JPH06509084A - ２−アミノナフチリジン誘導体の光学異性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノナフチリジン誘導体の光学異性体の製造方法本発明は、式 て表される２−アミノナフチリジン誘導体の光学異性体の新規な製造方法に関す る。

より詳細には、本発明は、顕著な抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）　、（１１１ 民、抗痙彎、抗てんかんおよび筋弛緩特性を示す、式で表される右旋性異性体の 製造で有効な式（１）で表さＡする生成物の右旋性異性体の製造に関する。

類（μした生成物と共に米国時＋ｌｆ第４．９６０．７７９号の主題である式（ Ｉ　ｌ）で表される生成物の場合、その活性単位またはエウトマー（ｅｕｔｏｍ ｅ＋″）は盲管性（＋）異性体であることが示されている。

十国特許第４．９６０．７７９号に従い、式（Ｉ　りで表される生成物のラシ学 ブー１い、 本発明に従い、式（１）で表される左旋性生成物のシンコニン塩を最初に沈澱さ せ、続いてこの左旋性異性体のシンコニン塩が入っている濾過母液中でそのシン コニン塩から右旋性異性体を追い出した後、この右旋性異性体のシンコニジン塩 を沈澱させることにより、式（１）で表される生成物の右旋性異性体を得る。

そのシンコニジン塩から追い出した後の、式（１）で表される生成物の右旋性異 性体を環化させることで、式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体に変化 させる。

本発明に従い、上記塩が不溶なエタノールの如き有機溶媒中で処理することによ り、式（１）で表されるラセミ生成物のシンコニジ塩生成を実施する。

その濾過母液の中に入っている、溶解性を示すシンコニジ塩形態の右旋性異性体 が豊富な式（１）で表される生成物を、塩酸の如き強酸を用いて酸性にした後、 その塩から追い出す。この右旋性異性体が豊富な生成物を、エタノールの如き有 機溶媒中のシンコニジンで処理すると、式（Ｉ）で表される生成物の純粋な右旋 性異性体のシンコニジン塩の沈澱がもたらされる。塩酸の如き強酸を用いて、そ のシンコニジン塩から、式（１）で表される生成物の純粋な右旋性異性体を追い 出す。

塩化メチレンの如き有機溶媒中、任意にイミダゾールまたはピリジンの如き縮合 剤の存在下、塩化チオニルを用いて、式（１）で表される生成物の右旋性異性体 を環化させることで式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の体中て開環することにより 、式（Ｉ）で表される生成物を得ることができる。

一般に、このピロリノン環の開環は、無機塩基を用い、０から５０℃、好適には Ｏから３０℃の温度で実施される。

一般に、この方法は、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸 塩もしくは重炭酸塩から選択される無機塩基を過剰量で存在させ、式（Ｉ　Ｉ） で表される生成物の水系−有機溶液を撹拌することによって実施される。無機塩 基として水酸化ナトリウムを用いそして水−ビリジン混合物の中で処理するのが 特に有利である。溶媒として水−ジオキサン混合物を用いてこの反応を実施する ことも可能である。

式 で表される生成物に無機塩基を作用させることによっても、式（１）で表される 生成物を得ることができる。

一般に、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭 酸カリウムから選択される無機塩基を少なくとも２当員用いると同時に、０から ５０°Ｃ１好適には０から３０℃のａ１１′の水中もしくは水系有機媒体中で処 理を行う。水系有機媒体として好適にはジオキサン−水混合物を用いる。

一般式 Ｒは、直鎖もしくは分枝鎖中に１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を表 す］ で表される生成物を酸性媒体中で加水分解することによって、式（１１１）で表 される生成物を得ることができる。

一般に、この加水分解は、濃硫酸の如き強無機酸を用いると同時に、０から５０ ℃、好適には約２０℃の温度で処理することによ７て実施される。

式（Ｉ　Ｉ　１）および（ＩＶ）で表される生成物は、米国特許第４．９６０゜ ７７９号に記述されている条件下で入手可能である。

以下に示す実施例は本発明を説明するものである。

実施例１ 撹拌している２リツトルの反応種の中に、１４５０ｃｍ’の９５％（Ｖ／Ｖ）エ タノール、１００ｇのシンコニンおよび１４５ｇの２−　ｔｌ−［（７−クロロ −１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチ ル１安息香酸を入れる。この懸ｉ１！　液を４０℃に回ａ浄した後、減圧（１５ ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。このようにしてシン コニンと２−１１　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ コ−６−メチル−３−オキソヘプチル１安息香酸との塩が白色生成物の形態で９ ９．３ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［α］”ｏ＝＋１９２．６°　（ｃ＝１　；塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度：９８．５％。

上で得られた塩の５０ｇおよびＮ−メチルピロリドンの２５０ｃｍ３を、撹拌し ている２リツトルの反応種の中に入れる。温度を２０℃に維持しながら、３０分 かけてＩＮの塩酸を９Ｑｃｍ３加える。この混合物をこの温度で１時間放置した 後、６６０ｃｍ３の蒸留水を１時間かけて加える。この得られる懸濁液を濾過す る。この沈澱物を、１００ｃｍ３の水で５回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀 ；２．ＱｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして（−）−２−！１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン− ２−イル）アミ列−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の 形態で２８６ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［σ］”、＝−２２７，４°　（ｃ＝１；塩化メチレン）−エナン チオマー純度：９９．６％。

以下に示す方法の１つに従って、２−　（１−［（７−クロロ−１，８−ナフチ リジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸を製 造することができる。

ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イ ソインドリノンを入れる。５分間かけてＩＮの水酸化ナトリウム水溶液を２４４ ｃｍ”加える。この混合物を３０℃未満の温度で４日間放置することで反応させ る。

減圧（４０ｍｍの水銀；５．３ｋＰａ）下３０℃未満の温度で蒸留することによ って、ジオキサンを除去する。この蒸留を行っている間に蒸留水を１００ｃｍ３ 加える。

２０℃で濾過することにより、不溶生成物を除去する。この生成物を５０ｃｍ３ の蒸留水で３回洗浄した後、除去する。水相を一緒にし、２０℃の温度で４８ｃ ｍ’の５Ｎ塩酸を３時間かけて添加することによって酸性にする。その後の懸濁 液が示すｐＨは約３．５である。

この懸濁液を濾過した後、その沈澱物を１００ｃｍ３の蒸留水で６回洗浄し、そ して次に、減圧（１５ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する 。

このようにして２−ｔｌ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル） アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態で１ ．４．３ｇ得られ、これを、固定相としてｒＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　Ｏ，Ｄ、 ３．　５ＩＩｍＪが入っている長さが２５ｃｍで直径が０．４６ｃｍのカラムを 用いそして可動相として２００ｃｍ３の２５ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ３）と５６ ０ｃｍ’のアセトニトリルと２４０ｃｍ’のメタノールから成る混合物を０．８ ｃｍ３／分の流量で用いた、高性能液グロにかけた結果、その保持時間は４．８ 分である。

４、９６０．７７９号に記述される方法に従って製造され得る。

２）撹拌している１リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、２０ｇの２− （７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）　−３−（５−メチル−２− オキソヘキシル）−１−イソインドリノン、４００Ｃ１１３のピリジンおよび６ ０ｃｍ”の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れる。

この混合物を２３時間放置することで反応させた後、減圧（１５ｍｍの水銀）下 ２０℃未満の温度で、ピリジンを留出させる。蒸留水を５００ｃｍ”加える。不 溶材料を濾過で分離する。この水相に４０ｃｍ”の４Ｎ塩酸を添加することによ って酸性にし、ｐＨを３．８にする。この懸濁液を濾過し、その沈澱物を１４０ ｃｍ’の蒸留水で５回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀：２．０ｋＰａ）下６ ０℃で１６時間乾燥する。

このようにしてｌ−＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イノ リアミノ］−６−メチルー３−オキソヘプチル１安息香酸が白色生成物の形態で １９．２ｇ得られ、これを、前に記述した条件下で高性能液グロにかけた結果、 その保持時間は４．８分である。

３）４．７ｃｍ３の蒸留水の中に３０ｍｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８ −ナフヂリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチ ル−３−オキソヘプタン酸が入っている懸濁液と１゜３２ｃｍ３の０．ＩＮ水酸 化ナトリウム水溶液とを、約２０℃の温度で７２時間撹拌する。不溶生成物を濾 過で除去した後、その濾液に０．ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって酸性に し、ｐＨを２にする。この−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル ）安息香酸が１０ｍｇ得られ、これの特徴は、前に得た生成物のそれと同じであ る。

２−　［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸は下記のようにし て製造され得る。

２３５ｃｍ３の９８％硫酸の中に２３ｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル −３−オキソヘプタン酸エチルが入っている溶液を約２０℃の温度で２０時間撹 拌した後、１．５ｋｇの氷の中に注ぎ込む。

この得られる沈澱物を濾過で分離し、水で洗浄してｐＨを６にした後、空気中で 乾燥する。この得られる固体を、３．８リツトルの蒸留水と４８０ｃｍ”の０． １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の中に取り上げる。この不溶生成物を濾過で分離し た後、その濾液にＯ，ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって酸性にし、ｐＨを ３にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、蒸留水そして次にイソプロピル エーテルで洗浄した後、減圧（０，０７ｋＰａ）下２０℃で乾燥する。このよう にして１７６℃で溶融する２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル）＝３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプ タン酸が９．２ｇ得られる。

２−　［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸エチルは、米国特 許第４．９６０．７７９号に記述されている方法を用いることで入手可能である 。

実施例２ 撹拌している１リツトルの反応槽の中に、２０℃の温度で、塩化メチレンを４０ ０ｃｍ３、上で得られる生成物を２０ｇそしてイミダゾールを２１．８ｇ入れる 。シリンジを用い１０分間かけて７ｃｍ’の塩化チオニルを加える。この懸濁液 を還流下で３０分間加熱した後、２０℃に冷却し、そして次に、２００ｃｍ’の 蒸留水で２回洗浄する。この洗浄した溶液を濃縮して半分の体積にした後、４５ ０ｃｍ３の無水エタノールを加える。蒸気の温度が７８℃に到達するまで、大気 圧下の蒸留を継続する。脱色用炭を１ｇ加えた後、この混合物を７０℃に１時間 保持する。この懸濁液を濾過する。５０ｃｍ３のエタノールを用い、その沈澱物 を７５℃で洗浄する。この＃液と洗浄液を一緒にする。２時間かけて１５℃にま で冷却した後、この懸濁液を濾過する。３５ｃｍ３のエタノールを用い、その沈 澱物を３回洗浄した後、減圧（１，５ｍｍの水銀：２０ｋＰａ）下６０℃で１６ 時間乾燥する。

このようにして（−）〜２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−イル）−， ３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白 色生成物形態で１６７ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである −　旋光　［α］２°、＝−１３２°　（ｃ＝１．＋塩化メチレン）−エナンチ オマー純度・１００％。

実施例３ ２リツトルの反応槽の中に、エタノール液（上で得られるンンコニン塩の＃液に エタノール洗浄液を加えたものに相当している）を１２７４゜去する目的で、− この溶液を減圧（２５ｍｍの水銀；３．３ｋＰａ）下３０℃未満の温度で濃縮す る。次に、この懸濁液を捜過する。その沈澱物を１００ｃｍ’の水で６回洗浄し た後、減圧（１５ｍｍの水銀；２，０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして主に２−　［１−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２− イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸の右旋性異性体か ら成る白色生成物が７９．６ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである。

−旋光：　［σ］　”＋１＝＋　１６０°　（ｅ＝１　；塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度７７３．２％。

１リツトルの反応槽の中に、上で得られる生成物を７８．５ｇ、シンコニジンを ５４．３ｇ、そして９５％（ｖ　／　ｖ　）エタノールを７００ｃｍ３入れる。

この溶液を還流まで加熱した後、３時間かけて１−０℃の温度まで冷却する。生 成物が結晶して来る。この懸濁液を濾過する。その沈澱物を５０ｃｍ３の９５％ エタノールで２回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃ で１６時間乾燥する。

このようにして（＋）−２−［１〜［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸のシンコニジン 塩が白色生成物の形態で９２．８ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［ｆｆ］　”、＝−１３７，７°　（ｃ＝１；塩化メチレン）−エ ナンチオマー純度＝１００％。

１リツトルの反応槽の中に入っている２５０ｃｍ３のＮ−メチルピロを加える。

２０℃で１５分間撹拌した１＆、６００ｃｍ３の蒸留水を１時間かけて加える。

この得られる懸濁液を濾過する。この得られる沈澱物を１００ｃｍ”の蒸留水で ５回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２゜０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾 燥する。

このようにして（＋）−２−ｆｌ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の 形態で２９７ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［ｆｆ］　２０．＝２２２．　８°　（ｃ＝１　；塩化メチレン） −エナンチオマー純度、１００％。

実施例４ １リツトルの反応槽の中に入っている４００ｃｍ３の塩化メチレンの中に、上で 得られた右旋性酸を２０ｇそしてイミダゾールを２１．　８ｇ溶解させる。ンリ ンジを用い２０℃の温度で、７ｃｍ３の塩化チオニルを導入する。この懸濁液を 還流下で３０分間加熱した後、２０℃に冷却し、そして次に、２００ｃｍ３の蒸 留水で２回洗浄する。この溶液を大気圧下で濃縮して体積を半分にした後、４５ ０ｃｍ３の無水エタノールを加える。蒸気の温度が７８℃に到達するまで、塩化 メチレンの蒸留を継続する。次に、脱色粗炭を１ｇ加えた後、この混合物を７８ ℃に１時間放置する。この懸濁液を濾過する。５Ｑｃｍ３の無水エタノールを用 い、その沈澱物を７５℃で洗浄する。この濾液と洗浄液を一緒にして、圧（１５ ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。このようにして（＋ ）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−イル）−３−（５−メチル−２ −オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白色生成物形態で１６． ８ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［ａ］　”ｏ＝＋１３２°　（ｃ＝１；塩化メチレン）−エナンチ オマー強度：９８．８％。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．シンコニンを用いて相当するラセミ生成物の不溶塩を生じさせ、これを濾過 で分離し、そのシンコニン塩から、右旋性異性体が豊富な生成物を追い出し、こ の純粋な右旋性異性体のシンコニジン塩を沈澱させ、そして最後に、そのシンコ ニジン塩からその右旋性異性体を遊離させることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体の製造方法。
2. ２．該ラセミ生成物のシンコニン塩をエタノールの如き有機溶媒中で沈澱させる ことを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
3. ３．塩酸の如き強酸を用いて、そのシンコニン塩から、該右旋性異性体が豊富な 生成物を分離することを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
4. ４．該右旋性異性体が豊富な生成物のシンコニジン塩をエタノールの如き有機溶 媒中で沈澱させることを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
5. ５．塩酸の如き強酸を用いて、そのシンコニジン塩から、その純粋な右旋性異性 体を追い出すことを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
6. ６．請求の範囲１から５の１項の方法に従って得られる時の、式▲数式、化学式 、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体。
7. ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体を製造するための請求の範囲６記載生成物の使 用。