JPH0662600B2 - プロスタサイクリン類の製造法 - Google Patents
プロスタサイクリン類の製造法Info
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- JPH0662600B2 JPH0662600B2 JP61223908A JP22390886A JPH0662600B2 JP H0662600 B2 JPH0662600 B2 JP H0662600B2 JP 61223908 A JP61223908 A JP 61223908A JP 22390886 A JP22390886 A JP 22390886A JP H0662600 B2 JPH0662600 B2 JP H0662600B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法に関す
る。更に詳細には本発明は５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンＦ２α類を原料とし、トリアルキルアミンの存
在か、パラジウム化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ
素化合物と処理することによって、医薬品として有用な
薬理活性を有するプロスタサイクリン類を効率よく製造
する方法に関する。
る。更に詳細には本発明は５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンＦ２α類を原料とし、トリアルキルアミンの存
在か、パラジウム化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ
素化合物と処理することによって、医薬品として有用な
薬理活性を有するプロスタサイクリン類を効率よく製造
する方法に関する。
プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例えば血小
板凝集阻止活性，血管拡張活性，抗潰瘍活性，抗喘息圧
政，制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学，薬学の面で有用な物質である。
板凝集阻止活性，血管拡張活性，抗潰瘍活性，抗喘息圧
政，制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学，薬学の面で有用な物質である。
しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として製造する
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合
が、中性又は酸性の条件下に極めて加水分解され易い性
質を有する為、極めて慎重な製造法が要求され、いくつ
かの方法がすでに提案されている。
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合
が、中性又は酸性の条件下に極めて加水分解され易い性
質を有する為、極めて慎重な製造法が要求され、いくつ
かの方法がすでに提案されている。
本発明者らの知るかぎりにおいては次の４つの方法がプ
ロスタサイクリンの製造法として知られている。すなわ
ち ＰＧＦ２αのハロゲン化をともなう環化反応によって
得る方法（E.J.CoreyらJ.Amer.Chem.Soc.，９９，2006
(1977)及びR.A.Johnsonら，J.Amer.Chem.Soc.,100,7690
(1978)等参照）， シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロペ
ンタノンエノラートとのアルドール結合によって得る方
法（R.F.Newtonら，J.Chem.Soc.,922(1981)参照）， ＰＧＨ２よりプロスタサイクリン生合成酵素を含有す
る生体物質を用いて得る方法（S.Moncadaら，Naturs,26
3,663(1976)及びR.A.Sbidgelら，Prostaglandins,16,1
(1978)参照）， ５，６−デヒドロＰＧＦ２α類の水銀化合物を用いた
分子内環化反応によって得る方法（野依ら，特開昭59-1
16281号公報参照） の４方法である。これらの方法にはプロスタサイクリン
を製造するという観点から次の欠点がある。第１の方法
は高価なＰＧＦ２αを利用し、しかも容易に得られる出
発原料であるCoreyラクトンからの製造工程数が長い。
第２の方法では、アルドール縮合体には４種の立体異性
体が生成し、これを分離する必要があり、記載の方法に
よれば、dl又は（±）体しか得ることが出来ない。第３
の方法はいわゆる生物学的手段によるものであり、大量
のプロスタサイクリンを製取することが困難であり、出
発原料として不安定なＰＧＨ２を利用しなければならな
い欠点がある。もちろんアラキドン酸を用いてＰＧＨ２
を中間に生成させて用いる方法もあるが、同様にアラキ
ドン酸は不安定な不飽和脂肪酸であり、高価であり、そ
の入手は容易ではない。第４の方法は上記の３方法に比
べてより簡単に目的物を製取出来るが、分子内環化に水
銀化合物を用いるので工業的生産の面に特に反応液の後
処理に特別な処置を要するという欠点がある。
ロスタサイクリンの製造法として知られている。すなわ
ち ＰＧＦ２αのハロゲン化をともなう環化反応によって
得る方法（E.J.CoreyらJ.Amer.Chem.Soc.，９９，2006
(1977)及びR.A.Johnsonら，J.Amer.Chem.Soc.,100,7690
(1978)等参照）， シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロペ
ンタノンエノラートとのアルドール結合によって得る方
法（R.F.Newtonら，J.Chem.Soc.,922(1981)参照）， ＰＧＨ２よりプロスタサイクリン生合成酵素を含有す
る生体物質を用いて得る方法（S.Moncadaら，Naturs,26
3,663(1976)及びR.A.Sbidgelら，Prostaglandins,16,1
(1978)参照）， ５，６−デヒドロＰＧＦ２α類の水銀化合物を用いた
分子内環化反応によって得る方法（野依ら，特開昭59-1
16281号公報参照） の４方法である。これらの方法にはプロスタサイクリン
を製造するという観点から次の欠点がある。第１の方法
は高価なＰＧＦ２αを利用し、しかも容易に得られる出
発原料であるCoreyラクトンからの製造工程数が長い。
第２の方法では、アルドール縮合体には４種の立体異性
体が生成し、これを分離する必要があり、記載の方法に
よれば、dl又は（±）体しか得ることが出来ない。第３
の方法はいわゆる生物学的手段によるものであり、大量
のプロスタサイクリンを製取することが困難であり、出
発原料として不安定なＰＧＨ２を利用しなければならな
い欠点がある。もちろんアラキドン酸を用いてＰＧＨ２
を中間に生成させて用いる方法もあるが、同様にアラキ
ドン酸は不安定な不飽和脂肪酸であり、高価であり、そ
の入手は容易ではない。第４の方法は上記の３方法に比
べてより簡単に目的物を製取出来るが、分子内環化に水
銀化合物を用いるので工業的生産の面に特に反応液の後
処理に特別な処置を要するという欠点がある。
従って上記製造法はプロスタサイクリン類の製造法とし
て工業的に満足し得るものではない。
て工業的に満足し得るものではない。
本発明者は容易に入手し得る原料化合物を用いて効率的
にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意研
究した結果、５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２
α類を原料化合物として用い、該化合物を塩化パラジウ
ム等のパラジウム化合物と、トリアルキルアミンの存在
下、反応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理する
ことによって目的とするプロスタサイクリン類が、５，
６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α類より容易に製
造し得ることを見出し本発明に到達したものである。
にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意研
究した結果、５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２
α類を原料化合物として用い、該化合物を塩化パラジウ
ム等のパラジウム化合物と、トリアルキルアミンの存在
下、反応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理する
ことによって目的とするプロスタサイクリン類が、５，
６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α類より容易に製
造し得ることを見出し本発明に到達したものである。
すなわち本発明は下記式［Ｉ］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２
α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に
応じて脱保護反応及び又は加水分解反応に付することを
特徴とうる下記式［II］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法である。
α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に
応じて脱保護反応及び又は加水分解反応に付することを
特徴とうる下記式［II］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法である。
本発明の製造法に置ける原料化合物である前記式［Ｉ］
で示される５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α
類は、シクロペンタン環の４つの炭素（８，９，11，12
位）および７位と15位の２つの炭素が不斉炭素になって
いるがこのうち、シクロペンタン環上の８位と９位の結
合手（置換基）が、互いにトランスの関係にあるもの以
外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを包含す
る。本発明の製造法における化学反応は、立体配座の変
換なしに進むことが十分予測出来ることから、得られる
式［II］で示されるプロスタサイクリン類の立体配座
は、原料である式［Ｉ］の化合物、すなわち５，６−デ
ヒドロプロスタグランジンＦ２α類の立体配座と同じも
のとなる。
で示される５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α
類は、シクロペンタン環の４つの炭素（８，９，11，12
位）および７位と15位の２つの炭素が不斉炭素になって
いるがこのうち、シクロペンタン環上の８位と９位の結
合手（置換基）が、互いにトランスの関係にあるもの以
外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを包含す
る。本発明の製造法における化学反応は、立体配座の変
換なしに進むことが十分予測出来ることから、得られる
式［II］で示されるプロスタサイクリン類の立体配座
は、原料である式［Ｉ］の化合物、すなわち５，６−デ
ヒドロプロスタグランジンＦ２α類の立体配座と同じも
のとなる。
前記式［Ｉ］において、13位と14位との間の記号は13位
と14位との間が二重結合又は三重結合であることを表わ
している。
と14位との間が二重結合又は三重結合であることを表わ
している。
Ｇは−ＣＯ２Ｒ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７を表わし、ここ
でＲ５はＣ１〜Ｃ10のアルキル基，置換もしくは非置換
のフェニル基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換も
しくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基又は
トリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素−シリル基である。
でＲ５はＣ１〜Ｃ10のアルキル基，置換もしくは非置換
のフェニル基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換も
しくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基又は
トリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素−シリル基である。
Ｃ１〜Ｃ10のアルキル基としては、例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，sec
−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニルおよびｎ
−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げることがで
きる。
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，sec
−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニルおよびｎ
−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げることがで
きる。
置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ２〜Ｃ７アシロキ
シ基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４
アルキル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ４アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基等が好ましい。
ハロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗
素又は塩素が好ましい。Ｃ２〜Ｃ７アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチ
リルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリルオキ
シ，iso−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，エナン
チルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げることができ
る。
えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ２〜Ｃ７アシロキ
シ基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４
アルキル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ４アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基等が好ましい。
ハロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗
素又は塩素が好ましい。Ｃ２〜Ｃ７アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチ
リルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリルオキ
シ，iso−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，エナン
チルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げることができ
る。
ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基
としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロ
ピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，ト
リフルオロメチル等を好ましいものとして挙げることが
できる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロ
メトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等
を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることはでき
る。
としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロ
ピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，ト
リフルオロメチル等を好ましいものとして挙げることが
できる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロ
メトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等
を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることはでき
る。
置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。
しくは１個持つことができる。
置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のＣ５〜Ｃ８、好ましくはＣ５〜Ｃ６、特に好まし
くはＣ６の基、例えばシクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ル等を挙げることができる。
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のＣ５〜Ｃ８、好ましくはＣ５〜Ｃ６、特に好まし
くはＣ６の基、例えばシクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ル等を挙げることができる。
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル，α−フェネチ
ル，β−フェネチルを挙げられる。
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル，α−フェネチ
ル，β−フェネチルを挙げられる。
トリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素シリル基としては、例えば
トリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメ
チルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリ
ル，ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル，トリベンジルシリル基
又はジメチル−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノ
キシ）シリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。
トリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメ
チルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリ
ル，ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル，トリベンジルシリル基
又はジメチル−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノ
キシ）シリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。
−ＣＯＮＲ６Ｒ７のＲ６，Ｒ７は同一もしくは異なりＣ
１〜Ｃ10のアルキル基又はＲ６とＲ７はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有し
ていてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表わ
す。ここでＣ１〜Ｃ10のアルキル基は前述したと同様の
アルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非置換
の環に置ける置換基としては前述したと同様の置換基が
挙げられ、ヘテロ原子としては窒素，硫黄又は酸素原子
を挙げることができる。上記環としては例えば、１−ピ
ロリジル，チアゾリル，１−ピペリジル，モルホリル，
ピペラジル又は５，６−ジヒドロフェナントリジル基な
どを挙げることができる。
１〜Ｃ10のアルキル基又はＲ６とＲ７はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有し
ていてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表わ
す。ここでＣ１〜Ｃ10のアルキル基は前述したと同様の
アルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非置換
の環に置ける置換基としては前述したと同様の置換基が
挙げられ、ヘテロ原子としては窒素，硫黄又は酸素原子
を挙げることができる。上記環としては例えば、１−ピ
ロリジル，チアゾリル，１−ピペリジル，モルホリル，
ピペラジル又は５，６−ジヒドロフェナントリジル基な
どを挙げることができる。
Ｇとしては、Ｒ５がＣ１〜Ｃ10アルキル基，特にメチル
基である−ＣＯ２Ｒ５が好ましい。
基である−ＣＯ２Ｒ５が好ましい。
Ｒ１は水素原子，メチル基，又は保護されたエチニル基
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル，ｔ−ブチルジメチルシリルエチニ
ル基等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチル
基が好ましい。
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル，ｔ−ブチルジメチルシリルエチニ
ル基等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチル
基が好ましい。
Ｒ２は非置換のＣ５〜Ｃ８のアルキル基；置換されてい
てもよいフェニル基，フェノキシ基，Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ基もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基で置換され
ている置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基；又は置換もしくは非
置換の脂環式基である。Ｃ５〜Ｃ８の非置換のアルキル
基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよ
く、例えばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−
１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−ヘ
キシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メチル−２−
ヘキシル等を挙げることができる。置換Ｃ１〜Ｃ５アル
キル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであっても
よく、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プ
ロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−
ペンチル等を挙げることができる。これらの置換アルキ
ル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，
ｎ−ヘキソキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基；シクロ
ペンチル，シクロヘキシルなどのＣ５〜Ｃ６シクロアル
キル基で置換されている。これらの置換基はさらにＲ５
の置換フェニル基の置換基として挙げた置換基によって
置換されていてもよい。
てもよいフェニル基，フェノキシ基，Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ基もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基で置換され
ている置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基；又は置換もしくは非
置換の脂環式基である。Ｃ５〜Ｃ８の非置換のアルキル
基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよ
く、例えばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−
１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−ヘ
キシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メチル−２−
ヘキシル等を挙げることができる。置換Ｃ１〜Ｃ５アル
キル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであっても
よく、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プ
ロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−
ペンチル等を挙げることができる。これらの置換アルキ
ル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，
ｎ−ヘキソキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基；シクロ
ペンチル，シクロヘキシルなどのＣ５〜Ｃ６シクロアル
キル基で置換されている。これらの置換基はさらにＲ５
の置換フェニル基の置換基として挙げた置換基によって
置換されていてもよい。
置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル
基、又はプロポキシメチル，エトキシエチル，プロポキ
シエチル，ブトキシメチル，メトキシプロピル，２−エ
トキシ−１，１−ジメチルエチル，プロポキシジメチル
メチル，又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエ
チル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロヘキ
シル−１，１−ジメチルエチル等が好ましい。
ば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル
基、又はプロポキシメチル，エトキシエチル，プロポキ
シエチル，ブトキシメチル，メトキシプロピル，２−エ
トキシ−１，１−ジメチルエチル，プロポキシジメチル
メチル，又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエ
チル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロヘキ
シル−１，１−ジメチルエチル等が好ましい。
置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ５に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。
のと同じものを挙げることができる。
Ｒ２としては、ｎ−ペンチル，２−メチル−１−ヘキシ
ル，シクロエンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。
ル，シクロエンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なり、Ｃ２〜Ｃ７アシ
ル喪ｔ，トリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素−シリル基又は水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
る。
ル喪ｔ，トリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素−シリル基又は水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
る。
Ｃ２〜Ｃ７アシル基としては、例えば、アセチル，プロ
ピオニル，ｎ−ブチリル，iso−ブチリル，ｎ−バレリ
ル，iso−バレリル，カプロイル，エナンチル，ベンゾ
イル等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ２〜Ｃ
６脂肪族アシル基例えばアセチル，ｎ−又はiso−ブチ
リル，カプロイル，あたはベンゾイルが好ましい。
ピオニル，ｎ−ブチリル，iso−ブチリル，ｎ−バレリ
ル，iso−バレリル，カプロイル，エナンチル，ベンゾ
イル等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ２〜Ｃ
６脂肪族アシル基例えばアセチル，ｎ−又はiso−ブチ
リル，カプロイル，あたはベンゾイルが好ましい。
トリ（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素−シリル基としては、Ｒ５
で挙げたものと同様のものは挙げられる。
で挙げたものと同様のものは挙げられる。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成すると基
としては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチ
ル，２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−
プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジル
オキシメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラ
ヒドロフラニル，４−（４−メトキシ−テトラヒドロピ
ラニル）基又は５，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソ−ビシクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基を挙
げることができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシエチ
ル、２−メトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，４−（４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル）基又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基が特に好
ましい。
としては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチ
ル，２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−
プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジル
オキシメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラ
ヒドロフラニル，４−（４−メトキシ−テトラヒドロピ
ラニル）基又は５，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソ−ビシクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基を挙
げることができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシエチ
ル、２−メトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，４−（４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル）基又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基が特に好
ましい。
これらのシリル基，アシル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保護基であると理解されるべきで
ある。
成する基は、水酸基の保護基であると理解されるべきで
ある。
Ｒ３又はＲ４としては、これらのうちｔ−ブチルジメチ
ルシリル基，２−テトラヒドロピラニル基，アセチル
基，１−メチル−１−ヘキシル基が好ましい。
ルシリル基，２−テトラヒドロピラニル基，アセチル
基，１−メチル−１−ヘキシル基が好ましい。
原料化合物として用いる上記の如き式［Ｉ］で示される
５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α類は下記す
る方法により容易に製造することができる（野依ら，ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(J.Amer.Chem.Soc.)107,3348(1985)参照）。
５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α類は下記す
る方法により容易に製造することができる（野依ら，ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(J.Amer.Chem.Soc.)107,3348(1985)参照）。
前記式［Ｉ］で示される５，６−デヒドロプロスタグラ
ンジンＦ２α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルアミンの存在下、パラジウム化合物と反応
し、次いで水素化ホウ素化合物にて処理し、次いで必要
に応じて脱保護反応又は加水分解反応に付すことにより
目的とするプロスタサイクリン類［II］が得られる。こ
の際用いられる不活性有機媒体としては、非プロトン性
有機媒体、例えばエチルエーテル，イソプロピルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム，塩化メチ
レン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系有機媒体
が好ましく用いられる。水銀（II）化合物としては、ハ
ロゲン化パラジウム（II），カルボン酸パラジウム（I
I）塩が好ましく用いられる。カルボン酸パラジウム（I
I）塩としては、例えば酢酸パラジウム，トリフルオロ
酢酸パラジウム等が挙げられ、ハロゲン化パラジウムと
しては例えば塩化パラジウム，臭化パラジウム，ヨユ化
パラジウムなどを挙げることが出来る。なかでも特に塩
化パラジウムおよびそのベンゾニトリルまたはアセトニ
トリルとの錯体が好ましい。パラジウム（II）化合物の
使用量は、化学量論的には原料化合物の５，６−デヒド
ロプロスタグランジンＦ２α類に対し等モル用いられる
が、反応を実際に行うに際しては、0.5〜10倍モル、好
ましくは0.8〜３倍モル用いられる。
ンジンＦ２α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルアミンの存在下、パラジウム化合物と反応
し、次いで水素化ホウ素化合物にて処理し、次いで必要
に応じて脱保護反応又は加水分解反応に付すことにより
目的とするプロスタサイクリン類［II］が得られる。こ
の際用いられる不活性有機媒体としては、非プロトン性
有機媒体、例えばエチルエーテル，イソプロピルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム，塩化メチ
レン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系有機媒体
が好ましく用いられる。水銀（II）化合物としては、ハ
ロゲン化パラジウム（II），カルボン酸パラジウム（I
I）塩が好ましく用いられる。カルボン酸パラジウム（I
I）塩としては、例えば酢酸パラジウム，トリフルオロ
酢酸パラジウム等が挙げられ、ハロゲン化パラジウムと
しては例えば塩化パラジウム，臭化パラジウム，ヨユ化
パラジウムなどを挙げることが出来る。なかでも特に塩
化パラジウムおよびそのベンゾニトリルまたはアセトニ
トリルとの錯体が好ましい。パラジウム（II）化合物の
使用量は、化学量論的には原料化合物の５，６−デヒド
ロプロスタグランジンＦ２α類に対し等モル用いられる
が、反応を実際に行うに際しては、0.5〜10倍モル、好
ましくは0.8〜３倍モル用いられる。
かかるパラジウム（II）化合物とともにトリ（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルアミンが用いられる。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルアミンとしては、例えばトリメチルアミン，ト
リエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブチルアミ
ン等が挙げられ、なかでもトリエチルアミンが好まし
い。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンの使用量は、反
応にあずかるパラジウム（II）化合物に対し等モルでよ
いが、反応を実際に行うに際しては出発原料に対し0.1
〜10倍モル、好ましくは0.5〜3.0倍モルである。
６）アルキルアミンが用いられる。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルアミンとしては、例えばトリメチルアミン，ト
リエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブチルアミ
ン等が挙げられ、なかでもトリエチルアミンが好まし
い。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンの使用量は、反
応にあずかるパラジウム（II）化合物に対し等モルでよ
いが、反応を実際に行うに際しては出発原料に対し0.1
〜10倍モル、好ましくは0.5〜3.0倍モルである。
反応温度は−150℃〜100℃好ましくは−80℃〜−10℃の
範囲である。
範囲である。
反応時間は通常５分から２時間の範囲である。反応は、
パラジウム（II）化合物とトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
アミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合物あるいは原
料化合物を水銀化合物を溶解するのに用いた同一もしく
は異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶液を加える
か、あるいはその逆の加え方によって開始される。この
第１段階の反応によって恐らく下記式［Ａ］で示される
中間体が生成していると思われる。
パラジウム（II）化合物とトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
アミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合物あるいは原
料化合物を水銀化合物を溶解するのに用いた同一もしく
は異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶液を加える
か、あるいはその逆の加え方によって開始される。この
第１段階の反応によって恐らく下記式［Ａ］で示される
中間体が生成していると思われる。
式［Ｉ］の５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２α
類を不活性有機媒体中でトリ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルア
ミンの存在下パラジウム（II）化合物と反応せしめた
後、水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により
式［Ａ］の化合物のpdx基が還元的に脱離するものと思
われる。
類を不活性有機媒体中でトリ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルア
ミンの存在下パラジウム（II）化合物と反応せしめた
後、水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により
式［Ａ］の化合物のpdx基が還元的に脱離するものと思
われる。
ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式
［III］ Ｍ（Ｒ８）4-mＢＨm……［III］ で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましい。ここでＭ
としては例えばナトリウム，カリウム，リチウムなどの
アルカリ金属原子が好ましく挙げられ、Ｒ８としては、
例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，se
c−ブチル，ｎ−ペンチル基（アミル基）などのＣ１〜
Ｃ６のアルキル基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ブトキシ基などのＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が好ましく
挙げられる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，
水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化トリエチルホ
ウ素ナトリウム，水素化トリ−sec−ビチルホウ素ナト
リウム，水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウム，水
素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム，水素化トリス
アミルホウ素カリウム，水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム，水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化ト
リエトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシホウ
素リチウム，水素化トリプロポキシホウ素ナトリウム，
水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これ
らのなかでも特に水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリ
メトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシホウ素
ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。
［III］ Ｍ（Ｒ８）4-mＢＨm……［III］ で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましい。ここでＭ
としては例えばナトリウム，カリウム，リチウムなどの
アルカリ金属原子が好ましく挙げられ、Ｒ８としては、
例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，se
c−ブチル，ｎ−ペンチル基（アミル基）などのＣ１〜
Ｃ６のアルキル基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ブトキシ基などのＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が好ましく
挙げられる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，
水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化トリエチルホ
ウ素ナトリウム，水素化トリ−sec−ビチルホウ素ナト
リウム，水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウム，水
素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム，水素化トリス
アミルホウ素カリウム，水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム，水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化ト
リエトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシホウ
素リチウム，水素化トリプロポキシホウ素ナトリウム，
水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これ
らのなかでも特に水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリ
メトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシホウ素
ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。
かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式［Ｉ］の５，６
−デヒドロプロスタグランジンＦ２α類に対し通常0.5
〜50倍モル、好ましくは２〜20倍モルの範囲である。
−デヒドロプロスタグランジンＦ２α類に対し通常0.5
〜50倍モル、好ましくは２〜20倍モルの範囲である。
水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。
法が採用される。
すなわち、第１段階の反応語、第１段階で用いた不活性
有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから、
例えばメチルアルコール，エチルアルコール，イソプロ
ピルアルコール，水，あるいはこれらの混合物などのプ
ロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加え
てもよい。あるいは第１段階の反応の後、不活性有機媒
体を除去せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホ
ウ素化合物を加えてもよい。この際、第１段階に用いら
れた不活性有機媒体に対して、好ましくは1/3〜10倍
（容量）のプロトン性媒体が用いられる。プロトン性媒
体として、水を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウ
ムなどを用いて調整したアルカリ性水を用いてもよい。
有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから、
例えばメチルアルコール，エチルアルコール，イソプロ
ピルアルコール，水，あるいはこれらの混合物などのプ
ロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加え
てもよい。あるいは第１段階の反応の後、不活性有機媒
体を除去せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホ
ウ素化合物を加えてもよい。この際、第１段階に用いら
れた不活性有機媒体に対して、好ましくは1/3〜10倍
（容量）のプロトン性媒体が用いられる。プロトン性媒
体として、水を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウ
ムなどを用いて調整したアルカリ性水を用いてもよい。
また水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金属（Ｃ１〜
Ｃ10）アルコキサイドを用いるのが好ましい。かかるア
ルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ10）アルコキサイドとしては、例
えばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナ
トリウムプロポキシド，ナトリウムブトキシドなどが挙
げられ、なかでもナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシドが好ましい。アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ10）アル
コキサイドの使用量は、水素化ホウ素化合物に対し0.1
〜50倍モル、好ましくは0.9〜20倍モルである。
Ｃ10）アルコキサイドを用いるのが好ましい。かかるア
ルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ10）アルコキサイドとしては、例
えばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナ
トリウムプロポキシド，ナトリウムブトキシドなどが挙
げられ、なかでもナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシドが好ましい。アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ10）アル
コキサイドの使用量は、水素化ホウ素化合物に対し0.1
〜50倍モル、好ましくは0.9〜20倍モルである。
水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は−150〜1
00℃、好ましくは−80〜−10℃の範囲であり、反応時間
は、通常30分から24時間である。
00℃、好ましくは−80〜−10℃の範囲であり、反応時間
は、通常30分から24時間である。
かくして得られた反応液の後処理は、通常行われる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテルなどの水に難溶の有
機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃縮
後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸
カリウムなどの乾燥財にて乾燥後有機媒体を減圧除去し
て粗生成物が得られる。後処理を行うに際しては、得ら
れるプロスタサイクリン類の安定性を図るため、トリエ
チルアミン，トリメチルアミン等のアミン類を加えるの
が好ましい。粗生成物は、所望により、カラムクロマト
グラフィー，薄層クロマトグラフィー，液体クロマトグ
ラフィーなど、好ましくはトリエチルアミン類で塩基性
雰囲気にしたカラムクロマトグラフィーなどの精製手段
により、精製することが出来る。かくして得られた生成
物は更に必要に応じて脱保護反応または加水分解反応に
付すことができる。
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテルなどの水に難溶の有
機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃縮
後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸
カリウムなどの乾燥財にて乾燥後有機媒体を減圧除去し
て粗生成物が得られる。後処理を行うに際しては、得ら
れるプロスタサイクリン類の安定性を図るため、トリエ
チルアミン，トリメチルアミン等のアミン類を加えるの
が好ましい。粗生成物は、所望により、カラムクロマト
グラフィー，薄層クロマトグラフィー，液体クロマトグ
ラフィーなど、好ましくはトリエチルアミン類で塩基性
雰囲気にしたカラムクロマトグラフィーなどの精製手段
により、精製することが出来る。かくして得られた生成
物は更に必要に応じて脱保護反応または加水分解反応に
付すことができる。
水酸基の保護基の除去は、保護基がトリ（Ｃ１〜Ｃ７）
炭化水素−シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブ
チルアンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド
等、好ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、ト
リエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）の存在下
に、上記した如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶
媒）中で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ，苛性カ
リ，水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール
混合溶液，あるいはナトリウムメトキシド，カリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシドを含むメタノール，エ
タノール溶液中で、加水分解せしめることにより実施す
ることができる。
炭化水素−シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブ
チルアンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド
等、好ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、ト
リエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）の存在下
に、上記した如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶
媒）中で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ，苛性カ
リ，水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール
混合溶液，あるいはナトリウムメトキシド，カリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシドを含むメタノール，エ
タノール溶液中で、加水分解せしめることにより実施す
ることができる。
カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
アルカリ性の条件下に加水分解を行えばよい。
アルカリ性の条件下に加水分解を行えばよい。
脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により精製することができる。
同様の精製手段により精製することができる。
かくして前記式［II］で示されるプロスタサイクリン類
を容易にかつ効率良く製造することが出来る。
を容易にかつ効率良く製造することが出来る。
本発明により製造されるプロスタサイクリン類の具体例
を挙げれば以下のものがある。
を挙げれば以下のものがある。
(1)プロスタサイクリン (2)16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル
プロスタサイクリン (3)16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
プロスタサイクリン (4)17,20−ジメチルプロスタサイクリン (5)15−メチルプロスタサイクリン (6)(1)〜(5)のメチルエステル (7)(1)〜(5)のエチルエステル (8)(6)の11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル (9)(6)の11位がメトキシイソプロピル基，15位がｔ−ブ
チルジメチルシリル基で保護された化合物 (10)(6)の11位がｔ−ブチルフェニルシリル基，15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物 (11)(6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロプラ
ニル）基，15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた化合物 (12)(6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−ブ
チルフェニルオキシ）シリル基，15位がｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護された化合物。
プロスタサイクリン (3)16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
プロスタサイクリン (4)17,20−ジメチルプロスタサイクリン (5)15−メチルプロスタサイクリン (6)(1)〜(5)のメチルエステル (7)(1)〜(5)のエチルエステル (8)(6)の11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル (9)(6)の11位がメトキシイソプロピル基，15位がｔ−ブ
チルジメチルシリル基で保護された化合物 (10)(6)の11位がｔ−ブチルフェニルシリル基，15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物 (11)(6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロプラ
ニル）基，15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた化合物 (12)(6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−ブ
チルフェニルオキシ）シリル基，15位がｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護された化合物。
しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である５，６−デヒドロＰＧＦ２α
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。
手出来る原料化合物である５，６−デヒドロＰＧＦ２α
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。
このように本発明によって提供される方法は有用なプロ
スタグランジンＩ系医薬品を製造する上で簡便かつ、効
率よい方法を提供するものであり、その工業的意義は大
きい。
スタグランジンＩ系医薬品を製造する上で簡便かつ、効
率よい方法を提供するものであり、その工業的意義は大
きい。
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものではない。
されるものではない。
実施例１．プロスタサイクリンメチルエステル 11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル エーテルの合
成 20ｍのフラスコに５，６−デヒドロＰＧＦ２メチルエ
ステル 11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル エー
テル（11.7mg）を入れ、フラスコ系を乾燥し、アルゴン
雰囲気下に乾燥したテトラヒドロフラン（２ｍ）を加
え、−78℃に冷却した。これに塩化パラジウム−ベンゾ
ニトリル錯体（7.5mg）とトリエチルアミン（2.7μ）
のテトラヒドロフラン（２ｍ）溶液を５分間にわたり
添加した。反応液を４時間78℃で攪拌後、−50℃でさら
に1.4時間，−27℃でさらに14.7時間攪拌した。反応液
を再び−78℃に冷却した後、これに水素化ホウ素ナトリ
ウム（3.7mg）の１Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（0.2ｍ）を加えた後、３時間攪拌した。−78
℃でさらに３時間攪拌した後に、トリエチルアミン0.01
ｍを反応液に添加し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液10ｍ中に空け、攪拌後エーテル10ｍを加えて抽出
した。水層を分離し、エーテル抽出（10ｍ×２）を行
い、抽出液を無水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム
（１：１）混合物上で乾燥した。
成 20ｍのフラスコに５，６−デヒドロＰＧＦ２メチルエ
ステル 11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル エー
テル（11.7mg）を入れ、フラスコ系を乾燥し、アルゴン
雰囲気下に乾燥したテトラヒドロフラン（２ｍ）を加
え、−78℃に冷却した。これに塩化パラジウム−ベンゾ
ニトリル錯体（7.5mg）とトリエチルアミン（2.7μ）
のテトラヒドロフラン（２ｍ）溶液を５分間にわたり
添加した。反応液を４時間78℃で攪拌後、−50℃でさら
に1.4時間，−27℃でさらに14.7時間攪拌した。反応液
を再び−78℃に冷却した後、これに水素化ホウ素ナトリ
ウム（3.7mg）の１Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（0.2ｍ）を加えた後、３時間攪拌した。−78
℃でさらに３時間攪拌した後に、トリエチルアミン0.01
ｍを反応液に添加し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液10ｍ中に空け、攪拌後エーテル10ｍを加えて抽出
した。水層を分離し、エーテル抽出（10ｍ×２）を行
い、抽出液を無水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム
（１：１）混合物上で乾燥した。
溶媒を留出した後、残渣をフロリジルを用いてカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチル
アミン＝200：５：１）により精製し、9.7mgのプロスタ
サイクリン メチルエステル11,15−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル エーテルを得た（収率83％）。このもの
のスペクトルデータは天然のプロスタサイクリンから導
びいた標品のスペクトルデータと良く一致した。
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチル
アミン＝200：５：１）により精製し、9.7mgのプロスタ
サイクリン メチルエステル11,15−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル エーテルを得た（収率83％）。このもの
のスペクトルデータは天然のプロスタサイクリンから導
びいた標品のスペクトルデータと良く一致した。
ＩＲ（ＣＨＣ３）；1735,1695cm-1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：ppm 0.02〜0.03(s,12H) 0.8〜0.9(21H,2×ｔ−Bu-Si，ＣＨ３−） 1.1〜2.7(m,20H) 3.65(s,3H,−ＯＣＨ３） 3.7〜3.85(m,1H−Ｏ−ＣＨ） 4.08(m,2H,−ＯＣＨ） 4.53(m,1H,−ＣＨ＝Ｃ） 5.47(m,2H,−ＣＨ＝Ｃ） 実施例２．プロスタサイクリン メチルエステルの合成 ５ｍの容量の意見環にＰＧＩ２メチルエステルビス−
11,15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを11.9mgと
り、ＴＨＦ0.5ｍを加え、更にテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（ｎ−BU4ＮＦ）（１Ｍ／ＴＨＦ）0.0
4ｍを加え室温（15℃）で12時間攪拌した。更にｎ−B
u4ＮＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）0.04ｍとトリエチルアミンを
少量加え３時間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン（0.1
％トリエチルアミン含有）0.5ｍを加えそのまま濃縮
した。濃縮液をそのままカラムクロマトグラフィーに供
し（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，含む0.1％Et3
Ｎ）生成物として5.4mg（収率74％）のＰＧＩ２メチル
エステルを得た。
11,15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを11.9mgと
り、ＴＨＦ0.5ｍを加え、更にテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（ｎ−BU4ＮＦ）（１Ｍ／ＴＨＦ）0.0
4ｍを加え室温（15℃）で12時間攪拌した。更にｎ−B
u4ＮＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）0.04ｍとトリエチルアミンを
少量加え３時間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン（0.1
％トリエチルアミン含有）0.5ｍを加えそのまま濃縮
した。濃縮液をそのままカラムクロマトグラフィーに供
し（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，含む0.1％Et3
Ｎ）生成物として5.4mg（収率74％）のＰＧＩ２メチル
エステルを得た。
このもののスペクトルは天然のＰＧＩ２から得られるＰ
ＧＩ２メチルエステルのスペクトルデータと一致した。
ＧＩ２メチルエステルのスペクトルデータと一致した。
▲［α］21 D▼＝＋79.8℃ Ｃ0.27，ＣＨＣ３） mp：35℃。
ＩＲ（ＣＨＣ３）： 3600,3560-3280,1730,1695cm-1 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ： 0.89(t,3,J＝6.5Hz，ＣＨ３）， 1.1-2.5(m,22，ＣＨ２×9,CH×2,OH×２）， 3.67(s,3，ＯＣＨ３）， 3.7-4.2(m,3，ＣＨＯ＝×３）， 4.58(m,1，ビニル），5.55(m,2，ビニル）１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ： 174.5,154.6,136.4,131.8,95.8,83.4,77.0,73.0,54.7,5
1.4,45.3,40.6,37.0,33.6,33.0,31.7,25.1,25.1,24.7,2
2.6,14.0.
1.4,45.3,40.6,37.0,33.6,33.0,31.7,25.1,25.1,24.7,2
2.6,14.0.
Claims (12)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ２
α類を、不活性有機媒体中でトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に
応じて脱保護反応及び／又は加水分解反応に付すること
を特徴とする下記式［II］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項２】パラジウム（II）化合物がハロゲン化パラ
ジウム（II）またはカルボン酸パラジウム（II）塩であ
る特許請求の範囲第１項記載のプロスタサイクリン類の
製造法。 - 【請求項３】ハロゲン化パラジウム（II）が塩化パラジ
ウムである特許請求の範囲第２項記載のプロスタサイク
リン類の製造法。 - 【請求項４】カルボン酸パラジウム（II）塩がパラジウ
ム（II）アセテートである特許請求の範囲第２項記載の
プロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項５】パラジウム（II）化合物が塩化パラジウム
−ベンゾニトリル錯体である特許請求の範囲第１項記載
のプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項６】水素化ホウ素化合物が下記式［III］Ｍ（Ｒ８）4-mＢＨm …［III］ で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲
第１項〜第５項のいずれか１項記載のプロスタサイクリ
ン類の製造法。 - 【請求項７】水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリ
ウム，水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化
トリエトキシホウ素ナトリウムである特許請求の範囲第
６項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項８】水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金
属（Ｃ１〜Ｃ10）アルコキサイドを用いる特許請求の範
囲第１項〜第７項のいずれか１項記載のプロスタサイク
リン類の製造法。 - 【請求項９】前記式［Ｉ］において、Ｇがメトキシカル
ボニル基である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれ
か１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項１０】前記式［Ｉ］においてＲ２がｎ−ペンチ
ル基，２−メチル−１−ヘキシル基，シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項〜第
９項のいずれか１項記載のプロスタサイクリン類の製造
法。 - 【請求項１１】前記式［Ｉ］においてＲ３，Ｒ４が同一
もしくは異なりｔ−ブチルジメチルシリル基，２−テト
ラヒドロピラニル基，アセチル基，１−メトキシ−１−
メチルエチル基，４−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ニル）基，６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキス−４−イル基又はジメチ
ル（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルオキシ）シ
リル基である特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれ
か１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項１２】トリアルキルアミンがトリエチルアミン
である特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項
記載のプロスタサイクリン類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61223908A JPH0662600B2 (ja) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61223908A JPH0662600B2 (ja) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6379882A JPS6379882A (ja) | 1988-04-09 |
| JPH0662600B2 true JPH0662600B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=16805594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61223908A Expired - Fee Related JPH0662600B2 (ja) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0662600B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
-
1986
- 1986-09-24 JP JP61223908A patent/JPH0662600B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| WO2013040068A3 (en) * | 2011-09-12 | 2013-05-16 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| US9388154B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-07-12 | Lund Biotechnology PBC | Process for preparing synthetic prostacyclins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6379882A (ja) | 1988-04-09 |
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