JPH06510280A - タンパクキナーゼc阻害および新規化合物バラノール - Google Patents
タンパクキナーゼc阻害および新規化合物バラノールInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
タンパクキナーゼC阻害及び新規化合物バラノール発明の分野
本発明は、炎症、心臓血管及び腫瘍性疾患の診断法及び治療法に関する。より詳
しくは、本発明は、酵素タンパクキナーゼCの活性を阻害するのに有用なノ<−
ティシリウム属の菌類、特にバーテインリウム・ノくラノイデス(Yertic
fllium balanoides)菌(ドレシュラー(叶eschler)
ダウセ’yト(Dovsett)ら)由来の新規な化合物に関する。好ましい
組成物はノルマルノくラノール(normal Ba1.anol)である。
発明の背景
タンパクキナーゼCはカルシウム刺激剤のファミリーであって、細胞成長制御、
調節、及び分化に重要な役割を果たすリン脂質依存性セリン/スレオニン特異的
タンパクキナーゼである。タンパクキナーゼCは、幾つかの種類の腫瘍促進因子
並びに内因性細胞ジアシルグリセロールの主要な高親和性レセプターであるので
、発癌性に関連するプロセスにも重要である。これら腫瘍促進因子もタンパクキ
ナーゼC触媒作用を刺激する。腫瘍促進性フォルボールエステルによるタンパク
キナーゼCの直接活性化が報告されている。カスタブナ(Castagna)ら
、 J、 BiolChem、、 257+7847 (1982)を参照のこ
と。タンパクキナーゼC作用のメカニズムが、1989年3月28日にベル(B
ell)らに発行された米国特許第4,816゜450号に記載されている。な
お、その開示内容は十分記載されている如く本明細書中に明確に組入れられる。
タンパクキナーゼCは、ジアシルグリセロール(DAC)、中性脂肪により活性
化され、活性化されると基質タンパク質上のセリン又はスレオニン残基にMgA
TPのγ−リン酸を移動させる。
タンパクキナーゼCの活性化は、癌腫病、炎症、及び再潅流(reperfus
ion)傷害を含む多くのヒト疾患プロセスに関与しているので、タンパクキナ
ーゼCの阻害は、これら障害の治療に大きな治療的価値を有する。一定のタンパ
クキナーゼC阻害因子がin vitro及びin vivoの両方でンスプラ
チンの抗腫瘍活性を増強すると報告されている。グルニケ(Gruniche)
ら、 Adv、 Enzya+e、 Regul、 28: 201 (198
9) +及びドイツ公開公報DE3827974号。加えて、タンパクキナーゼ
Cは、細胞成長におけるその中心的役割から、治療デザインの潜在的標的である
ことが示唆されてきた。トリプトン(Tritton、 T、 R,)及びヒッ
クマン(■ickman。
J、^、 )、 Cancer Ce1ls 2+ 95−102 (1990
)を参照のこと。
一定のタンパクキナーゼC阻害因子が血小板凝集及び血小板活性化因子つまりP
AFの如き好中球活性化物質の放出を遮断することが証明されている。シャクテ
ーレ(Schachtele)ら、Biochem、Biophy、 Res、
Commun、151:542 (1988) :ハンヌン(Hunnen)
ら、 J、 Biol、 CheIll、、 262:13620 (1987
) ;及びヤマダら、 Biochem、 Pharmacol、 37+11
61 (198g)を参照のこと。タンパクキナーゼC阻害因子が好中球活性化
及び走化性移動を阻害することも示されている。マクインタイヤ(McInty
re)ら、 J、BioL、 Chew、、 262:15730 (1987
) :ランプレス(Lambreth)ら。
J、 Biol、 Chet、263:3818 (1988) ;ピテット(
Pittet)ら、 J、 Biol、 Chew、、 262:10072
(1987) ;及びガウドリイ(Gaudry)ら、 I+uunology
63ニア15 (1988)を参照のこと。好中球脱顆粒及びタンパク質分解
酵素の放出及び活性酸素中間体も示されている。ウィルソン(Wilson)ら
、 J、 Biol、 Chew、、 261+12616 (1986) :
フジタら、 Biochem、 Pharmacol、 35:4555 (1
986) ;ベルコツ(Berkov)ら、J。
Leukoc、、 Biol、 41:441 (1987) :サルザー(S
alzer)ら、 Biochem、 Biophy、 R■
s、 Commun、 148ニア47 (1987) :クラ7− (Kra
a+er)ら、 J、 BLol、 Che+11.、26Q:587
6 (1988) ;及びデワルド(Devald)ら、Biochew、、2
64:879 (1989)を参照のこと。
タンパクキナーゼCの阻害因子が心筋再潅流傷害に関係する病因の最も重要なメ
カニズムの3つ全てを遮断する能力を有しており、従って決定的な治療効果を有
するに違いないことは明らかである。更に、タンパクキナーゼC阻害因子のケラ
チノサイト及び好中球内での酸化的破裂(oxidative burst)へ
の阻害作用は抗炎症作用をもたらすであろう。特に心臓傷害に関係する炎症及び
再潅流傷害は、広汎な研究にも拘らずその決定的な治療法が存在しない共通の障
害であり、これら障害のための適切な治療法が必要とされている。
ドイツ公開公報DE3827974A1は、癌治療に有用な脂質、脂質類似物、
細胞増殖抑制剤又はホスホリパーゼ阻害剤と組み合わせるなどしたタンパクキナ
−ゼC阻害因子を含む製剤を開示している。
タンパクキナーゼCを阻害する天然物が報告されている。タマネギら、 Bio
/Technology 8ニア32 (1988)を参照のこと。例えば、ス
トレプトミセス・スタウロスポレウスから単離したサチ、oスポリン(Satu
rosporine)、ナカノら、 J、Antibiotics 40ニア0
6−708 (1987)、アルカロイド代謝産物、及びその7−ヒドロキシ同
族体、タカハシら、 J、 Antibiotics 42:571−576
(1989)は、ナノモル濃度でタンパクキナーゼC阻害活性を示す。いずれも
植物のオトギリソウから得られるハイペリシン(取pericin)及びプソイ
ドハイペリシンも、タンパクキナーゼC阻害因子として報告されている。ラビー
(Lavie)ら、 Proc、 Natl、^cad、 Sci、 USA
86:5963−5976 (1989)を参照のこと。これら2つの化合物も
強い抗レトロウイルス活性を有する。カルトスポリウム・クラトスポリデス(C
aldosporiu厘cladosporides)から単離した二次代謝産
物であるカルホスチン(Calphostin) A= 1はタンパクキナーゼ
C阻害因子の別のグループに該当し、カルホスチンCがこのシリーズで最も活性
な化合物である。コバヤシら、 J、 Antibiotics 42:147
0−1474 (1989)を参照のこと。
このように、タンパクキナーゼCは、癌腫瘍、炎症及び再潅流傷害を含む多くの
ヒト疾患プロセスに関係している。しかしながら、治療用途のためにタンパクキ
ナーゼCの有効な阻害因子が長い間痛切に望まれている。
発明の要旨
本発明は、パーティシリウム属の菌類、好ましくはパーティシリウム・パラノイ
デス菌から単離した新規なタンパクキナーゼC阻害因子を提供する。本発明の好
ましい新規化合物はバラノールと称される。本発明の新規化合物は、ナノモル濃
度でタンパクキナーゼC活性を阻害する強力なタンパクキナーゼC阻害因子であ
る。
実質的に純粋な場合には、本発明の好ましい化合物、つまりバラノールは、ジメ
チルスルホキシド、水、及びメタノールに溶解性で:酢酸エチル及びクロロホル
ムに不溶性であって、ポリモリブデン酸、ニンヒドリン試薬及び塩化第二鉄で陽
性の発色反応を示し;ドラーゲンドルフ試薬及びヨウ化白金酸塩噴霧で陰性であ
り;比率が4:1:1のn−ブタノール/酢酸/水でのシリカゲル薄層クロマト
グラフィーで約0.58のR1値を有しそして約550の分子量を有する。
バラノールは以下の構造式を有すると考えられる。
本発明の化合物は、更に、タンパクキナーゼC活性の阻害に関連する障害又はタ
ンパクキナーゼC活性の阻害により発生する障害、特に癌、炎症性疾患、心筋再
潅流傷害、及び再潅流傷害に関連する心臓機能障害の如き過増殖性疾患を治療す
るのに有用である。タンパクキナーゼC活性の阻害は腫瘍細胞の成長の阻害へと
導き、それによって抗腫瘍作用をもたらすことができる。更に、タンパクキナー
ゼC活性の阻害は、好中球内での酸化的破裂、血小板凝集、及びケラチンサイト
増殖の阻害へと導き、抗炎症作用をもたらす。血小板凝集、好中球活性化、及び
好中球放出に対する本発明の化合物の阻害活性は、再潅流傷害、特に心筋再潅流
傷害の治療におけるその有用性を示すものである。
添付の請求の範囲において本発明をより特定し、以下の説明でその好ましい態様
に従って説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、パーティシリウム属の菌類、好ましくはパーティシリウム・パラノイ
デス菌から単離した新規なタンパクキナーゼC阻害因子、特にバラノールを提供
する。パーティシリウム・パラノイデスは、ダウセットらにより(1982)
Myc。
1ogia 74:687−690に記載されている。本発明の化合物の単離に
用いた菌は、ノースカロライナ州ホフマン近郊の合衆国フォーリスト・サービス
のグイオウマッ森林にあるダイオウマツ針状葉すター中の黄色菌糸束から回収し
た。本発明の化合物は、他のパーティシリウム種、又はパーティシリウム・パラ
ノイデスの変異菌若しくは突然変異菌若しくは組換え菌、又は他の生物にも存在
し得るが、現時点における本発明の化合物の好ましい供給源はパーティシリウム
・パラノイデスである。パーティシリウム・パラノイデスは、1991年7月1
9日にメリーランド州ロックビルのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクシ
タンに寄託し、受託番号74082を有する。バラノールは、本明細書の実施例
に記載した方法を用いて前述の菌から単離することができる。
バラノールの特性は明らかになっており、以下の物理化学的特性を有すると考え
られる。該化合物は一般にジメチルスルホキシド(DMSO) 、水、及びメタ
ノールに溶解性であるが、酢酸エチル及びクロロホルムに不溶性の淡黄色非晶質
固体からなる。該化合物は、リンモリブデン酸(PMA)試薬(20重量%エタ
ノール溶液)、ニンヒドリン試薬、及び塩化第二鉄で陽性の発色反応性を示すが
、ドラーゲンドルフ試薬及びヨウ化白金酸塩噴霧試薬で陰性である。該化合物の
R,11[は、0.25mmEメルクシリカゲル60F254薄層りovトゲラ
フイー (TLC)プレートを用い、4:1・1の比率のn−ブタノール/酢酸
/水で展開して約0.58である。該化合物の分子量は杓550である。バラノ
ールの他の物性は実施例3に記載されている。
本発明は、上記の特性を有する化合物並びにかかる化合物の薬学的に許容できる
塩に関する。本発明は、上記の特性を有する化合物又はかかる化合物の薬学的に
許容できる塩のいずれかと組み合わせて薬学的に許容できる製剤上の担体を含む
医薬製剤に関する。更に、バラノール骨格を修飾した化合物もタンパクキナーゼ
C阻害因子として治療における有用性が見出されそうである。
本出願人らは、バラノールのサンプルについてプロトン核磁気共鳴スペクトル分
析及びカーボン核磁気共鳴スペクトル分析を行った。そのデータを表4及び表5
に示している。このデータは本発明者らに、バラノールを以下の構造式で表し得
ることを示唆する。
前記の構造は未だ確実なものではな(バラノールはこの構造とは別の構造で同定
されるかも知れないがその物性は上記の通りであることを理解すべきである。
当業者であれば、この構造の光学異性体が存在し得ること及び幾つかの光学異性
体は池のものよりも多い活性を有し得ることが理解できる。更に、上の式は本発
明の化合物の構造を正確に表していると考えられるが、他の異性体である可能性
もある。
バラノールは、タンパクキナーゼC活性の阻害に関連する障害又はタンパクキナ
ーゼC活性の阻害により発生する障害、特に癌腫瘍、炎症性疾患、再潅流傷害、
及び再潅流傷害に関連する心臓機能障害を治療するのに有用である。従って、本
発明は、タンパクキナーゼC活性を阻害する方法及び医薬組成物を提供する。好
ましい方法は、哺乳動物組織及び/又は体液を阻害量の本発明の化合物と接触さ
せることを含む。本発明の医薬組成物は、好ましくは薬学的に許容できる製剤上
の担体又は希釈剤中にタンパクキナーゼC阻害量の本発明の化合物を含む。
本発明は、好中球をタンパクキナーゼC阻害量の本発明の化合物と接触させるこ
と、又は好中球をかかる酸化的破裂を抑制するのに有効な量の本発明の化合物と
接触させることを含む、好中球内での酸化的破裂を抑制する方法も提供する。
本発明は、更に、炎症で苦しむ哺乳動物にタンパクキナーゼC阻害量の本発明の
化合物を投与すること、又は該哺乳動物に炎症を抑制するのに有効な量の本発明
の化合物を投与することを含む、炎症を治療する方法を提供する。
加えて、本発明は、哺乳動物の腫瘍をタンパクキナーゼC阻害量の本発明の化合
物と接触させること、又は該腫瘍細胞を腫瘍の成長を阻害するのに有効な量の本
発明の化合物と接触させることを含む、哺乳動物の腫瘍細胞の成長を阻害する方
法を提供する。
本発明の別の態様は、哺乳動物のケラチンサイトにタンパクキナーゼC阻害量の
本発明の化合物を投与すること、又は該ケラチンサイトにケラ千ノサイトの増殖
を阻害するのに有効な量の該化合物を投与することを含む、哺乳動物のケラチン
サイト細胞増殖を阻害する方法を提供する。
癌は、抑制されない細胞成長により部分的に特徴付けられる疾患である。タンパ
クキナーゼCは、細胞成長制御に直接関与し、腫瘍形成に関与すると考えられる
。タンパクキナーゼCは、非常に強力な腫瘍促進因子であるフォルボールエステ
ルの排他的ではないとしても主要な細胞内レセプターである。フォルボールエス
テル及び他の腫瘍促進因子は、タンパクキナーゼCに結合してそれを活性化する
。ジアシルグリセロール(DAC)及びフォルボールエステルは同一部位で相互
作用するので、高親和性レセプターの保存が内因性類似体の存在を暗示している
オビ二一トレセブターから類推して、DACは“内因性フォルボールエステル“
であると考えられてきた。DACがCa”2及びリン脂質に対するタンパクキナ
ーゼCの親和性を増加させ、かくしてこれら重要な補助因子の細胞レベルにおい
てタンパクキナーゼCを活性化することが示されている。
ホルモン、成長因子、及び神経伝達物質を含む細胞外シグナルがホスファチジル
イノシトール代謝回転を刺激してIF5及びDACが生成することは既知である
。ウィルス及び細胞起源の40の異なるオンコ遺伝子の構造は、オンコ遺伝子が
変化した形態の正常細胞タンパク質をコードすることを明らかにしている。該遺
伝子産物の幾つかは、膜貫通シグナリングに関与する成長因子又は他の要素に関
連しているようである。これらオンコ遺伝子産物は、重大な第二メツセンジャー
のレベルを変化させることによって機能しているようである。オンコ遺伝子ra
sSsisSerbBSabl、及びsrcで形質転換した細胞は、タンパクキ
ナーゼCを活性化すると考えられる高いレベルのDACを含有することが示され
ている。実際、ras形質転換細胞での研究により、タンパクキナーゼCの活性
化がDACの上昇に付随していることが示されている。
フォルボールのミリスチン酸酢酸エステル(PMA)の如きフォルボールエステ
ルは、膜機能、有糸***誘発、分化、及び遺伝子発現への作用を含む細胞への複
合作用を有している。合成ジアシルグリセロールは、PMAの多くの作用をin
vitroで模倣し、タンパクキナーゼCの阻害因子がPMAに誘発された細
胞への作用を遮断することが示されている。かくして、タンパクキナーゼCは、
DAGを細胞内で増加させてタンパクキナーゼCを付随的に増加させるrasの
如き一定のオンコ遺伝子の作用を媒介しているといえる。加えて、タンパクキナ
ーゼCの活性化は、細胞形質転換に重要な核プロトオンコ遺伝子であるC−my
c。
c−fosSc−cisSc−fmsの発現をもたらす。NIH3T3細胞内で
のタンパクキナーゼCの過剰発現は、成長調節を変化させて催腫瘍性を高め、う
・ソト線維芽細胞において軟寒天中で足場非依存性成長に導(。これら実験にお
いて、これら細胞内でのタンパクキナーゼCの過剰発現は、細胞を移植された動
物に腫瘍形成をもたらした。
幾つかの研究により、乳癌腫及び肺癌腫の如き一定の腫瘍型内でタンパクキナー
ゼCの発現が増加したことが示されている。遺伝子レベルで発現の増加は見られ
なかったが、活性化したタンパクキナーゼCがヒト結腸癌腫内でも検出されてい
る。トポイソメラーゼは該酵素の基質としてのタンパクキナーゼCにより直接調
節され、タンパクキナーゼC阻害因子はシスプラチンの如き化学療法剤の働きを
増強することが示されている。タンパクキナーゼCの阻害因子として具体的に同
定した他の化合物は、動物モデル中で腫瘍成長を阻害する治療剤として早くから
見込みがあった。
動物を使った研究では、虚血関連心筋損傷のおそらく50%又はそれ以上が、閉
塞部位に蓄積する多形核白血球(好中球)を原因とすることが示されている。
蓄積した好中球からの損傷は、活性化した好中球からのタンパク質分解酵素の放
出又は活性酸素中間体(ROI)の放出によるものであろう。心筋虚血を伴う“
再び流れることがない”現象の多くは、心筋毛細血管閉塞によるものである。毛
細血管の閉塞は、凝集血小板及び凝集好中球の両方によるものである。両細胞型
は虚血現象の間に凝集するが、毛細血管閉塞に対するそれぞれの相対的貢献度は
未だ分かっていない。好中球による心筋組織への損傷は複数の現象が段階的に起
こることにより進行し、最も初期に起こるものの1つは、損傷した血管内皮への
活性化した好中球の結合である。しかしながら、好中球の結合はそれらの活性化
によって有意に高められ、これは初期の段階でさえサイトキン(cytokin
e)及び走化因子の如き活性化刺激として機能できる分子を生成する。これら分
子は、損傷及び凝集した血小板から、損傷した血管内皮から、又は内皮由来の酸
化剤による血漿タンパク質若しくは脂質の酸化から生じる。
活性酸素中間体の有害な作用を克服する戦略は、該分子の捕捉剤の開発に集中し
てきた。スーパーオキシド・ジスムターゼ(dismutase) (S OD
)は、スーパーオキシドの特に効果的な捕捉剤であることが示されたが、血液
中で非常に短い半減期しか持たない。幾つかの会社は、リポソーム被包又はポリ
エチレングリコール抱合の如き技術により増加した半減期を有するこの異なった
型の酵素を作り出すことによりこの問題に取り組んだ。これら新たな型の有効性
に関する報告は混乱している。カタラーゼ、つまり過酸化水素の捕捉剤、及びヒ
ドロキシル基捕捉剤も試験され、さまざまな程度で効果があることが分かった。
しかしながら、活性酸素中間体を捕捉するようにデザインしたいずれの戦略も、
血小板の凝集、走化性分子の放出、好中球の活性化及び血管内皮への付着、又は
活性化した好中球からのタンパク質分解酵素の放出を阻止しないであろう。
再潅流傷害の治療剤としてのタンパクキナーゼC阻害因子の利点は、1)血小板
凝集及びP A Fの如き好中球活性化物質の放出を遮断する、2)好中球活性
化、走化性移動、及び活性化又は損傷した内皮への付着を遮断する、及び3)タ
ンパク質分解酵素及び活性酸素中間体の好中球放出を遮断することが征明されて
いる点である。かくして、これら物質は、再潅流傷害に関係する病因の最も重要
なメカニズム3つ全てを遮断する能力を有しているので、決定的な治療的効果を
有している筈である。
本発明の化合物は、活性成分が哺乳動物の身体又は体液又は組織における該物質
の作用部位に接触するあらゆる方法により投与することができ、経口、局所、皮
下、静脈内、筋肉内及び非経口内を含むがそれらに限定されない。該化合物は、
単独で投与しても、化学療法化合物の如き他の化合物、他の医薬化合物と組み合
わせて投与しても、又は放射線治療の如き治療法と共に投与してもよい。本発明
の化合物は、好ましくは、本発明の化合物及び選択した投与経路及び標準的な医
薬分野の慣用手段に基づいて選択した薬学的に許容できる製剤上の担体又は希釈
剤を含む組成物として投与する。
本発明の新規な化合物は、タンパクキナーゼCの阻害、又は腫瘍細胞成長の阻害
、組織の炎症の抑制、ケラチンサイト細胞増殖の阻害、好中球からの酸化的破裂
の抑制又は血小板凝集の抑制に有効な治療的に有効な量で哺乳動物、好ましくは
ヒトに投与する。あらゆる個々の場合において投与する量は、本発明の化合物の
薬力学的特性、その様式及び投与経路;受容者の年齢、健康状態及び体重;症状
の性質及び程度;並行して行う治療の種類、治療の頻度、及び目的とする効果の
如き要因に依存するだろう。該化合物の1日の投与量は、約1μg〜約100m
g/kg体重、好ましくは約1μg〜約1mg/kg体重、より好ましくは約1
0μg〜約1mg/kg体重であり、好ましくは1回で又は複数回に分割して投
与されると考えられる。当業者は、本発明の考察に基づいて定型的な実験作業だ
けで投与形態及び投与量を決定できるであろう。本発明の化合物の薬学的に許容
できる塩も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、カプセル剤、錠剤、及び散剤の如き固体投与形態で、又はエ
リキシル剤、ンロソプ剤、及び懸濁剤の如き液体投与形態で経口投与してもよい
。該化合物は、また、無菌液体投与形態で非経口投与しても製剤上の担体中に含
めて局所投与してもよい。本発明の化合物は、医薬製剤の分野における標準的慣
用手段に従って種々の投与形態に配合することができる。ReIIlingto
n’ s Pharmaceutical 5ciences、ベンンルバニア
州イーストンのA、オソル(Osol)、マ・ソり(Mach)出版社、を参照
のこと。
例えば、本発明の化合物をラクトース、スクロース、マンニトール、澱粉、セル
ロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、及びゼラチンカプセルに挿入用のス
テアリン酸の如き粉末化した製剤上の担体と混合して、例えば、錠剤にしてもよ
い。錠剤及びカプセルのいずれも、薬物を数時間かけて継続的に放出するために
徐放性製剤として製造してもよい。圧縮した錠剤を砂糖又は薄膜で被覆してあら
ゆる不快な味を隠すと共に大気から該錠剤を保護してもよ(、又消化器官で選択
的に崩壊するように腸溶性コーティングを行ってもよい。
経口投与用液体投与形態は、水、緩衝液又は食塩水の如き薬学的に許容できる希
釈剤に加えて、患者が飲み易いように着色剤及び矯味剤を含有してもよい。
非経口投与用には、本発明の化合物を水、油、食塩水、水性デキストロース(グ
ルコース)、及び関連する糖溶液、及びプロピレングリコール又はポリエチレン
グリコールの如きグリコールのような適当な製剤上の担体又は希釈剤と混合して
もよい。非経口投与用の溶液剤は、好ましくは本発明の水溶性塩を含有する。安
定剤、酸化防止剤及び保存剤を添加してもよい。適する酸化防止剤には、亜硫酸
水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸、クエン酸及びその塩
、及びナトリウムEDTAが含まれる。適する保存剤には、塩化ベンザルコニウ
ム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロルブタノールが含まれる。
以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定することを
意図したものではない。
既知化合物であるオフィオコルジン(Ophiocordin)はバラノールの
ように弐〇z+HuNxOaを有する抗菌性の抗生物質であることに留意すべき
である。しかしながら、オフィオコルジンは、以下の構造を有することが既知の
コージセブス・オフィオグロー/フイデス(Cordyceps Ophiog
lossoides)から単離された天然物で明らかなように、オフィオコルジ
ンはバラノールと同じ構造単位を有するが、その配置は完全に相違する。異なる
構造のために、バラノールとオフィオコルジンから得られるNMRデータは異な
っている。
実施例
実施例1 パーティシリウム・パラノイデス菌の成育パーティシリウム・パラノ
イデス菌(MYCOサーチ、ノースカロライナ州ダラム、受託番号25901)
を酵母エキスペプトンデキストロース(YePD)、モルト、コーンミール、ポ
テトデキストロース(PDA) 、及びツザペク寒天培地上で7日間21℃及び
37℃で成育させた。直径約2.5mmの菌コロニーがモルト上21℃で成育し
、ワシントンDC,リッジウェイのカラー・スタンダード及びカラー・ノーメン
クレイチャーに準じて白色〜ドレスデン褐色を呈した。該コロニーの背面の色は
ドレスデン褐色〜シナモンであった。これらコロニーは密着状〜ビロード状の形
態を有した。コーンミール上では、コロニーは直径が約3゜4mmと測定され白
色であり、背面に色はな(フェルト状の形態を有した。YePD上で成育したコ
ロニーは、直径が約5.0mmであり、白色であって背面に色はなく微細なビロ
ード状で僅かに溝状の形態を有した。PDA上で成育した場合は、直径が約3.
4mmであり、白色〜黄褐色で背面も白色〜黄褐色であり、僅かに溝状の形態を
有するコロニーが得られた。ツザペク培地上で成育した場合は、直径が約1.4
mmであり、白色〜ブリムリン黄色で背面はプリムリン黄色であり、微細なビロ
ード状の形態を有するコロニーが得られた。菌は、37℃ではいずれの培地でも
実質的に成育しなかった。菌コロニーは実質的に無臭であった。菌糸体は、直径
が約7μmまでの膨らみを随所に有する直径約1〜5μmの真っ直ぐで、有隔の
、枝分かれした菌糸からなっていた。
分生子発生細胞(Conidiogenous cell)は林状で短糸があり
ニアライアル(arial)な菌糸体から実質的に直接に発生し;孤立しており
、側生又は項生であり;そして約10〜30μm×直径0.8〜2゜5 (5,
0)μmの大きさを有していた。これら細胞は更に、長さが約7〜15μmの該
林状体の太(なった基底からなり、それは直径約0.8μmに先細りした。分生
子は、長さが約2.5〜3.5μmで頂上の幅が1.8〜2.2μmのくさび状
で、ガラス質で、壁面が滑らかで、無隔板状であり二更に、基底の幅が1.0〜
1.3μmであった。
菌は、MYCOサーチ社のバリー・カップ(Barry Katz)が、ノース
カロライナ州ホフマン近郊の合衆国フォーリスト・サービスのグイオウマツ森林
にあるダイオウマツ針状葉すター中の黄色菌糸束から回収した。パーティシリウ
ム・パラライデスは、MYCOサーチ受託番号25901を有する。
実施例2 パーティシリウム・パラノイデス菌の醗酵実施例1に記載したパーテ
ィシリウム・パラノイデス菌(1991年7月19日にメリーランド州ロックビ
ルのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託し、受託番号は74
082を有する)を、1%モルトエキス及び1.8%寒天を含むモルトエキス寒
天上に維持した。1.0%Dirco酵母エキス、2゜0%シグマペプトン、及
び2.0%デキストロースからなるYePDグロス6ml (6ml培養液)を
含有するコーニング59m1コニカル遠心分離管に該微生物を移した。次いで、
該6ml培養液を200rpmで農産しながら21℃で7日間インキュベートし
た。
次いで、該6ml培養液を75m1コーンミールブロスを含有する250m1エ
ルレンマイヤーフラスコに加えた。用いたコーンミールブロスは、2.0%有機
質成育コーンミール、2.0%トマトペースト及び1.0%酵母エキスからなる
ものであった。該培養液を200rpmの農産条件下で21℃で12日間インキ
ュベートした。次いで、フラスコ内容物を濾過して濾液と菌糸を分離した。
101サイズの醗酵液を調製するために、多くの250m1エルレンマイヤーフ
ラスインキユベートした。かかる種培養液10m1を用いて75m1コーンミー
ルブロスに播種した。培養後、培養液合わせて濾過し菌糸と濾液を分離した。
実施例3 単離
菌糸及び凍結乾燥濾液両方の粗メタノール抽出物は、実施例5で詳しく説明する
タンパクキナーゼC阻害分析法において約5μg/m1未満のタンパクキナーゼ
C阻害活性(ICs。)を示した。本発明のタンパクキナーゼC阻害因子を単離
するための分画をかかる酵素分析法を用いて行った。全ての画分をそれぞれの精
製工程において評価し、向上したタンパクキナーゼC阻害活性を有するものだけ
を更に分画した。
101培養液からの菌糸又は凍結乾燥濾液を1.51のメタノール中で室温で攪
拌し減圧下で濾過した。かかる抽出操作を4〜5回繰り返した。その濾液を合わ
せて減圧濃縮して暗褐色残渣を得、次いで、200m1水に溶解して200mI
n−ブタノール(n−BuOH)で3回抽出した。菌糸の場合には、n−BuO
Hで抽出する前に酢酸エチルで該水及び粗抽出混合液を洗浄する必要があった。
n−BuOHでの抽出は、水層のタンパクキナーゼC活性が約30μg/m1未
満のIC3゜に落ちるまで切り返した。合わせたn−BuOH抽出液を室温で減
圧濃縮してIC5゜が5μg/mlのタンパクキナーゼC阻害活性を有する暗褐
色残渣を得た。
次いで、該粗n−BuOH抽出物を3=1の比率のクロロホルム/メタノール(
CHCI!s/MeOH)で平衡化したゲル透過カラム(架橋デキストラン、セ
ファデックスLH−20、ニューシャーシー州のファルマシア社)で分画した。
カラムを組成に勾配を設けたCHCl5/MeOH(3: 1から2:1.1.
1へと変化させ最後は100%メタノール(MeOH))で溶出した。約4=l
:1の比率のn−BuOH/AcOH/H20でシリカゲル(Eメルク)薄層ク
ロマトグラフィー(TLC)を展開し、UVランプ及びニンヒドリン噴霧試薬で
目視可能にしたパターンに従って画分をプールした。目的とするタンパクキナー
ゼC阻害因子は、100%メタノールでカラムから溶出させた最後の両分中に存
在していた。
上記のクロマトグラフィーからの最も活性のある画分を、CI8カラム(オクタ
デシルジメチルシリル結合相シリカゲル、ウォーターズマイクロボンダパック(
WatersmicroBondapak)を用いた逆相HPLCにより、濃度
勾配をつけたアセトニトリル(CHi CN )及びMeOHで更に分画した。
活性成分の溶出は、254nmのUVによりモニターした。HPLC画分を凍結
乾燥して純粋な淡黄色固体物質が得られた。
実施例4 物理化学的特性
実施例3の化合物の物理化学的特性は以下の通りである。該化合物はジメチルス
ルホキッド(DMSO) 、H!O1及びメタノール(MeOH)に溶解性であ
り、酢酸エチル(EtOAc)に不溶性の淡黄色非晶質固体として存在する。該
化合物は、リンモリブデン酸試薬(PMA)(20重量%エタノール溶液)、ニ
ンヒドリン、及び塩化第二鉄(F e C13)で陽性の発色反応性を示すが、
ドラーゲンドルフ試薬及びヨウ化白金酸塩噴霧試薬で陰性である。該化合物のR
c値は、Eメルクシリカゲル60F254M層クロマトグラフィー(TLC)プ
レートを用いて、4:1:1の比率のn−ブタノール/酢酸/水(n−BuOH
/AcOH/HzO)での薄層クロマトグラフィー分析法において約158であ
る。
更に、該化合物の分子量は約550である。FABSVG−アナリティカルZA
B2−5Fハイフィールド・マススペクトロメーターを用いたマススペクトル分
析は(M+H)、イオン551を示した。中性(H2O)及び酸性(0,1規定
H(1)の場合の該化合物の紫外線吸収スペクトル(島津製)は、約256nm
における極大値と約22.807の吸光係数を有し、塩基性(0,1規定Na0
H)の場合は約289nmのにおける極大値と約37.368の吸光係数を有し
た。
300MHzパリアン・ジエミニ(Varian Gea+1ni)二元プロト
ン−炭素プローブ5mmを用いた’ HNMR(M e OHd 4)は、次の
およそのδ値においてピークを示した:67.4 (ltl、 d、 8.7
Hz)、 7.06 (1111,d、 8.1 Hz)、 6.7 (ill
B
t、 7.9 Hz)、 6.70 (1[1,s)、 6.5 (2tT、
dd、 7.9 Hz、 8.0 Hz)、 5.08 (hH,dt、 3゜
4、5.0 Hz)、 4.38 (1[1,m)、 4.13 (1■、 m
)、 2.7−3.05 (4H,m)及び1.55−1.X5
(4H,m)。
プロトンNMR分析における5mmの3 Q QMHzパリアン・ジエミニニ元
プロトンー炭素プローブのための計器設定の一例を表1に示した。この分析では
、パルスシーケンス52Pul、及び溶媒としてCO300を用いた。5mmの
300MHzパリアン・ジエミニニ元プロトンー炭素プローブを用いた本発明の
化合物の’HNMRスペクトルを図1に示した。
表1
捕捉(ACQUISITION) DEC& VTTN 1.000 DN 1
.000
SW 4500.5 Do −450,0AT L、778 0M NNN
NP 16000 DHP 1.0
Pw a、o DLP 20
PI Q、 HOMON
I O
D2 0 プロセシング
To OMATHI
NT 128
CT 128 ディスプレイ
PW90 21.2 SP −38,5FB 2250 WP 2470.3
B5 64 VS 3212
SS OSC2
IL N WC396
INYIS3809
DP Y RFL 557.6
ALOCK A RPP 0
INS 1.000
C−13NMR分析における5mmの300MHzパリアン・ジエミニニ元プロ
トンー炭素プローブのための計器設定の一例を表2に示した。この分析では、溶
媒としてC0300を用いた。5mmの300MHzパリアン・ジエミニニ元プ
ロトンー炭素プローブを用いた本発明の化合物のC−C−13Nスペクトルを図
2に示した。
表2
捕捉(ACQIJrSITION) DEC& VTTN 13.000 DN
1.000SW 18761.7 Do −450,OAT O,800DM
YYY
NP 30016 DMM S
PW 8.0 DMF 8500
Pi ODHP 1.0
Di OHOMON
T○ 0 プロセシング
NT 1.0OE9 SE O,318CT 36352 LB 1.000
PW90 23.6 FN 32768PP 21.2 SN 35
FB 11250 MATH!
BS 64
SS Oディスプレイ
IL N SP −1119,9
IN Y WP 18761.7
DP Y VS 2732
ALOCK A SC2
WC396
Is 100
AFL 1119.9
INS 1.000
実施例5 タンパクキナーゼC阻害
このタンパクキナーゼC阻害分析は、タンパクキナーゼC機能に要求される1n
vivo条件を再現するようにデザインする。従って、pH1塩及び補助因子の
濃度は、生理学的レベルと同様である。ヒストンH1(リジン豊富)は入手容易
でありタンパクキナーゼCの良好な基質として役立つので、それをリン酸化アク
セプタータンパク質としてこの分析に用いる。該酵素はラットの脳から単離し、
ナトリウムドデシルサルフェート(SDS)−ポリアクリルアミド上で銀染色し
た際に単一のバンドが現れることを確認して均質であると考えられるまで精製す
る。
スクリーニング分析において、ホスファチジルセリン(PS)とDACを同時超
音波処理して単層及び多層の小胞を形成した。この分析における脂質の濃度を最
適以下にして阻害因子についてのこの分析の検出能力を最大にする。潜在的な阻
害因子化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中の分析物へ3種の濃度で添
加して、それぞれ4,3.43及び218μMの最終阻害因子濃度にする。酵素
の添加で分析を開始し、25%トリクロロ酢酸(T CA)及び1.0mg/m
lウシ血清アルブミン(BSA)を添加することによって10分後に止める。放
射性ヒストン生成物を残し、グラスファイバーフィルター上で洗浄して未反応3
2p−ATPを通過させる。リン酸化の量は、放射能をシンチレーションカウン
ターで計ることによって測定する。各分析吻合てにコントロールを含めて、酵素
不存在下でのバックグランド活性、脂質不存在下での活性及び飽和レベルの活性
化剤脂質での最大酵素活性を測定する。このタンパクキナーゼC分析において用
いる成分及びそれらの濃度を表3に示す。
表3
分析物成分 濃度
HEPES pH7,520μM
M g C1! 20μM
CaC1z 100μM
EGTA 95μM
ヒストンH1200μg/ml
ホスファチジルセリン 40μg/mlジアシルグリセロール 1.8μg/m
+タンパクキナーゼCO06μg/ml
γ−”P−ATP 20μM
HEPESはN−〔2−ヒドロキシエチルコピペラジン−N’−C2−エタンス
ルホン酸〕であり、EGTAはエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ
酢酸である。
タンパクキナーゼC分析結果はIC5o値として評価する。これは、コントロー
ルにおけるタンパクキナーゼC活性のレベルと比較してタンパクキナーゼC活性
の50%を阻害するのに必要な試験化合物の濃度である。本発明の化合物は、タ
ンパクキナーゼ活性を効果的に阻害することができた。
本発明の化合物は5μg/ml (9μM)のIC5aを有し、強いタンパクキ
ナーゼC阻害活性を示した。
表4
バラノールのプロトン核磁気共鳴スペクトル分析データプロトン 化学シフト(
ppm) 多重度 カップリング定数(H2) 積分値2 2.90 dd 1
4.6.3.79 12、78 dd 14.6.7.04 13 4.17
dddd 8.66.7.58.7.04.3.79 14 5.11 ddd
8.12.7.58.3.79 17 2.81 ddd 12.99、−1
− 12.73 ddd 12.99.8.12.5.41 18 g、 08
d 8.66 1
3’、7’ 7.62 d 8.66 24’、6’ 6.74 d 8.66
23”、7” 6.66 s 2
1ド 6.64 d 7.58 1
12” 7.07 t 7.58 1
13“ 6.96 d 7.58 1
フエノール性、酸性 9.5〜12 ブロード表5
バラノールの炭素核磁気共鳴スペクトル分析データ炭素 化学シフト(ppm)
多重度 積分値2 50、14 CHI 1
3 55、36 CH1
478、00CH1
529,05CH21
624、77CIT、 1
7 48.22 CH21
1’ 165.87 C1
2’ 125.66C1
3’ 、7’ 129.44 CEI 24’ 、6’ 115.09 CH2
5’ 160.43 C1
1” 165.40 CI
2” 134.77 C1
3”、7” 107.99 CH2
4”、6° 159.83 C2
5” 120.12 C1
8“ 201.44 C1
9” 129.90 C1
10” 153.43 C1
11” I16.59 C1
12“ 129.03 CH1
13“ 118.70 CH1
14” 141.41 C1
15” 17]、、78 C1
図面の簡単な説明
図1は、5mmの300MHz二元プロトンー炭素プローブを用いたバラノール
の’HNMRスペクトルである。
図2は、5mmの300MHz二元プロトンー炭素プローブを用いたバラノール
のC−C−13Nスペクトルである。
手続補正書
平成 6年 4月72〃酊
Claims (12)
- 1.バーティシリウム・バラノイデスから単離可能なタンパクキナーゼC阻害活 性を有する化合物であって、ジメチルスルホキシド、水、及びメタノールに溶解 性であり;酢酸エチル及びクロロホルムに不溶性であり;ポリモリブデン酸、ニ ンヒドリン試薬、及び塩化第二鉄で陽性の発色反応を示し;ドラーゲンドルフ試 薬及びヨウ化白金酸塩噴霧で陰性であり;比率が4:1:1のn−ブタノール/ 酢酸/水でのシリカゲル薄層クロマトグラフィーで約0.58のR1値を有し; 約550の分子量を有し;中性(水)及び酸性(0.1規定HCl)の場合の前 記化合物の紫外線吸収スペクトルが約256nmにおける極大値と約22,80 7の吸光係数を有し;塩基性(0.1規定NaOH)の場合は約289nmにお ける極大値と約37,368の吸光係数を有する化合物、又は薬学的に許容でき るその塩。
- 2.薬学的に許容できる製剤上の担体又は希釈剤及び、治療的に有効量の請求項 1の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
- 3.タンパクキナーゼCを阻害量の請求項1の化合物と接触させることを含むタ ンパクキナーゼCを阻害する方法。
- 4.タンパクキナーゼCを阻害量の請求項2の化合物と接触させることを含むタ ンパクキナーゼCを阻害する方法。
- 5.タンパクキナーゼCを阻害するための薬剤の製造における請求項1の組成物 の使用。
- 6.哺乳動物の腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤の製造における請求項1の 組成物の使用。
- 7.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ を用いる化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- 8.薬学的に許容できる製剤上の担体又は希釈剤及び、治療的に有効量の請求項 6の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
- 9.タンパクキナーゼCを阻害量の請求項8の化合物と接触させることを含むタ ンパクキナーゼCを阻害する方法。
- 10.タンパクキナーゼCを阻害量の請求項8の化合物と接触させることを含む タンパクキナーゼCを阻害する方法。
- 11.タンパクキナーゼCを阻害するための薬剤の製造における請求項6の組成 物の使用。
- 12.哺乳動物の腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤の製造における請求項6 の組成物の使用。
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