JPH06505229A - 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体 - Google Patents
抗ウイルス薬としてのチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体Info
- Publication number
- JPH06505229A JPH06505229A JP4503931A JP50393192A JPH06505229A JP H06505229 A JPH06505229 A JP H06505229A JP 4503931 A JP4503931 A JP 4503931A JP 50393192 A JP50393192 A JP 50393192A JP H06505229 A JPH06505229 A JP H06505229A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- series
- alkyl
- alkoxy
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗ウィルス薬の調製のためのチアゾロ−[2,3−a ] −イソイン
ドール誘導体の使用に関するものであり、そしてまた新規なチアゾロ−[2,3
−a ]−イソインドール誘導体に関する。
特に、本発明は、ウィルスまたはレトロウィルスの感染症の治療用の薬剤の調製
のための一般式I
のチアゾロ−[2,3−a ]−イソインドール誘導体、並びにそれらの互変異
性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学上杵される塩の使用に関する。
[式中、
Xは酸素原子または硫黄原子、イミノ基=NHまたはN−C,−C,−アルキル
イミノ基であってもよく、
nは0、lまたは2に等しく、
Rは水素原子、1〜9個の炭素原子を有する直鎖または分校、飽和または不飽和
脂肪族基(これはフェニル基またはC,−C,−アルコキシ−C,−C,−アル
キル基もしくはC,−C,−アルキルメルカプト−C,−C,−アルキル基によ
り置換されていてもよい)を表し、またはフェニル環(これは必要によりCI−
Cs−アルキル、CI−Cg−アルコキシ、C,−C,〜アルキルメルカプト、
CI−Cs−アルキルスルフィニル、C,−C6〜アルキルスルホニル、CI−
C6−アルケニル、Ci−Co−アルキニル、C2−Ca−アルケニルオキシ、
C2−Co−アルケニルメルカプト、C2−Cs−アルキニルオキシ、Ct−C
6−アルキニルメルカプト、アミノ、C,−C,−アルキルアミノ、ジーC,−
C,−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、CI−Ca−
アルキルアミノカルボニル、C,−C,−アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、
ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カ
ルボキシルまたはフェニルにより1回以上置換されていてもよい)を表し、また
は7〜15個の炭素原子を有する一環式、二環式または三環式の炭素環式環を表
し、または複素環の一環式、二環式または三環式の環系であり、それぞれの場合
、5個または6個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ1〜4個または1
〜5個のへテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は窒素、硫黄ま
たは酸素であり、そしてこれらの環はC,−C,−アルキル、C,−C,−アル
コキシ、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、R1は水
素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族
基もしくはCI−Cs−アルコキシ、C5−Cs−アルキルメルカプト、CI−
Cs−アルキルスルフィニル、C,−C,−アルキルスルホニル、アミノ、CI
−Cs−アルキルアミノ、ジー01−01アルキルアミノ、スルホンアミド、C
I−C6−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、R2はR1と同
じ意味を有し、それにより、互いに独立に、基R1およびR2は同じであっても
よく、また異なっていてもよく、R3は水素、CI−CI−フルキル、CI−C
s−フル’:Jキ’/、CI−Cs−アルキルメルカプト、アミノ、c、−cm
−アルキルアミノ、ジーC+−C0−アルキルアミノ、アミノカルボニル、CI
−Cs−アルキルアミノカルボニル、ジーC+−CI−アルキルアミノカルボニ
ル、モルホリノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、
CI−Co−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリー
ルオキシカルボニル、アリール−C+−Cs−アルコキシカルボニル、ヘテロア
リール−CI−Cs−アルコキシカルボニル、CI−06−アルコキシ−C,−
C,−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−C1−Cs−アルコキシカルボ
ニルを表し、それにより、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれの場
合に、CI−Co−アルキ′ル、CI−CI−アルコキシまたはハロゲンにより
置換されていてもよく、
R’ 、R’ 、R’はR1と同じ意味を有し、それにより、互いに独立に、R
1、R4、R6およびR6は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
但し、R’ 、R” 、R’ 、R’ 、R’およびR6が同時に水素を表す場
合には、nがOまたはlを表し、かっXが酸素原子を表し、Rが水素、1〜7個
の炭素原子を有する脂肪族基(これはフェニルにより置換されていてもよく、ま
たはCI−04−アルキル、CI−c、−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンにより1回以上置換されている)
工ニルにより置換されていてもよい)を表すことができないことを条件とする]
また、本発明の主題は、式Iの新規なチアゾロ−[2,3−a ] −イソイン
ドール(式中、Rは複素環の一環式、二環式または三環式の環を表し、それぞれ
の場合、5個または6個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ1〜4個ま
たは1〜5個のへテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は酸素、
硫黄または窒素であり、そしてこれらの環はC,−Cs−アルキル、Cr−Ce
−アルコキシ、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよい)で
ある。
式Iのチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール(式中、Xは酸素原子を表し
てもよく、nは数0およびlを表してもよ(、R1〜R@はそれぞれの場合に水
素であり、かつRは水素原子または1〜7個の炭素原子を有する脂肪族基(これ
はフェニルにより置換されていてもよい)を表してもよく、またはRはフェニル
(これはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチルス
ルホニルまたはハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)は、先のドイツ
特許出願箱4035809.7号明細書により抗ウィルス薬として知られている
。
更に、式■の個々の化合物(式中、Rは水素原子を表す)がJ。
Org、 Chem、 30.1965.1506−1508 ;J、 Am、
Chem、 Soc、 so、 1958.702−70Vお
よびLiebigs Ann、 Chem、 、 4.1985.657−67
2により知られている。XがOであり、かつRがフェニル基またはナフチル基で
ある化合物が、抗炎症作用、抗痙中作用および鎮静作用を有する薬剤として英国
特許第1.039.117号明細書に記載されている。
本発明の基礎を形成する仕事は、式Iの既知の化合物について更に別の医療上の
指示を見出し、そして抗ウイルス有効性を有する有用な新規なチアゾロ−[2,
3−a ] −イソインドールをつくることである。この仕事は、請求の範囲に
記載された特徴により解決される。
式Iの化合物は有益な薬理学的性質を示す。特に、それらは、DNAウィルス、
例えば、単純ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、乳頭腫ウィルス、水痘
帯状庖疹ウィルスもしくはエプスタイン・バールウィルス、またはRNSウィル
ス、例えば、トガウィルス、または特にレトロウィルス、例えば、オンコウイル
スHTLV−1およびHTLV−+! 、並びにレンチウィルスビスナおよびヒ
ト免疫不全ウィルス旧■−1および旧V−2によりひき起こされる感染症の治療
および予防に適している。
式Iの化合物は、特にヒトのレトロウィルス旧■感染症の臨床上の発現、例えば
、持続性汎発性リンパ節症(PGL) 、エイズ関連複合体(ARC)の進化段
階およびエイズの臨床上の完全な症状の治療に適している。
本発明の一般式Iの化合物は、格別の抗ウィルス作用を有し、そして特にウィル
ス感染症およびレトロウィルス感染症のそれぞれの治療に適している。哺乳類、
特にヒトのウィルス感染症が非常に広がっている。徹底的な努力にかかわらず、
実質的に認められる成功でもって、ウィルスまたはレトロウィルスによりひき起
こされる発病を因果関係的または症候的に妨げる有用な化学療法剤をつくること
が従来可能ではなかった。現在、成る種のウィルス疾患、例えば、後天性免疫不
全症候群(エイズ)、エイズ関連複合体(ARC)およびそれらの初期段階、ヘ
ルペス、サイトメガロウィルス(CMV) 、インフルエンザおよびその他のウ
ィルス感染症を治療し、またはそれらの徴候に化学療法上有利に影響することは
、不可能である。現在、例えば、エイズの治療に関して、シトルビジンまたはレ
トロウィル(商標)として知られている3′−アジド−3−デオキシ−チミジン
(AZT)が殆どもっばら利用できる。
しかしながら、AZTは非常に狭い治療範囲または治療範囲に既に現れる非常に
ひどい毒性を特徴とする(Hirsch、 M、 S、 (1988)J、 I
nfec。
Dis、、157.427−431)。式Iの化合物は、これらの欠点を有して
いない。それらは、薬理学的に妥当な投薬量で細胞毒性ではなく、抗ウイルス的
に作用する。
一般式Iの化合物はウィルス特異的DNAまたはRNA転写の段階でDNAウィ
ルスまたはRNAウィルスの増殖のそれぞれを抑制することが実証し得る。逆転
写酵素の抑制により、これらの物質はレトロウィルスの増殖に影響し得る(Pr
oe、 Nat 1. Acad、 Sei、 USA、 83゜1911、1
986およびNature、 325.773.1987をそれぞれ参照のこと
)。
通常起こっている自然の生体機能に影響しないで、レトロウィルスによりひき起
こされた疾患またはそれらの徴候をできるだけ特異的に妨げる化学療法剤に対す
る非常に大きな要望があるので、前記の化合物はレトロウィルス感染が病態生理
学的、症候的または臨床的に関連するような疾患の治療に予防上または治療上有
利に使用し得るであろう。
式Iの化合物はキラリティー中心を有し、そしてそれらのラセミ体の形態で使用
し得るだけでなく、それらの鏡像体およびジアステレオマーの形態で使用し得る
。鏡像体へのラセミ体の分離は通常の溶離剤を使用して適当な光学活性相による
クロマトグラフィーにより分析的、半分数的、また分取的に行い得る。光学活性
相として、例えば、成る場合にはまたシリカゲル(例えば、メルクのキラスフェ
ア−(Ch 1raSpher、商標)、ベーカーのキラルパク(Chfral
pak、商標) 0T10P)、セルロースエステル/カーバメート(例えば、
ベーカー/ダイセルのキラセル(Chiracel、商標)OBloY)、シク
ロデキストリンもしくはクラウンエーテル(ダイセルのクラウンバク(Crow
npak、商標)または微結晶性セルローストリアセテート(メルク)をベース
とする相で担持された、例えば、適当な光学活性のポリアクリルアミドまたはポ
リメタクリルアミドがある。
脂肪族基は、1〜9個、好ましくは2〜7個の炭素原子を有する直鎖または分枝
アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、例えば、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基またはへブチル基
を表す。不飽和基として、C2〜C,アルケニル基およびアルキニル基、好まし
くはCr−Cs、例えば、アリル基、ジメチルアリル基、ブテニル基、イソブテ
ニル基、ペンテニル基またはプロピニル基が挙げられる。
フェニルにより置換されていてもよい脂肪族基は、特に、フェニル−C,−C,
−アルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基または
フェニルブチル基である。
Rがフェニル環を表す場合、これは1回、2回または3回置換されていてもよい
。互いに独立に、これらの置換基は〇−位、m−位またはp−位にあってもよい
。
7〜15個の炭素原子を有する炭素環式環は一環式、二環式または三環式であっ
てもよく、それぞれの場合、環中に5個または6個の炭素原子を有する。この環
は、飽和、不飽和、部分飽和または芳香族であってもよい。例えば、下記の環系
:ナフチル環、アントラセニル環、フエナントレニル環、フルオレニル環、イン
デニル環、インダニル環、アセナフチレニル環、ノルボルニル環、アダマンチル
環またはC,−C,シクロアルキル基もしくはC6−06シクロアルケニル基が
挙げられ、それにより、最後の二つの場合には、相当する5員環または6員環が
好ましい。
複素環式の一環式、二環式または三環式の環系は、環系中に5個または6個の炭
素原子を含み、それにより、1〜4個または1〜5個の炭素原子は、それぞれ、
ヘテロ原子である酸素、硫黄および/または窒素により置換されていてもよい。
その環系は、芳香族であってもよく、部分水添または完全水添されていてもよい
。
例えば、下記の環系が挙げられる。ピリジン系、ピリミジン系、ピリダジン系、
ピラジン系、トリアジン系、ビロール系、ピラゾール系、イミダゾール系、トリ
アゾール系、チアゾール系、オキサゾール系、イソオキサゾール系、オキサジア
ゾール系、フラザン系、フラン系、チオフェン系、インドール系、キノリン系、
イソキノリン系、クマロン系、チオナフテン系、ベンゾオキサゾール系、ベンゾ
チアゾール系、インダゾール系、ベンゾイミダゾール系、ベンゾチアゾール系、
クロメン系、フタラジン系、キナゾリン系、キノキサリン系、メチレンジオキシ
ベンゼン系、カルバゾール系、アクリジン系、フェノキサジン系、フェノチアジ
ン系、フェナジン系またはプリン系。それにより、不飽和または芳香族の炭素環
および複素環は部分水添または完全水添されていてもよい。
R3・−R6の定義中のそれぞれのアリール基またはへテロアリ・−ル基として
、フェニル基、ナフチル基またはピリジル基が挙げられ、それにより、特に、こ
れらの基はCl−Cs−アルキル、C1−Cm−アルコキシまたはハロゲンによ
り−・置換または二置換されていてもよい。
Rは、未置換フェニルまたはCl−Cs−アルキル、C,−C,−アルコキシ、
C,−C,−アルキルメルカプト、Cl−Cs−アルキルスルフィニル、C,−
CS−アルキルスルホニル、C,−C,−アルケニル、Cg−Cs−アルキニル
、C5−CS−アルケニルオキシ、Cl−Cl−アルキルアミノ、Cl−Ci−
ジアルキルアミノ、Cl−C−アルキルカルボニルアミノ、C,−C,−アルキ
ルアミノカルボニル、Cl−Ci−アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンにより一置換
または二置換されたフェニルを表すことが好ましい。
炭素環式環は、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニル、フルオレ
ニル、アセナフチニル、フエナントレニル、ノルボルニル、アダマンチル、C,
−C,−シクロアルキル、C,−C,−シクロアルケニルであることが好ましい
。複素環式環系は、ビロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、
ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノリン、
クマロン、チオナフテン、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシ
ベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジンおよびフェノ
チアジンであることが好ましい。
基R1およびR2に関して、水素、C,−C,−アルキル、C2−C,−アルケ
ニル、C,−C,−アルキニル、C,−C,−アルコキシ、C1”’Cs−アル
キルメルカプト、C,−C,−アルキルアミノ、Cl−Cs−アルコキシカルボ
ニル、スルホンアミド、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびアジド
であることが好ましく、それにより、これらの基は特にチアゾロ−[2,3−a
]−イソインドール環の7位、8位または9位にある。
R3、R+ 、RgおよびR6の好ましい置換基は、水素、Cl−C−アルキル
、C,−C,−アルコキシ、Cl−Cl−アルキルメルカプト、カルボキシル、
Cl−Cl−アルコキシカルボニル、モルホリノカルボニル、アミノカルボニル
、C,−C,−アルキルアミノカルボニル、ジーC+−Cs−アルキルアミノカ
ルボニル、Cl−C−アルコキシ−CI−C2−アルコキシカルボニル、ビリジ
ルーC,−C,−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシル
であり、それにより、R3およびR4は特に水素を表す。R3−R6は同じであ
ってもよく、また異なっていてもよいが、これらの基の少なくとも2個、好まし
くは3個が水素を表す誘導体が好ましい。
Xは酸素または硫黄であることが好ましく、nはOに等しいことが好ましい。ハ
ロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素お
よび臭素であると理解されるべきである。
Rの特に好ましい基は、C,−C,−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2
−C,−アルキニル、ベンジル、フェネチル、フェニル; C1−Cl−アルキ
ル、C1−Cl−アルコキシ、C1−Cs−アルキルメルカプト、アリル、アリ
ルオキシ、Cl−Ca−アルキルアミノ、ジーC+ Cl−アルキルアミノ、ア
ミノ、ヒドロキシル、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはハロ
ゲンにより一置換または二置換されたフェニル、およびメチルまたはハロゲンに
より三置換されたフェニル;ナフチル、アントラセニル、インダニル、アセナフ
チニル、フエナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル
、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノ
リニル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、カルバゾリルおよび
フェノチアジニルである。
R1およびR2に関して、互いに独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピル
、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチル
アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、
ヒドロキシルおよびハロゲンが特に好ましく、それにより、ハロゲンは特に塩素
および臭素を表す。
R” 、R’ 、R’およびR6に関して、メチル、エチル、イソプロピル、メ
トキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、アミ
ノ、塩素、臭素およびシアノが特に好ましい。
R,R’ 、Xおよびnが上記の意味を有し、そしてR2、R3、R4、R6お
よびR6が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシまたはエトキシである
一般式Iの化合物が特に好ましく、それにより、基R2〜R8は水素を表すこと
が好ましい。
Rが複素環基を表す式■の新規化合物は、特に、Rがチェニル、フリル、ピリジ
ル、チオナフチニルまたはインドリルを表す誘導体であり、それによりこれらの
基は特にC1”−Ca−アルキルおよびハロゲンにより置換されていてもよい。
ウィルス感染症の治療用の式Iの少なくとも一種の化合物を含む薬剤は、液体形
態または固体形態で腸内投与または非経口投与し得る。ここで、通常の投与の形
態、例えば、錠剤、カプセル、糖剤、シロップ、溶液または懸濁液が挙げられる
。注射媒体として、注射液の場合に通常の添加剤、例えば、安定剤、可溶化剤お
よび緩衝剤を含む水が使用されることが好ましい。このような添加剤は、例えば
、酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤、例えば、エ
チレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒性塩、粘度調節用の高分子ポリマー、
例えば、液体ポリエチレンオキサイドである。注射液用の液体担体物質は無菌で
ある必要があり、そしてアンプルに入れられることが好ましい。固体担体物質は
、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度
に分散されたケイ酸、高分子脂肪酸、例えば、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物の脂肪、固体の
高分子ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール等である。経口投与に適した
組成物は、所望により、矯味矯臭薬および甘味料を含むことができる。
式■の少なくとも一種の化合物を含む薬剤は、式Iの化合物を通常の医薬アジュ
バントと混合し、そして医薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセルまたは溶液へ
と処理して調製される。これらの医薬形態は、販売に用意され、そして適当な指
示を施された包装単位、例えば、包装小葉の形態の包装単位に調合され、その後
にウィルス感染症もしくはレトロウィルス感染症またはウィルスもしくはレトロ
ウィルスによりひき起こされた疾患の治療に使用される。
投薬量は、種々の因子、例えば、投与の様式、種、年齢または個々の健康状態に
依存し得る。本発明の化合物は、通常、毎日体重1kg当たりO,l −100
mg 、好ましくは0.2〜80mgの量で投与される。毎日の投薬量を2〜5
回の投与に分けることが好ましく、それにより、それぞれの投与の場合に、0.
5〜500mgの活性物質含量を有する1〜2個の錠剤が与えられる。また、錠
剤は遅延されてもよく、それにより投与の数は1〜3回に減らされる。遅延錠剤
の活性物質含量は2〜1000mgの量であってもよい。また、活性物質は連続
注入により与えられてもよく、それにより毎日5〜1000mgの量が通常充分
である。
また、式Iの化合物は、これらの化合物が酸基、例えば、遊離カルボキシル基を
有する限り、それらの生理学上許される塩、例えば、アルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩の形態で使用し得る。塩基性基が存在する場合、式■の化合物は
有機または無機の酸の助けにより相当する生理学上許される酸付加塩に変換し得
る。
本発明の一般式1.の化合物は、文献により知られている方法により、一般式I
I
(式中、R,R’およびR″は上記の意味を有し、かつAは−COOHまたはC
=Nに等しい)
の必要により置換されていてもよい安息香酸誘導体を、室温〜還流温度で適当な
不活性溶媒中で、必要により触媒量の酸、例えば、p−1−ルエンスルホン酸の
存在下で一般式1 [In2
(式中、R3、R’ 、R’およびR6は上記の意味を有する)の置換または未
置換システアミンと反応させ、続いて必要により式Iの得られた化合物を式■の
その他の化合物に変換し、続いてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製す
ることにより調製し得る。ラセミ体は、適当な光学活性相、例えば、セルロース
トリアセテ−1−によるクロマトグラフィーにより対掌体に分離17得る。
式■の化合物から式■のその他の化合物へのその後の変換は、XがSまたはN−
アルキルイミンであるチアゾロ−[2,3−a ]−イソインドール誘導体の調
製に関する。XがSである化合物は、Xが酸素原子を表す式Iの化合物と硫黄基
移動化合物、例えば、ラウェラセン(1,awesson)試薬の反応により調
製される。XがN−アルキルイミノである化合物は、それ自体既知の方法に従っ
て一般式Iの相当するイミノ化合物とアルキルアミンの反応により調製される。
一般式■の安息香酸誘導体はまた文献により知られており、例えば、ルイス酸(
例えば、塩化アルミニウム)の存在下の必要により置換されていてもよいアレー
ンによる置換または未置換無水フタル酸のフリーデル−クラフッ・アシル化また
は低温における適当な不活性溶媒中の一般式!V
R−MgBr (rV)
(式中、Rは水素を除く上記の意味を有する)のグリニヤール試薬と無水フタル
酸(これは必要により置換されていてもよい)の反応により調製される。
また、本発明の一般式Iの化合物の調製方法は、従来技術に記載された特許出願
および参考文献から採用し得る(米国特許第3、334.113号、CH−46
9,733号、ベルギー特許出願第659.528号または米国特許第3.64
6.022号、同第2.860.985号、ベルギー特許出願第564.592
号、J、 Org、 Chem、 、 30.1506(1965) 、並びに
J、 Org。
Chem、 、 34.165(1969)を参照のこと)。
本発明の意味において、実施例に記載された化合物および請求の範囲に記載され
た置換基の全ての意味の組み合わせにより得られた化合物は別にして、ラセミ混
合物として、または光学活性形態で、またはそれぞれ純粋なR鏡像体およびS鏡
像体として存在し得る式Iの下記の化合物が該当する。
1.8,9b−ジメチル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]
イソインドールー59bH)−オン
2.8−クロロ−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a
] −]イソインドールー59bH)−オン
3.8−フルオロ−9b(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−
[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オン4.8−クロロ−9b
(3−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]
イソインドールー59bH)−オン5.3−メチル−9b−(4−エチルフェニ
ニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−し2.3−a ]−]イソインドールー5
9bH)−オン6、9b−(2,3−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロチ
アゾロ−[2,3−a]−イソインドール−5(9b)l)−チオン7.8−ク
ロロ−9b−(3,4−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2
,3−a ]−]イソインドールー59bH)−チオン8.2−エチル−9b−
(2,5−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]
−]イソインドールー59bH)−オン9.8−クロロ−9b−(3−1−リ
フルオロメチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ]−
]イソインドールー59bH)−オンl016−メドキシー9b−(4−)リフ
ルオロメチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イ
ソインドールー=59bH)−オン11、9b−(4−ヒドロキシフェニル)−
2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール−5(9bH)−
チオン12.8−クロロ−9b−(3−ヒドロキシフェニル)−2,3−ジヒド
ロチアゾロ−[2,3−aコーイソインドール−5(9bH)−オン13.7−
メチルメルカブトー9b−(4−エトキシフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾ
ロ−[2,3−aコーイソインドール−5(9bH)−オン14.9−メチル−
9b−(3−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−aコ
ーイソインドール−5(9b)l)−オン15.8−フルオロ−9b−(3−フ
ルオロフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソイ
ンドールー59bH)−オン16、9b−(4−りooフェール)−2,3−ジ
ヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−チオン1
7.8−メチル−9b−(3−メチルスルホニルフェニル)−2,3〜ジピドロ
チアゾ口−[2,3−a ]−イソインド・−・ルー5(9bH)−オン18.
8−クロロ−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]
−]イソインドールー59bH)−オンl−オキサイド19.8−りoo−9b
−ベンジル−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ] −]イソインド
ールー59bH)−オン
20、2.2−ジメチル−9b−フェネチル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2
゜3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン21、9b−(3−メチルメ
ルカプトフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソイ
ンドールー59bH)−オン22、9b−(3−メチルアミノフェニル)−2,
3−ジヒドロチアゾロ−[2゜3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン
23、9b−(3−アジドフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−
a ] −]イソインドールー59bH)−オン
24.8−メチル−9b−アリル−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−a
] −]イソインドールー59bl()−オン25.8−クロロ−9b−(3,
5−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イ
ソインドールー59bH)−オン26゜8−メチル−9b−(1−ナフチル)−
2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−aコーイソインドール−5(9bH)−
オン27、9b−(アントラセン−1−イル12,3−ジヒドロチアゾロ−[2
,3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン28、9b−(アントラセン
−9−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール−
5(9bH)−オン29、9b−(インデン−1−イル)−2,3−ジヒドロチ
アゾo −[2,3−a ] −]イソインドールー59bH)−オン
30、9b−(インデン−3−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−
aコーイソインドール−5(9bH)−オン
31、9b−(インデン−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3
−a ] −]イソインドールー59bH)−チオン32、9b−(フェナント
レン−1−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2゜3−a]−イソインドー
ル−5(9bH)−オン33、9b−(フェナントレン−9−イル)−2,3−
ジヒドロチアゾロ−[2゜3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン34
、9b−(シクロヘキセン−3−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2゜3
−a]−イソインドール−5(9bH)−チオン35、9b−(2−フリル)−
2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−aコーイソインドール−5(9bH)
−千オン
36、9b−(3−フリル)−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ]
−]イソインドールー59bH)−オン
37、9b−(2−チェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]
−]イソインドールー59bl()−チオン
38、9b−(3−チェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]
−]イソインドールー59bH)−オン
39、9b−(ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3
−a ]−]イソインドールー59bH)−オン40、9b−(チアゾール−2
−イル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−a]−イソインドール−5(
9bH)−オン41、9b−(チアゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロチア
ゾo−[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−チオン42、9b−
(インドール−3−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]
イソインドールー59bH)−オン43、9b−(インドール−7−イル)−2
,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ]−]イソインドールー59b)I
)−オン44、9b−(キノリン−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[
2,3−a]−イソインドール−5(9bl()−オン45、9b−(キノリン
−5−イル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−aコーイソインドール−
5−(9bH)−チオン46、9b−(ベンゾイミダゾール−4−イル)−2,
3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソインドールー5−9bH)
−オン47、9b−(カルバゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−
[2,3−aコーイソインドール−5(9bH)−オン48、9b−(カルバゾ
ール−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a]−イソインドー
ル−5(9bH)−チオン49、9b−(フェノチアジン−1−イル)−2,3
−ジヒドロチアゾロ−[2゜3−a]−イソインドール−5(9bH)−千オン
50、9b−(フェノチアジン−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2
゜3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン51、9b−(4−キナゾリ
ン−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール
−5(9bH)−オン52.8−クロロ−9b−(インデン−3−イル)−2,
3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オ
ン53.8−メチル−9b−(イソキノリン−1−イル)−2,3−ジヒドロチ
アゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−チオン54.9−
メトキシ−9b−(1−ナフチル)〜2,3−ジヒドロチアゾロ−[2゜3−a
]−イソインドール−5(9bH)〜オン55、9b−(クマOンー3−イル)
−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ]−]インインドールー59b
H)−オン56、9b−(1−ナフチル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,
3−a ] −]イソインドールー59bH)−オン1.1−ジオキサイド57
、9b−(1−ナフチル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−a] −イ
ソインドール−5(9bH)−オンl−オキサイド実施例1
9b−(1−ナフチル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−a ] −]
インインドールー59bH)−オン
2−(1−ナフトイル)−安息香酸2.76g(10ミリモル)をキシレン10
0m1に溶解し、システアミン1.54g(20ミリモル)および触媒量のp−
トルエンスルホン酸の添加後に、水分離器で還流下で1時間加熱した。次に溶媒
を減圧で除去し、残渣をエタノールで再結晶した。
収ff11.54g(理論値の67%);融点151〜152℃。
使用した2−(1−ナフトイル)−安息香酸は、トルエン中の無水フタル酸の溶
液に一10℃のエーテル/トルエン中の1−ナフチルマグネシウムプロミドを徐
々に滴下して添加し、2時間攪拌した後、飽和NH、CI溶液を添加し、酢酸エ
チルで抽出し、2Nのソーダ溶液で酢酸エチル相を振とうし、酸性にされたソー
ダ相を酢酸エチルで新たに抽出することにより調製した。エタノールによる再結
晶後の収率、理論値の64%;融点170℃。
実施例1と同様にして下記の化合物を調製した。
1.1 2−(2−ナフトイル)−安息香酸とシステアミンから9b−(2−ナ
フチル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー
59bl()−オン;無定形;R3・0゜5(酢酸エチル/イソヘキサンl/3
) (収率06%)
1.2 2−(9−アントラセノイル)−安息香酸とシステアミンがら9b−(
アントラセン−9−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]
イソインドールー59bl()−オン;融点198℃(収率44%)1.35−
クロロ−2−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら7−りo o−9b−フェ
ニル−2,3−ジヒドロチアゾロ[2,3−a ]−]インインドールー59b
H)−オン;融点123℃(収率61%)1.45−メチル−2−ベンゾイル安
息香酸とシステアミンがら7−メチル−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチア
ゾロ−[2,3−a ]−]インインドールー59bH)−オン:融点98℃(
収率59%)1.56−メチル−2−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから6
〜メチル−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]
イソインドールー59b[()−オン;融点185℃(収率79%)1.65−
メトキシ−2−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから7−メトキシル9b−フ
エニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー5
9bH)−オン; R1=0.33(酢酸エチル/イソヘキサン1/3) (収
率55%)
1.7 4.5−ジクロロ−2−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら7.8
−ジクロロ−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a]−イ
ソインドール−5(9bH)−オン;融点1.12〜114℃(収率67%)
1.8 2−(2−チェノイル)−安息香酸とシステアミンから9b−(2−チ
ェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー
59bH)−オン;融点151℃(エタノール/H20) (収率63%)1.
9 2−(2−フロイル)−安息香酸とシステアミンから9b−(2−フリル)
−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソインドールー59b
H)−オン;融点114°C(エタノール/エーテル)(収率70%)1.10
2−シクロベントイル安息香酸とシステアミンから9b−シクロペンチル−2
,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー59bl()
−オン;油; R、=0.85(CLCI□/CH,01(9/I) (収率8
1%)この化合物の精製は、酢酸エチル/イソヘキサン1/lを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより行う。
1.11 4〜クロロ−5−スルホンアミド−2−ベンゾイル安息香酸とシステ
アミンから8−クロロ−7−スルホンアミド−9b−フェニル−2,3−ジヒド
ロチアゾロ−[2,3−aコーイソインドール−5(9b)I )−オン;融点
245〜246℃(収率54%)1.12 4−クロロ−2−ベンゾイル安息香
酸とシステアミンから8−りo o−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾ
o−[2,3−a] −イソインドール−5(9bH)−オン;融点113〜1
36℃(収率68%)1.13 4〜メチル−2−ベンゾイル安息香酸とシステ
アミンから8−メチル−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3
−a ]−]イソインドールー59bH)−オン;融点115〜118℃(収率
75%)1.14 2−(4−ピリドイル)−安息香酸とシステアミンから9b
−(4−ピリジル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソ
インドールー59bH)−オン;融点114℃(収率68%)1.15 2−(
2−ピリドイル)−安息香酸とシステアミンから9b−(2−ピリジル)−2,
3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソインドールー59bH)−
オン;融点115〜116℃(収率61%)1.16 2−(3−ピリドイル)
−安息香酸とシステアミンがら9b−(3−ピリジル)−2,3−ジヒドロチア
ゾロ−[2,3−a ] −]イソインドールー59bf()−オン;融点14
9〜152℃(収率57%)1.17 2−シクロへキソイル安息香酸とシステ
アミンがら9b−シクロへキシル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a
] −]イソインドールー59bH)−オン;油; R、=0.55(酢酸エチ
ル/イソヘキサンl/3) (収率79%)
1.18 2−(2−アミノベンゾイル)−安息香酸とシステアミンがら9b=
(2−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イ
ンインドールー59bH)−オン;融点147〜151 ’C(イソプロパツー
ル)(収率43%)
1.19 2−(4−アミノベンゾイル)−安息香酸とシステアミンがら9b−
(4−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イ
ソインドールー59bH)−オン;融点179〜185℃(イソプロパツール)
(収率49%)
1.20 2−(インダン−4−イルカルボニル)−安息香酸とシステアミンか
ら9b−(インダン−4−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a]
−インインドール−5(9bH)−オン;融点151−153℃(収率63%)
1.21 2−(2−ニトロ−5〜メチルベンゾイル)−安息香酸とシステアミ
ンから9b−(2−ニトロ−5−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo
−[2,3−aコーイソインドール−5(9bH)−オン;融点161〜164
℃(酢酸エチル/イソヘキサン)(収率7o%)1.22 4−メトキシベンゾ
イル−安息香酸とシステアミンから8−メトキシ−9b−フェニル−2,3−ジ
ヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −イソインドール−5(91+H)−オン
;油(収率56%)1.23 2(3−m;トロベンゾイル)−安息香酸とシス
テアミンから9b−(3−二トロフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2
,3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン;融点91〜97℃(収率3
3%)1.24 4−クロロ−2−(l−ナフトイル)−安息香酸とシステアミ
ンから8−クロロ−9b−1−(ナフチル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2
,3−a]−イソインドール−5(9bl()−オン;融点156〜159℃(
メタノール)(収率28%)
1.25 2−(3−ジメチルアミノベンゾイル)−安息香酸とシステアミンか
ら9b−(3−ジメチルアミノフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo −[2
,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オン:融点149〜151”C
(メタノール)(収率27%)1.26 2−(9−フエナントレノイル)−安
息香酸とシステアミンから9b−(9〜フエナントレニル)−2,3−ジヒドロ
チアゾロ−[2,3−a]−イソインドール−5(9bH)−オン;融点170
〜172℃(酢酸エチル/イソヘキサン)(収率64%)1.27 2−(3−
アミノ−4−クロロベンゾイル)−安息香酸とシステアミンから9b−(3−ア
ミノ−4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ]
−]イソインドールー59bi()−オン;融点180℃(イソプロパツール)
(収率41%)1.28 2−(5−フルオロ−1−ナフトイル)−安息香酸と
システアミンから9b−(5−フルオロ−1−ナフチル)−2,3−ジヒドロチ
アゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オン;融点157
°C(収率85%)
1.29 4−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)−安息香酸とシステアミ
ンから8−クロロ−9b−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo
−[2,3−a ]−オン;融点162℃(収率73%)夏、306−メドキ
シー2−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら6−メドキシー9b−フェニル
−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドールー5(9b
H)−オン;融点187℃(イソプロパツール) (収率42%)
1.31 4−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)−安息香酸とシステアミ
ンから8−クロロ−9b−(3−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo
−[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オン;融点129−1
32℃ (エーテル)(収率24%)1.32 5−クロロ−2−(3−メチル
ベンゾイル)−安息香酸とシステアミンから7−クロロ−9b−(3−メチルフ
ェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−a]−イソインドール−5(
9bH)−オン;融点76−80℃(エーテル)(収率27%)
1.33 2−[2−(4−メチルピリドイル)]−安息香酸とシステアミンか
ら9b−(4−メチルビリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロチアゾ0−[2
,3−aコ−インインドール−5(9bH)−オン;油(収率53%)
1.34 2−(2−チオナフチノイル)−安息香酸とシステアミンから9b−
(2−チオナフチニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −イ
ア イン)’ −ルー5C9bH)−オ> ; 8点130−133℃(ff率
62N)1.35 2−(3−チオナフチノイル)−安息香酸とシステアミンか
ら9b−(3−チオナフチニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a
l −イソインドール−5(9bH)−:t ン;融点206−216℃(収率
5o%)1.36 2L(インドール−3−イルカルボニル)−安息香酸とシス
テアミンから9b−(インドール−3−イル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[
2,3−a ] −]イソインドールー59bH)−オン;融点272−275
℃(メタノール)(収率42%)
特にことわらない限り、これらの化合物をそれぞれの場合にエタノールで再結晶
した。
無水ジオキサン100 ml中の9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾ0−
[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オン[:J、 Org、
Chem、 34.165(1969) ] 22g7.5ミリモル)をラウェ
ラセン試薬「2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)(,3〜ジチア−2,4
−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド] 3.8g(9,4ミリモル)と混合
し、60”Cで5時間攪拌した(TLC制御)。
冷却後、それを沈殿から濾別し、濾液を減圧で蒸発させ、残渣を、溶離剤として
ヘプタン/メチルエチルケトン6/1を用いてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。収量1.24g(理論値の58%);融点152〜155
℃。
同様にして下記の化合物を調製(7た。
から調製した。収率、理論値の71%;融点 ℃。
体分離
対掌体の分離のため、ラセミ体200mgをメタノール15+nlに溶解し、内
径50+nmおよび長さ300mmを有するカラム(セルローストリアセテート
250g、粒子サイズ15〜25μ、メルク16326に相当する)に適用し、
メタノール(流量7.5ml/分、約1.5バール)で溶離した。
ビーク■ ビークlN
UV検出[nm] 254 254
運転時間[分] 110 255
[α] D … −4546十/−5454+/’5融点[ミコ 175−17
6 175−176絶対配置 (S) (R)
鏡像体をメタへルで再結晶した。それぞれの場合のHPLCIこよる十鏡像体純
度> 9J 6%ee
実施例3と同様にして下記の化合物を調製した。
(融点87〜93℃)
(融点87〜93℃);溶離剤としてエタノールを使用(融点138℃/ エタ
/ )It ; b=−236℃/c−1/CHC13)ゾo−=[2,3−a
] −5(9bt()−オン(融点138℃/エタノール; 、・+236
℃/C・1/CHC1m、溶離剤としてメタノールを使用)
9b−(4−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a
] −]イソインドールー59bH)−オン2.1g(7゜4ミリモル)を2N
のHCl 12m1に懸濁させ、15分以内にHgO3ml中のNaN0* 0
.55g(8ミリモル)の溶液と0〜5℃で混合し、0℃で30分間攪拌した。
次にHg08 ml中のNaN、0.6g(9,2ミリモル)の溶液を10分以
内にそれに滴下して添加し、30分間攪拌した後、得られた沈殿を吸引濾過した
。粗生成物を、溶離剤としてエーテル/イソヘキサン1/2を使用してシリカゲ
ル60でカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.62g(理論値の
71%);融点〉140℃分解ミノフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[
2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オンから収率86%で調製し
た。−融点100〜101℃(エーテルで再結晶)。
エタノール90m1中の9b−(3−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロチア
ゾo−[2,3−a] −イソインドール−5(9bH)−オン11.2g(3
5,7ミリモル)をその沸点でH2O90+!11中のNatStOa23gと
5分以内に混合し、還流下に1時間加熱(,7た。
次にエタノールを減圧で蒸発させて除き、水相をジクロロメタンで数回抽出し、
有機相をNatSOaで乾燥させた。ロータリー・エバポレーターで溶媒を除去
した後、残渣をジクロロメタンで再結晶した。収量6.02g(理論値の60%
);融点184〜186℃。
5、19b−(2−アミノ−5−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ
=[2,3−a]−イソインドール−5(9bH)−オンを、実施例5と同様に
して9b−(2−ニトロ−5−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−
[2,3−a ]−]イソインドールー59bH)−オンから収率53%で調製
した。融点153〜156℃(ジクロロメタンで再結晶)。
L−システィンメチルエステル塩酸塩1.7g(9,9ミリモル)および酢酸ナ
トリウム1.35gをキシレン10m1中の2−ベンゾイル安息香酸1、g(4
,4ミリモル)の溶液に10時間の期間にわたって100℃で少しずつ導入した
。更に100℃で3時間後に、キシレンを蒸留して除き、残渣をジクロロメタン
に吸収させ、NaHCOs溶液で洗浄し、水洗した。エステルを溶媒の除去によ
り単離し、更に精製しないで次の反応に使用した。[]]D=−57℃/c=1
/MeOH。
最後の反応の粗生成物をエタノール5mlに溶解し、2NのNaOH2fllと
混合し、40℃で2時間攪拌した。
次にエタノールを蒸留して除き、水相を6NのHCIで酸性(こし、遊離酸を吸
引濾過した。収量0.6g(使用した2−ベンゾイル安、叡香酸に対して理論値
の44%);融点98〜98℃(エタノールで再結晶)[(Z ] D=−21
1’ /c=o、 89/MeOf(0実施例8
±フユヨヒ1とハシ三がブユニ咀上す二子ム任」−ルー5(9bH)−オン−3
−カルボン酸モルホリド無水ジクロロメタン10m1中の9b−フェニル−2,
3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソインドールー59bH)−
オン−3−カルボン酸(実施例7 ) 311mg(1ミリモル)を−15℃で
4−メチ1駿101mg( 1ミリモル)と混合し、続いてイソブチルクロロホ
ルメート155mg(1. 1 ミリモル)と混合し、15分間攪拌した。欠に
モルホリン96mg(1. Lミリモル)をそれに添加し、室温に温め、室温で
4時間攪拌した。更にジクロロメタン20m1を添加した後、その溶液をNaH
CO.溶液と振とうし、そして水と振とうし、NatSO4で乾燥し、溶媒を除
いた。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシIJカゲルによるクロマト
グラフィーにより精製した。収量158mg(理論値の51%);融点138〜
141 ℃。
様にして収率57%で調製した。融点164°C(酢酸エチル)。
酸エチル)
例8と同様にして収率59%で調製した。融点178℃(酢酸工施例8と同様に
して活性エステルとn−プロパツールの反応により収率27%で調製した。融点
103〜106℃。
を実施例8と同様にして活性エステルと2−プロパツールの反応により収率31
%で調製した。融点88〜90℃。
−ルの反応により収率30%で調製した。油。
実施例8と同様にして活性エステルと2−メチル−1−プロパツールの反応によ
り収率42%で調製した。油。
8、89b−フェール−2,3−ジヒドロチアゾロ− [2.3−a ]−]イ
ソインドールー59bH)−オン−3−カルボン酸2−ピリジルメチルエステル
を実施例8と同様にして活性エステルと2−(ヒドロキシメチル)−ピリジンの
反応により収率42%で調製した。
8.99b−フェニル−2゜3−ジヒドロチアゾo −[2,3−a ]−]イ
ソインドールー59bH)−オン−3−カルボン酸(3−ピリジルメチル)−エ
ステルを実施例8と同様にして活性エステルと3−(ヒドロキシメチル)−ピリ
ジンの反応により収率60%で調製した。融点119〜121 ’C。
8.10 9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾo−[2,3−al−イソ
インドール−5(9bH)−オン−3−カルボン酸(4−ピリジルメチル)−エ
ステルを実施例8と同様にして活性エステルと4−(ヒドロキシメチル)−ピリ
ジンの反応により収率37%で調製した。
融点125〜128℃。
実施例9
9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインド
ールー59bH)−オンの誘導体による逆転写酵素(RT)の抑制スクリーニン
グ試験系は旧V−1からの精製RT (これはH,coli中で遺伝子技術方法
により発現された)を含むだけでなく、開始複合体の成分、例えば、鋳型として
の隣接プライマー結合部位およびプライマーとしてのプライマー結合部位に相補
性の18merオリゴヌクレオチドを含む旧V−LTHの生体外の転写産物を含
む。[3H]〜チミジン−5′−トリホスフェートとり込みをβ−カウンターで
カウントすることにより測定した。下記の表に、調べた化合物に関するIC,。
値を示す。この値は、逆転写酵素活性の50%の抑制を生じる試験化合物の濃度
に相当する。比較物質として、AZTに関する値を同様にして測定した。
(本頁以下余白)
結果:
物質 HIV−RTの抑制
御Cs。[M]
3′−アジド−3′−デスオキシチミジン−5′−トリホスフェート[AZT−
TPI 6.Ox 10′−@9b−フェニルー2.3−ジヒドロチアゾロ−[
2,3−aコーイソインドール−5(9bH)−チオン3.5 x 10−’7
.8−ジクロロ−9b−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a
]−]イソインドールー59bH)−オン 4.5 x 10−’9b−(2−
チェニル)−2,3−ジヒドロチアゾロ−[2,3−a ]−]イソインドール
ー59bH)−オン 2.7 x 10−’9b−(2−フリル)−2,3−ジ
ヒドロチアゾロ−[2,3−a ] −]イソインドールー59bH)−オン
1.4 x to−’補正書の写しく翻訳文)提出書
(特許法 第184条の8)
平成5年 8月 2日
Claims (10)
- 1.抗ウィルス作用を有する薬剤の調製のための式I▲数式、化学式、表等があ ります▼(I)のチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体、並びにそ れらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学上許される塩の使用 。 [式中、 Xは酸素原子または硫黄原子、イミノ基=NHまたはN−C1−C5−アルキル イミノ基であってもよく、 nは0、1または2に等しく、 Rは水素原子、1〜9個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和 脂肪族基(これはフェニル基またはC1−C6−アルコキシ−C1−C6−アル キル基もしくはC1−C6−アルキルメルカプト−C1−C6−アルキル基によ り置換されていてもよい)を表し、またはフェニル環(これは必要によりC1− C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、 C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2− C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、 C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C 6−アルキニルメルカプト、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1− C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6− アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノカルボ ニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、 ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カ ルボキシルまたはフェニルにより1回以上置換されていてもよい)を表し、また は7〜15個の炭素原子を有する一環式、二環式または三環式の炭素環式環、ま たは複素環の一環式、二環式または三環式の環系を表し、それぞれの場合、5個 または6個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ1〜4個または1〜5個 のヘテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸 素であり、そしてこれらの環はC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ 、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、R1は水素原子 、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族基もし くはC1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6− アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノ、C1−C6 −アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、スルホンアミド、C1− C6−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ 、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、R2はR1と同じ意 味を有し、それにより、互いに独立に、基R1およびR2は同じであってもよく 、また異なっていてもよく、 R3は水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ア ルキルメルカプト、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−ア ルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ −C1−C6−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリール−C1− C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルコキシカルボ ニル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒド ロキシ−C1−C6−アルコキシカルボニルを表し、それにより、アリール基お よびヘテロアリール基は、それぞれの場合に、C1−C6−アルキル、C1−C 6−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、そしてR4、R5 、R6はR3と同じ意味を有し、それにより、R3、R4、R5およびR6は、 互いに独立に、同じであってもよく、また異なっていてもよく、 但し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が同時に水素を表す場合には、 nが0または1を表し、かつXが酸素原子を表し、基Rが水素、1〜7個の炭素 原子を有する脂肪族基(これはフェニルにより置換されていてもよく、またはC 1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ チル、メチルスルホニルまたはハロゲンにより1回以上置換されているフェニル により置換されていてもよい)を表すことができないことを条件とする]
- 2.Rがナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基 、インダニル基、インデニル基、アセナフチレニル基、ノルボルニル基、アダマ ンチル基、C6−C7−シクロアルキル基またはC5−C■−シクロアルケニル 基から選ばれた7〜15個の炭素原子を有する炭素環式環を表すことを特徴とす る請求項1に記載の使用。
- 3.Rが、群:ピリジン系、ピリミジン系、ピリダジン系、ピラジン系、トリア ジン系、ピロール系、ピラゾール系、イミダゾール系、トリアゾール系、チアゾ ール系、オキサゾール系、イソオキサゾール系、オキサジアゾール系、フラン系 、フラン系、チオフェン系、インドール系、キノリン系、イソキノリン系、クマ ロン系、チオナフテン系、ベンゾオキサゾール系、ベンゾチアゾール系、インダ ゾール系、ベンゾイミダゾール系、ベンゾトリアゾール系、クロメン系、フタラ ジン系、キナゾリン系、キノキサリン系、メチレンジオキシベンゼン系、カルバ ゾール系、アクリジン系、フェノキサジン系、フェノチアジン系、フェナジン系 またはプリン系(この場合、不飽和または芳香族の複素環は部分水添または完全 水添されていてもよい)から選ばれた複素環式の一環式、二環式または三環式の 1環系、2環系または3環系(それぞれの場合、5個または6個の環原子を含み 、環系中にそれぞれ1〜4個または1〜5個のヘテロ原子を含むことができ、そ れによりヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素である)を表すことを特徴とする請 求項1に記載の使用。
- 4.R1が水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、スルホンア ミド、アミノ、ヒドロキシルまたはハロゲンを表し、かつR2が水素またはハロ ゲンを表すことを特徴とする請求項1、2または3に記載の使用。
- 5.R3およびR4が水素を表すことを特徴とする請求項1〜4の一項に記載の 使用。
- 6.R5が水素、C1−C6−アルキル、カルボキシル、C1−C6−アルコキ シカルボニル、モルホリノカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキ ルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6 −アルコキシ−C1−C6−アルコキシカルボニル、ピリジル−C1−C6−ア ルコキシカルボニルまたはハロゲンを表し、かつR6が水素を表すことを特徴と する請求項1〜5の一項に記載の使用。
- 7.一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼(I)のチアゾロ−[2,3−a]−イソイ ンドール誘導体、並びにそれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび 生理学上許される塩。 [式中、 Xは酸素原子または硫黄原子、イミノ基=NHまたはN−C1−C5−アルキル イミノ基であってもよく、 nは0、1または2に等しく、 Rは複素環の一環式、二環式または三環式の環系を表し、それぞれの場合、5個 または6個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ1〜4個または1〜5個 のヘテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸 素であり、そしてこれらの環はC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ 、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、 R1は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽 和脂肪族基もしくはC1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト 、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミ ノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、スルホン アミド、C1−C6−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロ キシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、 R2はR1と同じ意味を有し、それにより、互いに独立に、基R1およびR2は 同じであってもよく、また異なっていてもよく、 R3は水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ア ルキルメルカプト、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−ア ルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ −C1−C6−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリール−C1− C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルコキシカルボ ニル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒド ロキシル−C1−C6−アルコキシカルボニルを表し、それにより、アリール基 およびヘテロアリール基は、それぞれの場合に、C1−C6−アルキル、C1− C6−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、R4、R5、R 6はR3と同じ意味を有し、それにより、基R3、R4、R5およびR6は、互 いに独立に、同じであってもよく、また異なっていてもよい]
- 8.Rが、必要によりC1−C6−アルキルまたはハロゲンにより置換されてい てもよいチエニル基、フリル基、ピリジル基、チオナフテニル基またはインドリ ル基を表すことを特徴とする請求項7に記載のチアゾロ−[2,3−a]−イソ インドール誘導体。
- 9.一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II)(式中、R、R1およびR2は上記 の意味を有し、かつAは一COOHまたはC=Nに等しい) の必要により置換されていてもよい安息香酸誘導体を、室温〜還流温度で適当な 不活性溶媒中で、必要により触媒量の酸の存在下で一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III)(式中、R3、R4、R5および R6は上記の意味を有する)の置換または未置換システアミンと反応させ、式I の化合物を単離し、必要により式Iの化合物を反応させて式Iのその他の化合物 とし、そして必要により得られたラセミ体をそれらの光学活性形態に分離するこ とを特徴とする請求項7または8に記載のチアゾロ−[2,3−a]−イソイン ドール誘導体の調製方法。
- 10.請求項7または8の一項に記載の少なくとも一種の式Iの化合物を含む薬 剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4103177.6 | 1991-02-02 | ||
DE4103177A DE4103177A1 (de) | 1991-02-02 | 1991-02-02 | Thiazolo-(2,3-a)isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
PCT/EP1992/000172 WO1992013863A1 (de) | 1991-02-02 | 1992-01-28 | Verwendung von thiazolo-[2,3-a]isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel und neue thiazolo-[2,3-a]isoindol-derivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06505229A true JPH06505229A (ja) | 1994-06-16 |
Family
ID=6424264
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4503931A Pending JPH06505229A (ja) | 1991-02-02 | 1992-01-28 | 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0569457B1 (ja) |
JP (1) | JPH06505229A (ja) |
AT (1) | ATE123779T1 (ja) |
AU (1) | AU1204892A (ja) |
CA (1) | CA2100366A1 (ja) |
DE (2) | DE4103177A1 (ja) |
ES (1) | ES2075684T3 (ja) |
IE (1) | IE920334A1 (ja) |
IL (1) | IL100818A0 (ja) |
MX (1) | MX9200446A (ja) |
PT (1) | PT100083A (ja) |
TW (1) | TW198037B (ja) |
WO (1) | WO1992013863A1 (ja) |
ZA (1) | ZA92695B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066479A1 (fr) * | 2001-02-23 | 2002-08-29 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Derives de l'isoindole |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527819A (en) * | 1991-09-06 | 1996-06-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
DE4129779A1 (de) * | 1991-09-07 | 1993-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
DE4214830A1 (de) * | 1992-05-10 | 1993-11-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Tricyclische Thiazolo- und Thiazino-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
EP1697377B1 (en) | 2003-12-24 | 2011-01-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections |
AR057623A1 (es) | 2005-11-28 | 2007-12-05 | Omega Bio Pharma H K Ltd | Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales |
TWI423972B (zh) | 2006-09-28 | 2014-01-21 | Biota Scient Management | 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑 |
TWI508968B (zh) | 2010-02-08 | 2015-11-21 | Biota Scient Management | 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 |
US8796303B2 (en) | 2010-11-26 | 2014-08-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH433321A (de) * | 1964-02-11 | 1967-04-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
CH469733A (de) * | 1965-07-27 | 1969-03-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
-
1991
- 1991-02-02 DE DE4103177A patent/DE4103177A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-01-28 AU AU12048/92A patent/AU1204892A/en not_active Abandoned
- 1992-01-28 AT AT92904272T patent/ATE123779T1/de active
- 1992-01-28 WO PCT/EP1992/000172 patent/WO1992013863A1/de active IP Right Grant
- 1992-01-28 EP EP92904272A patent/EP0569457B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-28 CA CA002100366A patent/CA2100366A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-28 DE DE59202551T patent/DE59202551D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-28 JP JP4503931A patent/JPH06505229A/ja active Pending
- 1992-01-28 ES ES92904272T patent/ES2075684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-30 TW TW081100700A patent/TW198037B/zh active
- 1992-01-30 IL IL100818A patent/IL100818A0/xx unknown
- 1992-01-31 MX MX9200446A patent/MX9200446A/es unknown
- 1992-01-31 ZA ZA92695A patent/ZA92695B/xx unknown
- 1992-01-31 PT PT100083A patent/PT100083A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-31 IE IE033492A patent/IE920334A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066479A1 (fr) * | 2001-02-23 | 2002-08-29 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Derives de l'isoindole |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1204892A (en) | 1992-09-07 |
PT100083A (pt) | 1994-05-31 |
IE920334A1 (en) | 1992-08-12 |
DE59202551D1 (de) | 1995-07-20 |
MX9200446A (es) | 1992-08-01 |
EP0569457A1 (de) | 1993-11-18 |
DE4103177A1 (de) | 1992-08-06 |
IL100818A0 (en) | 1992-09-06 |
TW198037B (ja) | 1993-01-11 |
EP0569457B1 (de) | 1995-06-14 |
ZA92695B (en) | 1992-11-25 |
WO1992013863A1 (de) | 1992-08-20 |
ATE123779T1 (de) | 1995-06-15 |
CA2100366A1 (en) | 1992-08-03 |
ES2075684T3 (es) | 1995-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1072803A3 (ru) | Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей | |
DE4320347A1 (de) | Quinazolin-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
JPS6354321A (ja) | 血糖降下剤 | |
KR101419320B1 (ko) | 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 hiv 프로테아제 저해제 | |
US4188486A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
JPH06505229A (ja) | 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−[2,3−a]−イソインドール誘導体 | |
US3705153A (en) | Novel thiazolyacetic acids and salts thereof | |
US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
EP0575425B1 (de) | VERWENDUNG VON OXAZOLO- 2,3-a]ISOINDOL- UND IMIDAZO 2,1-a]ISOINDOL-DERIVATEN ALS ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL SOWIE NEUE OXAZOLO 2,3-a]ISOINDOL-DERIVATEN | |
DE4129779A1 (de) | Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
JPH06505017A (ja) | 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン | |
EP0463944A1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CN88100519A (zh) | 5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-6h-1,3,4-噻二嗪其制备方法含该化合物的药剂及其应用 | |
NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
NZ201642A (en) | 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH01319487A (ja) | イミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔5,4―b〕ピリジン誘導体 | |
DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives |