JPH0678241B2 - ｔＰＡ医薬組成物 - Google Patents
ｔＰＡ医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0678241B2 JPH0678241B2 JP61074370A JP7437086A JPH0678241B2 JP H0678241 B2 JPH0678241 B2 JP H0678241B2 JP 61074370 A JP61074370 A JP 61074370A JP 7437086 A JP7437086 A JP 7437086A JP H0678241 B2 JPH0678241 B2 JP H0678241B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tpa
- meglumine
- present
- pharmaceutical composition
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は組織プラスミノーゲン活性化因子［tissne Pl
asminogen Activator（以下、tPAとして示す）］含有
医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明はtPAに
メグルミンまたはその塩を配合することを特徴とする、
水溶性の高められたtPA含有医薬組成物に関する。
asminogen Activator（以下、tPAとして示す）］含有
医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明はtPAに
メグルミンまたはその塩を配合することを特徴とする、
水溶性の高められたtPA含有医薬組成物に関する。
従来技術とその問題点 tPAは、生体内においてプラスミノーゲンに作用してプ
ラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフイブリ
ン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成によ
って生じる循環器系の痴患の治療に有用な物質であるこ
とが知られている。
ラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフイブリ
ン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成によ
って生じる循環器系の痴患の治療に有用な物質であるこ
とが知られている。
ところが、tPAは水に極めて難溶の蛋白質であるから、t
PAを水に溶解して投与する製剤、例えば注射剤とするこ
とは非常に困難である。これはtPAの医療における実用
化にあたって最大の問題点である。
PAを水に溶解して投与する製剤、例えば注射剤とするこ
とは非常に困難である。これはtPAの医療における実用
化にあたって最大の問題点である。
従って、本発明の目的は、医療における使用に満足しう
る程度に水溶性の高められたtPA医薬組成物を提供する
ことにある。
る程度に水溶性の高められたtPA医薬組成物を提供する
ことにある。
問題点を解決するための手段 本発明者等は、tPAの水に対する溶解度を高めるための
技術について種々検討を行い、その結果ジイソシアネー
トと結合したゼラチン部分加水分解物あるいはアルギニ
ンを配合することによりtPAの水溶性が向上した組成物
が得られるとの知見を得、それぞれ先に特許出願してい
る（特願昭60−198,629号および60−258,624号）。
技術について種々検討を行い、その結果ジイソシアネー
トと結合したゼラチン部分加水分解物あるいはアルギニ
ンを配合することによりtPAの水溶性が向上した組成物
が得られるとの知見を得、それぞれ先に特許出願してい
る（特願昭60−198,629号および60−258,624号）。
本発明者等はさらに検討を続けた結果、tPAにメグルミ
ンまたはその塩を配合することによりtPAの水に対する
溶解度が著しく増大することを知り、本発明を完成する
に至った。
ンまたはその塩を配合することによりtPAの水に対する
溶解度が著しく増大することを知り、本発明を完成する
に至った。
本発明において、tPAは天然物より抽出して得られたも
のであっても、また遺伝子組換技術によって人工的に作
成された微生物あるいは動物細胞の培養物から得られた
ものであってもよく、その基源によって本発明が限定さ
れることはない。
のであっても、また遺伝子組換技術によって人工的に作
成された微生物あるいは動物細胞の培養物から得られた
ものであってもよく、その基源によって本発明が限定さ
れることはない。
本発明においては、メグルミンまたはその塩が使用され
る。メグルミンの塩は塩として入手されるものを直接に
使用してもよいが、本発明組成物中にメグルミンおよび
無機酸または有機酸をそれぞれ配合することによって与
えられてもよい。塩の例としては塩酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩等を挙げることができる。
る。メグルミンの塩は塩として入手されるものを直接に
使用してもよいが、本発明組成物中にメグルミンおよび
無機酸または有機酸をそれぞれ配合することによって与
えられてもよい。塩の例としては塩酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、tPAおよびメグルミンまたはそ
の塩が一緒に含有されている固形または水性組成物ばか
りでなく、たとえば用時調整注射剤としてtPA含有凍結
乾燥バイアルとメグルミンまたはその塩を含有する溶解
用アンプルの組合わせのよなtPAとメグルミンまたはそ
の塩が別個に包装された形態におけるものをも包含す
る。
の塩が一緒に含有されている固形または水性組成物ばか
りでなく、たとえば用時調整注射剤としてtPA含有凍結
乾燥バイアルとメグルミンまたはその塩を含有する溶解
用アンプルの組合わせのよなtPAとメグルミンまたはそ
の塩が別個に包装された形態におけるものをも包含す
る。
本発明の組成物は、医薬製剤の製造において通常使用さ
れる補助成分、たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤、
等張化剤等を随意に配合することができる。
れる補助成分、たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤、
等張化剤等を随意に配合することができる。
本発明組成物の製造は所望の組成物形態に応じて、それ
ぞれにおける通常の製造方法に従っておこなえばよい。
一例を示せば次のごとくである。tPA水溶液をバイアル
に分注し、凍結乾燥してtPA含有粉末のバイアルを用意
する。別に本発明に係る添加物の水溶液をバイアルに分
注し、用意する。両者を組合わせて本発明組成物とす
る。
ぞれにおける通常の製造方法に従っておこなえばよい。
一例を示せば次のごとくである。tPA水溶液をバイアル
に分注し、凍結乾燥してtPA含有粉末のバイアルを用意
する。別に本発明に係る添加物の水溶液をバイアルに分
注し、用意する。両者を組合わせて本発明組成物とす
る。
作 用 本発明の作用はtPAの水に対する溶解度の上昇であり、
それによってtPAの高濃度水溶液が提供される。従って
具体的な例としては高力価のtPA含有注射剤が提供され
る。後記実験例によれば、tPAの水に対する溶解度を力
価単位（ｕ）で示せばメグルミンを添加しない場合には
2100u/mlであったが、当該物を添加する場合には、その
１％で17,000u/ml、２％で85,000u/ml、５％で331,000u
/mlであった。すなわち溶解度に対する飛躍的な増大作
用が観察される。
それによってtPAの高濃度水溶液が提供される。従って
具体的な例としては高力価のtPA含有注射剤が提供され
る。後記実験例によれば、tPAの水に対する溶解度を力
価単位（ｕ）で示せばメグルミンを添加しない場合には
2100u/mlであったが、当該物を添加する場合には、その
１％で17,000u/ml、２％で85,000u/ml、５％で331,000u
/mlであった。すなわち溶解度に対する飛躍的な増大作
用が観察される。
実施例 以下に記載する実施例によって本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
実施例１ メグルミン10g、マニトール3gを含む水溶液を塩酸でpH7
に調整し、全量を100mlとした溶液の中にtPA1千万単位
を含む水溶液を無菌的に調整し1mlずつバイアルに分注
し凍結乾燥し密封する。
に調整し、全量を100mlとした溶液の中にtPA1千万単位
を含む水溶液を無菌的に調整し1mlずつバイアルに分注
し凍結乾燥し密封する。
別に注射用蒸留水2mlを含むアンプルを用意し溶解用の
アンプルとする。
アンプルとする。
実験例２ 無菌的に調整したtPA粉末１千万単位と、無菌のマニト
ール3gを均一に混合し、１バイアル当りtPAが10万単位
となるように充填し密封する。
ール3gを均一に混合し、１バイアル当りtPAが10万単位
となるように充填し密封する。
別に、メグルミン10gを含む水溶液を乳酸でpH7に調整
し、全量を200mlとした溶液を無菌的に調整し2mlずつア
ンプルに分注し、溶解用アンプルとする。
し、全量を200mlとした溶液を無菌的に調整し2mlずつア
ンプルに分注し、溶解用アンプルとする。
発明の効果 実験例によって本発明の効果を説明する。
実験例１ tPAの40万単位相当量を小試験管に秤取し、これにメグ
ルミンを当該メグルミンと当量の各種の酸でpHを７に調
整した水溶液1mlを加え、攪拌後遠沈し、上澄液を検体
試料とした。なお、メグルミン濃度は２％となるように
した。別に、検体試料においてメグルミンに換え当該メ
グルミンと等モルの水酸化ナトリウムを用いる以外は検
体試料とまったく同様に操作した水溶液を用意し、対照
試料とした。
ルミンを当該メグルミンと当量の各種の酸でpHを７に調
整した水溶液1mlを加え、攪拌後遠沈し、上澄液を検体
試料とした。なお、メグルミン濃度は２％となるように
した。別に、検体試料においてメグルミンに換え当該メ
グルミンと等モルの水酸化ナトリウムを用いる以外は検
体試料とまったく同様に操作した水溶液を用意し、対照
試料とした。
各試料の一定量をとり、0.1Mトリス塩酸緩衝液（pH8、B
SA含有）で希釈し、フィブリンプレートによりtPAの活
性（u/ml）を測定した。
SA含有）で希釈し、フィブリンプレートによりtPAの活
性（u/ml）を測定した。
結果を表１に示す。表中の数値はtPAの活性（u/ml）を
表す。表１よりtPAの溶解度は、適宜に選択された酸の
添加によっても増加するが、さらにメグルミンの添加に
よって著しく増大することが判明する。
表す。表１よりtPAの溶解度は、適宜に選択された酸の
添加によっても増加するが、さらにメグルミンの添加に
よって著しく増大することが判明する。
実験例２ 実験例１においてメグルミン濃度を１％、２％、５％と
し、酸としては塩酸のみを使用して実験例１と同様の検
体試料を用意し、tPAの活性（u/ml）を測定した。結果
を表２に示す。表２よりメグルミン濃度の上昇にともな
いtPAの溶解度が増大することが判明する。
し、酸としては塩酸のみを使用して実験例１と同様の検
体試料を用意し、tPAの活性（u/ml）を測定した。結果
を表２に示す。表２よりメグルミン濃度の上昇にともな
いtPAの溶解度が増大することが判明する。
Claims (1)
- 【請求項１】組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）
にメグルミンまたは、その塩を配合してなる、組織プラ
スミノーゲン活性化因子含有医薬組成物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61074370A JPH0678241B2 (ja) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | ｔＰＡ医薬組成物 |
| AT87104825T ATE56147T1 (de) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | T-pa enthaltende medizinische zubereitung und deren verwendung. |
| EP87104825A EP0242653B1 (en) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Tpa-containing medical composition and use thereof |
| CA000533589A CA1289472C (en) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Tpa-containing medical composition |
| ES87104825T ES2031846T3 (es) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Compuesto medico que contiene tpa y uso del mismo. |
| DE8787104825T DE3764697D1 (de) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | T-pa enthaltende medizinische zubereitung und deren verwendung. |
| US07/430,949 US4985245A (en) | 1986-04-02 | 1989-11-03 | tPA-containing medical composition |
| GR90400232T GR3000751T3 (en) | 1986-04-02 | 1990-09-06 | Tpa-containing medical composition and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61074370A JPH0678241B2 (ja) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | ｔＰＡ医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62234030A JPS62234030A (ja) | 1987-10-14 |
| JPH0678241B2 true JPH0678241B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=13545204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61074370A Expired - Lifetime JPH0678241B2 (ja) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | ｔＰＡ医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985245A (ja) |
| EP (1) | EP0242653B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678241B2 (ja) |
| AT (1) | ATE56147T1 (ja) |
| CA (1) | CA1289472C (ja) |
| DE (1) | DE3764697D1 (ja) |
| ES (1) | ES2031846T3 (ja) |
| GR (1) | GR3000751T3 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2520975B2 (ja) * | 1989-09-21 | 1996-07-31 | 三井東圧化学株式会社 | 組織プラスミノ―ゲンアクチベ―タ―若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
| DE3942141A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | K2p pro-stabilisierung |
| DE3942143A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | T-pa pro stabilisierung |
| DE3942142A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierung von glykosyliertem t-pa |
| GB0007239D0 (en) * | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Nycomed Imaging As | Use |
| JP5468221B2 (ja) * | 2008-08-04 | 2014-04-09 | 株式会社 メドレックス | 難溶性薬物の静注用分散製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5137343B2 (ja) * | 1972-12-07 | 1976-10-15 | ||
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| DE3584902D1 (de) * | 1984-02-29 | 1992-01-30 | Asahi Chemical Ind | Waessrige loesung eines darin in erhoehter konzentration aufgeloesten gewebe-plasminogen-aktivators und herstellungsverfahren. |
-
1986
- 1986-04-02 JP JP61074370A patent/JPH0678241B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-01 CA CA000533589A patent/CA1289472C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-01 EP EP87104825A patent/EP0242653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-01 AT AT87104825T patent/ATE56147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-01 ES ES87104825T patent/ES2031846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-01 DE DE8787104825T patent/DE3764697D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-03 US US07/430,949 patent/US4985245A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-06 GR GR90400232T patent/GR3000751T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1289472C (en) | 1991-09-24 |
| EP0242653A1 (en) | 1987-10-28 |
| GR3000751T3 (en) | 1991-10-10 |
| JPS62234030A (ja) | 1987-10-14 |
| EP0242653B1 (en) | 1990-09-05 |
| ATE56147T1 (de) | 1990-09-15 |
| ES2031846T3 (es) | 1996-07-16 |
| DE3764697D1 (de) | 1990-10-11 |
| US4985245A (en) | 1991-01-15 |
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