JPH06505017A - 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン - Google Patents
三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活
性イソインドリノン本発明の主題は、三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬
としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノンにある。
本発明は、抗ウィルスまたは抗レトロウイルス作用を有する医薬調製のために、
一般式Iの三環式イソインドール誘導体ならびにその互変異性体、鏡像異性体、
ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩の使用に関する。
上記式1で、Xは酸素またはイオウ原子、イミノ基=NHまたはN−C +−C
s−アルキルイミノ基を表すことができ、Yは酸素またはイ才つ原子またはN
H,C,−C.−アルキルアミノ、C,−C.−アルキルカルボニルアミノ、ス
ルフィニルまたはスルホニル基を表すことができ、Rは水素原子、直鎖または分
鎖の飽和もしくは不飽和の炭素数1〜9の脂肪族基を表すことができ、この基は
フェニルによって置換されてもよく、またはC I−C *−アルコキシ−C1
−C,−アルキルまたはCI−C−アルキルメルカプト−C.−C.−アルキル
基を示すか、またはフェニル環を示し、この基はC 、−C.−アルキル、C
、−C 、−アルコキシ、C 、−C.−アルキルメルカプト、C1−C6−ア
ルキルスルフィニル、C.−C.−アルキルスルホニル、C,−C1アルケニル
、Ct−C−アルキニル、 Ct−Cs−アルケニルオキシ、C 、−C.−ア
ルケニルメルカプト、Cz−Cs−アルキニルオキシ、Ct−C−−アルキニル
メルカプト、アミノ、C 、−C・−アルキルアミノ、ジーC.−C.−アルキ
ルアミノ、CI−Cm−アルキルカルボニルアミノ、CI−C寥−アJレキJレ
アミノカJレボニル、アミノカルボニルCI−CI−アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、
シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ
ルまたはフェニルにより一回以上置換されてもよ(、または炭素数が合計7〜1
5の単環、二環または三環式のカルボ環状環もしくは複素環式の単環、二環また
は三環式環系を示し、ここで、それぞれの場合においてl環系あたり5または6
個の環原子が存在し、複素環式の場合において、1〜4または1〜5のへテロ原
子がそれぞれ存在し、該ヘテロ原子は窒素、イオウまたは酸素を示すことができ
、R1は水素原子、直鎖または分鎖の飽和または不飽和の炭素数カ月〜6の脂肪
族基またはCI−C−アルコキシ、C1−C,−アルキルメルカプト、CI−C
I−アルキルスルフィニル、CI−C6−アルキルスルホニル、アミノ、c,−
C.−アルキルアミノ、ジーC+−Cm−アルキルアミノ、スルホンアミド、C
I−CI−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを示し、R1はR1と同
じ意味を有し、ここでR1基およびR1基はそれぞれ独立して同じまたは異なっ
てもよく、R3は水素、C I−C @ーアルキル、C,−C.−アルコキシ、
C,−C.−アルキルメルカプト、アミ八Cr−Cm−アルキルアミノ、ジーC
+−Cs−アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシルま
たはCI−Cs−アルコシキカルボニルを示し、R4はR3と同じ意味を存し、
ここでR3基およびR4基は互いに独立して同じまたは異なってもよい。
Yがイオウ原子を示し、Xが酸素原子を示す式Iの化合物は、BE−A−659
,528(US 3,646.022も参照)から公知であり、抗炎症作用、抗
痙彎作用および鎮痛作用を存する。
YがNH基を示す式■のイソインドール誘導体は、抗炎症作用、鎮痛作用、血圧
低下作用、鎮痙作用および抗咳作用を有すると特許明細書CB−1,059,o
175 (Chem、 Abstr、、 72.121531 u )およびD
B−A−1,445,443; Neth、 Appl、 6.613.264
(Chem、 Abstr、 67゜82204 q )またはUS 3,5
90.043に記載され、ならびにそれらに相当する合成法が刊行物An、 A
soc、 Quim、 Argent、 70.651 (1982) (Ch
em、 Abstr、 97. 127696 gを参照)、 J、 Hete
rocycl、 Chem、 17.23 (1980)およびChem、 P
harm、 Bull、 20.69 (1972)に記載されている。
Yが酸素原子を示す式■の化合物は、とりわけJ、 Heterocycl。
Chem、 26.1441 (1989) 、J、 Heterocycl、
Chem、 21.293 (1984)、J、Am、Chem、Sac、9
6. 499 (1974)およびJ、Am、Chem、Soc、96゜507
(1974)l:記載されている。U、S、 3,336,306において、
抗痙牽作用はこれら誘導体の特質とされている。
式Iの化合物と類似の構造と類似の作用範囲を存する化合物は、以前のドイツ特
許出願P4035809.7から公知である。そこに記載の化合物は、イソイン
ドリノン環の2,3位で縮合している環がチアゾール環(チアゾロ−[2,3−
a]−イソインドリノン誘導体)である三環式イソインドリノン誘導体を示して
いる。その対応する光学活性型のものは以前のドイツ出願P 4037674.
5に記載されている。
本発明の化合物は貴重な薬理学的性質を示す。特に、それら化合物はDNAウィ
ルス、例えば単純庖疹ウィルス、シトメガロウィルス、パピロマウイルス、水庖
癒帯状庖疹ウィルスまたはエプスタインバーウィルスによるか、RNAウィルス
、例えばトーガウィルスによるか、または特にレトロウィルス、例えば腫瘍ウィ
ルス)ITLV−[および[1、ならびにレンチウィルス・ビスナおよびヒト免
疫不全ウィルスurv−tおよび2により引き起こされる感染の治療または予防
に適する。
式lの化合物は、レトロウィルス旧Vのヒトへの感染の臨床的症候、例えば持続
性全身性リンホアデノバシ−(PGL) 、エイズ関連コンプレックス(ARC
)の進展段階およびエイズの臨床的に完全な臨床像等の治療に特に適すると考え
られる。
本発明による一般式Iの化合物は顕著な抗ウィルス作用を有し、ウィルスまたは
レトロウィルス感染の治療に特に適している。哺乳類、特にヒトへのウィルス感
染は広く見られる。懸命な努力にもかかわらず、ウィルスもしくはレトロウィル
スにより引き起こされた病気の兆候に対して、認知できる実質的な成功をもって
その原因または症状に干渉するような化学療法はこれまで利用可能ではなかった
。現在、例えば、後天性免疫不全症候群(エイズ)、エイズ関連コンプレックス
(ARC)等、ある種のウィルス病およびそれらの前段階、ヘルペス、シトメガ
ロウィルス(CMV) 、インフルエンザおよび他のウィルス感染を治療するこ
とは不可能であり、化学療法的にそれらの症状を快方に向かわせるような影響を
与えることは不可能である。現在、例えば、エイズの治療のためにほとんど例外
なく利用されているZidovudine (登録商標)またはRetrovi
r (登録商標)として知られている3−アジド−3′−デソキシチミジン(A
ZT)がある。しかし、AZTは、その非常に狭い治療範囲という特徴または治
療領域においてすでに見られている非常に激しい毒性という特徴がある(Hir
sch、 M、S、 (1988) J。
Infec、 Dis、 157.427−431)。一般式Iの化合物はこれ
らの欠点を持たない。これら化合物は、薬理学的に適切な投与量で細胞毒を有す
ることなく、抗ウイルス的に作用する。
一般式Iの化合物は、DNAおよびRNAウィルスの増殖をそれぞれウィルス特
異的DNAおよびRNA転写のそれぞれの段階で阻害することが今回示すことが
できた。酵素逆転写酵素の阻害を通して、本物質はレトロウィルスの増殖に影響
を与える(Proc、 Natl、 Acad、 Sci、υSA 83. 1
911. 1986およびNature 325.773.1987を参照)。
レトロウィルスにより引き起こされた病気またはそれらの症状を通常起こる自然
な体機能に影響を与えることなく、できるだけ特異的に干渉を行なう化学療法に
対しては非常に高い必要性があるために、レトロウィルス感染が病態生理学的、
症状的または臨床的関連性のある病気の治療の予防もしくは治療のために該化合
物を有効に用いることができた。
本発明の主題は特にYがイオウ原子または−S〇−または−So、−の基を表す
式Iの化合物である。これらの化合物は特に良い抗ウィルスまたは抗レトロウイ
ルス活性を示すことが示されている。
式Iの化合物はこれまではラセミ化合物として知られているのみである。ラセミ
化合物と比較して、光学活性型のもの、特にR−エナンチオマーは、さらに高い
薬学的効果性を有し、本発明の主題を代表するものでもある。
ラセミ化合物のエナンチオマーへの分割は分析用、半調製用、調製用クロマトグ
ラフィーにより、通常の溶出剤による光学活性相を用いて実施することができる
。光学活性相として適するものは、例えば光学活性ポリアクリルアミドまたはポ
リメタクリルアミドがあり、部分的にはシリカゲル(例えばメルクのChira
Spher(登録商標)、ベーカーのChiraIpak (登録商6?り O
T’10P) 、セルロースエステル/カルバメート(例えばベーカー/ダイセ
ルのchiracel (登録商標)OBloY) 、シクロデキストリンまた
はクラウンエーテルに基づく相(例えばダイセルのCrownpak (登録商
標))または微結晶セルローストリアセテート(メルク)も適する。
R,R’およびR1の定義において、脂肪族基は例えばプロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルまたはへブチル基などの炭素数が1
〜9または2〜9、好適には2〜7の直鎖または分枝のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基を示す。不飽和の基として、C2−Cv−アルケニルおよびア
ルキニル基、好適にはC2−CMが挙げられ、例えばアリル、ジメチルアリル、
ブテニル、イソブテニル、ペンテニルまたはプロピニル基がある。
Rの定義において、フェニルにより置換されてもよい芳香族基は、特に、フェニ
ル−C,−C,−アルキル基、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル
またはフェニルブチル基である。
Rがフェニル環を示す場合、この基は1箇所、2箇所または3箇所で置換されて
もよい。互いに独立して、それら置換基はオルト位、メタ位またはパラ位に存在
することができる。2箇所で置換されたフェニル環は、好適には2,4−および
3,5−置換誘導体である。
7〜15の炭素数のカルボ環状環は単環、二環、三環式であることができ、1環
あたり、それぞれの場合で5個または6個の炭素原子を有することができる。こ
の環は飽和、不飽和、部分的に飽和または芳香族であってもよい。例として以下
の環系が挙げられる: ナフチル、アントラセニル、フエナントレニル、フルオ
レニル、インデニル、インダニル、アセナフチレニル、ノルカルボニル、アダマ
ンチル環またはCm−Ct−シクロアルキルまたはC5−C1−シクロアルケニ
ル基。
複素環式単環、二環もしくは三環式環系は、1環系あたり、5個または6個の炭
素原子を有し、ここで1〜4または1〜5個の炭素原子はそれぞれへテロ原子の
酸素、イオウおよび/または窒素により置換されてもよい。これら環系は部分的
または完全に水素化されている芳香族であってもよい。例として以下の環系が挙
げられる: ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ビロ
ール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、
イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドー
ル、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾキサゾール、ベ
ンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、ク
ロメン、フタルアジン、キナゾリン、キノキシアリン、メチレンジオキベンゼン
、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジンま
たはプリン系、ここで不飽和または芳香族カルボ環および複素環は部分的もしく
は完全に水素化されてもよい。
Rは好適には未置換のフェニルであるか、C1−Cs−アルキル、CI−Cs−
アルコキシ、CI−CI−アルキルメルカプト、CI−Cじアルキルスルフィニ
ル、C,−C,−アルキルメルカプト、C1−C,−アルケニル、Ct−C−ア
ルキニル、CI−C−アルケニルオキシ、C1−C@−7JL’キルアミノ、C
I−CI−シフ/I、キルアミノ、Cr−Cs−アルキルカルボニルアミノ、C
、−C,−アルキルアミノカルボニル、C、−C,−アルコキシカルボニル、ア
ミノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロ
ゲンによりに1箇所か2箇所で置換されたフェニルを示す。前記定義の「アルキ
ル」部分とは、好適には4炭素原子まで特に3炭素原子までを含む。
カルボ環式環は好適にはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、イ
ンデニル、インダニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フエナントレニル、
ノルボニル、アダマンチル、C5−Cs−シクロアルキル、C,−C,−シクロ
アルケニル、特にフェニル、ナフチルおよびインダニルである。
ヘテロ環式環系は好適にはピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリ
ジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノ
リン、クマロン、チオナフテン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、メチレンジ
オキシベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジンおよび
フェノチアジン、特にチオフェンおよびピリジルである。
R1基およびR′基に好適なのは、水素、C1−Cs−アルキル、C7−C6−
アルケニル、Ct−Cじアルキニル、C+−Cs−アルコキシ、C1−01アル
キルメルカプト、CI−Cm−rルキルアミノ、CI−CI−アルコキシカルボ
ニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびアジドであり、ここで前
記定義中の「アルキル1部分とは、好適には4炭素原子まで特に3炭素原子まで
を含む。
R2およびR4に好適な置換基は、水素、C1−Cs−アルキル、C,−C,−
アルコキシ、CI−CI−アルキルメルカプト、カルボキシ、CI−C−−アル
コキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルてあり、ここで前記定
義の[アルキル」部分とは、好適には4炭素原子まで特に3炭素原子までを含む
。
XおよびYは好適には酸素またはイオウである。
ハロゲンとは、通常、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であると理解すべきてあ
り、好適にはフッ素、塩素および臭素である。
Rに特に好適な基は、C、−C,−アルキル、C,−C,−アルケニル、C2−
C、−アルキニル、ベンジル、フェネチル、フェニルであり、またC 、−C償
−アルキル、C、−C,−アルコキシ、C、−C,−アルキルメルカプト、アリ
ル、アリルオキシ、C、−C,−アルキルアミノ、ジーC+−Ca−アルキルア
ミノ、アミノ、ヒドロキシル、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロ
ゲンによりモノまたはジ置換のフェニルであるか、またはメチルかハロゲンでト
リ置換されたフェニルであり、ナフチル、アントラセニル、インデニル、インダ
ニル、アセナフチレニル、フエナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、
シクロへキセニル、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、
インドリル、キノリニル、ベンジイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、カ
ルバゾリルおよびフェノチアジニルである。
R1およびR窒のために好適であるものは互いに独立して、特に水素、メチル、
エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチ
ルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ニト
ロ、アジド、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンであり、ここで塩素と臭素が
ハロゲンとして特に好適である。
R3とR4のために特に好適なのはメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、
エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、アミノ、塩素
、臭素およびシアノである。
一般式Iの化合物で特に好適なのは、式中RSR’、Xは上記定義の意味を存し
、R2、R″およびR4は水素、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシまたは
ニドキシであり、ここでR1−R4は特に好適には水素を示し、R1は水素また
はハロゲンを示す。
XSY、RおよびRI、 R4の基はそれぞれ独立して、特に本発明の意義にお
いて以下の意味を有する: Xは水素原子であり;Yはイ才つまたは酸素原子で
あり; RはCI−Cs−アルキル、ナフチル、インダニル、ピリジル、チェニ
ルまたはフェニル基であり、ここで該フェニル基はCI−Cじアルキル、CI−
Ca−アルコキシまたはハロゲンで1箇所もしくは2箇所で置換されてもよく;
R1は水素またはハロゲン原子であり、R”−R’は水素原子である。
ウィルス感染治療のための式■の少なくとも1つの化合物を含む医薬は、液体ま
たは固体の形態で腸溶性にして経口的投与するか、非経口的に投与することがで
きる。投与の通常の形態は、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液ま
たは懸濁液が挙げられる。注射媒体としては、添加剤(通常の注射溶液の場合、
安定化剤、可溶化剤および緩衝液等)を含む水が好適に用いられる。前記添加剤
は、例えば酒石酸緩衝液およびクエン酸緩衝液、エタノール、エチレンジアミン
テトラ酢酸などの錯体形成剤およびその非毒性の塩、粘度調整用に液体ポリエン
チレンオキシドなどの高分子ポリマーがある。注射溶液用液体キャリヤー材料は
滅菌されたものとし、好適にはアンプルに詰める。固体キャリヤー材料は、例え
ば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度分
散のケイ酸、ステアリン酸などの高分子脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物脂肪、ポリエチレングリコールなどの
固体高分子ポリマー等が挙げられる。経口投与に適する組成物は、所望であれば
、香味料または甘味料を含量することができる。用いようとするパッケージユニ
ットを作るために、適当な医薬品形態、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠を適当な
数に調合し、適当なユニットにして詰め、こうして作った包装ユニットに抗ウィ
ルスまたは抗レトロウィルス剤として使用との情報を例えば前記記載の包装のイ
ンサートリーフレットの形にして添える。
生理学的に適合性のある塩の調製のために、塩基性基を有する式Iの化合物を無
機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸
、酒石酸、クエン酸、乳酸またはマレイン酸と反応させ、次に得られた酸付加塩
を単離する。式■の化合物が酸性基を有する場合、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属もしくは他の塩基性基例えばアミンなどと反応させて生理学的に適合性のある
塩を得る。
投与量は、投与形態、種、年令または個人の健康状態などの多様な因子に依存し
うる。本発明の化合物は、1日あたりで体重1キロあたり0.1−100 mg
、好適には0.2〜80 mgの量で通常は投与する。好適には毎日の投与量を
2〜5回投与に分割して、それぞれの投与で1〜2錠を0.5〜500 mgの
活性物質含量にして投与する。この錠剤を除放性にして、1日あたりの投与回数
を1〜3回に減らすこともできる。この除放剤の活性物質含量は合計2〜100
0 mgとすることができる。活性物質は連続注射により、通常1日あたり5〜
1000 mgの量で十分とすることができる。
本発明の一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法で一般式■:(ここて、R,
R’、R2は前記定義の意味を有し、Aは−COOHまたはCミNである)の置
換されていてもよい安息香酸誘導体を一般式■:
の置換または未置換のアミノアルキルメルカプタンまたは一般式:
(ここて、R2およびR4は前記の意味を有する)のジアミンと適当な不活性溶
媒中で室温から還流温度で、できれば触媒量の酸、例えばp−トルエンスルホン
酸の存在下に反応させ、またはY=0である場合、アリールマグネシウムプロミ
ドをN−(3−ブロモプロピル)−フタルイミドと一10″Cから還流温度にて
不活性の溶媒中で反応させ(これは例えばJ、 Heterocycl、 Ch
em、 26.1441(1989)に記載されている)、次にできれば式Iの
化合物を式Iの別の化合物に変換し、次にクロマトグラフィーか再結晶によって
精製して調製する。ラセミ化合物を適当な光学活性相、例えばセルローストリア
セテートによるクロマトグラフィーによりその対掌体へと分割することができる
。
式Iの化合物の式Iの他色合物への前記変換は、X=SまたはN−アルキルイミ
ンである誘導体の調製に関するものである。X=Sの化合物は、Xか酸素原子で
ある式Iの化合物をイオウ基転移化合物、例えばLawessonの試薬と反応
させることにより調製する。X=N−アルキルイミノの化合物は、それ自体公知
の方法により、一般式1の相応するイミノ化合物をアルキルアミンと反応させる
ことにより調製する。Y=N−アルキルイミノである式Iの化合物は、Yが窒素
原子である式Iの化合物をアルキル化することにより調製する。
さらに、前記変換は、それ自体公知の方法により、例えば、Y=Sである一般式
lの化合物をy=so、SOIの相応するスルフィニルおよびスルホニル誘導体
に酸化することに関する。
一般式■の安息香酸誘導体は文献より公知であり、例えば、ルイス酸(例えば塩
化アルミニウム)の存在下に、置換されていてもよいアレンによる、置換または
未置換の無水フタル酸のフリーデル・クラフッアシル化反応を行なうか、または
一般式VR−MgBr(V)
(ここでRは、水素の例外を除いては、上記と同じ意味を有する)のグリニヤー
ル試薬を、置換されていてもよい無水フタル酸と適当な不活性溶媒中で低温度で
反応させることにより調製する。
式■の化合物、例えば3−メルカプトプロピルアミン(Helv。
Chim、 Acta 46.752.1963)および式IVの化合物は公知
化合物であり、文献から公知の方法に従って調製することができ、または市販の
ものを購入してもよい。
式Iの化合物の調製は、先行技術(米国特許3.334.113 、米国特許3
.646.022 ; 米国2.860.985.ベルギー特許出願564.5
92 、 J。
Org、 Chem、 30.1506 (1965)、ならびにJ、 Org
、 Chem、 34.165(1969)を参照)から公知のチアゾロ−[2
,3−al−イソインドリノンの調製に準じて行なう。
本発明の意味において、実施例に記載の化合物および特許請求の範囲に記載の置
換基のすべての意味の組合による化合物から離れて、ラセミ混合物として、また
は光学活性型の中、または純粋なR−およびS−鏡像体として存在する式Iの化
合物として以下のものを挙げることができる:
1、 10b−メチル−3,4−ジヒド0−2H−[1,31−チアシノー[2
,3−al−イソインドール−6(10−bH)−オン
2、 10b−フェニル−3,4−ジヒドt:l−2H−[1,3]−チアシノ
ー[2,3−al−イソインドール−6(10−bH)−オン3、10b−(3
−)リフルオロメチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チア
シノー[2,3−al−イソインドール−6(10−bH)−オン4、10b−
(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー[
2,3−a ]−イソインドール−6(10−bH)−オン5、10b−(4−
メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,31−チアシノー[2,
3−al−イソインドール−6(10−bH)−オン6、fob−フェニル−1
,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al−イソインドール−
6(2H)−オン
7、 fob−ベンジル−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,
1−al−イソインドール−6(2H)−オン
8、10b−(4−クロロフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピリ
ミド−[2,1−al−イソインドール−6(28)−オン9、10b−(4−
メチルメルカプトフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[
2,1−al−イソインドール−6(2H)−オンto、 fob−(4−エト
キシフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al
−イソインドール−6(2M)−オン11、10b−(4−フルオロフェニル)
−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al−イソインドー
ル−6(2H)−オン12、1−メチル−10b−フェニル−1,3,4,10
b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オ
ン13.1−メチル−10b−(4−クロロフェニル)−1,3,4,10b−
テトラヒドロピリミド−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オン1
4、1−プロピル−fob−フェニル−1,3,4,10b−テトラヒドロピリ
ミド−[2,1−al−イソインドール−6(28)−オン15.1−エチル−
10b−フェニル−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−a
l−イソインドール−6(2H)−オン16.3−ヒドロキシ−10b−フェニ
ル−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al−イソインド
ール−6(2H)−オン17.3−ヒドロキシ−tob−ベンジル−1,3,4
,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al−6(2H)−オン18.9
−二トローtab−フェニル−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド=[
2,1−al−イソインドール−6(28)−オン19、 10b−(2−チェ
ニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド−[2,1−al−イソイ
ンドール−6(2H)−オン
20.3−メチル−10b−(4−クロロフェニル)−1,3,4,10b−テ
トラヒドロピリミド−[2,1−al−イソインドール−6(28)−オン21
、10b−(4−クロロ−3−アミノフェニル)−1,3,4,10b−テトラ
ヒドロピリミド−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オン22.2
−メチル−10b−(4−クロロフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒド
ロピリミド−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オン23.1−メ
チル−10b−(3−ニトロフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピ
リミド−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オン24.1−エチル
−10b−(4−メトキシフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピリ
ミド−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オン25、 10b−フ
ェニル−3,4−ジヒドC1−2H−[1,3]−オキサジノ−[2,3−al
−イソインドール−6(10bH)−オン26、10b−(4−t−ブチルフェ
ニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ−[2,3−al−
イソインドール−6−(10bH)−オン27、 10b−(3−メチルフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ−[2,3−al−イ
ソインドール−6(10bH)−オン28、10b−(4−メチルフェニル)−
3,4−ジヒドロ−2H−El、 3]−オキサジノ−[2,3−al−イソイ
ンドール−6(lobH)−オン29、1Ob−(4−フルオロフェニル)−3
,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ−[2,3−al−イソインド
ール−6(10bH)−オン30、10b−フェニルエチニル−3,4−ジヒド
ロ−2H−[1,3]−オキサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(1
0bH)−オン31、 tab−フェニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−
[1,3]−オキサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−
オン32、 l0b−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[
1,3]−オキサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オ
ン33、 10b−(1−ピペラジニル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,3
]−オキサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン34
、 1Ob−(IH−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[
1,3]−オキサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オ
ン35、10b−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]
−オキサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン36、
10b−プロピニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H〜[1,3]−オキサジノ
−[2,3−a ]−イソインドール−6(10bH)−オン37、10b−(
4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2F(−[1,31−オキサジノ−
[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン38、 10b−(1
−ピペリジノ)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ=[2,3
−al−イソインドール−6(10bH)−オン39、 10b−(3−メチル
フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー [2,3−a
]−イソインドール−6(10bH)−オン40、 10b−(1−ナフチル
)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−al−イソイ
ンドール−6(10bH)−オン41.9−メチル−tab−フェニル−3,4
−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー [2,3−a ]−イソインドー
ル−6(10bH)−オン42.9−クロロ−1ob−フェニル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−[1,31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(1
0b)l)−オン43.9−クロロ−fob−(3−メチルフェニル)−3,4
−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−
6(10bH)−オン44、10b−(3,4−ジメチルフェニル)−3,4−
ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6
(10b)l)−オン45、 10b−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[
1,3]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−チオ
ン46、10b−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3
]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン47.
9−メチル−10b−(3,5−ジメチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−28
−[1,31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−
オン48.9−クロロ−10b−(1−ナフチル)−3,4−ジヒドロ−2H−
[1,31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オ
ン49、 10b−(2−ナフチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−
チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン50.10
b−(アントラセン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−11,31−チア
シノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン51、10b−
(アントラセン−9−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−11,3]−チアシノ
ー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン52.9−メチル−
10b−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,4−ジヒドtlff−2H
−[1,31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−
オン53.9−メトキシ−10b−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,
3]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン54
、10b−(3−エチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チ
アシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン55、10b
−ベンジル−3,4−ジヒド0−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−al
−イソインドール−6(10bH)−オン
56、3.3−ジメチル−10b−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,
31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン57
、 10b−アリル−3,4−ジヒドロ−28−[1,3]−チアシノー[2,
3−al−イソインドール−6(10bH)−オン
58、 1Ob−(インデン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,3
1−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン59、
10b−(インデン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チ
アシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン60、Job
−(インデン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー
[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン61、 10b−(フ
ェナントレン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー
[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−チオン62、 10b−(
フェナントレン−9−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チアシノ
ー(2,3−al−イソインドール−6(10bH)−チオン63.9−クロロ
−10b−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チ
アシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−チオン64、10
b−(2−ナフチル)−3,4−ジヒドt:l−2H−[1,31−チアシノー
[2,3−a]−イソインドール−6(lobH)−チオン65、 10b−(
シクロヘキセン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チアシノ
ー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン66、 10b−(
2−フリル)−3,4−ジヒド0−28−[1,3]−チアシノー[2,3−a
l−イソインドール−6(lobH)−オン67、 10b−(3−フリル)−
3,4−ジヒドO−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−al−イソインド
ール−6(10bH)−オン68、10b−(2−チェニル)−3,4−ジヒド
O−2H−[1,31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10
bH)−オン69、 10b−(3−チェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[
1,31−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン
70、l0b−(3−ピリジル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チア
シノー[2,a−al−イソインドール−6(10bH)−オン71、 10b
−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チアシノ
ー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン72、 10b−(
チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チアシノー[
2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン73、 10b−(イン
ドール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−28−El、3]−チアシノー[2,
3−al−イソインドール−6(10bH)−オン74、 10b−(インドー
ル−7−イル)−3,4−ジヒドロ−21(−[1,3]−チアシノー[2,3
−al−イソインドール−6(10bH)−オン75、 10b−(キノリン−
5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−al
−イソインドール−6(10bH)−オン76、10b−(ベンズイミダゾール
−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー[2,3−a
l−イソインドール−6(10bH)−オン77、10b−(カルバゾール−4
−イル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,31−チアシノー[2,3−al−
イソインドール−6(IO1+H)−オン78、 10b−(フェノチアジン−
4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チアシノー[2,3−al
−イソインドール−6(10bH)−オン79、 1Ob−(4−ピリジル)−
3,4−ジヒド0−28−[1,3]−チアシノー[2,3−al−イソインド
ール−6(10bH)−オン80、10b−(2−ピリジル)−3,4−ジヒド
ロ−2H−[1,3]−チアシノー[2,a−al−イソインドール−6(lo
bl()−オン81、 10b−(7工:−ル)−3,4−ジヒドロ−2H−[
1,3]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン
lオキシド82、 10b−(フェニル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,3
]−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン1,1
−オキシド。
4.8 g (21mmol)の2−ベンゾイル安息香酸を80 mlの無水ト
ルエンに溶解し、1.92 g (21mmol)の3−メルカプトプロピルア
ミンおよび触媒量のp−)ルエンスルホン酸の添加後、還流下に1時間ウォータ
セパレータ上で加熱した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出剤としてエ
ーテル/イソヘキサン2/1を用いたシリカゲル60によるカラムクロマトグラ
フィーで精製した。エタノールからの再結晶後、収量3.02g(理論値の51
%)、融点164〜167°C0
He1v、 Chim、 Acta 46.752 (1963)を参照し、市
販の3−ブロモプロピルアミンヒドロプロミドを二硫化炭素と反応させて、2−
メルカプトヒドロチアジンを作り、臭化水素酸で切断し、その塩基を苛性ソーダ
で放出させて、使用する3−メルカプトプロピルアミン(式■)を21%の収率
で調製した。
実施例2
10b−(1−ナフチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−チアシノー
[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オンを収率56%にて実施
例1と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点218〜220℃(分解)
。
実施例3
10b−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,31−チア
シノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オンを41%の収率
で実施例1と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点149〜153℃。
−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オンを収率63%にて実
施例1と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点161〜163°C0実
施例5
9−クロロ−10b−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チアシ
ノー[2゜3−al−イソインドール−6(10bH)−オンを収率37%にて
実施例1と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点173〜175℃。
実施例6
10b−(3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−チ
アシノー[2,3−al−イソインドール−6(10b)I)−オンを収率49
%にて実施例1と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点165°C0実
施例7
10b−(3,5−ジメチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−28−[1,31
−チアシノー[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オンを収率4
1%にて実施例1と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点200°C0
実施例8
10b−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ−[2,
3−al−イソインドール−6(10bH)−オン
4.8 g (21mmol)の2−ベンゾイル安息香酸を80 mlの無水ト
ルエンに溶解し、3.76 g (5) mmol)の3−アミノ−1−ブロノ
くノールおよび触媒量のp−)ルエンスルホン酸の添加後、還流下に3時間ウォ
ータセパレータ上で加熱した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出剤とし
てエーテル/イソヘキサン3/2を用いたシリカゲル60によるカラムクロマト
グラフィーで精製した。エタノールからの再結晶後の収量3.4g(理論値の6
1%)、融点129〜130°C0
実施例9
10b−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−オキサジノ−[2,3
−al−イソインドール−6(10bH)−オンを収率26%にて実施例8と同
じように調製した。エーテルで撹拌後の融点86〜89℃。
実施例10
10b−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキ
サジノ−[2,3−al−イソインドール−6(28)オンを収率32%にて実
施例8と同じように調製した。エタノールからの再結晶化後の融点110〜11
4℃。
実施例11
10b−(1−ナフチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−オキサジノ
−[2,3−al−イソインドール−6(2H)オンを収率53%にて実施例8
と同じように調製した。エタノールからの再結晶化後の融点155〜158℃。
実施例12
10b−(2−チェニル)−3,4−ジヒドロ−2)1−[1,31−オキサジ
ノ−[2,3−al−イソインドール−6(2H)−オンを収率39%にて実施
例8と同じように調製した。エタノールからの再結晶化後の融点110’C。
10b−(4−インダニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジ
ノ−[2,3−al−イソインドール−6(2H)−オンを収率30%にて実施
例8と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点67〜70°C0実施例1
4
9−クロロ−tab−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−オキサ
ジノ−[2,3−al−イソインドール−6(2H)−オンを収率45%にて実
施例8と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点131−134℃。
実施例15
10b−(2−ピリジル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ
−[2,3−al−イソインドール−6(2H)−オンを収率27%にて実施例
8と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点169°C0実施例16
10b−フェニル−1,3,4,10b−テトラヒドロ−ピリミド−[2,1−
al−イソインドール−6(28)−オン
4.8 g (21mmol)の2−ベンゾイル安息香酸を80 mlの無水ト
ルエンに溶解し、3.7 g (50mmol)の1.3−ジアミノプロパンお
よび触媒量のP−トルエンスルホン酸の添加後、還流下に3時間ウォータセパレ
ータ上で加熱した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出剤としてエーテル
/イソヘキサン2/1を用いたシリカゲル60によるカラムクロマトグラフィー
で精製した。エタノールからの再結晶後の収量3.1g(理論値の56%)、融
点183〜187℃。
実施例17
10b−(3−メチルフェニル)−1,3,4,10b−テトラヒドロピリミド
−[2,1−al−イソインドール−6(2H)−オンを収率43%にて実施例
16と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点128°C0実施例18
10b−フェニル−3,4−ジヒドtff−2H−[1,31−オキサジノ−[
2,3−al−イソインドール−6−(10bH)−チオン200 mlのジオ
キサン中の2gの10b−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,31−オ
キサジノ−[2,3−al−イソインドール−6(10bH)−オン(実施例9
を参照)を3.35gのLawessonの試薬と混合し、7時間60°Cで撹
拌した( TLCコントロール)。冷却後、反応溶液から濾過により沈殿物を除
去し、その濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を溶出剤としてヘプタン/メチルエ
チルケトン6/1を用いたシリカゲル60によるカラムクロマトグラフィーで精
製した。エタノールからの再結晶後の収量1.72g(理論値の81%)、融点
148〜152℃。
実施例19
逆転写酵素(RT)の阻害
スクリーニング試験系は、遺伝子技術を用いて大腸菌中で発現されたH[V−1
からの精製されたRTならびにプライマーとして開始複合体の成分、例えば部位
相補18マー・オリゴヌクレオチドを含む。[り旧−チミジン−5−トリフオス
フェートの取込みはβ−カウンターによるカウントを行なって測定した。以下の
表において、試験成分のIC,。値を示す。この値は逆転写酵素を50%阻害す
る試験物質の濃度に対応している。比較物質として、AZTの値を対応するよう
に決定した。
国際調査報告
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+mm−m1e ^gHkak PCT/EP 92100378−一哩一一哨
−A−−1−−^11aPrTIU9Q7/nn’nA国際調査報告
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(51) Int、 C1,5識別記号 庁内整理番号C07D 498104
513104 375 8415−4C(81)指定国 EP(AT、BE、C
H,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、 SE)、 AU、
BG、 BR,CA、 C3,FI、 HU、JP、 KR,No、 PL、
RO,RU、 US(72)発明者 シェーファー、ヴオルフガングドイツ連
邦共和国 D−6800マンハイム1 フェルドバークシュトラーセ 60I
(72)発明者 ケニク、バーンハードドイツ連邦共和国 D−8137ベルク
デュールバークシュトラーセ 28
(72)発明者 レーサー、ウルリケ
ドイツ連邦共和国 D−8000ミュンヘン70 スティフツボーゲン 64
Claims (9)
- 1.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式I中、Xは酸素またはイオウ原子 、イミノ基=NHまたはN−C1−C5−アルキルイミノ基を表すことができ、 Yは酸素またはイオウ原子またはNH、C1−C5−アルキルアミノ、C1−C 5−アルキルカルボニルアミノ、スルフィニルまたはスルホニル基を表すことが でき、Rは水素原子、直鎖または分鎖の飽和もしくは不飽和の炭素数1〜9の脂 肪族基を表し、この基はフェニルによって置換されてもよく、またはC1−C6 −アルコキシ−C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルメルカプト− C1−C6−アルキル基を示すか、またはフェニル基を示し、この基はC1−C 6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、C 1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C 6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C 2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6 −アルキニルメルカプト、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C 6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−ア ルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニ ル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニ トロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カル ボキシルまたはフェニルにより一回以上置換されてもよく、または単環、二環ま たは三環式の炭素数が7〜15のカルボ環式環を示すか、または複素環式の単環 、二環または三環式環系を示し、それぞれの場合において5個または6個の環原 子を有し、1環系あたり1〜4個または1〜5個のヘテロ原子をそれぞれ含むこ とができ、該ヘテロ原子は窒素、イオウまたは酸素であり、R1は水素原子、直 鎖または分鎖の飽和または不飽和の炭素数が1〜6の脂肪族基またはC1−C6 −アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフ ィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミ ノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、スルホンアミド、C1−C6−アルコキ シカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジ ド、フェニルまたはベンジルオキシを示し、R2はR1と同じ意味を有し、ここ でR1基およびR2基はそれぞれ独立して同じまたは異なってもよく、R3は水 素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメ ルカプト、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルア ミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシルまたはC1−C6−アル コツキカルボニルを示し、R4はR3と同じ意味を有し、ここでR3基およびR 4基は互いに独立して同じまたは異なってもよい)の三環式イソインドール誘導 体ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許 容される塩の抗ウイルスまたは抗レトロウイルス作用を有する医薬調製のための 使用。
- 2.Yがイオウ原子または−SO−または−SO2−基を示すことを特徴とする 、請求項1記載の使用。
- 3.Rがナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデ ニル、アセナフチレニル、ノルボニル、アダマンチル、C3−C7−シクロアル キルおよびC5−C8−シクロアルケニル基からなる群から選ばれる1〜15炭 素原子を有するカルボ環式環を示し、ここで不飽和または芳香族カルボ環が部分 的または完全に水素化されていることを特徴とする、請求項1項に記載の使用。
- 4.Rがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール 、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソ キサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、 キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾキサゾール、ベンズ チアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメ ン、フタルアジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カ ルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジンおよび プリンからなる群から選ばれる複素環式環を示し、ここで不飽和または芳香族複 素環が部分的もしくは完全に水素化されてもよいことを特徴とする、請求項1項 に記載の使用。
- 5.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式I中、Xは酸素またはイオウ原子 、イミノ基=NHまたはN−C1−C5−アルキルイミノ基を表すことができ、 Yは酸素またはイオウ原子もしくはNH、C1−C5−アルキルアミノ、C1− C5−アルキルカルボニルアミノ、スルフィニルまたはスルホニル基を表すこと ができ、Rは水素原子、直鎖または分鎖の飽和もしくは不飽和の炭素数1〜9の 脂肪族基を示し、この基はフェニルによって置換されてもよく、またはC1−C 6−アルコキシ−C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルメルカプト −C1−C6−アルキル基を示すか、またはフェニル基を示し、この基はC1− C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、 C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2− C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、 C2−C6−アルケニルメルカプト、アミノ、C2−C6−アルキニルオキシ、 C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1− C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6− アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、 ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カ ルボキシルまたはフェニルにより一回以上置換されてもよく、または単環、二環 または三環式の炭素数が7〜15のカルボ環式環を示すか、複素環式の単環、二 環または三環式環系を示し、それぞれの場合において5個または6個の環原子を 有し、1環系あたり1〜4個または1〜5個のヘテロ原子をそれぞれ含むことが でき、ここで該ヘテロ原子は窒素、イオウまたは酸素であり、R1は水素原子、 直鎖または分鎖の飽和または不飽和の炭素数が1〜6の脂肪族基またはC1−C 6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスル フィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノ、C1−C6−アルキルア ミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、スルホンアミド、C1−C6−アルコ キシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ア ジド、フェニルまたはベンジルオキシを示し、R2はR1と同じ意味を有し、こ こでR1基およびR2基はそれぞれ独立して同じまたは異なってもよく、R3は 水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル メルカプト、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキル アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシルまたはC1−C6−ア ルコツキカルボニルを示し、R4はR3と同じ意味を有し、ここでR3基および R4基は互いに独立して同じまたは異なってもよい)の光学活性三環式イソイン ドール誘導体ならびにその互変異性体および生理学的に許容される塩。
- 6.請求項5記載の式Iの少なくとも一つの化合物ならびに薬理学的に有用なキ ャリヤーまたは補助材料を含有する医薬。
- 7.請求項5記載の式Iの化合物の抗ウイルスまたは抗レトロウイルス活性を有 する医薬調製のための利用。
- 8.式Iのラセミ化合物をクロマトグラフィーにより適当な光学活性上で光学活 性化合物に分離することを特徴とする、請求項5記載の式Iの化合物の製造方法 。
- 9.請求項1乃至5いずれか1項記載の式Iの化合物を通常の薬学的補助剤とと もに混合し医薬品形とすることを特徴とする、抗ウイルスまたは抗レトロウイル ス活性を有する医薬の製造方法。
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DE19914117358 DE4117358A1 (de) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2007516983A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤 |
JP2012246318A (ja) * | 2003-12-24 | 2012-12-13 | Biota Scientific Management Pty Ltd | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤 |
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AU1251192A (en) | 1992-10-06 |
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EP0682523A1 (de) | 1995-11-22 |
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