JPH06510020A - 混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給 - Google Patents

混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給

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JPH06510020A
JPH06510020A JP4508920A JP50892092A JPH06510020A JP H06510020 A JPH06510020 A JP H06510020A JP 4508920 A JP4508920 A JP 4508920A JP 50892092 A JP50892092 A JP 50892092A JP H06510020 A JPH06510020 A JP H06510020A
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alkyl
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ボーダー，ニコラス・エス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給発明の分野 本発明は、活性な薬剤種の所望の作用部位、特に脳への供給を高めるように言回 されたアニオン封鎖型の薬剤変性に関する。より詳しくは、本発明は以下のよな 知見に関する。すなわち、アノルオキシアルキル混成リン酸エステル型の親油性 キャリア部分に結合した生物学的に活性な化合物が血液脳関門（Ｂ　Ｂ　Ｂ）の ような生体膜を容易にｆ１週して標的器官に入ること、および混成リン酸エステ ルキャリア／薬剤結合体の生体内での開裂により、脳または他の器官内に”閉し 込められ”、活性薬剤種を標的器官へ十分にかつ持続的に供給するような、親水 性かつ陰イオン性の中間体が提供されるという知見である。
発明の背景 薬剤種の脳および他の器官への供給は、生体膜などの輸送および代謝因子により 著しく制限されることか多い。具体的には脳の場合、供給は内皮脳毛細血管壁の 機能上の関門、すなわち血液脳関門ＢＢＢにより制限される。薬剤種の脳または 他の器官への部位特異的持続的供給、すなわち標的への薬剤供給はより一層困難 である。
多くの薬剤は親水性で、脳に十分には侵入することかできない。親油性であるか 特別の輸送ｌ！横か存在するか、またはその両者であるようなその他の薬剤はＢ ＢＢを通過して脳に達することかできるかもしれないか、侵入を可能にする親油 性そのものか、同様に排出も容易にする。そのため、適当な脳内薬剤濃度を達成 するく事実、それか可能であれば）には多量の薬剤の投与か必要であり、これは 一方で標的でない部位には高１度すぎてかなりの毒性をもたらす。
現在、多くの薬剤か中枢を媒介した機構によりその生物学的作用を発揮すること かよく知られている。従って、脳を標的とする方法は、以下のような種々の薬剤 にとって望ましい供給手段である。例えば、神経伝達物質、興奮薬、ドパミン作 用薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、麻薬拮抗薬、鎮静薬、催眠薬、麻 酔薬、抗てんかん／鎮けい薬、男性および女性ホルモンのようなホルモン類、ペ プチド類、抗炎症性ステロイド類、非ステロイド系抗炎症薬／非麻酔性鎮痛薬、 記慢増強薬、抗菌薬／抗生物質、抗新生物質（制ガン／抗腫傷薬）および抗ウィ ルス薬がある。
近年、多くのウィルス病状のより有効な治療の必要がますます差し迫ったものと なっている。ウィルス感染症の治療法が全般的に不十分であるのは主に３つの面 に原因がある。すなわち、ウィルスの生活環、効能を有する薬理学的に活性な薬 剤の欠如、そして中枢神経系（ＣＮＳ）＋こ一定期間有効な量でｆｌＪ用されつ るような薬剤を供給できないこと等である。
ウィルスは超顕微鏡的病原体で、その増殖は細胞の核酸および宿主の蛋白合成機 構に依存している。一般にウィルスは、まず認識しつる表面蛋白質と相互に作用 して細胞膜に侵入し、次いで自身をポリペプチドの保護外被から放出してウィル スコアを注入する。これらの病原体の心臓部というべきは、ＤＮＡまたはＲＮＡ のいずれかの遺伝物質であり、病原体の実体に対する命名系統は核酸の種類に基 づいている。ウィルスのＤＮＡおよびＲＮＡは細胞成分と相互に作用して娘遺伝 物質、種々の構造または酵素蛋白質を生産することができる。組み立てと解離の 後、ウィルス子孫は他の細胞に感染し、病気あるいは最終的には死を引き起こす 。
ＤＮＡウィルスは５つの科に分類され、例えば***および陰部ヘルペス、ヘルペ ス脳炎、ヒトサイトメガロウィルス感染、水痘、帯状ヘルペスおよび単球増加症 の原因となる病原体が例示される。ＲＮＡウィルスはより多様な形で存在し、１ ０の科に分類される。これらのウィルスは、より高次の生命形態で生じる通常の ＤＮＡ−ＲＮＡ→蛋白質の流れを逆にする点で異例である。ＲＮＡウィルスは、 その致死性および有効な治療法がないことを含むいくつかの理由で非常に危険で ある。ＲＮＡウィルス病には、後天性免疫不全症候群、種々の症状の出血性熱、 デング軌、ラノサ熱、および日本脳炎を含む多数の脳炎疾患がある。
化学療法的には、これらのウィルスに対して高い試験管内活性を有する抗ウィル ス剤はほとんと開発されていない。この分野での１つの注目すべき進展は、１９ ７２年に合成されたリバビリン、すなわちｌ−β−０−リボフラノシル−１，２ ，４−トリアプール−３−カルボキサミドの出現である。リバビリンはＤＮＡウ ィルスにもＲＮＡウィルスにも広汎な活性を有する。このリボシドは、天然には ないトリアゾール塩基を含み、その機構は未だ解明されていないが、数種のウィ ルス病原体の感染性および細胞変性を顕著に抑える。ウィルスＲＮＡポリメラー ゼの阻害、リバビリン同化生成物によるイノシンモノホスフェートデヒドロゲナ ーゼの阻害、リバビリンの５−トリホスフェートによるｍＲＮＡキャップ形成の 妨害を含むいくつかの相互作用が示唆された。
リバビリンは数種のインフルエンザウィルスおよび呼吸系シノンチウムウイルス に対して活性であり、これらの病気の治療にエアロゾル型として用いられる。
リバビリンはまた、シエラレオーネで流行しているラッサ熱の治療にも用いられ る。悪いことに、末梢へのウィルス感染はリバビリンおよび他のリポノド誘導体 でうまく治療されるが、脳炎はこれらの薬剤の作用を免れてしまう。試験管内で はよく効く抗ウィルス剤がＣＮＳで活性を発揮できないのは、脳から排出される ことによる。この不透過性の原因は血液脳関門（ＢＢＢ）であり、これにより全 身の循環系と脳実質とが効果的に分離される。この関門はリポイド性であるので 、ＢＢＢはリン脂質基体にあまり親和性でない物質の侵入を制限し、親水性化合 物を入れない。このように、薬剤分子はＣＮＳに接近しつるには本質的に親油性 でなければならない。このような制限のため、ｌｏｇ　Ｐが２．０６にすぎない リバビリンは脳のウィルス病治療には効果がない。
多くの抗ヘルペス剤は、ＢＢＢや眼および皮膚の関門のような生体関門への透過 性は低く、治療に必要なレベルよりずっと低い濃度にしか達しえない。これらの 関門を通過する抗ヘルペス剤の供給を改善できれば、脳炎、ヘルペスブドウ膜炎 や角膜炎等の単純ヘルペスにより起きる眼の感染症、陰部および０顔ヘルペス等 の皮膚のヘルペスのような重い衰弱性の病気の治療に非常に有益となる。
ビダラビン（９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン、＾ｒａ−＾、アデニン アラビノシト）はＨ３Ｖ−１および２、サイトメガロウィルスおよび水痘様帯状 ヘルペスウィルスを含む多くのＤＮＡウィルスに対して広い抗ウイルス活性スペ クトルを有するプリンヌクレオノド類似体である。この薬剤は脳の生検で証明さ れた単純ヘルペス脳炎（Ｈ４Ｆ）の治療に有用であることが証明され、その結果 死亡率が統計的に有意な減少を示した。Ａｒａ−＾は眼のヘルペス角膜炎に対す る局所用薬剤として臨床的に有用であることが実証された。しかし、皮膚に局所 投与した場合、ビダラビンは陰部および０顔ヘルペスＨ３Ｖの感染に対しては有 用でなかった。
局部的な帯状ヘルペスと免疫的に妥協した患者では、＾ｒａ−＾は皮膚の回復の 促進および皮膚転移率を減少させるのに有効性を示した。
ビダラビンによるウィルス復製阻害の本質的機構は、正確には明らかにされてい ないが、この薬剤がウィルスＤＮＡに取り込まれる結果であると思われる。その 抗ウィルス作用を発揮するには、ビダラビンがまず細胞の酵素によりリン酸化さ れトリホスフェートとなることが必要であり、これはＨ３ＶのＤＮＡポリメラー ゼを競合的に阻害する。何人かの研究者は、ウィルスＤＮＡポリメラーゼ活性は 細胞ＤＮＡポリメラーゼ活性よりも阻害に鋭敏であることを見出した。これは成 る種の薬剤の選択毒性とその用量関連毒性とを説明できる知見である。ビダラビ ントリホスフエートは細胞およびウィルスのＤＮＡの両方に取り込まれ、そこで 新しく合成されたＨ３Ｖ核酸のチェインターミネータ−として作用するかもしれ ない。
この試験済の効能にもかかわらず、＾ｒａ−＾は多くの制限があり、例えば負の １０ｇＰ　（オクタツール／水）から分かるように親油性が低く、その結果生体 膜を通して十分に輸送されることはできない。
単純ヘルペスウィルスは脳炎の原因因子である。それかＣＮＳに入り込むことか 米国における非流行性の致命的脳炎の最も一般的な原因となっている。米国では 毎年、推定１．０００〜５．０００人の患者が発生し、治療を受けなかった患者 の１７２以上が死亡する。単純ヘルペスウィルス２型は、患者に胸腺の形成異常 とその他の重い免疫不全症状を伴う脳炎を起す。脳炎はまた、ＡＩＤＳに関して よく起こる日和見感染である。
ヒトにおける単純ヘルペスｌ型による嘗性の重い脳炎は、原発性の感染、再感染 または潜伏性感染の活性化による。原発性型のＣＮＳへのウィルス輸送について ははっきりとは解明されていない。しかし、神経外での接種の後、ウィルスが造 血系および神経系経路の両者によりＣＮＳに接近することか分かった。ヒトにお ける神経系輸送経路は、通常の解剖のほとんどにおいて両方の三叉神経の神経節 の外植片からウィルスが分離されうる事実に裏付けられている◇単純ヘルペス脳 炎は、散発性の致命的脳炎の最も一般的な原因である。高い致死率と生存者にお ける深刻な後遺症の危険の両方により、抗ウィルス化合物による治療試験か進め られた。抗脳炎剤かその効果を発揮するためには、薬剤が、ウィルスがいるＣＮ Ｓに最適の１度で充分な時間存在することが必要である。作用部位で長時間にわ たり治療レベルの薬剤を維持することか、ウィルス濃度を最適に減少させるのに 必須である。これまで研究した患者のほとんと全員において、処置後の脳でのウ ィルスの耐性か報告されている。非常にまれに全体的な鎮静が達成された。
治療が成功しない主な理由は、脳へ薬剤を供給する効果的な方法かないことであ り、脳への薬剤供給の主な障害は血液脳関門である。ヨードデオキシウリジンや ビダラビン等の抗ウィルス剤は脳炎の治療においてはほとんど活性を示さず毒性 が強い。これは主として最適濃度で血液脳関門を透過できないからである。アシ クロビール等の他の抗ウィルス剤では薬剤耐性が見られる。このような問題を克 服するため、新規な種類の７ノ素化ヌクレオシド類似体が合成された。この種類 には、５−メチルウラシル（ＦＭＡＵ）　、５−ヨードシトシン（ＦＩＡＣ）お よび５−ヨードウラシル（ＦＩＡＵ）の！−（２°−チオキシ−２°−フルオロ −β−Ｄ−アラビルフラノシル）誘導体かある。ＦＩＡＵはＦＩＡＣの代謝物で ある。これらの化合物は、試験管内およびある場合には生体内実験でヘルペスウ ィルスに対する顕著な抗ウィルス活性を示すことが分かった。抗ウィルス活性の 機構は、一部はウィルス特異的チミジンキナーゼによるこれらの薬剤のリン酸化 による。これらの薬剤は迅速に取り込まれ、Ｈ３Ｖ＠染細胞において５−モノホ スフェートにのみリン酸化され、モノホスフェートはおそらく細胞の酵素により 対応するトリホスフェートにさらにリン酸化される。ウィルスにコートされたチ ミジンキナーゼによるこれらの薬剤のリン酸化は細胞の酵素によるものより多い 。これらの抗ウィルス剤は非感染細胞のＤＮＡに取り込まれるよりもウィルスＤ ＮＡの末端およびヌクレオノド内の結合中により多く取り込まれる。最高の選択 性かあればとの新しい抗ウィルス剤の治療効果も改善されるであろうので、正常 細胞への比較的低い毒性は必須となる。これらの薬剤か示す非感染細胞への低い 細胞毒性は作用の選択性を意味する。
これらのヌクレオノド類似体はウィルス細胞への高い選択性を示すにもかかわら ず、これらは極性が強く、従ってＢＯＢを透過する能力は非常に小さい。これら か脳内で有効濃度となるには高い投与量で投与しなければならず、その結果毒性 の大きい副作用を生しる。例えば、脳炎の治療においてそのクラスの最も効果の ある抗ウィルス剤と考えられているＦＭＡＵ　（治療措数３０００以上）は、３ ２ｍｇ以上の投与量で不可逆的な神経学的損傷を与え、他の副作用には下痢、吐 き気および血球数低下かある。高投与量のＦＩＡＵでは心臓の繊維症、骨髄の抑 制およびリンパ性の消耗か見られる。ＦＩＡＣおよびＦＭＡＵの場合は、高い投 与量で体重の著しい減少または死かみられる。さらに、このような高い投与量で も持続的な治療濃度レベルを達成できなかった。
ＦＩＡＣは生体内で広汎に代謝され、その代謝産物は細胞培養において抗ウィル ス活性を保持する。ＦＩＡＣの主な代謝産物には脱アミノ化物ＦＩＡＵ、脱ヨー ド化物の２′−フルオロアラビノノルントノン（ＦＡＣ）および２′−フルオロ アラビノシルウラシル（ＦＡＤ）およびそれらのグルクロニド類かある。ＦＭＡ Ｕの２種の代謝物がマウスの尿から分離された。これらには２゛−フルオロ−５ −ヒトロキシメチルアラビノシルウランル（ＦＨＭＡＵ）およびＦＭＡＵのグル クロニドかある。ＦＭＡＵ、　ＦＩＡＵおよびＰＩＡＣはアシクロビールよりも より強い抗ウィルス活性を示すことか見い出された。これらの化合物の代謝物は 、細胞培養においてはＨ５Ｖ−２の効果的な阻害剤であるにもかかわらず、脳炎 のモデルでは生体内抗ウィルス活性か本質的に欠けている。このような、試験管 内活性と生体内活性との相違は、これらの薬剤が活性を発揮するのに十分な濃度 でＢＢＢを通過しないことを示唆する。
、　（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）デオキシウリジ／（ＢＶＤＵ）も帯状ヘ ルペスウィルスにより引き起こされる脳炎に対して有効な、極性を有する抗ウィ ルス剤である。
この薬剤は非常に高濃度の場合のみ低レベルでＢＢＢを通過する。この結果、姉 妹染色分体間の組換えを誘導することか示された。その他の副作用には、肝臓、 骨髄機能および生殖腺に対する毒性がある。
ジヒドロキシプロポキンメチルグアニン（ＤＨＰＧ）は、アシクロビールと同し 種類の抗ウィルス剤に属する。しカル、ＤＨＰＧは試験管内および生体内で脳炎 の治療にアワクワビールよりも少なくとも１００倍効果的であることが示された 。Ｄ）ＩＰＧは感染細胞においてアクロビールよりも効率よ（リン酸化される。
アノクロビールと同様、ヘルペスウィルス特異的チミジンキナーゼはＤＨＰＧを モノフォスフェート１：　’Ｊ　ンＷｌ化し、これは細胞のグアニレートキナー ゼおよびその他の細胞の酵素によりさらにノーおよびトリフオスフェートにそれ ぞれリン酸化される。しかし、ＤＨＰＧは高い投与量においてしか脳に輸送され ず、これは逆に、高い血漿レベルの薬剤を生し、これは正常ヒト骨髄細胞に細胞 毒性を発揮する。研究により、アシクロビールはＢＢＢをあまり透過せず、高い 投与量では腎の妨害のような間顕を引き起こすことか見いだされた。
ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）はヘルペス群（ｇｒｏｕｐ）のウィルス であり、単純ヘルペスＩおよびＩＩ型、エプスタイン・バールウィルスおよび水 痘様帯状ヘルペスウィルスを含む。その群では共通して、ＨＣＭＶの感染により 潜伏期を生し、そこにおいてはウィルスのゲノムが宿主ＤＮＡ中に取り込まれ、 回帰性の感染が普通である。ＨＣＭＶによるウィルス感染は広範囲に広がり、米 国人の約５０％が３０才までに血清の陽性を示す。はとんとの患者でウィルスは 明白な症状を示さず、その他の点では健康である人において血清学的およびその 他の実験室的方法で検出される。悪化させる因子かなければ、このウィルスに曝 されると無症候性の血清変換から感染性単球増加病に似た病状までの範囲の臨床 症状となる。
正常の成人におけるウィルス感染に対して、胎児または新生児におけるＨＣＭＶ は重篤な臨床症状を示す。これらの患者におけるウィルスは先天的に獲得された ものであり、多くは無症候性の母親からである。このウィルスは新生児における ウィルス感染の唯一の傾度の高い原因と言われてきた。新生児でのＨＣＭＶの保 有率は土兄出生全体の０５〜４％であり、このうち１０〜２０％だけがサイトメ ガロウィルス病の臨床症状を有し、これは主にＣＮＳを含み、永続的な衰弱性の 脳損傷または聴覚の低下をもたらす。
宿主の免疫系か抑えられると、ＩＩｃＭＶはより危険な感染源となる。この状態 では潜伏性ＨＣＭＶ感染か再発するか、または原発性感染か通常と異なり重い。
免疫抑制はいくつかの状況、例えばコルチコイド、アザチオプリン（ａｚａｔｈ ｉｏｐｒｉｎｅ）　、胸腺細胞免疫グロブリンのような免疫抑制剤の使用中で起 こりうる。これらは患者が臓器移植手術を受けた場合に移植臓器の拒絶を防ぐた めに投与されるものである。その他の合併症と共に、サイトメガロウィルス病は 、腎臓、骨髄および心臓移植の後に生じる一般的、時には特に重大な問題がある 。移植手術の後のサイトメガロウィルス病の症状には網膜炎や肺炎があるが、こ れらに限らない。免疫抑制治療の間に生じるその他の特に重大な合併病はカボジ 肉腫（ＫＳ）である。ＫＳとＨＣＭＶの間にはエプスタイン・バールウィルスと バーキットリンパ腫の間の関係と同様にＨＣＭＶがＫＳを引き起こすことが仮定 される限り、強い関連が知られている。
しかし、原因となるこのウィルスの役割については明確には明らかにされていな い。
免疫抑制状態は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の顕著な特徴であり、ＨＣＭ Ｖは、この集団における非常に大きい、９４％に近い罹患率を有することが分か った。さらに、サイトメガロウィルス病およびその合併症は致死の主原因である と同様、ＡＩＤＳの多くの苦痛の主な原因の１つである。ＨＣＭＶは、サプレッ サー／細胞毒性Ｔ細胞の増加を伴う、Ｔヘルパー細胞レベルの低下により細胞性 免疫を抑制する結果をもたらすことが知られている。ヒト免疫不全ウィルス（Ｉ ＩＩＶ）の発見前には、＾ＩＤｓの原因の候補にはＨＣＭＶが含まれていた。＾ ＩＤｓにおける）ＩＣＭＶ感染の結果は多種多様であり、神経の、特に眼の障害 が主であった。眼の障害は最初は眼のかすみによりわかる出血性網膜炎として現 われる。この網膜炎は、ＡＩＤＳの存在の重要な診断の証拠とすることか提案さ れたほどよく起きる。ウィルス性脳炎となる神経性の障害もまた一般的であり、 ＨＣＭＶ＠染に典型的な小膝細胞の小節において死後明らかになる。ＡＩＤＳに おいてはこの神経性の障害はＣＮＳの旧Ｖ＠染に付随し、しばしば亜急性の脳障 害としてあられれる。
免疫抑制状態でのＨＣＭＶ＠染の治療に見込みがある抗ウィルス剤はＤＨＰＧで ある。
上述のようにＤＨＰＧはアンクロビール（＾ＣＶ）に構造が類似し、安全で効果 のある抗ヘルペス剤である。ＤＨＰＧのＣＭＶに対する作用の重要な機構は、Ｄ ＨＰＧ−トリホスフェートによるウィルスＯＮ＾の複製の阻害である。この阻害 はウィルスのＤＮＡポリメラーゼの選択的かつ効果的阻害を含む。ＨＣＭＶはウ ィルス特異的チミジンキナーゼをコードしないので、ＤＩ（ＰＧのリン酸化はお そらく宿主細胞の酵素、主に種々のヌクレオシトキナーゼにより行われる。＾Ｃ ■に比べ、ＤＨＰＧのＣＭＶに対する著しく高い活性は、一部はＣＭＶ　＠染細 胞において［１）ＩＰＧのそのモノおよびトリホスフェートへの効果的な細胞内 代謝によると思われる。ＤＩＩＰＧ対ＡＣＶのＩｃｅ。値により測定される試験 管内の比活性は、単純ヘルペスウィルス（Ｈ３Ｖ）に対しては同じオーダー、即 ち０２〜０．８μＭである。しカル、ＩＩｃＭＶに対してはＤＨＰＧのＩｃｓ。
は約２．５μＭである。このようにＤＨＰＧは試験管内でＨＣＭＶに対して強い 活性を有する。これらの有望な結果は臨床実験と同様動物モデルにも拡張された 。
上記のように、ＡＩＤＳ＠染の最初の徴候の１つは、ＨＣＭＶにより引き起こさ れる網膜炎である。抗ウィルス活性の最も劇的な最近の臨床結果の１つは、網膜 のサイトメガロウィルス感染による進行性の失明を生した＋ｕｎｓ患者における 静脈内の０ＨＰＧの影響の研究にある。これらの患者ではウィルス力価が観察で きない程度に低下するだけでなく、視力における臨床的に観察しうる改善か達成 できる。他の研究では、サイトメガロウィルス感染の他の傾城における有意義な 改善かみられた。
これらにはサイトメガロウィルス性肺炎および脳炎の他、胃腸の感染症における 改善か含まれる。
ＤＨＰＧは明らかに、非常に高い本来の活性を有するが、はとんどの有用な薬剤 と同］７く、多くの望ましくない固有の性質を有する。この化合物の水に対する 溶解度（３７°Ｃて５．１　Ｂ／＋ａｌ）に関する間顕により、薬剤の静脈投与 にはすトリウム塩の使用か必要となる。これは、溶液のｐＨか約ｌｌであること により、痛みと注入部位における静脈炎を引き起こす。ヒトにおいては、ＤＨＰ Ｇの経口による生物学的利用能は尿の***物に基つき３〜４６％にすぎず、薬剤 の９９％は腎臓により変化を生じずに排出される。ヒトにおける静脈内ＤＨＰＧ の薬物動力学的傾向は、う・ノドおよびイヌにおいて観察されるものと類似して おり、０２３時間のβ相半減期と２，５３時間のβ相半減期の２相的（ｂｉＤｈ ａｓｉｃ）***か見い出されている。これらの値はアノクロビールの場合と似て おり、有効血漿濃度の維持にはくり返し投与か必要であることを示す。好中球減 少はＤＩＩＰに治療において最もよく生しる用量依存性の毒性である。
Ｄ）ＩＰＧはアノクロビールのヒトロキ／メチル類似体であり、従ってより極性 であり、血液脳関内（ＢＢＢ）の通過は一層容易でないと予想される。ネズミの モデルにおいて、アノクロビールはほどんとの器官に分布するが、腎臓組織で最 も高レベルで、脳の組織で最も低レベルで見い出されることが分かった。Ｄ）Ｉ ＰＧのう・ノドおよびイヌにおける薬物動力学的研究はアシクロビールに似た挙 動を証明した。ヒトの静脈内ＤＨＰＧの薬物動力学は２４〜６７％の血漿濃度に 当たる脳を髄液（Ｃ５Ｆ）１度を示唆する。しかし、ＣＮＳレベルでは脈絡膜叢 を通る輸送を反映するので、ＤＩＩＰＧの特異的脳レベルに関してはある程度不 確定である。しかし、Ｄ）ＩＰＧのＢＢＢ透過効率にもかかわらず、同様の容易 さで同じ機構によりＣＮＳから出ていくことが予想される。重い神経学的合併症 を有するＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶの重要な役割および、末梢からはなくなっ てもＣＭＶがＣＮＳ持続感染を保有させつる可能性を考慮すると、ＢＢＢを透過 し脳に蓄積することができ治療上有効な濃度を維持するように抗ウィルス剤を持 続的に放出しうる抗ウィルス剤を見いだす理由がある。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、１９８１年に明確な臨床上の実体として まず報告された。米国の病気制御センター（ＣＤＣ）により明らかにされたＬう に、１９８９年ｌＯ月現在、１１０．０００人のＡＩＤＳ患者が診断され、６５ ．０００人がこの病気で死亡した。
この潜行性の悪性疾患は２〜３年で死亡する率がほぼ１００％であり、１９９１ 年だけでも１３５．０００〜２７０．０００人を攻撃すると予想されている。Ａ ＩＤＳは今や米国の多くの地域およびいくつかの集団において成人の死亡率の主 な原因であり、１９９１年までに主要な死亡原因となると予想される。世界の他 の地域では、同様の厳しい０聾が進行している。ＡＩＤＳ病原体が発生した中央 アフリカでは、この病原体は地方病であり、い（つかの場所では感染の発生の増 加は１年で全人口の０．７５％を超える。ＡＩＤＳはレンチウィルス亜科のレト ロウィルスにより起こり、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）と命名された。
この病原体は１４表面抗原を保有するリン１＜球に選択的に感染する。これらの ヘルパー／インデューサーＴ細胞は、ニューモジステイス０カリニ（Ｐｎｅｕｍ ｏｃｙｓＬｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　、　トキソプラズマ０ゴンノ（ｋ肌れ且懸 」匹（Σ、クリプトコツカス・ネオフ中ルマンス（Ｃｒｙ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　 ｎｅｏｒｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ ｃａｎｓ）　、マイコノくクテリウム・アビウムイントラセルラー（Ｍｙｃｏｂ ａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）等により沈降する ものを含む種々の感染を阻止および排除することができる。旧Ｖ−１により誘導 される細胞性免疫の破壊は、上記病原体による通常の良性の感染により、よりひ どい症状となる。これらの日和見感染は一般的にＡＩＤＳ患者の致死原因となる 。
＾ＩＤｓの流行の初期に臨床医は、患者が失望することに注意し、最初これは人 か致命的病気にかかったと知ることに対する心理学的に正常な反応によるものと した。しかし、後に、認識障害と知的障害が＾ＩＤｓと結びついていることが判 明した。
＾ＩＤｓのこれらのＣＮＳ関連症状は現在よく認識され、病気の過程のある時点 では＾■ＤＳ豐者の４０％に影響を及ぼしている。
＾ＩＤｓにおいて、ＣＮＳは末梢系と同様に日和見感染および異常新生物に鋭敏 である。これらのいくつかは同定されており、大脳のトキソプラズマ症、クリプ トコツカス感染症、カンジダ症、脳結核、進行性の多病巣性白質脳炎、サイトメ ガロウィルス脳炎および原発性脳リンパ腫がある。興味深いことに、これらは神 経学的損傷のある＾ＩＤｓ患者では３０％以下の発生である。さらに、これらの 病原体により生じる症状は、一般的に局部的であり発病として現れる。＾１０５ 患者の多くで、神経精神病学的変化が、広汎性脳実質の機能不全と関連する潜行 性かつ進行性知覚障害を特徴とする。この病気の初期の症状には、認識、運動お よび行動性の機能障害があり、例えば集中できない、最近の出来事を思い出せな い、思考の連続性を失う、一般的な精神の衰えがある等である。運動障害には、 足の弱り、固有受容の問題がある。行動の面では、患者は無表情で沈み込み、混 乱した状態となる。後期の症状には、無感動な精神遅滞を伴う広汎な認識機能不 全がある。患者は尿および便の失禁状態となり、また燃えるような感覚やしびれ を含む苦痛のある末梢神経障害に苦しむこともある。神経組織病理学的には、事 態はさらに悪い。
ＡＩＤＳｇ者の４０％のみが脳の機能不全を示すと認められるのに対し、ＡＩＤ Ｓｌ、者の脳の８０〜９５％が解剖時に異常を示す。大きい変化には、脳の重さ の減少および全般的な脳の萎縮かある。組織病理学的には、痴呆の＾ＩＤｓ患者 でいくつかの特別の異常か一貫して見られる。これらのほとんどは白質の変化で あり、リンパ球およびマクロファージ浸潤物および空砲形成を含む、広汎な蒼白 の血管周囲と実質部位を含む。その他の変化には、灰白質および変形巨大多核性 細胞に影響する小膝細胞の節の存在がある。旧Ｖ−１ピリオンを含むこれらの細 胞の存在および数は痴呆の程度とよく相関する。ＡＩＤＳ脳障害として知られる 亜急性脳炎に係わる因子は旧Ｖ−１であることが示された。いくつかの直接およ び間接の証拠がこの病因論を支持する。
コノ中枢の感染はＡＩＤＳにおいてｔ旨示されている可能な治療に有害な影響を 与えるだろう。ＣＮＳはＢＢＢにより保護され、リンパ系により膿を出すことは なく、免疫系を避けうる位置にある。従って、もし免疫性を再構築する薬剤が見 いだされれば、多くの日和見感染を含むＡＩＤＳの末梢神経の症状は治療されつ るが、中枢の感染はそのまま持続するだろう。この結果、磨者は肉体的には健康 だが痴呆はひとくなる。さらに、宿主制限、すなわちウィルスゲノムの部分的発 現は、多年にわたりＣＮＳでのウィルス潜伏を引き起こすかもしれない。また、 −４プロウイルスのＤＮＡが取り込まれると、病気を阻止する唯一の希望は、さ らに細胞へ感染か広がることを防止することによる。これは試験管内の有効量に 基づくと、抗ウィルス剤による治療が有効であるには薬剤がＢＢＢを通過し、神 経組織でかなり高い持続的レベルを達成することを含む。旧Ｖ−１の神経向性と 、脳がおそらくウィルスの保有場所として作用する事により、上述のように行う ことが必要となる。
現在市販されている薬剤の中でアンドチミジン（シトプシンまたはＡＺＴとして も知られている）はＡＩＤＳウィルスの影響を軽減するのに最も有効であること か臨床的ニ判明している。ＡＺＴは、ウィルスの復製を開始する能力を有するレ トロウィルス転写酵素を阻害する。
ＡＺＴはＡＩＤＳ患者において免疫学的状態を改善することが分かった。種々の 臨床的研究で、Ｔ細胞リンパ球（Ｔ４’　）は数を増し、日和見感染は自然に消 失し、患者は食欲の増加により体重を回復した。また、熱が下がり、皮膚の過敏 さが戻った。高投与量のＡＺＴてはウィルス血症が消失し、Ｔｌ１ｌｌ胞の機能 が回復した。生体ｆｌｌ用性は約６０％である。この薬剤は一般によく受け入れ られるが、頭痛や腹部の不快なとのいくつかの困った副作用か生した。最もひど い副作用は貧血であり、何人かでは用量制限的であることが判明した。ＡＺＴは 広く臨床実験に用いられ、その結果は非常によかった。二重盲検では、ＡＺＴ処 置群（２５０ｍｇ／４時間）では１４５人中１人か死亡したにすぎないか、偽薬 の群では１３７人中１６人が死亡した。Ｔ４゛リンパ球は処置群でより多く、日 和見感染の発生は少なかった。前の通り、顆粒球減少、血小板減少その他に至る 可逆的骨髄の減退が見られた。最近、ジデオキシイノシンもまた生体内で旧Ｖの 細胞変性と感染を減少させるのに有効であることか示された。ＡＩＤＳの神経学 的症状に対するＡＺＴの効果はＹａｒｃｈｏａｎ　ｅｔ　ａｌ。
Ｌａｎｃｅｔ　ｔ、　＋３２　（１９８７）に報告された。４例の一連の報告に おいて、ＡＺＴは免疫学的および神経学的機能を改善することか示された。Ｔ４ ″″細胞は数を増し、運動症状は改善され、歩行の失調は少なくなり、筋力は回 復した。１例では集中できる時間が増加し、言葉が改善された。残念ながら貧血 の患者において薬剤か中正ささると、すべての改善は消失し精神的機能は低下し た。この初期の報告は、八ＺＴか神経学的機能を少な（とも部分的に回復しうる ことを示した。著者は論文の最後で、ＢＢＢ透過の適度の向上でさえも非常に重 要な臨床結果をもたらすと指摘した。
このような神経学的全体的症状の限られた改善は、ＡＺＴのＣＮＳ透過の同様に 限られた能力と一致する。残念なことに、薬剤のＣＮＳレベルは脳組織レベルを 指示することは少ないかもしれない。いくつかの研究により、ＣＮＳと実質の濃 度との間の関係は必ずしも書味かあるとは限らないことが分かった。一般に、Ａ ＺＴのような極性化合物は、この点に関して最もあてにならない。この理由は、 もし親水性化合物が脈絡叢のような防護されていない領域を通して主に捉えられ るならば、検出可能な濃度か実際にＣＮＳに達するが、化合物がリポイド性脳実 質に分離することはなく、その結果、ＣＮＳに限定されるかもしれない。これは 、ＣＮＳサンプリングで測定して明らかに適したＡＺＴ　１１１度であるか、薬 剤が必要とされる脳組織１こおいては不適当な濃度であることで分かるであろう 。この仮定は、Ｔｅｒａｓａｋｉ　ｅｔａｌ、　Ｊ、Ｉｎｆ、　Ｄｉｓ、、１５ ８．６３０　（＋９８８）の最近の論文において出された。そこでは、ＡＺＴの ＢＢＢ　ｉ！過は非常に低く、血管のマーカーであるノヨ糖の取り込みに近いこ とか示された。Ｃ３Ｆに見られるＡＺＴの高濃度はおそらくチミ／ンボ／プによ る脈絡叢でのＡＺＴの活性な輸送によるものである。また、これらのＣ３Ｆレヘ ルは、脳の間質性液体と平衡ではないため、感染部位に接近できないＡＺＴを表 す。ＡＩＤＳ脳障害をかろうして改善するにも高レベルのＡ２Ｔか必要であり、 これらの用量で（ま末梢神経にも毒性を有することが明らかである。
以上の議論では、ＡＩＤＳウィルスは神経向性であり、この病原体による脳の感 染は大変な苦痛をもたらすことが示された。感染を阻止いＩＤｓウィルスにおけ る細胞の病理を防止する種々の薬剤か見つけられた。いくつかの例では、ＡＺＴ のようなこれらの化合物はＢＢＢを通過し、Ｃ３Ｆにおいて定量的レベルに達す る。しか腰臨床結果は持続された高い薬剤レベル、すなわち試験管内での阻害濃 度に近いレベルか脳において要求されることを示唆している。重要なのは、Ｃ３ Ｆレベルは＾Ｚ丁の脳組織濃度を反映していないことである。残念にも、単に投 与量を最後まで比例的に上げるだけでは血液濃度を増し、種々の用量関連毒性を 発揮するだけである。ＡＺＴを用いる多くの症例で、貧血は投与量制限的である ことが分かった。
ヌクレオシドの脳しベルを上げることは、ＡＺＴの親油性エステルを投与すれば 可能であり、これはヌクレオシドの脳内濃度の向上をもたらす。しかし、これら のプロトラッグ類は、薬物動力学および組織分布の点から最適化されない。この ように、ＡＺＴの親油性を向上させることより薬剤かより容易にＢＢＢを透過し 、ＣＮＳに入ることは事実であるが、向上した親油性は一般に化合物の分布を増 加させ、すべての位置でより大きい組織の負荷をもたらす。これは、貧血のよう な末梢の毒性に関する派生効果を有する、すなわち悪い状況かさらに悪くなる。
Ａ２Ｔの親油性向上のみによるその他の主な不利益は、ＣＮＳへの流入が増加す る一方、流出も増し、その結果ＣＮＳにおける保持か減少し、治療上不十分な生 物学的半減期となることである。単純な抗ウイルスプロトラッグに対するこれら の２つの難点、すなわちｌ）組織特異性が少なく組織負荷が増加、２）ＣＮＳ保 持が少ない、ことからより精巧な手法、すなわち脳を標的とする薬剤供給のため の化学的供給系の必要かｔ旨摘される。
最近、ジヒドロピリジノロピリジしウム塩レドックスキャリア系が種々の薬剤挿 の脳標的供給に適用され成功している。一般的に述べると、この系はジヒドロビ リジ／キャリア部分か生物学的に活性な化合物に共有結合しており、その誘導体 はその全身投与後に血液脳関門を通ってＣＮＳに入ることかできる。この後ジヒ ドロピリンノ種か対応するピリノニウム塩へ酸化されると、薬剤の脳への供給か 起こる。
より具体的には、レドノクススキャリア系は、投与用の影響である還元形態にお いては次式で表されるキャリアー薬剤により脳を標的とする薬剤供給を行う。
ＣＤ−ＤＨＣＩ 式中［Ｄ］は中枢に作用する薬剤種であり、（ＤＨＣＩはノビドロピリジン−ピ リしニウム塩レドックスキャリアの土酸化可能な血液脳関門透過性、リボイド性 の還元影響である。脳内に”閉じ込められた”形となり、そこから活性な薬剤が 最終的に放出される酸化形態では、キャリアー薬剤は次式で表される。
ＣＤ−ＱＣＩ　’　Ｘ一 式中Ｘ−は非毒性の薬剤として許容しうる酸の陰イオンであり、（Ｄｌは中枢に 作用する薬剤種であり、（ＱＣ］’はジヒドロビリジ／＝ピリノニウム塩レドッ クスキャリアの親水性、陽イオン性ビリンニウム塩形態である。レドックスキャ リア系の種々の態様は詳細には、１９８４年１０月３０日発行のＢｏｄｏｒの米 国特許第４゜４７９、９３２号、１９８５年９月１０日発行のＲａｄａｒの米国 特許第４．５４０．５６４号、１９８６年１０月１４日発行のＢｏｄｏｒの米国 特許第４．６１７．２９８号、フロリダ大学の国際特許出願Ｎ０ＰＣＴ／１ｌｓ ８３１００７２５　（国際公開番号ＷＯ３３１０３９６８として１９８３年１１ 月２４日公開）　、１９８８年２月２３日発行のＢｏｄｏｒの米国特許第４．７ ２７．０７９号、１９８９年４月２５日発行のＢｏｄｏｒの米国特許第４．８２ ４．８５０号、１９８９年５月９日発行のＲａｄａｒの米国特許第４．８２９． ０７０号、１９８９年９月５日発行のＡｎｄｅｒｓｏｎらの米国特許第４．８６ ９．９１１号、１９８９年１１月１４日発行のＢｏｄｏｒの米国特許第４．８８ ０．８１６号、１９８９年１１月１４日発行のＢｏｄｏｒの米国特許第４．８８ ０．９２１号、１９９０年２月１３日発行のＢｏｄｏｒの米国特許第４．９００ ．８３７号、フロリダ人学のヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　８８３１２０１６．４ 　（ヨーロッパ公開番号０３２７７６６として１９８９年８月１６日に公開）、 フロリダ大学のヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　８９３０２７１９、３　（ヨー　ｏ 　ツバ公開番号０３３５５４５として１９８９年１０月４日に公開）その他の多 くの関連文献参昭のこと。川明の化学供給系により提供されたレドックス−薬剤 には、トパミ／、テス］・ステロ７、フェニトイン、ＧＡＢＡ、バルプロン酸、 チロ７ノ、メヂンリ／、オキ勺ノリ７、ヘノノルペニノリノ、ノクロキ→ノ／リ ン、ノック［Ｊキサノリン、デノプラミノ、アノクロヒール、［・リフルオロチ ミ７）、ノトブノ／、ヒ（・ロキ／ＣＣＮＵ、クロランプ、ノル、トリブタミノ 、テキサメタノ゛／、ヒトロコルチゾ／、工ｆ−ニルニスｉ−ラノオール、ルチ ノトロノ、エストう／オール、エチステロン、ノルケストレル、エストロノ、ニ ストランオール３−メチルエーテル、エストラノオールヘ７ゾエート、ルチノト レル、メストラノール、ヨードメタノン、ナプロキセン、ＦＥＮＵ、ＨＥＮＵ、 ５−ＦＵその他のンヒトロビリノン／ビリ／ニウム塩誘導体かある。
／ヒドロピリ７）にピリ／ニウム塩し［・ノクスキャリア系は実験室の試験では 脳を標的として薬剤を送ることに舊しい成功を得た。あいにく、ジヒドロピリツ ノ含有誘導体は、乾燥法帖でさえも酸化と水の添加に幻して非常に鋭敏であるた め、安定性の間顕をかカミえている。このような問題かあると系を工業化する試 みが非常に複雑となる。このように、脳を標的とする薬剤供給には、もともと不 安定なンヒトロビリジン系を含まない、別のキャリア手段が望まれる。
これまでに抗ウィルス薬である混成リン酸エステル誘導体がいくつか提案されて いるか、これらは本発明にかかる混成リン酸エステル誘導体とは構造的に異な月 ）に、以下に示すヒス（アノクロキンメチル）ホスホトリエステルを記載してい る。
式中、Ｒ１は例えば−ＣＬまたは−Ｃ（ＣＨｚ）、であり、Ｒはフェニル（代表 的な基として）である。２種のビス（アノクロキンメチル）ホスホトリエステル 、すなわち次式の化合物の合成が開示されている。
人中、Ｒは−Ｃ１＋、またはＦである。同様の研究に関する別の報告にお（１て 、Ｓ＋　１ｖａｓｔａｖａおよびＦａｒｑｕｈａｒはＢｉｏｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃ １＋ｅｍｉｓＬｒｌ’　１２．１１８−１２９　（１９８４）において、６種の フェニルホスフェ−１・のビス（アノクロキンメチル）エステルと３種のホスフ ェートを含む代表的アノルオキシメチルホスフエートの合成と安定性について論 している。著者らは、−受動拡散により可能なかぎり細胞膜を通過して元のホス ホモノエステルへと、保護基の酵素学的開裂によりおそらく細胞内で変換しうる 、中性ホスホトリエステルの開発に関するガイトライ／”として研究を提示して いる。２゛−チオキシ−５−フルオロウリンンー５°モノホスフエートを用りま たさらｆｉる研究か進行中と言われているか、出願人か現在知っているかきりで は、そのようｔｊ研究は未た報告されていない。
ごく最近、ＦａｒｒｏｗらはＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　３３．１４００− １４０６　（１９９０）において、生理学的条件下でビス（ヌクレバノド−５゛ ＝イル）ボスフェートに加水分解するであろうアリール誘導体を見いだす試みの 中で合成された一連のアリールヒス（３’　−０−アセヂルチミノ／−５°−イ ル）ホスフェートについて報告した。合成されｔこ化合物Ｃ１次の一般式を有す る。
式中Ｒは５°−結合ヌクレオノトであり、Ｒｏは適当な加水分解性を有するよう に設計された基である。代表的化合物として、Ｒにチミジンー５−イルを選択し Ｒｏ　としていくつかのフェニル基、すｊｘわち４−（メチルチオ）フェニルし 、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニ ル１．．２．５−７クロロフエニルおよび４−二トロフェニルを選択する。次に に示す（Ｅ）−’、）−（２−フスモヒニル）２−チオキシウリノン（ＢＶＤＵ ）とアノクロヒール（ＡＣＶ）の５゛−５−結合ト１ジエステルを合成し、その 抗ウイルス効果を研究した。
式中、Ｒｏ　は４−（メチルチオ）フェニルまｔこ１１４−　（メチルスルホニ ル）フエニ発明の要約 本発明は、下記一般式で示される標的（目標）への薬剤供給に適した新規な混成 リン酸エステル誘導体を提供する。
式中、［０］は反応性官能基を有する薬剤の残基であり、この官能基は、部分の リン原子に、酸素−リン結合により、直接または連結基を介して結合しており、 Ｒ５はＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ５゜アリールまたはＣ１〜Ｃ１２アラルキ ルであり、ただし、［Ｄ］か反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基であ り、該官能基か 部分のリン原子に酸素−リン結合により直接結合している場合、Ｒ１は隣接酸素 原子と共に反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基であってもよい（ここ で、該官能基は 部分のリン原子に酸素−リン結合により直接結合しており、−０Ｒ５は［０］と は同してｂａ％なっていてもよい）、Ｒ２は水素、ｃｌ−Ｃ，アルキル、Ｃ，〜 Ｃ３゜アリール、Ｃ４〜Ｃ，ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ７ノクロアルキル、ｃ、 〜ｃ１ンクロヘテロアルキルまたはＣ１〜Ｃａｔアラルキルであり、そしてＲ， は、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、１もしくは２個の二重結合を持ったＣ２〜Ｃ−アルケ ニル、（Ｃ３〜Ｃ□シクロアルキル）−Ｃ，Ｉ＋□−［ここで、「はＯｌｌ、２ もしくは３であり、ノクロアルキル部分は非置換であるか、または環部分に！も しくは２個のＣＩ−Ｃ，アルキル置換基を有している］　：　（Ｃ！〜ＣＩＯア リールオキシ）−自〜Ｃ，アルキル、２−１３−もしくは４−ピリジル、ならび にフェニル−Ｃ，Ｈ，、−［ここで、ｒは０、■、２もしくは３であり、フェニ ルは非置換であるか、または各炭素数１〜４のアルキル基１〜３個、炭素数１〜 ４のアルコキン、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキルア ミノもしくは炭素数２〜６のアルカノイルアミノで置換されている］よりなる群 から選ばれる。
本発明はさらに、多様な薬剤種を脳その他の器官に、新規な混成リン酸エステル 誘導体によるアニオン封鎖によって、その器官の外から中へおよび中から外への 該薬剤種の両方向輸送により目標に増強された供給を行うための汎用の方法を好 適態様において、本発明はヒドロキシ含有薬剤の新規な混成リン酸エステル誘導 体を提供する。この誘導体は次の一般式で示される。
式中、Ｄ−０−は反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基であり、この官 能基の酸素原子か、 部分のリン原子に結合しており、そして上記式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ１は一般 式（１）で定義された通りの意味である。
別の態様において、本発明はメルカプト含有薬剤の新規な混成リン酸エステル誘 導体を提供する。この誘導体は次の一般式で示される。
式中、Ｄ−３−は反応性メルカプト官能基を有する薬剤の残基であり、この官能 基のイオウ原子が、 部分のリン原子に結合しており、そして上記式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ３は一般 式（１）で定義された通りの意味である。
本発明はさらに、カルボキシル含有薬剤の新規な混成リン酸エステル誘導体を提 供する。この誘導体は次の一般式で示される。
式中、Ｄ−Ｃ−は反応性力ルボキノル官能基を有する薬剤の残基であり、この官 能基のカルボキシル炭素原子か、−０−Ｚ一種連結基を介して、アルキレン基は 炭素数１〜３であり、Ｒｔ’　は一般式（＋）で定義されたＲ７と同じ意味］で あるか、またはＺは、２個の隣接する環炭素原子かそれぞれ−０−Ｚ−０一連結 基の異なる酸素原子に結合しているＣｊ−Ｃｗノクロアルキレンであり、そして 上記式中、Ｒ１およびＲ，は一般式（１）で定義された通りの意味である。
さらに別の態様において、本発明は、イミドまたはアミド官能基を含有する薬剤 の新規な混成リン酸エステル誘導体を提供する。この誘導体は次の一般式で示は 反応性アミド官能基を有する薬剤の残基であり、このイミドまたはアミド官能に 結合しており、Ｒ１は好ましくはＦｌであるが、０１〜Ｃ７アルキルであるか、 またはにおけるＲ７基（これらは同一でも異なるものでもよい）は、式（１）で 定義された通りの！味であり、そしてＲ９およびＲ１は式（］）で定義された通 りの意味である。
本発明はまた、アミノ含有薬剤の新規な混成リン酸エステル誘導体を提供する。
この誘導体は次の一般式で示される。
外、但し、好ましくは自〜Ｃ，アルキルであるか、もしくはＤ−Ｎ−と共同して 環式第二アミンを形成している）であり、このアミノ官能基の窒素原子は、して おり１ここでＲ７”は式（１）で定義されたＲ２と同じ！味であり、そしてＲ， およびＲ１は式（１）で定義された通りの！味である。反応性第二アミノ基を有 する薬剤におけるＲ９基（Ｒ，＝ｌＩ以りｔ）は、Ｃ，−Ｃ，低級アルキルであ ることか多いか、この場名のＲ，はもちろん薬剤残基自体の一部であり、式（１ 「）の化合物への転化によって変化を受けｔｘいので、その実体は本発明にとっ て重要ではない。
より具体的には、本発明によれば、用語の定義は次のようである本明細書で使用 した「リポイド性」という用語は、脂質可溶性もしくは脂肪践（口外を！味する ものである。
水防Ｉ［１１書に使用した用語「薬剤」とは、人もしくは動物における病気の診 断、治彫、緩ｆ口、治療もしくは予防、または望ましい身体的もしくは精神的発 達および軟管の増強に使用するための仕置の物質を！味する。
本明細書において「中枢に作用する（または中枢作用性）ｊ薬剤、薬剤挿、有効 成分もしくは化合物とは、その顕著な（通常は主要な）薬理作用が中枢神経系（ ＣＮ　Ｓ　）であって、その薬理作用か脳内での直接作用の結果である仕置の薬 剤挿なとを！味するものであることはもちろんである。脳を樟的とする薬剤供給 が本発明の好ましい目標であることから、中枢に作用する薬剤か本発明による誘 導体形成に好ましい薬剤挿である。
本明細書で使用した「反応性官能基を有する薬剤」という表現は、その薬剤が、 ・所望の作用部位（例、脳）において活性（有効）薬剤挿が最終的に放出される ように、リン酸エステル部分のリン原子に直接または連結基を介して共有結合す ることができる少なくとも１個の官能基を有していることを書味している。この ような反応性官能基としては、ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプト、アミ ノ、アミドおよびイミド基がある。
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を！味する。
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯ）Ｉ基を意味する。
用語「メルカプト」は、−５Ｎ基を！味する。
用語「アミノ」は、第一または第二アミノ基、即ち、−ＮＨ＋または−ＮＩＩＲ ，基を！味する。本明細書において第二アミノ基は−ＮＨ−と表示されることも ある。これは、Ｒ１か薬剤残基自体の一部であって、その薬剤のリン酸エステル キャリアー　系への転化によって変化を受けないので、−聞Ｒ４のＲ４部分の厳 密な実体は重要ではないという具体的事情のためである。
用語「アミド」は、カルバモイル（−ＣＯＮＨ＋）もしくは置換カルバモイル（ −ＣＯＮＩＩＲＩ）またはスルファモイル（−３０２Ｎ１１．）もしくは置換ス ルファモイル（−，５０，ＮＨＲＩ）官能基を！味する。本明細書において−Ｃ ＯＮＨＲ，および一５ＯＩＮＨＲ，基はそれぞれ−ＣＯＮＨ−および一５Ｏ，Ｎ Ｈ−と表示されることもある。これは、Ｒ１か薬剤残基自体の一部であって、そ の薬剤のリン酸エステルキャリアー系への転化によって変化を受けないのてＲ１ の実体は重要ではないという理由からである。
これは、イミド化合物（即ち、スクノンイミト型もしくはフタルイミド型構造を 有する化合物）を特徴つける構造である。
後で例示する多数の薬剤挿の既知の構造から明らかなように、多くの場合、選択 した薬剤は２以上の反応性官能基を有し、特に、薬剤か、混成リン酸エステルキ ャリアーか結合する基に加えて、ヒ］・ロキ／ルまたはカルボキシルまたはアミ ノまたはその他の別の官能基を含有することかあり、これらの別の官能基は、場 合によっては合成および／または投与時に保護しておくことか有益である。この ような保護の本質は後でより詳しく説明する。このような保護された薬剤挿し上 述した「薬剤」の定義に包含されるものであることは当射である。
本明細書で用いた「連結基」なる表現は、選択した薬剤か、最終的には目標の器 官に活性薬剤種を放出するように開裂する結合が生成するようにリン原子との直 接結合か可能である官能基を含有していない場合、混成リン酸エステルキャリア 一部分を薬剤に結合させるのに利用する２価基を意味する。反応性ヒドロキシル 基およびメルカプト基を含有する薬剤は、リン原子と直接結合して、上記の望ま しい結合を形成することかできる。他の反応性官能基は、例えば上記構造（ＩＣ ）、（１ｄ）、（１ｅ）および（１［）に示すように、適当な連結基を必要とす ることがある。
本明細書で用いた用語ＩＣ，〜ＣＩアルキル」は、炭素数８まての直鎖および分 岐鎖低級アルキル基、例えは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イノブチル、【ｅ已−ブチル、ペンチル、ヘキシルなとを包含する。
用語［ＣＩ−ＣＩ　。アリール」は、指定の数の炭素原子を有する芳香族基、例 えば、フェニルおよびナフチルを包含する。
用語「０７〜ＣＩ＋アラルキルＪとは、　−アルキレン−アリール　型の基のこ とであり、ここでアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、アルキレフ部 分は直鎖でも分岐鎖でもよく、炭素数は６まてでよい。アルキレノ部分の例は、 メチル／、エチレン、プロピレン、トリメチル／、１．２−ブチレン、２．３− ブチレン、テトラメチルンなどである。代表的はアラルキル基はベンジルである 。
用語ｒ（、〜Ｃ，ヘテロアリールＪとは、指定の数の炭素原子のほかに、環内に Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれた１または２個のへテロ原子を含有する芳 香族基を意味する。この種の基の例には、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ リジル、インドリル、キノリルなとが含まれる。
用語ｒ（、〜Ｃ，ンクシクルキルｊとは、指定の数の炭素原子を含有する飽和脂 環式炭化水素基、例えば、ノクロペンチルおよびシクロヘキシル、のことである 。
用語「Ｃ１〜Ｃ７ンクロヘテロアルキル」とは、指定の数の炭素原子のほかに、 環内にＮ、０およびＳよりなる群から選ばれたｌまたは２個のへテロ原子を含有 する飽和脂環式炭化水素基を！味する。例としては、モルホリノ、ピペラジニル およびピロリジニルが挙げられる。
用語［Ｃ７〜Ｃ，アルケニル」とは、ｌまたは２個の二重結合と指定の数の炭素 原子とを含有する不飽和脂肪族炭化水素基、即ち、オレフィン基、例えば、ｌ− プロペン−１−イル、１．３−ペンタノエン−ｌ−イルなど、のことである。
用君吾「（０６〜Ｃ１ｏアリールオキシ）Ｃ５〜Ｃ，アルキルＪは、フェノキン メチルのような、即ち、アリール部分か炭素数６〜１０（例、）二ニルまたはナ フチル）であり、アルキル部分か炭素数１〜８　（例、メチルまたはエチル）で あるアリールオキシアルキル基を包含する。
用語「（Ｃ８〜Ｃ７ンクロアルキル）−Ｃ，Ｒ７，−１は、（旨定の数の炭素原 子を含有し、環置換基としてＣ，−Ｃ，アルキル基０〜２個を有するシクロアル キル基およびノクロアルキルーアルキレ７基を包含する。この基の例としては、 シクロベンチル、シクロヘキシル、シクロへキソルメチル、ｌ−メチルシクロベ キス−１−イル、２．２．３゜３−テトラメチルツクロブロブ−１−イルなどか 挙げられる。
用語「フェニル−Ｃ，Ｈ，、−１は、措定の数の炭素原子を含有するフェニル基 およびフェニル−アルキレフ基（例、ヘンノル）を包含する。これらはいずれも 上に記載した置換基０〜３個を有していてもよい。この置換基は、０１〜Ｃ，ア ルキル（直鎖でも分岐鎖でもよい）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、Ｃ１〜Ωアルコキン（直鎖でも分岐鎖でもよい）、例えば、メトキン 、エトキノ、ハロゲン（ブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロを包含する）： トリフルオロメチル、Ｃ２〜ＣＩ）アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノお よびジメチルアミノ、ならびにＣｔ　”’−Ｃｓアルカノイルアミノ、例えば、 アセトアミドおよびプロピオンアミドから選ぶことができる。置換フェニル−Ｃ −８２，−基としては、ｐ−トリル、２．４．６−トリメチルフエニルおよび１ １−トリフルオロメチルベンジルのような基が挙げられる。
本明細書でＺ基に関連して用いられる場合の「アルキレンＪなる言奮は、−（Ｃ Ｈｔ）−−（ｎは１．２または３）の種類の２価基および対応する分岐鎖基を意 味する。これが２基の一部である場合、薬剤残基が十分に立体障害されている場 合に限って、アルキレン基部分は非置換メチレンであってもよい：そうでない場 合には、これは置換メチレンまたは非置換もしくは置換０２〜Ｃ，アルキレンで あるべきである。
Ｚ基に関連して用いた用Ｂｇ［（、〜Ｃ６シクロアルキレン」とは、（ｍは１〜 ６）の種類の基および対応する分岐鎖基のことである。
本明細書で用いた［無毒な薬剤に許容される塩Ｊという表現は、一般に無毒な薬 剤に許容される無機もしくは有機酸により形成した構造式（１）で示される化合 物の無毒性の塩を包含する。例えば、この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル ファミン酸、リン酸、硝酸なとの無機酸から誘導された塩：ならびに酢酸、プロ ピオン酸、コハク酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、アスコルビン酸、バモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メ タンスルホン酸、トルエノスルホン酸なとの有機酸により調製された塩を包含す る。
本明細書で用いた［ヒドロキシル保護基Ｊという表現は、合成中にＯＨ基を保護 するため、および／またはリポイド性を改善し、その化合物が体内の所望部位に 到達する前のＯＨ基の早期代謝を阻止するために、該ＯＨ基の水素原子の代わり に導入される基（Ｙ）を意味するものである。「保護されたヒドロキシ置換基」 なる表現は、ＯＹ基を意味し、ここでＹは上記のヒト０キシル保護基を意味する 。
本発明で意図した代表的なヒドロキシル保護基はアシル基およびカーボネートで ある。ヒドロキシル保護基がアシルである場合（即ち、これがカルボン酸からヒ ドロキシル保護基は、炭素数２〜８のアルカノイル、１〜２個の二重結合を有す る炭素数３〜８のアルケノイル。
（式中、シクロアルキル部分は３〜７員環のものであり、ｒは０、ｌ、２もしく は３である）：フエノキンアセチル；ピリジンカルボニル（式中、ｒは０、Ｌ２ または３であり、フェニルは、非置換であるか、またはそれぞれ炭素数１〜４の １〜３１１のアルキル、炭素数Ｌ〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ チル、炭素数２〜８のジアルキルアミノもしくは炭素数２〜６のアルカノイルア ミノで置換されている）よりなる群から選ばれたアシル基を表わす。
アシル基がアルカノイルである場合、これには非分岐アルカノイルおよび分岐ア ルカノイルの両方が含まれ、具体例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、２−メチルブタノイル、ピバリル （ピバロイル）、３−メチルペンタノイル、３．３−ジメチルブタノイル、２． ２−ジメチルペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。ピバリル、イソブチ リル、イソしても特に好ましい。
アシル基がアルケノイル基である場合、これには、例えば、クロトニル、２．５ −ヘキサノエノイルおよび３，６−オクタノエノイルが含まれる。
である場合、これには、／クロアルカン部分が場合により置換基として１〜２個 のアルキル基を有していてもよいシクロアルカンカルボニル基およびシクロアル カンアルカノイル基（例、シクロプロパン力ルボニル、１〜メチルシクロプロパ ン力ルボニル、シクロプロパンアセチル、αーメチルンシクプロパンアセチル、 １−メチルクロロプロパンアセチル、シクロプロパンプロピオニル、α−メチル シクロプロパンプロピオニル、２−イソブチルシクロプロパンプロピオニル、ツ クロブタンカルボニル、３．３−ツメチルシクロブタンカルボニル、ツクロブタ ンアセチル、２、２−７メチルー３−エチルツクロブタンアセチル、シクロペン タンカルボニル、シクロヘキサンアセチル、シクロヘキサン力ルボニル、クロロ へブタンカルボニル、およびシクロへブタンプロピオニル）が含まれる。
アシル基がピリジンカルボニルである場合、その例にはピコリノイル（２−ビリ ノンカルボニル）、ニコチノイル（３−ピリジンカルボニル）およびイソニコチ ノイル（４−ピリジンカルボニル）が含まれる。
である場合、これには、例えば、ベンゾイル、フェニルアセチル、α−フェニル プロピオニル、β−フェニルプロピオニル、ｐ−）ルイル、ｍ−トルイル、０− トルイル、０−エチルヘンジイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、３．４− ツメチルベンゾイル、２−メチル−４−エチルへン／イル、２．　４．　６−　 トリメチルベンゾイル、ｍ−メチルフェニルアセチル、ｐ−イソブチルフェニル アセチル、β−（ｐ−エチルフェニル）プロピオニル、ｐ−アニソイル、ｍ−ア ニソイル、０〜アニソイル、ｍ−イソプロポキノヘン／イル、ｐ−メトキノフェ ニルアセチル、ｍ−イソブトキンフェニルアセチル、慣−ツメチルアミノベンゾ イル、３−メトキノ−４−メトキシベンゾイル、３．４．５−トリメトキンへ／ ／ノイルｐ−ジブチルアミノヘンジイル、３，４−７エトキノフエニルアセチル 、β−（３．　４．　５−トリメトキノフェニル）プロピオニル、０−ヨードベ ンゾイル、ｍ−ブロモヘノノイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ〜フルオロベンゾ イル、２−ブロモ−４−クロロベンゾイル、２．４．６−ドリクロロヘンゾイル 、ｐ−クロロフェニルアセチル、α−（ｆｆｌ−ブロモフェニル）プロピオニル 、＋１−）リフルオロメチルベンゾイル、２．４−ジ（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル、ｍ−トリフルオロメチルフェニルアセチル、β−（３−メチル−４− クロロフェニル）プロピオニル、ｐ−ツメチルアミノベンゾイル、ｐ−（Ｎ−メ チル−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾイル、０−アセトアミドベンゾイル、簡−プロ ピオンアミドベンゾイル、３−クロロ−４−ア七ドアミドフェニルアセチル、ｐ −ｎ−ブトキンヘンジイル、２．４．６−トリエトキシベンゾイル、β−（ｐ− トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル、２−メチル−４−メトキシベンゾ イル、ｐ−アセトアミドフェニルプロピオニル、および３−クロロ−４−メトキ シベンゾイルが挙げられる。
ヒドロキシル保護基がカーボネート基である場合、この保護基は構造式で表わさ れる。即ち、この保護基は、炭酸のＣ００８部分からヒドロキシル基の脱離によ り誘導されたと考えることができる有機基である。Ｙｏは好ましくは、炭素数１ 〜７のアルキル：１〜２個の二重結合を有する炭素数２〜７のアルケニル；シク ロアルキルーＣ，Ｈ．，−　（式中、クロロアルキル部分は３〜７員環のもので あって、ｒは０、１２または３である）、フェノキシ：２−、３−または４−ピ リジル、あるいは　フェニル−Ｃ，Ｈ，、−　（式中、ｒは０、１、２または３ であり、フェニルは非置換であるか、またはそれぞれ炭素数１〜４の１〜３個の アルキル、炭素数１〜４のアルコキン、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数 ２〜８のジアルキルアミノもしくは炭素数２〜６のアルカノイルアミノで置換さ れている）を意味する。特に好ましくは、ＹｏはＣ，〜Ｃ，アルキル、特にエチ ルまたはイソプロピルである。
同様に、本明細書で使用したＥカルボキシル保護基」という表現は、合成中にＣ ＯＯＨ基を保護するため、および／またはリポイド性を改善し、その化合物か体 内の所望部位に到達するより前のＣＯＯＨ基の早期代謝を阻止するために、ＣＯ Ｏ）Ｉ基の水素原子の代わりに導入される基（Ｗ）を意味するものである。この ようなカルボキシル保護基Ｗの代表例は、前記Ｙ゛が包含する基、特にＣ，〜Ｃ ７アルキル基、さらに特にエチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル基である。か かる単純なアルキルエステルなどが有用であることが多いか、他のカルホキフル 保ｊＨ＆を、例えば、エステルから酸に戻る生体内加水分解の速度に対してより 大きな制御を達成し、それにより薬剤供給を増強する目的で選択することもでき る。この目的には、次に列挙するようなカルボキシル保護基Ｗを使用して、−Ｃ ０ＯＨ基の水素原子を置換し上記式中、ａｌｋはＣ８〜Ｃ１直鎖もしくは分岐鎖 アルキレンを！味し、アルキル基は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖のもので ある（例えば、ＣＨｌ −ＣＯＯ）Ｉ基の水素原子を置換するのに使用できる本発明に特に有用な他のカ ルボキシル保護基Ｗの例は、次に列挙するものであるＣ、〜Ｃａｔ　シクロアル キル−Ｃ，Ｈ１，−（式中、ｐはＯｌｌ、２または３）；Ｃ，〜ＣＨＩボリノク ロアルキルーＣ−Ｈｔ−（式中、ｐは上と同し意味）。
Ｃ２〜ＣｆｌボリノクロアルケニルーＣ，Ｈ，、−（式中、ｐは上と同し意味） 。
Ｃ１〜Ｃ１，ノルボルニルーＣ，）ｌｆ、−（式中、ｐは上と同し！味）。
−Ｃ）ＩＩ−Ｘ、−Ｒ。
（式中、　ｘＩはＳ、　ＳＯまた１１ｓＯｔを！味し、Ｒ１はＣＩ−ＣＩ　７　 ルキルまた＋ＩＣ。
〜Ｃ，，シクロアルキルを青味する）。
−（Ｊ＋、−３”−Ｒ。
ＣＨ，（式中、Ｒ１は上と同し！味）。
（式中、れは上と同じ！味であり、ＲｈがＣｌ−０７アルキル、ＲｔがＣ９〜Ｃ 。
アルキルを！味するか、またはＲ１とＲ１が一緒になって−（ＣＩり、−を！味 し、ここでｍｏは３もしくは４であり、−（ＣＬ）−−は場合により１〜３個の Ｃ１〜Ｃ，アルキル基で置換されていてもよい）。
〔式中、Ｒ，は水素またはＣ５〜Ｃ，アルキルを意味し、Ｒｏは非置換もしくは ルキルーＣ＊Ｈｔｔ−（ｐは上記に同し）、Ｃ３〜Ｃａ２シクロアルケニル−Ｃ ，Ｈ，、−（ｐは上記に同じ）またはＣ７〜Ｃ，アルケニルを意味し、この場合 の置換基は、ハロゲン、０１〜Ｃ，アルコキノ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ６ 〜Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ７アルキルスルホニル、選ばれ、または Ｒ１は非置換もしくは置換フェニルもしくはベンジルを意味し、この場合の置換 基はＣ，〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコンキ、ハロゲン、カルバモイル、６ １〜Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ，アルカノイルオキシ、Ｃ５〜Ｃ，ハ ロアルキル、モノ　（０１〜Ｃ，アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル） アミノ、モノ　（Ｃ５〜Ｃ，アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１〜Ｃ，アルキル ）カルバモイル、６１〜Ｃ，アルキルチす、Ｃ３〜Ｃ７アルキルスルフイニルお よびＣ１〜Ｃ７アルキルスルホニルよりなる群から選ばれ、またはＲｏはＣ６〜 Ｃ１１ボリンクロアルキル−Ｃ，Ｈ□−もしくはＣ１〜Ｃ，ポリシクロアルケニ ル−Ｃ，）１．、−　（ｐは上記に同し）を！味する〕　。
（式中、Ｒ４は上と同じ意味であり、ＲｔとＲ１は同一でも異なるものでもよく 、それぞれ、水素、０１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ，Ｈ ｔ−１Ｃ１〜Ｃ１！　シクロアルケニル−Ｃ，Ｈ，、−、フェニルもしくはベン ジルを意味するか、またはＲｔとＲ，の一方か水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３ 〜Ｃａｔ　シクロアルキル−Ｃ−Ｈｔ−１Ｃｓ〜Ｃ５，／クロアルケニルーＣｌ １１．．−　、フェニルもしくはベンジルを書味し、Ｒ２とＲ，の残りがＣ６〜 Ｃ１ｌポリシクロアルキル−〇、Ｌ、−もしくは０６〜Ｃ，ボリノクロアルケニ ルーＣ−Ｌ、−を意味するか、あるいはＲ２とＲ１が一緒になって、−ＮＲ，Ｒ ，が飽和単環式第二アミンの残基を！味する）。
カルボキシル保護基かＣ８〜Ｃ１ｌ　シクロアルキル−Ｃ−Ｈｔ−１またはその 他のＣ１〜Ｃ１２７クロアルキル基を含有するものである場合、このシクロアル キル基は３〜８員環のもので、場合によりｌもしくは２以上、好ましくは１〜４ 個のアルキル置換基を有していてもよい。このような／クロアルキル基の例は、 シクロプロピル、２−エチルシクロプロピル、３−エチルシクロプロピル、２− ブチルシクロプロピル、３−ベンチルノクロプロピル、２−へキシルシクロプロ ピル、ツクロブチル、２−メチルシクロブチル、２．３−ジメチルシクロブチル 、３−プチルンクロブチル、４−へキシルツクロブチル、２．３．３−トリメチ ルシクロブチル、３．３．４．４−テトラメチルツクロブチル、シクロベンチル 、２−メチルシクロペンチル、３−エチルンクロペンチル、４−プチルノクロベ ンチル、５−メチルシクロペンチル、３−ペンチルシクロペンチル、４−ヘキシ ルノクロペンチル、２．３−ジメチルシクロペンチル、２．２．５．５−テトラ メチルツクロブチル、２．３．４−トリメチル／りロペンチル、２，４−ジメチ ル−３−二チルンク口ベンチル、２．２．３．４．４−ペンタメチルシクロペン チル、２．３−ジメチル−３−プロピルンクロペンチル、ノクロヘキシル、２． ６−ジメチルシクロヘキシル、３゜３、５．５〜テトラメチル／クロヘキシル、 ２−メチルシクロブチル、２−エチル／クロヘキシル、４−プロビルシクロヘキ シル、５−プチルノクロヘキシル、２．３−ジメチルシクロヘキシル、２．４− ツメチル／りロヘキシル、２，５−ジメチルシクロヘキシル、２、３．４〜トリ メチルシクロベキンル、２．３−ジメチル−５−エチルノクロヘキシル、２．５ −ツメチル−６−ブロピルノクロヘキシル、２．４−ツメチル−３−プチルノク ロヘキ／ル、２、２．４．４−テトラメチルツクロブチル、３．３．６．６−テ トラメチルツクロブチル、３、３．４．５．５−ペンタメチルシクロベキノル、 ３．３．４．５．５．６−へキサメチルシクロベキノル、３．３．５１リメチル −４−エチルノクロヘキシル、３．４．４−１−ウメチル−５−プロビルンクロ ヘキシル、ノクロヘブチル、３−メチルシクロへブチル、５−プロピルシクロへ ブチル、６−ブチルシクロへブチル、７−メチルシクロへブチル、シクロオクチ ル、２−メチルシクロブチル、３−エチルンクロオクチル、３．３．４−）リメ チルシクロオクチル、３．３．５．５−テトラメチルツクロブチルなとである。
カルボキシル保護基がＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル−Ｃ，Ｈ，、−、またはそ の他のＣ１〜Ｃｌシクロアルケニル基を含有するものである場合、上に対応する 不飽和基、例えばシクロペンテニルおよびシクロへキセニルなどが包含される。
カルボキシル保護基、またはカルボキシル保護基の一部、となりうるポリシクロ アルキル−Ｃ，Ｈ□−基は、２以上の環からなる橋架は型もしくは縮合環型の飽 和指環式炭化水素系であり、場合により１もしくは２以上のアルキル置換基を有 していてもよく、環部分に全部で６〜２８個の炭素原子を有する基である。これ に対応する橋架は型もしくは縮合環型の不飽和脂環式炭化水素系は、ｒ（、〜Ｃ ！、ポリンクロシクケニルーＣＪｔｐ−Ｊなる用語で呼ばれるものである。この ようなポリシクロアルキルおよびポリシクロアルケニル基の例は、アダマンチル （特にｌ−もしくは２−アダマンチル）、アダマンチルメチル（特にｌ−アダマ ンチルメチル）、アダマンチルエチル（特にｌ−アダマンチルエチル）、ボルニ ル、ノルボルニル（例、ｅｘ叶ノルボルニルもしくはｅｎｄｏ−ノルボルニル） 、ノルボルネニル（例、５−ノルボルネン−２−イル）、ノルボルニルメチル（ 例、２−ノルボルニルメチル）、およびノルボルニルエチル（例、２−ノルボル ニルエチル）、ならびに−Ｃ−Ｌ、−（ステロール残基ン （式中、ｐは上記と同じ！味であり、ステロール残基はステロイド系アルコール のヒドロキシル基から水素原子を除いた後に残る部分を書味する）型の基である 。
ステロール残基は、好ましくは、薬理学的に不活性なステロイド、例えばコレス テロール、胆汁酸（コール酸もしくは関連化合物）などの残基である。多環式の 基の場合、ｐは好ましくは０、ｌまたは２である。
ンの残基を意味する場合、この単環式第二アミンは、好ましくは５〜７員環のも のであり、場合により表示の窒素原子以外に別のへテロ原子（−０−、−５−ま たは−Ｎ−）を含有していてもよく、さらに場合によりフェニル、ベンジルおよ びメチルのような１もしくは２以上の置換基を有していてもよい。−ＮＲ，Ｒ， 基に包含される飽和単環式第二アミンの残基の例は、モルホリノ、１−ピロリノ ニル、４−べ。
ジル−１−ピペラジニル、ベルヒドロ−１，２，４−オキサチアジン−４−イル 、ｌ−もしくは４−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジノ 、ヘキサメチレンイミノ、４−フェニルピペリジノ、２−メチルートピラゾリジ ニル、ｌ−もしくは２−ピラゾリジニル、３−メチル−■−イミダゾリジニル、 ｌ−もしくは３−イミダゾリジニル、４−ペノンルビペリジノおよび４−フェニ ル−Ｉ−ピペラジニルである。
さらに別の変更例として、カルボキシル基の保護は、これをアミド基に変換する 、即ち、−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮＲＩＲ，基　（Ｒ，とＲ，は上記と同じ意味） に変換することによっても行うことができる。。このようなアミド基も、本明細 書で用いたｒカルボキシル保護基」という表現に包含されるものである。
適当なカルボキシル保護基が、保護の理由、および保護された生成物の最終的な 用途に応じて選択されよう。例えば、カルボキシル保護基を薬剤として有用な最 終製品中に存在させたい場合には、上述したカルボキシル保護基のうち、毒性が 低く、所望の程度の脂肪親和性および生体内開裂速度を与えるようなものから選 択することになろう。一方、カルボキシル保護基を合成中の保護の目的だけで使 用する場合には、通常の合成上の要件のみが一般に適用されよう。
本明細書で使用した「アミノ保護基」という表現は、合成中にアミノ基を保護す るため、および／またはリポイド性を改善し、その化合物が体内の所望部位に到 達するより前のアミノ基の早期代謝を阻止するために、該アミノ基の水素原子の 代わりに導入される基（Ｔ）を意味するものである。
カルボキシル保護基と同様に、適当なアミノ保護基が、保護の理由、および保護 された生成物の最終的な用途に応じて選択されよう。保護基を合成中の保護の目 的のみに利用する場合には、慣用のアミノ保護基が利用されよう。アミノ保護基 を薬剤として有用な最終生成物中に存在させたい場合には、毒性が低く、所望の 程度の脂肪親和性と生体内開裂速度を与えるようなアミノ保護基の中から選択さ れることになろう。生体内での使用に特に適したアミノ保護基Ｔは、活性化カー バメートである。即ち、この保護基Ｔは次の構造で示されるものである。
式中、Ｒｈは水素、０１〜Ｃ，アルキルまたはフェニルを意味し、Ｌは上に適当 なカルボキシル保護基Ｗとして示した群から選択できる。この場合も、生体内で の使用には大きな基の方か好ましく、Ｒ１は好ましくはアダマンチルもしくはス テロール残基、特にコレステロールもしくは胆汁酸残基のようなボリンクロアル キルもしくはポリンクロアルケニル部分を含有する基である。
本発明に従って誘導体を形成できる薬剤は、混成リン酸エステルキャリア一部分 のリン原子に直接または連結基を介して結合することができる官能基を少なくと も１個含有していなければならない。直接結合した誘導体の方が合成がより容易 であり、活性薬剤種へのその生体内開裂もまたより単純であることから、直接結 合できる薬剤が一般に好ましい。結合基または連結基が必要な場合、生体内開裂 が所望の順序で起こるように賢明に選択しなければならない。一般式（１）の混 成リン酸エステル誘導体は、所望の作用部位に到達した後で最暗的に生体内開裂 するように！図されている。エステラーゼによる最初の開裂により、型の負電荷 を持った「閉じ込められたＪ中間体が生成する。即ち、（１）の末端エステル基 部分が開裂して、 型の本質的に不安定な中間体が生成し、これが直ちに自動的にＲ４ＣＯＯを放出 して、上に示した負電荷を持った「閉じ込められたＪ中間体となる。時間ととも に第二の開裂が起こる。この開裂はアルカリ性ホスファターゼによる触媒作用を 受け、この開裂によりＲ、ＰＯｓ　’−と共に元の薬剤（ヒドロキシ結合薬剤の 場合には０−ＯＨ、メルカプト結合薬剤の場合にはＤ−３ｌ＋、または他の薬剤 種の場合には、元の薬剤を容易に放出する薬剤一連結基の結合体）が放出される ・シトプシンおよび数多くの他の抗レトロウィルス薬の場合のように薬剤がヌク レオシド型のものである特定の例にあっては、かかる薬剤はリン酸化により生体 内で活性化されることが知られている：本発明の系では、このような活性化が、 「閉じ込められｔこ」中間体がホスホキナーゼにより活性なトリホスフェートに 酵素変換されること（こより、および／または上記のように「閉し込められた」 中間体から薬剤力く放出された後に薬剤自体がリン酸化されることにより起こり つる。いずれの場合も、元のヌクレオシド型の薬剤は、次の図式に示す順序に従 って、本発明の誘導体を経て活性なリン酸化薬剤種に転化されることになる。
以上から明らかなように、リン酸化により活性化されるヌクレオシド型薬剤の場 合、本発明により提供される誘導体では、三リン酸化された活性薬剤種に到達す るのに２晩階の生体内リン酸化しか必要としないのに対し、元の薬剤では三リン 酸エステルになるのに３段階の生体内活性化が必要である。
リン原子に直接結合した反応性ヒドロキシルまたはメルカプト官能基を有する負 電荷を持っ「閉じ込められた」中間体を生成させるための開裂の方が、この負電 荷を持つ中間体の残りから薬剤自体を放出する開裂よりずっと速い。同じことが イミド型およびアミド型薬剤の場合にもあてはまる。即ち、構造（Ｉａ）および （１ｂ）のＲ７と同様、構造（１ｄ）および（１ｅ）のＲ７も、上記一般式（１ ）でＲ７の意味として定義された基のいずれであってもよい。即ち、構造（１ａ ）および（Ｉｂ）の誘導体と同様、構造（１ｄ）および（１ｅ）の誘導体は、ま ずエステラーゼにより開裂されて、負電荷を持った中間体が生成する。その後、 アミドおよびイミドの場合にはアルカリ性ホスファターゼによる開裂で不安定な 中間体が生成し、この不安定な中間体はすぐに元の薬剤に転換される。一方、ア ミンまたはカルボン酸基を介して結合している薬剤の場合には、必要な酵素開裂 か適正な順序で起こるようにＲ７基の実体を慎重に調整しなければならない。構 造（Ｉｃ）および（１［）の検討から明らかなように、これらの構造はいずれも 、エステラーゼによる開裂を受ｊす易い結合を２つ以上含有する。これらのエス テラーゼ開裂性の結合が適正な順序で開裂しなかったら、即ち、Ｒ，Ｃ−を分子 の残りに結び付けている結合が、薬剤をホスホネート部分に結び付けているカル ボキシル結合より前に開裂しなかったら、負電荷を持っ「閉し込められた」中間 体は生成せず、標的への薬剤供給も起こらない。一般式（Ｉｃ）か特にエステラ ーゼによる開裂を受け易くなる。それでも、一般式（１ｃ）の−〇−Ｚ−基か立 体障害型のものである場合、一般式（Ｉｃ）において−〇−Ｚ〜は一〇ＣＩ＋、 −とするりに結びイ１りている結合よりエステラーゼによる開裂を受けにくくな るからである。同様に、薬剤残基が立体障害型のものである場合には、一般式（ １ｆ）において構造的に単純な薬剤を誘導体化する場合には、一般式（１ｃ）に おいて−〇−２−はではならないということが必要となることもある。このよう にして、結合の開裂が適正な順序で起こるように化合物が設計される。
以上から明らかなように、本発明に従って多くの異なる薬剤を誘導体化すること ができる。多数のこのような薬剤を次に具体的に列挙する。ただし、次に述べる 本発明にかかる誘導体化のための薬剤群やその具体的薬剤名の記載は網羅を意図 したものではなく、単に例示にすぎないことは理解すべきである。
本発明で使用するための反応性ヒドロキシルまたはメルカプト基を含有する薬剤 としては、これのみに限られるものではないが、ステロイド性ホルモン、抗ウィ ルス薬、精神安定薬、抗けいれん薬、抗新生物薬（抗癌／抗腫傷薬）、降圧薬、 抗うつ薬、麻薬系鎮痛薬、麻薬拮抗薬および作用／拮抗薬、ＣＮＳ抗コリン作用 薬、刺激薬、麻酔薬、抗炎症性ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬／鎮痛薬、 抗生物質、ならびにＣＮＳプロスタグランノンが挙げられる。この種の好ましい 薬剤は抗ウィルス薬、抗新生物薬およびステロイドである。
より具体的には、ステロイド性ホルモンとしては次のものが挙げられる。テスト ステロンおよびメチルテストステロンなどの雄性ホルモン／アンドロゲン、なら びにメストラノール、キネストロール、エチニルエストラジオール、エストラジ オール、エストロン、エストリオール、エストラジオール３−メチルエーテルお よび安息香酸エストラジオールなどの、半合成および天然の両方のエストロゲン 類、ならびにノルゲストレル、ノルエチンドロン、エチステロン、ジメチステロ シ、アリルエストレノール、レンゲストール、エチネロン、リネストレノール、 ノルゲストレル、ノルビニステロン、エチノジオール、オキソゲストノ、チゲス トールおよびノルエチンドロンなどのプロゲスチン類を包含する雌性ホルモン。
典型的には、混成ホスホネート部分はこのステロイドに３位または１７位のヒド ロキシルを介して結合しよう、、１７位の方が一般に好ましい。
抗ウィルス薬には、ヌクレオシド型のもの、グリコント類、フェニルクルコツト 誘導体類およびその他のものか包含される。ヌクレオシド型のもの（即ち、１個 または複数のヒドロキシル化された置換基を持った、プリン類およびピリミジン 類の類似物を包含するプリンまたはピリミジン塩基型構造のもの、前記置換基は 天然もしくは非天然の糖、ヒドロキシ含有アルキル基または類似の置換基でよい ）か好ましい。ヌクシつノド型抗ウィルス薬の例としては、ジトブノン（ＡＺＴ ；アサウリノン）、リバビリン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキノプロピル ）アデニン、６−アサウリジン、アノクロビール（ＡＣＶ）、５．６−ジクロロ −１−β−Ｄ−リボフラノシルベシルイミダゾール、５．７−ノメチルー２−β −Ｄ−リボフラノシルーＳ−トリアゾール（１゜５−ａ）ビリミノノ、３−デア ザウリジン、３−デアザグアノノン、ＤＩＩＰＧ　（ガンシクロビール）、６− アサウリノン、イトクスウリジン、ジデオキシノヂノン（ＤＤＣ）、トリフルリ ジン（トリフルオロチミジン）、ジチオキシイノノン、ノチオキシデヒドロチミ ／ン、ノチオキ／アデノノン、ＢＶＤＵＳＦ！＾Ｕ、　ＦＭＡＵ、　ＦＩＡＣ， Ａｒａ−Ｔ　、　ＦＥＡＵ、ノクララノン、６−チオキシア／クロビール、３− デアザアリステロマイノン、ネブラノ／ンＡ、ツノクロビール（ＤＨＢＧ）　、 セレナシフリン、３−デアザアデノノン、ノタラビン（シトノ／アラヒノノド； 　Ａｒａ−Ｃ）、５−ＦＵＤＲ，ビダラビン（＾ｒａ−＾）、チアシフリン、３ °−フルオロ−２′、３“−ジブオキ／チミジン（ＦｄｄＴｈｄ）　、　］−（ ］２．３−ノデオキ／−β−Ｄ−グリセロベント２−エノフラノ／ル）チミン（ Ｄ４Ｔもしくはｄ４Ｔ）、３゛−フルオロ−２“１３°−ノブオキシー５−クロ ロウリジン（ＦｄｄＣＩＵｒｄ）、５−（２−クロ０エチル）−２’−チオキ７ ウリノン（ＣＥＤＵ）　、５−エチル−２−チオキシウリ７ノ（ＥＤＩＩ）、５ −（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−２°−チオキシウリノン、５−（１ −メトキノ−２−プロモエチノリー２゛−デオキシウリノン、５−（１−ヒドロ キシ−２−ブロモ−２−（エトキノカルボニル）エチル）−２゛−チオキシウリ ノノ、５−（１−ヒドロキシ−２−ヨード−２−（エトキンカルボニル）エチル ）−２−チオキシウリノン、３−アジド−２′、３°−ノブオキシウリジン　（ Ａ２１１）、３°−アット−２°、３°−７デオキシー５−ブロモウリツノ、３ ゛−ア／トー２°、３゜−ノブオキシー５−ヨードウリノン、３−アンド−２゛ 、３°−ノチオキシー５−メチル／チジン、および３°−フルオロ−２°、３° −ジチオキシウリジン（Ｆｄｄｔｌｒｄ）か挙げられる。本発明に従って誘導体 を形成するのに適した上記およびその他の多数のヌクレオシド型抗つィルス薬が 文献に記載されてきた。例えば、次の文献を参照されたい：Ｖａｎ　Ａｅｒｓｃ ｈｏＬ　ｅＬ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９Ｂ９．３２．１７４ ３−１７４９；　Ｍａｎｓｕｒｉ　ｅＬ@ａｔ、　Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、胆８９．３２．４６１−４６６；　Ｋｕｍａｒ　ｅｔ　ａ ｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　＋９８９．３２．９４P− ９４４：　Ｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　１９８９． ３２．１８９１−１８９５；に１ＩＩｌｅＬ　ａｌ、　Ｊ、@Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅｍ、　１９８９．３２．８６２−８６６；　Ｌｉｎ　ｅｔ　ａｔ、　Ｊ、　Ｍ ｅｄ、　Ｃｈｅｌｌｌ、　１９８７．３０．４４０−４４４G　Ｈｅｒｄｅ ｗｉｊｎ　ｅｔ　ａｔ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８Ｂ、３１．　２０４０− ２０４８：　Ｔｕｒｋ　ｅｔ　ａｌ、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ奄■ １＾ｅｎｔｓ　ａｎｄ　ＣｈｅｍｏＬｈｅｒａ　Ｌ　１９８７年４月、　Ｖｏｌ 、　３１．　Ｎｏ、　４．５４４−５５０；　Ｅｌｉｏｎ、@！ ｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中、第４回５ＣＩ −１１５ｃ薬化学シンポジウム、Ｐ、Ｒ。
Ｌｅｅｍｉｎｇ綱７英国王立化学会、ロンドン、　＋９８８．　ｐｐ、　＋６３ −１７１；　Ｒｏｂｅｒｔｓ　ｅｔ　ａｔ、　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃ ｉｎａｌ　ＣｈｅｍｉｓＬｒ　中、第４回５ＣＩ−Ｒ５Ｃ薬化学ンンボジウム、 Ｐ、Ｒ。
Ｌｅｅｍｉｎｇ編、英国王立化学会、ロンドン、　１９８８．１１１１．１７２ −１８８；にｅｌｌｙ、　ｋＬ並ユｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ中、第４回５ＣＩ−Ｒ５Ｃ薬化学ン／ボノウム、　Ｐ、Ｒ，Ｌｅｅｍｉｎｇ編 、英国王立化学会、ａンドン、　１９８８．　ｐｐ、　１８９−２＋２；　ｔｌ ａｒｎｄｅｎｅＬ　ａｌ、　ぼりμ本」ｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ中、第４回５ＣＩ−Ｒ３Ｃ薬化学ンンボジウム、　Ｐ、Ｒ，Ｌｅｅｍｉｎ ｇ編、英国王立化学会、ロンドン、　１９８８．９９．２１３−２４４；　Ｒｅ １ｓｔ　ｅｔ　ａｔ、　ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ　ａｓ　Ａｎ ＬｉｖｉｒａｌＡｅｎｔｓ中、＾ＣＳンンノンウムシリーズ４０１．　Ｊｏｈｎ 　Ｃ，ＭａｒＬｉｎ綱、米国化学会、ワノントンＤ、Ｃ，，＋９８８．第２章、 　ｐｐ、　１７−３４；　ＤｅＣｌｅｒｃｑ。
Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ａ　ｅｎｔｓ、　Ｍｉｃｈ ａｅｌ　Ｒ，Ｈａｒｎｄｅｎ編、　ＶＣ）１．　英国、　＋X８５゜ 第３章、　ｐｐ、　５７−９９；　Ｈｏ１ｙ、＾　ｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ＾ｎＬ ｉｖｉｒａｌ＾ｅｎｔｓ、　Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｒ，Ｈａｒｎｄｅｎ綱、νＣＨ， 英国、　１９８５．第４章、　Ｉ）ｐ、　１０１−１３４．　およびＨｏｖｉ、 　ハ見ｎ胆Ｖ遣ｅｎｌｓ：　Ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｓｓ ｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｒ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ　、第P巻 。
Ｈｕｇｈ　Ｊ、　Ｆｉｅｌｄ　Ｉｉ、　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、、フロリダ 州ボカラトン、１９８８．第１章、　ｐｐ。
１−２１；　これらの文献の全体がここに参照により組み込まれ、また参考にさ れる。
典型的には、混成ホスホネート部分のヌクレオシド型抗つィルス薬への結合は、 ５゛位の第一ヒドロキシル基を介して、またはその抗ウィルス薬が５゛−ヒドロ キシル基を持たない場合には相当する位置の第一ヒドロキシル基を介して行われ よう。
本発明での誘導体形成が可能な非ヌクレオシド型抗つィルス薬としては、２−チ オキシー〇−グルコースおよび２−チオキシ−２−フルオロートマンノースなど のヒドロキシ含有グリコンド類、フェニル−６−クロロ−６−チオキ／−β−Ｄ −グルコピラノシドなどのフェニルゲルコンド類、ならびに６［［（ヒドロキシ イミノ）フェニルコメチル］１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−１）１ −ベンゾイミダゾール−２−アミンのｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体などのベンゾ イミダゾール類似物型のものが挙げられる。
本発明での誘導体形成のための精神安定薬としては、ヒドロキシジンを含有する ベンゾンアゼピン系精神安定薬（例、オキサゼパム、ロラゼパムおよびテマゼバ ム）：ハロペリドールなどのブチロフェノン群の精神安定薬、ジフェニルメタン 群の精神安定薬（例、ヒドロキシジン）；フェノチアジン系精神安定薬（例、ア セトフェナジン、カルフェナジン、フルフェナジン、ベルフェナジンおよびピペ ラセタジン）：ならびにフェノチアジン系の精神安定薬類似物（例、クロペンチ キノール）を挙げることができる。
ヒドロキシ含有抗けいれん薬としては、例えば、パルプロ酸の代謝産物、即ち、 ５−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペンタン酸、４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ ピルペンタン酸および３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペンタン酸を挙げるこ とができる。
抗新生物薬、即ち抗癌／抗腫傷薬としては、代表例として、尿素誘導体、ホルモ ン系抗新生物薬、ポドフィロトキシン類（例、テニボシド、エトボンド）、抗生 物質系抗新生物薬、ニドソロ尿素系アルキル化剤、ならびに特にプリンおよびピ リミジン拮抗剤を挙げることができる。プリンおよびピリミジン拮抗剤系の抗新 生物薬には、単純なプリンおよびピリミジン塩基型構造のもの（例、チオグアニ ンおよび６−メルカプトプリン）、ならびにヌクレオシド型のもの（例、＾ｒａ −ＡＣ、ベントスタチン、ジヒドロ−５−アザシチジン、チアシフリン、サンギ バマイシン、Ａｒａ−＾（ビダラビン）、６−ＭＭＰＲ１５−ＦＵＤＲ（７０ク スウリジン）、ノタラビン（＾ｒａ−Ｃ；ノトノンアラビノンド）、５−アザシ チジン（アザシチジン）、ウリジノ、チミジン、イトクスウリジン、３−デアザ ウリジ／、ノクロンチジン、ノビドロー５−アザノチンン、トリシリビンおよび フルトラビン）が含まれる。多くのヌクレオメト型化合物が、抗新生物薬および 抗ウィルス薬のいずれとしても有用である。
これらは、一般にヌクレオシドクシウィルス薬に関して上述したように誘導体化 される。
鎮痛薬としてはベントクール（チオペノタール）を挙げることができる。
抗生物質としては、クリンダマイシンおよびリンコマイシンなどのリンコマイノ ン系抗生物質を挙げることができる。
麻薬系鎮痛薬としては、メブタジノール、プロファドールおよびミファドールな どのメペリジン系のもの；ならびにモルフイン誘導体と考えることができるもの を挙げることができる。モルフイン誘導体としては、ヒドロモルホン、オキシモ ルホン、アポモルフイン、レポルファノール、モルフインおよびメトボンなどの モルフイン系列のもの、ペンタゾシン、シクラゾシンおよびフエナゾノンなどの へ：／ゾモルファン系列のもの；ならびにコディン、オキシコドン、ドロコード およびフォルコシンなどのコディン系列のものが挙げられる。
麻薬拮抗薬および混合作用／拮抗薬としては、ナルメフェン、ナロキソン、ナロ フィン、ブブレノルフィン、ブトルファノール、レバロルファン、ナルトレキジ ン、ナルメフェン、アラゾシン、オキシモルホンおよびナルメフェンなどの化合 物が挙げられる。
抗炎症性ステロイドとしては、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタシン、 デキサメタシン、フルメタシン、フルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、 メブレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムンノロン、トリアム ノノロンアセトニド、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルランドレノロ ンアセトニド（フルランドレノリド）およびパラメタシンなどの化合物が挙げら れる。
非ステロイド系抗炎症薬／非麻薬系鎮痛薬としては、例えば、クロニキセリル、 セルマタシノおよびナブロキソールを挙げることができる。
式（１＞のＲ５の定義から明らかなように、本発明による誘導体化のために反応 性ヒドロキシジンを含有する薬剤が選択された場合、式（１）中の［Ｄ］および ＯＲ，は両者とも薬剤残基であってもよい。実際、上記に示したヒドロキシル含 を薬剤のいずれも、［Ｄ］およびＯＲ＋が同じまたは異なった薬剤残基である式 （りの化合物を製造するのに使用しつるが、特殊な有用性をもった種類およびそ の中の特殊なヒドロキシル基含有薬剤が、この種の誘導体化に特に役立つ。すな わち、抗ウィルス薬や抗新生物薬として特に有用で、リン酸化により生体内で活 性化されることが知られているヌクレオシド型薬剤がこの種の誘導体化のための 特に望ましい対象物であり、この種の薬剤の生体利用性は、式（１）の化合物中 に２個の同じ薬剤残基があることにより、すなわちまず第一の薬剤残基をかなり 迅速に放出してこれを活性な薬種に変換させ、次いで第二の薬剤残基を持続的に 放出して活性化することにより、向上すると考えられる。特に有用であるのは、 ［Ｄ］および−ＯＲ。
か共に＾ＺＴ（ノドプシン）残基であるか、または両者か００１（ノチオキシイ ノノン）残基である本発明の化合物である。
さらに、標的への薬剤供給系に２種類の異なる薬剤残基を含有させることか可能 であることは２種類の薬剤を同じ標的器官に供給したい場合、特に、これらの薬 剤が同時に投与された際に、単なる付加作用ではなく、相乗作用（共同的作用） を果たしつる場合に有用である。これに関して特に有用であるのは、２種の抗新 生物薬または２種の抗ウィルス薬、特に２種のヌクレオシド型の抗ウィルス薬の 組み合わせである。しかし、組み合わせの効果が単に付加的な場合であっても、 ２種の異なる薬剤の残基を同し分子中に入れることは便利であり、たとえばある 種の抗新生物薬−抗新生物薬もしくは抗ウィルス薬−抗つイルス薬の組み合わせ 、抗新生物薬−抗つィルス薬の組み合わせ、抗生物質−抗炎症薬の組み合わ°　 せ並びにエストロゲン−プロゲスチンの組み合わせの場合がそうである。さらに 、−０Ｒ３が式（＋）の薬剤残基である場合、これは、残基が［Ｄ］で示される 薬剤と組み合わせて用いられた際に、全体としてまたは部分的に増強剤または活 性化剤として作用する物質、あるいは、その不活性化を妨げる物質（例えば、抗 ウィルス薬と共に用いる酵素阻害剤）または輸送促進剤として作用する物質であ ってもよい。
その場合、この残基は、通常の！味での′薬剤′残基ではなく、残基が［０］で ある薬剤の輸送または供給を、主に親油性の改善により、増強するように作用す る単なる保護残基であってもよい。ただし、この残基は、アノルオキシアルキル 基、−ＱＣ）Ｉ（Ｒ＋）ＯＣＯＲ＋よりも生体内での酵素開裂に対して感受性が ずっと低い基でなければならない。いずれにしても、これはアシルオキシアルキ ル基ではない。好ましい保護残基は後で詳細に論しる。
１個の式（１）の化合物において［口］および−ＯＲ，残基として組み合わせる 、異なるヒドロキシル基含有薬剤の具体的な組み合わせ（対）として、エストロ ゲン／プロゲスチンの組み合わせについて既知の避妊その他の用途のために、エ ストラジオールなどのエストロゲンを、ノルエチンドロンやノルゲストレルなど のプロゲスチンと組み合わせてもよい。
残基同士を単一の式（＋）の化合物において組み合わせるヒドロキシル含有薬剤 の対として特に有用であるのは、抗ウィルス薬と酵素阻害剤の組み合わせ、およ び２種の抗ウィルス薬の組み合わせである。このような２種の薬剤残基を１個の 分子中に組み合わせることの根拠として、これまでも、抗ウィルス薬同士および 抗ウィルス薬／酵素阻害剤の同時投与されてきたことがある。例えば、Ａｎｔｉ ｖｉｒａｌ　Ａｇｅｎｔｓ、ｒ抗ウィルス薬化学療法の開発と評価ｊ第■巻、ｌ ｌｕｇｈ　Ｊ、　Ｆｉｅｌｄ編、ＣＲＣｐｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｂｏｃａ　 Ｒａｔｏｎ、フロリダ、１９８８、第３章、ｐｐ、　２９−８４参照のこと。
アデノシン含有ヌクレオシド抗ウイルス薬はアデノノンデアミナーゼの代謝を受 ける。それによる脱アミノは活性を実質的に低下させるようである。この阻害を 受けやすいヌクレオシド抗ウイルス薬と同一の分子内にデアミナーゼ阻害剤の残 基を導入すると、体内に広く分布するアデノシンデアミナーゼ酵素による抗ウィ ルス薬の不活性化を緩和することになる。このような不活性化を受けやすい抗ウ ィルス薬には、ビダラビン（アデニンアラビノノド、すなわち＾［ａ−＾）、３ −デオキシアデノノン（３−ｄ＾、フルジセピン）や２゛、３−ジデオキシアデ ノシンがある。
アデノノンデアミナーゼ阻害剤にはコホルマイ／ン、２°−デオキシコホルマイ シン、ＥＨＮ＾［エリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン］、 アシクローコホルマイ７ノ、ＤＨＰＡ　［９〜（２，３−ジヒドロキシプロピル ）アデニン］やＮ６−メチルゾオキシアデノシノかある。１個の式（１）の分子 中に上記のような抗ウィルス薬と酵素阻害剤を組み合わせると、ワクノニア（庖 疹）ウィルス、水痘−帯状痘疹ウィルス、Ｈ５Ｖ−１、Ｈ３Ｖ−２、アデノウィ ルス等のＤＮＡウィルスとの闘いに特に有用である。
２−ジオキシノチシンや多くのンチノン類似体は、体内に広く分布しているシチ ジン−デオキシシチジンデアミナーゼの基質である。シチジンーチオキシシチノ ンデアミナーセによる脱アミノがおこると、細胞毒性が高くなる、および／また は活性か低下する。この酵素に鋭敏な抗ウィルス薬ヌクレオシドには、５−ヨー ドおよび５−ブロモ−２−デオキシンチノン、＾ｒａ−ＣおよびＦ１＾Ｃ［１− （２°−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シル−ヨード シトジノ］があり、その酵素阻害剤にはテトラヒドロウリジン（２−ｄＴ）１０ ）、（Ｔ）Ｉυ）や２°−デオキシテトラヒド。ウリノンがある。Ｈ３Ｖ−１お よび−２、ｖｚｖおよびＨＣＭＶのようなりＮＡウィルスは、式（１）における これらの組み合わせに特に有効である。
チミジン、ウリジンおよび多くのピリミジンヌクレオノド類似体はホスホリラー ゼによる開裂を受ける。ホスホリラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｙｓｉｓ）を阻 害することにより、薬剤の半減期を増加させ、薬剤の血漿濃度を高めることが可 能かもしれない。この種の開裂を受りやすい抗ウィルス薬としては、イドロスウ リジン（ＩＵｄＲ。
すなわち５−ヨード−２−デオキシウリジノ）、５−エチル−２′−デオキシウ リジノ（ＥＩＵｄＲ）、トリフルリノン（ＴＦＴすなわち５−トリフルオロメチ ル−２−デオキシウリジノ）、５−Ｅ−（２−ブロモビニル）４°−デオキシウ リジノＣＢＶＤＵ）および５−（２１０ロエチル）−２゛−デオキシウリジノ（ ＣＥＤυ）が挙げられる。チミジンおよびウリジノホスホリラーゼ阻害剤には５ −ベノノルアシクロウリシノ、２′−チオ／キグルコノルチミンや５−メチルア ノクロウリジンがある。この場合も、式（１）の１個の化合物中に抗ウィルス薬 と阻害剤を組み合わせるのは、ＤＮＡウィルスによる感染病の治療に特に有用で ある。
式（１）に残基を導入するための２種の異なる抗ウィルス薬の選択は、例えば、 ＤＮＡポリメラーゼにまたはそれを介して作用するウィルス特異的薬剤の中とう しから、このような特異的薬剤とより特異性の低い薬剤の組み合わせの中から、 特異性の低い薬剤どうしの中から、さらにはＤＮＡウィルスに対して活性な薬剤 の中から行うことかできる。
例えば、アノクロヒール（ＡＣＶ）　、　５−Ｅ−（２−ブロモビニル）−２° −デオキシウリジノ（ＢＶＤＩＩ）、９−（２−ヒドロキシ川−（ヒトロキ／メ チル）エトキノメチル）グアニン（ＤＨＰＧ）、スボノゴチミン７（Ａｒａ−Ｔ ）および５−エチル−２°−デオキシウリジノ（ＥｔＵｄＲ）のようｆ、Ｒ２種 のＤＮＡウィルス−特異的薬剤を選択する口とかできる。［Ｄ］部分とＲ［部分 として、例え１ｆＡｃＶとＢＶＤＵ、　ＤＨＰＧとＢＶＢＤＵ　５ＡＣＶとＤＩ ＩＰＧ、　Ａｒａ−ＴとＡＣＶ　＋Ａｒａ−ＴとＥｔＵｄＲの組み合わせの残基 かある。
ＤＮＡウィルス特異的薬剤とより特異性の低いヌクレオノドとの組み合わせには 、例、ｊｉｆ　ＡＣＶ、ＥＩＵｄＲ、ＭＭＵｄＲ（５Ｊ　トキノメチルー２°− デオキシウリジン）、ＢｖＤＩまたはＡｒａ−Ｔなとの特異的薬剤の１種と、Ａ ｒａ−Ａ　、　ｌＵ＋ＩＲ，ＴＰＴ　、　ＦＩＩｄＲＳＦＭＡＵ、ＦＩＡＣまた はＡｒａ−Ｃのような特異性の低い薬剤の１種とも選択する場合がかある。
このような［Ｄ］と−ＯＲ，の組み合わせの具体例としては、＾ＣＶ／＾ｒａ− ＾、＾ＣＶ／ＦＩＡＣ。
＾ＣＶ／ＩＬｌｄＲ，ＡＣＶ／ＴＰＴおよび＾ＣＶ／ＦＵｄＲの残基がある。理 論的にはこのような組み合わせは、相互依存的あるいは集中的経路を封鎖するこ とから有用である。より特異性の低い薬剤としてＴＰＴを用いる組み合わせは、 ＴＰＴ自身が多くのより特異性の高い抗ウィルス薬と共同的であるため特に有用 である。
いずれも抗ウイルス特異性の低い２種の薬剤（例えば＾ｒａ−＾、ＩＵｄＲ，Ｔ ＰＴ　、　ＦｔｌｄＲ，ＦＭＡＵ、　ＦｌＡＣまたは＾ｒａ−Ｃ）も、本発明に よる誘導体化のために選択できる。このような組み合わせは、より少ない用量で すみ、より毒性が低くなる。可能な残基の組み合わせには、Ａｒａ−＾と１Ｕｄ Ｒ１＾ｒａ−＾と＾ｒａ−Ｃ、１ＵｄＲとＦＵｄＲ，Ａｒａ−＾とＦ１ＡＣ１＾ ｒａ−＾とＦＭＡＵ、＾ｒａ−ＡとＴＰＴがある。さらに、誘導体化のためのこ れらの薬剤の１つを選択し、これを５−アミノ−５゛−デオキシチミジン（５゛ −＾ｄＴｈｄ）などの選択的阻害剤、またはデオキシチミジン（ｄＴｈｄ）など の選択的保護剤を選択して組み合わせもよい。選択的阻害の目的は、非感染細胞 中における抗ウィルス薬の望ましくない活性化に関係する酵素を阻害することで あり、選択的保護の目的は、細胞毒性に関与する酵素の競合的基質を供給するた めでありうる。
本発明化合物中で［Ｄ］および−ＯＲ，とじてその残基を組み合わせることがで きるＲＮＡウィルス特異的薬剤には、セレナシフリン、リバビリン、３−デアザ グアノノン、３−デアザウリジン、チアシフリン、２−デオキシ−０−グルコー ス、６−メルカブトー９−テトラヒドロ−２−フリルプリン（６−ＭＰＴＰ）、 シトプシン（＾ＺＴ）　、ジチオ　・キンイノノン（ＤＤＩ）　、ノチオキシア デノノン、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔなどがある。本発明の誘導体化のためにリバビリン、 セレナシフリンおよびチアシフリンよりなる群から２種の薬剤を選択するのか特 に有用である。また、［Ｄ］と−ＯＲ，の両者とも、＾ＺＴ　、　ＤＤＩ　、Ｄ ４Ｔ　、　ＤＤＣおよびノチオキシアデノノンの残基よりなる群から選択された 式（１）の化合物も特に有用であり、特に［Ｄ］および−ＯＲ，の１つか＾ＺＴ 残基である場合にそうである。
［０］および一０Ｒ１か異なる薬剤残基である他の特に興味ぶかい本発明化合物 は、ＣＯ３および一〇Ｒ，の一方が高活性の薬剤残基であり（例えば、＾ＺＴ残 基または他のヌクレオシトクシウィルス薬の残基）　、［Ｄ］および−ＯＲ，の 他方が比較的無害または不活性で実質的に非毒性の親油性アルコール残基、例え ばコレステロール、ヒトロコルチゾノ、アノトロスタン刊７−オール、アントロ スタンロン（３−ヒトロキ／−△５−１７−オノ）などの天然のステロール、長 鎖脂肪族アルコール（代表的には、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコー ル、ラウリルアルコール、セチルアルコールやデノルアルコールのようなＣｓ− Ｃｗｔ脂肪族アルコール）や炭素多環式アルコール（例えばアダマンタンメタノ ール）があり、これらは親油性の改善により抗ウィルス薬の供給を高めるのに使 用される。事実、Ｒ１基は、生体内で本発明の化合物の一０ＣＨ（Ｒ＋）ＤＣＯ Ｒ１部分よりも酵素開裂を受けにくければ、エチルのような単純アルキル基から 炭素環式または炭素多環式の基（シクロアルキル−Ｃ。
Ｒ２，、ボリンクロアルキルーＣ，Ｈ，、−等、特に上に定義し例示したような ポリンクロアルキル−Ｃ＝　Ｈ＋−−基）までの、上記カルボキシル保護基とし て定義された多数の基のいずれかであってもよい。これは［Ｄ］残基が何であろ うともあてはまる。ただし、薬剤か親水性である場合（例えばヌクレオシト）に は　、−ＯＲ，として大きな親油性保護残基を用いるのが特に有用である。一方 、薬剤が親油性の場合には、親油性を高める必要かないので、Ｒ１は簡単により 小さい、より単純な残基（例えばメチル）のいずれかとすることができる。最終 的には式（１）の化合物は、ｌｏｇ　Ｐか約１〜５の間であるのが適当であり、 好ましくは約２〜３であり、これはある薬剤残基［Ｄ］に対して−ＯＲ，を適宜 選択することにより調整できる。
［Ｄ］および−ＯＲ，の両方か薬剤残基を表す場合に諭したいずれの状況におい ても、これらの残基はいずれかのまたは両方の位置において適当な保護基を有し ていてもよく、同様に、本発明のその他の化合物における薬剤残基も仕置に保護 基を打することかできる。
本発明により誘導体化するための反応性アミドまたはイミド基を含有する薬剤と しては、これのみに■られるものではないか、精神安定薬、鎮静薬、抗けいれん 薬／抗てんかん薬、催眠薬、抗新生物薬、抗ウィルス薬、抗生物質／抗菌薬、バ ルビッール剤拮抗薬、刺激薬、抗高血圧薬および抗うつ薬／向精神薬か挙げられ る。
より具体的には、ヒダントイン系精神安定薬および抗けいれん／抗てんかん薬、 例えば、フェニトイン、メフエニトイ／およびエトトイン、バルビッール系鎮静 ／′抗けいれん／抗てんかん薬、例えば、フエノバルビタール、アモバルビター ルおよびブタルビタール、鎮静薬および催眠薬であるグルタルイミドもしくはピ ペリジン誘導体、例えば、グルテチミド、メチブリロンおよびアミノグルテチミ ド（抗けいれん薬でもある）、ニトラゼパム、プロマゼパム、デモキセパム、オ キサゼパムなどのヘンゾジアゼビノ系精神安定薬：抗うつ／向精神薬、例えば、 スルピリド；　ＧＡＢ＾作用薬／抗てんかん薬、例えば、プロガビド、パルプロ 酸誘導体系抗けいれん薬、例えば、ハルプロミド、バルビッール剤拮抗薬、例え ば、ベメグリド、デメクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラ サイクリン、テトラサイクリ／、メタサイクリン、ミノサイクリンおよびドキン サイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質、非ステロイド系抗炎症薬／鎮痛 薬、例えば、テノカム、ならびに抗新生物薬、例えば、ナイトロジェンマスター ド系のアルキル化剤（例、ウラフルマスタード、スピロムスチンおよびシクロホ スファミド）　、ＰＣＮＵなとのニトロソ尿素系のアルキル化剤、プリン／ピリ ミジン拮抗薬（例、５−ＦＵ　＜５−フルオロウラフル〉）、およびラゾキサン およびＩＣＲＦ−１８７などの他の各種の抗新生物薬を挙げることができる。
本発明に従って誘導体化するための反応性カルボキシル基を含有する薬剤として は、これのみに限られるものではないが、抗けいれん薬、抗新生物薬、抗生物質 ／抗菌薬、診断薬および非ステロイド系抗炎症薬／非麻薬系鎮痛薬が挙げられる 。
より具体的には、抗けいれん薬、例えば、パルプロ酸：抗新生物薬、例えば、ク ロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード系アルキル化剤ならびにメトトレ キセートおよびノクロロメトトレキセートなどの葉酸拮抗薬：アモキシシリン、 フエノキシメチルペニンリン（ペニノリンＶ）、ペンジルペニンリ／、ジクロキ サノリン、カルヘニンジン、オキサ／リン、クロキサシリン、へタンリン、メチ ノリン、ナフシリン、チカルノリンおよびエビンリンなどのペニシリン系抗生物 質：セファロスボリン系抗生物質、例えば、セファロチン、セフオキシチン、セ ファゾリンおよびセファピリン、雑多な他の抗生物質、例えば、オキソリン酸； プロピオン酸、酢酸、フェナム酸およびビフェニルカルボン酸誘導体を含む非ス テロイド系抗炎症薬／非麻薬系鎮痛薬、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン 、フルルビプロフェン、ゾメビラソク、スリンダク、インドメタシン、ケトブロ フ二ノ、フェンブフェン、フルプロフェン、インドブロキセン、フルプロフェン 、ブクロキノン酸、トルメチン、アルクロフェナック、フェンクロシン酸、イブ フェナック、フルフェニザール、ビルプロフェン、フルフェナム酸、メフェナム 酸、クロニキノン、メクロフエナム酸、フルニキシン、ジクロフエナク、カプロ フェン、エトトランク、フエンドザール、プロトリン酸、ジフルニザールおよび フルチアジン；ならびにジオ馬尿酸およびヨータラム酸などの診断薬を挙げるこ とかできる。
本発明に従って用いられる反応性アミノ基を含有する薬剤としては、これのみに 限られるものではないが、ＧＡＢ＾作用薬／抗てんかん薬、抗新生物薬、中枢刺 激薬、食欲抑制薬、Ｍ＾０阻害薬、三環式抗うつ薬、うっ血除去薬、麻薬系鎮痛 薬、抗ウィルス薬、神経伝達物質、小ペプチド、ドパミン作用薬および抗生物質 が挙げられる。この構造型の薬剤の例としては、ＧＡＢ＾、γ−ビニルＧＡＢ＾ およびγ−アセチレンニックＧＡＢ＾などの抗けいれん薬；メルフアランなどの ナイトロジヱンマスタード系抗新生物薬：抗生物質系抗新生物薬、例えばダウノ ルビノン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダクチノ マイノンおよびミトマイノンＣ：アラノシンなどのニトロソ尿素系抗新生物薬、 雑多な他の抗新生物薬、例えば、バクトポリン、口ＯＮおよびアンビンン：メタ ンフエタミ／、フエンテルミン、フエンメトラジン、デキストロアンフェタミン 、レバンフェタミン、アンフェタミン、フェネチルアミン、メチルフエニデート 、アレラミン、ンペナミン、フェンカンフアミンおよびニトリブタミンなどの交 感神経刺激薬／食欲抑制薬、　ＭＡＯ阻害薬、例えばトラニルノプロミン；三環 式抗うつ薬、例えば、プロトリブチリン、デシプラミン、ノルトリブチリン、オ クトリプチリンおよびマプロチリン：中枢刺激薬、例えば、アミノリン、ブプロ ピオン、カルタゾレート、ダレダリン、ジフルアニンおよびニソキセチン、グル コサミン、６−アミノ−６−チオキシーＤ−グルコース、アマンタジンおよびリ マンタジンなどの抗ウィルス薬。
アミノ酸／神経伝達物質、例えば、トリプトファン；典型的には２〜２０個のア ミノ酸単位を含有する小ペプチド、例えば、エンケファリン類（ｌｅｕ’−エン ケファ’Ｊ　ン、　ｍｅｔ’−エンケファリン）、エンドルフィン類およびＩＪ ＩＲ）Ｉ類似物、カテコールアミン系神経伝達物質、例えば、ノルエピネフリン 、エピネフリンおよびドパミノ、他の神経伝達物質、例えば、セロトニン、およ びトリプタミンなどの関連化合物、アンピシリンなとのベニノリン系抗生物質、 セファロスポリン系抗生物質、例えば、セファレキノン、ならびにグアネチジン およびデブリソキンなどの交感神経遮断薬が挙げられる。
本発明に包含される中枢に作用する薬剤種の別の例として、薬理学的に活性な薬 剤代謝産物がある。かかる代謝産物の代表例は、三環式抗うつ薬のヒドロキシル 化代謝産物、例えば、１０〜ヒドロキシノルトリブチリン、２−ヒドロキシイミ プラミン、２−ヒドロキシデシプラミンおよび８−ヒドロキシクロリブラミンの Ｅ−およびＺ−異性体、フェノチアジン系精神安定薬のヒドロキシル化代謝産物 、例えば、７−ヒトロキシクロルブロマジン、ならびにＮ−メチルヘンゾジアゼ ピン系精神安定薬のデスメチル代謝産物、例えば・デスメチルジアゼパムである 。これ以外の本発明で有用な活性な代謝産物も当業者には明らかであろう。例え ば、ＧＡＢＡ作用薬であるプロガバイドの活性代謝産物であるＳＬ　７５１０２ 、およびニトロソ尿素系抗かん薬であるＣＣＮＵの活性代謝産物であるヒドロキ シ−ＣＣＮＵが例示される。一般に、これらの薬理学的に活性な代謝産物は、科 学文献にかかる活性を示すことか記載されてきたが、それ自体を薬剤として投与 することはこれまでなかった。多くの場合、このような活性代謝産物の活性はそ の原薬剤（ｐａｒｅｎｔ　ｄｒｕｇ）に匹敵しうると考えられる。しかし、これ らの代謝産物はそれ自体が血液脳関門のような生体膜を通過することかできない ために、そのままで投与することこれまで行われなかった。
放射性医薬を含む診断薬も、本明細書で用いた［薬剤Ｊなどの表現に包含される 。生体＠（例、ＢＢＢ）を通過し、その負電荷を持つ形態で目標の器官（例、脳 ）内に集中する一般式（１）の混成リン酸エステル誘導体を形成するように誘導 体化することかでき、目標の器官内で検出することができる任意の診断薬か本発 明に包含される。診断薬は「コールドＪであって、Ｘ線により検出できるか（例 、Ｘ線不透通薬）またはその他の質量分光光度分析、ＮＭＲなどの非侵襲性技法 によって検出できる（例、化合物がＣＩ３．　Ｎ　１５．０１８．　Ｓ　３３お よびＳ３４などの安定同位体を含有する場合）ものでよい。診断薬はまた［ホッ トＪ１、即ち、放射性ヨウ素（！　１２３．　＋　１２５．　＋　１３１）など で放射性ラベルされ、放射線検出／映像化手段により検出／映像化できるもので あってもよい。本発明により誘導体化するための代表的な［コールドＪ診断薬と しては、０−ヨード馬尿酸、ヨータラム酸、ヨーピドール、ヨーダミドおよびヨ ーパノ酸が挙げられる。代表的な放射性ラベル診断薬としては、ジオ馬尿酸（＋ 　１２５．　＋　１３１）、ジオチロシン（１１２５，１１３１）、０−ヨード 馬尿酸（＋　１３＋）　、ヨータラム酸（１１２５，＋　１３１）、チロキノン （１１２５，＋　１３１）、ヨーチロシン（１１３１）およびヨードメタラミノ ール（＋　１２３）が挙げられる。診断薬の場合、疾病の治療用の薬剤の場合と は異なり、元の診断薬それ自体ではなく、「閉し込められたｊ負電荷を持った形 態か、映像もしくはその他の手段で検出される形態となる−さらに、医学的疾患 の治療もしくは予防を目的とするここに開示された任意の薬剤が、例えば、ヨウ 素などの放射性同位元素で放射性ラベル可能であるか、あるいは安定同位元素で ラベル可能であれば、このようなラベルにより一般式（１）混成のリン酸エステ ルに組み込むための診断薬に変換させることができる。
本発明により誘導体形成するのに選択した薬剤が、第二または第三ヒドロキシル を介して、またはヒンダードヒドロキシルを介して混成リン酸エステル部分に結 合させるものである場合には、薬剤のヒドロキシル基とリン原子との間の直接結 合ではなく、アミドおよびイミド基をリン酸エステルに結合するための上述し一 般式（１）の化合物の製造は、誘導体化する具体的薬剤の構造、特に混成リン酸 エステル部分に結合させる反応性官能基の性質、連結基か存在する場合にはその 実体、および保護することが有益かもしれない他の官能基の存在、に適合させた 多様な合成手順により行うことかできる。本発明の好適態様においては、薬剤は 混成リン酸エステル部分のリン原子に直接結合させ易い反応性ヒドロキシル基を 含有する。選択した薬剤か他の官能基の保護を必要としないことも工程単純化の ためには好ましいことである。ただ腰必要であれば、このような基は保護するこ とができる。後述する合成法の例示に、本発明の化合物の各種の製造方法につい て説明する。一方、後続の実施例には、これらの方法および別の方法を例示する 。これらの方法は、主要な構造種別ごとの薬剤について次のようにまとめること ができる。ここで、構造を示す各記号の言味は一般式（１ａ）ないしく！ｆ）に 関して上述した通りである。
一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物の合成は、次のようにして合成する。ま ず、それぞれ薬剤Ｄ−Ｏｆ＋またはＤ−３Ｈを種々の方法のうちの１つにより、 それぞれ次の一般式で示される対応する混成リン酸ジエステル中間体に転化する 。
次いで、得られた上記中間体を一般式（Ｉａ）または（１ｂ）の対応する混成ト リエステルに転化するか、これも、種々の方法のうちの１つにより実施すればよ い。ジエステルへの転化は、出発アルコールまたはチオールを２−クスロメチル ー４−ニトロフェニルホスホロジクロリデートのようなリン酸化剤と反応させ、 次いで加水分解することにより有利に実施でき、対応する次のようなジエステル が生成する。
これを次いでＲ，ＯＨと反応させると下記の目的の中間体か得られる。
（この中間体を得る別法には、出発アルコールまたはチオールをＰＯＣ１，と反 応させ、次いで得られた をＲ，ＯＨと反応させ、その後で加水分解させる方法、あるいは出発あるいはま たはｉ チオールをＲ，ＯＰＣ＋、と反応させる方法がある。）次に、この中間体を水酸 化ナトリウム水溶液および硝酸銀水溶液で処理すると、それぞれ次の一般式で示 される対応する銀塩が生成する。
する一般式（１ａ）または（Ｉｂ）の化合物か得られる。銀塩の使用に代わる別 の好ましい方法は、カリウムまたはセ／ウム塩触媒、最も好ましくはセンラム塩 を使用するものである。この別法によれば、上記のようにして製造された次式の 中間体を、適当な有機溶媒（例、ツメチルホルムアミド、アセトニトリル、ニト ロメタン、クロロホルムまたはジメチルアセトアミド）中において、フン化セン ウム（または均等なセンラム塩）および一般式する一般式（１ａ）または（１ｂ ）の化合物か得られる。
一般式（１ａ）中のＤ−０−およびＯＲ，の両方か反応性ヒトロキ／ル基を有す る薬剤の残基である場合、有利な合成法は、まず２−クロロフェニルホスホロノ クロリデートを１−ヒトロキノベ／シトリアゾールと反応させて、一般式の２− クロロフェニル−〇、橿ビス［１−ベンゾトリゾリル］−井スフェートを得る。
こできる。Ｄ−０−および−ＯＲ，が同しではない場合、２段階法により、まず 第一工程で適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン／ピリノン）中で酸捕捉剤（例 、トリエチルアミンやその他の適当なアミン）の存在下に、２−クロロフェニル −０，０−ビス［Ｉ−ベンゾトリゾリルコーホスフエートを第一の薬剤Ｄ−０） １と反応させる。第二工程で、このようにして得た中間体を、第一工程と同じ条 件下で第二の薬剤　Ｒ，Ｏ）ｌと反応させると次式で示される目的の混成リン酸 ジエステル中間体が生成する。
Ｄ−０−Ｐ−ＯＨ Ｄ−０−および−ＯＬか同しである場合は、２つの工程は、２当量のＤ−ＯＨを 用いて一工程にまとめることができる。いずれの場合も、次に、前節で述べた方 法の一つによりジエステル中間体を一般式（１）の化合物に転化すればよい。好 ましくはフッ化セシウムおよび一般式 の化合物と反応させて行えばよい。Ｄ−０−および−ＯＲ，が同じである場合の さらに別の方法として、２−クロロフェニルホスホロノクロリデートとｌ−ｈド ロキンベンゾトリアゾールとを用いるワンポット（ｌ容器）法がある。この方法 では、生成した２−クロロフェニル−０，０−ビス［１−ベンゾトリノリルコー ホスフエートの沈殿を分離せず、得られた反応￥濁液を次いで溶媒をさらに加え ることなく、２当量のＤ−ＯＨと反応させて、中間体 を得る。この中間体は、カラムクロマトグラフィーにより分離でき　（２−クロ ロフェニル部分はカラム上で容易に加水分解されるか）、次いでビリノン−２− アルトキノムと１．１．３．３−テトラメチルグアニジノとにより脱保護させる と対応するジエステル中間体か生成する。次にジエステル中間体をすぐ上に記載 したように一般式（１）の化合物に転化すればよい。
一般式（１ｃ）の化合物は、薬剤Ｄ−ＣＯＯＨをクロロメチルクロロサルフェー トまたはＣｌ−２−３Ｏ，Ｃｌ型の類似化合物と反応させることにより合成を行 うことかできる。
この反応で、Ｄ−ＣＯＯ−Ｚ−Ｃｌ型の中間体が生成する。この中間体を化合物 を得ることができる。反応性−ＯＨを有する連結基を含有するこの中間体を次い で、前節で説明したように適当な有機溶媒中で、フッ化セノウ４または向応する 一般式（１ｃ）の化合物を得ることかできる。
を、炭酸カリウムのような塩基性触媒の存在下に、Ｒ，ＣＨＯ型の適当なアルデ ヒド（例、ホルムアルデヒド、クロラール、アセトアルデヒド、フルフラール、 べ／ズアルデヒドなど）と反応させることにより合成を行うことができる。ごの 反応反応性−ＯＨを有する連結基を含有するこの中間体を次いで、まず一般式（ １ａ）および（１ｂ）の化合物と同様にして反応させて、それぞれで示される中 間体を生成させ、次いで、ヒドロキシ含有薬剤について上で説明したように、適 当な有機溶媒中で、７ノ化センウムまたは同等のセンラム塩および（ｌｄ）また は（１ｅ）の化合物を得ることかできる。反応性第一または第二スルホンアミド 官能基（Ｄ−３ＯｔＮＨまたはＤ−３ｏ、Ｎ１（Ｒ，）を含有する薬剤は、同様 に第一または第二カルボキサミド含有薬剤に誘導体化して一般式（１）の類似化 合物を得ることかでき、これら本発明の範囲内である。第ニアミドおよびスルホ ンアミドのＲ４基の実体は、一般式（１［）のＲ６基と同様、もちろん薬剤残基 自体の一部であって、本発明による誘導体形成により変化を受けない点で、重要 ではない。
一般式（Ｉｆ）の化合物は、薬剤ＤＮＨＲ＋を７％口（任意に置換メチル）クロ ロホルメートと反応させることにより合成できる。この反応で、反応性−ＯＨを 有する連結基を含有する中間体を次いで、上で説明したように適当な有機溶媒中 で、フッ化センウムまたは同等のセシウム塩および一般式合物を得ることができ る。
必要であれば、当該技術分野で周知の方法により、本発明の化合物またはその前 駆体分子のヒドロキシル、カルボキシルおよびアミノ基の代わりに、上述したヒ ドロキシル、カルボキシルおよびアミノ基に対する各種の保護基で置換すること もできる。たいていは、保護基を周知の方法で薬剤分子中に最初に導入し、保護 された薬剤をその後、本発明の化合物の製造について上述した各種方法に付すこ とになる。保護基の化学的脱離方法（保護基が薬剤として有用な最終生成物中に 残留しない場合）もまた当業者には周知である。一般に、アミン保護基は、使用 した保護基の種類に応じて、アシドリシス（酸加水分解）または水素化により化 学的に脱離させることができる。ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基は、酸 または塩基加水分解により化学的に脱離させるのが普通である。薬剤としての最 終生成物中に組み込まれる保護基は、生体内で加水分解または代謝による開裂を 受けることができなければならない。
上述した各種方法で必要な出発物質は市販されているが、或いは既知の方法で容 易に調製することができる。
合成法の例示 １、　薬剤中の−ＯＨおよび一８Ｈ基の誘導体化方法方法Ａ 反応性ヒドロキシル基またはメルカプト基を含有する薬剤を、２〜クロロメチル −４−二トロフェニルホスホ口ジク口すデートのようなリン酸化剤と反応させ、 次いで加水分解した後、メタノールと反応させて、中間体のリン酸ジエステルを 得る。得られた中間体を次いで、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、 フ■ ノ化セシウムおよび（ＣＨｊ）、ＣＣＯＣＨ２１と反応させると、一般式（ｌａ ）または（Ｉｂ）の目的化合物が得られる。以下に示す代表的な薬剤（“出発材 料”）をこのように誘導体化すると、まずリン酸ジエステル中間体じ中間体°） になり、次いで対応する一般式（ｌａ）または（１ｂ）の化合物（”最終生成物 ′）になる。
−Ｍ 邑目Ｖ ＼／　！！−１ 上述した方法Ａの方法において、表示の中間体および最終生成物がかなりの量で 得られる唯一の中間体および最終生成物であるとは限らない：それ以外の他の本 発明に包含される一般式（１ａ）および（１ｂ）の中間体および最終生成物が得 られることもある。
即ち、例えば、反応性ヒドロキシル基またはメルカプト基を含をする薬剤がさら に反応性イミド基またはアミド基も含有している場合、上に示した主生成物に加 えて、アミド基またはイミド基がアシロキシアルキル化される一方でヒドロキシ 基が表示のように誘導体化された副生成物も単離されることがある。最終工程生 成物は多量に生成しよう。シトプシン（＾ＺＴ）の場合、方法Ａから得られる副 生成物は次式で示される。
一方、主生成物は方法Ａで示したものである。チアシフリン、５−ＦＵ［ＩＪｌ −（７０クスウリジン）、リバビリン、６−アザウリジン、アノクロビール、３ −デアザアデンン、ガン／クロビール（ＤＨＰＧ）、６−アザウリノン、イドク スウリジン、トリフルリン７、ジチオキシイノノン（ＣＤＩ）　、ノチオキシデ ヒドロチミノノ、ＢＶＤυ、ＦＩＡＵ。
ＦＭＡＵ、　Ｆｌ＾Ｃ１＾ｒａ−Ｔ　、　ＦＥＡＵ、セレナシフリンおよびブン クロビールなどの薬剤も、ノドツノノと同様に、アミドまたはイミド窒素かアシ ロキシアルキル化されることがある。この種の誘導体は、イミド基またはアミド 基が未反応である上に示した主生成物によりさらに一層脂肪親和性が高い。
別の例として、選択した薬剤が複数の反応性ヒドロキシル基を含有している場合 、中間体と最終生成物の混合物が得られる場合もある。全てのヒドロキシ基が同 等の反応性を有するという稀な場合には、モノ置換生成物がほぼ等しい量で得ら れるので・ある生成物が主生成物になるということは考えられな（１（全部が同 じ生成物になる場合〈例、ガン／クロビール〉を除いて）。この場合、複数のヒ ドロキシ基が置換された多重置換生成物もずっと少量であるが生成しよう。しか し、たいていは、いずれかのヒドロキシル基が残りのものより置換反応を受け易 い。例えば、第一ヒドロキシルは第二ヒドロキシルより反応性が高く、非ヒンダ ードヒドロキシルはヒンダードヒドロキシルより反応性が高い。従って、最も反 応性が高いヒドロキシルが誘導体化されたモノ置換生成物が主生成物となり、他 のモノ置換反応性と多重置換生成物が副生成物として得られることがある。この （モノ置換または多重置換）誘導体を与えることがある薬剤としては、ペントス フチン（２−デオキシコホルマイシン）、ビダラビン（＾「ａ−＾）、５−ＰＯ ＯＲ（７０クスウリジン）、ンタラビン（＾ｒａ−Ｃ）　、アポモルフイン、モ ルフイン、ナルブフィン、ナロルフイン、ブプレノルフイン、（Ｓ）−９−（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）アデニン、ガンシクロビール（Ｄ）ＩＰＧ）、イ ドクスウリジン、トリフルリジン、ＢＹ口υ、ＦＩＡＵ、　ＦＭＡＵ、　ＦｌＡ Ｃ１＾ｒａ−Ｔ　、　ＦＥＡＵ、ンクララジン、ブンクロビール（ＤＨＢＧ）、 エチニルエストラジオール、エストラジオール、エチノジオール、コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、ベタメタシン、デキサメタシン、フルメタシン、フルプレド ニゾロン、メチルプレドニゾロン、メブレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニ ゾン、トリアム７ノロン、トリアムノノロンアセトニド、コルトドキジン、フル ドロコルチゾン、フルランドレノリド、バラメタシンなどが挙げられる。
選択した薬剤が、方法Ａを受けさせた時に望ましくない環式生成物を形成しうる ような位置に複数の反応性ヒト０キノル基を含有しているという特殊な場合には 、方法Ａ以外の合成経路が一般に好ましい。即ち、２°−および３°−位置の両 方ならびに５−位置にヒドロキシル基を持っているヌクレオシド型の抗ウィルス 薬および抗新生物薬の場合には、５°−位置のみが誘導体化された生成物（ＩＩ Ｉち、方法Ａに示したもの）が好ましい。この生成物は、後で方法Ｆにおいて述 べるアセトニド基のような一時的保護基を使用して製造することが最も有利であ る。従つて、ジヒドロ−５−アザシチジン、チアシフリン、６−ＭＭＰＲ１５− アザシチジン、リバビリン、３−デアザグアノシン、６−アザウリジン、５．６ −ジクロロ−１−β−トリボフラノシルベンゾイミダゾール、５．７−　；メチ ル−２−β−Ｄ−リボフラノシルー３−トリアゾール（１，５”ａ）ピリミジン 、３−デアザウリジン、６−アザウリジン、３−デアザアリステロマイノン、ネ ブラノノンＡ、セレナシフリンおよび３−デアザアデノシンなと′の薬剤は、方 法Ａで示した好ましい５°−誘導体化生成物を得るのに、方法Ｆにより製造する 方が好ましい。
左垂１ 方法Ａの工程を繰り返すが、中間体のリン酸ジエステルルの製造において、メタ ノールの代わりに当量のベンジルアルコールを使用する。方法Ａに列挙した代表 的な各出発材料をこの方法で反応させると、中間体のリン酸ジエステルは、中間 体の欄に示した という部分式を有し、一般式（１ａ）または（１ｂ）の最終生成物は、次の点を 除いて方法Ａに示したものと同じである。即ち、各側において、最終生成物の方 法Ａの工程を繰り返すが、最終工程において、反応成分の列挙した代表的な各出 発材料をこの方法で反応させると、中間体のリン酸ジエステル誘導体はいずれも 中間体の欄に示したものと同じとなり、一般式（ｌａ）または（１ｂ）の対応す る最終生成物は、各生成物のにより置き変わる点で、方法Ａに示したものと異な る。
哀茎旦 方法Ａの工程を繰り返すが、最終工程において、反応成分の列挙した代表的な各 出発材料をこの方法で反応させると、中間体のリン酸ジエステル誘導体はいずれ も中間体の欄に示したものと同じとなり、一般式（１ａ）または（１ｂ）の対応 する最終生成物は、各生成物のにより置き変わる点で、方法Ａに示したものと異 なる。
抗ウィルス薬および抗新生物薬に対する方法Ａ−Ｄに記載した基本方法の変更例 である。出発材料として選ぶ薬剤は、第一ヒドロキシル置換基を１１１と第二ヒ ドロキシル置換基を１または２個以上含有する。この薬剤がリボフラノシル基部 分を含有するヌクレオシド型のものである場合、第一ヒドロキシル基は５°位に 、第二ヒドロキシル基は２°位および／または３°位にある。この種の薬剤の例 は、これに限られるものではないが、ビダラビン、ノタラビン、リバビリン、３ −デアザグアノノン、イドクスウリジン、ＢＶＤυ、Ｆ１＾Ｕ、　ＦＭＡＵなど である。
選択したヌクレオシド型出発材料を４，４°−ジメトキノトリチルクロリドと反 応させて、５°−（４，４’−ジメトキシトリチル）エーテル誘導体を得る。次 いで、無水ビバル酸、安息香酸、イソ酪酸または酢酸などの多様な酸無水物との 反応により２°−および／または３゛−ヒドロキシ基をエステル化して、２°− および／または３°−エステル基部分を形成する。得られた化合物を次いで酢酸 で処理して５−ヒドロキシ部分を再生する。この遊離５°−ヒドロキシ基を持ち 、２°位および／または３°位が保護された化合物を、その後方法Ａ−Ｄのいず れかで工程の出発材料として使用して、５°位に混成リン酸エステル部分、２° 位および／または３°位に保護エステル基部分を有する本発明の化合物を得る。
在圭旦 方法Ｅの第１節に説明したように複数のヒドロキシル置換基を持った出発材料を 選択するが、ただし選択した化合物は、５°位に加えて、２°位と３°位の両方 にヒドロキシル基を含有していなければならない。例、リバビリン、３−デアザ グアノノンなど。アセトンとの反応により２“、３°−０−アセトニドを生成さ せる。この保護された中間体は、次いで、方法Ａ−Ｄのいずれかで工程の出発材 料として使用することができ、その後、所望によりアセトニド保護基をギ酸によ り脱離させて、方法Ａの最終生成物に示したのと同し本発明の化合物を得ること もできる。
哀連旦 この方法は、薬剤が、さらに保護すべき−ＣＯＤＨ基を１または２個以上含有し ている場合に採用される方法Ａ−Ｄの変更例である。
薬剤、例えば、５−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペンタン酸などのハルプロ酸 代謝産物、セルマタンンなど、をまず周知のエステル化方法により対応するエチ ル、ｔ−ブチルなどのエステル基に変換させる。次いで、得られたエステルを出 発材料として使用して、方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤを繰り返すと、本発明の目的化 合物が得られる。
在生旦 方法へを変更して、ヒドロキシル含有薬剤残基か２個存在する化合物を製造する 。すなわち、反応性ヒドロキシル基を含有する第一の薬剤を酸捕捉剤の存在下で テトラヒドロフラン／ピリジン中で２−クロロフェニル−０，０−ビス［ｌ−ベ ンゾトリアゾリル］ホスフェートと反応させ、次いでこの得られた中間体と反応 性ヒドロキシル基を含有する第二の薬剤を酸捕捉剤の存在下でテトラヒドロ７ラ ン／ピリジン中で反応させて、目的の中間体リン酸ジエステルを得る。この中間 体を次に、方法へに示すようにジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中でフッ化 センウび”出発材１旺”の２つの欄に示す代表的な薬剤をまず、表示した中間体 へ、次いで対応する一般式（１ａ）の化合物（゛最終生成物”）へ転化すること ができる。
当然のことながら、°出発材料Ｉｔ”および°出発材ｌ１”が同じ場合、ジエス テル中間体は、２当量の薬剤を２−クロロフェニル−０，０−ビス［１−ベンゾ トリアゾリル］ホスフェート　（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと無水ピリ ジンとの反応によりその場で生成）とを反応させ、生成物を分解して２−クロロ フェニル基を脱離させることにより一段階で得られる。ジエステル中間体は次に 、上述のように一般式（Ｉａ）のトリエステルに転化することができる。例えば ７ノ化セシウムと■ （ＣＩｌｌ）、　ＣＣ０Ｃ）Ｉｌ＋　を用いて、あるいはナトリウムメトキ／ド とジデオキシイノシンｔｏｏｔ１ 最終生成物 出発材料＃ｌ　出発材料＃２ シトプシン（＾ＺＴＩ　Ｃ）ＩＩＴ（ｄｌｌＴＩ最終生成物 ノドプシン（ＡＺＴＩ　ヨレユテ。−、。
Ｎ１ 最終生成物 出発材料＃１　出発材料＃２ リバビリン　セレナシフリン 最終生成物 出発材料＃１　出発材料＃２ リバビリン　チアシフリン セレナシフリン　チアゾフリン 出発材料＃１　出発材料＃２ ビダラビン（Ａｒｍ−Ａｌ　２°−デオキシコホルマイシンｉ２’−ｄＣＦ）最 終生成物 出発材料＃１　出発材料＃２ ビダラビン（＾ｒａ−＾）　アシクローコホルマイシン出発材料＃ｌ　出発材料 ＃２ ５°−ヨードー２゛−デオキシンチシン２゛−デオキシテトラヒドロウリジン（ ｌｃｄＲ，ＩＣＯＲ＋　＋２’−ｄＴＨＵ＋出発材料＃ｌ　出発材料＃２ 出発材料＃１　出発材料＃２ ′タラビン（Ａｒｍ−Ｃ１テトラ、ド。つ１）シア（ＴＨＵＩ出発材料＃Ｉ　出 発材料＃２ イｙ’７人’ＪＩＪジン”””””’　５’　−＜＞’））ｂ７７９０’）　ｉ 　；　：／出発材料＃１　出発材料＃２ トリフルリジン［ＴＰＴ＋　２’−デオキシグルコ／ルチミン出発材料＃ｌ □　出発材料＃２ 出発材料＃１　出発材料＃２ 出発材料＃１　出発材料＃２ 最終生成物 出発材料＃１　出発材料、２ 最終生成物 出発材料＃ｌ　出、材料５□ ７　’）りＯヒールＩＡｃＶＩ　ＦＵｄＲ（Ｓ−ＦＵＤＲ：　７０　クス’）　 ！Ｊ　シン）ヒタラｔ″″’　””−”　：＞　５９　ｅ　＞、Ａｒａ−（１１ ＬＪｄＲ（（ト’７Ｘ’７リシンＩＵＤＲＩ　ＦＵｄＲ１５−ＦＵＤＲ；　７０ クス、”）＋４　＊ン）ビダラビン（＾「ト＾） ＦＭＡＵ 最終生成物 出発材料＃ｌ　出発材料＃２ 出発材料＃ｌ　出発材料＃２ 出発材料＃ｌ　出発材料＃２ ３−デアザウ１ノジ：／　２−デオキシ−〇−グルコース上に示す中間体と最終 生成物はかなりの量で得られる唯一の中間体および最終生成物であるとは限らな い。出発材料として用いられる一方または両方の薬剤か反応性イミド基またはア ミド基も含有している場合、上述の方１１：Ａに関して記載したように、アミド 基またはイミド基かアシロキンアルキル化される一方で、ヒドロキシ基が表示の ように誘導体化された副生成物も単離されることがある。同時に、方法Ａで述べ たように、選択した薬剤の１または両方が複数の反応性ヒドロキシル基を含有す る場合、中間体と最終生成物の混合物が再び得られ、主生成物は各出発材料中の ほとんどの反応性ヒドロキシル基が誘導体化されているものである。さらに、方 法へで述べたように、いくつかのヌクレオノドクシウィルス薬および抗新生物薬 は望ましくない副生成物を生成しがちであり、上述の方法Ｆと同様にして、アセ トニド保護基を先に形成させ、最終的には脱離させることにより誘導体化するの がより有利かもしれない。上記ＦまたはＧと同様のやり方で、その他の種々の保 護基も使用できる。
方法Ｈはまた、上記方法ＣまたはＤと同様の方法で変更して、式（１ａ）の最終 生成物を得てもよい。これは、各生成物のの部分を方法Ｃと同様 で、あるいは方法りと同様 で置換したものである。
反応性アミドまたはイミド官能基を含有する薬剤を、炭酸カリウムまたは他の適 当な塩基性触媒の存在下に、ホルムアルデヒドと反応させて、アミドまたはイ得 られた、連結基が結合した薬剤（以下「連結薬剤Ｊという）を、次いで上の方法 Ａで説明した複数段階の工程で反応させる。次に示す代表的な薬剤（“出発材ｔ ４”）をこのように誘導体化すると、まず連結薬剤（図示せず）になり、次いて ボスホン酸中量体（“中間体”）になり、最後に、対応する一般式（１ｄ）また は（１ｅ）の化合物（“最終生成物”）になる。
電体ながら、方法Ｂ、Ｃおよび０で説明した方法Ａの変更例を方法Ｈの第一工程 でｍｖした連結薬剤に容易に適用でき、それにより一般式（【ｄ）または（ｌｅ ）のさらに別の化合物が得られる。
方法Ｊ 方法Ｉの工程を繰り返すが、第一工程において、ホルムアルデヒドに代えてアセ トアルデヒドを使用する。得られた 型の連結薬剤を次いで方法Ａで説明した複数段階の工程で反応させると、対応す る一般式（１ｄ）または（１ｅ）の化合物が得られる。
この方法は方法１の最終節に説明したように容易に変更することができ、それに より一般式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）のさらに別の化合物が得られる。
反応性カルボキフル官能基を含有する薬剤を１−クロロエチルクロロサルフェー スチル中間体が得られる。この中間体を次いで、フッ化セノウムおよび般式（１ ｃ）の目的化合物が得られる。次に示す代表的な薬剤（“出発材料”）をこのよ うに誘導体化すると、まずクロロエチニル誘導体（図示せず）になり、次いでリ ン酸ジエステル（“中間体”）になり、最後に対応する一般式（ＩＣ）の化合物 （“最終生成物゛）になる。
自訴ながら、上に説明した手順は多（の変更（例えば、最終工程を方法Ｃで説明 したように変えることにより）か可能であり、それに上り一般式（ＩＣ）のさら に別の化合物が得られる。
裏涛１ 反応性カルボキシル官能基を含有する薬剤の嵩が十分に大きい場合には、これか −０−７−０一連結基を封鎖（ヒノダー）することができる。このような場合に は、Ｚは−ＣＨ，−とすることかでき、その方か好ましい。この場合、方法には 、第一工程の反応成分の１−クロロエチニルクロロサルフェートの代わりにクロ ロメチルサルフェートを使用するという変更か加えられるが、それ以外はこの方 法にに説明した通りに反応を進める。オキサンリン、カルベニシリン、ベンジル ベニシリ／、ヘタンリン、ナフンリン、クロキサノリン、セファ０チンおよびセ フォキンチンなとの薬剤をこのようにして誘導体化することかでき、まず−ＣＯ ＯＮ基を−ＣＯＯＣＨ，ＣＩ基に転化させるこにより対応するクロロメチル誘導 体とし、次いでという部分構造を持つ中間体になり、その後、という部分構造を 持つ一般式（ＩＣ）の目的化合物になる。
この方法も、もちろん、多くの変更（例えば、最終工程を方法Ｃで説明したよう に変えることにより）か可能である。
ＩＶ、薬剤中の７ミノ基の誘導体化方法反応性アミノ官能基を含有する薬剤を、 次式で示されるｌ−クロロエチニルクロロホルメートと反応させて、 のモノまたはジセンウム塩と反応させると、対応するリン酸ジエステル中間体か で方法Ａに記載した方法の最終工程を受けさせると、一般式（１［）の目的化合 物か得られる。次に示す代表的な薬剤（“出発材料°）をこのように誘導体化す ると、まずｌ−クロロエトキンカルボニル誘導体（図示せず）になり、次いでリ ン酸ジエステル中間体（“中間体”）になり、最後に対応する一般式（１ｆ）の 化合物（“最終生生物”）になる。
上に説明した手順は多くの変更（例えば、最終工程を方法Ｃで説明したように変 えることにより）か可能であり、それにより一般式（］ｒ）のさらに別の化合物 が得られる。さらに、薬剤の嵩が十分に大きい場合には、方法しの操作を第一工 程で反応成分としてクロロメチルクロロホルメートを使用するように変更しても よい。
方法Ｎ この方法は、薬剤か保護すべき１または２以上の−ＣＯＯ１１基をさらに含有す る場合に採用される方法Ｍの変更例である。
薬剤（例、ＧＡＢ＾、メルフ７ラン、トリプトファンなと）をまず周知のエステ ル化法により対応するエチル、【−ブチルなどのエステル基に転化させる。得ら れたエステルを次いで出発材料として使用し、方法Ｍを繰り返すと、本発明の目 的化合物か得られる。
本発明の化合物とその製造方法をさらに具体的に説明するために、以下に合成例 を挙げる。これらは例示のみを言回したものであり、材料および方法の多くの変 更か当業者には明らかであることは理解されよう。
以下の実施例において、融点はすべてメルテンブ（Ｍｅｔ−Ｔｅｍｐ）装置で測 定した未補正の値である。元素分析は、ンヨーノア州アトランタのＡｔ１ａｎｔ ｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ。
Ｉｎ乙で行われた。
（以下、余白） 実施例１ 無水ニー＋ル４＋Ｌ中ノオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ、）　１．３　ｍＬ　（１３ ，９＋ｕｏｌ）ノ攪拌すｈた溶液に、ピリジン４＋ｓＬ中のテストステロン１　 ｇ　（３，４７ｍＩＩａｌ）の溶液を添加した。
この添加は一５〜Ｏ”Ｃにおいて窒素気流下に１時間かけて行った。得られた混 合物を次いで水浴中で一晩攪拌した。析出した白色沈殿を濾去し、濾液を蒸発さ せると１．０９ｇの油状物が得られた。この粗製物は、そのＮＭＲスペクトルに よると少量のピリジンとエーテルを含有していた。このＮＭＲスペクトルから、 次式で示されるホスホロジクロリデートの量は２．１４關０１であると算出され た。
この粗製物をテトラヒドロフラン１０　ｍＬおよびジクロロメタン４ｍＬと混合 した。
得られた督濁液に、水浴中においてメタノール０．０８６　ｍＬ　（２，Ｉ　Ｒ ＩＩＩＯ＋）　、ピリジン０、１７　＋ｍＬ　（２，１ｍＩＩａｌ）およびテト ラヒドロフラン５ｉ＋Ｌの混合液を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を 室温で一晩攪拌した後、冷水に徐々に投入した。生成した不溶性ゴム状物質をデ カンテーションにより分離し、水洗した。上清を有機溶媒が除去されるまで蒸発 させた。前記のゴム状物質をジクロロメタンに溶解し、残渣をジクロロメタンで 抽出した。これらの有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムにより乾燥した。この粗製物の薄層クロマトグラフィーは、次 式で示される目的とするジエステルの存在を示した。
しかし、この粗製物は純度が低く、ジエステルを容易に単離することはできなか った。このジエステルのより良好な合成経路は、後で実施例４に詳述する方法で あることが判明した。
実施例２ ２−クロロメチル−４−二トロフェノール（５ｇ、　２６．６６　ｍｍｏｌ）と Ｆｏｃｉ、　（６，３ｍＬ、、　６６．６５　ｍｅａｌ）との混合物を触媒量（ ２７０ｍｇ）の塩化カリウムの存在下に、塩化水素の発生が止むまで６時間還流 させた。過剰のＰＯＣｌ、を蒸発除去した。得られた粘稠油状残渣を減圧蒸留す ると、次式で示される２−クロロメチル−４−二トロフェニルホスホ口ジク口す デート５．０６ｇ　（収率６２％）が得られた。
このホスホロジクロリデートは沸点１５７〜１６２℃の淡黄色粘稠液体であった 。この生成物の構造はＮＭＲ分析により確認した。
実施例３ 無水テトラヒドロフランＢＩＩＬ中の２−クロロメチル−４−二トロフェニルホ スホ口ジク口すデート　（１，１８ｇ、　３．８８　ｍｍｏｌ）の攪拌された溶 液に、−５〜０℃の窒素気流下、１時間かけて、無水テトラヒドロ７ラン８＋ｎ Ｌ中のテストステロン１ｇ（３，４７ｍｍｏｌ）と乾燥ピリノン０．２８　ｍＬ 　（３，４７ｍｍｏｌ）との混合物を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪 拌した後、冷水２０　ｍＬ中に、１５℃以下の温度で攪拌しながら投入した。テ トラヒドロフランを蒸発させ、残渣をノクロロメタン２０　ｍＬつっで３回抽出 した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した 。この粗製物をンリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。未 反応のテストステロンをＣＬＣｈと酢酸エチル（ＩＩｌ、　ｖｏｌ／ｖａｔ）の 混合溶媒で溶離させた後、次式で示される目的とするジエステルをＣＨ２Ｃｌ２ とメタノール（４：１．　ｖｏｌ／ｖｏｌ）の混合溶媒で溶離させた。
この生成物は白色非晶質固体（１，７ｇ、収率９１％）として得られた。その構 造はＮＭＲ分析により確認した。
実施例４ 実施例３で得られたジエステル８．１３ｇ　（１５，１１ｍｓ＋ｏｌ）、乾燥メ タノール１．８４ｍＬ（４５，３３■ｍａｔ）および乾燥ピリジン３０　ｍＬか らなる混合物を室温で２日間放置した。
次いで乾燥メタノール（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９０〜＋００　’ Ｃで８．５時間還流させた。この反応混合物を冷却し、析出した黄色沈殿を濾別 し、クロロホルムで洗浄すると、ｌ　−（２’　−ヒドロキシ−５°−二トロ） ペンノルピリンニウムクロリド３．５５　ｇ　（８８％）が得られた。濾液を、 ＣＬＣ１２とメタノール（８：ｌおよび４：１．　ｖｏｌ／ｖｏｌ）の混合溶媒 を溶離液とするンリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、次 式で示される目的とする混合ジエステル４．６７ｇ　（収率この生成物の構造は ＮＭＲ分析および質量分析により確認した。質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝３８３ （ＭＨ”）。
実施例５ 実施例４で得た混合ジエステル（３４０ｌ１ｌＬ　Ｏ，８９ｍｍｏｌ）を２Ｎ水 酸化ナトリウム水溶液０．４７ｍＬおよび水５ｍＬと攪拌しながら混合した。不 溶物を濾去した。得られた黄色ｆｌ液に数滴のフェノールフタレイン溶液を加え た。次いで、この赤色がｐＨＥｌ〜９で消えるまで希硝酸を滴下した。水ＩｍＬ 中の硝酸１！１１１５１　ｍｇ（０，８９ａｍｏｌ）の溶液を暗所で一度に加え た。得られた混合物を冷所に一晩放置した後、２ＩＩＩＬの量になるまで蒸発濃 縮した。この残渣を冷却し、沈殿を濾別して室温で減圧乾燥すると、次式で示さ れる銀塩か、灰白色粉末（４９ｍｇ、収率１１％）として得られた。
乾燥アセトン（４０ｍＬ）中のクロロメチルピノくレート　（５ｇ、　３３　ｍ ｍｏｌ）の溶液【こヨウ化ナトリウム（２４，７３ｇ、１６５　ｍｍｏｌ）を加 えた。この混合物を室温で４時間攪拌した。不溶物を濾別し新鮮なアセトンで洗 浄した。濾液を蒸発させ、残渣にヘキサンと５％チオ硫酸ナトリウム水溶液とを 加えた。得られた混合物を十分に振盪した後、有機層を分離して５％チオ硫酸ナ トリウム水溶液で洗浄しｔこ。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させる と、黄色液体７．０３ｇ　（収率８Ｂ％）力＼得られた。この生成物、（ＣＨＩ ）、ＣＣ００ＣＩ−１，１の構造はＮＭＲ分析により確認しＩこ。
実施例７ 実施例５て得られた銀塩を乾燥ヘンゼンｌ吐中に墾濁させｔこ。この督濁液を攪 拌しなが呟これに乾燥へ７セン１ｍＬ中のヨードメチルピノくレート　（実施例 ６と同様に調製したもの）　３０　ｍｇ（０，１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温て徐 々Ｊ、：滴下しｔコ。１得られた混合物を窒素気流下に暗所で一晩攪拌した。不 溶物を濾別しヘンセンで洗浄した。濾液を、まず５％千オ硫酸ナトリウム（Ｎａ ｔＳｔＯｉ）水溶液で、改に水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより 乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残渣を、酢酸エチルとヘキサンの３２混合溶媒 を溶離液として分取薄層クロマトグラフィー（７ｃ＋ｎＸ２０ｃｍＸ　２　ｍｍ ）により精製すると、次式で示されるトリエステル５ｍｌ！（収率１０％）か粘 稠油状物として得られた。
この生成物の構造はＮＭＲ分析と質量分析とで確認した。質量分析（ＰＡＲ）　 ｍ／ｅ＝４９７（ＭＨ勺。
実施例８ 乾燥ジメチルホルムアミド０．５５ｍＬ中で７）化カリウム（６７ｍｇ、　１． １６　＋ｕ＋ｏｌ）およびヨードメチルビバレーｈ　（１３２ｍｇ、　０．５３ 　ｍｍｏｌ）を室温で１分間攪拌した。
次いで、実施例４で得た混合ジエステル（２００ｍｇ、　０．５３龍０１）を添 加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をエーテルで３回抽出 した。エーテル抽出液を一緒にし、同体積の水で３回洗浄してジメチルポルムア ミドを除去した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を蒸発させると、 粗製物４５　Ｂが得られた。この粗製物を酢酸エチルとへキサンの３：２混合溶 媒を溶離液としルによりンリカゲルの捕集部分を溶離させると、次式で示される トリエステル３１ｍｇ　（収率１２％）が得られた。
ＮＭＲ値は実施例７の生成物と同一であった。
実施例９ 実施例４で調製した混合ジエステル（３，４５ｇ、　９．０２　ｍｍｏｌ）、ヨ ードメチルビバレーｈ　（４，３７ｇ、１８　ｍｍｏりおよびフッ化センウム（ ３，０１ｇ、　１９．８４　ｍｅａｌ）をジメチルホルムアミド２０１１Ｌ中で 混合し、窒素気流下室温で４時間撹拌した。次いで、エチルエーテル＋５０　＋ ｉＬを加え、得られた混合物を５分間攪拌した。不溶物を濾別し、沈殿をエーテ ルで２回抽出した。エーテル抽出液を合わせ、同体積の水で２回、次に５％チオ 硫酸ナトリウム水溶液、さらに再び水で洗浄した。この抽出液を硫酸ナトリウム により乾燥し、蒸発させると、粗製油状生成物が得られた。この粗製物をシリカ ゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン。
３：４→３：２）により精製した。実施例７および８の生成物と同一の次式で示 される目的のトリエステルか、わずかに粘稠な黄色油状物（２゜５５ｇ、収率５ ７％）として得られた。
分析値　Ｃｚａ）Ｉ＋１０＋Ｐに対する計算値　Ｃ，６２，８８：　）１．８． ３２゜実測値　Ｃ，６２，９９；氷浴中のヘキサノイルクロリド（２５ｇ、　０ ．１８６　ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５，５８ｇ、　０．１８６　 ｍｏｌ）の混合物に、触媒量（５５０ｍｇ）の塩化亜鉛を添加した。
発熱反応か起こった。反応か静まった後、混合物を９０〜ｌＯＯ℃に４５時間加 熱した。減圧蒸留により精製すると、目的化合物か沸点３７〜４０°Ｃ１０，５ ５ｍｍの無色液体として７５％の収率て得られた。ＮＭＲ分析により、この生成 物の構造かクロロメチルヘキサノエートＣＨ，（（Ｊｌｌ）、Ｃ００ＣＨ２Ｃ１ であることを確認した。
実施例１１ クロロメチルヘキサノエート　（２０５Ｂ、　１．２５　ｍｍｏｌ）を乾燥アセ ト２３ｍｌ中のヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ、　６．０　ｍｍｏｌ）と共に室 温で４時間攪拌した。その後の処理は、先に実施例６においてヨードメチルピバ レートの調製に関して詳述した方法に従って行った。ヨードメチルヘキサノエー トＣＨ，（Ｃ）Ｉｔ）、Ｃ００ＣＩＩｔｌが黄色油状物として７８％の収率で得 られた。ＮＭＲ値は帰属させた構造と一致した。
実施例１２ 実施例９の方法を繰り返すか、ただし、この実施例で用いたヨードメチルビバレ ートの代わりに当量のヨードメチルヘキサノエートを使用する。この方法で得ら れるのは、次式で示されるトリエステルである。
実施例３に詳述した一般的方法を繰り返すが、この実施例で用いたテストステロ ンの代わりに当量のシトプシンを使用する。この方法で得られるのは次式で示さ れるジエステルである。
実施例４に詳述した一般的方法を繰り返すが、この実施例で用いたジエステル出 発物質の代わりに当量の実施例１３の生成物を使用する。この方法で得られるの は次式で示される混合ジエステルである。
実施例９に詳述した一般的方法を繰り返すが、この実施例で用いた混合ジエステ ルの代わりに当量の実施例１４の生成物を使用する。この方法で得られるのは次 式で示されるトリエステルである。
ヘキサノイルクロリド（５，５ｍｌ、　３７關ｏｆ）とアセトアルデヒド（４， ２ｍＬ、　７４　ｍｍｏｌ）とを窒素気流下に混合し、水浴中で攪拌した。この 溶液に触媒量の塩化亜鉛を添加した。３０秒以内に発熱反応（−８°Ｃ−４３℃ ）が起こった。この反応混合物を水浴中に３０分間保持した後、ヘキサン＋００ 　ｍｌ中に投入した。得られたヘキサン溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ Ｘ５０　ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、７８１ｇ の１°−クロロエチルヘキサノエート、　Ｃ１１ｊ（ＣＨｆｆ）４ＣＯＯＣ）ｌ （Ｃ）！、）ＣＩを僅かに黄色の油状物として得た。これをさらに精製せずに、 次の実施例Ｉ７に詳述する方法に用いた。ＮＭＲ分析によりこの生成物の構造を 確認した。
実施例１７ ヨウ化ナトリウム（２７，９ｇ、　＋８６　ｍａ＋ｏｌ）とアセトニトリル（３ ９ｍＬ）とを窒素気流下に混合し、１０℃以下の温度で攪拌した。この溶液に、 アセトニトリル３９　ｍｌ中のｌｏ−クロロエチルヘキサノエート（７，８０ｇ ）を１０℃以下の温度で滴下した。
反応混合物を０〜ｌＯ℃で３日間攪拌した。不溶物を濾別し、アセトニトリルで 洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣にヘキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍ Ｌ）を加えた。この混合物を十分に振盪した後、有機層を分離し、５％チオ硫酸 ナトリウム水溶液（１００ｍＬＸ　２　）および水（１００ｍＬ）で順に洗浄し た。各水層をヘキサン５０ｍＬで１回づつ洗浄した。ヘキサン層を合わせ、硫酸 マグネシウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物７．７７ｇ　（収率 ７７．５％）を得た。この粗製ｌ°−ヨードエチルヘキサノニーｈ、　Ｃ）Ｉｓ （ＣＨ＋）＋Ｃ００ＣＲ（ＣＯｘ月を、さらに精製せずに次の実施例１８の方法 に使用した。ＮＭＲ分析によりこの生成物の構造を確認した。
実施例１８ 実施例４で調製した混合ジエステル（２，２６ｇ、　６　ｍｍｏｌ）　、ｌｏ− ヨードエチルヘキサノエート　（３，２４ｇ、　１２　ｍｍｏｌ）、フッ化セシ ウム（２，Ｏｌｇ、　１３．２　ｍｍｏｌ）およびツメチルホルムアミド（２２ ｍＬ）を窒素気流下に混合し、室温で１９．５時間攪拌した。
この反応混合物をエーテル３００　ｍｌ中に投入し、水（ｔｏｏ　ｍＬ）　、５ ％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および再び水（１００＋ａＬ）で順 に洗浄した。各水層をエーテル１００　ｍＬで１回づつ洗浄した。エーテル層を 混合し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、残留油状物を得た 。この粗製物をヘキサン−酢酸エチル（１−０：１．傾斜）を溶離液とするシリ カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を１９４％の 収率で得た。次式で示されるこの生成物の構造は、ＮＭＲ１元素分析および質量 分析により確認した。
質量分析（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ）Ｉ”″）：　元素分析：　ＣｒｍＨ ＊５０７Ｐに対する計算値：Ｃ１６４，１０；　Ｈ，８，６５゜実測値：　Ｃ， ６３，９７；　Ｈ，８，７１゜実施例１９ 乾燥１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３，２４ｇ、　２４　ｍｍｏｌ）、無 水ピリジン（６，４７ｍＬ、　８０　ｍｅａｌ）および乾燥テトラヒドロフラン （５０ｍＬ）からなる溶液に、乾燥テトラヒドロフラノ（２０ｍＬ）中の２−ク ロロフェニルホスホロジクロリデート（１，９８ｍＬ、　１２　ｍｍｏｌ）の溶 液を、反応混合物を水浴中で室温に保持しながら窒素気流下で滴下した。撹拌を 約１時間続けた後、３°−アジド−３゛−デオキシチミジン（）ドブノン１５． ３４　ｇ　（２０ｍ＋ａｏｌ）を一度に添加し、この混合物を窒素気流下に室温 で約１８時間攪拌した。得られた！１ｌｌＩｌ液を塩化メチレン５００　ｍＬ中 に投入し、２５０　ＩＩＬづつの（ＣＪｓ）ＪＨ”　Ｃｏｔ−緩衝液（脱イオン 水を用いたＩＭ）リエチルアミン水溶液を冷却し、これに中性溶液が得られるま でＣＯｔガス流を通じることにより調製）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネ シウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させて、１１．７ｇの粗製油状物を得た。こ の粗製物を酢酸エチルを溶離液とする７０リノル＠　（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ、ケイ 酸マグネシウム、６０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラ ムクロマトグラフィーと上と同様に繰り返し、次式で示されるビス［５°−（３ ゛−アジド−３°−デオキシチミジル）］−］２−クロロフェニルホスフェート ５２４ｇを白色非晶質粉末として収率７４．８％で得た。
この生成物の構造は質量分析およびＮＭＲ分析により確認した。
ヒス［５°−（３°−アット−３゛−デオキシチミジル）］−］２−クロロフェ ニルホスフェート０．８７ｇ、　１．２　ｍｍｏｌ）　、ピリジン−２−アルド キンム（０，９０ｇ、　７．４　ｍｍ。
１）、ジオキサン（８，７ｍＬ）　、水（８，７ｍＬ）および１．１．３．３− テトラメチルグアニジン（０，７５ｍＬ、　６　ｍｍｏｌ）を混合し、この混合 物を室温で約１時間攪拌した。得られた溶液をアンバーライト０（＾ｍｂｅｒｌ ｉＬｅ）イオン交換樹脂ＩＲ−１２０（７３ｍｅｑ、　ｌＩｃ１水溶液によるＨ ′″型）　３０　ｍＬに添加し、１分間攪拌した。イオン交換樹脂を濾去し、濾 液を蒸発させた。残留するシロップ状物を激しく攪拌したエーテル２０゜ＩＩＩ Ｌ中に滴下した。析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥した。こうして、ビス［５” −（３°−アンド−３°−デオキシチミジル）］ホスフェート０．６６　ｇ　（ ９０，４關ｏｆ）が白色非晶質粉末として得られた。次式で示されるこの生成物 の構造はＮＭＲ分析により確認した。
実施例９を、口の実施例で用いた混合テストステロンジエステルの代わりに、当 量のビス［５°−（３°−ア／ド−３°−デオキシチミジル）］ホスフェートを 使用して繰り返すと、次式で示されるトリエステルが得られる。
実施例２１ 乾燥メタノール６ｍＬ中のビス［５°−（３゛−アジド−３°−デオキシチミジ ル）］ホスフェート　（０，６０ｇ、　ｌ　ｍｗｏｌ）の攪拌された溶液に、ナ トリウムメトキシド（０，２３ｍＬ、メタノール中２５重量％溶液、ｌ　ｍｍｏ ｌ）を添加し、この混合物を窒素気流下に室温で５分間攪拌した。得られた溶液 を蒸発させ、最低３０分間減圧乾燥した。
得られた非晶質残渣にヘキサメチルホスホラミド（６ｍＬ）およびクロロメチル ビバレート（１，５１ｇ、　１０　ｍｍｏりを添加した。この反応混合物を次い で窒素気流下に油浴（８０℃）中で３時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチ ル３０　ｍＬ中に投入し、水５０畦および飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０　ｍ Ｌで洗浄した。水層を酢酸エチル３０　ｍＬで抽出した。有機層を合わせて、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液４０ｍ１、て洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し 、濾過し、蒸発させた。残留する粗製油状物を、酢酸エチルとへキサンの混合溶 媒（５：ｌ／２−１０：Ｏ１傾斜）を溶離液とする／す力ゲルでのカラムクロマ トグラフィーにより精製した。２種類の生成物か単離され、それらの構造をＮＭ Ｒおよび質量分析のデータにより確認した。
１６９％の収率（０，１２ｇ）で回収された主生成物は、次式で示されるトリエ ステル残りの確認された生成物は１１．０％の収率（０，０９ｇ）で回収され、 これは２個のシトツノノ残基を含み、その一方はさらにピバリルオキシメチル残 基を含有する本発明の別の化合物であった。この生成物の構造式は次のいずれか であると推測される。
乾燥メタノール５３糺中のビス［５’　−（３°−アット−３゛−デオキシチミ ジル）コポスフエート（５，３０ｇ、８．９　ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、 ナトリウムメトキシド（２，０３ｍＬ　、メタノール中２５重量％溶液、８．９ 　ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素気流下に室温で５分間攪拌した。得ら れた溶液を蒸発させ、３０分間減圧乾燥した。得られた非晶質残渣にヘキサメチ ルホスホラミドＯＩＭＰＡ）　５３　ｍＬおよびクロロメチルビバレー日２．８ ２　ｍＬ　（８９ｍｅａｌ）を添加し、窒素気流下に油浴（８０”Ｃ’）中で３ 時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル２００鮭中に投入し、水５００社お よび飽和重炭酸ナトリウム水溶液６０　ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル２０ ０■Ｌで抽出した。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００糺で 洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留する粗製油 状物を、酢酸エチルとへキサンの混合溶媒（５：５−１０：０、傾斜）を溶離液 とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。３７．１％の 収率（２，６４ｇ　）で回収された主生成物は実施例２１の主生成物と同一であ った。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ１．２３（９Ｈ，ｓ）、　１．８９　（６） １．　ｓ）、　２．３０−２．６０　（４Ｈ，ｍ）、　３．８５−４．５０　（ ８Ｈ，ｍ）、　５．６７@（２８，ｄ。
Ｊ＝１２　Ｈｚ）、　５．９５−６．２０　（２Ｈ，ｍ）、　７．２７　（２） １．　ｓ）、　９．９５　（２Ｌ　ｂｓ）。元素分析：　Ｃ煤魔g １，Ｎ、。０＋ｔＰに対する計算値：　Ｃ，４３，９５；　Ｈ，４，９６；　Ｎ 、　１９．７１　、実測値：Ｃ，４３，９８；　Ｈ，５，００；　Ｎ、　１９． ６２゜少量生成物も実施例２Ｉの少量生成物と同一であり、これは３．４％の収 率（（１，２８ｇ　）で回収された。ＮＭＲ（ｃｏｃｌｓ）δ１．１８　（９） １．　ｓ）、　ｌ。
２２　（９Ｈ，ｓ）、　１．９１　（３Ｈ，ｓ）、　１．９５　（３Ｈ，ｓ）、 　２．３０−２．５５　（４Ｈ，＋＊）、　３．８５−４．S５　（８ Ｈ，ｍ）、５．６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２　Ｈｚ）、５．９２　（２８，ｓ） 、５．９０−６．２５　（２Ｈ，ｍ）、７．２４　（ＩＨ。
ｓ）、　７．３０　（１）１．　ｓ）、　９．１１　（ＩＨ，ｂｓ）、元素分析 ：　ＣｔｔＨ４ｓＮ＋ａＯ＋＋Ｐに対する計算値：Ｃ＋　４６．６０；　Ｈ，５ ，５０，Ｎ、　＋６．９８゜実測値：　Ｃ，４６，６１；　Ｈ，５，５３；　Ｎ 、　１６．９６゜本発明により提供される一般式（１）の化合物の哺乳動物への 投与は、普通には、選択した化合物を、この化合物またはその無毒な薬剤に許容 される塩とそのための無毒な薬剤に許容される担体とを含有する薬剤組成物にな るように混合することにより行われる。該化合物またはその塩は、有効量、即ち 、所望の薬理学的応答を生じさせるのに十分な量で使用する。本発明の化合物は 、原薬剤自体を所望の作用部位、特に脳に供給した場合に得られるような種類の 薬理学的応答を引き出すように！図される。即ち、例えば、原薬剤が抗ウィルス 薬である場合、一般式（１）の誘導体は抗ウイルス応答を引き出すのに十分な量 で投与されよう；原薬剤が抗新生物薬である場合、一般式（１）の誘導体は抗新 生物、即ち、抗癌または抗腫瘍応答を引き出すのに十分な量で投与されよう：原 薬剤が抗生物質である場合、一般式（１）の誘導体は抗生物質応答を生じさせる のに十分な量で投与されよう、原薬剤がステロイド性ホルモンである場合、一般 式（１）の誘導体はアンドロゲンまたはエストロゲンまたはプロゲステロン作用 （原薬剤の種類に応じて）を生じさせるのに十分な量で投与されよう：原薬剤が 抗炎症薬である場合、一般式（１）の誘導体は抗炎症応答を引き出すのに十分な 量で投与されよう：等々。
一般式（１）の選択した化合物と共に使用するための適当な無毒な薬剤に許容さ れる担体は、製剤技術分野の当業者には明らかであろう。例えば、５Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　第１７版、＾１ｆｏｎｓｏ　Ｒ，Ｇ ｅｎｎａｒｏ編、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ獅■ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン（１９８５）を参照。当然ながら 、適当な担体の選択は、選択した具体的な剤形の厳密な特性ならびに投与する化 合物の実体に依存する。本発明にかかる化合物の治療用量の範囲は、一般に、原 薬剤自体の投与に典型的に使用されるものと同じであるか、それより少なくなろ う。このような治療用量範囲は、当然、使用する一般式（１）の化合物の種類、 患者のサイズ、種、および状態、患者の症状の程度、使用する剤形の種類、投与 経路などにより変動しよう。また、一定の剤形について、所望の量を供給するの に必要な投与量は、もちろん、その一定の薬剤組成物／剤形中における一般式（ １）の化合物の１度にも依存しよう。さらに、本発明の化合物の部位特異性をさ らに増強するために、有効成分を持効性担体系中に処方してもよく、および／ま たは投与経路を薬物の徐放が可能なように（例、皮下埋込みまたは経皮供給）選 択してもよい。
一般式（１）の化合物およびこれを含有する薬剤組成物に対して考えられる投与 経路は、原薬剤が投与される種類の症状の治療に一般に使用される任意の経路で よい。これらの経路には、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、膣、直腸、鼻孔、 経口およびバッカル（頬）経路が含まれる。これらの投与経路に対する適当な剤 形は、当業者には明らかであろう。
当然ながら、診断薬の場合には、一般式（１）の化合物の用量は、放射線映像ま たはその他の検出手段によって有効に検出できる量の放射性同位元素、安定同位 元素などを目標の体内部位に供給するのに十分な量となろう。剤形中に存在する 放射性同位元素、安定同位元素などの量は、診断目的に従来より使用されてきた 範囲内またはそれ以下となろう。
以上に本発明を各種の好適態様によって説明してきたが、本発明の技術忠恕から 逸脱せずに各種の変更、置換、省略および変化をなしうることは当業者には理解 されよう。従って、本発明の範囲は以下の請求の範囲によってしか制限されない 。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年９月２９日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式で示される化合物または薬剤に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 ［Ｄ］は反応性官能基を有する薬剤の残基であり、この官能基は、▲数式、化学 式、表等があります▼ 部分のリン原子に、酸素−リン結合により、直接または連結基を介して結合して おり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ７〜Ｃ１２ア ラルキルであり、ただし、［Ｄ］が反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残 基であり、該官能基が▲数式、化学式、表等があります▼ 部分のリン原子に酸素−リン結合により直接結合している場合、Ｒ１は隣接酸素 原子と共に反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基であってもよい（ここ で、該官能基は ▲数式、化学式、表等があります▼ 部分のリン原子に酸素−リン結合により直接結合しており、−ＯＲ１は［Ｄ］と は同じでも異なっていてもよい）；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ １０アリール、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜 Ｃ７シクロヘテロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり；そしてＲ３は 、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；１もしくは２個の二重結合を持ったＣ２〜Ｃ８アルケニ ル；（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、ｒは０、１、２も しくは３であり、シクロアルキル部分は非置換であるか、または環部分に１もし くは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を有している］；（Ｃ４〜Ｃ１０アリール オキシ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル：２−、３−もしくは４−ピリジル；ならびにフ ェニル−ＣｒＨ２ｒ−〔ここで、ｒは０、１、２もしくは３であり、フェニルは 非置換であるか、または各炭素数１〜４のアルキル基１〜３個、炭素数１〜４の アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキルアミノ もしくは炭素数２〜６のアルカノイルアミノで置換されている］よりなる群から 選ばれる。 ２．下記一般式で示される化合物または薬剤に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）または▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉｂ）式中、Ｄ−Ｏ−は反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基 であり、この官能基の酸素原子が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 部分のリン原子に結合しており、Ｄ−Ｓ−は反応性メルカプト官能基を有する薬 剤の残基であり、この官能基のイオウ原子が、▲数式、化学式、表等があります ▼ 部分のリン原子に結合しており；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ ールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり、ただし、一般式（Ｉａ）のＲ１は隣 接酸素原子と共に反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基であってもよい （ここで、該官能基の酸素原子は ▲数式、化学式、表等があります▼ 部分のリン原子に結合しており、−ＯＲ１はＤ−Ｏ−とは同じでも異なっていて もよい）Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ９ ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり；そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１ もしくは２個の二重結合を持ったＣ２〜Ｃ８アルケニル；（Ｃ３〜Ｃ７シクロア ルキル）−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、ｒは０、１、２もしくは３であり、シクロア ルキル部分は非置換であるか、または環部分に１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アル キル置換基を有している］；（Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ）−Ｃ１〜Ｃ８アル キル；２−、３−もしくは４−ピリジル；ならびにフェニル−ＣｒＨ２ｒ−［こ こで、ｒは０、１、２もしくは３であり、フェニルは非置換であるか、または各 炭素数１〜４のアルキル基１〜３個、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキルアミノもしくは炭素数２〜６のア ルカノイルアミノで置換されている］よりなる群から選ばれる。 ３．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ２が水素である、請求の範囲第２項記載の化合物。 ５．Ｒ３がＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求の範囲第２項記載の化合物。 ６．Ｒ３が（ＣＨ３）３Ｃ−またはＣＨ３（ＣＨ２）４−である、請求の範囲第 ５項記載の化合物。 ７．一般式（Ｉａ）で示される、請求の範囲第２項記載の化合物。 ８．Ｄ−Ｏ−が反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残基であり、該薬剤が ステロイド性ホルモン、抗ウイルス薬、精神安定薬、抗けいれん薬、抗新生物薬 、降圧薬、抗うつ薬、麻薬系鎮痛薬、麻薬拮抗薬および作用／拮抗薬、ＣＨＳ抗 コリン作用薬、刺激薬、麻酔薬、抗炎症性ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬 ／鎮痛薬、抗生物質、ならびにＣＮＳプロスタグランジンよりなる群から選ばれ る、請求の範囲第７項記載の化合物。 ９．薬剤がアンドロゲン、エストロゲンもしくはプロゲステロン性ステロイド性 ホルモンまたは抗炎症性ステロイドである、請求の範囲第８項記載の化合物。 １０．薬剤がテストステロン、メチルテストステロン、メストラノール、キネス トロール、エチニルエストラジオール、エストロン、エストラジオール、エスト リオール、エストラジオール３−メチルエーテル、安息香酸エストラジオール、 ノルゲストレル、ノルエチンドロン、エチステロン、ジメチステロン、アリルエ ストレノール、シンゲストール、エチネロン、リネストレノール、ノルゲステロ ン、ノルビニステロン、エチノジオール、オキソゲストン、チゲストール、ノル エチノドレル、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン 、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン 、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセト ニド、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルランドレノリドまたはパラメ タゾンである、請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．薬剤が抗ウイルス薬または抗新生物薬である、請求の範囲第８項記載の化 合物。 １２．抗ウイルス薬または抗新生物薬がヌクレオシド型のものである、請求の範 囲第１１項記載の化合物。 １３．薬剤がジドブジン、リバビリン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）アデニン、６−アザウリジン、アシクロピール、５，６−ジクロロ−１ −β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール、５，７−ジメチル−２−β−Ｄ −リボフラノシル−ｓ−トリアゾール（１，５−ａ）ピリミジン、３−ヂアザウ リジン、３−デアザグアノシン、ガンシクロビール、６−アザウリジン、イドク スウリジン、ジデオキシシチジン、トリフルリジン、ジデオキシイノシン、ジデ オキシデヒドロチミジン、ジデオキシアデノシン、ＢＶＤＵ、ＦＩＡＵ、ＦＭＡ Ｕ、ＦＩＡＣ、Ａｒａ−Ｔ、ＦＥＡＵ、シクララジン、６−デオキシアシクロビ ール、３−デアザアリステロマイシン、ネオプラノシンＡ、ブシクロビール、セ レナゾフリン、３−デアザアデノシン、シタラビン、５−ＦＵＤＲ、ビダラビン 、チアゾフリン、３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシチミジン、１−（２ ，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロペント−２−エノフラノシル）チミン、３ ′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ−５−クロロウリジン、５−（２−クロ ロエチル）−２′−デオキシウリジン、５−エチル−２′−デオキシウリジン、 ５−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−２′−デオキシウリジン、５−（ １−メトキシ−２−ブロモエチル）−２′−デオキシウリジン、５−（１−ヒド ロキシ−２−ブロモ−２−（エトキシカルボニル〕エチル〕−２′−デオキシウ リジン、５−（１−ヒドロキシ−２−ヨード−２−（エトキシカルボニル）エチ ル）−２′−デオキシウリジン、３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−５− ブロモウリジン、３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−５−ヨードウリジン 、３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−５−メチルウリジン、３′−フルオ ロ−２′，３′−ジデオキシウリジン、Ａｒａ−ＡＣ、ペントスタチン、ジヒド ロ−５−アサシチジン、サンギバマイシン、６−ＭＭＰＲ、アザシチジン、ウリ ジン、チミジン、シクロシチジン、トリシリビンまたはフルドラビンである、請 求の範囲第１２項記載の化合物。 １４．薬剤がジドブジンである請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５．下記構造式で示される請求の範囲第２項記載の化合物▲数式、化学式、表 等があります▼ １６．Ｒ１が隣接酸素原子と共に、反応性ヒドロキシル官能基を有する薬剤の残 基である、構造式（Ｉａ）で示される請求の範囲第２項記載の化合物。 １７．−ＤＲ，およびＤ−Ｏ−が同じ薬剤残基である請求の範囲第１６項記載の 化合物。 １８．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が同じ薬剤残基であって、それぞれヌクレオシド 型の抗ウィルス薬または抗新生物桑の残基である請求の範囲第１７項記載の化合 物。 １９．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−がジドブジンの残基である請求の範囲第１８項記 載の化合物。 ２０．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−がジデオキシイノシンの残基である請求の範囲第 １８項記載の化合物。 ２１．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基である請求の範囲第１６項記載 の化合物。 ２２．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ抗ウィルス薬 または抗新生物薬の残基である請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ抗ウィルス薬 の残基である請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−の一方がエストロゲンの残基であり、他方がプロ ゲスチンの残基である請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２５．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−の−方が抗生物質の残基であり、他方が抗炎症薬 の残基である請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２６．各抗ウィルス薬がヌクレオシド型である請求の範囲第２３項記載の化合物 。 ２７．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−の一方がヌクレオシド抗ウィルス薬の残基であり 、他方が該抗ウィルス薬の不活性化を防止するための酵素阻害剤の残基である請 求の範囲第２１項記載の化合物。 ２８．ヌクレオシド型抗ウィルス薬がアデノシンデアミナーゼによる脱アミノを 受けるものであり、酵素阻害剤がアデノシンデアミナーゼ阻害剤である請求の範 囲第２７項記載の化合物。 ２９．ヌクレオシド抗ウィルス薬がシチジン−デオキシシチジンデアミナーゼに よる脱アミノを受けるものであり、酵素阻害剤がシチジン−デオキシシチジンデ アミナーゼ阻害剤である請求の範囲第２７項記載の化合物。 ３０．ヌクレオシド抗ウィルス薬がチミジンまたはウリジンホスホリラーゼによ る開裂を受けるものであり、酵素阻害剤がチミジン−ウリジンホスホリラーゼ阻 害剤である請求の範囲第２７項記載の化合物。 ３１．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれＤＮＡウィル スに対して活性を有する抗ウィルス薬の残基である請求の範囲第２３項記載の化 合物。 ３２．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ、ＡＣＶ、Ｂ ＶＤＵ、ＤＨＰＧ、Ａｒａ−ＴおよびＥｔＵｄＲよりなる群から選択された抗ウ ィルス薬の残基である請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３３．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−の一方が、ＡＣＶ、ＥｔＵｄＲ、ＭＭＵｄＲ、Ｂ ＶＤＵおよびＡｒａ−Ｔよりなる群から選択された抗ウィルス薬の残基であり、 他方がＡｒａ−Ａ、ＩＵｄＲ、ＴＦＴ、ＦＵｄＲ、ＦＭＡＵ、ＦＩＡＣおよびＡ ｒａ−Ｃよりなる群から選択された抗ウィルス薬の残基である請求の範囲第３１ 項記載の化合物。 ３４．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ、Ａｒａ−Ａ 、ＩＵｄＲ、ＴＦＴＦＵｄＲ、ＰＭＡＵ、ＦＩＡＣおよびＡｒａ−Ｃよりなる群 から選択された抗ウィルス薬の残基である請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３５．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれＲＮＡウィル スに対して活性を有する抗ウィルス薬の残基である請求の範囲第２３項記載の化 合物。 ３６．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ、セレナゾフ リン、リバビリン、３−デアザグアノシン、３−デアザウリジン、チアゾフリン 、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、６−メルカプト−９−テトラヒドロ−２−フ リルプリン、ジドブジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシアデノシン、ＤＤＣ およびＤ４Ｔよりなる群から選択された抗ウィルス薬の残基である請求の範囲第 ３５項記載の化合物。 ３７．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ、リバビリン 、セレナゾフリンおよびチアゾフリンよりなる群から選択された抗ウィルス薬の 残基である請求の範囲第３６項記載の化合物。 ３８．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−が異なる薬剤残基であり、それぞれ、ジドブジン 、ジデオキシイノシン、Ｄ４Ｔ、ＤＤＣおよびジデオキシアデニンよりなる群か ら選択された抗ウィルス薬の残基である請求の範囲第３６項記載の化合物。 ３９．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−の１つがジドブジンの残基である請求の範囲第３ ８項記載の化合物。 ４０．−ＯＲ１およびＤ−Ｏ−の１つが親水性薬剤の残基であり、他方が本質的 に不活性で無毒性の親油性アルコールの残基である請求の範囲第２１項記載の化 合物。 ４１．親油性アルコールがステロール、長鎖脂肪族アルコール、炭素環式アルコ ールまたは炭素多環式アルコールである請求の範囲第４０項記載の化合物。 ４２．親油性アルコールがステロールである請求の範囲第４１項記載の化合物。 ４３．親水性薬剤がヌクレオシド型の抗ウィルス薬である請求の範囲第４０項記 載の化合物。 ４４．親油性アルコールが無害な天然のステロールである請求の範囲第４３項記 載の化合物。 ４５．−ＯＲ１和およびＤ−Ｏ−の１つがジドブジンの残基であり、他方がコレ ステロールの残基である請求の範囲第４４項記載の化合物。 ４６．下記一般式で示される化合物または薬剤に許容されるその塩。 ４８．Ｚが−ＣＨ２−または▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の 範囲第４６項記載の化合物。（Ｉｃ）式中、Ｄ−Ｃ−は反応性カルボキシル官能 基を有する薬剤の残基であり、この官能基のカルボキシル炭素原子が、−Ｏ−Ｚ −Ｏ−連結基を介して、▲数式、化学式、表等があります▼ 部分のリン原子に結合しており、上記式中Ｚは、▲数式、化学式、表等がありま す▼［ここで、アルキレン基は炭素数１〜３であり、Ｒ２′は後述の通り］であ るか；またはＺは、２個の隣接する環炭素原子がそれぞれ−Ｏ−Ｚ−Ｏ−連結基 の異なる酸素原子に結合しているＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり；Ｒ１はＣ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり ；Ｒ２′は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ９ヘテ ロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキルまた はＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり；そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１もし くは２個の二重結合を待ったＣ２〜Ｃ９アルヶニル；（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ ル）−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、ｒは０、１、２もしくは３であり、シクロアルキ ル部分は非置換であるか、または環部分に１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル 置換基を有している］（Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル； ２−、３−もしくは４−ピリジル；ならびにフェニル−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、 ｒは０、１、２もしくは３であり、フェニルは非置換であるか、または各炭素数 １〜４のアルキル基１〜３個、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、炭素数２〜８のジアルキルアミノもしくは炭素数２〜６のアルカノ イルアミノで置換されている］よりなる群から選ばれる。 ４７．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第４６項記載の化合物。 ４８．Ｚが−ＣＨ２−または▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の 範囲第４６項記載の化合物。 ４９．Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求の範囲第４６項記載の化合物。 ５０．Ｒ３が（ＣＨ３）３Ｃ−またはＣＨ３（ＣＨ２）４−である、請求の範囲 第４９項記載の化合物。 ５１．▲数式、化学式、表等があります▼が反応性カルボキシル官能基を有する 薬剤の残基であり、該薬剤が抗けいれん薬、抗新生物薬、抗生物質、診断薬およ び非ステロイド系抗炎症薬よりなる群から選ばれる、請求の範囲第４６項記載の 化合物。 ５２．薬剤が抗生物質である請求の範囲第５７項記載の化合物。 ５３．抗生物質がペニシリン系のものである、請求の範囲第５２項記載の化合物 。 ５４．薬剤がアモキシシリン、フェノキシメチルベニシリン、ベンジルペニシリ ン、ジクロキサシリン、カルベニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ヘタ シリン、メチシリン、ナフシリン、チカルシリンまたはエピシリンである、請求 の範囲第５３項記載の化合物。 ５５．下記一般式で示される化合物または薬剤に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）式中、▲数式、化学式、表等があり ます▼は反応性イミド官能基を有する薬剤の残基であり、▲数式、化学式、表等 があります▼は反応性アミド官能基を有する薬剤の残基であり、このイミドまた はアミド官能基の窒素原子は、▲数式、化学式、表等があります▼連結基を介し て▲数式、化学式、表等があります▼部分のリン原子に結合しており；Ｒ１はＣ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり ；Ｒ２基は同一でも異なるものでもよく、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル 、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり；そし てＲ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；１もしくは２個の二重結合を持ったＣ２〜Ｃ９ アルケニル；（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−ＣｒＨ２ｒ−〔ここで、ｒは０、 １、２もしくは３であり、シクロアルキル部分は非置換であるか、または環部分 に１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を有している］；（Ｃ６〜Ｃ１０ アリールオキシ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；２−、３−もしくは４−ピリジル；な らびにフェニル−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、ｒは０、１、２もしくは３であり、フ ェニルは非置換であるか、または各炭素数１〜４のアルキル基１〜３個、炭素数 １〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキ ルアミノもしくは炭素数２〜６のアルカノイルアミノで置換されている］よりな る群から選ばれる。 ５６．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第５５項記載の化合物。 ５７．Ｒ２が各場所において水素である、請求の範囲第５５項記載の化合物。 ５８．Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求の範囲第５５項記載の化合物。 ５９．Ｒ３が（ＣＨ３）３Ｃ−またはＣＨ３（ＣＨ２）４−である、請求の範囲 第５８項記載の化合物。 ６０．▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま す▼が、反応性イミドまたはアミド官能基を有する薬剤の残基であり、該薬剤が 精神安定薬、鎮静薬、抗けいれん薬、催眠薬、抗新生物薬、抗ウイルス薬、抗生 物質、バルビツール剤拮抗薬、刺激薬、抗高血圧薬および抗うつ薬よりなる群か ら選ばれる、請求の範囲第５５項記載の化合物。 ６１．薬剤が精神安定薬、抗けいれん薬または鎮静薬である、請求の範囲第５２ 項記載の化合物。 ６２．精神安定薬、抗けいれん薬または鎮静薬がヒダントイン系またはバルビツ ール系のものである、請求の範囲第６１項記載の化合物。 ６３．薬剤がフェニトイン、フェノバルビタール、アモバルビタールまたはブタ ルビタールである、請求の範囲第６２項記載の化合物。 ６４．下記一般式で示される化合物または薬剤に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼は反応性の第一アミノまたは第二アミノ官能 基を有する薬剤の残基であり、このアミノ官能基の窒素原子は、▲数式、化学式 、表等があります▼連結基を介して、▲数式、化学式、表等があります▼部分の リン原子に結合しており；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールま たはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ２′′は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルであり；そして Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１もしくは２個の二重結合を持ったＣ２〜Ｃ８ア ルケニル；（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、ｒは０、１ 、２もしくは３であり、シクロアルキル部分は非置換であるか、または環部分に １もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を有している］；（Ｃ６〜Ｃ１０ア リールオキシ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；２−、３−もしくは４−ピリジル；なら びにフェニル−ＣｒＨ２ｒ−［ここで、ｒは０、１、２もしくは３であり、フェ ニルは非置換であるか、または各炭素数１〜４のアルキル基１〜３個、炭素数１ 〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキル アミノもしくは炭素数２〜６のアルカノイルアミノで置換されている］よりなる 群から選ばれる。 ６５．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第６４項記載の化合物。 ６６．Ｒ２′′が水素またはメチルである、請求の範囲第６４項記載の化合物。 ６７．Ｒ３がＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求の範囲第６４項記載の化合物。 ６８．Ｒ３が（ＣＨ３）３Ｃ−またはＣＨ３（ＣＨ２）４−である、請求の範囲 第６７項記載の化合物。 ６９．▲数式、化学式、表等があります▼が反応性第一アミノまたは第二アミノ 官能基を有する薬剤の残基であり、該薬剤がＧＡＢＡ作用薬、抗新生物薬、中枢 刺激薬、食欲抑制薬、ＭＡＯ阻害薬、三環式抗うっ薬、うっ血除去薬、麻薬系鎮 痛薬、抗ウイルス薬、神経伝達物質、アミノ酸単位２〜２０の小ペプチド、ドパ ミン作用薬および抗生物質よりなる群から選ばれる、請求の範囲第６４項記載の 化合物。 ７０．薬剤が抗ウイルス薬である請求の範囲第６９項記載の化合物。 ７１．抗ウイルス薬がアマンタジンまたはりマンクジンである、請求の範囲第７ ０項記載の化合物。 ７２．薬剤が小ペプチドである請求の範囲第６９項記載の化合物。 ７３．小ペプチドがエンケファリンまたはエンドルフィンである請求の範囲第７ ２項記載の化合物。 ７４．標的器官に薬剤種を部位特異的かつ持続して供給する方法であって、かか る治療を必要とする動物に、標的器官に薬理学的有効量の該薬剤種を放出するの に十分な量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる方法。 ７５．脳に中枢作用性薬剤種を部位特異的かつ持続して供給する方法であって、 かかる治療を必要とする動物に、脳に薬理学的有効量の該中枢作用性薬剤種を放 出するのに十分な量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる方 法。 ７６．該化合物を、薬剤に許容される特効性組成物の形態で投与するか、または 該化合物を体内への化合物の徐放が可能な投与経路で投与する、請求の範囲第７ ４項記載の方法。 ７７．標的器官に薬理学的有効量の薬剤種を供給するのに用いる、単位剤形形態 の薬剤組成物であって、 （ｉ）標的器官に薬理学的有効量の薬剤種を放出するのに十分な量の請求の範囲 第１項記載の化合物；および （ｉｉ）この化合物用の無害な薬剤に許容しうる担体を含有する組成物。 ７８．脳に薬理学的有効量の中枢作用性薬剤種を供給するのに用いる、単位剤形 形態の薬剤組成物であって、 （ｉ）脳に薬理学的有効量の中枢作用性薬剤種を放出するのに十分な量の請求の 範囲第１項記載の化合物（ただし、［Ｄ］は反応性官能基を有する中枢作用性薬 剤の残基）；および （ｉｉ）この化合物用の無害な薬剤に許容しうる担体を含有する組成物。 ７９．該組成物が特効性処方である請求の範囲第４８項記載の薬剤組成物。 ８０．一搬式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、［Ｄ］およびＲ１は請求の範囲第１項に定義した通り）で示されるリン 酸誘導体を、有機溶媒中でフッ化セシウムもしくは均等なセシウム塩ならびに一 般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第１項に定義した通り）で示される化合物 と反応させることからなる、請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化 合物の製造方法。 ８１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄ−Ｏ−およびＲ１は請求の範囲第２項に定義した通り）で示されるリ ン酸誘導体を、有機溶媒中でフッ化セシウムもしくは均等なセシウム塩ならびに 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第２項に定義した通り）で示される化合物 と反応させることからなる、請求の範囲第２項記載の一般式（Ｉａ）で示される 化合物の製造方法。
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