyl and 630 mg of 2-
(2-trithiaminothiazol-4-yl) -2- (1
-Propenyloxy) iminoacetic acid syn isomer (described in French Patent No. 2,361,893) with 8 cc of acetone and 0.2 c
Carried out as in step b) of Example 1 by using in triethylamine of c.
B.(3SR,4RS)3−〔〔2−〔2−トリチルアミノ(チ
アゾール−4−イル)−2−(1−プロペニルオキシ)
イミノ〕アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−
テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異
性体 上記工程Aで得た懸濁液と例4の工程Aにおけるように
して製造した(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1
−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン
塩酸塩を用いて例1の工程c)におけるように実施す
る。第一収量として400mgの所期生成物を得、次いで母
液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナト
リウム水溶液で抽出する。デカンテーシヨンし、水性相
を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した後、第一収量と同等の140mgの生成
物を回収した。mp220℃。B. (3SR, 4RS) 3-[[2- [2-tritylamino (thiazol-4-yl) -2- (1-propenyloxy))
Imino] acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-
Tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn isomer The suspension obtained in Step A above and (3SR, 4RS) 3-amino-4-methyl-1 prepared as in Step A of Example 4.
Performed as in step c) of Example 1 with-(1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride. 400 mg of the expected product are obtained as a first yield, then the mother liquor is concentrated, the residue is taken up with ethyl acetate and extracted with aqueous sodium bicarbonate solution. After decanting, acidifying the aqueous phase, extracting with ethyl acetate, washing with water, drying and concentrating to dryness under reduced pressure, 140 mg of product equivalent to the first yield was recovered. mp 220 ℃.
C.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(1−プロペニルオキシ)イミノ〕ア
セチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 380mgの工程Bで得た生成物を2.8ccの66%ぎ酸の50℃に
15分間加熱し、次いで周囲温度に戻し、沈殿を別す
る。液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を水で溶解し、
水洗し、50℃で減圧乾燥し、185mgの所期生成物を回収
した。mp 260℃。C. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-
4-yl) -2- (1-propenyloxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn isomer 380 mg obtained in step B 2.8cc of 66% formic acid at 50 ℃
Heat for 15 minutes, then return to ambient temperature and separate precipitate. The liquid was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in water,
After washing with water and drying under reduced pressure at 50 ° C., 185 mg of the expected product was recovered. mp 260 ° C.
分析:C13H15N9O3S=377.37 計算:C%41.37 H%4.01 N%33.40 S%8.50 実測: 41.3 4.0 33.3 8.5 NMRスペクトル(DMSO) 1.38〜1.45ppm: 4.58−4.64ppm:N−OCH2 4.61ppm:H4 5.14〜5.42ppm:=CH2 5.5〜5.64ppm:H3 5.77〜6.14ppm: 6.8ppm:チアゾールのH5 7.24ppm:NH2 9.4−9.49ppm:NHCO 例6:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−〔(カルボキシメトキシ)イミノ〕
アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 A.p−トルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−〔(t−ブトキシカルボ
ニルメチル)オキシ〕イミノ酢酸(syn異性体)との混
成無水物 480mgの塩化p−トルエンスルホニル及び1.38gの2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(t−ブトキシカルボニルメチル)オキシ〕イミノ酢
酸syn異性体(フランス国特許第2,445,830号)を15ccの
アセトン及び0.36ccのトリエチルアミン中で用いること
により例1の工程b)におけるように実施する。Analysis: C 13 H 15 N 9 O 3 S = 377.37 Calculation: C% 41.37 H% 4.01 N% 33.40 S% 8.50 Measurement: 41.3 4.0 33.3 8.5 NMR spectrum (DMSO) 1.38-1.45ppm: 4.58−4.64ppm: N−OCH 2 4.61ppm: H 4 5.14〜5.42ppm: = CH 2 5.5〜5.64ppm: H 3 5.77〜6.14ppm: 6.8 ppm: H 5 7.24 ppm of thiazole: NH 2 9.4-9.49 ppm: NHCO Example 6: (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-[(carboxymethoxy) (Imino)
Acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn isomer Ap-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- Mixed anhydride with [(t-butoxycarbonylmethyl) oxy] iminoacetic acid (syn isomer) 480 mg p-toluenesulfonyl chloride and 1.38 g 2-
(2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-
It is carried out as in step b) of Example 1 by using the [(t-butoxycarbonylmethyl) oxy] iminoacetic acid syn isomer (French Patent No. 2,445,830) in 15 cc of acetone and 0.36 cc of triethylamine.
B.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−トリエチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−〔(t−ブトキシカルボニ
ルメチル)オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ−4−メ
チル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−アゼ
チジノン、syn異性体 上記工程Aで得た懸濁液と例4の工程Aで製造した(3S
R,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩を用いて例
4の工程Cにおけるように実施する。850mgの所期生成
物を集めた。mp270℃。B. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-triethylaminothiazol-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonylmethyl) oxy] imino] acetyl] amino-4-methyl-1- ( 1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn isomer The suspension obtained in Step A above and the suspension prepared in Example 4 Step A (3S
R, 4RS) 3-Amino-4-methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride is carried out as in step C of Example 4. 850 mg of desired product was collected. mp 270 ° C.
工程C:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−〔(カルボキシメトキシ)イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン、syn異性体 830mgの上記工程Bで得た生成物を2.5ccのトリフルオル
酢酸に溶解してなる溶液を周囲温度で5分間かきまぜ、
次いで減圧下に濃縮乾固する。その残留物を5ccの66%
ぎ酸で溶解し、50℃で15分間加熱し、冷却し、沈殿を
別する。3回続け、液を減圧下に濃縮乾固し、残留物
をエタノール、次いでアセトンで溶解する。結晶化を開
始させ、続いて冷却し、結晶を分離し、アセトン、次い
でエーテルで洗い、50℃で減圧乾燥する。240mgの所期
生成物を集めた。mp>260℃。Step C: (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-[(carboxymethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazole- 5-yl) -2-azetidinone, syn isomer A solution of 830 mg of the product obtained in step B above in 2.5 cc of trifluoroacetic acid is stirred at ambient temperature for 5 minutes,
Then it is concentrated to dryness under reduced pressure. 66% of the residue is 5cc
Dissolve with formic acid, heat at 50 ° C for 15 minutes, cool and separate the precipitate. After 3 times, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is taken up with ethanol and then with acetone. Crystallization is started, followed by cooling, the crystals are separated, washed with acetone then ether and dried at 50 ° C. under reduced pressure. 240 mg of desired product was collected. mp> 260 ° C.
NMRスペクトル(DMSO) 1.39−1.45ppm: 4.58ppm:H4 5.48〜5.63ppm:H3 4.62ppm:OCH2−CO 6.81ppm:チアゾールのH5 7.25ppm:NH2 9.38−9.48ppm:NHCO 例7:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−〔(1−カルボキシ−1−メチルエ
トキシ)イミノ〕アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1
−(テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン、sy
n異性体 A.p−トルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(t−ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシ)イミノ酢酸(syn異性体)と
の混成無水物 325mgの塩化p−トルエンスルホニル及び970mgの2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエチル)
オキシ〕イミノ酢酸syn異性体(フランス国特許第2,42
1,906号におけるように製造)と17.5ccのアセトン及び
0.25ccのトリエチルアミンより出発して例1の工程b)
におけるように実施する。NMR spectrum (DMSO) 1.39-1.45 ppm: 4.58ppm: H 4 5.48~5.63ppm: H 3 4.62ppm: OCH 2 -CO 6.81ppm: thiazole H 5 7.25ppm: NH 2 9.38-9.48ppm: NHCO Example 7: (3SR, 4RS) 3 - [[2 -(2-Aminothiazol-4-yl) -2-[(1-carboxy-1-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-1
-(Tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, sy
n isomer Ap-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (t-butoxycarbonyl-1-methylethoxy) iminoacetic acid (syn isomer) mixed anhydride 325 mg of P-toluenesulfonyl chloride and 970 mg of 2-
(2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-
[(1-t-Butoxycarbonyl-1-methylethyl)
Oxy] iminoacetic acid syn isomer (French Patent No. 2,42
1906) and 17.5cc of acetone and
Step b) of Example 1 starting from 0.25 cc of triethylamine.
As in.
B.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシ)イミノ〕アセチル〕アミノ−
4−メチル−1−(テトラゾール−5−イル)−2−ア
ゼチジノン、syn異性体 上記工程Bで得た懸濁液と例4の工程Aにおけるように
製造した(3SR,4RS)3−アミノ−4−メチル−1−(1
H−テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸
塩より出発して例4の工程Cにおけるように実施するこ
とによつて、1.07gの所期生成物を得た。mp220℃。B. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxy) imino] acetyl] amino-
4-Methyl-1- (tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn isomer The suspension obtained in Step B above and the (3SR, 4RS) 3-amino-prepared as in Step A of Example 4. 4-methyl-1- (1
By starting as in H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride and carrying out as in step C of Example 4, 1.07 g of the expected product is obtained. mp 220 ℃.
C.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ〕アセチル〕アミノ〕−4−メチル−1−
(テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン、syn
異性体 950mgの上記工程Bで得た生成物から出発して例6の工
程Cにおけるように実施する。粗生成物をシリカでクロ
マトグラフイーし、水で溶離する。濃縮乾固した後、残
留物をメタノールで溶解し、過し、溶媒を減圧下に除
去した後、アセトンより結晶化させる。50℃で減圧乾燥
した後157mgの所期生成物を得た。mp>260℃。C. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-
4-yl) -2-[(1-carboxy-1-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-1-
(Tetrazol-5-yl) -2-azetidinone, syn
Carried out as in step C of example 6 starting from 950 mg of the isomer product obtained in step B above. The crude product is chromatographed on silica, eluting with water. After concentrating to dryness, the residue is dissolved in methanol, filtered, the solvent is removed under reduced pressure and then crystallized from acetone. After drying under reduced pressure at 50 ° C., 157 mg of the expected product was obtained. mp> 260 ° C.
NMRスペクトル(DMSO) 1.35−1.42ppm: 1.42ppm:(CH3)2 4.28ppm:H4 5.28〜5.43ppm:H3 6.75ppm:チアゾールのH5 7.15ppm:NH2 11.34−11.44ppm:NHCO 例8:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセチル〕アミ
ノ〕−4−エチル−1−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−2−アゼチジノン A.(3SR,4RS)3−アミノ−4−エチル−1−(1H−テ
トラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩 2gの(3SR,4RS)3−アミノ−4−エチル−1−〔2−
(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ア
ゼチジノンより出発するが、ただし溶液を2回続けて水
素化することにより例1の工程a)におけるように実施
する。NMR spectrum (DMSO) 1.35-1.42 ppm: 1.42ppm: (CH 3 ) 2 4.28ppm: H 4 5.28 to 5.43ppm: H 3 6.75ppm: H 5 of thiazole 7.15ppm: NH 2 11.34-11.44ppm: NHCO Example 8: (3SR, 4RS) 3- [ 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino] -4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone A. (3SR, 4RS) 3-Amino-4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride 2 g of (3SR, 4RS) 3-amino-4-ethyl-1- [2-
Starting from (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl) azetidinone, but carried out as in step a) of Example 1 by hydrogenating the solution twice in succession.
B.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕−4−エチル−1−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−2−アゼチジノン 工程Aで得た生成物に65ccのアセトニトリルと2.85ccの
トリエチルアミンを加え、次いで例1の工程b)におけ
るようにして2.9gの2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸syn異性体と
1.24gの塩化p−トルエンスルホニルより出発して製造
したp−トルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミ
ノ−4−チアゾール)−2−メトキシイミノ酢酸(syn
異性体)との混成無水物の懸濁液を加える。全体を周囲
温度で1時間30分かきまぜ、0.4ccの酢酸を加え、反応
を例2の工程b)におけるように続ける。1.86gの粗生
成物を得、これをアセトンから再結晶する。1gの所期生
成物を回収した。mp260℃。B. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)- 2-Azetidinone To the product obtained in Step A was added 65 cc of acetonitrile and 2.85 cc of triethylamine, then 2.9 g of 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -as as in step b) of Example 1. With 2-methoxyiminoacetic acid syn isomer
P-Toluenesulfonic acid prepared from 1.24 g of p-toluenesulfonyl chloride and 2- (2-tritylamino-4-thiazole) -2-methoxyiminoacetic acid (syn
A suspension of the mixed anhydride with the isomer) is added. The whole is stirred for 1 hour 30 minutes at ambient temperature, 0.4 cc of acetic acid are added and the reaction is continued as in step b) of example 2. 1.86 g of crude product are obtained, which is recrystallized from acetone. 1 g of desired product was recovered. mp 260 ° C.
Rf=0.27(溶離剤:酢酸エチル−エタノール−水7−2
−1)。Rf = 0.27 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2
-1).
C.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノ)アセチル〕アミノ〕
−4−エチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−
2−アゼチジノン 1gの上記工程で得た生成物を5ccの66%ぎ酸中で50℃に1
5分間加熱する。温度を周囲温度に戻し、過し、液
を濃縮した後、25ccの水を加え、混合物を冷却し、再び
過する。液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を10ccの
アセトンで溶解し、過し、液を3ccまで濃縮し、結
晶化させる。結晶を分離し、アセトンで洗い、減圧乾燥
し、270mgの所期生成物を得た。mp210℃。Rf=0.15
(溶離剤:酢酸エチル−エタノール−水7−2−1)。C. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-
4-yl) -2-methoxyimino) acetyl] amino]
-4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)-
2-azetidinone 1 g of the product obtained in the above step was treated with 5 cc of 66% formic acid at 50 ° C.
Heat for 5 minutes. After returning the temperature to ambient temperature, passing and concentrating the liquid, 25 cc of water is added, the mixture is cooled and passed again. The liquid is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 10 cc of acetone, passed and the liquid is concentrated to 3 cc and crystallized. The crystals were separated, washed with acetone and dried under reduced pressure to give 270 mg of the expected product. mp 210 ℃. Rf = 0.15
(Eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-1).
NMRスペクトル(DMSO) 0.9−0.98−1.05ppm及び1.67〜2.22ppm:エチル 3.87ppm:N−OCH3 4.22ppm:H4 4.87〜4.99ppm:H3 6.74ppm:チアゾールのH5 7.24ppm:NH2 9.3−9.4ppm:NH−CO この例の出発時で用いた(3SR,4RS)3−アミノ−4−
エチル−1−〔2−フエニルメチル−2H−テトラゾール
−5−イル〕−2−アゼチジノン塩酸塩は次のように製
造した。NMR spectrum (DMSO) 0.9-0.98-1.05ppm and 1.67~2.22Ppm: ethyl 3.87ppm: N-OCH 3 4.22ppm: H 4 4.87~4.99ppm: H 3 6.74ppm: thiazole H 5 7.24ppm: NH 2 9.3 −9.4 ppm: NH—CO (3SR, 4RS) 3-amino-4-used at the start of this example
Ethyl-1- [2-phenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl] -2-azetidinone hydrochloride was prepared as follows.
a)N−(1−メトキシプロピル)−2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−アミン 2gの2−ベンジル−5−アミノテトラゾールと2ccのプ
ロピオンアルデヒドより出発して例1の製造の工程a)
におけるように実施して、2.72gの所期生成物を得た。R
f=0.57(溶離剤:エーテル)。a) N- (1-methoxypropyl) -2- (phenylmethyl) -2H-tetrazole-5-amine Starting from 2 g of 2-benzyl-5-aminotetrazole and 2 cc of propionaldehyde, step a of the preparation of Example 1 )
Was carried out as in. To give 2.72 g of the expected product. R
f = 0.57 (eluent: ether).
b)N−プロピリデン−2−(フエニルメチル)−2H−
テトラゾール−5−アミン 20gの上記工程a)で得た生成物より出発して例1の製
造の工程b)におけるように実施することにより17.5g
の所期生成物を得た。b) N-propylidene-2- (phenylmethyl) -2H-
17.5 g of tetrazol-5-amine carried out as in step b) of the preparation of Example 1 starting from 20 g of the product obtained in step a) above.
The desired product was obtained.
c)(2SR,3SR)及び(2SR,3RS)2−アミノ−3−〔2
−(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イルア
ミノ〕ペンタン酸メチル 上記工程b)で得た生成物を用いて例1の製造の工程
c)におけるように実施することにより14.07gのtrans
生成物(mp60℃)と6.2gのcis生成物(mp105℃)を
得た。c) (2SR, 3SR) and (2SR, 3RS) 2-amino-3- [2
Methyl-(phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-ylamino] pentanoate 14.07 g of trans by carrying out as in step c) of the preparation of Example 1 using the product obtained in step b) above.
The product (mp 60 ° C.) and 6.2 g of cis product (mp 105 ° C.) were obtained.
d)(2SR,3SR)2−トリチルアミノ−3−〔2−(フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イルアミノ〕
ペンタン酸メチル 上記工程c)におけるように製造した21gのtrans生成物
より出発して例1の製造の工程d)に記載のように実施
することにより29.8gの所期生成物を得た。mp190℃。d) (2SR, 3SR) 2-Tritylamino-3- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-ylamino]
Methyl pentanoate 29.8 g of the expected product are obtained by carrying out as described in step d) of the preparation of Example 1, starting from 21 g of the trans product prepared as in step c) above. mp 190 ℃.
e)(2SR,3SR)2−トリチルアミノ−3−〔2−(フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イルアミノ〕
ペンタン酸 29.8gの上で製造したエステルを用いて例1の製造の工
程e)におけるように実施することにより26.3gの所期
生成物を得た。mp175℃。e) (2SR, 3SR) 2-Tritylamino-3- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-ylamino]
26.3 g of the desired product was obtained by carrying out as in step e) of the preparation of Example 1 using the ester prepared above 29.8 g of pentanoic acid. mp175 ° C.
f)(3SR,4SR)4−エチル−1−〔2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−3−トリチル
アミノ)−2−アゼチジノン 5.18gの上で得た酸より出発して例1の製造の工程f)
におけるように実施することにより2.55gの所期生成物
を得た。f) (3SR, 4SR) 4-Ethyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -3-tritylamino) -2-azetidinone Starting from 5.18 g of the acid obtained above Step f) of the manufacture of Example 1)
Performed as in, yielding 2.55 g of the desired product.
g)(3SR,4SR)3−アミノ−4−エチル−1−〔2−
(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−
2−アゼチジノン塩酸塩 2.4gの上で得たトリチル誘導体を用いて例1の製造の工
程g)におけるように実施することによつて1.15gの所
期生成物を得た。mp=202℃。Rf=0.52(溶離剤:酢酸
エチル−エタノール−水7−2−1)。g) (3SR, 4SR) 3-amino-4-ethyl-1- [2-
(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl]-
2-Azetidinone hydrochloride was carried out as in step g) of the preparation of Example 1 using the trityl derivative obtained above 2.4 g to give 1.15 g of the expected product. mp = 202 ° C. Rf = 0.52 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-1).
例9:(3SR,4RS)3−〔〔2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノ〕アセチルアミノ〕−4−
エチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)アゼチジ
ノン A.(3SR,4RS)3−アミノ−4−エチル−1−(1H−テ
トラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩 1.08gの(3SR,4RS)3−アミノ−4−エチル−1−〔2
−(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル−
2−アゼチジノン塩より出発して例1の工程a)におけ
るように実施し、溶液を15分間にわたり2回水素化す
る。過した後、液を濃縮乾固し、残留物をエタノー
ルで3回、アセトニトリルで2回溶解する。Example 9: (3SR, 4RS) 3-[[2-aminothiazole-4-
Il) -2-methoxyimino] acetylamino] -4-
Ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) azetidinone A. (3SR, 4RS) 3-amino-4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride 1.08 g ( 3SR, 4RS) 3-Amino-4-ethyl-1- [2
-(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl-
Carried out as in step a) of Example 1, starting from the 2-azetidinone salt, the solution is hydrogenated twice over 15 minutes. After passing, the solution is concentrated to dryness, and the residue is dissolved 3 times with ethanol and 2 times with acetonitrile.
B.(3SR,4RS)3−〔〔2−(トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−4−エチル−1−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−2−アゼチジノン 上記工程Aで得た生成物及びp−トルエンスルホン酸と
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸(syn異性体)との混成無水物
(例1の工程b)におけるようにして1.56gの2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキ
シイミノ酢酸syn異性体と670mgの塩化p−トルエンスル
ホニルから製造)を用いて例8の工程Bにおけるように
実施する。2gの粗生成物を得、これをアセトンに溶解
し、エーテルで再び固化させる。1.18gの所期生成物を
得た。mp=210℃。B. (3SR, 4RS) 3-[[2- (Tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2- Azetidinone The product obtained in step A above and p-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2
1.56 g of 2- (2 as in mixed anhydride (step b of Example 1) with methoxyiminoacetic acid (syn isomer).
-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid syn isomer and prepared from 670 mg of p-toluenesulfonyl chloride) as in Example 8, step B. 2 g of crude product are obtained, which is dissolved in acetone and solidified again with ether. 1.18 g of expected product was obtained. mp = 210 ° C.
C.(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセチル〕アミ
ノ〕−4−エチル−1−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−2−アゼチジノン 870mgの上記工程Bで得た生成物より出発して例1の工
程d)におけるように実施する。結晶をアセトン、次い
でエーテルで洗う。370mgの所期生成物を得た。mp260
℃(分解)、Rf=0.2(溶離剤:酢酸エチル−エタノー
ル−水7−2−1)。C. (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-
4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino] -4-ethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone Starting from 870 mg of the product obtained in step B above As in step d) of 1. The crystals are washed with acetone then ether. 370 mg of expected product is obtained. mp260
C (decomposition), Rf = 0.2 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-1).
NMRスペクトル(DMSO) 0.88−0.95−1.03ppm:エチルのCH3 3.85ppm:N−OCH3 4.33ppm:H4 5.47〜5.63ppm:H3 6.78ppm:チアゾールのH5 7.25ppm:NH2 9.43−9.53ppm:NH−CO 例9の出発時に用いた(3SR,4RS)3−アミノ−4−エ
チル−1−〔2−(フエニルメチル)−2H−テトラゾー
ル−5−イル〕−2−アゼチジノン塩酸塩は次のように
製造した。NMR spectrum (DMSO) 0.88-0.95-1.03 ppm: CH 3 of ethyl: 3.85 ppm: N-OCH 3 4.33 ppm: H 4 5.47-5.63 ppm: H 3 6.78 ppm: H 5 of thiazole 7.25 ppm: NH 2 9.43-9.53 ppm: NH-CO (3SR, 4RS) 3-amino-4-ethyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -2-azetidinone hydrochloride used at the start of Example 9 was Manufactured as follows.
a)(2SR,3RS)2−トリチヌアミノ−2−〔2−(フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−アミ
ノペンタン酸メチル 14gの例8の製造の工程c)で得たcis生成物より出発し
て例1の製造の工程d)に記載のように実施する。19.8
7gの所期生成物を得た。mp=140℃、Rf=0.17(溶離
剤:ヘキサン−酢酸エチル7−3)。a) (2SR, 3RS) 2-tritinuamino-2- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -methylaminopentanoate 14 g from the cis product obtained in step c) of the preparation of Example 8 It is carried out starting as described in step d) of the preparation of Example 1. 19.8
7 g of expected product was obtained. mp = 140 ° C., Rf = 0.17 (eluent: hexane-ethyl acetate 7-3).
b)(2SR,3RS)2−トリチルアミノ−3−〔2−(フ
エニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕アミノ
ペンタン酸 19.8gの上記工程で得た生成物より出発して例1の製造
の工程c)に記載のように実施することによつて、4.4g
の所期生成物を得た。mp205℃、Rf=0.27(溶離剤:
酢酸エチル−ヘキサン)。b) Preparation of Example 1 starting from 19.8 g of the product obtained in the above step from (2SR, 3RS) 2-tritylamino-3- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] aminopentanoic acid. 4.4 g by carrying out as described in step c) of
The desired product was obtained. mp205 ° C, Rf = 0.27 (eluent:
Ethyl acetate-hexane).
c)(3SR,4RS)4−エチル−1−〔2−(フエニルメ
チル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−3−トリチル
アミノ−2−アゼチジノン 4.75gの上で製造した酸を用いて例1の製造の工程f)
におけるように実施し、1.82gの所期生成物を得た。Rf
=0.4(溶離剤:塩化メチレン−イソプロピルエーテル9
5−5)。c) (3SR, 4RS) 4-Ethyl-1- [2- (phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -3-tritylamino-2-azetidinone 4.75 g using the acid prepared above Process f)
Was carried out as in Example 1 and 1.82 g of the expected product was obtained. Rf
= 0.4 (eluent: methylene chloride-isopropyl ether 9
5-5).
d)(3SR,4SR)3−アミノ−4−エチル−1−〔2−
(フエニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−
2−アゼチジノン塩酸塩 1.8gの上で得た生成物より出発して例1の製造の工程
b)におけるように実施することによつて1.08gの所期
生成物を得た。Rf=0.66(溶離剤:酢酸エチル−エタノ
ール−水7−2−1) 例10:(3SR,4RS)5−〔3−〔〔2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−アゼチジニル〕
−2H−テトラゾール−2−酢酸 A.(3SR,4RS)−5−〔3−〔〔2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−アゼチジニル〕
−2H−テトラゾール−2−酢酸t−ブチル 2.27gの(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−トリチルアミ
ノ)チアゾール−4−イル)−2−アゼチジノンを35cc
のジメチルホルムアミドに50℃で溶解し、溶液を周囲温
度に戻し、170mgの55%水素化ナトリウム油中懸濁液を
加え、15分かきまぜ続いて1ccのブロム酢酸t−ブチル
を加え、16時間かきまぜ続ける。反応混合物を250ccの
0.1Mりん酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで
抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフイーし(溶離
剤:塩化メチレン−アセトン9−1)、1.3gの所期生成
物と130mgの1位置が置換した対応誘導体を得た。d) (3SR, 4SR) 3-amino-4-ethyl-1- [2-
(Phenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl]-
1.08 g of the expected product is obtained by carrying out as in step b) of the preparation of Example 1 starting from the product obtained above 1.8 g of 2-azetidinone hydrochloride. Rf = 0.66 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-1) Example 10: (3SR, 4RS) 5- [3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy Iminoacetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]
-2H-tetrazole-2-acetic acid A. (3SR, 4RS) -5- [3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -4-methyl-2 -Oxo-1-azetidinyl]
-2H-tetrazole-2-t-butyl acetate 2.27 g (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-tritylamino) thiazol-4-yl) -2-azetidinone in 35 cc
In dimethylformamide at 50 ° C., the solution is allowed to return to ambient temperature, 170 mg of a suspension in 55% sodium hydride in oil are added, stirred for 15 minutes, then 1 cc of t-butyl bromoacetate is added and stirred for 16 hours. to continue. 250cc reaction mixture
Pour into 0.1 M aqueous monosodium phosphate solution and extract with ether. The extract is washed with water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica (eluent: methylene chloride-acetone 9-1) to give 1.3 g of the expected product and 130 mg of the corresponding 1-position substituted derivative.
B.(3SR,4RS)5−〔3−〔〔2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−アゼチジニル〕−
2H−テトラゾール−2−酢酸 960mgの工程Aで得た生成物を3ccのトリフルオル酢酸中
で10分間かきまぜる。減圧下に濃縮乾固した後、残留物
を6ccの66%ぎ酸で溶解し、50℃で15分間加熱し、次い
で周囲温度に戻す。不溶物を分離し、液を結晶化する
まで減圧下に濃縮し、水を加えて30分間かきまぜ、次い
で分離し、水洗し、減圧乾燥する。エタノールより再結
晶した後、所期生成物を回収した。mp240℃、Rf=0.1
4(溶離剤:酢酸エチル−エタノール−水7−2−
1)。B. (3SR, 4RS) 5- [3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-
2H-Tetrazole-2-acetic acid 960 mg of the product obtained in step A is stirred in 3 cc of trifluoroacetic acid for 10 minutes. After concentrating to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved with 6 cc of 66% formic acid, heated at 50 ° C. for 15 minutes, then brought to ambient temperature. The insoluble matter is separated, the solution is concentrated under reduced pressure until crystallization, water is added and the mixture is stirred for 30 minutes, then separated, washed with water, and dried under reduced pressure. After recrystallization from ethanol, the expected product was recovered. mp240 ℃, Rf = 0.1
4 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-
1).
NMRスペクトル(DMSO) 1.38−1.44ppm: 3.89ppm:OCH3 4.55ppm: 5.55ppm:H3 5.67ppm: 6.83ppm:チアゾールのH5 9.41−9.51ppm:NH−CO 例11:(3SR,4SR)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−4−(フルオルメチル)−1−(1H−テトラゾール−
5−イル)−2−アゼチジノン A.(3SR,4SR)3−トリチルアミノ−4−フルオルメチ
ル−2−アゼチジノン 2.22gの(3SR,4SR)3−アミノ−4−フルオルメチル−
2−アゼチジノン塩酸塩(ベルギー国特許第894,785号
に記載のように製造)を60ccの塩化メチレン中で4.2cc
のトリエチルアミン及び4.1gの塩化トリチルとともに周
囲温度で3時間かきまぜる。100ccの塩化メチレンを加
え、次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。結
晶をイソプロピルエーテルで溶解し、分離し、イソプロ
ピルエーテル、次いでペンタンで洗い、50℃で減圧乾燥
し、4.36gの所期生成物を得た。mp=200゜〜202℃(分
解)。NMR spectrum (DMSO) 1.38-1.44 ppm: 3.89ppm: OCH 3 4.55ppm: 5.55ppm: H 3 5.67ppm: 6.83 ppm: H 5 of thiazole 9.41-9.51 ppm: NH-CO Example 11: (3SR, 4SR) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]
-4- (Fluoromethyl) -1- (1H-tetrazole-
5-yl) -2-azetidinone A. (3SR, 4SR) 3-tritylamino-4-fluoromethyl-2-azetidinone 2.22 g of (3SR, 4SR) 3-amino-4-fluoromethyl-
2-azetidinone hydrochloride (produced as described in Belgian Patent No. 894,785) was added to 4.2 cc in 60 cc of methylene chloride.
Stir for 3 hours at ambient temperature with 4 g of triethylamine and 4.1 g of trityl chloride. Add 100 cc of methylene chloride, then wash with water, dry and concentrate to dryness under reduced pressure. The crystals were dissolved in isopropyl ether, separated, washed with isopropyl ether and then pentane, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 4.36 g of the desired product. mp = 200 ° -202 ° C (decomposition).
B.(3SR,4SR)1−(1−ベンジルテトラゾール−5−
イル)−3−トリチルアミノ−4−フルオルメチル−2
−アゼチジノン 5.6gの上記工程で得た生成物を60ccのテトラヒドロフラ
ンに50℃で溶解し、次いで溶液を−40℃に冷却する。15
ccの0.66Mナトリウムビストリメチルシリルアミドテト
ラヒドロフラン溶液を3分間で加え、その混合物を−30
℃で5分間かきまぜ、次いで−60℃に冷却し、得られた
懸濁液を、2gの5−フルオル−1−ベンジルテトラゾー
ルを900ccのトルエンに溶解してなる溶液にゆつくりと
注ぐ。周囲温度で30分間かきまぜ、50ccの1Mりん酸モノ
ナトリウム水溶液を加え、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た後、得られた残留物をシリカでクロマトグラフイーし
(溶離剤:ベンゼン−酢酸エチル97−3)、2.6gの粗生
成物を単離し、これをエーテルで結晶化する。2.18gの
所期生成物を得た。Rf=0.4(溶離剤:ベンゼン−酢酸
エチル95−5)。B. (3SR, 4SR) 1- (1-benzyltetrazole-5-
Yl) -3-tritylamino-4-fluoromethyl-2
5.6 g of azetidinone are dissolved in 60 cc of tetrahydrofuran at 50 ° C., then the solution is cooled to -40 ° C. 15
cc of 0.66M sodium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution was added over 3 minutes and the mixture was cooled to -30
Stir at 5 ° C for 5 minutes, then cool to -60 ° C and pour the resulting suspension gently into a solution of 2g of 5-fluoro-1-benzyltetrazole in 900cc of toluene. Stir at ambient temperature for 30 minutes, add 50 cc of 1M aqueous solution of monosodium phosphate, dry and concentrate to dryness under reduced pressure, then chromatograph the residue on silica (eluent: benzene-ethyl acetate). 97-3), 2.6 g of crude product is isolated, which is crystallized with ether. 2.18 g of expected product was obtained. Rf = 0.4 (eluent: benzene-ethyl acetate 95-5).
C.(3SR,4SR)1−(1−ベンジルテトラゾール−5−
イル)−3−アミノ−4−フルオルメチル−2−アゼチ
ジノン塩酸塩 2.18gの上記生成物を60ccの塩化メチレンと1.3ccの5M塩
酸溶液に溶解したものをメタノール水溶液(97−3)中
で周囲温度で30分間かきまぜる。沈殿を分離し、塩化メ
チレンで洗い、次いでエーテルで洗い、乾燥し、1.17g
の所期生成物を得た。mp180〜200℃(分解)。C. (3SR, 4SR) 1- (1-benzyltetrazole-5-
Yl) -3-amino-4-fluoromethyl-2-azetidinone hydrochloride 2.18 g of the above product dissolved in 60 cc of methylene chloride and 1.3 cc of 5M hydrochloric acid solution in an aqueous methanol solution (97-3) at ambient temperature. Stir for 30 minutes. The precipitate is separated, washed with methylene chloride, then with ether, dried, 1.17 g
The desired product was obtained. mp180-200 ℃ (decomposition).
D.(3SR,4SR)3−アミノ−4−フルオルメチル−1−
(1H−テトラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩
酸塩 1.17gの上記工程で得た塩酸塩と50ccのメタノールとの
混合物を160mgの18%パラジウム担持炭を用いて40℃で3
0分間水素化する。過し、液を減圧下に濃縮乾固し
た後、836mgの所期生成物を得た。Rf=0.1(溶離剤:酢
酸エチル−エタノール−水7−2−1)。D. (3SR, 4SR) 3-Amino-4-fluoromethyl-1-
(1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride 1.17 g of a mixture of the hydrochloride obtained in the above step and 50 cc of methanol was added to 160 mg of 18% palladium on charcoal at 40 ° C.
Hydrogenate for 0 minutes. After filtration and concentration of the liquid to dryness under reduced pressure, 836 mg of the expected product was obtained. Rf = 0.1 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-1).
E.(3SR,4SR)3−〔〔2−〔トリチルアミノ(チアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕−4−フルオルメチル−1−(1H−テトラゾール
−5−イル)−2−アゼチジノン 102mgの上記工程で得た生成物を3ccのアセトニトリルと
0.2ccのトリエチルアミンに溶解し、この溶液をp−ト
ルエンスルホン酸と2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(syn異性体
との混成無水物の懸濁液(例1の工程b)におけるよう
にして203mgの2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸syn異性体と88mg
の塩化p−トルエンスルホニルから製造)にゆつくりと
注ぐ。30分間かきまぜた後、0.05ccの酢酸を加える。次
いでこの混合物を減圧下に2ccまで濃縮し、酢酸エチル
で溶解し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物を酢
酸エチルで再び溶解し、冷却し、結晶を分離し、乾燥
し、186mgの所期生成物を得た。mp=200℃。E. (3SR, 4SR) 3-[[2- [Tritylamino (thiazol-4-yl) -2-methoxyimino] acetyl] amino] -4-fluoromethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl)- 2-azetidinone 102 mg of the product obtained in the above step was treated with 3 cc of acetonitrile.
It was dissolved in 0.2 cc of triethylamine, and this solution was suspended in a mixed anhydride of p-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer ( 203 mg 2- (2-tritylaminothiazole-as in step b) of Example 1
4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid syn isomer and 88 mg
Prepared from p-toluenesulfonyl chloride). After stirring for 30 minutes, add 0.05 cc of acetic acid. The mixture is then concentrated under reduced pressure to 2 cc, dissolved with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue was redissolved in ethyl acetate, cooled, crystals separated and dried to give 186 mg of desired product. mp = 200 ° C.
F.(3SR,4SR)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−4
−(フルオルメチル)−1−(1H−テトラゾール−5−
イル)−2−アゼチジノン 上記のようにして得た202mgの生成物を4ccの66%ぎ酸中
で50℃で15分間かきまぜる。次いでこれを冷却し、分離
し、液を減圧下に濃縮する。水で溶解した後、結晶を
分離し、水洗し、アセトン、次いでエーテルで洗う。88
mgの所期生成物を単離した。mp250℃、Rf=0.2(溶離
剤:酢酸エチル−エタノール−水7−2−1)。F. (3SR, 4SR) 3-[[2- (2-aminothiazole-
4-yl) 2-methoxyiminoacetyl] amino] -4
-(Fluoromethyl) -1- (1H-tetrazole-5-
Yl) -2-azetidinone 202 mg of the product obtained above are stirred in 4 cc of 66% formic acid at 50 ° C. for 15 minutes. It is then cooled, separated and the liquid concentrated under reduced pressure. After dissolving with water, the crystals are separated, washed with water, washed with acetone and then with ether. 88
Isolated mg of desired product. mp 250 ° C., Rf = 0.2 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-1).
NMRスペクトル(DMSO) 3.86ppm:OCH3 5.60〜5.74ppm:H3 6.78ppm:ジアゾールのH5 7.22ppm:NH2 9.44−9.53ppm:NH−CO 例11の出発時で用いた5−フルオル−1−ベンジルテト
ラゾールは次のように製造した。NMR spectrum (DMSO) 3.86 ppm: OCH 3 5.60-5.74 ppm: H 3 6.78 ppm: H 5 of diazole 7.22 ppm: NH 2 9.44-9.53 ppm: NH—CO 5- Fluoro-1 used at the start of Example 11. -Benzyltetrazole was prepared as follows.
a)N−ベンジルセミカルバジド 9.7ccのヒドラジン水和物を50ccのテトラヒドロフラン
と50ccのエーテルに溶解したものを不活性雰囲気下に−
5±2℃に冷却し、次いで26.6gのイソシアン酸ベンジ
ルを100ccのエーテルに溶解したものを加える。この混
合物を温度を周囲温度に戻しながら16時間かきまぜる。
沈殿を分離し、エーテルで洗い、250ccのメタノールで
溶解し、加熱還流する。過し、液を減圧下に50ccま
で濃縮した後、酢酸エチルを加え、メタノールを蒸留に
より除去する。残留物を100ccまで濃縮し、次いで冷却
し、結晶を分離し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥する。
25.56gの所期生成物を得た。mp=115℃。a) N-benzyl semicarbazide 9.7 cc hydrazine hydrate dissolved in 50 cc tetrahydrofuran and 50 cc ether under an inert atmosphere-
Cool to 5 ± 2 ° C., then add 26.6 g of benzyl isocyanate dissolved in 100 cc of ether. The mixture is stirred for 16 hours while returning the temperature to ambient temperature.
The precipitate is separated, washed with ether, dissolved in 250 cc of methanol and heated to reflux. After concentrating the solution under reduced pressure to 50 cc, ethyl acetate is added and methanol is removed by distillation. The residue is concentrated to 100 cc, then cooled, the crystals are separated, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure.
25.56 g of expected product was obtained. mp = 115 ° C.
b)N−(フエニルメチル)カルバミン酸アジド 19.5gの上記工程で得たアミドを331.5ccの水と58.5ccの
2N塩酸に溶解して25℃以下の温度に保持した溶液に8.19
gの亜硝酸ナトリウムを加える。1時間かきまぜた後、
沈殿を分離し、水洗し、乾燥し、18.9gの所期生成物を
得た。mp85℃。b) N- (phenylmethyl) carbamic acid azide 19.5 g of the amide obtained in the above step were treated with 331.5 cc of water and 58.5 cc of
8.19 in a solution dissolved in 2N hydrochloric acid and kept at a temperature of 25 ° C or less
Add g sodium nitrite. After stirring for 1 hour,
The precipitate was separated, washed with water and dried to give 18.9 g of the expected product. mp 85 ° C.
c)5−クロル−1−ベンジルテトラゾール 23.5gの五塩化りんを250ccのトリクロルエチレンに溶解
してなる溶液を、15.8gの上記工程で得た生成物を150cc
のトリクロルエチレンに加えてなる懸濁液にかきまぜな
がらゆつくりと添加する。1時間加熱還流した後、溶液
を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、次いでデ
カンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出する。抽出物を
塩化ナトリウム水溶液で洗い乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフイーし(溶離
剤:ヘキサン−酢酸エチル7−3)、6.85gの所期生成
物を得た。c) 5-Chloro-1-benzyltetrazole A solution of 23.5 g of phosphorus pentachloride dissolved in 250 cc of trichloroethylene was added to 15.8 g of the product obtained in the above step in an amount of 150 cc.
While adding to the suspension prepared by adding trichloroethylene, the mixture is gently added. After heating at reflux for 1 hour, the solution is cooled, poured into aqueous sodium bicarbonate solution, then decanted and extracted with methylene chloride. The extract is washed with aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica (eluent: hexane-ethyl acetate 7-3) to give 6.85 g of the expected product.
d)5−フルオル−1−ベンジルテトラゾール 16gの18−6クラウンエーテルと20gのふつ化カリウムを
3のアセトニトリル中で混合する。溶媒の500ccのア
ルゴン気流下に留去し、7.9gの上記工程で得た生成物を
加える。これを65時間加熱還流し、次いで過し、減圧
下に濃縮乾固し、残留物をベンゼンで溶解し、濃縮乾固
し、残留物をシリカでクロマトグラフイーする(溶離
剤:ヘキサン−酢酸エチル7−3)。5.73gの所期生成
物を得た。Rf=0.23(溶離剤:ヘキサン−酢酸エチル7
−3)。d) 5-Fluor-1-benzyltetrazole 16 g of 18-6 crown ether and 20 g of potassium fluoride are mixed in 3 of acetonitrile. The solvent is distilled off under a stream of 500 cc of argon and 7.9 g of the product obtained in the above step is added. It is heated at reflux for 65 hours, then passed, concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up with benzene, concentrated to dryness and the residue is chromatographed on silica (eluent: hexane-ethyl acetate). 7-3). 5.73 g of expected product was obtained. Rf = 0.23 (eluent: hexane-ethyl acetate 7
-3).
例12:(3S)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−1
−(3−トリフルオルメチル−1H−1,2,4−トリアゾー
ル−5−イル)−2−アゼチジノン (3S)3−アミノ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩及びp−トルエン
スルホン酸と2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノ酢酸(syn異性体)との混成
無水物〔例3の工程b)におけるようにして製造〕より
出発して例3の工程a)におけるように実施する。合成
を例3の工程b)におけるように続け、所期生成物を得
た。Rf=0.15〜0.2(溶離剤:塩化メチレン−アセトン
−メタノール75−17−8)。Example 12: (3S) 3-[[2- (2-aminothiazole-4
-Yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -1
-(3-Trifluoromethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) -2-azetidinone (3S) 3-amino-1- (1H-1,2,4-triazole-
5-yl) -2-azetidinone hydrochloride and a mixed anhydride of p-toluenesulfonic acid and 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer) [step b) of Example 3). As in step a) of Example 3. The synthesis was continued as in step b) of Example 3 to give the expected product. Rf = 0.15-0.2 (eluent: methylene chloride-acetone-methanol 75-17-8).
NMRスペクトル(DMSO) 3.85ppm:(s)OCH3 3.75〜4.33ppm:(m)H4 5.19ppm:(m)H3 6.78ppm:(s)チアゾールのH5 7.22ppm:(s)NH2 9.31ppm:(d)NH−CO IRスペクトル(ヌジヨール法) 1780−1663cm-1:−C=O 1530cm-1:第二アミド 1588cm-1:共役系 1150−1200cm-1:CF3 1025及び1045cm-1:オキシム 例12の出発時で用いた(3S)3−アミノ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−5−イル)−2−アゼチジノン塩
酸塩は次のように製造した。NMR spectrum (DMSO) 3.85ppm: (s) OCH 3 3.75~4.33ppm: (m) H 4 5.19ppm: (m) H 3 6.78ppm: (s) thiazole H 5 7.22ppm: (s) NH 2 9.31 ppm: (d) NH-CO IR spectrum (Nujiyoru method) 1780-1663cm -1: -C = O 1530cm -1: secondary amide 1588cm -1: conjugated 1150-1200cm -1: CF 3 1025 and 1045cm -1 : Oxime (3S) 3-amino-1- (1H-1, used at the start of Example 12
2,4-triazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride was prepared as follows.
a)1−ベンジル−3−アミノ−5−トリフルオルメチ
ル−1,2,4−トリアゾール 10gの2−フエニルメチルヒドラジンカルボキシイミド
アミドを100ccのメタノール中で27gのナトリウムメチラ
ートとともに周囲温度でかきまぜ、次いで6ccのトリフ
ルオル酢酸エチルを加え、1時間かきまぜ、次いで減圧
下に濃縮乾固する。その残留物をエーテルで溶解し、シ
リカでクロマトグラフイーし、エーテルで溶離し、7.1g
の粗生成物を得、これをイソプロピルエーテル中ですり
砕き、次いで分離し、乾燥し、6.25gの所期生成物を得
た。mp=126℃。a) 1-Benzyl-3-amino-5-trifluoromethyl-1,2,4-triazole 10 g of 2-phenylmethylhydrazinecarboximidamide are stirred in 100 cc of methanol with 27 g of sodium methylate at ambient temperature. Then, 6 cc of ethyl trifluoroacetate is added, stirred for 1 hour, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in ether, chromatographed on silica, eluting with ether, 7.1 g
Of crude product was triturated in isopropyl ether, then separated and dried to give 6.25 g of the desired product. mp = 126 ° C.
b)(3S)3−アミノ−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩 上記の工程で得た生成物とN−トリチル−L−セリンラ
クトンより出発して例3の製造の工程a)、b)、
c)、d)及びe)におけるように実施する。b) (3S) 3-Amino-1- (1H-1,2,4-triazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride From the product obtained in the above step and N-trityl-L-serine lactone Starting from steps a), b) of the preparation of Example 3,
Carried out as in c), d) and e).
例13:(3S)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−1
−(4−ニトロ−3−トリフルオルメチル−1H−ピラゾ
ール−5−イル)−2−アゼチジノン A.(3S)3−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−〔1
−〔2−(フエニルチオ)エチル〕−3−トリフルオル
メチル−4−ニトロピラゾール−5−イル〕−2−アゼ
チジノン 925mgの3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−アゼ
チジノン(フランス国特許第2,509,299号に従つて製
造)を20ccのテトラヒドロフラン中で−35℃に冷却し、
6.25ccの8Mナトリウムビストリメチルシリルアミドテト
ラヒドロフラン溶液を加える。−35℃で15分間かきまぜ
た後、2.2gの1−〔2−(フエニルチオ)エチル〕−3
−トリフルオルメチル−4−ニトロ−5−フルオルピラ
ゾールを加える。この混合物を周囲温度に戻し、次いで
100ccの1Mりん酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ、エー
テルで抽出する。有機相を乾燥し、次いで濃縮し、残留
物をシリカでクロマトグラフイーし(溶離剤:ヘキサン
−酢酸エチル75−25)、1.65gの所期生成物を単離し
た。Rf=0.22(溶離剤:ヘキサン−酢酸エチル8−
2)。Example 13: (3S) 3-[[2- (2-aminothiazole-4
-Yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -1
-(4-nitro-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2-azetidinone A. (3S) 3-t-butoxycarbonylamino-1- [1
-[2- (Phenylthio) ethyl] -3-trifluoromethyl-4-nitropyrazol-5-yl] -2-azetidinone 925 mg 3-t-butoxycarbonylamino-2-azetidinone (see French Patent 2,509,299). Thus prepared) is cooled to -35 ° C in 20 cc of tetrahydrofuran,
Add 6.25 cc of 8M sodium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution. After stirring for 15 minutes at -35 ° C, 2.2 g of 1- [2- (phenylthio) ethyl] -3
-Trifluoromethyl-4-nitro-5-fluoropyrazole is added. The mixture is brought back to ambient temperature and then
Pour into 100 cc of 1 M aqueous monosodium phosphate solution and extract with ether. The organic phase was dried, then concentrated and the residue chromatographed on silica (eluent: hexane-ethyl acetate 75-25) to isolate 1.65 g of the expected product. Rf = 0.22 (eluent: hexane-ethyl acetate 8-
2).
B.(3S)3−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−〔1
−〔2−(フエニルスルホニル)エチル〕−3−トリフ
ルオルメチル−4−ニトロピラゾール−5−イル〕−2
−アゼチジノン 1.05gの上記工程で得た生成物を10ccの塩化メチレンに
溶解してなる溶液にかきまぜながら400mgのm−クロル
過安息香酸を2回に分けて5分間隔で加える。周囲温度
で30分間かきまぜた後、40ccの塩化メチレンを加える。
有機相を酸性炭酸カリウム水溶液で洗い、次いで乾燥
し、濃縮乾固する。1.05gの所期生成物を単離した。Rf
=0.45(溶離剤:塩化メチレン−酢酸エチル9−1)。B. (3S) 3-t-butoxycarbonylamino-1- [1
-[2- (phenylsulfonyl) ethyl] -3-trifluoromethyl-4-nitropyrazol-5-yl] -2
400 mg of m-chloroperbenzoic acid are added in two portions at intervals of 5 minutes while stirring into a solution of 1.05 g of azetidinone obtained in the above step in 10 cc of methylene chloride. After stirring for 30 minutes at ambient temperature, add 40 cc of methylene chloride.
The organic phase is washed with aqueous potassium carbonate solution, then dried and concentrated to dryness. 1.05 g of the expected product was isolated. Rf
= 0.45 (eluent: methylene chloride-ethyl acetate 9-1).
C.(3S)3−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−〔4
−ニトロ−3−トリフルオルメチルピラゾール−5−イ
ル〕−2−アゼチジノン 上記工程Bにおけるようにして製造した1.60gの生成物
を80ccのエーテルに溶解し、これに2.4ccの1.45Mカリウ
ムt−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を加える。15
分間かきまぜた後、3.3ccの1N塩酸、次いで20ccの水を
加え、続いてデカンテーシヨンし、エーテルで抽出し、
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロ
マトグラフイー(溶離剤:塩化メチレン−メタノール96
−4)した後、580mgの粗生成物を得、これをイソプロ
ピルエーテルとエチルエーテルとの混合物(5−3)よ
り再結晶する。503mgの所期生成物を得た。mp200〜21
0℃(分解)。Rf=0.3(溶離剤:塩化メチレン−メタノ
ール9−1)。C. (3S) 3-t-Butoxycarbonylamino-1- [4
-Nitro-3-trifluoromethylpyrazol-5-yl] -2-azetidinone 1.60 g of the product prepared as in step B above was dissolved in 80 cc of ether, to which 2.4 cc of 1.45M potassium t- Add butyrate tetrahydrofuran solution. 15
After stirring for 3 minutes, 3.3 cc of 1N hydrochloric acid and then 20 cc of water were added, followed by decantation and extraction with ether,
The organic phase is dried and concentrated to dryness under reduced pressure. Chromatography on silica (eluent: methylene chloride-methanol 96
After -4), 580 mg of crude product is obtained, which is recrystallized from a mixture of isopropyl ether and ethyl ether (5-3). 503 mg of expected product was obtained. mp200 ~ 21
0 ° C (decomposition). Rf = 0.3 (eluent: methylene chloride-methanol 9-1).
D.(3S)3−アミノ−1−〔4−ニトロ−3−トリフル
オルメチルピラゾール−5−イル〕−2−アゼチジノン
トリフルオル酢酸塩 452mgの上記口程Cで得た生成物を5ccのトリフルオル酢
酸中で周囲温度で15分間かきまぜ、次いで濃縮乾固す
る。残留物を15ccのアセトニトリル中で溶解し、濃縮す
る。この操作を4回繰り返し、次いで溶媒を減圧下に蒸
発させ476mgの所期生成物を回収した。Rf=0.2(溶離
剤:塩化メチレン−メタノール8−2)。D. (3S) 3-Amino-1- [4-nitro-3-trifluoromethylpyrazol-5-yl] -2-azetidinone trifluoroacetate 452 mg of the product obtained in the above step C in 5 cc Stir in trifluoroacetic acid for 15 minutes at ambient temperature, then concentrate to dryness. The residue is dissolved in 15 cc of acetonitrile and concentrated. This operation was repeated 4 times and then the solvent was evaporated under reduced pressure to recover 476 mg of the desired product. Rf = 0.2 (eluent: methylene chloride-methanol 8-2).
E.(3S)−3−〔〔2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕−アミ
ノ〕−1−(4−ニトロ−3−トリフルオルメチル−1H
−ピラゾール−5−イル)−2−アゼチジノン 475mgの上で得た生成物を15ccのアセトニトリルと0.35c
cのトリエチルアミンに溶解してなる溶液を、p−トル
エンスルホン酸と2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(syn異性体)
との混成無水物の懸濁液〔例1の工程b)におけるよう
にして600mgの酸と256mgの塩化p−トルエンスルホニル
より製造〕に添加する。周囲温度で1時間かきまぜた
後、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンで溶解し、
1Mりん酸モノナトリウム水溶液及び0.1N塩酸で洗う。有
機相を乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマ
トグラフイー(溶離剤:塩化メチレン−メタノール94−
6)した後、657mgの所期生成物を得た。Rf=0.4(溶離
剤:塩化メチレン−メタノール9−1)。E. (3S) -3-[[2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] -amino] -1- (4-nitro-3-trifluoromethyl-1H
-Pyrazol-5-yl) -2-azetidinone 475 mg of the product obtained above in 15 cc of acetonitrile and 0.35 c
A solution of c in triethylamine was added to p-toluenesulfonic acid and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer).
To a suspension of the mixed anhydride of 600 mg of acid and 256 mg of p-toluenesulfonyl chloride as in step b) of Example 1). After stirring for 1 hour at ambient temperature, the mixture is concentrated and the residue is taken up with methylene chloride,
Wash with 1 M aqueous monosodium phosphate solution and 0.1 N hydrochloric acid. The organic phase is dried and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica (eluent: methylene chloride-methanol 94-
After 6), 657 mg of the expected product was obtained. Rf = 0.4 (eluent: methylene chloride-methanol 9-1).
F.(3S)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−1−
(4−ニトロ−3−トリフルオルメチル−1H−ピラゾー
ル−5−イル)−2−アゼチジノン 610mgの上記工程Eで得た生成物より出発して例3の工
程b)におけるように実施することによつて、257mgの
所期生成物を得た。mp200〜210℃、Rf=0.45(溶離
剤:酢酸エチル−エタノール−水85−10−5)。F. (3S) 3-[[2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -1-
(4-Nitro-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2-azetidinone Starting from 610 mg of the product obtained in step E above, carrying out as in step b) of example 3, Thus, 257 mg of the expected product was obtained. mp200-210 ° C, Rf = 0.45 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 85-10-5).
NMRスペクトル(DMSO) 3.87ppm:N−OCH3 4.11〜4.42ppm:H4 5.18ppm:H3 6.77ppm:チアゾールのH5 7.22ppm:NH2 9.36−9.44ppm:NH−CO IRスペクトル(ヌジヨール法) 1790(infl)1763(max)1750−1680−1655cm-1:C=O 1603−1585−1537−1528cm-1:芳香族 例13の出発時で用いた1−〔2−(フエニルチオ)エチ
ル〕−3−トリフルオルメチル−4−ニトロ−5−フル
オルピラゾールは次のように製造した。NMR spectrum (DMSO) 3.87 ppm: N-OCH 3 4.11 to 4.42 ppm: H 4 5.18 ppm: H 3 6.77 ppm: H 5 7.22 ppm of thiazole: NH 2 9.36-9.44 ppm: NH-CO IR spectrum (Nudiyol method) 1790 (infl) 1763 (max) 1750-1680-1655cm -1 : C = O 1603-1585-1537-1528cm -1 : Aromatic 1- [2- (phenylthio) ethyl]-used at the start of Example 13 3-Trifluoromethyl-4-nitro-5-fluoropyrazole was prepared as follows.
a)3−ブロム−4−ニトロ−5−トリフルオルメチル
ピラゾール 14gの3−ブロム−5−トリフルオルメチルピラゾール
を100ccの純硫酸中で80℃に加熱し、10gの硝酸カリウム
を15分間で加える。80℃で45分間かきまぜ、冷却し、氷
上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、50
℃で減圧下に濃縮乾固した後、16.9gの所期生成物を得
た。mp=50〜60℃。a) 3-Bromo-4-nitro-5-trifluoromethylpyrazole 14 g of 3-bromo-5-trifluoromethylpyrazole are heated to 80 ° C. in 100 cc of pure sulfuric acid and 10 g of potassium nitrate are added over 15 minutes. Stir for 45 minutes at 80 ° C, cool, pour on ice, extract with methylene chloride, dry organic phase,
After concentrating to dryness under reduced pressure at C, 16.9 g of the expected product was obtained. mp = 50-60 ° C.
b)1−〔2−(フエニルチオ)エチル〕−3−トリフ
ルオルメチル−4−ニトロ−5−ブロムピラゾール 10.4gの上記工程で得た生成物を100ccのジメチルホルム
アミドに溶解してなる溶液に1.95gの55%ナトリウム油
中懸濁液を加える。周囲温度で15分間かきまぜた後、10
gの2−フエニルチオ−1−ブロムエタンを加え、この
混合物を80℃に16時間もたらす。次いで冷却し、600cc
の水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧
下に濃縮する。その残留物をヘキサンで溶解し、冷却
し、結晶を分離し、ヘキサン、次いでイソプロピルエー
テルで洗い、再びヘキサンで洗う。イソプロピルエーテ
ルから再結晶した後、6.2gの所期生成物を単離した。母
液をシリカでクロマトグラフイー(溶離剤:ヘキサン−
酢酸エチル8−2)した後、二次収量として6.1gの同一
生成物を回収した。即ち、全体で12.3gの所期生成物を
得た。mp66〜68℃。b) 1- [2- (phenylthio) ethyl] -3-trifluoromethyl-4-nitro-5-bromopyrazole 1.94 g of a solution prepared by dissolving 10.4 g of the product obtained in the above step in 100 cc of dimethylformamide. Add g suspension in 55% sodium oil. After stirring for 15 minutes at ambient temperature, 10
g of 2-phenylthio-1-bromethane is added and the mixture is brought to 80 ° C. for 16 hours. Then cool to 600cc
Of water, extracted with ether, the organic phase is dried and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with hexane, cooled, the crystals separated and washed with hexane, then isopropyl ether and again with hexane. After recrystallization from isopropyl ether, 6.2 g of expected product was isolated. Chromatography of the mother liquor on silica (eluent: hexane-
After ethyl acetate 8-2), 6.1 g of the same product was recovered as a secondary yield. That is, 12.3 g of the desired product was obtained in total. mp 66-68 ° C.
c)1−〔2−(フエニルチオ)エチル〕−3−トリフ
ルオルメチル−4−ニトロ−5−フルオルピラゾール 5gの18−6クラウンエーテル、1200ccのアセトニトリル
及び7gのふつ化カリウムを不活性雰囲気下に還流させ、
次いで200ccの溶媒を留去し、6.2gの上記工程で得た生
成物を加える。2時間加熱還流し、過し、濃縮乾固
し、残留物をベンゼンで溶解し、これを減圧下に濃縮し
た後、4.8gの所期生成物を得た。c) 1- [2- (phenylthio) ethyl] -3-trifluoromethyl-4-nitro-5-fluoropyrazole 5 g of 18-6 crown ether, 1200 cc of acetonitrile and 7 g of potassium fluoride under an inert atmosphere. Reflux to
Then 200 cc of solvent is distilled off and 6.2 g of the product obtained in the above step is added. The mixture was heated under reflux for 2 hours, passed through, concentrated to dryness, the residue was dissolved in benzene and concentrated under reduced pressure to give 4.8 g of the expected product.
例14:(3SR,7SR)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−チル)−2−〔1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ〕アセチル〕アミノ〕−4−(フルオルメ
チル)−1−(テトラゾール−5−イル)−2−アゼチ
ジノントリフルオル酢酸塩 例11の工程Dにおけるように製造した(3SR,4SR)3−
アミノ−4−フルオルメチル−1−(1H−テトラゾール
−5−イル)−2−アゼチジノン塩酸塩及び例7におけ
るように製造したp−トルエンスルホン酸と2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(1−
カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ酢酸との混成
無水物より出発して例7の工程E及びFにおけるように
実施することにより、所期生成物を得た。Example 14: (3SR, 7SR) 3-[[2- (2-aminothiazol-4-tyl) -2- [1-carboxy-1-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -4- (fluoromethyl)- 1- (tetrazol-5-yl) -2-azetidinone trifluoroacetate prepared as in Example 11, Step D (3SR, 4SR) 3-
Amino-4-fluoromethyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-azetidinone hydrochloride and p-toluenesulfonic acid prepared as in Example 7 and 2- (2-
Tritylaminothiazol-4-yl) -2-[(1-
The expected product was obtained by carrying out as in steps E and F of Example 7 starting from the mixed anhydride with carboxy-1-methylethoxy) iminoacetic acid.
NMRスペクトル(DMSO) 1.64ppm(s):gem−ジメチル 4.69〜5.06ppm(m):H4+CH2F 5.66ppm(m):H3 6.75ppm(s):チアゾールのH5 7.36ppm(m):NH−CO 12.65ppm:CF3−CO2H IRスペクトル(ヌジヨール) 1780−1675cm-1:アミド及びトリフルオル酢酸塩 1640cm-1:NH2 1590cm-1:CO2 1550cm-1:共役系 1200−1143cm-1:CF3 例15:(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−4−フルオルメチル−1−(テトラゾール−5−イ
ル)−2−アゼチジノン (3SR,4RS)3−アミノ−4−フルオルメチル−2−ア
ゼチジノン塩酸塩より出発して例11の工程A及びEにお
けるように実施することにより、所期生成物を得た。Rf
=0.2(溶離剤:酢酸エチル−エタノール−水7−2−
1)。NMR spectrum (DMSO) 1.64 ppm (s): gem-dimethyl 4.69 to 5.06 ppm (m): HFour+ CH2F 5.66ppm (m): H3 6.75ppm (s): H of thiazoleFive 7.36ppm (m): NH-CO 12.65ppm: CF3-CO2H IR spectrum (Nujioru) 1780-1675cm-1: Amide and trifluoroacetate 1640cm-1: NH2 1590 cm-1: CO2 1550 cm-1: Conjugate system 1200-1143cm-1: CF3 Example 15: (3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole
-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]
-4-Fluoromethyl-1- (tetrazol-5-i
) -2-azetidinone (3SR, 4RS) 3-amino-4-fluoromethyl-2-a
Starting from Zetidinone Hydrochloride in Steps A and E of Example 11
The desired product was obtained. Rf
= 0.2 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water 7-2-
1).
NMRスペクトル(DMSO) 3.86ppm(s):O−CH3 4.56〜5.22ppm(m):CH2−F+H3+H4 7.24ppm(s):NH2 9.42ppm(d):NH−CO IRスペクトル(ヌジヨール) 1770−1675cm-1:C=O 1528cm-1:第二アミド 1640cm-1(変形):NH2 1611−1592−1528cm-1:共役系 1032cm-1:オキシム 例15の出発時で用いた(3SR,4RS)3−アミノ−4−フ
ルオルメチル−2−アゼチジノン塩酸塩は、次のように
製造した。NMR spectrum (DMSO) 3.86ppm (s): O-CH 3 4.56~5.22ppm (m): CH 2 -F + H 3 + H 4 7.24ppm (s): NH 2 9.42ppm (d): NH-CO IR spectrum ( Nudijol) 1770-1675cm -1 : C = O 1528cm -1 : Second amide 1640cm -1 (variation): NH 2 1611-1592-1528cm -1 : Conjugated system 1032cm -1 : Oxime Used at the start of Example 15 (3SR, 4RS) 3-Amino-4-fluoromethyl-2-azetidinone hydrochloride was prepared as follows.
a)(3RS,4RS,1′SR)3−アミノ−4−フルオルメチ
ル−1−(1−フエニルエチル)−2−アゼチジノン 61gの(3RS,4RS,1′SR)3−フタルイミド−4−フルオ
ル−1−(1−フエニルエチル)−2−アゼチジノンを
600ccのジオキサンに溶解してなる溶液に、8.6gのヒド
ラジン水和物を50ccのメタノールに溶解したものを3分
間で添加する。周囲温度で1時間かきまぜた後、175cc
の1N塩酸を加える。ジオキサンを蒸発させ、400ccのメ
タノールを加え、40℃で2時間かきまぜる。過した
後、液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を300ccの水で
溶解し不溶物を別する。液を塩化メチレンで洗い、
水性相に87ccの2N水酸ナトリウムを加え、これを塩化メ
チレンで抽出する。有機相を乾燥し、34.3gの所期生成
物を得た。Rf=0.4(溶離剤:塩化メチレン−メタノー
ル−アンモニア95−5−0.5)。a) (3RS, 4RS, 1'SR) 3-amino-4-fluoromethyl-1- (1-phenylethyl) -2-azetidinone 61 g of (3RS, 4RS, 1'SR) 3-phthalimido-4-fluoro-1 -(1-phenylethyl) -2-azetidinone
To a solution of 600 cc of dioxane, 8.6 g of hydrazine hydrate dissolved in 50 cc of methanol is added over 3 minutes. After stirring for 1 hour at ambient temperature, 175cc
1N hydrochloric acid is added. Dioxane is evaporated, 400 cc of methanol is added, and the mixture is stirred at 40 ° C for 2 hours. After passing, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is dissolved with 300 cc of water to separate insoluble materials. Wash the liquid with methylene chloride,
To the aqueous phase is added 87 cc of 2N sodium hydroxide and this is extracted with methylene chloride. The organic phase was dried, yielding 34.3 g of the expected product. Rf = 0.4 (eluent: methylene chloride-methanol-ammonia 95-5-0.5).
b)(3SR,4RS,1′SR)3−〔(フエニルメチレン)ア
ミノ〕−4−フルオルメチル−1−(1−フエニルエチ
ル)−2−アゼチジノン 34.4gの上記工程で得た生成物を500ccの塩化メチレン中
で16.6gのベンズアルデヒド及び40gの硫酸マグネシウム
とともに不活性雰囲気下に周囲温度で15分間かきまぜ
る。過し、液を減圧下に濃縮乾固することによつて
48gの所期生成物を得た。b) (3SR, 4RS, 1'SR) 3-[(phenylmethylene) amino] -4-fluoromethyl-1- (1-phenylethyl) -2-azetidinone 34.4 g of the product obtained in the above step in 500 cc Stir for 15 minutes at ambient temperature in an inert atmosphere with 16.6 g of benzaldehyde and 40 g of magnesium sulfate in methylene chloride. By concentrating the liquid to dryness under reduced pressure.
48 g of expected product was obtained.
c)(3SR,4RS,1′SR)3−アミノ−4−フルオルメチ
ル−1−(1−フエニルエチル)−2−アゼチジノン 47.7gの上記工程で得た生成物を500ccのテトラヒドロフ
ラン及び185ccの0.83Mナトリウムビストリメチルシリル
アミドテトラヒドロフラン溶液中で−50℃に冷却する。
−50℃で15分間かきまぜた後、溶液を500ccの1N塩酸中
に注ぐ。さらに15分間かきまぜ、デカンテーシヨンした
後、水性相をエーテル、次いで塩化メチレンで洗う。水
性相に20gの塩化アンモニウム、次いで25ccの濃アンモ
ニアを加える。塩化メチレンで抽出した後、有機相を分
離し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロマ
トグラフイー(溶離剤:塩化メチレン、メタノール−ア
ンモニア97−3−0.5)した後、19.5gの所期生成物(tr
ans異性体)Rf=0.3(溶離剤:塩化メチレン−メタノー
ル−アンモニア95−5−0.5)及び5gの対応cis異性体を
単離した。c) (3SR, 4RS, 1'SR) 3-amino-4-fluoromethyl-1- (1-phenylethyl) -2-azetidinone 47.7 g of the product obtained in the above step was treated with 500 cc of tetrahydrofuran and 185 cc of 0.83 M sodium. Cool to -50 ° C in bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution.
After stirring for 15 minutes at -50 ° C, pour the solution into 500 cc of 1N hydrochloric acid. After stirring for an additional 15 minutes and decanting, the aqueous phase is washed with ether and then methylene chloride. To the aqueous phase is added 20 g ammonium chloride, then 25 cc concentrated ammonia. After extraction with methylene chloride, the organic phase is separated, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. After chromatography on silica (eluent: methylene chloride, methanol-ammonia 97-3-0.5), 19.5 g of the expected product (tr
ans isomer) Rf = 0.3 (eluent: methylene chloride-methanol-ammonia 95-5-0.5) and 5 g of the corresponding cis isomer were isolated.
d)(3SR,4RS,1′SR)3−フタルイミド−4−フルオ
ルメチル−1−(1−フエニルエチル)−2−アゼチジ
ノン 19.3gの上記工程で得た生成物を500ccのテトラヒドロフ
ラン中で20gのN−エトキシカルボニルフタルイミド及
び16ccのトリエチルアミンとともに5時間還流させる。
濃縮乾固した後、残留物をエタノールで溶解し、冷却
し、結晶を分離し、エタノール、次いでエーテルで洗
う。19gの生成物を回収し、次いで母液をシリカでクロ
マトグラフイー(溶離剤:ベンゼン−アセトン9−1)
した後にさらに6.5gの生成物を得た。Rf=0.3。d) (3SR, 4RS, 1'SR) 3-phthalimido-4-fluoromethyl-1- (1-phenylethyl) -2-azetidinone 19.3 g of the product obtained in the above step in 500 cc of tetrahydrofuran 20 g of N- Reflux with ethoxycarbonylphthalimide and 16 cc of triethylamine for 5 hours.
After concentrating to dryness, the residue is taken up with ethanol, cooled, the crystals are separated and washed with ethanol then ether. 19 g of product are recovered, then the mother liquor is chromatographed on silica (eluent: benzene-acetone 9-1).
After an additional 6.5 g of product was obtained. Rf = 0.3.
e)(3SR,4RS)3−フタルイミド−4−フルオルメチ
ル−2−アゼチジノン 25gの上記工程で得た生成物を400ccのアセトニトリル及
び240ccの水に溶解したものを還流させ、次いで40gの過
硫酸アンモニウムを100ccの水に溶解したものを15分間
で加える。2時間30分還流し続け、次いで冷却し、塩化
ナトリウムを飽和させ、デカンテーシヨンした後、水性
相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフイー(溶離剤:
塩化メチレン−酢酸エチル75−25)し、次いでエーテル
より結晶化させた後、7.15gの所期生成物を得た。mp=1
75〜178℃。e) (3SR, 4RS) 3-phthalimido-4-fluoromethyl-2-azetidinone 25 g of the product obtained in the above step dissolved in 400 cc of acetonitrile and 240 cc of water is refluxed and then 40 g of ammonium persulfate to 100 cc. Add the one dissolved in water over 15 minutes. After refluxing for 2 hours 30 minutes, then cooling, saturating with sodium chloride and decanting, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica (eluent:
After methylene chloride-ethyl acetate 75-25) and then crystallization from ether, 7.15 g of the expected product was obtained. mp = 1
75-178 ° C.
f)(3SR,4RS)3−アミノ−4−フルオルメチル−2
−アゼチジノン塩酸塩 7.1gの上記工程で得た生成物を150ccのジオキサンに溶
解してなる溶液に、1.43gのヒドラジン水和物を10ccの
メタノールに溶解したものを5分間で加える。これを周
囲温度で30分間かきまぜ、次いで23ccの1N塩酸を加え、
全体を減圧下に濃縮する。残留物を200ccのメタノール
で溶解し、40℃で1時間加熱する。メタノールを蒸発さ
せ、残留物を200ccの水で溶解し、次いで過し、液
を100ccの容積となるまで減圧下に濃縮し、これを再び
過し、液を減圧下に濃縮する。残留物をメタノール
で溶解し、結晶を分離し、水洗し、次いでエーテルで洗
い、3.59gの所期生成物を得た。mp200℃(分解)。Rf
=0.2(溶離剤:塩化メチレン−メタノール−アンモニ
ア9−1−0.1)。f) (3SR, 4RS) 3-amino-4-fluoromethyl-2
To a solution of 7.1 g of azetidinone hydrochloride in 7.1 cc of the product obtained in the above step is added 1.43 g of hydrazine hydrate in 10 cc of methanol over 5 minutes. Stir this at ambient temperature for 30 minutes, then add 23cc of 1N hydrochloric acid,
The whole is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 200 cc of methanol and heated at 40 ° C for 1 hour. The methanol is evaporated, the residue is taken up with 200 cc of water and then passed, the liquor is concentrated under reduced pressure to a volume of 100 cc, which is passed again and the liquor is concentrated under reduced pressure. The residue was taken up with methanol, the crystals were separated, washed with water and then with ether to give 3.59 g of the expected product. mp 200 ℃ (decomposition). Rf
= 0.2 (eluent: methylene chloride-methanol-ammonia 9-1-0.1).
例16 下記の処方の注射用製剤を作つた。Example 16 An injectable formulation having the following formulation was prepared.
(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−4
−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−
アゼチジノンsyn異性体 ……500mg 水性補助剤 ……5cc 例17 下記の処方を有するカプセルを作つた。(3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-4
-Yl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -4
-Methyl-1- (1H-tetrazol-5-yl) -2-
Azetidinone syn isomer ... 500 mg Aqueous adjuvant ... 5 cc Example 17 A capsule having the following formulation was prepared.
(3SR,4RS)3−〔〔2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)2−〔(カルボキシメトキシ)イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−
5−イル)−2−アゼチジノンsyn異性体 ……250mg 補助剤 ……1カプセル400mgとするに要する量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性、液状媒体中の希釈法 一連の試験管を用意し、それぞれに同じ量の無菌栄養培
地を分配する。各試験管には被検化合物の量を増大させ
て分配し、次いで各試験管に菌株を接種する。37℃のオ
ーブンで24時間又は48時間インキユベートした後、増殖
の抑止状態を透光法で評価する。これから最小抑止濃度
(MIC、μg/cm3で表わされる)を決定することができ
る。(3SR, 4RS) 3-[[2- (2-aminothiazole-4
-Yl) 2-[(carboxymethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-1- (1H-tetrazole-
5-yl) -2-azetidinone syn isomer: 250 mg Auxiliary agent: an amount required to make one capsule 400 mg Pharmacological study of the compound of the present invention In vitro activity, dilution method in liquid medium Series of test tubes And distribute an equal volume of sterile nutrient medium to each. Increasing amounts of test compound are dispensed into each tube and then each tube is inoculated with the strain. After incubating in an oven at 37 ° C for 24 hours or 48 hours, the growth inhibition state is evaluated by the translucent method. From this the minimum inhibitory concentration (MIC, expressed in μg / cm 3 ) can be determined.
Claims (6)
くとも12個の炭素原子を含有するアルキル基(場合によ
りハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリ
ール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ(酸化されていてもよい)、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アラルキルカルボニル、カルバモイ
ルオキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイル
オキシ基よりなる群から選択される基の1個以上で置換
されていてもよい)を表わすか、又はフェニル基で若し
くは1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、又はカルバ
モイル基で置換されていてもよいチオアルキル基を表わ
す)を表わすか、或いはR1pは反応性官能基がアシル、
ハロアシル、アラルキル、アルコキシカルボニル、ハロ
アルコキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリフ
ェニルメチル及びジフェニルメチル基のうちから選択さ
れる保護基で保護されている置換基R1を表わし、 R2pは置換基R2(ここでR2はニトロ、カルボキシ、CF3、
ニトリル、ハロゲン及びスルホのうちから選択される基
で置換されていてもよい少なくとも1個の酸性水素を含
有する5員の窒素複素環式基を表わす)を表わすか、又
はR2pは反応性官能基がアシル、ハロアシル及びアラル
キル基のうちから選択される保護基で保護されている置
換基R2を表わす] のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合物。1. The following general formula (II): [Wherein R 1 p is a substituent R 1 (wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 12 carbon atoms (optionally halogen, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitrile, It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkylthio or arylthio (which may be oxidized), acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carbamoyloxy and alkyl or dialkylcarbamoyloxy groups) Represents, or represents an alkenyl or alkynyl group optionally substituted with a phenyl group or with one or more halogen atoms, or represents a thioalkyl group optionally substituted with a carbamoyl group), or R 1 p has a reactive functional group of acyl,
Represents a substituent R 1 protected by a protecting group selected from haloacyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, triphenylmethyl and diphenylmethyl groups, and R 2 p represents the substituent R 2 (Where R 2 is nitro, carboxy, CF 3 ,
Represents a 5-membered nitrogen heterocyclic group containing at least one acidic hydrogen optionally substituted with a group selected from nitrile, halogen and sulfo), or R 2 p is reactive A functional group represents a substituent R 2 protected by a protecting group selected from an acyl group, a haloacyl group and an aralkyl group], or a cis or trans racemic or optically active compound.
くとも12個の炭素原子を含有するアルキル基(場合によ
りハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリ
ール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ(酸化されていてもよい)、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アラルキルカルボニル、カルバモイ
ルオキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイル
オキシ基よりなる群から選択される基の1個以上で置換
されていてもよい)を表わすか、又はフェニル基で若し
くは1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、又はカルバ
モイル基で置換されていてもよいチオアルキル基を表わ
す)を表わすか、或いはR1pは反応性官能基がアシル、
ハロアシル、アラルキル、アルコキシカルボニル、ハロ
アルコキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリフ
ェニルメチル及びジフェニルメチル基のうちから選択さ
れる保護基で保護されている置換基R1を表わし、 R2pは置換基R2(ここでR2はニトロ、カルボキシ、CF3、
ニトリル、ハロゲン及びスルホのうちから選択される基
で置換されていてもよい少なくとも1個の酸性水素を含
有する5員の窒素複素環式基を表わす)を表わすか、又
はR2pは反応性官能基がアシル、ハロアシル及びアラル
キル基のうちから選択される保護基で保護されている置
換基R2を表わす] のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合物を製
造する方法であって、次式(V) (ここで、R1p及びR2pは上で記載の意味を有する)の化
合物を強塩基の存在下に次式(VI) (ここでApは水素原子又はエステル基を表わし、Rap及
びR′apは、それらがそれぞれ水素原子を表わすか又は
一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基の保護基を
表わすようなものであり、或いはRap及びR′apは一緒
になってアミノ基の2価保護基を形成する) の化合物と反応させて次式(VII) (ここで、Ap、R1p、R2p、Rap及びR′apは前記の意味
を有し、波線は置換基R1pがα又はβ位置にあり得るこ
とを表わす) の化合物を得、所望ならば式(VII)の化合物に下記の
反応: a)2個の異性体の分離、 b)Rap及びR′apのそれぞれが水素原子を表わすとき
のNH2基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
つ又は両異性体の混合物の形態にある式(VII)の化合
物にそのApがエステル基を表わすときはけん化剤、次い
でβ−ラクタム剤を作用させて次式(VIII) の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
物に下記の反応: a)異性体の分離、 b)Rap及びR′ap基の一方が保護基を表わし又は両方
が一緒になって保護基を表わすときはRap及びR′apの
一方又は両方の加水分解若しくは水添分解による解裂又
はチオ尿素の作用による解裂 の任意の一方は両方を任意の順序で行って所期の式(I
I)の化合物を得ることを特徴とする式(II)の化合物
の製造方法。2. The following general formula (II) [Wherein R 1 p is a substituent R 1 (wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 12 carbon atoms (optionally halogen, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitrile, It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkylthio or arylthio (which may be oxidized), acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carbamoyloxy and alkyl or dialkylcarbamoyloxy groups) Represents, or represents an alkenyl or alkynyl group optionally substituted with a phenyl group or with one or more halogen atoms, or represents a thioalkyl group optionally substituted with a carbamoyl group), or R 1 p has a reactive functional group of acyl,
Represents a substituent R 1 protected by a protecting group selected from haloacyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, triphenylmethyl and diphenylmethyl groups, and R 2 p represents the substituent R 2 (Where R 2 is nitro, carboxy, CF 3 ,
Represents a 5-membered nitrogen heterocyclic group containing at least one acidic hydrogen optionally substituted with a group selected from nitrile, halogen and sulfo), or R 2 p is reactive A functional group represents a substituent R 2 which is protected by a protecting group selected from acyl, haloacyl and aralkyl groups], wherein cis or trans is a racemic or optically active compound. Formula (V) (Wherein R 1 p and R 2 p have the meanings given above) in the presence of a strong base and having the formula (VI) (Wherein Ap represents a hydrogen atom or an ester group, Rap and R'ap are such that they each represent a hydrogen atom or one represents a hydrogen atom and the other represents a protecting group for an amino group. , Or Rap and R'ap together form a divalent protecting group for the amino group) and react with a compound of the following formula (VII) (Wherein Ap, R 1 p, R 2 p, Rap and R′ap have the meanings given above and the wavy line indicates that the substituent R 1 p may be in the α or β position). If desired, the following reaction with a compound of formula (VII): a) separation of two isomers, b) optional protection of the NH 2 group when Rap and R'ap each represent a hydrogen atom. Or both are carried out in any order, and the compound of formula (VII) in the form of one of the isomers or a mixture of both isomers is treated with a saponifying agent and then a β-lactam agent when the Ap represents an ester group. Let the following formula (VIII) And, if necessary and optionally, this compound is subjected to the following reactions: a) separation of the isomers, b) one of the Rap and R'ap groups represents a protecting group or both together represent a protecting group. When either of Rap and R'ap or both of cleavage by hydrolysis or hydrogenolysis or cleavage by the action of thiourea is carried out, both can be performed in any order and the desired formula (I
A process for producing a compound of formula (II), characterized in that a compound of I) is obtained.
くとも12個の炭素原子を含有するアルキル基(場合によ
りハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリ
ール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ(酸化されていてもよい)、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アラルキルカルボニル、カルバモイ
ルオキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイル
オキシ基よりなる群から選択される基の1個以上で置換
されていてもよい)を表わすか、又はフェニル基で若し
くは1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、又はカルバ
モイル基で置換されていてもよいチオアルキル基を表わ
す)を表わすか、或いはR1pは反応性官能基がアシル、
ハロアシル、アラルキル、アルコキシカルボニル、ハロ
アルコキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリフ
ェニルメチル及びジフェニルメチル基のうちから選択さ
れる保護基で保護されている置換基R1を表わし、 R2pは置換基R2(ここでR2はニトロ、カルボキシ、CF3、
ニトリル、ハロゲン及びスルホのうちから選択される基
で置換されていてもよい少なくとも1個の酸性水素を含
有する5員の窒素複素環式基を表わす)を表わすか、又
はR2pは反応性官能基がアシル、ハロアシル及びアラル
キル基のうちから選択される保護基で保護されている置
換基R2を表わす] のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合物を製
造する方法であって、次式(IX) (ここで、Rap及びR′apは、それらがそれぞれ水素原
子を表わすか又は一方が水素原子を表わし且つ他方がア
ミノ基の保護基を表わすようなものであり、或いはRap
及びR′apは一緒になってアミノ基の2価の保護基を形
成し、R1pは上で記載の意味を有する) のβ−ラクトンを次式(A) H2N−R2p (A) (ここで、R2pは上で記載の意味を有する) の化合物と反応させて次式(X) の化合物を得、所望ならば式(X)の化合物に下記の反
応: a)R1pが水素原子を表わさないときの異性体の分離、 b)Rap及びR′apがそれぞれ水素原子を表わすときのN
H2基の保護或いはRap若しくはR′apが表わす保護基又
はRapとR′apが一緒になって形成する保護基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
方又は両異性体の混合物の形態にある式(X)の化合物
に環化剤を作用させて次式(VIII) の化合物を得、所望ならば式(VIII)の化合物をその異
性体に分離し、そしてRap又はR′apがアミノ基の保護
基を表わすとき又はRapとR′apが一緒になってアミノ
基の2価保護基を表わすときは加水分解 若しくは水添
分解による解裂剤又はチオ尿素の作用による解裂剤と反
応させて所期の式(II)の化合物を得ることを特徴とす
る式(II)の化合物の製造法。3. The following general formula (II): [Wherein R 1 p is a substituent R 1 (wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 12 carbon atoms (optionally halogen, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitrile, It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkylthio or arylthio (which may be oxidized), acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carbamoyloxy and alkyl or dialkylcarbamoyloxy groups) Represents, or represents an alkenyl or alkynyl group optionally substituted with a phenyl group or with one or more halogen atoms, or represents a thioalkyl group optionally substituted with a carbamoyl group), or R 1 p has a reactive functional group of acyl,
Represents a substituent R 1 protected by a protecting group selected from haloacyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, triphenylmethyl and diphenylmethyl groups, and R 2 p represents the substituent R 2 (Where R 2 is nitro, carboxy, CF 3 ,
Represents a 5-membered nitrogen heterocyclic group containing at least one acidic hydrogen optionally substituted with a group selected from nitrile, halogen and sulfo), or R 2 p is reactive A functional group represents a substituent R 2 which is protected by a protecting group selected from acyl, haloacyl and aralkyl groups], wherein cis or trans is a racemic or optically active compound. Formula (IX) (Wherein Rap and R'ap are such that they each represent a hydrogen atom or one represents a hydrogen atom and the other represents a protecting group for an amino group, or Rap and R'ap
And R'ap together form a divalent protecting group for the amino group, and R 1 p has the meaning given above) and a β-lactone of the formula (A) H 2 N-R 2 p (A) (wherein R 2 p has the meanings given above) and is reacted with a compound of formula (X) A compound of formula (X) if desired: a) separation of isomers when R 1 p does not represent a hydrogen atom, b) Rap and R′ap each represent a hydrogen atom. When n
Any one or both of the protection of the H 2 group or the modification of the protection group represented by Rap or R′ap or the protection group formed by Rap and R′ap together is carried out in any order to obtain one of the isomers or A compound of formula (X) in the form of a mixture of both isomers is reacted with a cyclizing agent to give a compound of formula (VIII) A compound of formula (VIII) is separated into its isomers if desired, and when Rap or R'ap represents a protecting group for an amino group or when Rap and R'ap together form an amino group. When the divalent protecting group of is represented by the formula (II), the compound of the formula (II) is obtained by reacting with a cleaving agent by hydrolysis or hydrogenolysis or a cleaving agent by the action of thiourea. II) Method for producing compound.
す式(II)の化合物を製造するために、R1pが水素原子
又はメチル基を表わす式(IX)の化合物より出発して実
施することを特徴とする特許請求の範囲第3項記載の製
造法。4. To prepare a compound of formula (II) in which the substituent R 1 p represents a hydrogen atom or a methyl group, starting from a compound of formula (IX) in which R 1 p represents a hydrogen atom or a methyl group. The method according to claim 3, which is carried out as follows.
くとも12個の炭素原子を含有するアルキル基(場合によ
りハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリ
ール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ(酸化されていてもよい)、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アラルキルカルボニル、カルバモイ
ルオキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイル
オキシ基よりなる群から選択される基の1個以上で置換
されていてもよい)を表わすか、又はフェニル基で若し
くは1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、又はカルバ
モイル基で置換されていてもよいチオアルキル基を表わ
す)を表わすか、或いはR1pは反応性官能基がアシル、
ハロアシル、アラルキル、アルコキシカルボニル、ハロ
アルコキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリフ
ェニルメチル及びジフェニルメチル基のうちから選択さ
れる保護基で保護されている置換基R1を表わし、 R2pは置換基R2(ここでR2はニトロ、カルボキシ、CF3、
ニトリル、ハロゲン及びスルホのうちから選択される基
で置換されていてもよい少なくとも1個の酸性水素を含
有する5員の窒素複素環式基を表わす)を表わすか、又
はR2pは反応性官能基がアシル、ハロアシル及びアラル
キル基のうちから選択される保護基で保護されている置
換基R2を表わす] のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合物を製
造する方法であって、次式(XI) (ここで、R1pは前記の通りであり、 Rap及びR′apは、それらがそれぞれ水素原子を表わす
か又は一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基の保
護基を表わすようなものであり、或いはRap及びR′ap
は一緒になってアミノ基の2価の保護基を形成する) の化合物を塩基の存在下に次式(XII) Y−R2p (XII) (ここで、R2pは前記の通りであり、Yは核反撥基を表
わす) の化合物と反応させて前記のような式(VIII)の化合物
を得、この化合物を、必要ならばその異性体に分離し、
そしてRap又R′apがアミノ基の保護基を表わすか又はR
apとR′apが一緒になってアミノ基の2価保護基を表わ
すときは加水分解若しくは加水分解による解裂剤の作用
又はチオ尿素の作用に付して所期の式(II)の化合物を
得ることを特徴とする式(II)の化合物の製造法。5. The following general formula (II) [Wherein R 1 p is a substituent R 1 (wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 12 carbon atoms (optionally halogen, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitrile, It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkylthio or arylthio (which may be oxidized), acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carbamoyloxy and alkyl or dialkylcarbamoyloxy groups) Represents, or represents an alkenyl or alkynyl group optionally substituted with a phenyl group or with one or more halogen atoms, or represents a thioalkyl group optionally substituted with a carbamoyl group), or R 1 p has a reactive functional group of acyl,
Represents a substituent R 1 protected by a protecting group selected from haloacyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, triphenylmethyl and diphenylmethyl groups, and R 2 p represents the substituent R 2 (Where R 2 is nitro, carboxy, CF 3 ,
Represents a 5-membered nitrogen heterocyclic group containing at least one acidic hydrogen optionally substituted with a group selected from nitrile, halogen and sulfo), or R 2 p is reactive A functional group represents a substituent R 2 which is protected by a protecting group selected from acyl, haloacyl and aralkyl groups], wherein cis or trans is a racemic or optically active compound. Next formula (XI) (Wherein R 1 p is as defined above, Rap and R′ap are such that they each represent a hydrogen atom or one represents a hydrogen atom and the other represents a protecting group for an amino group. Yes, or Rap and R'ap
Together form a divalent protecting group for the amino group) in the presence of a base of formula (XII) Y-R 2 p (XII) where R 2 p is as previously described. Y represents a nuclear repellent group) to obtain a compound of formula (VIII) as described above, which compound is separated into its isomers if necessary,
And Rap or R'ap represents an amino-protecting group or R
When ap and R'ap together represent a divalent protecting group for the amino group, the compound of formula (II) is subjected to hydrolysis or the action of a cleavage agent by hydrolysis or the action of thiourea. A process for producing a compound of formula (II), characterized in that
が、cis立体配置の次式(XI1) (ここで、R1p、Rap及びR′apは前記の意味を有し、Rc
は水素原子又は保護基を表わす) の化合物に塩基を反応させてtrans立体配置の次式(X
I2) (ここで、R1p、Rap及びR′ap及びRcは前記の通りであ
る)の化合物を得、必要ならばこの化合物に保護基Rcの
解裂剤を作用させることによって製造されることを特徴
とする特許請求の範囲第5項記載の製造方法。6. A compound of formula (XI) having a trans configuration has the following formula (XI 1 ) having a cis configuration: (Where R 1 p, Rap and R′ap have the meanings given above and Rc
Is a hydrogen atom or a protecting group) and a base is reacted with a compound having the trans configuration (X
I 2 ) (Wherein R 1 p, Rap and R′ap and Rc are as described above) and, if necessary, by reacting the compound with a cleaving agent for the protecting group Rc. The manufacturing method according to claim 5, which is characterized.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8300273A FR2539128A1 (en) | 1983-01-10 | 1983-01-10 | NOVEL 3-AMINO 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES HAVING IN POSITION 1 A HETEROCYCLIC NITROGENIC RADICAL, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE INTERMEDIATE PRODUCTS NECESSARY FOR THEIR PREPARATION |
FR83-00273 | 1983-01-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59001419A Division JPS59130862A (en) | 1983-01-10 | 1984-01-10 | Novel derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic ring group at 1 position, use as drug and intermediate compound therefor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03163076A JPH03163076A (en) | 1991-07-15 |
JPH0678336B2 true JPH0678336B2 (en) | 1994-10-05 |
Family
ID=9284799
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59001419A Granted JPS59130862A (en) | 1983-01-10 | 1984-01-10 | Novel derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic ring group at 1 position, use as drug and intermediate compound therefor |
JP2288631A Expired - Lifetime JPH0678336B2 (en) | 1983-01-10 | 1990-10-29 | New derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic group at 1-position and process for their preparation |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59001419A Granted JPS59130862A (en) | 1983-01-10 | 1984-01-10 | Novel derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic ring group at 1 position, use as drug and intermediate compound therefor |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0114128B1 (en) |
JP (2) | JPS59130862A (en) |
AT (1) | ATE41661T1 (en) |
CA (1) | CA1244034A (en) |
DE (1) | DE3477382D1 (en) |
DK (1) | DK164404C (en) |
ES (1) | ES528742A0 (en) |
FR (1) | FR2539128A1 (en) |
GR (1) | GR79459B (en) |
IE (1) | IE56521B1 (en) |
PT (1) | PT77939B (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0649696B2 (en) * | 1983-07-04 | 1994-06-29 | 富山化学工業株式会社 | Novel azetidinone derivative and its salts |
AU581180B2 (en) * | 1983-08-26 | 1989-02-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones |
JPH07108907B2 (en) * | 1984-06-25 | 1995-11-22 | 富山化学工業株式会社 | Novel azetidinone derivative or salt thereof |
JPH075592B2 (en) * | 1984-06-25 | 1995-01-25 | 富山化学工業株式会社 | Novel azetidinone derivative and its salt |
FR2582308B1 (en) * | 1985-05-22 | 1987-10-09 | Roussel Uclaf | NOVEL 3-AMINO 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES COMPRISING IN POSITION 1 A TETRAZOLYL RADICAL SUBSTITUTED BY A CLAVABLE ORGANIC RADICAL, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
FR2585021B2 (en) * | 1985-07-18 | 1989-05-19 | Roussel Uclaf | NOVEL 3-AMINO 2-OXOAZETIDINONE DERIVATIVES COMPRISING, IN POSITION 1, A NITROGEN HETEROCYCLIC RADICAL, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
US5006650A (en) * | 1987-02-11 | 1991-04-09 | The Upjohn Company | Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics |
AU602067B2 (en) * | 1987-02-11 | 1990-09-27 | Upjohn Company, The | Novel n-1 substituted beta-lactams as antibiotics |
US5001235A (en) * | 1987-02-27 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative |
US5015737A (en) * | 1987-07-22 | 1991-05-14 | The Upjohn Company | Therapeutically useful beta-lactams |
AU2125188A (en) * | 1987-07-22 | 1989-02-13 | Upjohn Company, The | Therapeutically useful beta-lactams |
CN103012316B (en) * | 2012-11-29 | 2015-03-25 | 浙江工业大学 | N-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-4-acyl-N-substituted 1,3,4-thiadiazole thiourea derivative and preparation method and application thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468874A (en) * | 1967-04-10 | 1969-09-23 | R & L Molecular Research Ltd | 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids |
JPS5686175A (en) * | 1979-11-17 | 1981-07-13 | Bayer Ag | Tetrazolyloxycarboxylic acid amide* its manufacture and its use as herbicide |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4186131A (en) * | 1977-04-21 | 1980-01-29 | Mead Johnson & Company | Phenyltetrazolyloxy propanolamines |
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
JPS588060A (en) * | 1981-06-29 | 1983-01-18 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | Arylthioazetidinone sulfonates |
-
1983
- 1983-01-10 FR FR8300273A patent/FR2539128A1/en active Granted
-
1984
- 1984-01-06 AT AT84400023T patent/ATE41661T1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 DE DE8484400023T patent/DE3477382D1/en not_active Expired
- 1984-01-06 EP EP84400023A patent/EP0114128B1/en not_active Expired
- 1984-01-09 ES ES528742A patent/ES528742A0/en active Granted
- 1984-01-09 CA CA000444923A patent/CA1244034A/en not_active Expired
- 1984-01-09 DK DK007584A patent/DK164404C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-09 GR GR73456A patent/GR79459B/el unknown
- 1984-01-10 JP JP59001419A patent/JPS59130862A/en active Granted
- 1984-01-10 PT PT77939A patent/PT77939B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 IE IE36/84A patent/IE56521B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-29 JP JP2288631A patent/JPH0678336B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468874A (en) * | 1967-04-10 | 1969-09-23 | R & L Molecular Research Ltd | 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids |
JPS5686175A (en) * | 1979-11-17 | 1981-07-13 | Bayer Ag | Tetrazolyloxycarboxylic acid amide* its manufacture and its use as herbicide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE56521B1 (en) | 1991-08-28 |
DK164404B (en) | 1992-06-22 |
PT77939A (en) | 1984-02-01 |
JPH0480912B2 (en) | 1992-12-21 |
DE3477382D1 (en) | 1989-04-27 |
PT77939B (en) | 1986-06-18 |
ES8407046A1 (en) | 1984-08-16 |
ATE41661T1 (en) | 1989-04-15 |
ES528742A0 (en) | 1984-08-16 |
DK7584A (en) | 1984-07-11 |
GR79459B (en) | 1984-10-30 |
FR2539128B1 (en) | 1985-05-03 |
EP0114128A1 (en) | 1984-07-25 |
JPH03163076A (en) | 1991-07-15 |
EP0114128B1 (en) | 1989-03-22 |
DK7584D0 (en) | 1984-01-09 |
JPS59130862A (en) | 1984-07-27 |
FR2539128A1 (en) | 1984-07-13 |
DK164404C (en) | 1992-11-09 |
CA1244034A (en) | 1988-11-01 |
IE840036L (en) | 1984-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2440067C (en) | Quinolyl propyl piperidine derivatives, the preparation thereof and compositions containing same | |
JPH0678336B2 (en) | New derivative of 3-amino-2-oxoazetidine having nitrogen heterocyclic group at 1-position and process for their preparation | |
EP1484328A1 (en) | Derivatives of quinolyl-propyl-piperidine and their use as antimicrobial agents | |
LU86611A1 (en) | 2-OXO-1 - (((SULFONYL SUBSTITUTE) AMINO) -CARBONYL) AZETIDINES | |
OA10064A (en) | Cephalosporin derivatives containing pharmaceutical compositions and process for producing same | |
CA2503732A1 (en) | Piperidine quinolyl propyl derivatives, preparation method and intermediates and compositions containing same | |
KR900001211B1 (en) | Azetidine,and process for preparation thereof | |
EP0096296A2 (en) | 1-Sulfo-2-oxoazetidine derivatives | |
WO2010130943A1 (en) | 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
FR2501209A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF CEPHALOSPORINS AND ANTIBIOTIC DRUGS CONTAINING SAID DERIVATIVES | |
JP2004196678A (en) | Pyrazole-based derivative | |
CH688319A5 (en) | Process for the preparation of cefixime trihydrate. | |
JPH0757752B2 (en) | Antibiotic intermediates | |
FR2547819A1 (en) | 3-ACYLAMINO-2-OXOAZETIDINE-1-B-OXOPROPIONIC ACIDS WITH THERAPEUTIC PROPERTIES | |
EP0614986B1 (en) | Enzymatic racemate cleavage of 2-pipéridine alkylcarboxylates | |
WO1999062900A1 (en) | Oxindole derivatives used as neurokinin receptor antagonists | |
CA1152061A (en) | Process for preparing new o-substituted amino-7 thiazolyl acetamido cephalospranic acide derivatives | |
CH654297A5 (en) | 2-OXO-AZETIDINES. | |
FR2534253A1 (en) | AZETIDINYL SULFONIC ACID AND ANALOGS WITH THERAPEUTIC ACTION | |
FR2578255A1 (en) | 8-OXO-2-OXA-1-AZABICYCLO (4.2.0) OCTANE-3-CARBOXYLIC ACIDS WITH THERAPEUTIC ACTION | |
JP2000095780A (en) | Production of crystal of carbamate compound | |
JP3748933B2 (en) | Process for producing 1-substituted azetidinone derivatives | |
WO2004087674A1 (en) | Process for producing acrylonitrile compound | |
LU85101A1 (en) | ANTIBIOTICS OF THE KIND OF CEPHALOSPORINS | |
FR2550195A1 (en) | (2-OXO-1-AZETIDINYLOXY) -2-PROPENOIC ACIDS WITH THERAPEUTIC PROPERTIES |