WO1999062900A1 - Oxindole derivatives used as neurokinin receptor antagonists - Google Patents

Oxindole derivatives used as neurokinin receptor antagonists Download PDF

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WO1999062900A1
WO1999062900A1 PCT/FR1999/001115 FR9901115W WO9962900A1 WO 1999062900 A1 WO1999062900 A1 WO 1999062900A1 FR 9901115 W FR9901115 W FR 9901115W WO 9962900 A1 WO9962900 A1 WO 9962900A1
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WO
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formula
phenyl
compound
mmol
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PCT/FR1999/001115
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French (fr)
Inventor
Claudie Gautier
Michel Aletru
Philippe Bovy
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • R x represents a hydrogen atom, a C- ⁇ alkyl group, a phenyl or phenyl -C 1 group . 3 alkyl, the phenyl groups possibly being substituted by one or two substituents such as a hydroxyl group, a halogen atom, a C x 5 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C x _ 5 alkyl group, a phenyl or phenyl -C] __ 3 alkyl group, the phenyl groups possibly being substituted by one or two substituents such as a hydroxyl or an atom halogen; a hydroxyl, a group -C0 2 R 5 / a group -CONR 6 R 7 , a group -NR 6 R 7 , a group C _ 5 alkoxy, a group C 1 . 5 alkylsulfanyl or a group C 1 . 5 alkylsulfoxide,
  • R 3 and R 4 identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C 1 . 5 alkyl or a phenyl group which may be substituted by one or two halogen atoms,
  • X and Y which are identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ _ 5 alkoxy group, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C x _ 5 alkyl group
  • R 6 and R 7 identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C 1 . 5 alkyl or C 3 _ 6 cycloalkyl; or together a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r -0- (CH 2 ) s - with q or (r + s) between 2 and 4, n can take the values from 0 to 5 , m can take the values from 1 to 5, p is 0 or 1,
  • Ar represents a phenyl group which can be substituted by one or two substituents such as a hydroxyl group, a halogen atom, a group C 1 . 5 alkoxy, cyano group, nitro group or trifluoromethyl group.
  • alkyl represents a saturated, linear or branched hydrocarbon chain
  • a halogen atom represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures, are part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the present invention also has for ob and a process for preparing the compounds of formula (I) according to reaction schemes 1 or 2.
  • the compounds of the invention can be prepared, according to scheme 1, by reaction of a compound of formula (II), in which X, Y, R :, R 2 / R and n have the same meaning as for the formula (I), with a compound of formula (III), in which R 3 , Ar, m and p have the same meaning as for formula (I) and Q represents a leaving group, for example, a mesyl, a tosyle or a halogen atom such as chlorine or bromine, in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrof uranium or dimethyl tallow oxide to form a compound of formula (I), in which X, Y, R :, R 2 , R 3 , R, Ar, m, n and p are such that previously defined.
  • a compound of formula (II) in which X, Y, R :, R 2 , R 3 , R, Ar
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • this is replaced beforehand by a protective group and regenerated after reaction according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • R 2 represents a hydroxyl group
  • R 2 is previously protected by a protective group and deprotected after reaction according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can also be prepared, according to scheme 2, by reaction of a compound of formula (IV), in which X, Y, R x , R 2 , R, n, m have the same meaning that for formula (I), and Q represents a leaving group, as defined above, with a compound of formula (V), in which R 3 , p and Ar have the same meaning as in formula (I), by heating in a solvent such as dimethylformamide.
  • a solvent such as dimethylformamide
  • the compounds (I) are preferably prepared according to scheme 2.
  • the compounds of formula (II) can be obtained from the compounds of formula (VI),
  • R 2 , R 4 and n are as defined in formula (I), in methanol in the presence of piperidme.
  • the reaction product is then subjected to reduction, by sodium borohydride or by molecular hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, in an alcoholic solvent to form the compounds of formula (II).
  • the compounds of formula (III) can be prepared by reaction of a compound of formula (VIII),
  • the compounds of formula (IV) can be obtained by a reaction of a compound of formula (X)
  • the compounds of formula (IV) can also be obtained from the compounds of formula (IX),
  • the compounds of formula (IX) can be prepared according to the different routes illustrated in scheme 3, R ⁇ and R 2 being protected during the synthesis when they represent respectively a hydrogen atom and a hydroxyl group.
  • the compound of formula (II) in which X, Y, Ri, R 2 , R 4 , and n have the same meaning as in formula (I) is alkylated by a compound of formula (XI) Q (CH 2 ) m OTHP, in which m and Q are as defined above and THP represents a tetrahydropyran, in the presence of sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidinone to give a compound of formula (XII) in which X, Y, R x , R 2 , R 4 , m, n have the same meaning as in formula (I).
  • the compound of formula (XII) is treated in an acid medium to give the compound of formula (IX).
  • the compound of formula (II) can react with the halide of formula (XIII) in which m and Q are as defined above, in the presence of sodium hydride in dimethylformamide or N-methyl - pyrrolidinone can give the compound of formula (XIV) in which X, Y, R :, R 2 , R 4 , n and m are as defined in formula (I).
  • the compound of formula (XIV) can then be subjected to alkaline hydrolysis then after transformation into the form carbon dioxide by reaction with isobutyl chloroformate, to reduction with sodium borohydride in the presence of methanol, to give the compound of formula (IX)
  • the compound of formula (XVI) in which X, Y, and m are as defined above, can be treated with acetic anhydride to give the compound of formula (XVII).
  • the compound (XVII) is subjected to the action of a compound of formula (XVIII), in which R 4 , R 2 and n are such that previously defined, in the presence of sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, followed by alkaline hydrolysis to give the compound of formula (IX).
  • the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, poured onto water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is concentrated under vacuum.
  • the residue is dissolved in 50 ml of ethanol. 20 ml of an IN sodium hydroxide solution are added and the mixture is left stirring for 1 hour.
  • the organic solvent is evaporated in vacuo.
  • the residue is dissolved in dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the product is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 1.83 g of gum are obtained.
  • the residue is taken up with ethyl ether and is washed successively with water, 1N sodium hydroxide solution and then a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5) containing 0.5% ammonia.
  • reaction medium is diluted with ethyl ether and washed with water.
  • organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a gradient of 3 to 8% of methanol in dichloromethane containing 0.2 to 0.5% of concentrated ammonia. 0.38 g of product is obtained in the form of the free base.
  • reaction medium After 1 hour of stirring, at room temperature, the reaction medium is poured onto ice water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (98: 2). 0.12 g of product is obtained in the form of the free base.
  • the medium is poured into an IN ice-cold solution of hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water and with a saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.50 g of product are obtained in the form of a gum.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapy.
  • the capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [Sar 9 , Met (0 2 ) 1X ] -SP with receptors of the hNK ⁇ subtype expressed in the ovarian cells isolated from Chinese hamster (CHO, obtained from Biosignals ) is measured according to the method described by Cascie ⁇ et al in Mol. Pharmacol. (1992; 42,458.
  • a membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 60 minutes at 22 ° C in the presence of 0.5 nM [ 3 H] [Sar 9 , Met (0 2 ) 1X ] -SP in the absence or in the presence of the compound to be tested.
  • the membranes are quickly filtered under vacuum.
  • the filters are washed several times with a buffer cooled to 0 ° C.
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scmtigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M [Sar 9 , Met (02) 1: L ] SP.
  • the specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand.
  • the concentration of the product tested inhibiting 50% of the specific binding of [ 3 H] [Sar 9 , Met (0 2 ) ⁇ : L ] SP (CI 5 :) is determined.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 ⁇ M and 10 ⁇ M.
  • the capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [ 3 H] SR-140, 333 'Amersham, cat # TRK 1020) with receptors of the hNK x subtype expressed on isolated Chinese hamster ovary cells (CHO) (obtained from Amersham) is measured according to the method of Patacclini and Maggi described in Arch. Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 and the method of Reqoli et al described in Pharm. Rev. (1994) 46,551.
  • a membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 90 minutes at 25 ° C in the presence of [ 3 H] SR-140, 333 in the absence or in the presence of the test compound.
  • the specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand.
  • the concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of [ 3 H] SR-140, 333 / (IC 50 ) is determined.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.0001 ⁇ M and 10 ⁇ M. 3) Antagonistic effect with respect to NK X receptors
  • the compounds of the invention have been studied as to their antagonistic effects with respect to the NK-_ receptors of the smooth muscle of the terminal ileum isolated from guinea pigs according to the method described by T. Croci in Life Sciences (1995) 56 267.
  • Substance P (0.1 - 100 nM), in an atropine survival medium, causes a concentration-dependent contraction of the smooth muscle part of the guinea pig terminal ileum by stimulation of the NK X receptors. Contractions are recorded in isometry.
  • the antagonistic effect of a compound with the NK ⁇ receptors is quantified by measuring the displacement of an effect-concentration control curve for substance P (cumulative increasing concentrations), or a decrease in the maximum effect of the substance P at concentrations between 10 nM and 100 ⁇ M, with an incubation of 30 minutes.
  • the capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [ 125 I] NKA with the receptors of the hNK 2 subtype expressed in the ovary cells isolated from Chinese hamster (CHO) and obtained in Biosignals, is measured according to the method of Aharony et al described in Mol. Pharmacol. (1993) 43 356.
  • a membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 60 minutes at 22 ° C in the presence of
  • the membranes are quickly filtered.
  • the filters are washed several times with a buffer cooled to 0 ° C.
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scmtigraphy.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M of [Nie 10 ] -NKA (4-10).
  • the compounds are tested in each test at 10 ⁇ M in duplicate.
  • When the compounds inhibit the binding of [ 125 I] [NKA] by at least 50%, they are tested at eight decreasing concentrations (n 2) so as to obtain complete competition curves.
  • the specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand.
  • the concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of [ 125 I] [NKA] (CI 50 ) is determined.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 ⁇ M and 10 ⁇ M.
  • the capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [3H] SR 48968 with receptors of the hNK 2 subtype expressed on ovary cells isolated from Chinese hamster (CHO) (obtained from Amersham (Cat # TRK-938)) is measured according to the method of Patacclini and Maggi described in Arch.
  • a membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 90 minutes at 25 ° C in the presence of [ 3 H] SR-48, 968 in the absence or in the presence of the test compound.
  • the specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand.
  • the concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of [ 3 H] SR-48, 968 (IC 50 ) is determined.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 ⁇ M and 10 ⁇ M.
  • the compounds of the invention were studied as to their antagonistic effects with respect to the NK 2 receptors of the circular muscle devoid of internal mucosa of the proximal colon isolated from the guinea pig according to the method described by S. Giuliam in J. Pharmacol . Exp. Ther. (1993) 265 1224.
  • the antagonistic effect of a compound with NK 2 receptors is quantified by measuring the displacement of a control effect-concentration curve of [ ⁇ Ala 8 ] -Neurok me A (4-10) (cumulative increasing concentrations) or a decrease in the maximum effect of [ ⁇ Ala 8 ] -Neurokmme A (4-10), at concentrations between 0.1 and 100 ⁇ M, with an incubation of 30 minutes.
  • the compounds of the invention are receptor antagonists of neurokmmes of subtypes NK 1 # NK 2 and to a lesser extent NK 3 . They can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which the various neurokmma receptor subtypes are involved. Therefore the compounds of the invention can be used to treat inflammatory gastromtest disorders such as ulcerative colitis and Crohn's disease; inflammatory diseases such as psoriasis, middle cystitis, estoarthritis and rheumatoid arthritis, migraine; functional intestinal disorders (TFI), such as motor and intestinal secretion disorders; central disorders such as depression, anxiety, psychosis, dementia, schizophrenia and Alzheimer's disease; neuropathies; multiple sclerosis ; pain from herpetic and postherpetic neuralgia; disorders of urological functions such as emergency or stress incontinence.
  • inflammatory gastromtest disorders such as ulcerative colitis and Crohn's disease
  • inflammatory diseases such as psoriasis, middle cystitis, estoarthritis and
  • the compounds of the invention in combination with appropriate excipients, can be presented in all forms suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or solutions for oral or injectable injection, and dosed to allow administration of 0.005 to 5 mg / kg, 1 to 4 times a day.

Abstract

The invention concerns compounds of general formula (I) wherein: R1 represents a hydrogen atom, a C1-5 alkyl group, a phenyl or phenyl-C1-5 alkyl group; R2 represents a hydrogen atom, a C1-5 alkyl group, a phenyl or phenyl-C1-5 alkyl group, a hydroxyl, a -CO2R5 group, a -CON6R7 group, a -NR6R7 group, a C1-5 alkoxy group, a C1-5 alkylsulphanyl group or a C1-5 alkylsulphoxide group; R3 and R4, identical or different, represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C1-5 alkyl group or a phenyl group; X and Y identical or different represent each a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-5 alkoxy group, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group; and Ar represents a phenyl group. The invention is applicable in therapeutics.

Description

DERIVES D'OXINDOLE UTILISE COMME ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE NEUROKININES OXINDOLE DERIVATIVES AS NEUROKININ RECEPTOR ANTAGONISTS
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)The subject of the present invention is compounds corresponding to the general formula (I)
dans laque
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in lacquer
Figure imgf000003_0001
Rx représente un atome d'hydrogène, un groupe C- ^ alkyle, un groupe phényle ou phenyl -C1.3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe Cx_5 alcoxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle,R x represents a hydrogen atom, a C- ^ alkyl group, a phenyl or phenyl -C 1 group . 3 alkyl, the phenyl groups possibly being substituted by one or two substituents such as a hydroxyl group, a halogen atom, a C x 5 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_5 alkyle, un groupe phényle ou phenyl -C]__3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle ou un atome d'halogène; un hydroxyle, un groupe -C02R5/ un groupe -CONR6R7, un groupe -NR6R7, un groupe C _5 alcoxy, un groupe C1.5 alkylsulfanyle ou un groupe C1.5 alkylsulfoxide,R 2 represents a hydrogen atom, a C x _ 5 alkyl group, a phenyl or phenyl -C] __ 3 alkyl group, the phenyl groups possibly being substituted by one or two substituents such as a hydroxyl or an atom halogen; a hydroxyl, a group -C0 2 R 5 / a group -CONR 6 R 7 , a group -NR 6 R 7 , a group C _ 5 alkoxy, a group C 1 . 5 alkylsulfanyl or a group C 1 . 5 alkylsulfoxide,
R3 et R4, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1.5 alkyle ou un groupe phényle qui peut être substitué par un ou deux atomes d'halogène,R 3 and R 4 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C 1 . 5 alkyl or a phenyl group which may be substituted by one or two halogen atoms,
X et Y identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Cλ_5 alcoxy, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ,X and Y which are identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C λ _ 5 alkoxy group, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cx_5 alkyle,R 5 represents a hydrogen atom or a C x _ 5 alkyl group,
R6 et R7, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1.5 alkyle ou un C3_6 cycloalkyle; ou ensemble un groupe -(CH2)q- ou - (CH2) r-0- (CH2) s- avec q ou (r + s) compris entre 2 et 4 , n peut prendre les valeurs de 0 à 5 , m peut prendre les valeurs de 1 à 5, p est égal à 0 ou 1 ,R 6 and R 7 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C 1 . 5 alkyl or C 3 _ 6 cycloalkyl; or together a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r -0- (CH 2 ) s - with q or (r + s) between 2 and 4, n can take the values from 0 to 5 , m can take the values from 1 to 5, p is 0 or 1,
Ar représente un groupe phényle pouvant être substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C1.5 alcoxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trif luorométhyle .Ar represents a phenyl group which can be substituted by one or two substituents such as a hydroxyl group, a halogen atom, a group C 1 . 5 alkoxy, cyano group, nitro group or trifluoromethyl group.
Dans le cadre de la présente invention le terme "alkyle" représente une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, et un atome d'halogène représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.In the context of the present invention the term "alkyl" represents a saturated, linear or branched hydrocarbon chain, and a halogen atom represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastereoisomeres . Ces énantiomères, diastereoisomeres ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l' invention.The compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures, are part of the invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1 ' invention.The compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
La présente invention a également pour ob et un procédé de préparation des composés de formule (I) selon les schémas réactionnels 1 ou 2.The present invention also has for ob and a process for preparing the compounds of formula (I) according to reaction schemes 1 or 2.
Les composés de l'invention peuvent être préparés, selon le schéma 1, par réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle X, Y, R:, R2 / R et n ont la même signification que pour la formule (I) , avec un composé de formule (III) , dans laquelle R3 , Ar, m et p ont la même signification que pour la formule (I) et Q représente un groupe partant, par exemple, un mésyle, un tosyle ou un atome d'halogène tel qu'un chlore ou un brome, en présence d'une base telle que 1 ' hydrure de sodium, le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, le tétrahydrof urane ou le diméthyl suif oxyde pour former un composé de formule (I) , dans laquelle X, Y, R: , R2 , R3 , R , Ar, m, n et p sont tels que définis précédemment.The compounds of the invention can be prepared, according to scheme 1, by reaction of a compound of formula (II), in which X, Y, R :, R 2 / R and n have the same meaning as for the formula (I), with a compound of formula (III), in which R 3 , Ar, m and p have the same meaning as for formula (I) and Q represents a leaving group, for example, a mesyl, a tosyle or a halogen atom such as chlorine or bromine, in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrof uranium or dimethyl tallow oxide to form a compound of formula (I), in which X, Y, R :, R 2 , R 3 , R, Ar, m, n and p are such that previously defined.
Dans le cas où R1 représente un atome d'hydrogène, celui-ci est préalablement remplacé par un groupe protecteur et régénéré après réaction selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.In the case where R 1 represents a hydrogen atom, this is replaced beforehand by a protective group and regenerated after reaction according to conventional methods known to those skilled in the art.
Dans le cas où R2 représente un groupe hydroxyle, celui-ci est préalablement protégé par un groupe protecteur et déprotégé après réaction selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.In the case where R 2 represents a hydroxyl group, it is previously protected by a protective group and deprotected after reaction according to conventional methods known to those skilled in the art.
Schéma 1Diagram 1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(H) (III)(H) (III)
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés, selon le schéma 2, par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle X, Y, Rx , R2 , R , n, m ont la même signification que pour la formule (I) , et Q représente un groupe partant, tel que défini précédemment, avec un composé de formule (V), dans laquelle R3 , p et Ar ont la même signification que dans la formule (I) , par chauffage dans un solvant tel que le diméthylformamide . De même que précédemment dans le cas où R2 représente un groupe hydroxyle celui-ci se trouve sous forme protégé avant réaction. Schéma 2The compounds of formula (I) can also be prepared, according to scheme 2, by reaction of a compound of formula (IV), in which X, Y, R x , R 2 , R, n, m have the same meaning that for formula (I), and Q represents a leaving group, as defined above, with a compound of formula (V), in which R 3 , p and Ar have the same meaning as in formula (I), by heating in a solvent such as dimethylformamide. As previously, in the case where R 2 represents a hydroxyl group, this is in protected form before reaction. Diagram 2
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Les composés (I) sont préparés de préférence selon le schéma 2.The compounds (I) are preferably prepared according to scheme 2.
Il est possible également d'utiliser des composés de formule (I), obtenus selon le schéma 1 ou 2, pour donner d'autres composés répondant à la formule (I) .It is also possible to use compounds of formula (I), obtained according to scheme 1 or 2, to give other compounds corresponding to formula (I).
Dans ce cas, les voies de synthèse possibles, connues de l'homme du métier, sont les suivantes:In this case, the possible synthetic routes, known to those skilled in the art, are as follows:
- pour former des composés de formule (I) dans laquelle Rx représente un groupe C _5 alkyle ou phényl-C;^ alkyle, on soumet les composés de formule (I) , dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène, à l'action d'un halogénure de Cx_5 alkyle ou de phényl-C-__3 alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium,- to form compounds of formula (I) in which R x represents a C _ 5 alkyl or phenyl-C; ^ alkyl group, the compounds of formula (I) are subjected, in which R x represents a hydrogen atom, the action of a halide of C x _ 5 alkyl or of phenyl-C -__ 3 alkyl in the presence of a base such as sodium hydride,
- pour former les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe carboxylique -COOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, on soumet les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical ester -C00R5, R5 représentant un groupe C1.5 alkyle, à une hydrolyse alcaline,- To form the compounds of formula (I) in which R 2 represents a carboxylic group -COOR 5 , R 5 representing a hydrogen atom, the compounds of formula (I) in which R 2 represents an ester radical -C00R are subjected 5 , R 5 representing a group C 1 . 5 alkyl, to alkaline hydrolysis,
- pour former le composé de formule (I) dans laquelle R2 représente une fonction amide -CO R6R7, R6 et R7 ayant la même signification que dans la formule (I), on soumet les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe carboxylique -COOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, à l'action d'une aminé HNR6R7 soit en présence d'un agent de couplage soit après activation de la fonction carboxylique sous forme de chlorure d'acide ou d'anhydride carbonique,- To form the compound of formula (I) in which R 2 represents an amide function -CO R 6 R 7 , R 6 and R 7 having the same meaning as in formula (I), the compounds of formula (I) are subjected ) in which R 2 represents a group carboxylic -COOR 5 , R 5 representing a hydrogen atom, to the action of an amine HNR 6 R 7 either in the presence of a coupling agent or after activation of the carboxylic function in the form of acid chloride or carbon dioxide,
- pour former les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe C1-5 alkylsuifoxyde, on soumet les composés de formule (I) , dans laquelle R2 représente un groupe C1-5 alkylsulfanyle, à une oxydation par le périodate de sodium;- To form the compounds of formula (I) in which R 2 represents a C 1-5 alkyl sulfoxide group, the compounds of formula (I), in which R 2 represents a C 1-5 alkyl sulfanyl group, are subjected to oxidation by sodium periodate;
- pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -NR6R7 , Rç et R-, ayant la même signification que dans la formule (I) , on soumet les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle à une réaction de mesylation suivie d'un traitement par une aminé HNR6R7.- to obtain the compounds of formula (I) in which R 2 represents a group -NR 6 R 7 , R ç and R-, having the same meaning as in formula (I), the compounds of formula (I) are subjected in which R 2 represents a hydroxyl group in a mesylation reaction followed by treatment with an amine HNR 6 R 7 .
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (VI) ,The compounds of formula (II) can be obtained from the compounds of formula (VI),
Figure imgf000007_0001
dans laquelle X, Y et Rx sont tels que définis dans la formule (I) , que l'on fait réagir avec un aldéhyde ou une cétone de formule (VII) ,
Figure imgf000007_0001
in which X, Y and R x are as defined in formula (I), which are reacted with an aldehyde or a ketone of formula (VII),
R [CH2]-R2 R [CH 2 ] -R2
OO
dans laquelle, R2, R4 et n sont tels que définis dans la formule (I), dans le méthanol en présence de pipéridme. Le produit de la réaction est ensuite soumis à une réduction, par le borohydrure de sodium ou par l'nydrogene moléculaire en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, dans un solvant alcoolique pour former les composés de formule (II) . Les composés de formule (III) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (VIII),in which, R 2 , R 4 and n are as defined in formula (I), in methanol in the presence of piperidme. The reaction product is then subjected to reduction, by sodium borohydride or by molecular hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, in an alcoholic solvent to form the compounds of formula (II). The compounds of formula (III) can be prepared by reaction of a compound of formula (VIII),
HO-(CH2)m-Q (vin)HO- (CH 2 ) m -Q (wine)
avec le composé de formule (V) , dans lesquelles Q, m, Ar, R3 et p sont tels que définis précédemment, suivi du traitement par le chlorure de mésyle ou de tosyle dans un solvant organique tel que la pyπdine ou le dichlorométhane .with the compound of formula (V), in which Q, m, Ar, R 3 and p are as defined above, followed by treatment with mesyl chloride or tosyl chloride in an organic solvent such as pyπdine or dichloromethane.
Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par une réaction d'un composé de formule (X)The compounds of formula (IV) can be obtained by a reaction of a compound of formula (X)
Q— (CH 2 2)mm Q (X) Q - ( CH 2 2 ) m m Q ( X)
avec le composé de formule (II), tel que défini précédemment. Dans le cas où Rx représente un atome d'hydrogène, celui-ci est remplacé par un groupement acétyle avant réaction. Dans le cas où R2 représente un groupe hydroxyle celui-ci est protégé avant réaction.with the compound of formula (II), as defined above. In the case where R x represents a hydrogen atom, this is replaced by an acetyl group before reaction. In the case where R 2 represents a hydroxyl group, this is protected before reaction.
Les composés de formule (IV) peuvent encore être obtenus à partir des composés de formule (IX) ,The compounds of formula (IV) can also be obtained from the compounds of formula (IX),
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
dans laquelle X, Y, Rx, R2 , R , n et m ont la même signification que dans la formule (I), soit par action du chlorure de mésyle ou de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridme , soit par action de l'iode ou du brome dans un solvant organique tel que le dichlorométhane. Les composés de formule (V) peuvent être synthétisés selon la méthode décrite dans le brevet WO94/10165.in which X, Y, R x , R 2 , R, n and m have the same meaning as in formula (I), either by the action of mesyl or tosyl chloride in an organic solvent such as pyridme, or by action of iodine or bromine in an organic solvent such as dichloromethane. The compounds of formula (V) can be synthesized according to the method described in patent WO94 / 10165.
Les composés de formule (VI) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature.The compounds of formula (VI) are commercially available or described in the literature.
Les composés de formule (VII) et (VIII) sont décrits dans la littérature ou disponibles dans le commerce.The compounds of formula (VII) and (VIII) are described in the literature or available commercially.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés selon les différentes voies illustrées dans le schéma 3, R± et R2 étant protégés durant la synthèse lorsqu' ils représentent respectivement un atome d'hydrogène et un groupe hydroxyle.The compounds of formula (IX) can be prepared according to the different routes illustrated in scheme 3, R ± and R 2 being protected during the synthesis when they represent respectively a hydrogen atom and a hydroxyl group.
Voie a :Path a:
Lorsque m < 3 , le composé de formule (II) dans laquelle X, Y, Ri, R2, R4, et n ont la même signification que dans la formule (I) , est alkyle par un composé de formule (XI) Q(CH2)mOTHP, dans laquelle m et Q sont tels que définis précédemment et THP représente un tétrahydropyrane, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou la N-méthyl-2-pyrrolidinone pour donner un composé de formule (XII) dans laquelle X, Y, Rx, R2 , R4 , m, n ont la même signification que dans la formule (I) . Enfin, le composé de formule (XII) est traité en milieu acide pour donner le composé de formule (IX) .When m <3, the compound of formula (II) in which X, Y, Ri, R 2 , R 4 , and n have the same meaning as in formula (I), is alkylated by a compound of formula (XI) Q (CH 2 ) m OTHP, in which m and Q are as defined above and THP represents a tetrahydropyran, in the presence of sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidinone to give a compound of formula (XII) in which X, Y, R x , R 2 , R 4 , m, n have the same meaning as in formula (I). Finally, the compound of formula (XII) is treated in an acid medium to give the compound of formula (IX).
Voie b :Lane b:
Lorsque m > 2, le composé de formule (II) peut réagir avec l'haiogénure de formule (XIII) dans laquelle m et Q sont tels que définis précédemment, en présence d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide ou la N-méthyl -pyrrolidinone peur donner le composé de formule (XIV) dans laquelle X, Y, R:, R2, R4 , n et m sont tels que définis dans la formule (I) . Le composé de formule (XIV) peut alors être soumis à une hydrolyse alcaline puis après transformation sous forme d'anhydride carbonique par réaction avec le chlorof ormiate d'isobutyle, à une réduction par le borohydrure de sodium en présence de methanol, pour donner le composé de formule (IX)When m> 2, the compound of formula (II) can react with the halide of formula (XIII) in which m and Q are as defined above, in the presence of sodium hydride in dimethylformamide or N-methyl - pyrrolidinone can give the compound of formula (XIV) in which X, Y, R :, R 2 , R 4 , n and m are as defined in formula (I). The compound of formula (XIV) can then be subjected to alkaline hydrolysis then after transformation into the form carbon dioxide by reaction with isobutyl chloroformate, to reduction with sodium borohydride in the presence of methanol, to give the compound of formula (IX)
Schéma 3Diagram 3
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
(XVI) (XVII)(XVI) (XVII)
Voie cTrack c
Le composé de formule (XVI) dans laquelle X, Y, et m sont tels que définis précédemment, peut être traité par l'anhydride acétique pour donner le composé de formule (XVII) . Le composé (XVII) est soumis à l'action d'un composé de formule (XVIII) , dans laquelle R4 , R2 et n sont tels que déf inis précédemment , en présence d ' hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthyl f ormamide suivi d' une hydrolyse alcal ine pour donner le composé de formule ( IX) .The compound of formula (XVI) in which X, Y, and m are as defined above, can be treated with acetic anhydride to give the compound of formula (XVII). The compound (XVII) is subjected to the action of a compound of formula (XVIII), in which R 4 , R 2 and n are such that previously defined, in the presence of sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, followed by alkaline hydrolysis to give the compound of formula (IX).
Les composés de formule (X) sont disponibles dans le commerce .The compounds of formula (X) are commercially available.
Les composés de formule (XI ) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la l ittérature .The compounds of formula (XI) are commercially available or described in the literature.
Les composés de formule (XI I I ) sont disponibles dans le commerce .The compounds of formula (XI I I) are commercially available.
Les composés de formule (XVI) peuvent être synthétisés selon la méthode décrite dans le brevet EP-376607. The compounds of formula (XVI) can be synthesized according to the method described in patent EP-376607.
Les composés de formule (XVIII) sont disponibles dans le commerce .The compounds of formula (XVIII) are commercially available.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. The following examples illustrate the methods and techniques suitable for the preparation of this invention, without however limiting the scope of the claim. Microanalyses and NMR and IR spectra confirm the structures of the compounds.
Exemple 1Example 1
Chlorhydrate de 3 - [2 - (4 -benzyloxyméthyl-4 -phényipιpérιdm-1- yl) éthyl] - 1 -phenyl -3 -propyl-1 , 3-dιhydro-2H-mdoi-2 -one3 - [2 - (4 -benzyloxymethyl-4-phenyipιpérιdm-1- yl) ethyl] - 1-hydrochloride-1 -phenyl -3 -propyl-1, 3-dιhydro-2H-mdoi-2 -one
1.1. 1 -phenyl -3 -propyl-1, 3-dιhydro-2H-ιndol-2 -one1.1. 1 -phenyl -3 -propyl-1, 3-dehydro-2H-indol-2 -one
A un mélange de 0,900 g (4,3 mmoles) de 1-phényl- 1 , 3 -dihydro- 2H-mdol-2-one et de 0,37 ml (5,2 mmoles) de propanaldéhyde dans 40 ml de methanol, on ajoute goutte à goutte et sous azote 0,45 ml (4,52 mmoles) de pipéridme . Après une heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi et on additionne 0,180 g (4,74 mmoles) de borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité 1 heure entre 4 et 10°C et concentré sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de n- heptane et d'acétate d'éthyle (4:1).To a mixture of 0.900 g (4.3 mmol) of 1-phenyl-1, 3 -dihydro- 2H-mdol-2-one and 0.37 ml (5.2 mmol) of propanaldehyde in 40 ml of methanol, 0.45 ml (4.52 mmol) of piperidme is added dropwise and under nitrogen. After one hour of stirring at room temperature, the reaction medium is cooled and 0.180 g (4.74 mmol) of sodium borohydride is added. The reaction medium is stirred for 1 hour at 4 to 10 ° C and concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of n-heptane and ethyl acetate (4: 1).
On obtient 0,500 g de composé sous forme d'huile.0.500 g of compound is obtained in the form of an oil.
1.2. 4-benzyloxyméthyl-l- (2-hydroxyéthyl) -4-phénylpιpéπdιne1.2. 4-benzyloxymethyl-l- (2-hydroxyethyl) -4-phenylpιpéπdιne
Un mélange de 0,577 g (2,05 mmoles) de 4-benzyloxyméthyl-4- phénylpipéridme, de 0,3 ml (4,2 mmoles) de l-bromo-2-éthanol et de 0,284 g (2,05 mmoles) de carbonate de potassium dans 10 ml d'éthanol sont chauffés au reflux pendant 2 heures. Le solvant est partiellement évaporé. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 0,590 g de produit sous forme d'huile.A mixture of 0.577 g (2.05 mmol) of 4-benzyloxymethyl-4-phenylpiperidme, 0.3 ml (4.2 mmol) of 1-bromo-2-ethanol and 0.284 g (2.05 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of ethanol are heated at reflux for 2 hours. The solvent is partially evaporated. The residue thus obtained is diluted with dichloromethane and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 0.590 g of product is obtained in the form of an oil.
1.3. 4-benzyloxyméthyl-l- (2-chloroéthyl) -4-phénylpιpéndme1.3. 4-benzyloxymethyl-l- (2-chloroethyl) -4-phenylpιpéndme
A une solution de 0,590 g (1,8 mmoles) de 4-benzyloxyméthyl- 1- (2-hydroxyéthyl) -4 -phénylpipéridme et de 0,26 ml (1,87 mmoles) de triéthylamme dans 15 ml de dichlorométhane, en ajoute, goutte à goutte, à 4°C et sous atmosphère d'azote, 0,14 ml (1,85 mmoles) de chlorure de mésyle. Après une heure d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée. La phase organique est séchée s--r sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol 98:2 puis 95:5. On obtient 0,260 g de produit sous forme d'huile.To a solution of 0.590 g (1.8 mmol) of 4-benzyloxymethyl- 1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylpiperidme and 0.26 ml (1.87 mmol) of triethylamme in 15 ml of dichloromethane, add, drop by drop, at 4 ° C. and under a nitrogen atmosphere, 0.14 ml (1.85 mmol) of mesyl chloride. After one hour of stirring at the same temperature, the reaction medium is poured onto ice water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluted with a mixture of dichloromethane and methanol 98: 2 then 95: 5. 0.260 g of product is obtained in the form of an oil.
1.4. Chlorhydrate de 3 - [2- (4 -benzyloxyméthyl -4- phénylpιpérιdm-1-yl) éthyl] -1 -phenyl -3 -propyl-1 , 3 -dιhydro-2tf- mdol-2-one1.4. 3 - [2- (4 -benzyloxymethyl -4- phenylpιpérιdm-1-yl) ethyl hydrochloride] -1 -phenyl -3 -propyl-1, 3 -dιhydro-2tf- mdol-2-one
A une solution de 0,162 g (0,64 mmole) de 1-phényl -3 -propyl- 1 , 3-dιhydro-2H-mdol-2-one dans 3 ml de diméthylformamide , refroidie à 10°C, sont additionnés 0,027 g (0,68 mmole) d'hydrure de sodium. Le milieu est agité 10 minutes. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 0,250 g (0,73 mmole) de 4-benzyloxyméthyl-l- (2-chloroéthyl) -4- phénylpipéridme dans 5 ml de diméthylformamide . Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure à 60°C puis agité 16 heures à température ambiante. Il est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de n- heptane et d'acétate d'éthyle (2:1).To a solution of 0.162 g (0.64 mmol) of 1-phenyl -3 -propyl- 1, 3-dιhydro-2H-mdol-2-one in 3 ml of dimethylformamide, cooled to 10 ° C, 0.027 g are added (0.68 mmol) sodium hydride. The medium is stirred for 10 minutes. A solution of 0.250 g (0.73 mmol) of 4-benzyloxymethyl-1- (2-chloroethyl) -4- phenylpiperidme in 5 ml of dimethylformamide is then added dropwise. The reaction medium is heated for 1 hour at 60 ° C. and then stirred for 16 hours at room temperature. It is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of n-heptane and ethyl acetate (2: 1).
On obtient 0,110 g de composé sous forme de base libre.0.110 g of compound is obtained in the form of the free base.
A une solution de la base dans le dichlorométhane, on ajoute une solution d' isopropanol chlorhydrique. Après évaporaticn des solvants et trituration dans l'éther éthylique, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion : 104-105°C. Exemple 2To a solution of the base in dichloromethane, a solution of hydrochloric isopropanol is added. After evaporating the solvents and trituration in ethyl ether, the hydrochloride is obtained. Melting point: 104-105 ° C. Example 2
3 - [4 - [4 - [ [ [ 3 , 5 -Bis ( tri f luorométhyl ) phenyl ] méthoxy] méthyl ] - 4 - phénylpipéridin- 1 -yl ] butyl ] - 3 -propyl - l , 3 -dihydro-2H- indol -2 - one3 - [4 - [4 - [[[3, 5 -Bis (tri f luoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] - 4 - phenylpiperidin- 1 -yl] butyl] - 3 -propyl - 1,3-dihydro-2H - indol -2 - one
2.1. l-acétyl-3-propyl-l, 3 -dihydro-2H-indol -2-one2.1. l-acetyl-3-propyl-l, 3 -dihydro-2H-indol -2-one
Une solution de 11,4 g (65,1 mmoles) de 3 -propyl-1 , 3 -dihydro- 2H-indol-2-one dans 120 ml d'anhydride acétique est portée au reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris avec du toluène et concentré sous vide. Il est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient 10,4 g d'huile.A solution of 11.4 g (65.1 mmol) of 3-propyl-1, 3 -dihydro- 2H-indol-2-one in 120 ml of acetic anhydride is brought to reflux for 1 hour 30 minutes. The reaction medium is concentrated under vacuum. The residue is taken up with toluene and concentrated in vacuo. It is dissolved in dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 10.4 g of oil are obtained.
2.2. l-acétyl-2-oxo-3-propyl-2 , 3-dihydro- lH-indole-3 - butanoate d'éthyle2.2. 1-acetyl-2-oxo-3-propyl-2, 3-dihydro-1H-indole-3 - ethyl butanoate
Une solution de 2 , 7 g (17 moles) de composé, préparé dans l'étape précédente, dans 15 ml de diméthylformamide est refroidie dans un bain de glace. On ajoute, sous azote, 0,72 g (17,9 mmoles) d'une suspension à 95 % d'hydrure de sodium dans l'huile et laisse sous agitation pendant 10 minutes. On additionne 2,8 ml (18,75 mmoles) de 4- bromobutanoate d'éthyle (95%) goutte à goutte à l'aide d'une ampoule isobare. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue par un mélange de n- heptane et d'acétate d'éthyle (10:1). On obtient 4,2 g de produit sous forme de gomme.A solution of 2.7 g (17 moles) of compound, prepared in the previous step, in 15 ml of dimethylformamide is cooled in an ice bath. 0.72 g (17.9 mmol) of a 95% suspension of sodium hydride in oil is added under nitrogen and the mixture is left stirring for 10 minutes. 2.8 ml (18.75 mmol) of ethyl 4-bromobutanoate (95%) are added dropwise using an isobaric ampoule. After 2 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of n-heptane and ethyl acetate (10: 1). 4.2 g of product are obtained in the form of a gum.
2.3. Acide 2 -oxo-3 -propyl-2 , 3 -dihydro-lH- indole-3 -butyrique2.3. 2-oxo-3 -propyl-2, 3 -dihydro-1H- indole-3 -butyric acid
Une solution de 4,1 g (12,4 mmoles) de composé préparé dans l'étape précédente, dans 100 ml d'éthanol, est traitée par 37 ml d'une solution IN de soude pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution IN d'acide chlorhydrique puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 3,15 g de solide blanc. Point de fusion : 158°CA solution of 4.1 g (12.4 mmol) of compound prepared in the previous step, in 100 ml of ethanol, is treated with 37 ml of an IN sodium hydroxide solution for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with an IN solution of hydrochloric acid and then with a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 3.15 g of white solid are obtained. Melting point: 158 ° C
2.4. 3- (4-hydroxybutyl) -3-propyl-l, 3-dιhydro-2H- mdol -2 -one2.4. 3- (4-hydroxybutyl) -3-propyl-1,3-dehydro-2H- mdol -2 -one
Un mélange de 2 , 5 g (9,6 mmoles) de composé préparé dans l'étape précédente et 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de tétrahydrofurane est placé sous atmosphère d'azote et refroidi à -15°C. On ajoute alors, goutte à goutte, 2 , 7 ml (21 mmoles) d' isobutylchloroformate . Le mélange réactionnel est agité 45 minutes puis filtré sous azote. Le filtrat est maintenu dans un bain de glace et on ajoute 1,14 g (30 mmoles) de borohydrure de sodium en une seule fois. On additionne alors en 1 heure, 7 ml de méthane! Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 20 ml d'une solution IN de soude et laisse 1 heure sous agitation. Le solvant organique est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3). On obtient 1,83 g de gomme.A mixture of 2.5 g (9.6 mmol) of compound prepared in the previous step and 3.1 ml (22 mmol) of triethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran is placed under a nitrogen atmosphere and cooled to -15 °. vs. 2.7 ml (21 mmol) of isobutylchloroformate are then added dropwise. The reaction mixture is stirred for 45 minutes and then filtered under nitrogen. The filtrate is kept in an ice bath and 1.14 g (30 mmol) of sodium borohydride are added all at once. Then added in 1 hour, 7 ml of methane! The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, poured onto water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated under vacuum. The residue is dissolved in 50 ml of ethanol. 20 ml of an IN sodium hydroxide solution are added and the mixture is left stirring for 1 hour. The organic solvent is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 1.83 g of gum are obtained.
2.5. Mésylate de 3 - (4-hydroxybutyl) -3-propyl-l , 3 -dιhydro-2j- mdol-2-one2.5. 3 - (4-hydroxybutyl) -3-propyl-1,3-mesolate-2j-mdol-2-one mesylate
Une solution de 1,76 g (7,1 mmoles) de composé préparé dans l'étape précédente, dans 40 ml de pyridme, est placée sous atmosphère d'azote. La solution est refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 0,61 ml (7,84 mmoles) de chlorure de mésyle. Après 3 heures d'agitation entre 4 et 15°C, le milieu est versé sur une solution IN d'acide sulfurique et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée une nouvelle fois avec une solution IN d'acide sulfurique puis avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH neutre. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98:2). On obtient 2,13 g de solide blanc. Point de fusion : 110-111°CA solution of 1.76 g (7.1 mmol) of compound prepared in the previous step, in 40 ml of pyridme, is placed under nitrogen atmosphere. The solution is cooled in an ice bath. 0.61 ml (7.84 mmol) of mesyl chloride is added dropwise. After 3 hours of stirring between 4 and 15 ° C, the medium is poured into an IN solution of sulfuric acid and extracted with ethyl ether. The organic phase is washed again with an IN solution of sulfuric acid and then with a saturated solution of sodium chloride until neutral pH. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (98: 2). 2.13 g of white solid are obtained. Melting point: 110-111 ° C
2.6. 3- [4- [4- [[ [3, 5-bis (trifluorométhyl) phényi] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-l-yl] butyl] -3-propyl-l, 3-dihydro- 2H-indol-2-one2.6. 3- [4- [4- [[[3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyi] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin-1-yl] butyl] -3-propyl-1, 3-dihydro- 2H-indol -2-one
Un mélange de 0,325 g (1 mmole) de composé préparé dans l'étape précédente, 0,459g (1,1 mmoles) de 4-[[[3,5- bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridine et de 0,4 ml (2,9 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de diméthylformamide est chauffé à 110°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3). On obtient 0,430 g de composé sous forme de solide blanc. Point de fusion : 62-63°C. Exemple 3A mixture of 0.325 g (1 mmol) of compound prepared in the previous step, 0.459 g (1.1 mmol) of 4 - [[[3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidine and 0.4 ml (2.9 mmol) of triethylamine in 3 ml of dimethylformamide is heated at 110 ° C for 3 hours. The reaction medium is cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The solution is washed several times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 0.430 g of compound is obtained in the form of a white solid. Melting point: 62-63 ° C. Example 3
3- [2- [4- [ [ [3 , 5-Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4- phénylpipéridin-1-yl] éthyl] -3-isobutyl-l , 3-dihydro-2H-indol- 2 -one3- [2- [4- [[[3, 5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4- phenylpiperidin-1-yl] ethyl] -3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol - 2 -one
3.1. 3-isobutyl-l , 3 -dihydro-2H-indol -2 -one3.1. 3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol -2 -one
A un mélange de 13,3 g (0,1 mole) de 1 , 3 -dihydro-2H-indol-2- one et de 10 ml (0,11 mole) d' isobutyraldéhyde dans 100 ml de methanol, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et sous azote, 10,4 ml (0,105 mole) de pipéridine. La température du milieu réactionnel s'élève de 25 à 35°C. On laisse une heure sous agitation et refroidit le milieu réactionnel dans un bain de glace. On ajoute alors, par petites quantités 4,2 g (0,11 mole) de borohydrure de sodium. L'agitation est poursuivie 1 heure 30 minutes. On ajoute quelques ml d'eau et évapore à sec. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 18,80 g de solide blanc. Point de fusion : 101°CTo a mixture of 13.3 g (0.1 mole) of 1, 3 -dihydro-2H-indol-2- one and 10 ml (0.11 mole) of isobutyraldehyde in 100 ml of methanol, dropwise added drop, at room temperature and under nitrogen, 10.4 ml (0.105 mole) of piperidine. The temperature of the reaction medium rises from 25 to 35 ° C. The mixture is left stirring for one hour and the reaction medium is cooled in an ice bath. 4.2 g (0.11 mole) of sodium borohydride are then added in small amounts. Agitation is continued for 1 hour 30 minutes. Add a few ml of water and evaporate to dryness. The residue is taken up in dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 18.80 g of white solid are obtained. Melting point: 101 ° C
3.2. l-acétyl-3-isobutyl-l, 3-dihydro-2H-indol-2-one3.2. l-acetyl-3-isobutyl-l, 3-dihydro-2H-indol-2-one
Une solution de 10 g (52,9 mmoles) de 3 -isobutyl-1 , 3 -dihydro- 2H-indol-2-one dans 80 ml d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après évaporâtion sous vide, le résidu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.A solution of 10 g (52.9 mmol) of 3-isobutyl-1, 3 -dihydro- 2H-indol-2-one in 80 ml of acetic anhydride is heated at reflux for 3 hours. After evaporating in vacuo, the residue is taken up with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient 12,1 g d'huile rougeâtre .12.1 g of reddish oil are obtained.
3.3. 3- (2-hydroxyéthyl) -3 -isobutyl-1 , 3 -dihydro-2H-indol-2 -one3.3. 3- (2-hydroxyethyl) -3 -isobutyl-1, 3 -dihydro-2H-indol-2 -one
Une solution de 4 g (17,3 mmoles) de l-acétyl-3-isobutyl-l, 3- dihydro-2H-indol-2-one dans 20 ml de diméthylformamide, placée sous atmosphère d'azote, est refroidie dans un bain de glace. On additionne alors 0,76 g (19,0 mmoles) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile. Après 1C minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte 4,0 g (19,0 mmoles) de l-bromo-2 - (tétrahydropyran-2 -yloxy) éthane en solution dans 5 ml de diméthylformamide . Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante. Il est versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 5,2 g de produit sous forme d'huile. Cette huile est dissoute dans 60 ml de methanol. On ajoute 10 ml d'une solution 5-6 N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol et laisse 45 minutes sous agitation. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3). On obtient 2,92 g de produit sous forme de solide blanc.A solution of 4 g (17.3 mmol) of 1-acetyl-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one in 20 ml of dimethylformamide, placed under a nitrogen atmosphere, is cooled in a ice bath. 0.76 g (19.0 mmol) of a 60% suspension of sodium hydride in oil is then added. After 1C minutes of stirring, 4.0 g (19.0 mmol) of l-bromo-2 - (tetrahydropyran-2 -yloxy) ethane dissolved in 5 ml of dimethylformamide are added dropwise. The reaction medium is stirred for 4 hours at room temperature. It is poured onto water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 5.2 g of product are obtained in the form of an oil. This oil is dissolved in 60 ml of methanol. 10 ml of a 5-6 N solution of hydrochloric acid in isopropanol are added and the mixture is left stirring for 45 minutes. The solvent is concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 2.92 g of product are obtained in the form of a white solid.
3.4. Mésylate de 3 - (2 -hydroxyethyl) -3-ιsobutyl-l , 3-dιhydro- 2H-ιndol-2-one3.4. 3 - (2 -hydroxyethyl) -3-ιsobutyl-l, 3-dιhydro- 2H-ιndol-2-one mesylate
Une solution de 1,12 g (4,8 mmoles) de 3 - (2 -hydroxyethyl) -3 - ιsobutyl-1, 3-dιhydro-2H-mdol-2-one dans 30 ml de pyridme est refroidie dans un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte 0,56 ml (7,2 mmoles) de chlorure de mésyle et laisse agiter pendant 2 heure 30 minutes. Le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée IN d'acide sulfurique et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium jusqu'à pH neutre ; elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de n- heptane et d'acétate d'éthyle (2:1). On obtient 1,2 g de solide blanc. Point de fusion : 124°CA solution of 1.12 g (4.8 mmol) of 3 - (2 -hydroxyethyl) -3 - ιsobutyl-1, 3-deιhydro-2H-mdol-2-one in 30 ml of pyridme is cooled in a water bath ice cream. 0.56 ml (7.2 mmol) of mesyl chloride is added dropwise and the mixture is left to stir for 2 hours 30 minutes. The reaction medium is poured into an ice-cold IN solution of sulfuric acid and extracted with ethyl ether. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride until neutral pH; it is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of n-heptane and ethyl acetate (2: 1). 1.2 g of white solid are obtained. Melting point: 124 ° C
3.5. 3- [2- [4- [ [ [3, 5-Bιs (trifluoro éthyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpιpérιdm-l-yl] éthyl] -3 -ιsobutyl-1 , 3-dιhydro- 2H-mdol-2-one3.5. 3- [2- [4- [[[3, 5-Bιs (trifluoro ethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpιpérιdm-l-yl] ethyl] -3 -ιsobutyl-1, 3-dιhydro- 2H- mdol-2-one
Un mélange de 0,50 g (1,2 mmoles) de 4- [[[3,5- bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4- phénylpipéridme, de 0,31 g (1 mmole) de mésylate de 3- (2- hydroxyéthyl ) -3- ιsobutyl-1 , 3 -dιhydro-2H mdol-2-one et 0,45 ml (3,2 mmoles) de tnéthylamme dans 5 ml de diméthylformamide est chauffé à 110°C pendant 5 heures. Le milieu est versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue par un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3) . On obtient 0,30 g de produit qui cristallise dans le pentane . Point de fusion : 141-142°C.A mixture of 0.50 g (1.2 mmol) of 4- [[[3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4- phenylpiperidme, 0.31 g (1 mmol) 3- (2- hydroxyethyl) mesylate -3- ιsobutyl-1, 3 -dιhydro-2H mdol-2- one and 0.45 ml (3.2 mmol) of ethylamme in 5 ml of dimethylformamide is heated at 110 ° C for 5 hours. The medium is poured onto water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 0.30 g of product is obtained which crystallizes from pentane. Melting point: 141-142 ° C.
Exemple 4 Chlorhydrate de 3 - [4 - [4- [ [ [3 , 5- bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéridm- 1-yl] butyl] -3- (3-hydroxypropyl) -1, 3 -dihydro-2H- mdol-2-oneEXAMPLE 4 3 - [4 - [4- [[[3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] methyl] -4-phenylpiperidm-1-yl] butyl] -3- (3-hydroxypropyl) hydrochloride , 3 -dihydro-2H- mdol-2-one
4.1. Acétate de l-acétyl-3 - (4 -hydroxybutyl) -1 , 3 -dιhydro-2H- mdol-2-one4.1. Acetate of l-acetyl-3 - (4 -hydroxybutyl) -1, 3 -dιhydro-2H- mdol-2-one
Une solution de 4 , 0 g (19,5 mmoles) de 3- (4-hydroxybutyl) - 1, 3-dιhydro-2H-ιndol-2-one dans 30 ml d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane et lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par du toluène et concentré sous vide. On obtient 5,3 g de produit sous forme d'huile.A solution of 4.0 g (19.5 mmol) of 3- (4-hydroxybutyl) - 1, 3-dehydro-2H-indol-2-one in 30 ml of acetic anhydride is heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed several times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in toluene and concentrated in vacuo. 5.3 g of product are obtained in the form of an oil.
4.2. Acétate de l-acétyl-3- (4 -hydroxybutyl) -3 - (3 - tétrahydropyran-2 -yloxypropyl) - 1 , 3 -dihydro-2H-mdol -2 -one4.2. 1-Acetyl-3- (4-hydroxybutyl) acetate -3 - (3 - tetrahydropyran-2 -yloxypropyl) - 1, 3 -dihydro-2H-mdol -2 -one
Une solution de 2,0 g (6,9 mmoles) de composé préparé dans l'étape 4.1, dans 10 ml de diméthylformamide, est placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute par petites quantités 0,29 g (7,6 mmoles) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile. Après 5 minutes d'agitation, on additionne goutte à goutte 1,7 g (8,3 mmoles) de l-bromo-2- (tétrahydropyran-2 -yloxy) éthane . Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 4°C puis 2 heures à température ambiante. Il est alors dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 3,97 g de produit sous forme d'huile.A solution of 2.0 g (6.9 mmol) of compound prepared in step 4.1, in 10 ml of dimethylformamide, is placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. 0.29 g (7.6 mmol) of a 60% suspension of sodium hydride in oil is added in small amounts. After 5 stirring minutes, 1.7 g (8.3 mmol) of l-bromo-2- (tetrahydropyran-2 -yloxy) ethane are added dropwise. The reaction medium is stirred for 1 hour at 4 ° C and then 2 hours at room temperature. It is then diluted with ethyl acetate and washed several times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 3.97 g of product are obtained in the form of an oil.
4.3. 3- (4 -hydroxybutyl) -3 - (3 -tétrahydropyran-2 -yloxypropyl) - 1 , 3 -dihydro-2H-indol-2-one4.3. 3- (4 -hydroxybutyl) -3 - (3 -tetrahydropyran-2 -yloxypropyl) - 1, 3 -dihydro-2H-indol-2-one
Une solution de 3,97 g de composé obtenu dans l'étape précédente, dans 50 ml d'éthanol, est traitée par 14 ml d'une solution 1M de soude. Après une heure d'agitation à température ambiante, l'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3) . On obtient 1,55 g de composé sous forme d'huile.A solution of 3.97 g of compound obtained in the previous step, in 50 ml of ethanol, is treated with 14 ml of a 1M solution of sodium hydroxide. After one hour of stirring at room temperature, the ethanol is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed several times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 1.55 g of compound are obtained in the form of an oil.
4.4. Mésylate de 3 - (4 -hydroxybutyl) -3 - (3 - tétrahydropyr an-2- yloxypropyl) -1, 3-dihydro-2H-indol-2-one4.4. 3 - (4 -hydroxybutyl) -3 - (3 - tetrahydropyr an-2-yloxypropyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one mesylate
Une solution de 1,55 g (4,5 mmoles) de composé, préparé dans l'étape précédente, dans 15 ml de pyridine, est placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 0,4 ml (5,1 mmoles) de chlorure de mésyle et laisse agiter pendant 2 heures à 4°C. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane. La solution est lavée avec 150 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est repris avec du toluène et concentrée sous vide. Le produit est purifié sur gel de silice élue avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle (1:2) . On obtient 1,35 g de composé sous forme d'huile. 4.5. Chlorhydrate de 3 - [4- [4- [ [ [3 , 5-A solution of 1.55 g (4.5 mmol) of compound, prepared in the previous step, in 15 ml of pyridine, is placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. 0.4 ml (5.1 mmol) of mesyl chloride is added dropwise and the mixture is left to stir for 2 hours at 4 ° C. The reaction medium is diluted with dichloromethane. The solution is washed with 150 ml of a 1M solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is taken up with toluene and concentrated in vacuo. The product is purified on silica gel eluted with a mixture of n-heptane and ethyl acetate (1: 2). 1.35 g of compound are obtained in the form of an oil. 4.5. 3 - [4- [4- [[[3, 5-] hydrochloride
Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéridm- l-yl] butyl] -3- (3-hydroxypropyl) -1, 3-dιhydro-2H-mdol-2 -oneBis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4 -phenylpiperidm- l-yl] butyl] -3- (3-hydroxypropyl) -1, 3-dιhydro-2H-mdol-2 -one
Un mélange de 0,30 g (0,71 mmole) de composé préparé dans l'étape précédente, de 0,42 g (0,78 mmole) de trifluoroacétate de 4- [[ [3 , 5-bιs (trifluorométhyl phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéridme et de 0,5 ml (3,6 mmoles) de triéthylamme dans 3 ml de diméthylformamide est chauffé a 100°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué avec de l'acétate de l'éthyle. La solution est lavée plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 0,63 g d'huile qui est dissoute dans 15 ml de methanol et traitée par 1 ml d'une solution 5-6 N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol . Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane, de methanol et d'ammoniaque (95:5:0,5). On obtient 0,17 g de produit sous forme de base libre.A mixture of 0.30 g (0.71 mmol) of compound prepared in the preceding step, 0.42 g (0.78 mmol) of trifluoroacetate of 4- [[[3, 5-bιs (trifluoromethyl phenyl] methoxy] methyl] -4 -phenylpiperidme and 0.5 ml (3.6 mmol) of triethylamme in 3 ml of dimethylformamide is heated at 100 ° C. for 3 hours. The reaction medium is cooled to room temperature and diluted with 1 ethyl acetate. The solution is washed several times with water. The organic phase is dried over sodium sulphate and concentrated under vacuum. 0.63 g of oil is obtained, which is dissolved in 15 ml of methanol. and treated with 1 ml of a 5-6 N solution of hydrochloric acid in isopropanol After 30 minutes of stirring at room temperature, the reaction medium is concentrated in vacuo The residue is dissolved in dichloromethane and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is dried over sodium sulfate and t concentrated in vacuo The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (95: 5: 0.5). 0.17 g of product is obtained in the form of the free base.
A une solution de la base dans le dichlorométhane, on ajoute une solution d'éther chlorhydrique. Après évaporation des solvants et trituration dans le pentane, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion : 114-115°CTo a solution of the base in dichloromethane, a solution of hydrochloric ether is added. After evaporation of the solvents and trituration in pentane, the hydrochloride is obtained. Melting point: 114-115 ° C
Exemple 5Example 5
Chlorhydrate de 3 - [4 - [4 - [ [ [3 , 5- Bis (trifluorométhyl ) phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéridin- 1-yl] butyl] - 2 -oxo- 2 , 3-dιhydro- lH- mdole- 3 -butanoate d' éthyle3 - [4 - [4 - [[[3, 5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin- 1-yl] butyl] - 2-hydrochloride - 2 -oxo- 2, 3-dιhydro- 1H - ethyl mdole- 3 -butanoate
5 .1 . 3 - (4 -hydroxybutyl ) -2 -oxo-2 , 3 - dihydro - lH- mdole- 3 - butanoate d' éthyle Une solution de 4,0 g (13,8 mmoles) d'acétate de l-acétyl-3- (4 -hydroxybutyl ) -1, 3 -dihydro -2H-mdol- 2 -one dans 15 ml de N- méthylpyrrolidmone est placée sous azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute par petites quantités 0,61 g (15,2 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et environ 10 minutes plus tard 2 , 4 ml (16,8 mmoles) de 4-bromobutanoate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation entre 4°C et 25°C, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. L'huile brunâtre obtenue est dissoute dans 40 ml d'éthanol et traitée avec 40 ml d'une solution 1,25 M d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3) . On obtient 2,3 g de produit sous forme d'huile.5 .1. 3 - (4 -hydroxybutyl) -2 -oxo-2, 3 - dihydro - 1H- mdole- 3 - ethyl butanoate A solution of 4.0 g (13.8 mmol) of 1-acetyl-3- (4-hydroxybutyl) -1, 3 -dihydro -2H-mdol- 2 -one acetate in 15 ml of N-methylpyrrolidmone is placed under nitrogen and cooled in an ice bath. 0.61 g (15.2 mmol) of a 60% suspension of sodium hydride in oil is added in small amounts and approximately 10 minutes later 2.4 ml (16.8 mmol) of 4- ethyl bromobutanoate. After 3 hours of stirring between 4 ° C and 25 ° C, the reaction mixture is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The brownish oil obtained is dissolved in 40 ml of ethanol and treated with 40 ml of a 1.25 M solution of hydrochloric acid in ethyl ether. After 3 hours of stirring at room temperature, the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 2.3 g of product are obtained in the form of an oil.
5.2. 3- (4-méthanesulfonyloxybutyl) -2-oxo-2 , S-dihydro-lH- mdole -butanoate d'éthyle5.2. 3- (4-methanesulfonyloxybutyl) -2-oxo-2, S-dihydro-1H -mdole -butanoate
Une solution de 2,3 g (7,2 mmoles) de composé, préparé dans l'étape 5.1, dans 50 ml de pyridme anhydre est placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 0 , 7 ml (8,9 mmoles) de chlorure de mésyle. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est versé sur une solution IN d'acide chlorhydrique glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97:3) . On obtient 1,9 g de solide blanc. Point de fusion : 91°C 5.3. Chlorhydrate de 3 - [4 - [4 - [ [ [3 , 5-A solution of 2.3 g (7.2 mmol) of compound, prepared in step 5.1, in 50 ml of anhydrous pyridme is placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. 0.7 ml (8.9 mmol) of mesyl chloride are added dropwise. After 1 hour 30 minutes of stirring at this temperature, the reaction medium is poured onto an IN solution of ice-cold hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3). 1.9 g of white solid are obtained. Melting point: 91 ° C 5.3. 3 - [4 - [4 - [[[3, 5-
Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpιpéπdm-Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpιpéπdm-
1-yl] butyl] -2-oxo-2 , 3 -dihydro- 1H- mdole- 3 -butanoate d' éthyle1-yl] butyl] -2-oxo-2, 3 -dihydro- 1H- mdole- 3-ethyl butanoate
A partir de 1,9 g (4,8 mmoles) de composé préparé dans l'étape 5.2, de 2,2 g (5,3 mmoles) de 4 -phényl-4- (3 , 5- bistrif luorométhylbenzyloxyméthyl) pipéridine et de 2,2 ml (15,6 mmoles) de triéthylamme dans 5 ml de diméthylf ormamide traités dans les conditions décrites dans l'exemple 2.6 et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de methanol et d'ammoniaque (97:3:0,2) puis (95:5:0,5), on obtient 1,8 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base libre en solution dans du dichlorométhane, une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans le pentane, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion : 88-89°CFrom 1.9 g (4.8 mmol) of compound prepared in step 5.2, from 2.2 g (5.3 mmol) of 4-phenyl-4- (3, 5 bistrif luoromethylbenzyloxymethyl) piperidine and 2.2 ml (15.6 mmol) of triethylamme in 5 ml of dimethylformamide treated under the conditions described in Example 2.6 and after purification by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and d ammonia (97: 3: 0.2) then (95: 5: 0.5), 1.8 g of product are obtained in the form of the free base. By adding a hydrochloric ether solution to the product in the form of a free base in solution in dichloromethane, and after trituration in pentane, the hydrochloride is obtained. Melting point: 88-89 ° C
Exemple 6Example 6
Chlorhydrate de l'acide 3- [4- [4- [ [ [3 , 5-Acid hydrochloride 3- [4- [4- [[[3, 5-
Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridm-Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidm-
1-yl] butyl] -2-oxo-2 , 3 -dihydro- lH-mdole-3 -butanoîque1-yl] butyl] -2-oxo-2, 3 -dihydro- 1H-mdole-3 -butanoic
Une solution de 0,61 g (0,85 mmoles) de composé, préparé dans l'exemple 5.3, dans 10 ml d'éthanol, est traitée avec 1,21 ml d'une solution IN de soude. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et l'éthanol est évaporé sous vide. La solution aqueuse est lavée avec de l'éther éthylique puis acidifiée par une solution IN d'acide chlorhydrique. Elle est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient après trituration dans le pentane 0,49 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion: 114-115°C Exemple 7A solution of 0.61 g (0.85 mmol) of compound, prepared in Example 5.3, in 10 ml of ethanol, is treated with 1.21 ml of an IN solution of sodium hydroxide. After 48 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is diluted with water and the ethanol is evaporated in vacuo. The aqueous solution is washed with ethyl ether and then acidified with an IN solution of hydrochloric acid. It is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 0.49 g of product is obtained after trituration in pentane in the form of the hydrochloride. Melting point: 114-115 ° C Example 7
Chlorhydrate de 1- [4- [3- [4- [4- [ [ [3 , 5-1- [4- [3- [4- [4- [[[3, 5-] hydrochloride
Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéridin- 1-yl] butyl] -2 -oxo-2 , 3 -dihydro- lH-indol-3 -yl] -1- oxobutyl] pyrrolidine .Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4 -phenylpiperidin- 1-yl] butyl] -2 -oxo-2, 3 -dihydro- 1H-indol-3 -yl] -1-oxobutyl] pyrrolidine.
A un mélange de 0,34 g (0,49 mmoles) de composé préparé dans l'exemple 6, de 0,05 ml (0,59 mmoles) de pyrrolidine, de 0,14 ml (1,0 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane, placé sous atmosphère d'azote et refroidi dans un bain de glace, on ajoute par petites quantités 0,26 g (0,59 mmoles) d' hexafluorophospate de benzotriazol-1-yloxy- tris (diméthylamino)phosphonium (BOP) . Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures entre 4 et 15 °C puis concentré sous vide. Le résidu est repris avec de 1 ' éther éthylique et est lavé successivement avec de l'eau, une solution IN de soude puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95:5) contenant 0,5 % d' ammoniaque .To a mixture of 0.34 g (0.49 mmol) of compound prepared in example 6, 0.05 ml (0.59 mmol) of pyrrolidine, 0.14 ml (1.0 mmol) of triethylamine 0.26 g (0.59 mmol) of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophospate is added in small quantities to 15 ml of dichloromethane, placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. (BOP). The reaction mixture is stirred for 2 hours at 4 to 15 ° C and then concentrated in vacuo. The residue is taken up with ethyl ether and is washed successively with water, 1N sodium hydroxide solution and then a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5) containing 0.5% ammonia.
On obtient 0,29 g de produit sous forme de base libre. Le produit est dissous dans du dichlorométhane. On additionne une solution d'éther chlorhydrique et évapore les solvants. Après trituration dans l' éther éthylique, on obtient le chlorhydrate . Point de fusion : 81-83°C0.29 g of product is obtained in the form of the free base. The product is dissolved in dichloromethane. A solution of hydrochloric ether is added and the solvents are evaporated. After trituration in ethyl ether, the hydrochloride is obtained. Melting point: 81-83 ° C
Exemple 8Example 8
3- [4- [4- [ [ [3, 5 -Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4- phénylpipéridin-1-yl] butyl] -2-oxo-2 , 3 -dihydro-lH-indole-3- butanamide3- [4- [4- [[[3, 5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4- phenylpiperidin-1-yl] butyl] -2-oxo-2, 3 -dihydro-1H-indole -3- butanamide
A un mélange de 0,66 g (0,95 mmole) de composé préparé dans l'exemple 6, et de 0,16 ml (1,14 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane, placé sous atmosphère d'azote et refroidi entre -10 et -15°C, on ajoute goutte à goutte 0,13 ml (1,05 mmoles) d' isobutylchlorof ormate . Le mélange réactionnel est agité 45 minutes. On ajoute 0,5 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque et laisse agiter entre 0 et 15°C pendant 3 heures. On additionne 20 ml d'éthanol et traite pendant 1 heure avec 5 ml d'une solution 1 N de soude. Le milieu réactionnel est dilué avec de l' éther éthylique et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un gradient de 3 à 8% de methanol dans du dichlorométhane contenant 0,2 à 0,5 % d'ammoniaque concentrée. On obtient 0,38 g de produit sous forme de base libre.To a mixture of 0.66 g (0.95 mmol) of compound prepared in Example 6, and 0.16 ml (1.14 mmol) of triethylamine in 20 ml of tetrahydrofuran, placed under a nitrogen atmosphere and cooled to -10 to -15 ° C, 0.13 ml (1.05 mmol) of isobutylchloroformate is added dropwise. The mixture reaction is stirred 45 minutes. 0.5 ml of a concentrated ammonia solution is added and the mixture is left to stir between 0 and 15 ° C for 3 hours. 20 ml of ethanol are added and treated for 1 hour with 5 ml of a 1N sodium hydroxide solution. The reaction medium is diluted with ethyl ether and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a gradient of 3 to 8% of methanol in dichloromethane containing 0.2 to 0.5% of concentrated ammonia. 0.38 g of product is obtained in the form of the free base.
Point de fusion : 69-71°CMelting point: 69-71 ° C
Exemple 9Example 9
Chlorhydrate de 3- [2- [4- [ [ [3 , 4- dichlorophényl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-l-yl] éthyl] -3- [2- [4- [[[3, 4-dichlorophenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin-1-yl] ethyl] hydrochloride -
1-méthyl -3 -propyl-1, 3-dihydro-2H-indol-2-one1-methyl -3 -propyl-1, 3-dihydro-2H-indol-2-one
A 0,15 g (0,27 mmole) de 3 - [2 - [4- [ [ [3 , 4- dichlorophényl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-l-yl] éthyl] - 3-propyl-l, 3-dihydro-2H-indol-2-one, préparé selon l'exemple 3 dans 5 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à 4°C et sous atmosphère d'azote, 0,015 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Après 10 minutes d'agitation, on additionne goutte à goutte 0 , 1 ml (2,0 mmoles) d'iodure de méthyle. Après 1 heure d'agitation, à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98:2). On obtient 0,12 g de produit sous forme de base libre.A 0.15 g (0.27 mmol) of 3 - [2 - [4- [[[[3, 4-dichlorophenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin-1-yl] ethyl] - 3-propyl-1 , 3-dihydro-2H-indol-2-one, prepared according to Example 3 in 5 ml of tetrahydrofuran, 0.015 g of a sodium hydride suspension is added at 4 ° C and under a nitrogen atmosphere 60% in oil. After 10 minutes of stirring, 0.1 ml (2.0 mmol) of methyl iodide is added dropwise. After 1 hour of stirring, at room temperature, the reaction medium is poured onto ice water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (98: 2). 0.12 g of product is obtained in the form of the free base.
En ajoutant au produit sous forme de base, dissous dans du dichlorométhane, une solution d' isopropanol chlorhydrique et après évaporation des solvants et trituration dans l' éther éthylique, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion : 102-104°CBy adding a hydrochloric isopropanol solution to the product in the form of the base, dissolved in dichloromethane, and after evaporation of the solvents and trituration in ethyl ether, the hydrochloride is obtained. Melting point: 102-104 ° C
Exemple 10Example 10
Chlorhydrate de 3- [4- [4- [ [ [3 , 5- Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin- 1-yl] butyl] -3- (2-morpholin-l-yléthyl) -1, 3-dihydro-2H-indol-2 - one3- [4- [4- [[[3, 5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin-1-yl] butyl] -3- (2-morpholin-1-ylethyl) hydrochloride -1, 3-dihydro-2H-indol-2 - one
10.1 Mésylate de 3- [4- [4- [ [ [3 , 5- bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin- 1-yl] butyl] -3- (2-hydroxyethyl) -1, 3-dihydro-2H-indol -2-one10.1 3- [4- [4- [[[3, 5 bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin- 1-yl] butyl] -3- (2-hydroxyethyl) -1 mesylate 3-dihydro-2H-indol -2-one
A une solution de 0,63 g (0,97 mmole) de 3 - [4 - [4 - [ [ [3 , 5- bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéridin- 1-yl] butyl] -3- (2 -hydroxyethyl) -1, 3-dihydro-2H-indol-2-one préparé selon l'exemple 4, dans 6 ml de pyridi e, on ajoute, goutte à goutte, à 4°C et sous atmosphère d'azote 0,36 ml (4,65 mmoles) de chlorure de mésyle. On laisse sous agitation entre 4°C et 10°C pendant 6 heures. Le milieu est versé sur une solution glacée IN d'acide chlorhydrique et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient 0,50 g de produit sous forme de gomme.To a solution of 0.63 g (0.97 mmol) of 3 - [4 - [4 - [[[3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4 -phenylpiperidin- 1-yl] butyl ] -3- (2 -hydroxyethyl) -1, 3-dihydro-2H-indol-2-one prepared according to example 4, in 6 ml of pyridi e, added dropwise at 4 ° C and under nitrogen atmosphere 0.36 ml (4.65 mmol) of mesyl chloride. The mixture is left stirring between 4 ° C and 10 ° C for 6 hours. The medium is poured into an IN ice-cold solution of hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and with a saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.50 g of product are obtained in the form of a gum.
10.2 Chlorhydrate de 3- [4- [4- [ [ [3 , 5-10.2 3- [4- [4- [[[3, 5-] hydrochloride
Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-Bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4-phenylpiperidin-
1-yl] butyl] -3- (2-morpholin-l-yléthyl) -1, 3-dihydro-2H-indol-2- one1-yl] butyl] -3- (2-morpholin-1-ylethyl) -1, 3-dihydro-2H-indol-2- one
Un mélange de 0,50 g (0,68 mmoles) de composé préparé dans l'étape 10.1 et de 0, 5 ml (5,7 mmoles) de morpholine sont chauffés au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane, de methanol et d'ammoniaque (97:3:0,2) . On obtient 0,26 g de composé sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base une solution d'éther éthylique et après trituration, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion :156-157°CA mixture of 0.50 g (0.68 mmol) of compound prepared in step 10.1 and 0.5 ml (5.7 mmol) of morpholine are heated at reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is diluted with dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (97: 3: 0.2). 0.26 g of compound is obtained in the form of the free base. By adding a solution of ethyl ether to the product in the basic form and after trituration, the hydrochloride is obtained. Melting point: 156-157 ° C
Exemple 11Example 11
Chlorhydrate de 3- [4- [4- [ [ [3 , 5-3- [4- [4- [[[3, 5-] hydrochloride
Bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] méthyl] -4 -phénylpipéndm- 1-yl] butyl] -3- (3-méthylsulfoxypropyl) -1, 3 -dihydro- 2tf-indol -2- oneBis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] methyl] -4 -phenylpipéndm- 1-yl] butyl] -3- (3-methylsulfoxypropyl) -1, 3 -dihydro- 2tf-indol -2- one
A une solution de 0,70 g (1,01 mmole) de 3 - [4- [4- [ [ [3 , 5- bis (trifluorométhyl) phenyl] méthoxy] "éthyl] -4-phénylpipérιdm-To a solution of 0.70 g (1.01 mmol) of 3 - [4- [4- [[[[3, 5- bis (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] "ethyl] -4-phenylpiperιdm-
1-yl] butyl] -3- (3 -méthylthiopropyl) -1, 3 -dihydro-2H-indol-2 -one préparé selon l'exemple 2, dissous dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 3 ml d'eau, on ajoute 0,28 g (1,3 mmoles) de métapériodate de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 21 heures puis versé sur de l'eau. Il est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane, de methanol et d'ammoniaque (95:5:0,5) On obtient 0,18 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant à une solution du produit sous forme de base dans le dichlorométhane, une solution d' isopropanol chlorhydrique et après évaporation des solvants et trituration dans l' éther éthylique, on obtient le chlorhydrate . Point de fusion : 113-114°C1-yl] butyl] -3- (3 -methylthiopropyl) -1, 3 -dihydro-2H-indol-2 -one prepared according to example 2, dissolved in a mixture of 15 ml of ethanol and 3 ml of water, 0.28 g (1.3 mmol) of sodium metaperiodate is added. The reaction medium is stirred for 21 hours then poured onto water. It is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (95: 5: 0.5). 0.18 g of product is obtained in the form of the free base. By adding a solution of hydrochloric isopropanol to a solution of the product in the base form in dichloromethane and after evaporation of the solvents and trituration in ethyl ether, the hydrochloride is obtained. Melting point: 113-114 ° C
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
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The following table illustrates the chemical structures of some compounds of the invention.
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Dans le tableau, "Ph" représente un groupe phényle, "chl." représente un sel de l'acide chlorhydrique, "di-chl." représente un sel d'acide chlorhydrique comprenant deux molécules d'acides par molécules de composé de formule (I), "ox." représente un sel d'oxalate. In the table, "Ph" represents a phenyl group, "chl." represents a salt of hydrochloric acid, "di-chl." represents a hydrochloric acid salt comprising two molecules of acids per molecule of compound of formula (I), "ox." represents an oxalate salt.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapy.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs propriétés d' inhiber la liaison de ligands peptidiques et/ou non- peptidiques avec les récepteurs des neurokmines de sous- types NKT. et NK2.In particular, they have been tested for their properties of inhibiting the binding of peptide and / or non-peptide ligands with receptors for neurokmines of the NK T and NK 2 subtypes.
1) Liaison [Sar9, Met (02) X11 -SP avec les récepteurs de sous- type hNKx1) Link [Sar 9 , Met (0 2 ) X1 1 -SP with hNKx subtype receptors
La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [Sar9, Met (02) 1X] -SP avec les récepteurs de sous-type hNK± exprimés dans les cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO, obtenues chez Biosignals) est mesurée selon la méthode décrite par Cascieπ et al dans Mol. Pharmacol . (1992; 42 458.The capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [Sar 9 , Met (0 2 ) 1X ] -SP with receptors of the hNK ± subtype expressed in the ovarian cells isolated from Chinese hamster (CHO, obtained from Biosignals ) is measured according to the method described by Cascieπ et al in Mol. Pharmacol. (1992; 42,458.
Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 60 minutes à 22 °C en présence de 0,5 nM de [3H] [Sar9, Met (02) 1X] -SP en l'absence ou en présence du composé à tester.A membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 60 minutes at 22 ° C in the presence of 0.5 nM [ 3 H] [Sar 9 , Met (0 2 ) 1X ] -SP in the absence or in the presence of the compound to be tested.
Suite à l' incubation, les membranes sont rapidement filtrées sous vide. Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0°C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scmtigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de lμM [Sar9, Met (02)1:L]SP.Following the incubation, the membranes are quickly filtered under vacuum. The filters are washed several times with a buffer cooled to 0 ° C. The radioactivity retained on the filters is measured by liquid scmtigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 μM [Sar 9 , Met (02) 1: L ] SP.
Les composés sont testés dans cnaque test à lOμM en double. Lorsque les composés inhibent la liaison du [3H] [Sar9, Met(02)lx]SP par au moins 50%, ls sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courues de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est défini comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant 50% de la liaison spécifique du [3H] [Sar9, Met (02)ι:L]SP (CI 5:) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 μM et 10 μM.The compounds are tested in each lOμM test in duplicate. When the compounds inhibit the binding of [ 3 H] [Sar 9 , Met (0 2 ) lx ] SP by at least 50%, they are tested at eight decreasing concentrations (n = 2) so as to obtain complete competition runs . The specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand. The concentration of the product tested inhibiting 50% of the specific binding of [ 3 H] [Sar 9 , Met (0 2 ) ι: L ] SP (CI 5 :) is determined. The IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 μM and 10 μM.
2) Liaison du [3Hl SR-140.333 avec les récepteurs de sous-type hNKi2) Linking of [ 3 Hl SR-140.333 with receptors of the hNKi subtype
La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [3H] SR-140, 333 'Amersham, cat # TRK 1020) avec les récepteurs de sous-type hNKx exprimés sur cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO) (obtenues chez Amersham) est mesurée selon la méthode de Patacclini et Maggi décrite dans Arch. Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 et la méthode de Reqoli et al décrite dans Pharm. Rev. (1994) 46 551.The capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [ 3 H] SR-140, 333 'Amersham, cat # TRK 1020) with receptors of the hNK x subtype expressed on isolated Chinese hamster ovary cells (CHO) (obtained from Amersham) is measured according to the method of Patacclini and Maggi described in Arch. Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 and the method of Reqoli et al described in Pharm. Rev. (1994) 46,551.
Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 90 minutes à 25 °C en présence de [3H] SR-140 , 333 en l'absence ou en présence du composé à tester.A membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 90 minutes at 25 ° C in the presence of [ 3 H] SR-140, 333 in the absence or in the presence of the test compound.
Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées. Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0°C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 2μM L-703,606 (RBI cat. # L- 119) .Following incubation, the membranes are quickly filtered. The filters are washed several times with a buffer cooled to 0 ° C. The radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 2 μM L-703.606 (RBI cat. # L-119).
Les composés sont testés dans chaque test à lOμM en double. Lorsque les composés inhibent la liaison du [3H] SR-140 , 333 par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est défini comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant 50% de la liaison spécifique du [3H] SR-140 , 333/ (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,0001 μM et 10 μM. 3) Effet antagoniste vis-à-vis des récepteurs NKX The compounds are tested in each test at 10 μM in duplicate. When the compounds inhibit the binding of [ 3 H] SR-140, 333 by at least 50%, they are tested at eight decreasing concentrations (n = 2) so as to obtain complete competition curves. The specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand. The concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of [ 3 H] SR-140, 333 / (IC 50 ) is determined. The IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.0001 μM and 10 μM. 3) Antagonistic effect with respect to NK X receptors
Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs NK-_ du muscle lisse de l'iléon terminal isolé de cobaye selon la méthode décrite par T. Croci dans Life Sciences (1995) 56 267.The compounds of the invention have been studied as to their antagonistic effects with respect to the NK-_ receptors of the smooth muscle of the terminal ileum isolated from guinea pigs according to the method described by T. Croci in Life Sciences (1995) 56 267.
La substance P (0,1 - 100 nM) , dans un milieu de survie atropine provoque une contraction, dépendante de la concentration, de la partie musculaire lisse de l'iléon terminal de cobaye, par stimulation des récepteurs NKX . Les contractions sont enregistrées en isométrie. L'effet antagoniste d'un composé avec les récepteurs NK^ est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet- concentration témoin de substance P (concentrations croissantes cumulées), ou d'une diminution de l'effet maximal de la substance P à des concentrations comprises entre 10 nM et 100 μM, avec une incubation de 30 minutes.Substance P (0.1 - 100 nM), in an atropine survival medium, causes a concentration-dependent contraction of the smooth muscle part of the guinea pig terminal ileum by stimulation of the NK X receptors. Contractions are recorded in isometry. The antagonistic effect of a compound with the NK ^ receptors is quantified by measuring the displacement of an effect-concentration control curve for substance P (cumulative increasing concentrations), or a decrease in the maximum effect of the substance P at concentrations between 10 nM and 100 μM, with an incubation of 30 minutes.
4) Liaison du [125I1 NKA avec les récepteurs de sous-type hNK2 4) Linkage of [ 125 I1 NKA with receptors of the hNK 2 subtype
La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [125I] NKA avec les récepteurs de sous-type hNK2 exprimés dans les cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO) et obtenues chez Biosignals, est mesurée selon la méthode de Aharony et al décrite dans Mol. Pharmacol . (1993) 43 356.The capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [ 125 I] NKA with the receptors of the hNK 2 subtype expressed in the ovary cells isolated from Chinese hamster (CHO) and obtained in Biosignals, is measured according to the method of Aharony et al described in Mol. Pharmacol. (1993) 43 356.
Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 60 minutes à 22 °C en présence deA membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 60 minutes at 22 ° C in the presence of
0,2 nM de [125I] [NKA] en l'absence ou en présence du composé à tester.0.2 nM of [ 125 I] [NKA] in the absence or in the presence of the test compound.
Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées. Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0°C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scmtigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de lOμM de [Nie10] -NKA (4-10) . Les composés sont testés dans chaque test à lOμM en double. Lorsque les composés inhibent la liaison du [125I] [NKA] par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant 50% de la liaison spécifique du [125I] [NKA] (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 μM et 10 μM.Following incubation, the membranes are quickly filtered. The filters are washed several times with a buffer cooled to 0 ° C. The radioactivity retained on the filters is measured by liquid scmtigraphy. The non-specific binding is determined in the presence of 10 μM of [Nie 10 ] -NKA (4-10). The compounds are tested in each test at 10 μM in duplicate. When the compounds inhibit the binding of [ 125 I] [NKA] by at least 50%, they are tested at eight decreasing concentrations (n = 2) so as to obtain complete competition curves. The specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand. The concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of [ 125 I] [NKA] (CI 50 ) is determined. The IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 μM and 10 μM.
5) Liaison du [3H1 SR 48968 avec les récepteurs de sous-type hNK2 5) [3H1 SR 48968] binding with hNK 2 subtype receptors
La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [3H] SR 48968 avec les récepteurs de sous-type hNK2 exprimés sur cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO) (obtenues chez Amersham (Cat # TRK-938) ) est mesurée selon la méthode de Patacclini et Maggi décrite dans Arch.The capacity of the compounds of the invention to inhibit the binding of [3H] SR 48968 with receptors of the hNK 2 subtype expressed on ovary cells isolated from Chinese hamster (CHO) (obtained from Amersham (Cat # TRK-938)) is measured according to the method of Patacclini and Maggi described in Arch.
Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 et Quartara et al dans Med. Res. Rev. (1995) 15 139.Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 and Quartara et al in Med. Res. Rev. (1995) 15139.
Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 90 minutes à 25 °C en présence de [3H] SR-48, 968 en l'absence ou en présence du composé à tester.A membrane suspension of Chinese hamster ovary cells is incubated for 90 minutes at 25 ° C in the presence of [ 3 H] SR-48, 968 in the absence or in the presence of the test compound.
Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées. Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0°C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de lμM de Neurokinine A (RBI, Cat. # M-157) .Following incubation, the membranes are quickly filtered. The filters are washed several times with a buffer cooled to 0 ° C. The radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy. The non-specific binding is determined in the presence of 1 μM of Neurokinin A (RBI, Cat. # M-157).
Les composés sont testés dans chaque test à lOμM en double. Lorsque les composés inhibent la liaison du [3H] SR-48 , 968 par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est défini comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant 50% de la liaison spécifique du [3H] SR-48 , 968 (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 μM et 10 μM.The compounds are tested in each test at 10 μM in duplicate. When the compounds inhibit the binding of [ 3 H] SR-48, 968 by at least 50%, they are tested at eight decreasing concentrations (n = 2) so as to obtain curves of complete competition. The specific binding of the radioligand is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand. The concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of [ 3 H] SR-48, 968 (IC 50 ) is determined. The IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 μM and 10 μM.
6) Effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs NK2 6) Antagonistic effects with respect to NK 2 receptors
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs NK2 du muscle circulaire dépourvu de muqueuse interne du colon proximal isolé du cobaye selon la méthode décrite par S. Giuliam dans J. Pharmacol . Exp . Ther . (1993) 265 1224.Finally, the compounds of the invention were studied as to their antagonistic effects with respect to the NK 2 receptors of the circular muscle devoid of internal mucosa of the proximal colon isolated from the guinea pig according to the method described by S. Giuliam in J. Pharmacol . Exp. Ther. (1993) 265 1224.
La [βAla8] -Neurokmine A (4-10) (0,1-300 nM) , dans un milieu de survie contenant de 1 ' mdométhac e (10 μM) provoque une contraction, dépendante de la concentration, du muscle circulaire dépourvu de muqueuse interne du colon proximal de cobaye, par stimulation des récepteurs NK2. Les contractions sont enregistrées en isométrie. L'effet antagoniste d'un composé avec les récepteurs NK2 est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet-concentration témoin de [βAla8] -Neurok me A(4-10) (concentrations croissantes cumulées) ou d'une diminution de l'effet maximal de la [βAla8] -Neurokmme A (4-10), à des concentrations comprises entre 0,1 et 100 μM, avec une incubation de 30 minutes.[ΒAla 8 ] -Neurokmine A (4-10) (0.1-300 nM), in a survival medium containing mdomethac e (10 μM) causes a concentration-dependent contraction of the circular muscle without of internal mucosa of the proximal guinea pig colon, by stimulation of NK 2 receptors. Contractions are recorded in isometry. The antagonistic effect of a compound with NK 2 receptors is quantified by measuring the displacement of a control effect-concentration curve of [βAla 8 ] -Neurok me A (4-10) (cumulative increasing concentrations) or a decrease in the maximum effect of [βAla 8 ] -Neurokmme A (4-10), at concentrations between 0.1 and 100 μM, with an incubation of 30 minutes.
Les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs des neurokmmes de sous -types NK1# NK2 et dans une moindre mesure NK3. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les divers sous-types de récepteurs neurokmmes sont impliqués. Donc les composés de l'invention peuvent être utilisés pour traiter les désordres inflammatoires gastromtest aux tels que la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn ; les maladies inflammatoires telles que le psoriasis, la cystite mtersticielle, 1 ' oestéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde, la migraine ; les troubles fonctionnels intestinaux (TFI) , tels les troubles moteurs et de la sécrétion intestinale ; les désordres centraux tels la dépression, l'anxiété, la psychose, la démence, la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer ; les neuropathies ; la sclérose en plaque ; la douleur de la neuralgie herpétique et postherpétique ; les désordres des fonctions urologiques telles que l'incontinence d'urgence ou d'effort.The compounds of the invention are receptor antagonists of neurokmmes of subtypes NK 1 # NK 2 and to a lesser extent NK 3 . They can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which the various neurokmma receptor subtypes are involved. Therefore the compounds of the invention can be used to treat inflammatory gastromtest disorders such as ulcerative colitis and Crohn's disease; inflammatory diseases such as psoriasis, middle cystitis, estoarthritis and rheumatoid arthritis, migraine; functional intestinal disorders (TFI), such as motor and intestinal secretion disorders; central disorders such as depression, anxiety, psychosis, dementia, schizophrenia and Alzheimer's disease; neuropathies; multiple sclerosis ; pain from herpetic and postherpetic neuralgia; disorders of urological functions such as emergency or stress incontinence.
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg, 1 à 4 fois par jour. The compounds of the invention, in combination with appropriate excipients, can be presented in all forms suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or solutions for oral or injectable injection, and dosed to allow administration of 0.005 to 5 mg / kg, 1 to 4 times a day.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)1. Compound of general formula (I)
Figure imgf000044_0001
dans laquelle
Figure imgf000044_0001
in which
Rλ représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_5 alkyle, un groupe phényle ou phenyl-C1.3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C1.5 alcoxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle,R λ represents a hydrogen atom, a C x _ 5 alkyl group, a phenyl or phenyl-C 1 group . 3 alkyl, the phenyl groups possibly being substituted by one or two substituents such as a hydroxyl group, a halogen atom, a group C 1 . 5 alkoxy, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1.5 alkyle, un groupe phényle ou phenyl -C1.3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle ou un atome d'halogène; un hydroxyle, un groupe -C02R5ι un groupe -CONR6R7, un groupe -NR6R7, un groupe C1.5 alcoxy, un groupe C1-5 alkylsulfanyle ou un groupe C1.5 alkylsulfoxide, R3 et R4, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cx.5 alkyle ou un groupe phényle qui peut être substitué par un ou deux atomes d'halogène, X et Y identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1.5 alcoxy, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ,R 2 represents a hydrogen atom, a group C 1 . 5 alkyl, phenyl or phenyl -C 1 . 3 alkyl, the phenyl groups possibly being substituted by one or two substituents such as a hydroxyl or a halogen atom; a hydroxyl, a group -C0 2 R 5ι a group -CONR 6 R 7 , a group -NR 6 R 7 , a group C 1 . 5 alkoxy, a C 1-5 alkylsulfanyl group or a C 1 group. 5 alkylsulfoxide, R 3 and R 4 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C x . 5 alkyl or a phenyl group which may be substituted by one or two identical or different halogen atoms, X and Y each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a group C 1 . 5 alkoxy, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C-__5 alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1_5 alkyle ou C3.6 cycloalkyle; ou ensemble un groupe -(CH2) - ou - (CH2) r-0- (CH2) s- avec q ou (r + s) compris entre 2 et 4, n peut prendre les valeurs de 0 à 5 , m peut prendre les valeurs de 1 à 5 , p est égal à 0 ou 1,R 5 represents a hydrogen atom or a C -__ 5 alkyl group, R 6 and R 7 , identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom, a C 1 _ 5 alkyl group or C 3 . 6 cycloalkyl; or together a group - (CH 2 ) - or - (CH 2 ) r -0- (CH 2 ) s - with q or (r + s) between 2 and 4, n can take the values from 0 to 5, m can take the values from 1 to 5, p is equal to 0 or 1,
Ar représente un groupe phényle pouvant être substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C1_5 alcoxy, C1.5 alkyle, cyano, nitro ou trifluorométhyle, sous forme d' énantiomère, de diastéréoisomère ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.Ar represents a phenyl group which can be substituted by one or two substituents such as a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1 _ 5 alkoxy group, C 1 . 5 alkyl, cyano, nitro or trifluoromethyl, in the form of an enantiomer, a diastereoisomer or a mixture of these different forms, including a racemic mixture and of their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)2. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is reacted
Figure imgf000045_0001
dans laquelle X, Y, R1# R2 , R4 et n ont la même signification que pour la formule (I) , avec un composé de formule (III) ,
Figure imgf000045_0001
in which X, Y, R 1 # R 2 , R 4 and n have the same meaning as for formula (I), with a compound of formula (III),
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
dans laquelle R3, Ar, m et p ont la même signification que pour la formule (I) et Q représente un groupe partant.in which R 3 , Ar, m and p have the same meaning as for formula (I) and Q represents a leaving group.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir d'un composé de formule (IV) dans laquelle X, Y, Rχ, R2 , R4 , n, m ont la même signification que pour la formule (I) et Q représente un3. Method for preparing a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that one reacts with a compound of formula (IV) in which X, Y, R χ , R 2 , R 4 , n, m have the same meaning as for formula (I) and Q represents a
Figure imgf000045_0003
avec un composé de formule (V)
Figure imgf000045_0003
with a compound of formula (V)
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
dans laquelle R3 , p et Ar ont la même signification que pour la formule (I), par chauffage dans un solvant.in which R 3 , p and Ar have the same meaning as for formula (I), by heating in a solvent.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.4. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound according to claim 1 and one or more suitable excipients.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 5. Medicament characterized in that it consists of a compound according to claim 1.
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