JPH0653659B2 - Mucoadhesive formulation - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は粘膜に適用される粘膜付着製剤に関するもので
あり、さらに詳しくいえば、本発明は薬剤を保持する粘
着層と薬剤を保持しない非粘着層とからなる粘膜付着製
剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a mucoadhesive preparation applied to mucosa, and more specifically, the present invention relates to an adhesive layer holding a drug and a non-adhesive layer not holding a drug. And a mucoadhesive preparation comprising

従来技術 患部が粘膜である場合には、薬剤を粘膜に投与すること
は当然であるが、そのほかにも薬剤を粘膜に投与する場
合がある。その例を示せば、次のとおりである。Prior Art When the affected area is a mucous membrane, it is natural to administer the drug to the mucous membrane, but in addition to this, the medication may be administered to the mucous membrane. The example is as follows.

(1)粘膜部位は比較的高い経皮吸収性を有する。(1) The mucosal site has relatively high transdermal absorbability.

(2)経口投与では薬剤が消化器官を経由するから、薬剤
によっては、分解や副作用の問題を起すことがある。こ
のような問題を回避するために薬剤の粘膜投与が実行さ
れる。(2) Oral administration causes the drug to pass through the digestive system, which may cause problems of decomposition and side effects depending on the drug. Mucosal administration of drugs is carried out to avoid such problems.

発明が解決しようとする問題点 上記のように、薬剤の新しい投与経路として、粘膜から
薬剤を吸収させることを狙った製剤が近年注目されてい
る。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention As described above, as a new route of drug administration, a formulation aiming at absorption of the drug through the mucous membrane has recently been receiving attention.

特に口腔粘膜からの経皮吸収については、トローチ剤、
バッカル剤、舌下錠、液剤、軟膏等が知られているが、
トローチ剤、バッカル剤及び舌下錠は、口腔内に異物感
を与えるので、患者はこれを噛み砕いて飲み込んでしま
う場合が多く、また液剤や軟膏等は唾液により容易に投
与薬剤が流れてしまったり、飲み込まれてしまう量が経
皮吸収される量より多いことがあり、製剤としては必ず
しも適当でない。Especially for transdermal absorption from the oral mucosa, lozenges,
Buccal agents, sublingual tablets, liquid agents, ointments, etc. are known,
Since lozenges, buccal agents, and sublingual tablets give a foreign body sensation to the oral cavity, patients often chew and swallow them, and liquids, ointments, etc. can easily be swallowed by saliva. However, the amount swallowed may be greater than the amount percutaneously absorbed, and is not necessarily suitable as a formulation.

近年、水溶性高分子物質からなる口腔粘膜付着型の徐放
製剤が提案されている。この種の徐放製剤では、それを
構成する粘着層は、口腔内、鼻腔内、膣内等の体腔内粘
膜の水分によって湿潤することによって粘膜に付着し、
そして徐放製剤に保持される薬剤は、粘膜の経皮吸収性
により、患部、若しくは全身に供給される。In recent years, oral mucosa-adherent sustained release preparations composed of water-soluble polymer substances have been proposed. In this type of sustained-release preparation, the adhesive layer constituting it adheres to the mucous membrane by being moistened by the moisture of the mucous membrane in the body cavity such as the oral cavity, nasal cavity, and vagina,
The drug held in the sustained-release preparation is supplied to the affected area or the whole body by the transdermal absorbability of mucous membranes.

このような徐放製剤は、従来品と比べて滞留性等におい
ては改善されているが、初期粘着性が弱くて装着が難し
いため、装着に失敗することが多々見られたり、２〜３
時間で唾液に溶解してしまう欠点を有していた。本発明
は上記の欠点のない粘膜付着製剤すなわち粘膜に対する
付着性が良好で、長時間の付着が可能であり、薬剤を持
続的に放出できる粘膜付着製剤を提供しようとするもの
である。Such sustained-release preparations have improved retention properties and the like as compared with conventional products, but their initial adhesiveness is weak and it is difficult to mount them, and therefore mounting failures often occur, or 2-3
It had the drawback of dissolving in saliva over time. The present invention is intended to provide a mucoadhesive preparation which does not have the above-mentioned drawbacks, that is, a mucoadhesive preparation having good adhesion to mucous membrane, capable of adhering for a long time, and capable of continuously releasing a drug.

問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記の欠点を改善すべく研究した結果、 （イ）非粘着性で水に難溶性の層と、 （ロ）ポリアクリル酸もしくは、その塩からなる高分子
化合物９７〜３０重量％、および１，５００ないし４，
８００，０００の範囲のポリエチレングリコール３〜７
０重量％からなる粘着性成分に薬剤を含有させてなる粘
着層とからなる粘着付着製剤により上記の問題点を解決
できることを知り、本発明に到達した。Means for Solving the Problems As a result of studies to improve the above-mentioned drawbacks, the present inventors have found that (a) a non-adhesive and poorly water-soluble layer, and (b) polyacrylic acid or a salt thereof. 97 to 30% by weight of a high molecular compound, and 1,500 to 4,
Polyethylene glycol in the range of 800,000 3-7
The present invention has been achieved by knowing that the above-mentioned problems can be solved by an adhesive preparation comprising an adhesive layer containing a drug in an adhesive component of 0% by weight.

本発明の構成要素について以下に詳説する。The components of the present invention will be described in detail below.

（非粘着層） 非粘着層を形成する非粘着性成分は、セルロースエーテ
ルの１種又は２種以上を有機酸の１種又は２種以上で難
溶性化した薬学的に許容されるもの、およびその他必要
な薬学的に許容される公知の賦形剤、結合剤、着色剤、
矯味剤、矯臭剤、滑剤等の添加剤からなる。(Non-adhesive layer) The non-adhesive component forming the non-adhesive layer is a pharmaceutically acceptable one in which one or more cellulose ethers are hardly soluble with one or two or more organic acids, and Other necessary known pharmaceutically acceptable excipients, binders, coloring agents,
It consists of additives such as flavoring agents, flavoring agents and lubricants.

セルロースエーテル セルロースエーテルとしては、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセル
ロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等が挙げられる。上記のセルロースエー
テルの中では、溶解性ならびに有機酸によって難溶性化
する操作の簡便さの点から２％水溶液の粘度が１５〜
８，０００ｃｐｓのメチルセルロースが好ましい。Cellulose ether Examples of the cellulose ether include methyl cellulose, ethyl cellulose, propyl cellulose, ethyl methyl cellulose, hydroxy cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like. Among the above-mentioned cellulose ethers, the viscosity of a 2% aqueous solution is 15 to 15 from the viewpoint of the solubility and the ease of the operation of making it insoluble by an organic acid.
Methyl cellulose of 8,000 cps is preferred.

有機酸 有機酸としては、クエン酸、酒石酸、タンニン酸等が挙
げられるが、セルロースエーテルを難溶性化する操作の
簡便さの点からみて、タンニン酸が好ましい。Organic acids Examples of organic acids include citric acid, tartaric acid, tannic acid, and the like, and tannic acid is preferable from the viewpoint of easy operation of making the cellulose ether insoluble.

セルロースエーテルと有機酸との割合い これらのセルロースエーテルと有機酸との割合いは、重
量比で１００：０．２〜２０であって、実用的な難溶性
の程度からみて、１００：０．５〜１０の範囲が好まし
い。Ratio of Cellulose Ether to Organic Acid The ratio of these cellulose ether to organic acid is 100: 0.2 to 20 in weight ratio, which is 100: 0. The range of 5 to 10 is preferable.

難溶性の程度は、セルロースエーテルの種類、並びに有
機酸の種類と割合いによって自由に調整できる。The degree of poor solubility can be freely adjusted by the type of cellulose ether and the type and proportion of the organic acid.

（粘着層） 粘着層は、粘着性成分と薬剤から形成される。(Adhesive Layer) The adhesive layer is formed from an adhesive component and a drug.

粘着性成分 粘着性成分としては、ポリアクリル酸又はその塩からな
る高分子化合物９７〜３０重量％に、ポリエチレングリ
コール（数平均分子量は１，５００〜４，８００，００
０）を３〜７０重量％添加して構成する。ポリエチレン
グリコールの配合割合が３重量％未満であると、遅延溶
解性が不十分となり、また、その配合割合が７０重量％
を超過すると粘着性が不十分となるので、いずれも好ま
しくない。粘着強度並びに遅延溶解性の点からみて、カ
ルボキシビニルポリマーにポリエチレングリコール（数
平均分子量は１０，０００〜４００，０００）を５〜６
０重量％添加することが好ましい。Adhesive component As an adhesive component, 97 to 30% by weight of a polymer compound consisting of polyacrylic acid or a salt thereof, polyethylene glycol (number average molecular weight of 1,500 to 4,800,00)
0) is added in an amount of 3 to 70% by weight. If the blending ratio of polyethylene glycol is less than 3% by weight, the delayed solubility becomes insufficient, and the blending ratio is 70% by weight.
If it exceeds the range, the tackiness becomes insufficient, and therefore, both are not preferable. From the viewpoint of adhesive strength and delayed solubility, polyethylene glycol (number average molecular weight is 10,000 to 400,000) is added to carboxyvinyl polymer in an amount of 5 to 6
It is preferable to add 0% by weight.

粘着性強度並びに遅延溶解性の程度は、ポリエチレング
リコールの分子量および添加量によって自由に調整でき
る。The adhesive strength and the degree of delayed solubility can be freely adjusted by the molecular weight and addition amount of polyethylene glycol.

他の成分 粘着性成分には、必要に応じて他の成分として薬学的に
許容される公知の賦形剤、結合剤、着色剤、矯味剤、矯
臭剤、滑剤等を配合しても良い。Other Ingredients If desired, known excipients, binders, colorants, corrigents, flavoring agents, lubricants and the like which are pharmaceutically acceptable as other ingredients may be added to the adhesive component.

薬剤 薬剤は、粘着層に均一に分散して含有されていることが
望ましい。Drug It is desirable that the drug is uniformly dispersed and contained in the adhesive layer.

使用される薬剤としては、局所的疾患治療処置薬、又は
予防薬、あるいは粘膜から経皮吸収されることが期待さ
れる全身薬が挙げられる。その例として、消炎ステロイ
ド剤、非ステロイド系消炎鎮痛剤、局所麻酔剤、血管拡
張剤、血管収縮剤、ベータ遮断剤、カルシウム桔抗剤、
交感神経作用剤、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、
口内殺菌薬などが挙げられる。Examples of the drug to be used include a local therapeutic / therapeutic drug, a prophylactic drug, and a systemic drug expected to be transdermally absorbed from mucous membranes. Examples include anti-inflammatory steroids, non-steroidal anti-inflammatory analgesics, local anesthetics, vasodilators, vasoconstrictors, beta blockers, calcium blockers,
Sympathomimetics, diuretics, antihistamines, antibiotics,
Examples include oral germicides.

また、粘膜付着製剤における薬剤の好ましい量及び濃度
は、粘膜付着製剤の寸法、薬剤の種類及び効力、粘膜付
着製剤の放出特性、粘膜付着製剤の使用時間等に応じて
変化する。Further, the preferable amount and concentration of the drug in the mucoadhesive preparation vary depending on the size of the mucoadhesive preparation, the type and efficacy of the drug, the release characteristics of the mucoadhesive preparation, the usage time of the mucoadhesive preparation and the like.

（製剤の形態） 粘膜付着製剤の厚さおよび形状については制限がない
が、非粘着層の厚さは約０．１〜２．０mm、粘着層の厚
さは約０．１〜２．０mmであって、直径が３．０〜２
０．０mmの平板状円形が好ましく、特に口腔粘膜付着製
剤の場合には非粘着層の厚さが約０．１５〜１．０mm、
粘着層の厚さは約０．１５〜１．０mmで、直径１０mm以
下の平板状円形が好ましい。(Form of formulation) Although the thickness and shape of the mucoadhesive formulation are not limited, the thickness of the non-adhesive layer is about 0.1 to 2.0 mm and the thickness of the adhesive layer is about 0.1 to 2.0 mm. And the diameter is 3.0 to 2
A flat plate-shaped circle of 0.0 mm is preferable, and particularly in the case of an oral mucosa-adhesive preparation, the thickness of the non-adhesive layer is about 0.15 to 1.0 mm,
The thickness of the adhesive layer is about 0.15 to 1.0 mm, and a flat circular plate having a diameter of 10 mm or less is preferable.

（製剤方法） 本発明の粘膜付着製剤は、種々の方法によって製剤する
ことができるが、最も望ましい製剤方法は打錠法であ
る。打錠法の条件の１例を示せば、単発打錠機を使用し
て、常温で１〜８ｔｏｎ／１０mmφの圧力で打錠するこ
とができる。(Formulation Method) The mucoadhesive preparation of the present invention can be prepared by various methods, and the most preferable preparation method is the tableting method. As an example of the conditions of the tableting method, a single-shot tableting machine can be used to tablet at a pressure of 1 to 8 ton / 10 mmφ at room temperature.

本発明の粘膜付着製剤は、打錠法のほか、コーティング
法あるいはキャスティング法によっても製剤化すること
ができる。The mucoadhesive preparation of the present invention can be formulated not only by the tableting method but also by the coating method or the casting method.

実施例 以下に実施例を示して本発明を説明する。Examples The present invention will be described below with reference to examples.

参考例 カルボキシビニルポリマー〔カーボポール９４１ 、ビ
ー・エフ・グッドリッチケミカル社（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄ
ｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）製〕１００重量部に各分子量のポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧと略記する）を混合し、粘着層基剤用混合
粉末を得る。混合粉末１００mgを約１．５トンの力で圧
縮して、直径１０mmの単層錠剤を作り、水１００ｍに
沈めて溶解（吸水して完全に透明なゲル状になる）時間
を観察した。その結果は第１表に示すとおりである。Reference example Carboxy vinyl polymer [Carbopol 941 ,
-F Goodrich Chemical Company (BF Good
rich Chemical Corporation
n)] 100 parts by weight of polyethylene glycol of each molecular weight
Mixture (abbreviated as PEG) and mixed for adhesive layer base
Get a powder. Press 100 mg of mixed powder with a force of about 1.5 tons.
Shrink to make a monolayer tablet with a diameter of 10 mm and add it to 100 m of water.
Time to sink and dissolve (absorb water to form a completely transparent gel)
Was observed. The results are shown in Table 1.

実施例１ 粘着層基剤としてカルボキシビニルポリマー（カーボポ
ール９４１ ）５０重量部とポリエチレングリコール
（分子量は２０，０００）５０重量部を採り、薬剤とし
てデキサメタゾン０．０３１２重量部を混合して粘着層
用粉末を得た。 Example 1 Carboxy vinyl polymer (Carbopo
941 ) 50 parts by weight and polyethylene glycol
Take 50 parts by weight (molecular weight is 20,000)
Adhesive layer by mixing 0.0312 parts by weight of dexamethasone
A powder for use was obtained.

非粘着層基剤としては、メチルセルロース（１５ｃｐ
ｓ）１０重量％水溶液１０重量部に対してタンニン酸の
５重量％水溶液２重量部を混合し、かきまぜながら８０
℃で１５分間熱処理後、室温まで冷却した後にアセトン
によって固体を析出させ、その固体をヘキサンで洗浄し
た後に乾燥することによって非粘着層用粉末を得た。As the non-adhesive layer base, methyl cellulose (15 cp
s) Mix 10 parts by weight of a 10% by weight aqueous solution with 2 parts by weight of a 5% by weight aqueous solution of tannic acid and stir 80
After heat-treatment at 15 ° C. for 15 minutes, the mixture was cooled to room temperature, a solid was precipitated with acetone, and the solid was washed with hexane and dried to obtain a powder for a non-adhesive layer.

粘着層用粉末８０mgを下層とし、非粘着層用粉末８０mg
を上層として、多層打錠機を用いて約１．５トンの力で
圧縮成形して直径１０mmの２層錠製剤を得た。80 mg of powder for adhesive layer as the lower layer, 80 mg of powder for non-adhesive layer
Was used as an upper layer and was compression-molded using a multilayer tableting machine with a force of about 1.5 tons to obtain a two-layer tablet preparation having a diameter of 10 mm.

実施例２ 粘着層基剤として、カルボキシビニルポリマー（カーボ
ポール９３４ ）１０重量部と、ポリエチレングリコー
ル（分子量は２７０，０００）１重量部を採り、薬剤と
してトリアムシノロンアセトニドを０．０３４３重量部
混合し、粘着層粉末を得た。Example 2 A carboxyvinyl polymer (carb
Paul 934 ) 10 parts by weight and polyethylene glycol
1 part by weight (molecular weight 270,000) is taken as a drug
And 0.0343 parts by weight of triamcinolone acetonide
The mixture was mixed to obtain an adhesive layer powder.

非粘着層基剤としては、メチルセルロース（１５ｃｐ
ｓ）１０重量％の水溶液１０重量部に対してタンニン酸
５重量％の水溶液１重量部を混合し、かきまぜながら８
０℃で３０分間熱処理後、室温まで冷却した後にアセト
ンを添加して固体を析出させ、その固体をヘキサンで洗
浄した後に乾燥して非粘着層粉末を得た。これらの粉末
を使用して実施例１と同様に２層錠製剤を得た。As the non-adhesive layer base, methyl cellulose (15 cp
s) 1 part by weight of an aqueous solution of 5% by weight tannic acid is mixed with 10 parts by weight of an aqueous solution of 10% by weight, and while stirring, 8
After heat treatment at 0 ° C. for 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature, acetone was added to precipitate a solid, and the solid was washed with hexane and dried to obtain a non-adhesive layer powder. Using these powders, a bilayer tablet formulation was obtained in the same manner as in Example 1.

評価 実施例１および２の粘膜付着製剤について各２０名のパ
ネラーを用い、口腔粘膜への貼付試験を実施した。Evaluation With respect to the mucoadhesive preparations of Examples 1 and 2, using 20 panelists each, a sticking test to the oral mucosa was carried out.

指先を軽く濡らし、粘膜付着製剤の非粘膜層を付着さ
せ、口腔粘膜局所へ軽く圧して装着するように投与し
た。The fingertips were lightly wetted, the non-mucosal layer of the mucoadhesive preparation was attached, and lightly pressed to the oral mucosa local area for administration.

いずれも投与失敗は見られず、いずれも５時間以上にわ
たってはがれることなく溶解し、消滅した。No administration failure was observed in any of them, and all of them dissolved without disappearing for 5 hours or more and disappeared.

発明の効果 以上のとおり本発明で提供される粘膜付着製剤は、薬学
的に許容されるセルロースエーテルを有機酸で難溶性化
した物質を非粘着層とし、ポリアクリル酸もしくは、そ
の塩からなる高分子物質にポリエチレングリコールを添
加することによって粘膜へ付着後に一部が粘膜の水分に
対して遅延溶解性を有する粘着層からなるため、粘膜に
対する付着性が良好で、被着面と反対の粘膜に移行する
ことがなく、長時間の付着が可能であるとともに、異物
感を与えない粘膜付着製剤である。EFFECTS OF THE INVENTION As described above, the mucoadhesive preparation provided by the present invention has a non-adhesive layer made of a substance in which a pharmaceutically acceptable cellulose ether is poorly soluble with an organic acid, and is made of polyacrylic acid or a salt thereof. Adhesion to the mucosa is good because part of the adhesive layer has a delayed solubility in the water of the mucous membrane after it is attached to the mucous membrane by adding polyethylene glycol to the molecular substance. It is a mucoadhesive preparation that does not migrate and can be attached for a long time and does not give a foreign body sensation.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田代 小太郎 東京都小金井市貫井南町５−11―15 (56)参考文献 特開 昭59−196814（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Kotaro Tashiro, 5-11-15, Nukiinami-cho, Koganei-shi, Tokyo (56) Reference JP-A-59-196814 (JP, A)

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】（イ）薬学的に許容されるセルロースエー
テルを有機酸で難溶化したものの層と、 （ロ）ポリアクリル酸もしくは、その塩からなる高分子
化合物９７〜３０重量％、および分子量１，５００ない
し４，８００，０００の範囲のポリエチレングリコール
３〜７０重量％からなる粘着性成分に薬剤を含有させて
なる粘着層 とからなる粘膜付着製剤。1. A layer of (a) a pharmaceutically acceptable cellulose ether insolubilized with an organic acid, and (b) a polymer compound consisting of polyacrylic acid or a salt thereof, in an amount of 97 to 30% by weight, and a molecular weight. A mucoadhesive preparation comprising an adhesive layer comprising an adhesive component composed of 3 to 70% by weight of polyethylene glycol in the range of 1,500 to 4,800,000 and a drug. 【請求項２】薬剤が粘膜吸収性薬剤及び外用薬剤の１種
又は２種以上である特許請求の範囲第１項に記載の粘膜
付着製剤。2. The mucoadhesive preparation according to claim 1, wherein the drug is one or more of a mucosal absorbable drug and a topical drug.