JPH0660182B2 - １，２―ジヒドロ―３Ｈ―ピロロ［１，２―ａピロール―１―ニトリルの５位のアロイル化方法 - Google Patents
１，２―ジヒドロ―３Ｈ―ピロロ［１，２―ａピロール―１―ニトリルの５位のアロイル化方法Info
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- JPH0660182B2 JPH0660182B2 JP2062823A JP6282390A JPH0660182B2 JP H0660182 B2 JPH0660182 B2 JP H0660182B2 JP 2062823 A JP2062823 A JP 2062823A JP 6282390 A JP6282390 A JP 6282390A JP H0660182 B2 JPH0660182 B2 JP H0660182B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−ニトリルの５−アロイル化法に関す
る。このアロイル化されたニトリルは、随時抗炎症剤と
して有用である対応する酸又はその製薬学的に許容しう
る無毒性の塩に転化される。
ａ］ピロール−１−ニトリルの５−アロイル化法に関す
る。このアロイル化されたニトリルは、随時抗炎症剤と
して有用である対応する酸又はその製薬学的に許容しう
る無毒性の塩に転化される。
米国特許第4,0８7,5３９号、第4,0９7,5７９号、第4,0
９7,5７９号及び第4,1４0,698号、及び米国特許願第71,
443号、第71,444号、及び第１５7,７１９号は、1,２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸エステル又はニトリルの５−アロイル化におい
て、最初に対応する５−アロイルエステル又はニトリル
を生成させ及び次いでこのエステル又はニトリルを加水
分解して対応する遊離のカルボン酸とする方法を開示し
ている。ここに記載されている方法では、アロイル残基
がジメチルアミドの形で供給され、反応は無機酸ハライ
ド及び不活性な溶媒の存在下に行なわれる。次いで得ら
れる中間錯合体を塩基によつて５−アロイル−1,２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸又はニトリルに加水分解し；次いで更なる強塩基
又は更に激しい条件で処理し、続いて酸性にし、エステ
ル又はニトリルを酸に転化する。これらの従来開示され
た方法は、低収率及び貧弱な規模が故に不満足であつ
た。
９7,5７９号及び第4,1４0,698号、及び米国特許願第71,
443号、第71,444号、及び第１５7,７１９号は、1,２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸エステル又はニトリルの５−アロイル化におい
て、最初に対応する５−アロイルエステル又はニトリル
を生成させ及び次いでこのエステル又はニトリルを加水
分解して対応する遊離のカルボン酸とする方法を開示し
ている。ここに記載されている方法では、アロイル残基
がジメチルアミドの形で供給され、反応は無機酸ハライ
ド及び不活性な溶媒の存在下に行なわれる。次いで得ら
れる中間錯合体を塩基によつて５−アロイル−1,２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸又はニトリルに加水分解し；次いで更なる強塩基
又は更に激しい条件で処理し、続いて酸性にし、エステ
ル又はニトリルを酸に転化する。これらの従来開示され
た方法は、低収率及び貧弱な規模が故に不満足であつ
た。
ピロロピロール２環式系でないときのピロール核の他の
アロイル化法は、アロイルハライド（米国特許第3,９９
8,８４４号）及び２−アリールジチオールアニウムカチ
オン（米国特許第4,１１9,６３９号）との反応を含む。
しかしながら、これらの方法はアロイル化される位置及
び／又は試薬のはなはだしい複雑さ及び価格に関して無
特定な欠点を有する。従来から記述されているアロイル
ジメチルアミドを用いるピロロピロールのアロイル化に
更に類似した方法において、分離されるピロール核は、
White.J.及びMcGillivray,G.,J.Org.Chem.,４２，４２
４７(1977)に従い、対応するアロイルモルフオリドを用
いて特に合理的にアロイル化することができる。これら
の著者は、モルフオリドが一般に対応するジメチルアミ
ドよりも良好な試剤であるけれど、環窒素でのアルキル
（メチル）置換はモルフオリドの使用により未置換のピ
ロールに対して２桁だけ反応速度を減ずるということを
発見した。彼等はこの減少が遷移状態に関する立体因子
のためだとしている。それ故に、モルフオリドの使用
は、Ｎ−置換ピロールに対して不利であることが示唆さ
れよう。
アロイル化法は、アロイルハライド（米国特許第3,９９
8,８４４号）及び２−アリールジチオールアニウムカチ
オン（米国特許第4,１１9,６３９号）との反応を含む。
しかしながら、これらの方法はアロイル化される位置及
び／又は試薬のはなはだしい複雑さ及び価格に関して無
特定な欠点を有する。従来から記述されているアロイル
ジメチルアミドを用いるピロロピロールのアロイル化に
更に類似した方法において、分離されるピロール核は、
White.J.及びMcGillivray,G.,J.Org.Chem.,４２，４２
４７(1977)に従い、対応するアロイルモルフオリドを用
いて特に合理的にアロイル化することができる。これら
の著者は、モルフオリドが一般に対応するジメチルアミ
ドよりも良好な試剤であるけれど、環窒素でのアルキル
（メチル）置換はモルフオリドの使用により未置換のピ
ロールに対して２桁だけ反応速度を減ずるということを
発見した。彼等はこの減少が遷移状態に関する立体因子
のためだとしている。それ故に、モルフオリドの使用
は、Ｎ−置換ピロールに対して不利であることが示唆さ
れよう。
それ故に、ピロロピロール（勿論、ピロール環のＮ−位
が置換されたもの）のアロイル化において、モルフオリ
ドをジメチルアミドの代りに用いると、アロイル化の速
度がジメチルアミドより凡そ１桁増加するということ
は、全く驚くべきことである。この速度の増大は、反応
時間を短縮する場合に、本方法で収率が高められるか
ら、また単なる簡便という以外の理由からも重要であ
る。
が置換されたもの）のアロイル化において、モルフオリ
ドをジメチルアミドの代りに用いると、アロイル化の速
度がジメチルアミドより凡そ１桁増加するということ
は、全く驚くべきことである。この速度の増大は、反応
時間を短縮する場合に、本方法で収率が高められるか
ら、また単なる簡便という以外の理由からも重要であ
る。
概述すれば、本発明者の研究によれば、抗炎症剤として
有用である式 ［式中、R1は水素であり；及びArはフエニル或いはチエ
ニルである］ の化合物及びその製薬学的に許容しうる無毒性の塩；及
び式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、及びR1及びＡｒは上
述と同義である〕 の化合物の製造法が見出さえた。この改良された方法
は、共通の第一工程、即ち式 〔式中、Ｒ及びＲ1は上述と同義である〕 の化合物を、不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、無
機酸クロライド及び式 〔式中、Ａｒは上述と同義である〕 の化合物の予じめ調製した混合物で処理することからな
る。次いでこの工程後に塩基で処理する。
有用である式 ［式中、R1は水素であり；及びArはフエニル或いはチエ
ニルである］ の化合物及びその製薬学的に許容しうる無毒性の塩；及
び式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、及びR1及びＡｒは上
述と同義である〕 の化合物の製造法が見出さえた。この改良された方法
は、共通の第一工程、即ち式 〔式中、Ｒ及びＲ1は上述と同義である〕 の化合物を、不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、無
機酸クロライド及び式 〔式中、Ａｒは上述と同義である〕 の化合物の予じめ調製した混合物で処理することからな
る。次いでこの工程後に塩基で処理する。
この続く塩基での処理を、弱酸のみを用いて行なう場合
には、式IIの化合物が製造される。また続く塩基での処
理を、強塩基だけを用いて１段階で、或いは弱塩基、次
いで強塩基を用いて２段階で行なう場合、式IIIの化合
物が製造される。
には、式IIの化合物が製造される。また続く塩基での処
理を、強塩基だけを用いて１段階で、或いは弱塩基、次
いで強塩基を用いて２段階で行なう場合、式IIIの化合
物が製造される。
本発明の他の観点は、Ａ、無機酸クロライド及びＩの反
応物を弱塩基で処理することを含んでなる式IIの化合物
の製造法に関する。
応物を弱塩基で処理することを含んでなる式IIの化合物
の製造法に関する。
他の観点は、Ａ、無機酸クロライド及びＩの反応物を強
塩基で処理することを含んでなる式IIIの化合物の製造
法に関する。
塩基で処理することを含んでなる式IIIの化合物の製造
法に関する。
更に他の観点は、Ａ、無機酸クロライド及びＩの反応物
を、弱塩基及び次いで強塩基で連続的に処理することに
よる式IIIの化合物の製造法に関する。
を、弱塩基及び次いで強塩基で連続的に処理することに
よる式IIIの化合物の製造法に関する。
本発明の他の観点において、出発物質は式 〔式中、Ｒ1は前述と同義である〕 のニトリルであり、及び改良された方法は該ニトリル
を、不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、無機酸クロ
ライド及び式Ａの化合物の予じめ調製した混合物で処理
し、続いて弱又は強塩基で処理して式 〔式中、Ａｒ及びＲ1は前述と同義である〕 の生成物を製造することを含んでなる。
を、不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、無機酸クロ
ライド及び式Ａの化合物の予じめ調製した混合物で処理
し、続いて弱又は強塩基で処理して式 〔式中、Ａｒ及びＲ1は前述と同義である〕 の生成物を製造することを含んでなる。
ここの本明細書に用いる如き： 「低級アルキル」とは、炭素数１〜６の飽和の分岐鎖又
は直鎖炭化水素鎖、例えばエチル、ｎ−ヘキシル又はｔ
−ブチルを意味する。
は直鎖炭化水素鎖、例えばエチル、ｎ−ヘキシル又はｔ
−ブチルを意味する。
「低級アルコキシ」とは、Ｒが上述の如き低級アルキル
である-ORを意味する。
である-ORを意味する。
「ハロゲン」とは、フルオル、クロル、ブロム又はヨー
ドを意味する。
ドを意味する。
「弱塩基」とは、１Ｆの濃度で水に溶解したとき７〜９
のpHを示す物質を意味する。そのような弱塩基の例は酢
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、１級
アミンなどである。
のpHを示す物質を意味する。そのような弱塩基の例は酢
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、１級
アミンなどである。
「強塩基」とは、１Ｆの濃度で水に溶解したとき１０以
上のpHを示す物質を意味する。そのような強塩基の例は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムな
どである。
上のpHを示す物質を意味する。そのような強塩基の例は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムな
どである。
「随時置換されていてもよい」フエニルは、ハロゲン、
低級アルキル又は低級アルコキシからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基によるオルト、メタ又はパラ位の
置換を意味する。
低級アルキル又は低級アルコキシからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基によるオルト、メタ又はパラ位の
置換を意味する。
「極性溶媒」とは、水、或いはメタノール、エタノール
又はプロパノール、或いはこれらのアルコールの水性混
合物である。
又はプロパノール、或いはこれらのアルコールの水性混
合物である。
「製薬学的に許容しうる無毒性の塩」とは、製薬学的に
許容しうる無毒性の無機及び有機塩基に由来する塩に関
する。
許容しうる無毒性の無機及び有機塩基に由来する塩に関
する。
無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第１
鉄、亜鉛、銅、第１マンガン、第２鉄、第２マンガン塩
などを含む。特に好適なものはアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩であ
る。製薬学的に許容しうる有機無毒性塩基に由来する塩
は、１級２級及び３級アミン、天然の置換アミンを含む
置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹
脂例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２
−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フエイン、プロケイン、ヒドラバミン、コリン、ベテイ
ン、エチレンジアミン、グリコサミン、メチルグリコサ
ミン、セオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含
む。特に好適な有機の無毒性塩は、イソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフエインで
ある。
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第１
鉄、亜鉛、銅、第１マンガン、第２鉄、第２マンガン塩
などを含む。特に好適なものはアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩であ
る。製薬学的に許容しうる有機無毒性塩基に由来する塩
は、１級２級及び３級アミン、天然の置換アミンを含む
置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹
脂例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２
−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フエイン、プロケイン、ヒドラバミン、コリン、ベテイ
ン、エチレンジアミン、グリコサミン、メチルグリコサ
ミン、セオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含
む。特に好適な有機の無毒性塩は、イソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフエインで
ある。
式Ｉの出発物質と関係する本発明の３種の方法を含んで
なる反応は、下式Ｉに示される。
なる反応は、下式Ｉに示される。
反応式Ｉ 式Ｉの化合物は、すべての場合、最初に無機酸ハライド
の存在下にアロイルモルフオリドで処理される。このア
ロイルモルフオリドは、適当なアロイルハライドをトリ
エチルアミンの存在下に凡そ等モル量のモルフオリンと
反応させるWhiteの方法（上述）によつて本質的に製造
できる。
の存在下にアロイルモルフオリドで処理される。このア
ロイルモルフオリドは、適当なアロイルハライドをトリ
エチルアミンの存在下に凡そ等モル量のモルフオリンと
反応させるWhiteの方法（上述）によつて本質的に製造
できる。
得られるアロイルモルフオリドを無機酸ハライド、例え
ばPOCl3、POBr3、SO3Cl2など、好ましくはPOCl3と混合
する。相対的な量は厳密でない。随時不活性な有機溶
媒、例えばエタンジクロライド、クロロホルム又は四塩
化炭素、好ましくはメチレンジクロライドを、この混合
物中に包含させることができる。しかしながら溶媒の存
在はすべての場合に特に有利なわけでない。次いで混合
物を約３０〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃で約0.５
〜３６時間、好ましくは１〜５時間かきまぜ、好ましく
は攪拌する。
ばPOCl3、POBr3、SO3Cl2など、好ましくはPOCl3と混合
する。相対的な量は厳密でない。随時不活性な有機溶
媒、例えばエタンジクロライド、クロロホルム又は四塩
化炭素、好ましくはメチレンジクロライドを、この混合
物中に包含させることができる。しかしながら溶媒の存
在はすべての場合に特に有利なわけでない。次いで混合
物を約３０〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃で約0.５
〜３６時間、好ましくは１〜５時間かきまぜ、好ましく
は攪拌する。
式IIのピロロピロール基質の、不活性な溶媒、最も好ま
しくはCH2Cl2中の溶液を、上記混合物に添加する。この
場合にも反応物の比は厳密でないが、基質のモル量は、
調製したモルフオリド／ハライド混合物中の小成分反応
物のモル量よりも僅かに低いことが好適である。次いで
所望の反応が起こるまで、普通約１〜８時間、最も普通
には、1.５〜３時間、得られる反応混合物を約３０〜７
0゜、好ましくは４０〜４5゜に維持する。
しくはCH2Cl2中の溶液を、上記混合物に添加する。この
場合にも反応物の比は厳密でないが、基質のモル量は、
調製したモルフオリド／ハライド混合物中の小成分反応
物のモル量よりも僅かに低いことが好適である。次いで
所望の反応が起こるまで、普通約１〜８時間、最も普通
には、1.５〜３時間、得られる反応混合物を約３０〜７
0゜、好ましくは４０〜４5゜に維持する。
この時点までの全工程は、水を排除するために不活性な
雰囲気中で行なわれる。この場合、無水の気体を用いる
ことができるが、窒素は最も簡便である。反応のスケー
ルを拡大するにつれて、存在する表面積は相対的に狭く
なるから、大気空気中の水の問題は小さくなる。しかし
ながら、窒素を日常的問題として使用することは賢明で
あることがわかつた。
雰囲気中で行なわれる。この場合、無水の気体を用いる
ことができるが、窒素は最も簡便である。反応のスケー
ルを拡大するにつれて、存在する表面積は相対的に狭く
なるから、大気空気中の水の問題は小さくなる。しかし
ながら、窒素を日常的問題として使用することは賢明で
あることがわかつた。
この時点で生成する中間体は便宜上分離できないが、式
IIのエステルに或いは式IIIの遊離の酸に加水分解しな
ければならない。
IIのエステルに或いは式IIIの遊離の酸に加水分解しな
ければならない。
式IIIの化合物を製造したい場合には、１段法が好適で
ある。この具体例において、反応混合物は、強塩基の、
例えば無機水酸化物又は炭酸塩、好ましくは水酸化ナト
リウムの、極性溶媒、好ましくは水性の溶液中へ注入さ
れる。このとき、大過剰の塩基を使用する。次いで反応
が完結するまで混合物を約３０〜１００℃、好ましくは
４０〜６０℃に維持する。
ある。この具体例において、反応混合物は、強塩基の、
例えば無機水酸化物又は炭酸塩、好ましくは水酸化ナト
リウムの、極性溶媒、好ましくは水性の溶液中へ注入さ
れる。このとき、大過剰の塩基を使用する。次いで反応
が完結するまで混合物を約３０〜１００℃、好ましくは
４０〜６０℃に維持する。
他に、２段法を使用する、或いは式IIの化合物を製造す
る場合には、反応混合物に、約３〜約１０モル当量の酢
酸ナトリウム又は他の弱塩基を添加し、混合物を還流さ
せながら更に約４〜６時間反応させるとよい。この期間
の終りに、式IIの化合物が生成する。
る場合には、反応混合物に、約３〜約１０モル当量の酢
酸ナトリウム又は他の弱塩基を添加し、混合物を還流さ
せながら更に約４〜６時間反応させるとよい。この期間
の終りに、式IIの化合物が生成する。
続いて式IIIの化合物への転化が所望の場合には、更な
る加水分解を常法に従い、水性又は水性低級脂肪族アル
コール（メタノール、エタノールなど）溶液中アルカリ
金属水酸化物又は炭酸塩を用いて行なう。温度は室温な
いし還流温度であり、反応時間は約１５分ないし約３時
間である。好ましくは、水性メタノール性炭酸カリウム
を用いて３０分間還流温度下に行なわれる。
る加水分解を常法に従い、水性又は水性低級脂肪族アル
コール（メタノール、エタノールなど）溶液中アルカリ
金属水酸化物又は炭酸塩を用いて行なう。温度は室温な
いし還流温度であり、反応時間は約１５分ないし約３時
間である。好ましくは、水性メタノール性炭酸カリウム
を用いて３０分間還流温度下に行なわれる。
式II又はIIIの化合物は、常法により、例えば揮発性溶
媒中への抽出、沈殿及び過、結晶化、クロマトグラフ
イーなど、或いはこれらの組合せによつて分離できる。
式IIIの化合物に対しては、酸、例えばＨＣｌで中和
し、次いで化合物の中和された遊離酸形を揮発性溶媒例
えばCH2Cl2で抽出し、続いて常法によつて純粋な生成物
を分離することによつて最良に分離が行なわれる。
媒中への抽出、沈殿及び過、結晶化、クロマトグラフ
イーなど、或いはこれらの組合せによつて分離できる。
式IIIの化合物に対しては、酸、例えばＨＣｌで中和
し、次いで化合物の中和された遊離酸形を揮発性溶媒例
えばCH2Cl2で抽出し、続いて常法によつて純粋な生成物
を分離することによつて最良に分離が行なわれる。
式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる無毒性塩は、遊離
酸を適当量の製薬学的に許容しうる塩基で処理すること
によつて製造される。代表的な製薬学的に許容しうる塩
基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、
水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウム、水酸化第２
鉄、水酸化第２マンガン、イソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミ
ノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、プロケイ
ン、ヒドラバミン、コリン、ベテイン、エチレンジアミ
ン、グルコサミン、メチルグルカミン、セオブロミン、
プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などである。反応は、水単独中で又
は不活性な水と混和する有機溶媒との組合せ中で、約０
〜約１００℃、好ましくは室温下に行なわれる。代表的
な水と混和する不活性有機溶媒は、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフランを含む。式Ｉの化合物
の、用いる塩基に対するモル比は、特別な塩に対して期
待される比を与えるように選択される。例えばカルシウ
ム塩又はマグネシウム塩を製造する場合、式Ｉの遊離酸
の出発物質は、少くとも1/2当量の製薬学的に許容しう
る塩基で処理して中性塩とすることができる。式Ｉの化
合物のアルミニウム塩を製造する場合には、中性塩生成
物を所望するならば、少くとも1/3モル当量の製薬学的
に許容しうる塩基が使用される。
酸を適当量の製薬学的に許容しうる塩基で処理すること
によつて製造される。代表的な製薬学的に許容しうる塩
基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、
水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウム、水酸化第２
鉄、水酸化第２マンガン、イソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミ
ノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、プロケイ
ン、ヒドラバミン、コリン、ベテイン、エチレンジアミ
ン、グルコサミン、メチルグルカミン、セオブロミン、
プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などである。反応は、水単独中で又
は不活性な水と混和する有機溶媒との組合せ中で、約０
〜約１００℃、好ましくは室温下に行なわれる。代表的
な水と混和する不活性有機溶媒は、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフランを含む。式Ｉの化合物
の、用いる塩基に対するモル比は、特別な塩に対して期
待される比を与えるように選択される。例えばカルシウ
ム塩又はマグネシウム塩を製造する場合、式Ｉの遊離酸
の出発物質は、少くとも1/2当量の製薬学的に許容しう
る塩基で処理して中性塩とすることができる。式Ｉの化
合物のアルミニウム塩を製造する場合には、中性塩生成
物を所望するならば、少くとも1/3モル当量の製薬学的
に許容しうる塩基が使用される。
式Ｉの化合物の塩誘導体は、該塩を、約０〜約５０℃、
好ましくは室温下に酸、好ましくは無機酸、例えば塩
酸、硫酸などで酸性にすることによつて対応する遊離酸
に再び転化することができる。
好ましくは室温下に酸、好ましくは無機酸、例えば塩
酸、硫酸などで酸性にすることによつて対応する遊離酸
に再び転化することができる。
式IVの出発物質に関係する本発明の方法の反応は、反応
式IIで示される： アロイルモルフオリド及び無機酸クロライドでの処理
は、先に概述したように行なわれる。続く塩基での処理
は、反応混合物を、水、エタノール、メタノールなど、
好ましくは水のような極性溶媒に溶解した弱塩基又は強
塩基の溶液と混合することによつて行なわれる。好適な
塩基は酢酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。反応
は室温で加熱せずに行なわれ、約１〜１０分以内に迅速
に完結する。
式IIで示される： アロイルモルフオリド及び無機酸クロライドでの処理
は、先に概述したように行なわれる。続く塩基での処理
は、反応混合物を、水、エタノール、メタノールなど、
好ましくは水のような極性溶媒に溶解した弱塩基又は強
塩基の溶液と混合することによつて行なわれる。好適な
塩基は酢酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。反応
は室温で加熱せずに行なわれ、約１〜１０分以内に迅速
に完結する。
得られる式IVの化合物は、より激しい条件下に酸又は塩
基で処理することによつて式IIIの化合物へ加水分解す
ることができる。この転化法は、本明細書に参考文献と
して引用される米国特許第4,１４0,６９８号に記述され
ている。
基で処理することによつて式IIIの化合物へ加水分解す
ることができる。この転化法は、本明細書に参考文献と
して引用される米国特許第4,１４0,６９８号に記述され
ている。
本発明の好適な具体例において、アロイル化混合物とし
ては、POCl3及びアロイルモルフオリドを凡そ当モル比
で使用する。好適な反応温度範囲は４０〜４５℃であ
る。
ては、POCl3及びアロイルモルフオリドを凡そ当モル比
で使用する。好適な反応温度範囲は４０〜４５℃であ
る。
ピロロピロール基質に対する溶媒は塩化メチレンであ
る。
る。
好適なアロイルモルフオリドは式 のＡｒが随時置換されたフエニルであるものである。
加水分解工程の好適な具体例において、式IIIの化合物
を生成するためには、無機酸ハライド、モルフオリド及
び基質を含有する反応混合物を、１〜１０Ｍの水性水酸
化ナトリウム溶液に添加する。
を生成するためには、無機酸ハライド、モルフオリド及
び基質を含有する反応混合物を、１〜１０Ｍの水性水酸
化ナトリウム溶液に添加する。
本発明において用いるための式Ｉ及びIVの好適な化合物
は、R1がメチル又は水素であり及び（式Ｉの場合）Ｒが
メチルであるものである。
は、R1がメチル又は水素であり及び（式Ｉの場合）Ｒが
メチルであるものである。
次の実施例は本発明を例示するが、その範囲を限定する
ことを意図してない。
ことを意図してない。
実施例１（参考例） メチル1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボキシレートの、遊離酸への加水分解を
伴なうベンゾイル化 Ａ．２５ｍの丸底フラスコ内にベンズモルフオリド
（1.４５ｇ、7.９０ミリモル）を入れた。POCl3（1.２
５ｍ、１3.４ミリモル）を添加した。これを攪拌し、
４０℃の油浴中で2.５時間加熱した。
ール−１−カルボキシレートの、遊離酸への加水分解を
伴なうベンゾイル化 Ａ．２５ｍの丸底フラスコ内にベンズモルフオリド
（1.４５ｇ、7.９０ミリモル）を入れた。POCl3（1.２
５ｍ、１3.４ミリモル）を添加した。これを攪拌し、
４０℃の油浴中で2.５時間加熱した。
CH2Cl23.４ｍ中メチル1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート（1.００
ｇ、6.１０ミリモル）の溶液を添加し、加熱を２時間継
続した。この時点で反応混合物の薄層クロマトグラフイ
ー（ＴＬＣ）は反応が完結したことを示した。
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート（1.００
ｇ、6.１０ミリモル）の溶液を添加し、加熱を２時間継
続した。この時点で反応混合物の薄層クロマトグラフイ
ー（ＴＬＣ）は反応が完結したことを示した。
この反応混合物を、H2Ｏ１０ｍ中NaOH（3.０９ｇ、７
7.３ミリモル）の溶液に注意深く添加し、CH2Cl2を留出
させ、混合物を５0゜まで加熱した。更なるNaOH（1.３０
ｇ、３2.５ミリモル）を添加した。１５分後にＴＬＣは
完全な加水分解を示した。次いで混合物を冷却し、CH2C
l2２×１０ｍで抽出した。水性相を濃HCl3.３０ｍ
（３9.６ミリモル）の添加によつて酸性にした。この結
果ミルク様生成物が生成した。これをCH2Cl2５×１０ｍ
で抽出した。抽出番号１〜４を乾燥し（Na2SO4）、及
び活性炭（Darco660）で処理し、次いですべてのベンゾ
イル異性体の混合物である黄褐色の固体を残留させた。
この固体を２−プロパノール１０ｍに溶解し、ヘキサ
ン（１０ｍ）を添加した。結晶の固体がゆつくり生成
した。
7.３ミリモル）の溶液に注意深く添加し、CH2Cl2を留出
させ、混合物を５0゜まで加熱した。更なるNaOH（1.３０
ｇ、３2.５ミリモル）を添加した。１５分後にＴＬＣは
完全な加水分解を示した。次いで混合物を冷却し、CH2C
l2２×１０ｍで抽出した。水性相を濃HCl3.３０ｍ
（３9.６ミリモル）の添加によつて酸性にした。この結
果ミルク様生成物が生成した。これをCH2Cl2５×１０ｍ
で抽出した。抽出番号１〜４を乾燥し（Na2SO4）、及
び活性炭（Darco660）で処理し、次いですべてのベンゾ
イル異性体の混合物である黄褐色の固体を残留させた。
この固体を２−プロパノール１０ｍに溶解し、ヘキサ
ン（１０ｍ）を添加した。結晶の固体がゆつくり生成
した。
最初の結晶は重さが0.９０ｇ（５8.５％）であり、融点
１６０〜１６１℃の純粋な（ＴＬＣによる）５−ベンゾ
イル1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸であつた。第２の結晶（0.３５ｇ、
２３％）は、他の異性体で汚れており、上澄液を２−プ
ロパノール２ｍまで蒸発させ及びヘキサン２ｍを添
加したときに生成した。
１６０〜１６１℃の純粋な（ＴＬＣによる）５−ベンゾ
イル1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸であつた。第２の結晶（0.３５ｇ、
２３％）は、他の異性体で汚れており、上澄液を２−プ
ロパノール２ｍまで蒸発させ及びヘキサン２ｍを添
加したときに生成した。
Ｂ．Ａと同様の方法により、ベンズモルフオリドの代り
に ｐ−メトキシベンズモルフオリド、 ４−クロルベンズモルフオリド、 ３−メチルベンズモルフオリド、 ２−フラノイルモルフオリド、 ２−テノイルモルフオリド、 ３−テノイルモルフオリド、 ３−エチル−２−テノイルモルフオリド、 ４−ｎ−ブチル−２−フラノイルモルフオリド、 ２−ピロイルモルフオリド、又は １−メチルピロイルモルフオリド を用いることにより、 ５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−1,２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、融
点１８７〜１８7.５℃； ５−（４−クロルベンゾイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、融点
２０2.５〜２０2.５℃； ５−（３−メチルベンゾイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（２−フラノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（２−テノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、融点１６６
℃； ５−（３−テノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（３−エチル−２−テノイル）−1,２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（４−ｎ−ブチル−２−フラノイル）−1,２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボ
ン酸； ５−（２−ピロイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； 或いは ５−（１−メチルピロイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 を得た。
に ｐ−メトキシベンズモルフオリド、 ４−クロルベンズモルフオリド、 ３−メチルベンズモルフオリド、 ２−フラノイルモルフオリド、 ２−テノイルモルフオリド、 ３−テノイルモルフオリド、 ３−エチル−２−テノイルモルフオリド、 ４−ｎ−ブチル−２−フラノイルモルフオリド、 ２−ピロイルモルフオリド、又は １−メチルピロイルモルフオリド を用いることにより、 ５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−1,２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、融
点１８７〜１８7.５℃； ５−（４−クロルベンゾイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、融点
２０2.５〜２０2.５℃； ５−（３−メチルベンゾイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（２−フラノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（２−テノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、融点１６６
℃； ５−（３−テノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（３−エチル−２−テノイル）−1,２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（４−ｎ−ブチル−２−フラノイル）−1,２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボ
ン酸； ５−（２−ピロイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； 或いは ５−（１−メチルピロイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 を得た。
Ｃ．Ａと同様の方法に従い、メチル1,２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
トの代りに対応する６−アルキル−1,２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト及び適当なベンズモルフオリドを用いることにより、 ５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−1,２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、融点１８２℃； ５−（４−クロルベンゾイル）−６−メチル−1,２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸、融点２０４℃； ５−（４−フルオルベンゾイル）−６−エチル−1,２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、融点１９６℃。
Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
トの代りに対応する６−アルキル−1,２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト及び適当なベンズモルフオリドを用いることにより、 ５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−1,２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、融点１８２℃； ５−（４−クロルベンゾイル）−６−メチル−1,２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸、融点２０４℃； ５−（４−フルオルベンゾイル）−６−エチル−1,２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、融点１９６℃。
実施例２（参考例） メチル1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボキシレートのベンゾイル化 ベンズモルフオリド（１5.２３ｇ、７9.６７ミリモル）
をCH2Cl2１5.３ｍに溶解した。POCl3（6.８７ｍ、
７６ミリモル）を添加した。これを４2゜の油浴中で夜通
し加熱した。次いでCH2Cl2１５ｍ中メチル1,２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボ
キシレートエステル（１0.０ｇ、６１ミリモル）の溶液
を添加した。加熱を４2゜の浴中で1.５時間継続した。
ール−１−カルボキシレートのベンゾイル化 ベンズモルフオリド（１5.２３ｇ、７9.６７ミリモル）
をCH2Cl2１5.３ｍに溶解した。POCl3（6.８７ｍ、
７６ミリモル）を添加した。これを４2゜の油浴中で夜通
し加熱した。次いでCH2Cl2１５ｍ中メチル1,２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−カルボ
キシレートエステル（１0.０ｇ、６１ミリモル）の溶液
を添加した。加熱を４2゜の浴中で1.５時間継続した。
ＴＬＣによると反応は完結した。得られた明褐色の溶液
をCH2Cl2洗浄液１０ｍと共に分液斗に移した。この
分液斗を、還流凝縮器及び機械的攪拌機を備えた５０
０ｍの３つ口フラスコに取りつけた。H2O（６７ｍ
）及びNaOH（２4.９ｇ、0.６２モル）をフラスコ中に
入れた。反応混合物を攪拌しながら４５分間に亘つてNa
OH溶液に滴々に添加し、CH2Cl2を凝縮器中で還流させ
た。添加が完結した後、混合物を室温で３０分間攪拌し
た。加水分解はＴＬＣによると完結していた。
をCH2Cl2洗浄液１０ｍと共に分液斗に移した。この
分液斗を、還流凝縮器及び機械的攪拌機を備えた５０
０ｍの３つ口フラスコに取りつけた。H2O（６７ｍ
）及びNaOH（２4.９ｇ、0.６２モル）をフラスコ中に
入れた。反応混合物を攪拌しながら４５分間に亘つてNa
OH溶液に滴々に添加し、CH2Cl2を凝縮器中で還流させ
た。添加が完結した後、混合物を室温で３０分間攪拌し
た。加水分解はＴＬＣによると完結していた。
生成物を分離する際に、６ＮHCl（４０ｍ）を添加し
た。下部有機相を除去し、上部水性相のpHは８〜９（試
験紙）であることがわかつた。水性相をCH2Cl2２×３０
ｍで抽出し、少量の生成物を除去した。次いで水性相
を６ＮHCl１８ｍの添加によつてpH２〜３（試験紙）
まで酸性にした。ミクル様生成物が生成した。これをCH
2Cl2（１×６ｍ、２×３０ｍ）で抽出し、生成物の
主部分を抽出した。
た。下部有機相を除去し、上部水性相のpHは８〜９（試
験紙）であることがわかつた。水性相をCH2Cl2２×３０
ｍで抽出し、少量の生成物を除去した。次いで水性相
を６ＮHCl１８ｍの添加によつてpH２〜３（試験紙）
まで酸性にした。ミクル様生成物が生成した。これをCH
2Cl2（１×６ｍ、２×３０ｍ）で抽出し、生成物の
主部分を抽出した。
酸性にした水性CH2Cl2からの抽出物を併せ、H2O２×３
０ｍで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、固体（１1.４ｇ）
を残留させた。これをCH2Cl2５０ｍに溶解し、ヘキサ
ン（５０ｍ）を添加し、固体を夜通し結晶させた。
０ｍで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、固体（１1.４ｇ）
を残留させた。これをCH2Cl2５０ｍに溶解し、ヘキサ
ン（５０ｍ）を添加し、固体を夜通し結晶させた。
上記中性（pH８〜９）混合物からの混合物を併せ、１Ｎ
NaOH２×２５ｍで抽出した。このNaOH溶液を併せ、CH
2Cl2２５ｍで洗浄し、６ＮHCl９ｍで酸性にした。
この結果ミルクが生成した。これをCH2Cl2２×２５ｍ
で抽出した。このCH2Cl2を乾燥し（Na2SO4）、固体（3.
１ｇ）まで蒸発させた。次いで固体をCH2Cl2１５ｍに
溶解し、ヘキサン１５ｍを添加し、混合物を夜通し結
晶化させた。両方の結晶画分は、ＴＬＣによると純粋な
５−ベンゾイル−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸であつた。
NaOH２×２５ｍで抽出した。このNaOH溶液を併せ、CH
2Cl2２５ｍで洗浄し、６ＮHCl９ｍで酸性にした。
この結果ミルクが生成した。これをCH2Cl2２×２５ｍ
で抽出した。このCH2Cl2を乾燥し（Na2SO4）、固体（3.
１ｇ）まで蒸発させた。次いで固体をCH2Cl2１５ｍに
溶解し、ヘキサン１５ｍを添加し、混合物を夜通し結
晶化させた。両方の結晶画分は、ＴＬＣによると純粋な
５−ベンゾイル−1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸であつた。
酸性CH2Cl2からの重量＝7.８０ｇ（５0.５％） 中性CH2Cl2からの重量＝2.３０ｇ（１4.９％） ６5.４％全収率 実施例３ 1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−
１−ニトリルのアロイル化 ベンズモルフオリド（5.６７Kg、２9.７モル）を、窒素
雰囲気下に攪拌しながらPOCl3（4.８８、５2.４モ
ル）と混合した。この混合物を４０〜４3゜に６時間加熱
した。
１−ニトリルのアロイル化 ベンズモルフオリド（5.６７Kg、２9.７モル）を、窒素
雰囲気下に攪拌しながらPOCl3（4.８８、５2.４モ
ル）と混合した。この混合物を４０〜４3゜に６時間加熱
した。
混合物を塩化メチレン１と共に大きい容器中へ洗い込
み、塩化メチレン１7.２中1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−ニトリル（3.２３８K
g、２4.５モル）の溶液と混合した。この反応混合物を
４2゜にもつていき、窒素下に夜通し攪拌した。
み、塩化メチレン１7.２中1,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−ニトリル（3.２３８K
g、２4.５モル）の溶液と混合した。この反応混合物を
４2゜にもつていき、窒素下に夜通し攪拌した。
水及び塩化メチレンの両方を添加して層を分離させた。
水６０の最初の全量で分離できなかつた場合には、混
合物８０を除去し、及び水２０及びCH2Cl2２０で
処理した。層を分離させ、水性相をCH2Cl2１０部分で
２回洗浄した。残りの混合物（上記８０の除去後）を
水４０及びCH2Cl2２０で処理し、層を分離し、水性
層を予じめ用いたCH2Cl2洗浄物で洗浄した。次いですべ
ての有機画分を併せた。
水６０の最初の全量で分離できなかつた場合には、混
合物８０を除去し、及び水２０及びCH2Cl2２０で
処理した。層を分離させ、水性相をCH2Cl2１０部分で
２回洗浄した。残りの混合物（上記８０の除去後）を
水４０及びCH2Cl2２０で処理し、層を分離し、水性
層を予じめ用いたCH2Cl2洗浄物で洗浄した。次いですべ
ての有機画分を併せた。
溶媒を蒸留によつて除去し、得られた生成物を、不純物
のシリカゲルへの吸着によつて精製した。シリカゲルを
塩化メチレンで処理して生成物を流出させ、次いで塩化
メチレンをメタノールで置きかえて留去した。
のシリカゲルへの吸着によつて精製した。シリカゲルを
塩化メチレンで処理して生成物を流出させ、次いで塩化
メチレンをメタノールで置きかえて留去した。
メタノールから結晶化させた生成物５−ベンゾイル−1,
２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１
−ニトリルを得た：3.４７Kg又は収率６０％。
２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１
−ニトリルを得た：3.４７Kg又は収率６０％。
ベンズモルフオリドの代りに２−テノイルモルフオリド
を用いる以外上述と同様の方法により、融点１０６〜１
０7.5゜の５−（２−テノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−ニトリルを得た。
を用いる以外上述と同様の方法により、融点１０６〜１
０7.5゜の５−（２−テノイル）−1,２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ〔1,２−ａ〕ピロール−１−ニトリルを得た。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式 ［式中、 R1は水素であり；そして Arはフエニル或いはチエニルである］ の化合物を製造する方法であって、 下記式 ［式中、R1は上述と同義である］ の化合物を、随時不活性な非プロトン性溶媒の存在下
に、無機酸クロライドと式 ［式中、Arは上述と同義である］ の化合物との混合物と反応させ、続いて これと、極性溶媒中塩基と反応させることを含んでな
る、該式Ｖの化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/208,920 US4353829A (en) | 1980-11-21 | 1980-11-21 | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| US208920 | 1980-11-21 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185571A Division JPS57145878A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | 5 position aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxylic acid ester or nitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288881A JPH02288881A (ja) | 1990-11-28 |
| JPH0660182B2 true JPH0660182B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=22776597
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185571A Pending JPS57145878A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | 5 position aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxylic acid ester or nitrile |
| JP2062823A Expired - Lifetime JPH0660182B2 (ja) | 1980-11-21 | 1990-03-15 | １，２―ジヒドロ―３Ｈ―ピロロ［１，２―ａピロール―１―ニトリルの５位のアロイル化方法 |
| JP4220702A Expired - Lifetime JPH0742290B2 (ja) | 1980-11-21 | 1992-07-28 | １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185571A Pending JPS57145878A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | 5 position aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxylic acid ester or nitrile |
Family Applications After (1)
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