JPH038352B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法
に関する。更に詳細には本発明は５，６−デヒド
ロプロスタグランジンF2α類を原料とし、トリア
ルキルアミンの存在下、水銀化合物と反応せしめ
次いで水素化ホウ素化合物と処理することによつ
て、医薬品として有用な薬理活性を有するプロス
タサイクリン類を効率よく製造する方法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing prostacyclins. More specifically, the present invention uses 5,6-dehydroprostaglandin F2α as a raw material, reacts it with a mercury compound in the presence of a trialkylamine, and then treats it with a borohydride compound, thereby producing a pharmaceutical product. The present invention relates to a method for efficiently producing prostacyclins having useful pharmacological activity.
プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例
えば血小板凝集阻止活性、血管拡張活性、抗潰瘍
活性、抗喘息活性、制ガン活性等から極めて有用
な医薬品として注目されているのみならず、生体
内細胞機能調節物質として医学、薬学の面で有用
な物質である。 Prostacyclin not only attracts attention as an extremely useful drug due to its useful physiological activities, such as platelet aggregation inhibiting activity, vasodilatory activity, antiulcer activity, antiasthmatic activity, and anticancer activity, but also in regulating cell function in vivo. As a substance, it is a useful substance in medicine and pharmacology.
しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として
製造するには、その骨格に内包しているエノール
エーテル結合が、中性又は酸性の条件下に極めて
加水分解され易い性質を有する為、極めて慎重な
製造法が要求され、いくつかの方法が既に提案さ
れている。 However, in order to manufacture prostacyclin as a drug, extremely careful manufacturing methods are required because the enol ether bonds contained in its skeleton are extremely susceptible to hydrolysis under neutral or acidic conditions. Several methods have already been proposed.
本発明者らの知るかぎりにおいては次の三つの
方法がプロスタサイクリンの製造法として知られ
ている。すなわち
PGF2αのハロゲン化をともなう環化反応に
よつて得る方法（E.J.GoreyらJ.Amer.Chem.
Soc.，99，2006（1977）及びR.A.Johnsonら，
J.Amer.Chem.Soc.，100，7690（1978）等参
照）。 As far as the present inventors know, the following three methods are known as methods for producing prostacyclin. That is, a method for obtaining PGF 2 α by a cyclization reaction accompanied by halogenation (EJGorey et al. J.Amer.Chem.
Soc., 99 , 2006 (1977) and R.A. Johnson et al.
J.Amer.Chem.Soc., 100, 7690 (1978), etc.).
シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体と
シクロペンタノンエノラートとのアルドール結
合によつて得る方法（R.F.Newtonら，J.
Chem.Soc.，922（1981）参照）。 Method for obtaining cyclopentenyl acetaldehyde derivatives by aldol bonding with cyclopentanone enolate (RFNewton et al., J.
Chem. Soc., 922 (1981)).
PGH2よりプロスタサイクリン生合成酵素を
含有する生体物質を用いて得る方法（S.
Moncadaら，Nature，263，663（1976）及び
R.A.Sbidgelら，Prostaglandins，16，１
（1978）参照）
の三方法である。これらの方法にはプロスタサイ
クリンを製造するという観点から次の欠点があ
る。第１の方法は高価なPGF2dを利用し、しかも
容易に得られる出発原料であるCoreyラクトンか
らの製造工程数が長い。第二の方法では、アルド
ール縮合体には４種の立体異性体が生成し、これ
を分離する必要があり、記載の方法によれば、dl
又は（±）体しか得ることが出来ない。第三の方
法はいわゆる生物学的手段によるものであり、大
量のプロスタサイクリンを製取することが困難で
あり、出発原料として不安定なPGH2を利用しな
ければならない欠点がある。もちろんアラキドン
酸を用いてPGH2を中間に生成させて用いる方法
もあるが、同様にアラキドン酸は不安定な不飽和
脂肪酸であり、高価であり、その入手は容易では
ない。従つて上記製造法はプロスタサイクリン類
の製造法として工業的に満足し得るものではな
い。 A method for obtaining PGH 2 using a biological material containing prostacyclin biosynthetic enzyme (S.
Moncada et al., Nature, 263 , 663 (1976) and
RASbidgel et al., Prostaglandins, 16 , 1
(1978)). These methods have the following drawbacks from the point of view of producing prostacyclin. The first method uses expensive PGF 2d and requires a long manufacturing process from Corey lactone, which is an easily obtained starting material. In the second method, four stereoisomers are formed in the aldol condensate, which need to be separated, and according to the method described, dl
Or only (±) bodies can be obtained. The third method is based on so-called biological means, which has the disadvantage that it is difficult to produce a large amount of prostacyclin and that unstable PGH 2 must be used as a starting material. Of course, there is also a method of using arachidonic acid to generate PGH 2 as an intermediate, but similarly arachidonic acid is an unstable unsaturated fatty acid, is expensive, and is not easily available. Therefore, the above production method is not industrially satisfactory as a method for producing prostacyclins.
一方、文献、J.Amer.Chem.Soc.，104，5842〜
5844（1982）には、アセチレンアルコールをトリ
フルオロ酢酸水銀で反応せしめ、次いでリチウム
アイオダイドで処理して、環化反応を行なう方法
が記載されている。しかしながらこの文献には、
プロスタサイクリンに類似してはいるがプロスタ
サイクリンとは異なり官能基を有しないより簡単
な構造を有する化合物の合成例が記載されている
のみである。 On the other hand, literature, J.Amer.Chem.Soc., 104 , 5842~
5844 (1982) describes a method in which acetylene alcohol is reacted with mercury trifluoroacetate and then treated with lithium iodide to effect a cyclization reaction. However, in this literature,
Only synthesis examples of compounds similar to prostacyclin but having a simpler structure without functional groups unlike prostacyclin are described.
本発明は容易に入手し得る原料化合物を用いて
効率的にプロスタサイクリン類を製造する方法に
ついて鋭意研究した結果、５，６−デヒドロプロ
スタグランジンF2α類を原料化合物として用い、
該化合物をトリフルオロ酢酸水銀等の水銀化合物
と、トリアルキルアミンの存在下、反応せしめ、
次いで水素化ホウ素化合物で処理することによつ
て目的とするプロスタサイクリン類が、５，６−
デヒドロプロスタグランジンF2α類より容易に製
造し得ることを見出し本発明に到達したものであ
る。 The present invention was developed as a result of intensive research into a method for efficiently producing prostacyclins using readily available raw material compounds .
Reacting the compound with a mercury compound such as mercury trifluoroacetate in the presence of a trialkylamine,
Then, by treatment with a borohydride compound, the desired prostacyclin is converted into 5,6-
The present invention was achieved by discovering that it can be easily produced from dehydroprostaglandin F 2 α.
すなわち本発明は、下記式［］
［式中、Ｇは−CO2R5であり、R5はC1〜C10の
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基であり；R1は水素
原子、メチル基、又は保護されたエチニル基であ
り；R2は非置換のC5〜C8のアルキル基、置換も
しくは非置換の脂環式基又は置換されていてもよ
いフエニル基、フエノキシ基、C1〜C6のアルキ
ル基もしくはC5〜C6のシクロアルキル基で置換
されている置換C1〜C5のアルキル基であり；R3，
R4は同一もしくは異なりC2〜C7のアシル基、ト
リ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は１−アル
コキシアルキル基である。シクロペンタン環上の
８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスであ
る。］
で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を、不活性有機媒体中でトリ（C1〜C6）
アルキルアミンの存在下、水銀（）化合物と反
応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、
次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応
に付することを特徴とする下記式［］
［式中、R1，R2は上記定義に同じである。G1
はＧと同じか又は−COOHを表わし、R31，R41
はそれぞれR3，R4と同じか又は水素原子を表わ
す。］
で表わされるプロスタサイクリン類の製造法であ
る。 That is, the present invention provides the following formula [] [Wherein, G is -CO2R5 , R5 is a C1 to C10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group,
A substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl (C 1 - C 2 ) alkyl group or a tri (C 1 - C 7 ) hydrocarbon-silyl group; R 1 is a hydrogen atom, a methyl group , or a protected ethynyl group; R 2 is an unsubstituted C 5 -C 8 alkyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, or an optionally substituted phenyl group, phenoxy group, C 1 - a substituted C1 - C5 alkyl group substituted with a C6 alkyl group or a C5 - C6 cycloalkyl group; R3 ,
R 4 is the same or different and is a C 2 to C 7 acyl group, a tri(C 1 to C 7 ) hydrocarbon-silyl group, or a 1-alkoxyalkyl group. The bonds (substituents) at the 8th and 9th positions on the cyclopentane ring are cis. ] 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α represented by tri(C 1 -C 6 ) in an inert organic medium.
reacted with a mercury() compound in the presence of an alkylamine, then treated with a borohydride compound,
The following formula [] is then subjected to a deprotection reaction or a hydrolysis reaction as necessary. [In the formula, R 1 and R 2 are the same as defined above. G 1
is the same as G or represents -COOH, R 31 , R 41
are the same as R 3 and R 4 , respectively, or represent a hydrogen atom. ] This is a method for producing prostacyclin expressed as follows.
本発明の製造法における原料化合物である前記
式〔〕で示される５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンF2α類は、シクロペンタン環の４つの炭
素（８，９，11，12位）および７位と15位の２つ
の炭素が不斉炭素になつているがこのうち、シク
ロペンタン上の８位と９位の結合手（置換基）
が、互いにトランスの関係にあるもの以外の全て
のジアステレオマーおよびエピマーを包含する。
本発明の製造法における化学反応は、立体配座の
変換なしに進むことが十分予測出来ることから、
得られる式〔〕で示されるプロスタサイクリン
類の立体配座は、原料である式〔〕の化合物、
すなわち５，６−デヒドロプロスタグラジンF2α
類の立体配座と同じものとなる。 The 5,6-dehydroprostaglandin F2α represented by the above formula [], which is a raw material compound in the production method of the present invention, has four carbon atoms (8, 9, 11, 12 positions) and 7 carbon atoms of the cyclopentane ring. The two carbons at position and 15th position are asymmetric carbons, but among these, the bonds (substituents) at position 8 and 9 on cyclopentane
includes all diastereomers and epimers other than those in a trans relationship with each other.
Since the chemical reaction in the production method of the present invention can be fully predicted to proceed without conformational change,
The conformation of the resulting prostacyclin shown by the formula [] is the compound of the formula [] which is the raw material,
i.e. 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α
The conformation is the same as that of the class.
Ｇは−CO2R5を表わし、ここでR5はC1〜C10の
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基である。 G represents -CO2R5 , where R5 is a C1 to C10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group,
It is a substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl ( C1 - C2 ) alkyl group, or a tri( C1 - C7 ) hydrocarbon-silyl group.
C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。 Examples of C 1 to C 10 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n
-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, and other linear or branched ones.
置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2
〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。 Substituents for substituted or unsubstituted phenyl groups include, for example, halogen atoms, hydroxy groups, C 2
-C7 acyloxy group, C1-C4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, C1 - C4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, nitrile group, carboxyl group or ( C1 - C4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom) C 6 ) alkoxycarbonyl group and the like are preferred. The halogen atom is preferably fluorine, chlorine or bromine, particularly fluorine or chlorine. As a C2 - C7 acyloxy group,
Mention may be made, for example, of acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy, iso-butyryloxy, n-valeryloxy, iso-valeryloxy, caproyloxy, enantyloxy or benzoyloxy.
ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 Examples of C 1 to C 4 alkyl groups optionally substituted with halogen include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, chloromethyl,
Preferred examples include dichloromethyl and trifluoromethyl. Preferred examples of the C1 - C4 alkoxy group which may be substituted with halogen include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy, etc. be able to.
Examples of the ( C1 - C6 ) alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Examples include butoxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 The substituted phenyl group has 1 to 3 substituents as described above.
, preferably one.
置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC6の基、例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 Substituted or unsubstituted alicyclic groups include saturated or unsaturated C5 -C8, preferably C5 - C8 , substituted with the same substituents as above or unsubstituted.
Mention may be made of C 6 , particularly preferably C 6 groups, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のペンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられ
る。 Examples of the substituted or unsubstituted phenyl (C 1 -C 2 )alkyl group include penzyl, α-phenethyl, and β-phenethyl, in which the phenyl group is substituted with the same substituent as mentioned above or unsubstituted.
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル，
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。 As a tri(C 1 - C 7 ) hydrocarbon silyl group,
For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t
-tri(C 1 -C 4 ) such as butyldimethylsilyl group
alkylsilyl, diphenyl(C 1 -C 4 )alkylsilyl such as t-butyldiphenylsilyl group,
Tribenzylsilyl group or dimethyl-(2,4,
Preferred examples include 6-tri-t-butylphenoxy)silyl group.
Ｇとしては、R5がC1〜C10アルキル基、特にメ
チル基である−CO2R5が好ましい。 G is preferably -CO2R5 , in which R5 is a C1 - C10 alkyl group, particularly a methyl group.
R1は水素原子、メチル基、又は保護されたエ
チニル基である。保護されたエチニル基として
は、例えばトリメチルシリルエチニル，ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエチニル基等が好ましい。これ
らのうち、水素原子又はメチル基が好ましい。 R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, or a protected ethynyl group. Preferred examples of the protected ethynyl group include trimethylsilylethynyl and t-butyldimethylsilylethynyl groups. Among these, a hydrogen atom or a methyl group is preferred.
R2は非置換のC5〜C8のアルキル基；置換され
ていてもよいフエニル基，フエノキシ基，C1〜
C6アルコキシ基もしくはC5〜C6シクロアルキル
基で置換されている置換C1〜C5アルキル基；又
は置換もしくは非置換の脂環式基である。C5〜
C8の非置換のアルキル基としては、直鎖状又は
分岐状のいずれであつてもよく、例えばｎ−ペン
チル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシ
ル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，
ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−
ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メチ
ル−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換
C1〜C5アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖
状のいずれであつてもよく、例えばメチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，
sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル等を挙
げることができる。これらの置換アルキル基は、
フエニル基；フエノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブ
トキシ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペ
ントキシ，ｎ−ヘキソキシなどのC1〜C6アルコ
キシ基；シクロペンチル，シクロヘキシルなどの
C5〜C6シクロアルキル基で置換されている。こ
れらの置換基はさらにR5の置換フエニル基の置
換基として挙げた置換基によつて置換されていて
もよい。 R 2 is an unsubstituted C 5 - C 8 alkyl group; an optionally substituted phenyl group, phenoxy group, C 1 -
A substituted C1 - C5 alkyl group substituted with a C6 alkoxy group or a C5 - C6 cycloalkyl group; or a substituted or unsubstituted alicyclic group. C5 ～
The C8 unsubstituted alkyl group may be linear or branched, such as n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-1-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, n-heptyl,
n-octyl etc., preferably n-pentyl, n-
Examples include hexyl, 2-methyl-1-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, and the like. replacement
The C1 - C5 alkyl group may be linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl,
Examples include sec-butyl, t-butyl, n-pentyl and the like. These substituted alkyl groups are
Phenyl group; Phenoxy group; C 1 - C 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy; cyclopentyl, cyclohexyl etc.
Substituted with C5 - C6 cycloalkyl groups. These substituents may be further substituted with the substituents listed as substituents for the substituted phenyl group of R 5 .
置換C1〜C5アルキル基としては、これらのう
え例えば弗素原子、塩素原子、メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC1〜C2アルキル基、又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシメ
チル，メトキシプロピル，２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好まし
い。 Substituted C 1 -C 5 alkyl groups include, in addition to these, C 1 -C 5 substituted by a phenoxy group or a phenyl group, which may be substituted with, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl, ethyl or trifluoromethyl group. C 2 alkyl group, or propoxymethyl,
Ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxymethyl, methoxypropyl, 2-ethoxy-1,1
-dimethylethyl, propoxydimethylmethyl,
Alternatively, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexyldimethylmethyl, 2-cyclohexyl-1,1-dimethylethyl, etc. are preferable.
置換もしくは非置換の脂環式基としてはR5に
挙げたものと同じものを挙げることができる。 As the substituted or unsubstituted alicyclic group, the same ones listed for R 5 can be mentioned.
R2としては、ｎ−ペンチル，２−メチル−１
−ヘキシル，シクロペンチル又はシクロヘキシル
基が好ましい。 R 2 is n-pentyl, 2-methyl-1
-hexyl, cyclopentyl or cyclohexyl groups are preferred.
R3およびR4は同一もしくは異なり、C2〜C7ア
シル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基即ち１−アルコキシアルキル基である。 R 3 and R 4 are the same or different and are a C 2 to C 7 acyl group, a tri(C 1 to C 7 ) hydrocarbon-silyl group, or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, that is, a 1-alkoxyalkyl group; be.
C1〜C7アシル基としては、例えば、アセチル，
プロピオニル，ｎ−ブチリル，iso−ブチリル，
ｎ−バレリル，iso−バレリル，カプロイル，エ
ナンチル，ベンゾイル等を挙げることができる。
これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えばア
セチル，ｎ−又はiso−ブチリル，カプロイル，
又はベンゾイルが好ましい。 Examples of the C 1 to C 7 acyl group include acetyl,
propionyl, n-butyryl, iso-butyryl,
Examples include n-valeryl, iso-valeryl, caproyl, enantyl, benzoyl and the like.
Among these, C 2 -C 6 aliphatic acyl groups such as acetyl, n- or iso-butyryl, caproyl,
Or benzoyl is preferred.
トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基としては、
R5で挙げたものと同様のものが挙げられる。 As a tri(C 1 - C 7 ) hydrocarbon-silyl group,
The same things as those listed in R 5 can be mentioned.
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラドロフラニル，４
−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を挙
げることができる。これらのうち、２−テトラヒ
ドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−
エトキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，
（２−メトキシエトキシ）メチル，４−（４−メト
キシテトラヒドロピラニル）基又は６，６−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 Groups that form an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group include, for example, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2
-Ethoxy-2-propyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetradrofuranyl, 4
-(4-methoxy-tetrahydropyranyl) group or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-
Mention may be made of the bicyclo[3,1,0]hex-4-yl group. Among these, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-
Ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl,
(2-methoxyethoxy)methyl, 4-(4-methoxytetrahydropyranyl) group or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3,
1,0]hex-4-yl group is particularly preferred.
これらのシリル基、アシル基およびアセタール
結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理
解されるべきである。 These silyl groups, acyl groups, and groups forming acetal bonds are to be understood as protecting groups for hydroxyl groups.
R3又はR4としては、これらのうちｔ−ブチル
ジメチルシリル基，２−テトラヒドロピラニル
基，アセチル基，１−メチル−１−ヘキシル基が
好ましい。 Among these, t-butyldimethylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, acetyl group, and 1-methyl-1-hexyl group are preferable as R 3 or R 4 .
原料化合物として用いる上記の如き式〔〕で
示される５，６−デヒドロプロスタグランジン
F2α類は下記する方法により容易に製造すること
ができる。 5,6-dehydroprostaglandin represented by the above formula [] used as a raw material compound
F 2 α types can be easily produced by the method described below.
［式中、Ｇ，G1，R1，R2，R3，R4は上記定義
に同じである。］
前記式〔〕で示される５，６−デヒドロプロ
スタグランジンF2α類を不活性有機媒体中で、ト
リ（C1〜C6）アルキルアミンの存在下、水銀化
合物と反応し、次いで水素化ホウ素化合物にて処
理し、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分
解反応に付すことにより目的とするプロスタサイ
クリン類〔〕が得られる。この際用いられる不
活性有機媒体としては、非プロトン性有機媒体、
例えばエチルエーテル，イソプロピルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエ
タンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム、
塩化メチレン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素系有機媒体が好ましく用いられる。水銀
（）化合物としては、カルボン酸水銀（）塩、
スルホン酸水銀（）塩、ハロゲン化水銀（）、
酸化水銀（）が好ましく用いられる。カルボン
酸水銀塩としては、例えば酢酸水銀、トリフルオ
ロ酢酸水銀などが挙げられ、スルホン酸水銀塩と
してはメタンスルホニル水銀、トリフルオロメタ
ンスルホン酸水銀などがあり、ハロゲン化水銀と
しては例えば塩化水銀、臭化水銀、ヨウ化水銀な
どを挙げることが出来る。なかでも特に、酢酸水
銀、トリフルオロ酢酸水銀、塩化水銀が好まし
い。 [In the formula, G, G 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above. ] 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α represented by the above formula [] is reacted with a mercury compound in an inert organic medium in the presence of a tri(C 1 -C 6 )alkylamine, and then hydrogen The desired prostacyclin [] can be obtained by treatment with a boron compound and then subjecting it to a deprotection reaction or a hydrolysis reaction as required. Inert organic media used at this time include aprotic organic media,
For example, ethyl ether, isopropyl ether,
Ether organic media such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; chloroform,
A halogenated hydrocarbon-based organic medium such as methylene chloride or carbon tetrachloride is preferably used. Examples of mercury () compounds include carboxylic acid mercury () salts,
Mercury sulfonate () salt, mercury halide (),
Mercury oxide () is preferably used. Examples of mercury carboxylate salts include mercury acetate and mercury trifluoroacetate. Examples of mercury sulfonate salts include mercury methanesulfonyl and mercury trifluoromethanesulfonate. Examples of mercury halides include mercury chloride and mercury bromide. Examples include mercury and mercury iodide. Among these, mercury acetate, mercury trifluoroacetate, and mercury chloride are particularly preferred.
水銀（）化合物の使用量は、化学量論的には
原料化合物の５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類に対し等モル用いられるが、反応を実際
に行なうに際しては、0.5〜10倍モル、好ましく
は0.8〜３倍モル用いられる。 The amount of mercury () compound to be used is stoichiometrically equivalent to the amount of 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α as the raw material compound, but when actually carrying out the reaction, it is 0.5 to 10 times as much. It is used in moles, preferably 0.8 to 3 times the moles.
かかる水銀（）化合物とともにトリ（C1〜
C6）アルキルアミンが用いられる。トリ（C1〜
C6）アルキルアミンとしては、例えばトリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，トリプロピルアミ
ン，トリブチルアミンなどが挙げられ、なかでも
トリエチルアミンが好ましい。トリ（C1〜C6）
アルキルアミンの使用量は、反応にあずかる水銀
（）化合物に対し等モルでよいが、反応を実際
に行なうに際しては出発原料に対し0.1〜10倍モ
ル、好ましくは0.5〜3.0倍モルである。 Along with such mercury () compounds, tri(C 1 ~
C 6 ) alkylamines are used. Tori (C 1 ~
Examples of the C 6 ) alkylamine include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, and tributylamine, with triethylamine being preferred. Bird ( C1 - C6 )
The amount of alkylamine used may be equimolar to the mercury compound participating in the reaction, but in actual reaction it is 0.1 to 10 times the mole, preferably 0.5 to 3.0 times the mole of the starting material.
反応温度は−150℃〜100℃、好ましくは−80℃
−10℃の範囲である。 Reaction temperature is -150℃~100℃, preferably -80℃
It is in the range of -10℃.
反応時間は通常５分から２時間の範囲である。
反応は、水銀（）化合物とトリ（C1〜C6）ア
ルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合
物あるいは原料化合物を水銀化合物を溶解するの
に用いたと同一もしくは異なる不活性有機媒体に
溶解せしめた溶液を加えるか、あるいはその逆の
加え方によつて開始される。この第１段階の反応
によつて恐らく下記式〔Ａ〕で示される中間体が
生成していると思われる。 The reaction time usually ranges from 5 minutes to 2 hours.
The reaction is carried out by dissolving the starting compound or the starting compound in the same or different inert organic medium used to dissolve the mercury compound and the tri(C 1 -C 6 )alkylamine in an inert organic medium solution. Start by adding the diluted solution or vice versa. It is thought that an intermediate represented by the following formula [A] is probably produced by this first-stage reaction.
〔式中、Ｇ，R1〜R4は、前記定義に同じであ
り、Ｘは水銀のカウンターアニオンを表わす。〕
式〔〕の５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を不活性有機媒体中でトリ（C1〜C2）ア
ルキルアミンの存在下水銀（）化合物と反応せ
しめた後、水素化ホウ素化合物で処理する。かか
る処理により式〔Ａ〕の化合物のHgX基が還元
的に脱離するものと思われる。 [In the formula, G, R 1 to R 4 are the same as defined above, and X represents a mercury counter anion. ] 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α of the formula [] is reacted with a mercury compound in the presence of a tri(C 1 -C 2 )alkylamine in an inert organic medium, and then borohydride is reacted. Treat with compounds. It is thought that the HgX group of the compound of formula [A] is reductively eliminated by such treatment.
ここで用いられる水素化ホウ素化合物として
は、下記式〔〕
Ｍ（R8）4−mBHm ……〔〕
〔式中、Ｍはアルカリ金属素子であり、R8は
C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基又
はシアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。〕
で表わされる水素化ホウ化合物が好ましい。ここ
でＭとしては例えばナトリウム，カリウム，リチ
ウムなどのアルカリ金属原子が好ましく挙げら
れ、R8としては、例えばメチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，ｎ−ペン
チル基（アミル基）などのC1〜C6のアルキル
基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ
基などのC1〜C6のアルコキシ基が好ましく挙げ
られる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化
トリエチルホウ素ナトリウム，水素化トリ−sec
−ブチルホウ素ナトリウム，水素化トリ−sec−
ブチルホウ素リチウム，水素化トリ−sec−ブチ
ルホウ素カリウム，水素化トリスアミルホウ素カ
リウム，水素化トトリメトキシホウ素ナトリウ
ム，水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化
トリエトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエト
キシホウ素リチウム，水素化トリプロポキシホウ
素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウムな
どが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホ
ウ素ナトリウム，水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム，水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが
好ましいものとして挙げられる。 The boron hydride compound used here has the following formula [] M(R 8 ) 4 -mBHm ... [] [In the formula, M is an alkali metal element and R 8 is
It is a C1 - C6 alkyl group, a C1 - C6 alkoxy group, or a cyano group, and m is an integer of 1-4. ] A borohydride compound represented by these is preferred. Here, M is preferably an alkali metal atom such as sodium, potassium, or lithium, and R8 is, for example, methyl, ethyl, n-
C1 - C6 alkyl groups such as propyl, n-butyl, sec-butyl, n-pentyl group (amyl group); C1-C6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups are preferred. It will be done. Examples of such borohydride compounds include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium triethylborohydride, sodium triethylborohydride, and tri-sec hydride.
-Sodium butylboronate, hydrogenated tri-sec-
Butyl boron lithium, tri-sec-butyl boron potassium hydride, trisamyl boron potassium hydride, sodium trimethoxy boron hydride, lithium trimethoxy boron hydride, sodium triethoxy boron hydride, lithium triethoxy boron hydride, hydrogen Examples include sodium tripropoxyboronate, sodium cyanoborohydride, and the like. Among these, sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, and sodium triethoxyborohydride are particularly preferred.
かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式〔〕
の５，６−デヒドロプロスタグランジンF2α類に
対し通常0.5〜50倍モル、好ましくは２〜20倍モ
ルの範囲である。 The amount of such borohydride compound to be used is determined by the formula []
The amount is usually 0.5 to 50 times, preferably 2 to 20 times, the amount of 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α.
水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下
の如き方法が採用される。 When treating with a borohydride compound, the following method is employed.
すなわち、第１段階の反応後、第１段階で用い
た不活性有機媒体を減圧留去などの方法を用いて
除去してから、例えばメチルアルコール，エチル
アルコール，イソプロピルアルコール，水，ある
いはこれらの混合物などのプロトン性媒体に溶解
せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あ
るいは第１段階の反応の後、不活性有機媒を除去
せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ
素化合物を加えてもよい。この際、第１段に用い
られた不活性有機媒体に対して、好ましくは１／３
〜10倍（容量）のプロトン性媒体が用いられる。
プロトン性媒体として、水を用いる場合には、例
えば水酸化ナトリウムなどを用いて調整したアル
カリ性水を用いてもよい。 That is, after the first step reaction, the inert organic medium used in the first step is removed using a method such as distillation under reduced pressure, and then, for example, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, water, or a mixture thereof is added. A borohydride compound dissolved in a protic medium such as eg. Alternatively, after the first stage reaction, the borohydride compound dissolved in the protic medium may be added without removing the inert organic medium. At this time, the protic medium used is preferably ⅓ to 10 times (volume) the inert organic medium used in the first stage.
When using water as the protic medium, for example, alkaline water prepared using sodium hydroxide or the like may be used.
また水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金属
（C1〜C10）アルコキサイドを用いるのが好まし
い。かかるアルカリ金属（C1〜C10）アルコキサ
イドとしては、例えばナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，ナトリウムプロポキシド，
ナトリウムブトキシドなどが挙げられ、あかでも
ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドが
好ましい。アルカリ金属（C1〜C10）アルコキサ
イドの使用量は、水素化ホウ素化合物に対し0.1
〜50倍モル、好ましくは0.9〜20倍モルである。 Moreover, it is preferable to use an alkali metal (C 1 -C 10 ) alkoxide together with the borohydride compound. Such alkali metal ( C1 - C10 ) alkoxides include, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide,
Examples include sodium butoxide, and sodium methoxide and sodium ethoxide are preferred. The amount of alkali metal (C 1 - C 10 ) alkoxide used is 0.1 per borohydride compound.
~50 times the molar amount, preferably 0.9 to 20 times the molar amount.
水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は
−150〜100℃、好ましくは−80〜−10℃の範囲で
あり、反応時間は、通常30分から24時間である。 The reaction temperature during treatment with a borohydride compound is in the range of -150 to 100°C, preferably -80 to -10°C, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
かくして得られた反応液の後処理は、通常行な
われる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘ
キサン，ペンタン，石油エーテル，エチルエーテ
ルなどの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるい
は、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の操作をし
て得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸カリ
ウムなどの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。後処理を行なうに際し
ては、得られるプロスタサイクリン類の安定性を
図るため、トリエチルアミン，トリメチルアミン
等のアミン類を加えるのが好ましい。粗生成物
は、所望により、カラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、液体クロマトグラフイー
など、好ましくはトリエチルアミン類で塩基性雰
囲気にしたカラムクロマトグラフイーなどの精製
手段により、精製することが出来る。かくして得
られた生成物は更に必要に応じて脱保護反応また
は加水分解反応に付すことができる。 The reaction solution thus obtained may be post-treated according to a commonly used method. For example, by adding a sparingly soluble organic solvent to water such as hexane, pentane, petroleum ether, or ethyl ether, or by directly concentrating the reaction mixture under reduced pressure and performing the same procedure, the resulting organic mixture is washed with brine and then sulfuric anhydride is added. After drying with a desiccant such as magnesium, anhydrous sodium sulfate, or anhydrous potassium carbonate, the organic medium is removed under reduced pressure to obtain a crude product. When performing post-treatment, it is preferable to add amines such as triethylamine and trimethylamine in order to stabilize the resulting prostacyclin. The crude product can be purified, if desired, by purification means such as column chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, etc., preferably column chromatography in a basic atmosphere with triethylamines. . The product thus obtained can be further subjected to a deprotection reaction or a hydrolysis reaction, if necessary.
水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン，エチルエー
テル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素−シリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド，
セシウムフルオライド等、好ましくは後２者のい
ずれか（更に好ましくは、トリエチルアミンなど
の塩基性化合物の存在下）の存在下に、上記した
如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中
で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ、苛
性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−
アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド，カリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ドを含むメタノール，エタノール溶液中で、加水
分解せしめることにより実施することができる。 When the protecting group of the hydroxyl group is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, the removal of the protecting group of the hydroxyl group can be carried out using acetic acid, a pyridinium salt of p-toluenesulfonic acid, or a cation exchange resin as a catalyst. , tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, acetone, acetonitrile, etc. as the reaction solvent.
The reaction usually takes place in the temperature range of -78°C to +30°C for 10 minutes to 3
It is held for about a day. In addition, the protecting group is tri(C 1
~ C7 ) In the case of a hydrocarbon-silyl group, for example, acetic acid, tetrabutylammonium fluoride,
cesium fluoride, etc., preferably in the presence of one of the latter two (more preferably in the presence of a basic compound such as triethylamine), in the reaction solvent as described above (preferably a reaction solvent other than water). for a similar period of time at a temperature of In addition, when the protecting group is an acyl group, for example, an aqueous solution of caustic soda, caustic potash, calcium hydroxide or a water-
Hydrolysis can be carried out in an alcohol mixed solution, or in a methanol or ethanol solution containing sodium methoxide, potassium methoxide, or sodium ethoxide.
カルボキシル基のエステル基の加水分解反応
は、例えばリバーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜
24時間程度行なわれる。 The hydrolysis reaction of the ester group of the carboxyl group is carried out using an enzyme such as reverse in water or a water-containing solvent at a temperature range of -10°C to +60°C for 10 minutes or more.
It will be held for about 24 hours.
脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。 The product after the deprotection reaction or hydrolysis reaction can be purified by the same purification means as described above.
かくして前記式〔〕で示されるプロスタサイ
クリン類を容易にかつ効率良く製造することが出
来る。 In this way, prostacyclins represented by the above formula [] can be produced easily and efficiently.
本発明により製造されるプロスタサイクリン類
の具体例を挙げれば以下のものがある。 Specific examples of prostacyclins produced according to the present invention include the following.
(1) プロスタサイクリン
(2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチルプロスタサイクリン
３ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシルプロスタサイクリン
(4) 17，20−ジメチルプロスタサイクリン
(5) 15−メチルプロスタサイクリン
(6) (1)〜(5)のメチルエステル
(7) (1)〜(5)のエチルエステル
(8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル
(9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物
(10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基，
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物
(11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物
(12) (6)11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−
ブチルフエニルオキシ）シリル基，15位がｔ−
ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。(1) Prostacyclin (2) 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclopentylprostacyclin 3 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexylprostacyclin (4) 17,20- Dimethyl prostacyclin (5) 15-Methyl prostacyclin (6) Methyl ester of (1) to (5) (7) Ethyl ester of (1) to (5) (8) 11,15-bis- of (6) Compound (10) in which the 11th position of (6) is protected with a methoxyisopropyl group and the 15th position is protected with a t-butyldimethylsilyl group (10) The 11th position of (6) is t-butyldiphenylsilyl basis,
Compound (11) in which the 15th position is protected with a t-butyldimethylsilyl group (11) A compound in which the 11th position of (6) is protected with a 4-(4-methoxytetrahydropyranyl) group and the 15th position is protected with a t-butyldimethylsilyl group (12) (6) The 11th position is dimethyl (2,4,6-tri-t-
butylphenyloxy)silyl group, 15th position is t-
Compound protected with butyldimethylsilyl group.
しかして本発明方法は、本発明者らの提案した
容易に入手出来る原料化合物である５，６−デヒ
ドロPGF2α誘導体より一段の反応で容易にプロ
スタサイクリン骨格を誘導することが出来る所に
その特徴がある。 Therefore, the method of the present invention proposes a prostacyclin skeleton that can be easily induced in one reaction from 5,6-dehydro PGF 2 α derivative, which is an easily available raw material compound. It has characteristics.
このように本発明によつて提供される方法は有
用なプロスタグランジン系医薬品を製造する上
で簡便かつ、効率良い方法を提供するものであ
り、その工業的意義は大きい。 As described above, the method provided by the present invention provides a simple and efficient method for producing useful prostaglandin drugs, and has great industrial significance.
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これ
らに限定されるものではない。 The present invention will be explained below with reference to Examples, but is not limited thereto.
実施例 １
アルゴンを満たした20mlの試験管（oven−
dried）に、５，６−デヒドロPGF2αメチルエス
テルビス−11，15−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル10.3mgと乾燥テトラヒドロフラン（THF）
２mlを加え、−78℃に冷却し、攪拌しながら乾燥
THF2mlに溶かしトリフルオロ酢酸水銀（Hg
（OCOCF3）2）8.1mgとトリエチルアミン（Et3N）
1.9mgをステンレスチユーブでゆつくりと５分間
かけて加えて、次いで−78℃で１時間攪拌した。
次に水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）3.6mgに
1N MeONa−MeOH0.19mlを加えて調整した溶
液を、ステンレスチユーブで一度に加えた。−78
℃で１時間攪拌後、トリエチルアミン0.01mlを加
え室温に戻した。反応液を10mlのエーテルでうす
め、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ
よく振りまぜた後、水層と有機層を分離し、水層
を10mlのエーテルで抽出し、有機層とわせ、無水
硫酸マグネシウム−無水炭酸ナトリウム（１：
１）で乾燥した。濃縮後、フロリジル１ｇのカラ
ムクロマトグラフイーに供した（溶出液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル；Et3N＝40：１：0.1）。Example 1 A 20ml test tube filled with argon (oven-
dried), 10.3 mg of 5,6-dehydro PGF 2 α methyl ester bis-11,15-t-butyldimethylsilyl ether and dried tetrahydrofuran (THF).
Add 2 ml, cool to -78℃, and dry while stirring.
Mercury trifluoroacetate (Hg) dissolved in 2 ml of THF
( OCOCF3 ) 2 ) 8.1mg and triethylamine ( Et3N )
1.9 mg was slowly added in a stainless steel tube over 5 minutes, and then stirred at -78°C for 1 hour.
Next, add 3.6 mg of sodium borohydride (NaBH 4 )
A solution prepared by adding 0.19 ml of 1N MeONa-MeOH was added all at once in a stainless steel tube. −78
After stirring at °C for 1 hour, 0.01 ml of triethylamine was added and the mixture was returned to room temperature. The reaction solution was diluted with 10 ml of ether, poured into 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and shaken well. The aqueous and organic layers were separated, the aqueous layer was extracted with 10 ml of ether, the organic layer was combined, and sulfuric anhydride was added. Magnesium-anhydrous sodium carbonate (1:
1). After concentration, it was subjected to column chromatography using 1 g of Florisil (eluent, n-hexane:ethyl acetate; Et3N =40:1:0.1).
生成物として6.9mg（収率67％）のPGI2メチル
エステルビス11，15−ブチルジメチルシリルエー
テルを得た。このもののスペクトルデータは天然
のPGI2から導びいた標品のスペクトルデータと
一致した。〔α〕21 D＝＋28.8℃（C0.4CHCl3）
IR（CHCl3）：1730，1692cm-1
1HNMR（CDCl3）：δ
0.02，0.03（それぞれｓ，12，SiCH3×４），0.8
〜0.9（21，SitBu×２，CH3），1.1〜2.6（ｍ，
20，CH2×９とCH×２），3.66（ｓ，３，
OCH3），3.7〜4.2（ｍ，３，CHO−），4.52
（br，１，ビニル），5.46（ｍ，２，ビニル）
実施例 ２
アルゴンを満たした20mlの試験管（oven−
dried）に５，６−デヒドロPGF2αメチルエステ
ルビス11，15（CRS）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル7.9mgと乾燥テトラヒドロフラン２ml
を加え、−78℃に冷却し、攪拌しておく。そこへ
乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶かしたHg
（OCOCF3）25.7mgとEt3N1.3mgをステンレスチユ
ーブでゆつくりと加えていき、−78℃で１時間攪
拌する。 6.9 mg (yield 67%) of PGI 2 methyl ester bis 11,15-butyldimethylsilyl ether was obtained as a product. The spectral data of this product matched that of the standard derived from natural PGI 2 . [α] 21 D = +28.8℃ (C0.4CHCl 3 ) IR (CHCl 3 ): 1730, 1692 cm -1 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 0.02, 0.03 (s, 12, SiCH 3 ×4, respectively), 0.8
~0.9 (21, SitBu×2, CH 3 ), 1.1 ~ 2.6 (m,
20, CH 2 × 9 and CH × 2), 3.66 (s, 3,
OCH 3 ), 3.7-4.2 (m, 3, CHO-), 4.52
(br, 1, vinyl), 5.46 (m, 2, vinyl) Example 2 A 20ml test tube filled with argon (oven-
7.9 mg of 5,6-dehydro PGF 2 α methyl ester bis 11,15 (CRS)-t-butyldimethylsilyl ether (dried) and 2 ml of dry tetrahydrofuran.
Add, cool to -78℃, and stir. Hg dissolved in 2 ml of dry tetrahydrofuran
Slowly add 5.7 mg of (OCOCF 3 ) 2 and 1.3 mg of Et 3 N in a stainless steel tube, and stir at -78°C for 1 hour.
次に1N MeONa／MeOH0.13mlとNaBH42.5
mgをステンレスチユーブで一気に加える。 Next, 1N MeONa/MeOH0.13ml and NaBH 4 2.5
Add mg all at once using a stainless steel tube.
−78℃で１時間攪拌後、Et3N0.01mlを加え、
室温に戻し、反応液をエーテルでうすめ、飽和重
ソウ水へ注ぐ。十分に振とうし、水層と有機層を
分離し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合
わせ、炭酸カリウムと硫酸マグネシウムを混ぜた
もので乾燥する。 After stirring at -78℃ for 1 hour, 0.01ml of Et 3 N was added.
Return to room temperature, dilute the reaction solution with ether, and pour into saturated sodium hydrogen chloride solution. Shake well, separate the aqueous and organic layers, and extract the aqueous layer with ether. Combine the organic layers and dry with a mixture of potassium carbonate and magnesium sulfate.
カラム（フロリジル１ｇ）（溶出液：ｎ−ヘキ
サン：酢エチ：Et3N40：１：0.2）で生成物を溶
出、精製して5.1mg（収率65％）のPGI2メチルエ
ステルビス11，15（RS）−ｔ−ブチルジメチルエ
ーテルを得た。このもののスペクトルは実施例１
と同様であつた。 The product was eluted and purified using a column (1 g of Florisil) (eluent: n-hexane:ethyl acetate:Et 3 N40:1:0.2) to yield 5.1 mg (yield 65%) of PGI 2 methyl ester bis 11,15. (RS)-t-butyl dimethyl ether was obtained. The spectrum of this product is Example 1
It was the same.
実施例 ３
５mlの容量の試験管にPGI2メチルエステルビ
ス−11，15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
を11.9mgとり、THF0.5mlを加え、更にテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（ｎ−Bu4 NF）
（1M／THF）0.04mlを加え室温（15℃）で12時
間攪拌した。更にｎ−Bu4NF（1M／THF）0.04
mlとトリエチルアミンを少量加え３時間攪拌し
た。反応液にｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルア
ミン含有）0.5mlを加えそのまま濃縮した。濃縮
液をそのままカラムクロマトグラフイーに供し
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，含0.1％
Et3N）生成物として5.4mg（収率74％）のPGI2メ
チルエステルを得た。このもののスペクトルは天
然のPGI2から得られるPGI2メチルエステルのス
ペクトルデータと一致した。〔α〕21 D＝＋79.8℃
C0.27，CHCl3）
mp：35℃。Example 3 Take 11.9 mg of PGI 2 methyl ester bis-11,15-t-butyldimethylsilyl ether in a 5 ml test tube, add 0.5 ml of THF, and add tetrabutylammonium fluoride (n-B u4 NF).
(1M/THF) 0.04ml was added and stirred at room temperature (15°C) for 12 hours. Furthermore n-B u4 NF (1M/THF) 0.04
ml and a small amount of triethylamine were added and stirred for 3 hours. 0.5 ml of n-hexane (containing 0.1% triethylamine) was added to the reaction solution, and the mixture was directly concentrated. The concentrated solution was directly subjected to column chromatography (ethyl acetate:n-hexane=1:1, containing 0.1%
Et 3 N) 5.4 mg (74% yield) of PGI 2 methyl ester was obtained as product. The spectrum of this product matched the spectral data of PGI 2 methyl ester obtained from natural PGI 2 . [α] 21 D = +79.8℃
C0.27, CHCl3 ) mp: 35℃.
IR（CHCl3）：3600，3560−3280，1730，1695
cm-1，
1HNMR（CDCl3）δ：
0.89，（ｔ，３，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.1−2.5
（ｍ，22，CH2×９，CH×２，OH×２），3.67
（ｓ，３，OCH3），3.7−4.2（ｍ，３，CHO
−×３），4.58（ｍ，１，ビニル），5.55（ｍ，
２，ビニル）13
CNMR（CDCl8）δ：
174.5，154.6，136.4，131.8，95.8，83.4，7.0，
73.0，54.7，51.4，45.3，40.6，37.0，33.6，
33.0，31.7，25.1，25.1，24.7，22.6，14.0。 IR ( CHCl3 ): 3600, 3560−3280, 1730, 1695
cm -1 , 1 HNMR (CDCl 3 ) δ: 0.89, (t, 3, J=6.5Hz, CH 3 ), 1.1−2.5
(m, 22, CH 2 × 9, CH × 2, OH × 2), 3.67
(s, 3, OCH 3 ), 3.7−4.2 (m, 3, CHO
−×3), 4.58 (m, 1, vinyl), 5.55 (m,
2, vinyl) 13 CNMR (CDCl 8 ) δ: 174.5, 154.6, 136.4, 131.8, 95.8, 83.4, 7.0,
73.0, 54.7, 51.4, 45.3, 40.6, 37.0, 33.6,
33.0, 31.7, 25.1, 25.1, 24.7, 22.6, 14.0.
Claims (1)
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基であり、；R1は水
素原子、メチル基、又は保護されたエチニル基で
あり；R2は非置換のC5〜C8のアルキル基、置換
もしくは非置換の脂環式基又は置換されていても
よいフエニル基、フエノキシ基、C1〜C6のアル
キル基もしくはC5〜C6のシクロアルキル基で置
換されている置換C1〜C5のアルキル基であり；
R3，R4は同一もしくは異なりC2〜C7のアシル基、
トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は１−ア
ルコキシアルキル基である。シクロペンタン環上
の８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスで
ある。］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を、不活性有機媒体中でトリ（C1〜C6）
アルキルアミンの存在下、水銀（）化合物と反
応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、
次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応
に付することを特徴とする下記式［］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。G1
はＧと同じか又は−COOHを表わし、R31，R41
はそれぞれR3，R4と同じか又は水素原子を表わ
す。］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。 ２ 水銀（）化合物がカルボン酸水銀（）
塩、スルホン酸水銀（）塩、ハロゲン化水銀
（）又は酸化水銀（）である特許請求の範囲
第１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 ３ カルボン酸水銀（）塩が酢酸水銀又はトリ
フルオロ酢酸水銀である特許請求の範囲第２項記
載のプロスタサイクリン類の製造法。 ４ ハロゲン化水銀（）が塩化水銀である特許
請求の範囲第２項記載のプロスタサイクリン類の
製造法。 ５ 水素化ホウ素化合物が下記式［］ Ｍ（R8）4−mBHm ……［］ ［式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、R8は
C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基又
はシアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。］ で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求
の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のプロ
スタサイクリン類の製造法。 ６ 水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水
素化トリエトキシホウ素ナトリウムである特許請
求の範囲第５項記載のプロスタサイクリン類の製
造法。 ７ 水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金属
（C1〜C10）アルコキサイドを用いる特許請求の範
囲第１項〜第６項のいずれか１項記載のプロスタ
サイクリン類の製造法。 ８ 上記式［］において、Ｇがメトキシカルボ
ニル基である特許請求の範囲第１項〜第７項のい
ずれか１項記載のプロスタサイクリン類の製造
法。 ９ 上記式［］においてR2がｎ−ペンチル基、
２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
項〜第８項のいずれか１項記載のプロスタサイク
リン類の製造法。 １０ 上記式［］においてR3，R4が同一もし
くはことなりｔ−ブチルジメチルシリル基、２−
テトラヒドロピラニル基、アセチル基、１−メト
キシ−１−メチルエチル基、４−（４−メトキシ
テトラヒドロピラニル）基、６，６−ジメチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］
ヘキス−４−イル基又はジメチル（２，４，６−
トリ−ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリル基であ
る特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項
記載のプロスタサイクリン類の製造法。[Claims] 1. The following formula [] [Wherein, G is -CO2R5 , R5 is a C1 to C10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group,
A substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl (C 1 - C 2 ) alkyl group or a tri (C 1 - C 7 ) hydrocarbon-silyl group; R 1 is a hydrogen atom, methyl group, or a protected ethynyl group; R2 is an unsubstituted C5 - C8 alkyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, or an optionally substituted phenyl group, phenoxy group, C1 - a substituted C1 - C5 alkyl group substituted with a C6 alkyl group or a C5 - C6 cycloalkyl group;
R 3 and R 4 are the same or different, a C 2 to C 7 acyl group,
It is a tri( C1 - C7 ) hydrocarbon-silyl group or a 1-alkoxyalkyl group. The bonds (substituents) at the 8th and 9th positions on the cyclopentane ring are cis. ] 5,6-dehydroprostaglandin F 2 α represented by tri(C 1 -C 6 ) in an inert organic medium.
reacted with a mercury() compound in the presence of an alkylamine, then treated with a borohydride compound,
The following formula [] is then subjected to a deprotection reaction or a hydrolysis reaction as necessary. [In the formula, R 1 and R 2 are the same as defined above. G 1
is the same as G or represents -COOH, R 31 , R 41
are the same as R 3 and R 4 , respectively, or represent a hydrogen atom. ] A method for producing prostacyclins represented by: 2 Mercury () compound is mercury carboxylate ()
The method for producing prostacyclins according to claim 1, which is a mercury sulfonate () salt, a mercury halide (), or a mercury oxide (). 3. The method for producing prostacyclins according to claim 2, wherein the carboxylic acid mercury () salt is mercury acetate or mercury trifluoroacetate. 4. The method for producing prostacyclins according to claim 2, wherein the mercury halide () is mercury chloride. 5 The boron hydride compound has the following formula [] M (R 8 ) 4 −mBHm ... [] [In the formula, M is an alkali metal atom, and R 8 is
It is a C1 - C6 alkyl group, a C1 - C6 alkoxy group, or a cyano group, and m is an integer of 1-4. ] The method for producing prostacyclin according to any one of claims 1 to 4, which is a borohydride compound represented by the following. 6. The method for producing prostacyclins according to claim 5, wherein the borohydride compound is sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, or sodium triethoxyborohydride. 7. The method for producing prostacyclins according to any one of claims 1 to 6, which uses an alkali metal (C 1 -C 10 ) alkoxide together with a borohydride compound. 8. The method for producing prostacyclins according to any one of claims 1 to 7, wherein in the above formula [], G is a methoxycarbonyl group. 9 In the above formula [], R 2 is an n-pentyl group,
Claim 1 which is a 2-methyl-1-hexyl group, a cyclohexyl group or a cyclopentyl group
A method for producing prostacyclins according to any one of Items 1 to 8. 10 In the above formula [], R 3 and R 4 are the same or different, t-butyldimethylsilyl group, 2-
Tetrahydropyranyl group, acetyl group, 1-methoxy-1-methylethyl group, 4-(4-methoxytetrahydropyranyl) group, 6,6-dimethyl-
3-oxa-2-oxobicyclo[3,1,0]
Hex-4-yl group or dimethyl (2,4,6-
The method for producing prostacyclin according to any one of claims 1 to 9, wherein the prostacyclin is a tri-t-butylphenyloxy)silyl group.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22487882A JPS59116281A (en) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Preparation of prostacycline compound |
| EP83307811A EP0113577A1 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-21 | Process for preparing prostacyclins |
| US06/563,835 US4578482A (en) | 1982-12-23 | 1983-12-21 | Process for preparing prostacyclins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22487882A JPS59116281A (en) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Preparation of prostacycline compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116281A JPS59116281A (en) | 1984-07-05 |
| JPH038352B2 true JPH038352B2 (en) | 1991-02-05 |
Family
ID=16820579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22487882A Granted JPS59116281A (en) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Preparation of prostacycline compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59116281A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4730074B2 (en) * | 2005-12-05 | 2011-07-20 | 日産自動車株式会社 | Vehicle suspended ceiling and method for forming vehicle suspended ceiling |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5455560A (en) * | 1977-09-27 | 1979-05-02 | Hoechst Ag | Novel prostacycline analogue |
| JPS5484653A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-05 | Gen Electric | Cooling structure for machine chamber of refrigerator |
-
1982
- 1982-12-23 JP JP22487882A patent/JPS59116281A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5455560A (en) * | 1977-09-27 | 1979-05-02 | Hoechst Ag | Novel prostacycline analogue |
| JPS5484653A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-05 | Gen Electric | Cooling structure for machine chamber of refrigerator |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59116281A (en) | 1984-07-05 |
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