JPH06509083A - イソインドリノン誘導体の右旋性異性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イソインドリノン誘導体の右旋性異性体の製造方法本発明は・顕著な抗不安（ａ ｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）　、催眠、抗ａｖＩ、抗てんかんおよび筋弛緩特性を示す 、式 米国特許第４．９６０．７７９号に従い、式（１）で表される右旋性生成物は、 キラル相クロマトグラフィーを用いて相当するラセミ生成物から入手可能である 。しかしながら、この方法の産業的応用は必ずしも遂行するのが便利ではない。

式（１）で表される生成物の右旋性異性体は、式て表される生成物の右旋性異性 体を環化させることによって入手可能でゾールまたはピリジンの如き縮合剤の存 在下で処理すると同時に、塩化チオニルを用いて実施される。

本発明に従う方法を、インサイチュ−で製造した式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物 に関して用いることも可能である。

式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体は、相当するラセミ生成物をキラ ル塩基で分離させることによって入手可能である。この最後に、以下に示す操作 を連続して実施するのが特に有利である。

１）キラル塩基またはキラル酸を用いた塩の生成、２）光学異性体の１種を沈澱 させ、そして次に、３）その沈澱させた塩からか、或は任意に適当なキラル塩基 または適当なキラル酸を用いて別の塩を生じさせた後の、その沈澱させた塩が含 まれている濾過母液から、式（Ｔ　Ｉ）で表される生成物の右旋性光学異性体を 放出させる。

エタノールの如き適当な有機溶媒中で操作するのと同時に、式（Ｉ　Ｉ）て表さ れるラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩を生じさせることも可能である 。塩酸の如き強酸を用い、その塩から、式（Ｉ　Ｉ）で表される右旋性生成物の 塩を追い出す。

エタノールの如き適当な溶媒中で式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物とシンコニンと の塩を調製することも可能である。式（Ｉ　Ｉ）で表される左旋性生成物とノン コニンとの塩が沈澱して来る。この左旋性塩の濾過母液の中に主に見いだされる 式（ｌ　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体をその／ンコニン塩から追い出し た後、これを、ノンコニジンとの不溶塩式（１）て表されるラセミ生成物が有す るピロリノン環を塩基性媒体中で開環することにより、式（Ｉ　Ｉ）で表される 生成物をラセミ影響で得ることができる。

一般に、このピロリノン環の開環は、無機塩基を用い、０から５０℃、好適には Ｏから３０℃の温度で実施される。

一般に、この方法は、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸 塩もしくは重炭酸塩から選択される無機塩基を過剰量で存在させ、式（１）で表 される生成物の水系−有機溶液を撹拌することによって実施される。無機塩基と して水酸化ナトリウムを用いそして水−ピリジン混合物の中で処理するのが特に 有利である。溶媒とＩ・て水−ジオキサン混合物を用いてこの反応を実施するこ とも可能である。

式 て表される生成物に無機塩基を作用させることによっても、式（１）で表される 生成物を得ることができる。

一般に、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭 酸カリウ１、から選択される無機塩基を少なくとも２当量用いると同時に、Ｏか ら５０℃、好適にはＯから３０℃の温度の水中もしくは水系有１１！媒体中で処 理を１１う。水系有機媒１本として好適にはノオキサンー水７昆合物を用いる。

一般式 Ｒは、直鎮もしくは分校鎖中に１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を表 す］ て表される生成物を酸性媒体中で加水分解することによって、式（ＩＩＩ）で表 される生成物を得ることができる。

一般に、この加水分解は、濃硫酸の如き強無機酸を用いると同時に、Ｏから５０ °Ｃ１好適には約２０’Ｃの温度で処理することによって実施される。

式（Ｉ　Ｉ　１）および（ＩＶ）で表される生成物は、米国特許第４．９６０゜ ７７９号に記述されている条件下で入手可能である。

以下に示す実施例は本発明を説明するものである。

寒碕母−」− １、’Ｊ　、）ルの反応槽の中に、４００ｃｍｊの塩化メチレンの中に入ってい る２０ｇの２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル） アミノ］−６−メチルー３−オキソヘプチル１安萄香酸および２１８ｇのイミダ ゾールを入れる。シリンジを用い２０℃の温度で、７ｃｍ３の塩化ヂＡニルを導 入する。このセ濁液を還流下で３０分間加ＣＩＴ］’の傑水エタノールを加える 。蒸気の温度が７８℃に到達するまで、塩化メチレンの蒸留を継続する。次に、 脱色用炭を１ｇ加えた後、この混合物を７８℃に１時間放置する。この懸濁液を 濾過する。５０ｃｍ’の無水エタノールを用い、その沈澱物を７５℃で洗浄する 。この濾液と洗浄液を一緒にして、２時間かけて１５°Ｃにまで冷却する。この 懸濁液を濾過する。３５ｃｍ３の無水エタノールを用い、その沈澱物を１５℃で ３回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２，０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾 燥する。このようにして（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジンル） −３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の 白色生成物形態で１６．８ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［α］　”＋＞＝＋１３２６　（ｃ＝ｌ　；塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度・９８．８％。

以下に示す方法の１つに従って、２−　Ｈ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリ ジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安い、香酸の右 旋性異性体を製造することができる。

１）撹拌している２リツトルの反応槽の中に、１４５０ｃｍ３の９５％（ｖ／ｖ ）エタノール、１００ｇのンンコニンおよび１４５ｇの２＝ｆ１−［（７−クロ ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプ チル）安息香酸を入れる。この懸濁液を４０℃に加熱した後、３時間３０分かけ て１０℃にまで冷却する。得られる懸濁液を濾過する。１０℃のエタノールを５ ０ｃ＋ｎ’用いてその沈澱クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ −６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸との塩が白色生成物の形態で９９ ．３ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである −　旋光・　［α］　”ｎ＝＋１９２．６°　（ｃ＝１　；塩化メチレン）−エ ナンチオマー純度　９８５％。

１２７４．３ｇのエタノール液（上で得られるシンコニジンの濾液にエタノール 洗浄液を加えたものに相当している）および２６０ｃｍ３のＩＮ塩酸水溶液を２ ０℃で加える。１５分間撹拌した後、６５０Ｃｍ３の蒸留水を加える。このエタ ノールを除去する目的で、この溶液を減圧（２５ｍｍの水銀：３．３ｋＰａ）下 ３０℃未満の温度で濃縮する。次に、このＶ濁液を濾過する。その沈澱物を１０ ０ｃｍ３の水で６回洗浄し、ｆ：ｉ＆、減圧（１５ｍｍの水銀＋２．０ｋＰａ） 下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして主に２−ｆｌ、−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２− イル）アミ月−６−メチルー３−オキソヘプチル）安息香酸の右旋性異性体から 成る白色生成物が７９．６ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである −　旋光　［ａｌ　”ｏ＝＋　１６０°　（ｃ＝１．；塩化メチレン）−エナン チオマー純度　７３２％。

１リットルの反応槽の中に、上で得られる生成物を７８５ｇ、シンコニノンを５ ４３ｇ、そして９５％（ｖ／ｖ）エタノールを７００Ｃｍ３入れる。この溶液を 還流まで加熱した後、３時間力）けて１０°Ｃの温ｍｍの水銀：２．０ｋＰａ） 下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして（＋）−２−＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン− ２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチルｌ安息香酸のシンコニジ ン塩が白色生成物の形態で９２．８ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［ａｌ　”ｎ＝　１３７．７’　（ｃ＝１．；塩化メチレン）−エ ナンチオマー純度：１００％。

１リツトルの反応槽の中に入っている２５０ｃｍ３のＮ−メチルピロリドンの中 に、上で得られるシンコニジン塩を５０ｇ溶解させる。この温度を２０°Ｃ未満 に維持しながら３０分かけて、９０ｃｍ３のＩＮ塩酸を加える。２０°Ｃで１５ 分間撹拌した後、６００ｃｍ３の蒸留水を１時間かけて加える。この得られる懸 濁液を濾過する。この得られる沈澱物を１．００ｃｍ３の蒸留水で５回洗浄した 後、減圧（１５ｍｍの水銀；２゜０ｋＰａ）下６０℃て１６時間乾燥する。

このようにして（十）−２−ｔｌ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル）アミノコ−６−メチル−３−オギソヘプチル）安息香酸が白色生成物の 形態で２９．７ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである。

−旋光：　［ａｌ２ＱＤ＝２２２．　８’　（ｃ＝１　：塩化メチレン）−エナ ンチオマー純度　１００％。

２）２リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、２５０ｇの２−ドリノおよ び８７５ｃｍ３の９５％（Ｖ／Ｖ）エタノールを入れる。この懸濁液を４０°Ｃ で溶解させた後、この反応混合物を約２°Ｃにまで冷却する。得られる沈澱物を 濾過で分離し、９５％（Ｖ／Ｖ）のエタノールを１２５ｃｍ３用い２℃で２回洗 浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２゜０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する 。

このようにして（＋）−エフェドリンと２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８ −ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息 香酸との塩が白色生成物の形態で１５６．６ｇ得られ、これの特徴は下記の通り である。

−旋光　［σ］２０．＝−６４°　（ｃ＝１　；塩化メチレン）−エナンチオマ ー純度、１００％。

上で得られた塩の２．７５ｇおよびＮ−メチルピロリドンの５ｃｍ３を、５０ｃ ｍ”のフラスコの中に入れる。温度を２０℃に維持しながら、１．２ｃｍ３の濃 塩酸を加えた後、１５ｃｍ３の蒸留水を１０分間かけて加える。この得られる懸 濁液を濾過する。この沈澱物を、１０ｃｍ’の蒸留水で５回洗浄した後、減圧（ １５ｍｍの水銀：２．ＱｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして２−　ｆｌ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル ）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態で １９７ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニー　旋光、［σ］　２０ｎ＝ ＋２２２．　８°　（ｃ＝１　：塩化メチレン）−エナンチオマー純度＝１００ ％。

ル）安轡、香酸を製造することができる。

八　−撹拌している２リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、１４００ｃ ｍ３のジオキサンおよび２０ｇの２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル’）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）。

−１−イソインドリノンを入れる。５分間かけてＩＮの水酸化ナトリウム水溶液 を２４４ｃｍ３加える。この混合物を３０℃未満の温度で４日間放置することで 反応させる。

減圧（４０ｍｍの水銀：５．３ｋＰａ）下３０℃未満の温度で蒸留することによ って、ジオキサンを除去する。この蒸留を行っている間に蒸留水を１００ｃｍ３ 加える。

２０℃で濾過することにより、不溶生成物を除去する。この生成物を５Ｑｃｍ” の蒸留水で３回洗浄した後、除去する。水相を一緒にし、２０℃の温度で４８０ ｍ３の５Ｎ塩酸を３時間かけて添加することによって酸性にする。その後の懸濁 液が示すｐＨは約３．５である。

この懸濁液を濾過した後、その沈澱物を１００ｃｍ３の蒸留水で６回洗浄シ、ソ シテ次に、減圧（１５ｍｍの水銀；２．ＱｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する 。

このようにして２−Ｈ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ／ｌ／ ）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル１安息香酸が白色生成物の形態で １４３ｇ得られ、これを、固定相としてｒＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　Ｏ，Ｄ、　 Ｓ、５　ｕｍＪが入っている長さが２５ｃｍで直径が０．４６ｃｍルから成る混 合物を０．８ｃｍ３／分の流量で用いた、高性能液クロにかけた結果、その保持 時間は４８分である。

２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２ −オキソヘキシル）−１−イソインドリノンは、米国特許第４、９６０．７７９ 号に記述される方法に従って製造され得る。

Ｂ　−撹拌している１リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、２０ｇの２ −（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２− オキソヘキシル）−１−イソインドリノン、４００ｃｍ３のピリジンおよび６０ ０ｍ３の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れる。この混合物を２３時間放置する ことで反応させた後、減圧（１５ｍｍの水銀；２，０ｋＰａ）下２０°Ｃ未満の 温度で、ピリジンを留出させる。蒸留水を５００ｃｍ３加える。不溶材料を濾過 で分離する。この水相に４０ｃｍ３の４Ｎ塩酸を添加することによって酸性にし 、ｐＨを３８にする。この懸濁液を濾過し、その沈澱物を１４０ｃｍ３の蒸留水 で５回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間 乾燥する。

このようにして２−　ｉｌ−［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル ）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態て １９２ｇ得られ、これを、前に記述した条件下で高性能液グロにかけた結果、そ の保持時間は４８分である。

Ｃ−４，７ｃｍ３の蒸留水の中に３０ｍｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８ −ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチ ル−３−オキソヘプタン酸が入っている懸濁液とＩＮ塩酸水溶液を添加すること によって酸性にし、ｐ　Ｈを２にする。この得られる沈澱物を濾過て分離し、水 で洗浄した後、空気中で乾燥する。

このようにして２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ ル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が１０ｍｇ得られ、 これの特徴は、前に得た生成物のそれと同じである。

２−　［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸は下記のようにし て製造され得る。

２３５Ｃｍ３の９８％硫酸の中に２３ｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル −３−オキソヘプタン酸エチルが入っている溶液を約２０℃の温度で２０時間撹 拌した後、１．５ｋｇの氷の中に注ぎ込む。

この得られる沈澱物を濾過で分離し、水で洗浄してｐＨを６にした後、空気中で 乾燥する。この得られる固体を、３．８リツトルの蒸留水と４８０ｃｍ３の０． ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液の中に取り上げる。この不溶生成物を濾過で分離し た後、その濾液に０．ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって酸性にし、ｐＨを ３にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、蒸留水そして次にイソプロピル エーテルで洗浄した後、減圧（０，０７ｋＰａ）下２０℃で乾燥する。このよう にして１７６℃で溶融する２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプ タン酸が９．２ｇ得られる。

エチルは、米国特許第４．９６０．７７９号に記述されている方法を用いること で入手可能である。

実施例２ ２５リツトルの反応槽の中に、（＋）−エフェドリンと２−　＋１−［（７−ク ロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘ プチル１安息香酸との塩を１１８．３ｇそして塩化メチレンを１．７００ｃｍ３ 入れる。この有機溶液を２０℃で、４００ｃｍ３の０．５Ｎ塩酸水溶液そして４ ００ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。減圧（２５０ｍｍの水銀；３３．３ｋＰａ）下 ２０℃で共沸蒸留することによって、その有機相の脱水を行う。この有機相に乾 燥塩化メチレンを加えることによってその体積を１７００ｃｍ３に調整した後、 ９５．　２ｇのイミダゾールに続いて、１０分かけて２５ｃｍ３の塩化チオニル を加える。この懸濁液を４００Ｃで３０分間加熱した後、２０°Ｃにまで冷却し 、そして７００ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄する。２５００ｃｍ３の無水エタノー ルを添加することでその体積を一定に保ちながら大気圧下で蒸留することにより 、塩化メチレンを除去する。この蒸気温度が７８℃に到達した時点で、この蒸留 を止め、そして２０ｃｍ３の無水エタノール中の懸濁液として脱色用炭を４ｇ加 える。この混合物を７８℃に３０分間放置した後、熱濾過する。７７°Ｃのエタ ノールを２００ｃｍ３用いてその脱色用炭を濯ぐ。この洗浄液と濾液を一緒にし 、そして２０°Ｃ／時の速度で１０℃の温度にまで冷却する。このＶ濁液を濾過 する。１０°Ｃの無水エタノールを１４０ｃｍ３用いてこの沈澱物を３回洗浄し た後、減圧１４００ｃｍ３から再結晶する。１０°Ｃに冷却した後、この懸濁液 を濾過する。１０°Ｃの無水エタノールを１００ｃｍ３用いてこの沈澱物を３回 洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀：２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥す る。このようにして（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛 状白色生成物の形態で６５．１ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光・　［σ］　”、＝＋１３２°　（ｃ−＝１；塩化メチレン）−エナン チオマー純度・１００％。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体を環化させることを特徴とする、式▲数式、化 学式、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体の製造方法。
2. ２．該環化を縮合剤存在下の塩化チオニルを用いて実施することを特徴とする請 求の範囲１記載の方法。
3. ３．該縮合剤がイミダゾールまたはピリジンであることを特徴とする請求の範囲 ２記載の方法。
4. ４．該環化を塩化メチレンの如き有機溶媒中で実施することを特徴とする請求の 範囲１から３の１項記載の方法。
5. ５．請求の範囲１から４の１項の方法に従って得られる時の、式▲数式、化学式 、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体。