JPH0651625B2 - 高脂質血症治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な高脂質血症治療剤、より詳しくは特定の
カルボン酸アミド誘導体を有効成分として含有する高脂
質血症治療剤に関する。

従来の技術 近年、生活水準の向上により欧米型の食生活への変化、
或いは高齢化人口の増大に伴って、高脂質血症及びそれ
に起因する動脈硬化症疾患者の急激な増加が認められて
いる。

一般に、高脂質血症とは血清脂質、即ちコレステロー
ル、トリグリセリド、リン脂質、遊離脂質酸のうちのい
ずれか一つ以上が異常に増加した病理状態と定義され
る。高脂質血症はまた、動脈硬化、特に冠状動脈硬化症
の重要な危険因子といわれており、之等疾患罹病者の増
加に伴って、その治療及び予防が社会的な課題となって
きている。

一方、高脂質血症の治療法としては、従来より一般に食
事療法、運動療法、薬物療法等が行なわれてきており、
上記薬物療法における薬剤としては、種々研究開発され
また一部市販されているが、之等は例えばクロフィブレ
ート系薬剤等に代表されるように、主として血中コレス
テロール、トリグリセリド等の血中脂質を低下させるこ
とを目的としたものである。之等公知の薬剤をその作用
機序別に分類すれば次の通りである。

脂質吸収阻害剤 脂質合成阻害剤 脂質異化***促進剤 リポ蛋白代謝改善剤 過酸化脂質低下剤 発明が解決しようとする問題点 高脂質血症患者への薬剤の投与は、疾患の性格上その使
用が長期間に亘る可能生が多く、これを考慮すれば該薬
剤は特に安全性の高いことが要求される。

しかしながら、従来より高脂質血症治療剤として最も広
く使用されてきているクロフィブレート系薬剤を例にと
っても、これは種々の副作用、例えば発疹、筋肉痛、圧
痛、肝機能障害等を惹起させるものであり、その使用に
はかなりの注意が必要である。また外国での動物実験に
よれば、上記クロフィブレートを長期間大量に投与すれ
ば、肝腫瘍の発生が認められるとの報告もある〔薬局、
31（11）31（1980）〕。

上記クロフィブレート系薬剤以外の高脂質血症治療剤も
総じて安全性は充分ではなく、副作用として肝障害を惹
起させるものが多く、これが長期間連用の場合には特に
重大な問題となる。

更に市販の高脂質血症治療剤は、いずれも充分な脂質低
下作用を奏し得ず、この点でもより優れた薬理作用を奏
し得る薬剤の開発が望まれている。

本発明の目的は、従来公知の高脂質血症治療剤に見られ
る上記欠点をすべて解消し、優れた薬理作用、殊に血中
脂質低下作用を有し、しかも安全性の高い新しい高脂質
血症治療剤を提供することにある。

問題点を解決するための手段 上記現状に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、
下記一般式（１）で表わされる特定のカルボン酸アミド
誘導体が、高脂質血症治療剤としての薬理作用、殊に優
れた脂質低下作用を有し、しかも低毒性で安全性が高い
という事実を見出し、ここに上記目的に合致する新しい
高脂質血症治療剤を提供する本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明は一般式 〔式中Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素原子、アルキル基、シ
クロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基又は基 を示す。該基においてＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン
置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は水
酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは０又は１を示
す。またＲ¹及びＲ²は之等が結合する窒素原子と共に、
窒素原子又は酸素原子を介するか又は介することなく互
いに結合して複素環基を形成してもよく、該複素環基は
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基と
して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有することのあ
るフェニル基で置換されていてもよい。Ｒ³は水素原
子、アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ
⁴は低級アルキル基又はフェニル基を示す。Ｘは酸素原
子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体を有効成分として
含有することを特徴とする高脂質血症治療剤に係わる。

上記一般式（１）において、Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ及びＸで表わ
される各基としては、以下のものを例示できる。

アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル基等の炭素数１〜15のアルキル基を例示できる。

シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロ
アルキル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１
〜６のアルコキシ基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコ
キシカルボニル基を例示できる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を例示でき
る。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばトリフル
オロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロ
エチル、４−ブロモブチル、５−クロロペンチル、６−
フルオロヘキシル基等のハロゲン置換の炭素数１〜６の
アルキル基を例示できる。

ジフェニル低級アルキル基としては、例えばジフェニル
メチル、2,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロ
ピル、4,4−ジフェニルブチル、3,5−ジフェニルペンチ
ル、4,6−ジフェニルヘキシル基等のフェニル基が２個
置換した炭素数１〜６のアルキル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、α
−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、２−メチル−２−フェニルエ
チル、２−メチル−３−フェニルプロピル、５−フェニ
ルペンチル、６−フェニルヘキシル基等のフェニル基置
換の炭素数１〜６のアルキル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレ
ン、メチルメチレン、１−メチルエチレン、トリメチレ
ン、２−メチルプロピレン、テトラメチレン基等の炭素
数１〜４のアルキレン基を例示できる。

置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有する
ことのあるフェニル基としては、フェニル基の他、例え
ば４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニ
ル、3,4−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメチルフェニ
ル、２−エチルフェニル、４−トリクロロメチルフェニ
ル、２−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、３−エトキシフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−プロピルフェニル、
３−ｔ−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル、４−プロポキシフェニル、３−ｔ−
ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−
ヘキシルオキシフェニル、４−（２−ブロモエチル）フ
ェニル、３−（３−クロロプロピル）フェニル、４−
（４−フルオロブチル）フェニル、４−（５−クロロペ
ンチル）フェニル、４−（６−ブロモヘキシル）フェニ
ル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,6
−ジクロロフェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、3,4
−ジブロモフェニル、４−フルオロフェニル、２−フル
オロフェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−クロロ−２−メチルフェニル、3,4−ジメトキ
シ−２−クロロフェニル基等の置換基として炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲ
ン原子もしくはハロゲン置換の炭素数１〜６のアルキル
基を有することのあるフェニル基を例示できる。

基 （ｌ＝０）としては、上記例示のフェニル基及び置換フ
ェニル基の他、例えば４−ニトロフェニル、２−ニトロ
フェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−ヒド
ロキシ−４−エトキシカルボニルフェニル、４−シアノ
フェニル、２−シアノフェニル、２−カルボキシフェニ
ル、４−カルボキシフェニル、２−ヒドロキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メ
チルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−
プロポキシカルボニルフェニル、３−ペンチルオキシカ
ルボニルフェニル、４−ブトキシカルボニルフェニル、
３−ヘキシルオキシカルボニルフェニル基等の置換基と
してニトロ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、炭
素数１〜６のアルコキシカルボニル基を有するフェニル
基を例示できる。

基 （ｌ＝１）としては、例えばベンジル、α−フェネチ
ル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、４−メチルベンジル、2,5−ジメチルベン
ジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−エチルベ
ンジル、４−トリクロロメチルベンジル、α−（２−メ
トキシフェニル）エチル、β−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル、３−エトキシベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジ
ル、β−（2,6−ジクロロフェニル）エチル、3,4−ジブ
ロモベンジル、α−（４−フルオロフェニル）エチル、
２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、3,4−ジ
メトキシ−２−クロロベンジル、２−ニトロベンジル、
３−（４−ニトロフェニル）プロピル、４−ニトロベン
ジル、４−（２−ブロモエチル）ベンジル、３−（３−
クロロプロピル）ベンジル、４−（４−フルオロブチ
ル）ベンジル、４−（５−クロロペンチル）ベンジル、
４−（６−ブロモヘキシル）ベンジル、α−（４−プロ
ピルフェニル）エチル、４−ｔ−ブチルベンジル、３−
ペンチルベンジル、β−（４−ヘキシルフェニル）エチ
ル、４−プロポキシベンジル、３−ｔ−ブトキシベンジ
ル、４−ペンチルオキシベンジル、４−ヘキシルオキシ
ベンジル基等を例示できる。

Ｒ¹及びＲ²が之等の結合する窒素原子と共に、窒素原子
又は酸素原子を介するか又は介することなく互いに結合
して形成し得る複素環基としては、例えば１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ基等
を例示できる。

低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基と
して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有することのあ
るフェニル基で置換された上記複素環基としては、例え
ば４−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピ
ペラジニル、４−ｔ−ブチル−１−ピペラジニル、４−
フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル、４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（３−エトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル、４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、
４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４
−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル、４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−
（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４
−エチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−
（β−フェネチル）−１−ピペラジニル、４−メチルピ
ペリジノ、４−フェニルピペリジノ、４−ペンチル−１
−ピペラジニル、４−ヘキシル−１−ピペラジニル、４
−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル、４−
（６−フェニルヘキシル）−１−ピペラジニル、４−
（２−プロポキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−
（４−ペンチルオキシフェニル）−１−ピペラジニル、
４−（３−ヘキシルオキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（４−ブチルフェニル）−１−ピペラジニル、
４−（３−ペンチルフェニル）−１−ピペラジニル、４
−（４−ヘキシルフェニル）−１−ピペラジニル、４−
｛３−（２−クロロエチル）フェニル）−１−ピペラジ
ニル、４−｛４−（４−ブロモブチル）フェニル｝−１
−ピペラジニル、４−｛４−（６−フルオロヘキシル）
フェニル｝−１−ピペラジニル、３−メチルモルホリ
ノ、２−フェニルモルホリノ、３−（４−クロロフェニ
ル）モルホリノ、３−メチル−１−ピペリジニル、３−
メチル−１−ピロリジニル、２−ベンジル−１−ピロリ
ジニル基等の炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基置
換の炭素数１〜６のアルキル基又は置換基として炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子もしくはハロゲン置換の炭素数１〜６のアル
キル基を有することのあるフェニル基で置換された複素
環基を例示できる。

尚、上記一般式（１）で表わされるカルボン酸アミド誘
導体は、本出願人が先に開発した公知化合物であり〔特
開昭61−151199号公報参照〕、該公報に記載の方法によ
り得られる。

しかして、上記公報には、一般式（１）の化合物につ
き、之等が抗炎症作用、カルシウム拮抗作用を有し、抗
炎症剤及び狭心症、心筋硬塞症、不整脈症の如き虚血性
心疾患並びに高血圧症の予防及び治療剤として有用であ
る旨開示されているのみである。しかして之等用途に関
する薬理作用と本発明に係わる高脂質血症治療剤として
の薬理作用とは全く関連がない。勿論上記公報には、一
般式（１）の化合物が脂質低下作用を奏することについ
ては一切記載がなく、之等化合物が高脂質血症治療剤と
して有用であることについても全く示唆する所はない。

本発明の高脂質血症治療剤は、その優れた薬理作用、殊
にコレステロール低下作用、中性脂肪低下作用、リン脂
質低下作用等の脂質低下作用に基づいて、高コレステロ
ール血症、高トリグリセリド血症、高リン脂質血症、高
遊離脂肪酸血症等の各種疾患（高脂質血症）の治療及び
予防に、また之等の合併した種々の高脂質血症の治療及
び予防に利用して著効を奏することができる。更に本発
明治療剤は、上記高脂質血症に起因して惹起される動脈
硬化症の予防及び治療にも優れた薬理効果を奏し得る。

加えて、本発明治療剤は、その作用持続時間が長く且つ
低毒性である特徴を有しており、この面からも上記治療
剤として特に好適である。

本発明の高脂質血症治療剤は、上記一般式（１）に包含
される少なくとも１種の化合物を有効成分として含有す
ることを必須の要件として、一般には、該化合物と共
に、通常使用される無毒性製剤担体を利用して、投与方
法に応じた各種の製剤形態に調製され、目的の治療剤と
して高脂質血症患者乃至動脈硬化症患者に適用され、ま
た之等疾患の予防剤として用いられる。ここで製剤担体
としては、調製される製剤形態に応じて通常用いられる
各種の希釈剤乃至溶剤、充填剤、増量剤、結合剤、懸濁
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、賦形剤、湿潤剤等を
例示できる。また上記製剤には、必要に応じて、通常用
いられる溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、香料、
風味剤等を適宜添加することもできる。

本発明治療剤の上記製剤形態は、特に限定されず、適宜
決定でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シ
ロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等の経口投与剤や注射
剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤等）、坐剤等
の非経口投与剤の各種形態を採用できる。之等の内では
特に経口投与剤が好適である。

上記各種形態の本発明薬剤は、通常の方法により調製さ
れる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等の経口
投与剤は、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニッ
ト等の賦形剤；シロップ、アラビアゴム、ソルビット、
トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロース又
はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレン
グリコール等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等の滑沢剤；ラ
ウリン酸ナトリウム、グリセロール等の湿潤剤等を利用
して常法に従い調製される。また注射剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤、シロップ剤等は、例えばエチルアルコール、
イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3
−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ
油等の有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加
ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等の
界面活性剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース等のセルロース誘導体やトラガント、
アラビアゴム等の天然ゴム類等の懸濁剤；パラオキシ安
息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビタン
酸塩等の保存剤等を適宜使用して常法に従い調製され
る。坐剤は例えばポリエチレングリコール、ラノリン、
ココナッツ油等を使用して通常の方法により調製され
る。

本発明の高脂質血症治療剤の投与量は、製剤形態、投与
経路、患者の年齢、体重、感受性、疾患の程度等に応じ
て任意に決定でき、特に限定されるものではないが、通
常各製剤形態中に含有される有効成分の量が、１日体重
１kg当たり、約0.05〜80mg前後、好ましくは約0.1〜50m
gの範囲となる量とされるのが適当である。勿論、必要
に応じて上記範囲外の投与量を採用することもできる。

実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明の高脂質
血症治療剤の製剤例を処方例として挙げる。

処方例１ 錠剤の調製 有効成分として４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ
−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（「化合物Ａ」
という）を、１錠当たり250mg含有する錠剤（1000錠）
を、次の処方によって調製した。 成 分 量（ｇ） 化合物Ａ 250 乳糖（日本薬局方品） 33.3 コーンスターチ（日本薬局方品） 16.4 カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方品） 12.8 メチルセルロース（日本薬局方品） 6.0 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1.5 全 量 320 上記処方に従い化合物Ａ、乳糖、コーンスターチ及びカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、
メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、24メッシュ
の篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤
にプレスした。

処方例２ カプセル剤の調製 有効成分として４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
（「化合物Ｂ」という）を、１カプセル当たり250mg含
有する硬質ゼラチンカプセル（1000個）を、次の処方に
よって調製した。 成 分 量（ｇ） 化合物Ｂ 250 結晶セルロース（日本薬局方品） 30 コーンスターチ（日本薬局方品） 17 タルク（日本薬局方品） ２ ステアリン酸マグネシウム （日本薬局方品） １ 全 量 300 上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物
となるように充分混和した後、所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填して目的のカプセルを
得た。

処方例３ 顆粒剤の調製 有効成分として４−ジエトキシホスフィニルメチル−Ｎ
−フェニルベンズアミド（「化合物Ｃ」という）を、1g
当たり500mg含有する顆粒剤（1000g）を、次の処方によ
って調製した。 成 分 量（ｇ） 化合物Ｃ 500 コーンスターチ（日本薬局方品） 250 乳糖（日本薬局方品） 100 結晶セルロース（日本薬局方品） 100 カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方品） 40 ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方品） 10 全 量 1000 上記処方に従い化合物Ｃ、コーンスターチ、乳糖、結晶
セルロース及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、50℃で
２時間乾燥して目的顆粒剤を得た。

以下、本発明薬剤の有効成分化合物につき行なわれた薬
理試験例を挙げる。

尚、各薬理試験例に用いた被験供試化合物は、第１表に
示す通りであり、結果を示す各表では之等を供試化合物
NO.にて表示した。また第１表における「結合」とはフ
ェニル基に結合する２つの置換基の結合位置関係を示す
ものである。

薬理試験例１ トライトン（Triton WR1339）誘発高脂質血症ラットに
おける抗脂質効果 トライトン誘発高脂質血症ラットにおける抗脂質効果の
実験は、黒田らの方法〔Biochem.Biophys.Acta.,489,11
9（1977）〕に準じて以下の通り行なった。

即ち、５〜９週齢ウィスター（Wistar）系雄性ラットの
１群６匹（試験群）に、予め生理食塩水に溶解させたト
ライトン400mg／kgを尾静脈内投与し、その３及び６時
間後に、それぞれ供試化合物50mg／kgを、0.5％CMC−Na
液に懸濁させた懸濁液として経口投与させた。またトラ
イトンを投与した同ラット１群６匹に0.5％CMC−Na水溶
液を経口投与して対照群とした。

トライトン投与の24及び48時間後に、ラットより採血
し、血漿中総コレステロール量及びトリグリセリド量
を、それぞれコレステロールＣ−テストワコー及びトリ
グリセリドＧ−テストワコー（いずれも和光純薬工業社
製）を用いて測定した。対照群における上記各測定値を
基準として、各時点（トライトン投与後時間:24時間又
は48時間）での試験群における各測定値から、下式に従
い血漿中総コレステロール量及びトリグリセリド量の低
下率（％）を算出した。

尚、供試ラットは、トライトンの投与前より最終の採血
終了まで絶食させておいたが、水は自由に摂取させた。

前記第１表に示すカルボン酸アミド誘導体（本発明治療
剤の有効成分化合物）及び比較のため対照化合物（市販
高脂質血症治療剤有効成分化合物、クリノフィブレー
ト）を供試化合物としてそれぞれ用いて得られた結果を
第２表及び第３表に示す。

尚、第２表は血漿中総コレステロール量の低下率（％）
を求めた結果であり、第３表は血漿中トリグリセリド量
の低下率（％）を求めた結果である。

上記第２表及び第３表より、本発明薬剤の有効成分化合
物の利用によれば、血漿総コレステロール値（第２表）
及びトリグリセリド値（第３表）を共に顕著に低下させ
ることができ、従って之等各化合物は強力な脂質低下作
用を奏することが明らかである。また、之等の各化合物
はその作用持続時間が長く、之等を有効成分として利用
することによって、臨床上有用な高脂質血症の予防及び
治療剤が提供される。

薬理試験例２ コレステロール合成阻害活性測定試験 コレステロール合成阻害活性の測定試験は、遠藤らの方
法〔Febs Letters，72（２）323（1976）〕に準じて以
下の通り行なった。

即ち、ラット肝より調製したミクロソーム画分（0.2mg
蛋白）と、可溶性画分（２mg蛋白）に、検体としての各
供試化合物（10^-4Ｍ）を加え、0.1Mリン酸バッファー
［13.6g／のKH₂PO₄、1.83g／のニコチンアミド、40
6.6mg／のMgCl₂及び適量のKOH水溶液、pH7.4］で100
μとし、37℃で10分間インキュベートした後、終濃度
1mM ATP、10mMグルコース−１−リン酸、6mMグルタチ
オン、6mM MgCl₂、40μＭ CoA、0.25mM NAD、0.25mM
NADP及び1mM〔１−¹⁴Ｃ〕酢酸ナトリウム（3.0Ci／モ
ル）となるように調製した液を200μ加えて反応を開
始させた。

37℃で90分間インキュベートした後、15％KOH（95％エ
タノール溶液）１mlを加えて反応を停止させ、コレステ
ロール２mgを加えた後、75℃で１時間ケン化させ、コレ
ステロールを石油エーテルで抽出し、濃縮乾固した。こ
れにアセトン−ジエチルエーテル（1:1）混液2.5ml及び
１％ジギトニン（50％エタノール溶液）2.5mlを加え、
氷水中に１時間静置してコレステロールを沈澱させ、こ
の沈澱をアセトン、アセトン−ジエチルエーテル（1:
1）混液及びジエチルエーテルで順次洗浄し、液体シン
チレーションカウンターにて、放射活性を測定した。

検体を用いることなく、上記と同一試験を行って得られ
たコントロール（対照）の放射活性を基準として、各供
試化合物のコレステロール合成阻害活性を、次式により
算出した。

得られた結果を第４表に示す。

薬理試験例３ アシル−CoA:コレステロール アシル トランスフェラ
ーゼ（ACAT）阻害活性測定試験 ACAT阻害活性の測定試験は、ヘイダー(Heider,J.G.)ら
の方法〔Journal of Lipid Research,24,1127（198
3）〕に準じて、以下の通り行なった。

即ち、ラット肝より調製したミクロソーム画分（0.4mg
蛋白）に、0.15Mリン酸バッファー［20.4g／のKH₂PO₄
及び適量のKOH水溶液、pH7.4］を加えて150μとし、
これに検体としての各供試化合物10^-4Ｍをジメチルスル
ホキシド（DMSO）に溶解させた液50μを加え、37℃で
10分間インキュベートし、〔１−¹⁴Ｃ〕オレオイル−Co
A（10Ci／モル）18ナノモル及び牛血清アルブミン（BS
A）0.6mgを含む0.15Mリン酸バッファー50μを加え、3
7℃で２分間反応させた。その後、１mlのエタノールを
加えて反応を停止させ、ｎ−ヘキサン４mlを加えて振盪
後、ｎ−ヘキサン層（上層）３mlを窒素ガス雰囲気下に
濃縮し、生成したコレステリルオレエートをシリカゲル
の薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒＝石油エーテル：
ジエチルエーテル（95:5）〕にて分取し、放射活性を液
体シンチレーションカウンターにて測定した。

検体を用いることなく、上記と同一試験を行って得られ
たコントロール（対照）の放射活性を基準として、各供
試化合物のACAT阻害活性を、薬理試験例２と同一の式に
より算出した。

その結果を第５表に示す。

薬理試験例４ ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける脂質低下作用 ストレプトゾトシン糖尿病ラットの作成は土井の方法
〔日本内分泌学会雑誌、51（３）129（1975）に、また
脂質低下作用を求める実験は薬効スクリーニング法〔第
１巻91頁、1984年、清至書院発行〕に準じてそれぞれ以
下の通り行なった。

即ち、７週齢ウィスター(Wistar)系雄性ラットの１群６
匹（試験群）に、0.01Mクエン酸緩衝液（pH4.5）に溶解
させたストレプトゾトシン100mg／kgを尾静脈内投与
し、投与後４日目に供試化合物を25mg／kgを0.5％CMC−
Na液に懸濁させて経口投与した。また上記ストレプトゾ
トシンを投与した同ラットの１群６匹に0.5％CMC−Na水
溶液を経口投与して対照群とした。

供試化合物又は0.5％CMC−Na水溶液の投与４時間後にラ
ットより採血し、血中トリグリセリド量をトリグリセリ
ドＧ−テストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定
した。

得られた結果を下記第６表に示す。

薬理試験例５ 急性毒性試験 本発明の有効成分化合物である各種カルボン酸アミド誘
導体を0.5％CMC−Na水溶液に懸濁させ、７週齢ウィスタ
ー（Wistar）系雄性ラット１群６匹に経口投与し、各化
合物の急性毒性を１週間観察した。

前記第１表に記載の供試化合物NO.２を用いた上記急性
毒性試験の結果、その2g／kg投与量においても死亡例は
観察されなかった。従って、該化合物のLD₅₀値は、2g／
kg以上であると認められた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素原子、アルキル基、シ
   クロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基又は基 を示す。該基においてＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
   級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン
   置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は水
   酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは０又は１を示
   す。またＲ¹及びＲ²は之等が結合する窒素原子と共に、
   窒素原子又は酸素原子を介するか又は介することなく互
   いに結合して複素環基を形成してもよく、該複素環基は
   低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基と
   して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
   もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有することのあ
   るフェニル基で置換されていてもよい。 Ｒ³は水素原子、アルキル基又はフェニル低級アルキル
   基を示す。 Ｒ⁴は低級アルキル基又はフェニル基を示す。 Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体を有効成分として
   含有することを特徴とする高脂質血症治療剤。