JPH03291220A - アスコクロリン誘導体を有効成分とするＣａ代謝異常改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 しＥ 〔式中Ｒは（ＣｎＨｚ−←Ｃ０ＯＲ，またはＣＯＲ２を
意味する。

ここで、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味し
、ｎは１〜５の整数を意味し、 Ｒ２はピリジル基、置換されていてもよいアミノ基、核
に置換基を有し得るフェノキシアルキル基または核に置
換基を有し得るフェニル基を意味する。〕 で表わされるアスコクロリン誘導体を有効成分とするＣ
ａ代謝異常改善剤に関する。

生体内の血清Ｃａ濃度は、主として副甲状腺ホルモン（
ＰＴＨ）　、ビタミンＤ、カルシトニン（ＣＴ）のいわ
ゆるＣａｌｉ節ホルモンにより調節されている。

ＰＴＩ（は骨吸収（骨からのＣａ放出）、腸管からのＣ
ａ吸収や尿細管でのＣａ再吸収を促進し、血清Ｃａ濃度
を上昇させる。ビタミンＤは腸管でのＣａ吸収や尿細管
でのＣａ再吸収増加により血清Ｃａ濃度を増加させる。

一方、ＣＴは骨吸収抑制による血清Ｃａ濃度低下作用を
有する。このようなＣａ調節ホルモンによって健常者の
血清Ｃａ濃度はほぼ１０１ｇ／ａに維持されているが、
何らかの原因で低カルシウム血症や高カルシウム血症等
のカルシウム代謝異常が引き起こされることがある。

このうち、高カルシウム血症はＰＩＴによる骨吸収のほ
か、悪性腫瘍による骨破壊、さらには急性腎不全による
腎臓からのＣａ***の低下等が原因とされ、消化器・循
環器・中枢神経障害の他、腎結石、尿細管の障害、さら
に骨の脱灰のため骨癌、骨折等の異常が認められる。

血清Ｃａはまた、遺伝的に肥満、高インスリン血症をき
たすＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙ　ｒａｔ　（Ｆ−ラント
）ニおいて、過酸化脂質（ＬＰＯ）と有意の相関性を示
すことが明らかにされており、さらに近年、ＬＰＯと動
脈硬化および腎障害との有意の関係が注目されている。

本発明者等は、このようなＣａ代謝異常を改善するため
の医薬について鋭意研究を進めた結果、前記−形式（１
）で表わされるアスコクロリン誘導体がＣａ代謝異常を
著しく改善するという優れた薬理作用を有することを新
たに見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至
った。なお、上記−形式（１）で示されるアスコクロリ
ン誘導体は、インスリンの作用を増強し、また、脂質代
謝改善作用、種々の実験腫瘍の発育阻止作用を有するこ
とが既に本発明者等によって見出されている（特公平１
−４１６２４号公報および特開昭５８−６９８６０号公
報参照）が、Ｃａ代謝異常改善作用を有することはこれ
まで知られていなかった。

前記−形式（１）で表わされるアスコクロリン誘導体は
本発明者等により発明され、その理化学的性質は特公平
１−４１６２４号公報および特開昭５８６９８６０号公
報において開示されている。

Ｃａ代謝異常改善作用を示す前記−形式（Ｉ）で表わさ
れるアスコクロリン誘導体のうち、殊に、次式（ｎ）で
表わされるＭＳ−６ しＥ および次式（Ｉ［ｌ）で表わされるＡｓ−１０３が特に
好ましい薬理効果を示す。

以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、こ
れは本発明を何ら限定するものではない。

（実施例１） 糖尿病性骨減少症の病態の研究には、アロキサンやスト
レプトシトシン（ＳＴＺ）投与による実験的糖尿病ラン
トが用いられており、ＮＩＤＤＭのモデル動物を用いた
研究は少ない。そこで遺伝性肥満糖尿病ｄｂ／ｄｂマウ
スをもちいてＣａ代謝の病態を解明すると共にインスリ
ン作用増強物質Ａｓ−６のＣａ代謝への効果を検討した
。

■２週齢のｄｂ／ｄｂマウスとその正常同腹仔１ｅａｎ
マウスを二分し、その−群にＭＳ−６を粉末飼料に０．
１％の割合になるように混餌し、１０日間飼育した。

血中、尿中の生化学的成分とカルシトニン（ＣＴ）、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を測定し、非投与対照群と比
較した。　Ｃａの騙間吸収能は、Ａｓ−６の０．１％混
合飼料で１０日間飼育した後、ｃａを２μＣｉ経口投与
し、３０分後と９０分後の血中放射能を測定した。

結果を第１〜６表に示す。

第１〜３表から明らかなように、ｄｂ／ｄｂマウスは１
ｅａｎマウスに比べて体重、血中インスリンは有意の増
加を示し、特に血糖値は３．７倍に上昇したが、Ａｓ−
６投与により約２３％の低下が認められた。

血中Ｃａ値４；！ｄｂ／ｄｂマ＋”＋ステ４；！１２．
６±０．２■／ａト１ｅａｎマウスの１．３倍に上昇し
たが、ＭＳ−６投与ｄｂ／ｄｂマウスでは１１．５＋０
．に／ｄ１と有意に低下した。しかし、ｄｂ／ｄｂマウ
スの血中カルシトニン（ＣＴ）（ａは１ｅａｎマウスに
比べて６．６倍の高値を示したがＭＳ−６投与により約
５６％低下した。

さらに、第５表に示すように、ｄｂ／ｄｂマウスは多飲
、多束と著しい尿糖***増を示し、Ｃａの尿中***量も
１ｅａｎマウスに比べて３．８倍に増加したが、＾Ｓ−
６投与により対照群に比べて約６１％の低下を示した。

　Ｃａの腸管吸収能は投与３０．９０分値ともに、ｄｂ
／ｄｂマウスと１ｅａｎマウス間並びに＾Ｓ−６投与に
よる有意の差はみられなかった（第６表）。

ＮＩＤＤＭのモデル動物であるｄｂ／ｄｂマウスは高Ｃ
ａ血症と著しいＣａの尿中***増加を示した。またＣＴ
には有意の高値がみられたが、腸管からのＣａｌ！！収
には変化は認められなかったことから、ｄｂ／ｄｂマウ
スでは組織からのＣａの流出増加による高Ｃａ血症と腎
機能低下に伴うＣａ尿症が出現したものと推察される。

ＭＳ−６投与により尿中、血中Ｃａ量の著しい低下が認
められた。

ｍｅａｎ±ＳＥ 本章ｐ＜０．０１ （実施例２） 遺伝的に肥満、高インスリン血症をきたすＺｕｃｋｅｒ
　ｆａｔｔｙ　ｒａｔ　（Ｆ−ラット）を用いて、ＭＳ
−６のＣａ代謝への効果を検討した。

［方法］各１５匹の生後７週齢の雌性Ｆ−ラット、Ｉｅ
ａｎラットをそれぞれ２分し、１群（８匹）は対照群と
し、他の１群（７匹）はＭＳ−６の０．１２％混合飼料
を１０週間与えて飼育し、ＡＳ−６投与群とした。結果
を第７．８表に示す。

表から明らかなように、Ｆ−ラットは１ｅａｎラツトに
比べて血中インスリン、血中脂質および血中Ｃａ値とも
に有意の増加を示した。特に血中脂質のうち、血中トリ
グリセリドは６４７．１％、血中遊離脂肪酸は１２８．
４％、血中リン脂質は８９．８％の増加を示したが、Ｍ
Ｓ−６投与により、それぞれ順に４９．８％、５０％、
１４．３％と有意の低下が認められた。

また血中Ｃａ値は１ｅａｎラツトに比べて４２．８％上
昇したが、ＭＳ−６投与により１７％低下した。

（実施例３） １２週齢のＦ−ラントを２分し、１群は対照群（８匹）
とし、他の１群（７匹）はＭＳ−６の０．１２％混合飼
料を４週間与えて飼育してＭＳ−６投与群とし、ＡＳ−
６のＣａ代謝などの効果を検討した。比較のため正常同
腹仔群（７匹）を用いた。結果を第９表に示す。

第９表から明らかなように、Ｆ−ラットは１ｅａｎラツ
トに比べて血中過酸化脂質（ＬＰＯ）および血中Ｃａ値
ともに有意の増加を示したが、ＭＳ−６投与により、両
者とも有意の低下が認められた。

（実施例４） ５２週齢のＦ−ラット（８匹）とその正常同腹仔（８匹
）の尿を採取した後ＡＳ−６０，１％混合飼料を２週間
与えた後、尿を採取し、尿中カルシウム等の成分に対す
る＾Ｓ−６の効果を検討した。結果を第１０、ｌ１表に
示す。

第１１表から明らかなように、Ｆ−ラットでは１ｅａｎ
ラントに比べて尿中Ｃａおよび尿中Ｎ−アセチルグルコ
サミニダーゼの増加がみられたが、ＭＳ−６投与により
有意の低下がみられ、特に尿中Ｃａ量は７１．６％とい
う著しい低下が認められた。

（実施例５） ストレプトシトシン（ＳＴＺ）投与による実験的糖尿病
ラットを用いて、ＭＳ−６のＣａ代謝への効果を検討し
た。

方法として、体重２５０ｇの−１ｓｔａｒラツトにＳＴ
Ｚを５５ｍｇ／ｋｇ　ｉｖ投与し、同時にＭＳ−６を３
０ｍｇ／ｋｇ　１０日間経口投与した。比較のためにｎ
ｏｒｍａｌ　ｒａｔを対照群として用いた。結果を第１
２〜１４表に示す。

表から明らかなように、実験的糖尿病ラットではｎｏｒ
ｍａ１ラットに比べて尿中Ｃａ量の有意の増加がみられ
たが、ＭＳ−６の投与により４１．７％の著しい低下が
認められた。

第１４表 Ａｓ−６の亜急性毒性については、以下の通りである。

５週齢の雌性ｄｄＹマウスにＡＳ−６を７５．１５０．
３００ｍｇ／ｋｇ　（１１￥１０匹）、３０日間連続経
口投与した結果、各投与群ともに死亡例はみられず、体
重増加、摂食量、飲水量ともにＡＳ−６投与による有意
の変化は認められなかった。尿検査、血液検査（ヘマト
クリット値）も、各投与群ともに対照群と比較して有意
の差は認められなかった。血液生化学検査並びに肝、腎
、心、胃、十二指腸の病理組織検査はＡＳ　−６１５０
ｍｇ／ｋｇ以下の投与量では対照群に比べて有意の変化
を示さなかった。

また、＾Ｓ−１０３を含む一般式（１）におけるＲがＣ
０Ｒ２である化合物の毒性はかなり弱く、ラットおよび
マウスに対する急性毒性ＬＤ、、は経口投与で０゜５〜
ＩＯ，Ｏｇ／ｋｇ以上、腹腔的投与で１５０〜５００ｍ
ｇ／ｋｇである。

本発明に用いるアスコクロリン誘導体は単独で用いても
よいが通常はアルカリで中和して水に溶解したり、悲眉
剤、賦形剤又はその他の補助剤とボ合して非経口投与及
び経口投与に通ずる剤形として製剤化することが好まし
い。好ましい製剤としては、たとえば注射剤、粉剤、顆
粒剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、全開などがあ
げられる。これらの製剤は常法により、たとえば賦形剤
または補助剤として、乳糖、蔗糖、種々の澱粉、ぶどう
糖、セルローズ、メチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
塩、タルク、植物油、オクチルデシルトリグリセライド
、重炭酸ソーダ、種々のポリソルヘート、ポリエチレン
グリコール、レシチンならびにこれらの２種以上の混合
物等を用いて製造される。

経口投与用製剤は活性成分を５〜３０％（重量比）の量
で、特に好ましくは１０％前後の量で含有することが好
ましい。

本発明の医薬の用量は病態の種類、症状などによって異
なるが、例えば経口投与の場合には底入１人１日当り３
０〜１８０ｍｇで目的を達することができる。

以上詳細に説明してきたように、−形式（Ｉ）で表わさ
れるアスコクロリン誘導体は、腎臓のＣａ吸収機能改善
、骨のＣａ代謝異常改善等に優れた効果を発揮し、Ｃａ
代謝異常改善剤としての利用が期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼またはＣ
   ＯＲ＿２を意味する。 ここで、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を意味
   し、ｎは１〜５の整数を意味し、 Ｒ＿２はピリジル基、置換されていてもよいアミノ基、
   核に置換基を有し得るフェノキシアルキル基または核に
   置換基を有し得るフェニル基を意味する。〕 で表わされるアスコクロリン誘導体を有効成分とするＣ
   ａ代謝異常改善剤。