JPH0662600B2 - Prostacyclin production method - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法に関す
る。更に詳細には本発明は５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンＦ_２α類を原料とし、トリアルキルアミンの存
在か、パラジウム化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ
素化合物と処理することによって、医薬品として有用な
薬理活性を有するプロスタサイクリン類を効率よく製造
する方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing prostacyclins. More specifically, the present invention is useful as a medicine by using 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α as a raw material, and reacting with the presence of a trialkylamine or a palladium compound and then treating with a borohydride compound. The present invention relates to a method for efficiently producing prostacyclins having pharmacological activity.

プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例えば血小
板凝集阻止活性，血管拡張活性，抗潰瘍活性，抗喘息圧
政，制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学，薬学の面で有用な物質である。Prostacyclin is not only attracting attention as an extremely useful drug because of its useful physiological activities such as platelet aggregation inhibitory activity, vasodilatory activity, anti-ulcer activity, anti-asthma policing and anti-cancer activity, but also regulation of cell function in vivo. It is a substance useful in terms of medicine and pharmacy.

しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として製造する
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合
が、中性又は酸性の条件下に極めて加水分解され易い性
質を有する為、極めて慎重な製造法が要求され、いくつ
かの方法がすでに提案されている。However, in order to produce prostacyclin as a drug, the enol ether bond contained in the skeleton has a property of being extremely easily hydrolyzed under neutral or acidic conditions, and thus a very careful production method is required. And some methods have already been proposed.

本発明者らの知るかぎりにおいては次の４つの方法がプ
ロスタサイクリンの製造法として知られている。すなわ
ち ＰＧＦ_２αのハロゲン化をともなう環化反応によって
得る方法（E.J.CoreyらJ.Amer.Chem.Soc.，９９，2006
(1977)及びR.A.Johnsonら，J.Amer.Chem.Soc.,100,7690
(1978)等参照）， シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロペ
ンタノンエノラートとのアルドール結合によって得る方
法（R.F.Newtonら，J.Chem.Soc.,922(1981)参照）， ＰＧＨ_２よりプロスタサイクリン生合成酵素を含有す
る生体物質を用いて得る方法（S.Moncadaら，Naturs,26
3,663(1976)及びR.A.Sbidgelら，Prostaglandins,16,1
(1978)参照）， ５，６−デヒドロＰＧＦ_２α類の水銀化合物を用いた
分子内環化反応によって得る方法（野依ら，特開昭59-1
16281号公報参照） の４方法である。これらの方法にはプロスタサイクリン
を製造するという観点から次の欠点がある。第１の方法
は高価なＰＧＦ_２αを利用し、しかも容易に得られる出
発原料であるCoreyラクトンからの製造工程数が長い。
第２の方法では、アルドール縮合体には４種の立体異性
体が生成し、これを分離する必要があり、記載の方法に
よれば、dl又は（±）体しか得ることが出来ない。第３
の方法はいわゆる生物学的手段によるものであり、大量
のプロスタサイクリンを製取することが困難であり、出
発原料として不安定なＰＧＨ_２を利用しなければならな
い欠点がある。もちろんアラキドン酸を用いてＰＧＨ_２
を中間に生成させて用いる方法もあるが、同様にアラキ
ドン酸は不安定な不飽和脂肪酸であり、高価であり、そ
の入手は容易ではない。第４の方法は上記の３方法に比
べてより簡単に目的物を製取出来るが、分子内環化に水
銀化合物を用いるので工業的生産の面に特に反応液の後
処理に特別な処置を要するという欠点がある。To the best of the knowledge of the present inventors, the following four methods are known as methods for producing prostacyclin. That is, a method for obtaining PGF ₂ α by a cyclization reaction accompanied by halogenation (EJ Corey et al. J. Amer. Chem. Soc., 99 , 2006.
(1977) and RA Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc., 100,7690.
(1978)), a method for obtaining an aldol bond between a cyclopentenyl acetaldehyde derivative and cyclopentanone enolate (RF Newton et al., J. Chem. Soc., 922 (1981)), PGH _{2 for} prostacyclin biosynthetic enzyme. Method of obtaining using contained biological material (S. Moncada et al., Naturs, 26
3, 663 (1976) and RASbidgel et al., Prostaglandins, 16,1
(1978)), a method for obtaining 5,6-dehydro PGF ₂ α by an intramolecular cyclization reaction using a mercury compound (Noyori et al., JP 59-1).
16281). These methods have the following drawbacks from the viewpoint of producing prostacyclin. The first method uses expensive PGF ₂ α, and has a long number of manufacturing steps from Corey lactone, which is a starting material easily obtained.
In the second method, four kinds of stereoisomers are generated in the aldol condensate, and it is necessary to separate them. According to the method described, only the dl or (±) isomer can be obtained. Third
The method of (1) is based on so-called biological means, and it is difficult to produce a large amount of prostacyclin, and there are disadvantages that unstable PGH ₂ must be used as a starting material. Of course, using arachidonic acid, PGH ₂
Although arachidonic acid is an unstable unsaturated fatty acid and is expensive, it is not easy to obtain arachidonic acid. The fourth method is easier than the above-mentioned three methods to produce the desired product, but since a mercury compound is used for the intramolecular cyclization, a special treatment is required for the post-treatment of the reaction solution particularly for industrial production. There is a drawback that it costs.

従って上記製造法はプロスタサイクリン類の製造法とし
て工業的に満足し得るものではない。Therefore, the above production method is not industrially satisfactory as a production method of prostacyclins.

本発明者は容易に入手し得る原料化合物を用いて効率的
にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意研
究した結果、５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２
α類を原料化合物として用い、該化合物を塩化パラジウ
ム等のパラジウム化合物と、トリアルキルアミンの存在
下、反応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理する
ことによって目的とするプロスタサイクリン類が、５，
６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２α類より容易に製
造し得ることを見出し本発明に到達したものである。As a result of earnest research on a method for efficiently producing prostacyclins using readily available starting compounds, the present inventor has found that 5,6-dehydroprostaglandin F ₂
Using α as a raw material compound, the compound is reacted with a palladium compound such as palladium chloride in the presence of a trialkylamine, and then treated with a borohydride compound to give a target prostacyclin,
The inventors of the present invention have found that they can be easily produced from 6-dehydroprostaglandin F ₂ αs, and thus arrived at the present invention.

すなわち本発明は下記式［Ｉ］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２
α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に
応じて脱保護反応及び又は加水分解反応に付することを
特徴とうる下記式［II］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法である。That is, the present invention has the following formula [I] 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ represented by
α is reacted with a palladium (II) compound in the presence of tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamine in an inert organic medium, then treated with a borohydride compound, and then, if necessary, a deprotection reaction And / or the following formula [II] which can be characterized by being subjected to a hydrolysis reaction Is a method for producing prostacyclins.

本発明の製造法に置ける原料化合物である前記式［Ｉ］
で示される５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２α
類は、シクロペンタン環の４つの炭素（８，９，11，12
位）および７位と15位の２つの炭素が不斉炭素になって
いるがこのうち、シクロペンタン環上の８位と９位の結
合手（置換基）が、互いにトランスの関係にあるもの以
外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを包含す
る。本発明の製造法における化学反応は、立体配座の変
換なしに進むことが十分予測出来ることから、得られる
式［II］で示されるプロスタサイクリン類の立体配座
は、原料である式［Ｉ］の化合物、すなわち５，６−デ
ヒドロプロスタグランジンＦ_２α類の立体配座と同じも
のとなる。The above-mentioned formula [I] which is a raw material compound in the production method of the present invention
5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α represented by
Classes are the four carbons of the cyclopentane ring (8, 9, 11, 12
Position) and two carbons at the 7th and 15th positions are asymmetric carbons, of which the bonds (substituents) at the 8th and 9th positions on the cyclopentane ring are in trans relation to each other. Includes all diastereomers and epimers except. Since the chemical reaction in the production method of the present invention can be sufficiently predicted to proceed without conformational conversion, the resulting conformation of the prostacyclin represented by the formula [II] is represented by the formula [I ], Ie, 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α conformation.

前記式［Ｉ］において、13位と14位との間の記号は13位
と14位との間が二重結合又は三重結合であることを表わ
している。In the above formula [I], the symbol between the 13-position and the 14-position indicates that the position between the 13-position and the 14-position is a double bond or a triple bond.

Ｇは−ＣＯ_２Ｒ^５又は−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７を表わし、ここ
でＲ^５はＣ_１〜Ｃ₁₀のアルキル基，置換もしくは非置換
のフェニル基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換も
しくは非置換のフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル基又は
トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素−シリル基である。G represents _-CO 2 ^{R 5} or -CONR ⁶ R ^7, wherein the alkyl group for ^{R 5} is _C 1 -C _10, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or It is an unsubstituted phenyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group or a tri (C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon-silyl group.

Ｃ_１〜Ｃ₁₀のアルキル基としては、例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，sec
−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニルおよびｎ
−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げることがで
きる。Examples of the C ₁ -C ₁₀ alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec.
-Butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n
There may be mentioned linear or branched ones such as decyl.

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ_２〜Ｃ_７アシロキ
シ基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４
アルキル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル基等が好ましい。
ハロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗
素又は塩素が好ましい。Ｃ_２〜Ｃ_７アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチ
リルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリルオキ
シ，iso−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，エナン
チルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げることができ
る。Examples of the substituent of the substituted or unsubstituted phenyl group include a halogen atom, a hydroxy group, a C _{2 to} C ₇ acyloxy group, and a C _{1 to} C ₄ which may be substituted with a halogen atom.
Alkyl group, C ₁ which may be substituted with halogen atom
-C ₄ alkoxy group, a nitrile group, a carboxyl group or a _(C 1 ~C ₆₎ alkoxycarbonyl group are preferable.
The halogen atom is preferably fluorine, chlorine, bromine or the like, particularly fluorine or chlorine. The C ₂ -C ₇ acyloxy group, such as acetoxy, propionyloxy, n- butyryloxy, iso- butyryloxy, n- valeryloxy, iso- valeryloxy, mention may be made Kapuroiruokishi, Henin chill oxy or benzoyloxy.

ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基
としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロ
ピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，ト
リフルオロメチル等を好ましいものとして挙げることが
できる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロ
メトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等
を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ_１〜Ｃ
_６）アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることはでき
る。Preferable examples of the C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted with halogen include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl and the like. You can As the C ₁ -C ₄ alkoxy group which may be substituted with halogen, for example, methoxy, ethoxy, n-
Preferred examples include propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy and the like. (C _{1 to} C
₆ ) Examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。The substituted phenyl group can have 1 to 3 substituents, preferably 1 substituent as described above.

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のＣ_５〜Ｃ_８、好ましくはＣ_５〜Ｃ_６、特に好まし
くはＣ_６の基、例えばシクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ル等を挙げることができる。The substituted or unsubstituted alicyclic group is substituted or unsubstituted with the same substituents as described above, saturated or unsaturated C _{5 to} C ₈ , preferably C _{5 to} C ₆ , particularly preferably C ₆ groups such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル，α−フェネチ
ル，β−フェネチルを挙げられる。Examples of the substituted or unsubstituted phenyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group include benzyl, α-phenethyl and β-phenethyl substituted or unsubstituted with the same substituents as described above.

トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基としては、例えば
トリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメ
チルシリル基の如きトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリ
ル，ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル，トリベンジルシリル基
又はジメチル−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノ
キシ）シリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。Examples of the tri (C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group include tri (C ₁ -C ₄ ) alkylsilyl such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl group, and diphenyl (such as t-butyldiphenylsilyl group). Preferable ones are C ₁ -C ₄ ) alkylsilyl, tribenzylsilyl group, dimethyl- (2,4,6-tri-t-butylphenoxy) silyl group and the like.

−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７のＲ^６，Ｒ^７は同一もしくは異なりＣ
_１〜Ｃ₁₀のアルキル基又はＲ^６とＲ^７はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有し
ていてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表わ
す。ここでＣ_１〜Ｃ₁₀のアルキル基は前述したと同様の
アルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非置換
の環に置ける置換基としては前述したと同様の置換基が
挙げられ、ヘテロ原子としては窒素，硫黄又は酸素原子
を挙げることができる。上記環としては例えば、１−ピ
ロリジル，チアゾリル，１−ピペリジル，モルホリル，
ピペラジル又は５，６−ジヒドロフェナントリジル基な
どを挙げることができる。 ^R 6 of -CONR ^{6 R 7,} R ⁷ are the same or different C
₁ alkyl group, or R ⁶ and R ⁷ of -C ₁₀ represents a substituted or unsubstituted ring they are attached to 5-6 membered may contain further hetero atom together with the nitrogen atom . Examples of the C ₁ -C ₁₀ alkyl group include the same alkyl groups as described above. In addition, examples of the substituent in the above-mentioned substituted or unsubstituted ring include the same substituents as described above, and examples of the hetero atom include nitrogen, sulfur or oxygen atom. Examples of the ring include 1-pyrrolidyl, thiazolyl, 1-piperidyl, morpholyl,
Examples thereof include piperazyl or 5,6-dihydrophenanthridyl group.

Ｇとしては、Ｒ^５がＣ_１〜Ｃ₁₀アルキル基，特にメチル
基である−ＣＯ_２Ｒ^５が好ましい。As G, —CO ₂ R ^{5 in} which R ⁵ is a C _{1 to} C ₁₀ alkyl group, particularly a methyl group, is preferable.

Ｒ^１は水素原子，メチル基，又は保護されたエチニル基
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル，ｔ−ブチルジメチルシリルエチニ
ル基等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチル
基が好ましい。R ¹ is a hydrogen atom, a methyl group, or a protected ethynyl group. As the protected ethynyl group, for example, a trimethylsilylethynyl group, a t-butyldimethylsilylethynyl group and the like are preferable. Of these, a hydrogen atom or a methyl group is preferable.

Ｒ^２は非置換のＣ_５〜Ｃ_８のアルキル基；置換されてい
てもよいフェニル基，フェノキシ基，Ｃ_１〜Ｃ_６アルコ
キシ基もしくはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル基で置換され
ている置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基；又は置換もしくは非
置換の脂環式基である。Ｃ_５〜Ｃ_８の非置換のアルキル
基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよ
く、例えばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−
１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−ヘ
キシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メチル−２−
ヘキシル等を挙げることができる。置換Ｃ_１〜Ｃ_５アル
キル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであっても
よく、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プ
ロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−
ペンチル等を挙げることができる。これらの置換アルキ
ル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，
ｎ−ヘキソキシなどのＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；シクロ
ペンチル，シクロヘキシルなどのＣ_５〜Ｃ_６シクロアル
キル基で置換されている。これらの置換基はさらにＲ^５
の置換フェニル基の置換基として挙げた置換基によって
置換されていてもよい。R ² is an unsubstituted C _{5 to} C ₈ alkyl group; an optionally substituted phenyl group, a phenoxy group, a C _{1 to} C ₆ alkoxy group or a substituted C substituted with a C _{5 to} C ₆ cycloalkyl group. is a substituted or unsubstituted alicyclic group; ₁ -C ₅ alkyl group. The unsubstituted alkyl group of C ₅ -C _8, may be straight chain or branched, for example n- pentyl, n- hexyl, 2-methyl -
1-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like, preferably n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-1-hexyl, 2-methyl-2-
Hexyl and the like can be mentioned. The substituted C ₁ -C ₅ alkyl group may be linear or branched and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-
Pentyl etc. can be mentioned. These substituted alkyl groups include phenyl group; phenoxy group; methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy,
It is substituted with a C ₁ -C ₆ alkoxy group such as n-hexoxy; a C ₅ -C ₆ cycloalkyl group such as cyclopentyl and cyclohexyl. These substituents may also be R ⁵
It may be substituted by the substituents listed as the substituents of the substituted phenyl group of.

置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキル
基、又はプロポキシメチル，エトキシエチル，プロポキ
シエチル，ブトキシメチル，メトキシプロピル，２−エ
トキシ−１，１−ジメチルエチル，プロポキシジメチル
メチル，又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエ
チル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロヘキ
シル−１，１−ジメチルエチル等が好ましい。Examples of the substituted C ₁ -C ₅ alkyl group include C ₁ -C ₂ substituted with a phenoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl, ethyl or trifluoromethyl group, or a phenyl group. Alkyl group or propoxymethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxymethyl, methoxypropyl, 2-ethoxy-1,1-dimethylethyl, propoxydimethylmethyl, or cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexyldimethylmethyl, 2-cyclohexyl-1 , 1-dimethylethyl and the like are preferable.

置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ^５に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。As the substituted or unsubstituted alicyclic group, the same ones as those mentioned for R ⁵ can be mentioned.

Ｒ^２としては、ｎ−ペンチル，２−メチル−１−ヘキシ
ル，シクロエンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。R ² is preferably n-pentyl, 2-methyl-1-hexyl, cycloentyl or cyclohexyl group.

Ｒ^３およびＲ^４は同一もしくは異なり、Ｃ_２〜Ｃ_７アシ
ル喪ｔ，トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素−シリル基又は水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
る。R ³ and R ⁴ are the same or different and each is a group that forms an acetal bond with a C _{2 to} C ₇ acyl-t, tri (C _{1 to} C ₇ ) hydrocarbon-silyl group or an oxygen atom of a hydroxyl group.

Ｃ_２〜Ｃ_７アシル基としては、例えば、アセチル，プロ
ピオニル，ｎ−ブチリル，iso−ブチリル，ｎ−バレリ
ル，iso−バレリル，カプロイル，エナンチル，ベンゾ
イル等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ_２〜Ｃ
_６脂肪族アシル基例えばアセチル，ｎ−又はiso−ブチ
リル，カプロイル，あたはベンゾイルが好ましい。The C ₂ -C ₇ acyl group, for example, may be mentioned acetyl, propionyl, n- butyryl, iso- butyryl, n- valeryl, iso- valeryl, caproyl, enanthylic, benzoyl and the like. Of _these, C 2 _~C
6 Aliphatic acyl groups such as acetyl, n- or iso-butyryl, caproyl, or benzoyl are preferred.

トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素−シリル基としては、Ｒ^５
で挙げたものと同様のものは挙げられる。The tri (C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon-silyl group may be R ⁵
The same as the ones mentioned in the above can be given.

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成すると基
としては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチ
ル，２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−
プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジル
オキシメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラ
ヒドロフラニル，４−（４−メトキシ−テトラヒドロピ
ラニル）基又は５，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソ−ビシクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基を挙
げることができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシエチ
ル、２−メトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，４−（４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル）基又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基が特に好
ましい。Examples of the group formed by forming an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group include methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2-ethoxy-2-.
Propyl, (2-methoxyethoxy) methyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 4- (4-methoxy-tetrahydropyranyl) group or 5,6-dimethyl-3-oxa-2- An oxo-bicyclo [3,1,0] hex-4-yl group may be mentioned. Among these, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, (2-methoxyethoxy) methyl, 4- (4-methoxytetrahydropyranyl) group or 6, The 6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo [3,1,0] hex-4-yl group is particularly preferred.

これらのシリル基，アシル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保護基であると理解されるべきで
ある。It is to be understood that these silyl groups, acyl groups and groups forming an acetal bond are protecting groups for hydroxyl groups.

Ｒ^３又はＲ^４としては、これらのうちｔ−ブチルジメチ
ルシリル基，２−テトラヒドロピラニル基，アセチル
基，１−メチル−１−ヘキシル基が好ましい。Of these, as R ³ or R ⁴ , a t-butyldimethylsilyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, an acetyl group, and a 1-methyl-1-hexyl group are preferable.

原料化合物として用いる上記の如き式［Ｉ］で示される
５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２α類は下記す
る方法により容易に製造することができる（野依ら，ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(J.Amer.Chem.Soc.)107,3348(1985)参照）。The 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α's represented by the above formula [I] used as the raw material compound can be easily produced by the following method (Noyori et al., Journal of American Chemicals. Society
(See J. Amer. Chem. Soc.) 107, 3348 (1985)).

前記式［Ｉ］で示される５，６−デヒドロプロスタグラ
ンジンＦ_２α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ_１〜Ｃ
_６）アルキルアミンの存在下、パラジウム化合物と反応
し、次いで水素化ホウ素化合物にて処理し、次いで必要
に応じて脱保護反応又は加水分解反応に付すことにより
目的とするプロスタサイクリン類［II］が得られる。こ
の際用いられる不活性有機媒体としては、非プロトン性
有機媒体、例えばエチルエーテル，イソプロピルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム，塩化メチ
レン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系有機媒体
が好ましく用いられる。水銀（II）化合物としては、ハ
ロゲン化パラジウム（II），カルボン酸パラジウム（I
I）塩が好ましく用いられる。カルボン酸パラジウム（I
I）塩としては、例えば酢酸パラジウム，トリフルオロ
酢酸パラジウム等が挙げられ、ハロゲン化パラジウムと
しては例えば塩化パラジウム，臭化パラジウム，ヨユ化
パラジウムなどを挙げることが出来る。なかでも特に塩
化パラジウムおよびそのベンゾニトリルまたはアセトニ
トリルとの錯体が好ましい。パラジウム（II）化合物の
使用量は、化学量論的には原料化合物の５，６−デヒド
ロプロスタグランジンＦ_２α類に対し等モル用いられる
が、反応を実際に行うに際しては、0.5〜10倍モル、好
ましくは0.8〜３倍モル用いられる。 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α represented by the above formula [I] was added to tri (C ₁ -C ₁ ) in an inert organic medium.
₆ ) By reacting with a palladium compound in the presence of an alkylamine, then treating with a borohydride compound, and optionally subjecting to a deprotection reaction or a hydrolysis reaction, the target prostacyclins [II] are obtained. can get. As the inert organic medium used in this case, an aprotic organic medium, for example, an ether type organic medium such as ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; halogenated carbonization such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc. A hydrogen-based organic medium is preferably used. Mercury (II) compounds include palladium (II) halides, palladium carboxylates (I
I) Salts are preferably used. Palladium carboxylate (I
Examples of the salt I) include palladium acetate and palladium trifluoroacetate, and examples of the palladium halide include palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide and the like. Of these, palladium chloride and its complex with benzonitrile or acetonitrile are particularly preferable. The amount of the palladium (II) compound used is stoichiometrically equivalent to 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α, which is the starting compound, but is 0.5 to 10 when actually carrying out the reaction. It is used in an amount of double mole, preferably 0.8 to 3 mole.

かかるパラジウム（II）化合物とともにトリ（Ｃ_１〜Ｃ
_６）アルキルアミンが用いられる。トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキルアミンとしては、例えばトリメチルアミン，ト
リエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブチルアミ
ン等が挙げられ、なかでもトリエチルアミンが好まし
い。トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミンの使用量は、反
応にあずかるパラジウム（II）化合物に対し等モルでよ
いが、反応を実際に行うに際しては出発原料に対し0.1
〜10倍モル、好ましくは0.5〜3.0倍モルである。With such a palladium (II) compound, tri (C ₁ -C _1
6 ) Alkylamine is used. Birds (C _{1 to} C ₆ )
Examples of the alkylamine include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and the like, among which triethylamine is preferable. The tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamine may be used in an equimolar amount with respect to the palladium (II) compound involved in the reaction, but when the reaction is actually carried out, it is 0.1 with respect to the starting material.
It is -10 to 10 times mol, preferably 0.5 to 3.0 times mol.

反応温度は−150℃〜100℃好ましくは−80℃〜−10℃の
範囲である。The reaction temperature is in the range of -150 ° C to 100 ° C, preferably -80 ° C to -10 ° C.

反応時間は通常５分から２時間の範囲である。反応は、
パラジウム（II）化合物とトリ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル
アミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合物あるいは原
料化合物を水銀化合物を溶解するのに用いた同一もしく
は異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶液を加える
か、あるいはその逆の加え方によって開始される。この
第１段階の反応によって恐らく下記式［Ａ］で示される
中間体が生成していると思われる。The reaction time is usually in the range of 5 minutes to 2 hours. The reaction is
The starting compound or the starting compound was dissolved in a solution of the palladium (II) compound and the tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamine in the same or different inert organic medium used to dissolve the mercury compound. It is started by adding the solution or vice versa. It is considered that the intermediate represented by the following formula [A] is probably produced by the reaction in the first step.

式［Ｉ］の５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２α
類を不活性有機媒体中でトリ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルア
ミンの存在下パラジウム（II）化合物と反応せしめた
後、水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により
式［Ａ］の化合物のpdx基が還元的に脱離するものと思
われる。 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ α of formula [I]
The compounds are reacted with a palladium (II) compound in the presence of a tri (C ₁ -C ₂ ) alkylamine in an inert organic medium and then treated with a borohydride compound. It is considered that the pdx group of the compound of the formula [A] is reductively eliminated by such treatment.

ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式
［III］ Ｍ（Ｒ^８）_4-mＢＨ_m……［III］ で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましい。ここでＭ
としては例えばナトリウム，カリウム，リチウムなどの
アルカリ金属原子が好ましく挙げられ、Ｒ^８としては、
例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，se
c−ブチル，ｎ−ペンチル基（アミル基）などのＣ_１〜
Ｃ_６のアルキル基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ブトキシ基などのＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基が好ましく
挙げられる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，
水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化トリエチルホ
ウ素ナトリウム，水素化トリ−sec−ビチルホウ素ナト
リウム，水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウム，水
素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム，水素化トリス
アミルホウ素カリウム，水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム，水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化ト
リエトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシホウ
素リチウム，水素化トリプロポキシホウ素ナトリウム，
水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これ
らのなかでも特に水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリ
メトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシホウ素
ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。As the borohydride compound used here, the following formula [III] M (R ⁸ ) _4-m BH _m ...... [III] A borohydride compound represented by is preferable. Where M
Preferred examples thereof include alkali metal atoms such as sodium, potassium and lithium, and as R ⁸ ,
For example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, se
C ₁ -such as c-butyl and n-pentyl group (amyl group)
C ₆ alkyl group; methoxy, ethoxy, propoxy,
Preferable examples are C ₁ -C ₆ alkoxy groups such as butoxy group. Examples of such borohydride compounds include sodium borohydride, lithium borohydride,
Lithium triethylborohydride, sodium triethylborohydride, sodium tri-sec-bitylborohydride, lithium tri-sec-butylboron hydride, potassium tri-sec-butylboron hydride, potassium potassium trisamylboron hydride, hydrogen Sodium trimethoxyborohydride, lithium trimethoxyborohydride, sodium triethoxyborohydride, lithium triethoxyborohydride, sodium tripropoxyborohydride,
Examples include sodium cyanoborohydride and the like. Among these, sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, and sodium triethoxyborohydride are particularly preferable.

かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式［Ｉ］の５，６
−デヒドロプロスタグランジンＦ_２α類に対し通常0.5
〜50倍モル、好ましくは２〜20倍モルの範囲である。The amount of the borohydride compound used is 5,6 of the formula [I].
-Typically 0.5 for dehydroprostaglandin F ₂ αs
It is in the range of 50 to 50 times mol, preferably 2 to 20 times mol.

水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。The following method is adopted for the treatment with the borohydride compound.

すなわち、第１段階の反応語、第１段階で用いた不活性
有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから、
例えばメチルアルコール，エチルアルコール，イソプロ
ピルアルコール，水，あるいはこれらの混合物などのプ
ロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加え
てもよい。あるいは第１段階の反応の後、不活性有機媒
体を除去せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホ
ウ素化合物を加えてもよい。この際、第１段階に用いら
れた不活性有機媒体に対して、好ましくは1/3〜10倍
（容量）のプロトン性媒体が用いられる。プロトン性媒
体として、水を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウ
ムなどを用いて調整したアルカリ性水を用いてもよい。That is, after the reaction word of the first step, the inert organic medium used in the first step is removed by a method such as vacuum distillation,
For example, a borohydride compound dissolved in a protic medium such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, water, or a mixture thereof may be added. Alternatively, after the reaction in the first step, the borohydride compound dissolved in a protic medium may be added without removing the inert organic medium. At this time, preferably 1/3 to 10 times (volume) of the protic medium is used with respect to the inert organic medium used in the first step. When water is used as the protic medium, alkaline water prepared by using, for example, sodium hydroxide may be used.

また水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金属（Ｃ_１〜
Ｃ₁₀）アルコキサイドを用いるのが好ましい。かかるア
ルカリ金属（Ｃ_１〜Ｃ₁₀）アルコキサイドとしては、例
えばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナ
トリウムプロポキシド，ナトリウムブトキシドなどが挙
げられ、なかでもナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシドが好ましい。アルカリ金属（Ｃ_１〜Ｃ₁₀）アル
コキサイドの使用量は、水素化ホウ素化合物に対し0.1
〜50倍モル、好ましくは0.9〜20倍モルである。In addition to the borohydride compound, an alkali metal (C ₁ ~
It is preferred to use C ₁₀ ) alkoxides. Examples of the alkali metal (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxide include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, sodium butoxide, and the like. Among them, sodium methoxide and sodium ethoxide are preferable. The amount of alkali metal (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxide used is 0.1 with respect to the borohydride compound.
˜50 times mol, preferably 0.9 to 20 times mol.

水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は−150〜1
00℃、好ましくは−80〜−10℃の範囲であり、反応時間
は、通常30分から24時間である。The reaction temperature when treating with a borohydride compound is -150 to 1
The temperature is 00 ° C, preferably in the range of -80 to -10 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

かくして得られた反応液の後処理は、通常行われる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテルなどの水に難溶の有
機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃縮
後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸
カリウムなどの乾燥財にて乾燥後有機媒体を減圧除去し
て粗生成物が得られる。後処理を行うに際しては、得ら
れるプロスタサイクリン類の安定性を図るため、トリエ
チルアミン，トリメチルアミン等のアミン類を加えるの
が好ましい。粗生成物は、所望により、カラムクロマト
グラフィー，薄層クロマトグラフィー，液体クロマトグ
ラフィーなど、好ましくはトリエチルアミン類で塩基性
雰囲気にしたカラムクロマトグラフィーなどの精製手段
により、精製することが出来る。かくして得られた生成
物は更に必要に応じて脱保護反応または加水分解反応に
付すことができる。The post-treatment of the reaction solution thus obtained may be performed according to a method usually performed. For example, a sparingly soluble organic solvent in water such as hexane, pentane, petroleum ether, or ethyl ether is added, or the reaction mixture is directly concentrated under reduced pressure and the organic mixture obtained by the same operation is washed with brine,
After drying with a dry material such as anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, and anhydrous potassium carbonate, the organic medium is removed under reduced pressure to obtain a crude product. When the post-treatment is performed, it is preferable to add amines such as triethylamine and trimethylamine in order to stabilize the obtained prostacyclin. The crude product can be purified, if desired, by a purification means such as column chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, etc., preferably column chromatography in a basic atmosphere with triethylamines. The product thus obtained can be further subjected to a deprotection reaction or a hydrolysis reaction, if necessary.

水酸基の保護基の除去は、保護基がトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）
炭化水素−シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブ
チルアンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド
等、好ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、ト
リエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）の存在下
に、上記した如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶
媒）中で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ，苛性カ
リ，水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール
混合溶液，あるいはナトリウムメトキシド，カリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシドを含むメタノール，エ
タノール溶液中で、加水分解せしめることにより実施す
ることができる。The removal of the protective group for the hydroxyl group is carried out by removing the protective group from tri (C ₁ -C ₇ ).
In the case of a hydrocarbon-silyl group, for example, acetic acid, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride and the like, preferably in the presence of either of the latter two (more preferably in the presence of a basic compound such as triethylamine). First, the reaction is carried out in the reaction solvent as described above (preferably a reaction solvent other than water) at the same temperature for the same time. When the protecting group is an acyl group, it is hydrolyzed in, for example, an aqueous solution of caustic soda, caustic potash, calcium hydroxide or a water-alcohol mixed solution, or a methanol or ethanol solution containing sodium methoxide, potassium methoxide or sodium ethoxide. It can be carried out by disassembling.

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
アルカリ性の条件下に加水分解を行えばよい。The ester group of the carboxyl group may be hydrolyzed under alkaline conditions, for example.

脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により精製することができる。The product after the deprotection reaction or hydrolysis reaction can be purified by the same purification means as described above.

かくして前記式［II］で示されるプロスタサイクリン類
を容易にかつ効率良く製造することが出来る。Thus, the prostacyclin represented by the above formula [II] can be easily and efficiently produced.

本発明により製造されるプロスタサイクリン類の具体例
を挙げれば以下のものがある。Specific examples of prostacyclins produced by the present invention include the following.

(1)プロスタサイクリン (2)16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル
プロスタサイクリン (3)16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
プロスタサイクリン (4)17,20−ジメチルプロスタサイクリン (5)15−メチルプロスタサイクリン (6)(1)〜(5)のメチルエステル (7)(1)〜(5)のエチルエステル (8)(6)の11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル (9)(6)の11位がメトキシイソプロピル基，15位がｔ−ブ
チルジメチルシリル基で保護された化合物 (10)(6)の11位がｔ−ブチルフェニルシリル基，15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物 (11)(6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロプラ
ニル）基，15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた化合物 (12)(6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−ブ
チルフェニルオキシ）シリル基，15位がｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護された化合物。(1) Prostacyclin (2) 16,17,18,19,20-Pentanol-15-cyclopentylprostacyclin (3) 16,17,18,19,20-Pentanor-15-cyclohexylprostacyclin (4) 17, 20-Dimethylprostacyclin (5) 15-Methylprostacyclin (6) (1) ~ (5) methyl ester (7) (1) ~ (5) ethyl ester (8) (6) 11,15- Bis-t-butyldimethylsilyl ether (9) (6) 11-position protected with a methoxyisopropyl group, 15-position protected with t-butyldimethylsilyl group (10) (6) 11-position t-butylphenyl Compound protected by silyl group, 15-position with t-butyldimethylsilyl group (11) (6) 11-position protected by 4- (4-methoxytetrahydroplanyl) group, 15-position protected by t-butyldimethylsilyl group 11-position of the obtained compound (12) (6) is dimethyl (2,4,6-tri-t-butylphenyloxy) silyl group, 15 Compound but protected with t- butyldimethylsilyl group.

しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である５，６−デヒドロＰＧＦ_２α
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。Therefore, the method of the present invention is 5,6-dehydro PGF ₂ α, which is a raw material compound proposed by the present inventors and easily available.
The feature is that the prostacyclin skeleton can be easily induced by a one-step reaction from the derivative.

このように本発明によって提供される方法は有用なプロ
スタグランジンＩ系医薬品を製造する上で簡便かつ、効
率よい方法を提供するものであり、その工業的意義は大
きい。Thus, the method provided by the present invention provides a simple and efficient method for producing a useful prostaglandin I-based drug, and its industrial significance is great.

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものではない。The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１．プロスタサイクリンメチルエステル 11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル エーテルの合
成 20ｍのフラスコに５，６−デヒドロＰＧＦ_２メチルエ
ステル 11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル エー
テル（11.7mg）を入れ、フラスコ系を乾燥し、アルゴン
雰囲気下に乾燥したテトラヒドロフラン（２ｍ）を加
え、−78℃に冷却した。これに塩化パラジウム−ベンゾ
ニトリル錯体（7.5mg）とトリエチルアミン（2.7μ）
のテトラヒドロフラン（２ｍ）溶液を５分間にわたり
添加した。反応液を４時間78℃で攪拌後、−50℃でさら
に1.4時間，−27℃でさらに14.7時間攪拌した。反応液
を再び−78℃に冷却した後、これに水素化ホウ素ナトリ
ウム（3.7mg）の１Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（0.2ｍ）を加えた後、３時間攪拌した。−78
℃でさらに３時間攪拌した後に、トリエチルアミン0.01
ｍを反応液に添加し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶
液10ｍ中に空け、攪拌後エーテル10ｍを加えて抽出
した。水層を分離し、エーテル抽出（10ｍ×２）を行
い、抽出液を無水硫酸マグネシウム：炭酸カリウム
（１：１）混合物上で乾燥した。Example 1. Synthesis of prostacyclin methyl ester 11,15-di-t-butyldimethylsilyl ether 5,6-dehydro PGF ₂ methyl ester 11,15-di-t-butyldimethylsilyl ether (11.7 mg) was placed in a 20 m flask, The flask system was dried, dry tetrahydrofuran (2 m) was added under an argon atmosphere, and the mixture was cooled to -78 ° C. Palladium chloride-benzonitrile complex (7.5mg) and triethylamine (2.7μ)
In tetrahydrofuran (2 m) was added over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at 78 ° C for 4 hours, then at -50 ° C for an additional 1.4 hours, and at -27 ° C for an additional 14.7 hours. The reaction solution was cooled to −78 ° C. again, and a 1M sodium methoxide methanol solution (0.2 m) of sodium borohydride (3.7 mg) was added thereto, followed by stirring for 3 hours. −78
After stirring at ℃ for 3 hours, triethylamine 0.01
m was added to the reaction solution, the reaction solution was emptied into 10 m of a saturated aqueous NaHCO ₃ solution, and after stirring, 10 m of ether was added for extraction. The aqueous layer was separated, extracted with ether (10 m × 2), and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate: potassium carbonate (1: 1) mixture.

溶媒を留出した後、残渣をフロリジルを用いてカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチル
アミン＝200：５：１）により精製し、9.7mgのプロスタ
サイクリン メチルエステル11,15−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル エーテルを得た（収率83％）。このもの
のスペクトルデータは天然のプロスタサイクリンから導
びいた標品のスペクトルデータと良く一致した。After distilling off the solvent, the residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate: triethylamine = 200: 5: 1) using Florisil to obtain 9.7 mg of prostacyclin methyl ester 11,15-di-t-butyl. Dimethylsilyl ether was obtained (yield 83%). The spectral data of this product was in good agreement with the spectral data of a standard sample derived from natural prostacyclin.

ＩＲ（ＣＨＣ_３）；1735,1695cm^-1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：ppm 0.02〜0.03(s,12H) 0.8〜0.9(21H,2×ｔ−Bu-Si，ＣＨ_３−） 1.1〜2.7(m,20H) 3.65(s,3H,−ＯＣＨ_３） 3.7〜3.85(m,1H−Ｏ−ＣＨ） 4.08(m,2H,−ＯＣＨ） 4.53(m,1H,−ＣＨ＝Ｃ） 5.47(m,2H,−ＣＨ＝Ｃ） 実施例２．プロスタサイクリン メチルエステルの合成 ５ｍの容量の意見環にＰＧＩ_２メチルエステルビス−
11,15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを11.9mgと
り、ＴＨＦ0.5ｍを加え、更にテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（ｎ−BU₄ＮＦ）（１Ｍ／ＴＨＦ）0.0
4ｍを加え室温（15℃）で12時間攪拌した。更にｎ−B
u₄ＮＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）0.04ｍとトリエチルアミンを
少量加え３時間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン（0.1
％トリエチルアミン含有）0.5ｍを加えそのまま濃縮
した。濃縮液をそのままカラムクロマトグラフィーに供
し（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，含む0.1％Et₃
Ｎ）生成物として5.4mg（収率74％）のＰＧＩ_２メチル
エステルを得た。IR (CHC ₃ ); 1735,1695 cm ⁻¹ H-NMR (CDC ₃ ): ppm 0.02 to 0.03 (s, 12H) 0.8 to 0.9 (21H, 2 × t-Bu-Si, CH ₃ −) 1.1 to 2.7 ( m, 20H) 3.65 (s, 3H, -OCH 3) 3.7~3.85 (m, 1H-O-CH) 4.08 (m, 2H, -OCH) 4.53 (m, 1H, -CH = C) 5.47 (m, 2H, -CH = C) Example 2. Synthesis of prostacyclin methyl ester PGI ₂ methyl ester bis-
11.9 mg of 11,15-t-butyldimethylsilyl ether was added to 0.5 m of THF, and tetrabutylammonium fluoride (n-BU ₄ NF) (1M / THF) 0.0
4 m was added, and the mixture was stirred at room temperature (15 ° C) for 12 hours. Further n-B
A small amount of u ₄ NF (1M / THF) 0.04m and triethylamine were added and stirred for 3 hours. N-Hexane (0.1
% Triethylamine (containing 0.5%) was added and the mixture was concentrated as it was. The concentrate was directly subjected to column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1, containing 0.1% Et _3).
N) 5.4 mg (74% yield) of PGI ₂ methyl ester was obtained as the product.

このもののスペクトルは天然のＰＧＩ_２から得られるＰ
ＧＩ_２メチルエステルのスペクトルデータと一致した。The spectrum of this product is P obtained from natural PGI _2.
It was in agreement with the spectral data of GI ₂ methyl ester.

▲［α］²¹ _D▼＝＋79.8℃ Ｃ0.27，ＣＨＣ_３） mp：35℃。▲ [α] ²¹ _D ▼ = + 79.8 ° C C0.27, CHC ₃ ) mp: 35 ° C.

ＩＲ（ＣＨＣ_３）： 3600,3560-3280,1730,1695cm^{-1 １} ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３）δ： 0.89(t,3,J＝6.5Hz，ＣＨ_３）， 1.1-2.5(m,22，ＣＨ_２×9,CH×2,OH×２）， 3.67(s,3，ＯＣＨ_３）， 3.7-4.2(m,3，ＣＨＯ＝×３）， 4.58(m,1，ビニル），5.55(m,2，ビニル）^１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣ_３）δ： 174.5,154.6,136.4,131.8,95.8,83.4,77.0,73.0,54.7,5
1.4,45.3,40.6,37.0,33.6,33.0,31.7,25.1,25.1,24.7,2
2.6,14.0.IR (CHC ₃ ): 3600,3560-3280,1730,1695 cm ^{−1 1} HNMR (CDC ₃ ) δ: 0.89 (t, 3, J = 6.5 Hz, CH ₃ ), 1.1-2.5 (m, 22, CH ₂ × 9, CH × 2, OH × 2), 3.67 (s, 3, OCH ₃ ), 3.7-4.2 (m, 3, CHO = × 3), 4.58 (m, 1, vinyl), 5.55 (m, 2 , Vinyl) ¹³ CNMR (CDC ₃ ) δ: 174.5,154.6,136.4,131.8,95.8,83.4,77.0,73.0,54.7,5
1.4,45.3,40.6,37.0,33.6,33.0,31.7,25.1,25.1,24.7,2
2.6,14.0.

Claims (12)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ_２
α類を、不活性有機媒体中でトリ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に
応じて脱保護反応及び／又は加水分解反応に付すること
を特徴とする下記式［II］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。1. The following formula [I]: 5,6-dehydroprostaglandin F ₂ represented by
α is reacted with a palladium (II) compound in the presence of tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamine in an inert organic medium, followed by treatment with a borohydride compound, and then a deprotection reaction if necessary. And / or the following formula [II] characterized by being subjected to a hydrolysis reaction A method for producing a prostacyclin represented by. 【請求項２】パラジウム（II）化合物がハロゲン化パラ
ジウム（II）またはカルボン酸パラジウム（II）塩であ
る特許請求の範囲第１項記載のプロスタサイクリン類の
製造法。2. The method for producing a prostacyclin according to claim 1, wherein the palladium (II) compound is a palladium (II) halide or a palladium (II) carboxylic acid salt. 【請求項３】ハロゲン化パラジウム（II）が塩化パラジ
ウムである特許請求の範囲第２項記載のプロスタサイク
リン類の製造法。3. The method for producing a prostacyclin according to claim 2, wherein the palladium (II) halide is palladium chloride. 【請求項４】カルボン酸パラジウム（II）塩がパラジウ
ム（II）アセテートである特許請求の範囲第２項記載の
プロスタサイクリン類の製造法。4. The method for producing a prostacyclin according to claim 2, wherein the carboxylic acid palladium (II) salt is palladium (II) acetate. 【請求項５】パラジウム（II）化合物が塩化パラジウム
−ベンゾニトリル錯体である特許請求の範囲第１項記載
のプロスタサイクリン類の製造法。5. The method for producing a prostacyclin according to claim 1, wherein the palladium (II) compound is a palladium chloride-benzonitrile complex. 【請求項６】水素化ホウ素化合物が下記式［III］Ｍ（Ｒ^８）_4-mＢＨ_m …［III］ で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲
第１項〜第５項のいずれか１項記載のプロスタサイクリ
ン類の製造法。6. A borohydride compound represented by the following formula [III] M (R ⁸ ) _4-m BH _m ... [III] The method for producing a prostacyclin according to any one of claims 1 to 5, which is a borohydride compound represented by: 【請求項７】水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリ
ウム，水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化
トリエトキシホウ素ナトリウムである特許請求の範囲第
６項記載のプロスタサイクリン類の製造法。7. The method for producing a prostacyclin according to claim 6, wherein the borohydride compound is sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride or sodium triethoxyborohydride. 【請求項８】水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金
属（Ｃ_１〜Ｃ₁₀）アルコキサイドを用いる特許請求の範
囲第１項〜第７項のいずれか１項記載のプロスタサイク
リン類の製造法。8. The method for producing a prostacyclin according to any one of claims 1 to 7, wherein an alkali metal (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxide is used together with a borohydride compound. 【請求項９】前記式［Ｉ］において、Ｇがメトキシカル
ボニル基である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれ
か１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。9. The method for producing a prostacyclin according to any one of claims 1 to 8, wherein G in the formula [I] is a methoxycarbonyl group. 【請求項１０】前記式［Ｉ］においてＲ^２がｎ−ペンチ
ル基，２−メチル−１−ヘキシル基，シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項〜第
９項のいずれか１項記載のプロスタサイクリン類の製造
法。10. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R ² in the formula [I] is an n-pentyl group, a 2-methyl-1-hexyl group, a cyclohexyl group or a cyclopentyl group. A method for producing a prostacyclin according to the item. 【請求項１１】前記式［Ｉ］においてＲ^３，Ｒ^４が同一
もしくは異なりｔ−ブチルジメチルシリル基，２−テト
ラヒドロピラニル基，アセチル基，１−メトキシ−１−
メチルエチル基，４−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ニル）基，６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキス−４−イル基又はジメチ
ル（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルオキシ）シ
リル基である特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれ
か１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。11. In the formula [I], R ³ and R ⁴ are the same or different, and are t-butyldimethylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, acetyl group, 1-methoxy-1-.
Methylethyl group, 4- (4-methoxytetrahydropyranyl) group, 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo [3.1.0] hex-4-yl group or dimethyl (2,4,4) The method for producing a prostacyclin according to any one of claims 1 to 10, which is a 6-tri-t-butylphenyloxy) silyl group. 【請求項１２】トリアルキルアミンがトリエチルアミン
である特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項
記載のプロスタサイクリン類の製造法。12. The method for producing a prostacyclin according to any one of claims 1 to 11, wherein the trialkylamine is triethylamine.