JPH01308249A - ７―ヒドロキシインドール―２―カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基および二１〜ロ基から選はれる一種の基を
表し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す） で示される７−ヒトロキシインドールー２−カルホン酸
化合物の製造方法に関するものである６フーヒトロキシ
ーイントールー２−カルボン酸化合物は、それ自身も若
干の生理活性を有するが主に医薬中間体として、このも
のから更に有用な医薬化合物に導いて利用される。例え
ば、近年沖縄近海の海産動物から発見されたカルモジュ
リン拮抗作用を有するインドール化合物オイジス）へミ
シン−Ａは、本発明を利用して有機合成により製造する
ことがてきる。

従来の技術 ７−ヒ１〜ロキシインドール−２−カルボン酸化合物の
合成に関する文献は、従来はとんど知られていないか、
一般のインドール環合成の知見からずれは、次の三つの
方法が類推出来る。

（］）　　フィッシャー法 （２）　　ライザー１〜法 （３）　　ヘメッツヘルガー法 しかし、本発明者等が試みたところでは、上記三つの方
法はいずれも７−ヒ１−ワキシイン１’−ルー２−カル
ホン酸化合物の合成には適していないことか判った。ま
ず、エタノール中塩酸を用いるフィッシャー法てメＩ・
キシ上１〜ラソン化合物を使用して行った反応では、目
的物はわずか４％しか得られず、代わりに６−クロルイ
ン１ヘール−２−カルホン酸化合物か、３５％も得られ
る異常反応が起こることか確認された。このことは既に
本発明者等により詳細に報告されている。（ケミカル・
ファーマシューテイカル・フレタン、２１巻１４８１頁
（１９７３＞　　次のライザー）〜法は原料となるＯ−
アルコキシニトロ）・ルエン化合物の合成が難しく、こ
の場合は有用な方法ではない。

また、ヘメッツヘルカー法は、アジ１ル化合物が取り扱
いにくい上、閉環縮合がどちら側に起こるか予測できず
収率的に満足てきる方法てはない。

以上の結果から、本発明者等は更に鋭意研究の結果、フ
ィッシャー合成法の改良型として本発明を完成させた。

課題を解決するだめの手段および作用 すなわち本発明は、一般式（Ｉ） Ｕ弓 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基およびニド四基から選ばれる一種の基を表
し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す） で示される７−ヒトロキシインドールー２−カルボン酸
化合物を製造するに際し、一般式（ｎ）（式中Ｒｌ　、
　Ｒ２は前記と同様の基を表し、Ａ　ｉｉ＋−シル基、
１〜リフロロメタンスルホニル基およびメタンスルホニ
ル基より選はれる一種の基を表す）て示されるヒドラゾ
ン化合物をポリリン酸およびパラトルエンスルホン 媒の存在下に加熱し閉環して、一般式（］ＩＩ）（式中
、Ｒ’、Ｒ２、Ａは前記に同し）て示されるインドール
化合物を得て、更にアルカリで加水分解することからな
る一般式（Ｉ）で示される７−ヒトロキシイン）之−ル
ー２−カルボン酸化合物の製造方法である。

本発明の特徴は、従来法におけるアルコキシフェニルヒ
ドラゾン化合物に代えて、電子吸引性の強い）−シル基
、トリフロロメタンスルホニル基およびメタンスルホニ
ル基から選ばれる一種の基を導入した一般式（ｎ）のヒ
ドラゾン化合物を用いることにある。こうすることによ
ってヒドラゾン化合物の電子分布状態が改善され、結果
として副反応を抑制するものと思われる。本発明のもう
一つの特徴は、環化反応をうながす酸触媒として、ポリ
リン酸もしくはパラトルエンスルホン酸を使用すること
である。本発明では、この二つの特徴の組み合わせの結
果として７−ヒトロキシインドールー２−カルボン酸化
合物を好収率で得られることを見いだし本発明を完成さ
せた。

本発明で出発物質となる一般式（ＩＩ）で示されるヒド
ラゾン化合物は、−船釣な方法で容易に合成てきる。−
例を挙げれば、０−ニトロフェノールを還元して０−ア
ミノフェノールとし、これをジアゾ化後、α−メチルア
セト酢酸エステルをアルカリ性下に反応させれば、０−
ヒドロキシフェニルヒドラソン化合物を好収率で得るこ
とが出来る。これにピリジン溶媒中、冷却下にトシルク
ロライドまたはトリフロロメタンスルホン酸無水物を加
えて反応させれば、容易に本発明の出発物質に導くこと
ができるが、必要に応じてカラムクロマト等によって精
製すれは更に好ましい。

本発明の酸触媒であるポリリン酸およびパラトルエンス
ルホン酸は、試薬どして一般に入手できるものがそのま
ま使用できる。その使用量は、ポリリン酸の場合原料ヒ
ドラゾン化合物の５〜１５倍重量部、パラトルエンスル
ホン酸の場合は２〜６当量の範囲内で使用できる。

続いて本発明の実施態様について説明すれば、ヒドラゾ
ン化合物に溶媒を兼ねた縮合剤であるポリリン酸を８〜
１０倍量加え、反応温度を７０〜１００℃、好ましくは
８０℃前後に保持して、０．５〜１時間程度攪拌反応さ
せれば、閉環反応が十分に進行してインドール化合物が
生成する。パラトルエンスルホン酸触媒の場合の反応は
、有機溶媒を使用する必要があるが、副生じてくる水を
漸次除去すると反応の進行がうながされるのでベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行うのが好ま
しい。生成物は氷水中に注加してから水とまじらない有
機溶剤で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後脱溶
媒すれば粗の目的物を得ることができる。このなかには
副生成物として若干の５−置換体が見られるので、カラ
ムクロマト法あるいは再結晶法で精製すれば更に高純度
の７−オキシインドール−２−カルボン酸化合物を得る
ことができる。生成物はアルコール溶媒中アルカリ性下
で加熱攪拌すれば容易に加水分解して目的の７−ヒトロ
キシーインドーｌレー２−カルボン酸に導くことができ
る。また、室温でジアゾメタン等と反応させれば、７−
ヒトロキシインドールー２−カルボン酸エステルになる
。これ′らＱものは取り出して単離することももちろん
出来るがそのまますぐにジメチル硫酸、ジアゾメタン等
のアルキル化剤を反応させれば、望みの７−アルコキシ
インドール−２−カルホン酸化合物及びそのエステルを
得ることができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例 実施例　１ ピルビン酸エチルｏ７）シルオキシフェニルヒドラゾン
０．３７６　ｇ　（１ｍｍｏｌ）にポリリン酸３ｇを加
え、外温８０℃にて３０分間加熱攪拌した。

反応終了後、氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有
機層は飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシュウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、褐色アメ状
物質０．２２０　ｇを得た。これをカラムクロマト（シ
リカゲル、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒使用）で分
離精製したところ、第一留分として７−トシルオキシイ
ンドール−２＝カルボン酸エチルエステル　０．１３１
Ｂ　、ｇ　、（収率３６％）を得た。続いて第二留分と
して５−トシルオキシインドール−２−カルボン酸エチ
ルエステルが０．０３５ｇ（収率９．７％）が得られた
。共にベンゼンより再結晶して、無色針状結晶となった
。物性測定の結果は、次のとうりである６［７−置換体
］ ・　融　　点　　；　１３５〜１３６　℃元素分析、　
　　　　ＣＨ’Ｎ 測定値　　６０，２３　　４．８１　　３．８９計算値
　　６０．１６　　４．７７　　３．９０ＩＲ＋ノ　□
−　　、　　　３２６０　　　（ＮＨ）１７１．０　　
（ＣＯ）　ｃｍ−’ ・ＮＭＲδ；　　１．４１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）、　２
．４１（３ｔ（、ｓ）４．３９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）、
　６．６５〜７．８５（８Ｈ，ｍ）９．００（ＩＨ，ｂ
ｒｓ） Ｍ　Ｓ　　ｍ／　ｚ　；　　２０４＜１００％）、　３
５９（Ｍ”、４０％）［５−置換体］ ・　融　　点　　；　１６４〜１６６　℃・元素分析、
　　　　　ＣＨＮ 測定値　　６０，０３４．７４　　３．９７計算値　　
６０，１６　　４．．７７　　３．９０Ｉ　　　Ｒｖ、
ａ、　　　　：　　　　３３２０　　　　（ＮＩ−ｉ）
］、］６９　　（ＣＯ）　ｃｍ　’ ・ＮＭＲδ；　　］、］４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７）、　２
．４４（３Ｈ，ｓ）４、．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）、
　６．８ＣＩ−７，８０（８Ｈ，ｍ）９．１．８（ＩＨ
，ｂｒｓ） −ＭＳ　　　ｍ／ｚ；　　２０４（］０００％、３５９
（Ｍ”、２２％）実施例　２ ピルビン酸エヂルｏ　−１−リフロロメタンスルポニル
オキシフェニルヒ１〜ラソン　０．２５７ｇ（０、７２
６ｍｍｏｌ）にポリリン′＃２．６０　ｇを加え、外温
８０°Ｃにて１時間加熱攪拌した。反応終了後氷水に注
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水と飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、褐色油状物０．　］、　］７４．　
ｇを得た。これをカラムクロマｌ−（シリカケル、酢酸
エチルとヘキサノの混合溶媒使用）で分離精製したとこ
ろ、第一留分として７−１へリフロロメチルスルポニル
オキシーインドール−２−カルボン酸エチルエステル０
．　］、　２９　ｇ　（収率５３％）を得た。続いて第
二留分として５−トリフロロメヂルスルホニルオキシー
インドール−２−カルボン酸エチルエステルが００１７
ｇ（収率６９％）が得られた。共にベンゼンより再結晶
して、無色針状結晶となった。物性測定の結果は次のと
うりであった。

［７−置換体コ ・　融　　点　　；　　８５〜８７　℃・元素分析、　
　　　　ＣＨＮ 測定値　　４２，８４　　２．９７　　４．２９計算値
　　４２．７３　　２．９９’　　４．１５・ＴＲｖ、
、ＩＩＸ；　　３２７５　　（ＮＨ）１．７０５（ＣＯ
）　ｃｍ−’ ・　ＮＭＲδ　；　　　１．４Ｂ（３Ｈ，ｔ、’Ｊニア
）。

４．４４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）、　６．９３〜７．４０
（３Ｈ，ｍ）７．６３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝’８　　ａｎ
ｄ　　３）、９．１２（ＩＨ，ｂｒｓ’）・Ｍ　Ｓ　　
ｍ／　ｚ　；　　１５８（１００％）、　３３７（＋、
ｆ＋、２４％）［５−置換体］ ・　融　　点　　；　１３３〜１３６　°Ｃ元素分析、
　　　　　ＣＩ−（Ｎ 測定値　　４２，７１　　３，００　　４．２９計算値
　　４．２．７３　　２，９９　　４．１．５ＩＲｖ　
ｍｎ　、　　；　　　３３１．０　　　（ＮＨ）１６９
０　　（ＣＯ）　ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ，δ；　　１．４．２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）
。

４．４．３（２１１，ｑ、Ｊ＝７）、　７．０５〜７．
７０（４Ｈ，＋ｎ）９．２５（１ｔＬｔ′ｌｒｓ） ＭＳ　　　ｍ／ｚ＋　　２０４（１００％＞、３３７（
Ｍ”、２４％）７−１ヘリフロロメチルスルボニルオキ
シ−インドール−２−カルボン酸エチル　５０ｍｇ（０
，１，５ｍｍｏｌ　）に水酸化カリウム６７　ｍｇ　（
１，０ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール溶液２ｍｌを加
え、室温で４．３時間撹拌した。反応終了後氷水に注加
し、１０％塩酸水で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。

有機層は飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、７−ヒドロキシイン１−
一ルー２−カルボン酸エチルの粗結晶３１．ｍｇを得た
。これをシリカケルのカラムクロマ）・で精製すると融
点１８０〜］８９°Ｃの無色結晶２０ｍｇを一得た。更
にこれをシアツメタン／エーテル溶液を加えてメチル化
し、溶媒を留去すると７−メ）・キシインドール−２−
カルボン酸エチルの無色結晶を得た。融点は１１２〜コ
−１５°Ｃであった。

実施例　３ ピルビン酸エチルｏ−１〜シルオキシ−ｐ−ブロムーフ
ェニルヒドラゾン３．２７９　ｇ　（７，２ｍｒｎｏｌ
）にポリリン酸　３３ｇとジクロロメタン２ｍｌを加え
、外温８０℃にて１時間加熱攪拌した。反応終了後熱湯
に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水
と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、黒色アメ状物１．８７８ｇ（収
率６０％）を得た。これをカラムクロマト（シリカゲル
、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒使用）にて精製し、
５−ブロム−７−トジルオキシインドールー２−カルボ
ン酸エチルエステルの無色結晶１．２７８ｇ（収率４１
％）を得た。一部、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で
再結晶し、融点１２６〜１２７℃の無色針状結晶を得た
。

［物性測定結果］ ・元素分析、　　　　　ＣＨＮ 測定値　　４９．２１　　３．６８　　３．２３計算値
　　４９．３３　　３．６８　　３．２０・ＩＲｖ、、
Ｘ；　　３２４０　　（ＮＨ）１７００　　（ＣＯ）　
ｃｍ−’ ・　ＮＭＲδ　；　　１．４２（３Ｈ，Ｌ、Ｊ＝７）、
２．４５（３Ｂ、ｓ＞４．４１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）、
６．９２（１！（、ｄ、Ｊ＝１．４）７．１．２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２．２）、７．３．４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）
７．６９（ＩＩ−１，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ・
８）９．０６（ＬＨ，ｂｒｓ） −ＭＳ　　　ｍ／ｚ　　；　　２８２（１００％）、４
３７（Ｍ＋、４４％）４３９（Ｍ”＋２．４７％） 実施例　４ パラ１−ルエンスルホン酸−水和物１．６２８ｇ（８，
６ｍｍｏｌ）をベンゼン７３ｍ１と共にディーン・スタ
ーク装置にて１．５時間還流し、脱水した。放冷後、氷
冷下ピルビン酸エチル０−トシルオキシフェニルヒドラ
ゾン０．７５２ｇ（２、Ｑｍｍｏｌ）を加えこれを１２
時間加熱還流した。反応終了後、放冷し水を加えて酢酸
エチルにて抽出し、−飽和重曹水飽和食塩水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し褐色固
体０．６７５５　ｇを得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて分離精製し、第一留分として７−
トジルオキシインドールー２−カルボン酸エチルエステ
ル０．３８６ｇ（収率５３．７％）を得た。続いて第二
留分として５−トシルオキシインドール−２−力ルボン
酸エチルエステル０．１３１ｇ（収率１８３％）が得ら
れた。

実施例　５ パラトルエンスルホン酸−水和物０．７７１ｇ（４、１
ｍｍｏｌ　）をベンゼン３２ｍ１と共にディーン・スタ
ーク装置にて１．５時間脱水した。放冷後、氷冷下ピル
ビン酸エチル０−メタンスルホニルオキシフェニルヒド
ラゾン０．３０５　ｇ　（１，０２ｍｍｏｌ）を加え、
これを４．５時間加熱還流した。反応終了後水に注加し
酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去し、褐色油状物０、３５０　ｇを得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、７−
メタンスルホニルオキシインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル０．２２７ｇ（収率７８．９％）および５
−メタンスルホニルオキシインドール−２−カルボン酸
エチルエステル０．０４３ｇ（収率１４，９％）を得た
。各々ベンゼン−ヘキサン混合溶媒より再結晶を行い、
下記の分析結果を得た。

［７−置換体］ ・　融　　点　　；　　１０ｇ、５〜１１１　℃・元素
分析；　　　　　Ｃ、ＨＮ 測定値　　５１．０４　　４．６５　　４．９７計算値
　　５０．８８　　４．６３　　４．９４・ＩＲνｍａ
Ｘ：　　３３４５　　（ＮＨ）１７１０　　（ＣＯ）　
ｃｍ−’ ・ＮＭＲδ；　　１．４４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）、　３
．２６（３Ｈ，ｓ＞４．４４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）、　
６．９０〜７．７１（４Ｈ，ｍ）９．４０（ＩＨ，ｂｒ
ｓ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　；　　２０４（１００％）、　２８
３（Ｍ”、３９％）［５−置換体］ ・　融　　点　　；　１５５〜１５９　℃・元素分析、
　　　　　ＣＨＮ 測定値　　５］、、０３　　４．７２　　４．９０計算
値　　５０．８８　　、　４．６３　　４．９４・ＩＲ
ｖ、、、　；　　３２９０　　（ＮＨ）１６８０（Ｃ○
）　ｃｍ”” ・　ＮＭＲδ　；　　］　、４３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）
、３．１６（３Ｈ，ｓ）４．４３（２Ｈ，ｑ、、Ｊ−７
）、７，２Ｂ（ＬＨ，ｍ）。

７．２５（１，Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９）、７．４４（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝９＞。

７．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）、９．１８（ＬＨ，ｂｒ
ｓ）・　Ｍ　Ｓ　　　ｍ／　ｚ　　；　　２０４（１０
０％）、２８３（ｌｉｔ”、２９％）殉ルケ文」Ｌ 本発明により、今まで合成し難いとされていた７−ヒト
ロキシインドールー２−カルボン酸化合物を収率良く製
造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基
   、アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる一種の基を
   表し、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を表す） で示される７−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
   化合物を製造するに際し、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記と同様の基を表し、Ａは
   トシル基、トリフロロメタンスルホニル基およびメタン
   スルホニル基から選ばれる一種の基を表す） で示されるヒドラゾン化合物をポリリン酸およびパラト
   ルエンスルホン酸から選ばれる一種の酸触媒の存在下に
   加熱し閉環して、 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａは前記に同じ）で示される
   インドール化合物を得て、更にアルカリで加水分解する
   ことからなる一般式（ I ）で示される７−ヒドロキシ
   インドール−２−カルボン酸化合物の製造方法。